ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

:
- Conocimientos básicos - Origen - Tipos - Importancia en la práctica clínica

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C EN

C

IA ,

Ana Patiño García Laboratorio de Pediatría Clínica Universidad de Navarra apatigar@unav.es

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D IF U N

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ABERRACIONES/ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Muerte perinatal 2% Cariotipo normal Nacimientos 99,35% 85% Niños “viables” 98% Cariotipo alterado 0,65%

D

Abortos espontáneos 15%

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C EN

C

100% concepciones

Cariotipo normal 55% (la mitad) Del total de los abortos: 55% cariotipo normal, el resto: 26% Trisomías autosómicas 9% Turner 8,5% Triploides 3% Tetraploides 3,5% Otras aberraciones

PA

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Cariotipo alterado 45% (la mitad)

IA ,

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36% Aneuploidias Cr. Sexuales 23% Trisomías autosómicas 14,7% Transl. robertsonianas 14,7% Transl. recíprocas 2,3% Inversiones 9,7% Otras aberraciones

D IR

TIPOS DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

1.1. VARÍA LA CANTIDAD DE MATERIAL GENÉTICO 1.1.1. Deleciones 1.1.2. Duplicaciones

SE REORGANIZA

1.2.1. Traslocaciones 1.2.2. Inversiones 1.2.3. Cromosomas en anillo

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C EN

1.2. NO VARÍA LA CANTIDAD DE MATERIAL GENÉTICO,

C

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1. ESTRUCTURALES 2. NUMÉRICAS

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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
- Normalmente causan patología - Rasgos dependen del nº y función de genes que se pierden
Cri du chat 5p-

D IF U N

LA DELECIÓN

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Terminales

Intersticiales

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

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• Contiguous Gene syndromes, 1986 (Schmickel). • Deleción fragmento de DNA (varios genes). • Los signos individuales: herencia mendeliana. • Cariotipo vs FISH

Syndrome Cytogenetic location Prader-Willi 15qll-ql3 Angelman 15qll-ql3 Miller-Dieker 17pl3.3 Velo-Cardio Facial (Del-22q) 22qll Langer-Giedion 8q24.1 WAGR 11pl3 Smith-Magenis 17p11.2 Williams 7qll.23 Rubinstein-Taybi b 16pl3.3 Alpha-Thalassemia and Mental Retardation (A 16pl3.3 Alagille b 20pll.23-pl2.2 Greig-Cephalopoly-syndactyly b 7pl3 Albrights Hereditary Osteodystrophy-Like 2q37 1p36 Deletion 1p36 Xp22.3 Deletion Xp22.3 Xp21 Deletion Xp21 Saethre-Chotzen b 7p21.1 Y Chromosome Deletion Yql3 van der Woude 1q32-lq1 Diamond-Blackfan Anemia 19ql3.2 NF1 Microdeletion b 17qll.2 Distal 22q Microdeletion 22ql3-22qter 17pll.2 Duplication 17pll.2 Cat-Eye 22qll.2 Dicenteric (15) 15qll-15ql3

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Síndromes por MICRODELECIÓN Síndromes de GENES CONTIGUOS

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N PA R A D
DGS/VCFS

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D IF U N

Síndromes por MICRODELECIÓN

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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
- Poco frecuentes en patología en el ser humano - Materia prima para evolución - Formación de familias génicas

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C EN

C

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LA DUPLICACIÓN

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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
LA TRASLOCACIÓN
Robertsoniana

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Recíproca

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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
- Intercambio de material genético entre dos pares cromosómicos - Recíprocas equilibradas: o no fenotipo o “efecto posicional” - Recíprocas no equilibradas: patología (cáncer) o letalidad - Robertsonianas: - Síndrome de Down familiar - Es la más frecuente en el ser humano - Indv. Portador: normal Gametos desequilibrados Descendencia con trisomía/monosomía

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C EN

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IA ,

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D IF U N

LA TRASLOCACIÓN

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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
LA INVERSIÓN
• No se pierde material genético: alteración “equilibrada” • Muchas sin efecto en el fenotipo • Efecto “punto de rotura” (si en región reguladora o estructural) • Efecto “posicional” (alteración o no expresión: heterocromatina constitutiva) • ~ 2% población normal

IA ,

N
Paracéntrica Pericéntrica

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C EN

C

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D IF U N

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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS
Variación del Paquete cromosómico Completo (n): TRIPLOIDES, tetraploides. NO COMPATIBLES CON LA VIDA

O

C EN

EUPLOIDÍA vs ANEUPLOIDIA
Variación de un par cromosómico aislado: TRISÓMICOS, monosómicos. COMPATIBLES CON LA VIDA

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IA ,

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D IF U N

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ORIGEN DE LAS AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

C EN

C

IA ,
En Meiosis I

N PA R A D O

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D IF U N

NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA

En Meiosis II:

-50% normales -25% monosómicos: abortos gte -25% trisómicos: abortos/patología

- 50% trisómicos: abortos/patología - 50% monosómicos: abortos gte

D IR

ORIGEN DE LAS AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

C EN

C

IA ,
En Meiosis I

N PA R A D O

O

D IF U N

NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA

En Meiosis II:

-50% normales -25% monosómicos: abortos gte -25% trisómicos: abortos/patología

- 50% trisómicos: abortos/patología - 50% monosómicos: abortos gte

D IR

ORIGEN DE LAS AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

MOSAICOS: Patología dependiente del momento en que se produce la no disyunción.

PA

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C EN

C

IA ,

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D IF U N

NO DISYUNCIÓN MITÓTICA

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AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS en el HOMBRE

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C EN

C

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D IF U N

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- Mayor edad = mayor riesgo porque… - La edad es un factor de riesgo (niveles hormonales) - Las madres jóvenes “toleran” peor fetos Down: aborto

PA

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C EN

Fraser, 1876: “los mongólicos son más frecuentes en los últimos hijos de las familias numerosas”

C

IA ,

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- 80% niños Down nacen de madres < 30años (fertilidad)

O

D IF U N

AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS Asociación con la edad

D IR

N IA , D O C EN C PA R A
ORIGEN GENÉTICO ‣ 92% trisomia 21 regular ‣ 4% traslocación D (13, 14, 15) o G (21, 22) ‣ 1% mosaicos, no disyunción mitosis 92% No disyunción materna

O

Riesgo de recurrencia: - Tipo de alteración - Quién es el portador

D IF U N

AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS DE AUTOSOMAS: 1. Síndrome de Down: 47,+21

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PA R A D O C EN C IA ,

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D IF U N

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http://www.aeped.es/protocolos/genetica/6-down.pdf http://www.ndsccenter.org/resources/healthcare.pdf

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C EN

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IA ,

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D IF U N

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SÍNDROME DE DOWN

96% trisomía completa (mosaicismo, traslocación)

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/5-edwards.pdf

PA

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Diferencial: acinesia fetal, Sdr. Patau. Recurrencia: 0,55% trisomía (otros: consultar)

D

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C EN

C

IA ,

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D IF U N

AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS en el HOMBRE DE AUTOSOMAS: 2. Síndrome de Edwards: 47,+18

D IR

• Incidencia: 1/6000 • Supervivencia: perinatal
• 75% trisomía; 20% traslocaciones (t(13q14)); 5% mosaicos.
<10% 1 año

PA

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C EN

C

IA ,

N

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D IF U N

DE AUTOSOMAS: 3. Síndrome de Patau: 47,+13

D IR

AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

O

PA

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/4-patau.pdf

R A

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C EN

Diferencial: Sdr. Edwards, Meckel, Pallister-Hall. Recurrencia: >1% trisomia (otros: consultar)

C

IA ,

N

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D IF U N

DE AUTOSOMAS: 3. Síndrome de Patau: 47,+13

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Incidencia: 1/5000 ♀

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C EN

C

IA ,

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D IF U N

AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS DE CROMOSOMAS SEXUALES: 1. Síndrome de Turner: 45, X0

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PA

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C EN

C

IA ,

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D IF U N

DE CROMOSOMAS SEXUALES: 1. Síndrome de Turner: 45, X0

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AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

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C EN

C

IA ,

N

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• 75% 47,XXY; 20% mosaicos (46,XY/47,XXY); 5% otras variantes cr.

D IF U N

DE CROMOSOMAS SEXUALES: 2. Síndrome de Klinefelter: 47, XXY (hipogonadismo)

Incidencia: 1/1000 ♂

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AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

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C EN

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IA ,

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D IF U N

DE CROMOSOMAS SEXUALES: 2. Síndrome de Klinefelter: 47, XXY

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AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

PA

EXÁMEN CLÍNICO: - Especial interés: craneofacial, extremidades y genitales. - Somatometría - Fondo de ojo

R A

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HISTORIA FAMILIAR: - Árbol genealógico

C EN

PARTO Y PERÍODO PRENATAL: - Presentación - Peso y características placenta - APGAR

C

IA ,

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El EMBARAZO: - Teratógenos: fármacos, adicciones, infecciones, fiebre… - Enfermedades crónicas - Anomalías anatómicas uterinas - Oligo/polihidroamnios

O

D IF U N

I. HISTORIA CLÍNICA, niño o r.n.v con MALFORMACIONES:

D IR

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

II. HISTORIA CLÍNICA, niño o r.n.v con MALFORMACIONES:

- Fotografías

PA

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C EN

- Polimalformado: Eco renal (alt. Frecuente) Eco cerebral (pronóstico) Ecocardio

C

IA ,

- Estudios de genética molecular

N

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OTRAS EXPLORACIONES: - Cariotipo

D IF U N

D IR

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

------

Edad materna ++ test bq alterados Edad materna test bq alterados Oligo/polihidroamnios Oligo/polihidroamnios CIR CIR Antecedentes t equilibrada padres Antecedentes t equilibrada padres Sospecha ecográfica cromosomopatía Sospeca

-

IA ,

2. Neonatal: 2. Neonatal:
------

PA

R A

- - Rasgos dismórficos Rasgos dismórficos - - Retraso psicomotor Retraso psicomotor - - Dificultad aprendizaje Dificultad aprendizaje

O

3. Lactancia y escolar: 3. Lactancia:

C EN

≥2 malformaciones ≥2 malformaciones 11 malf. + bajo peso/tallaCIR malf. + bajo peso/tallaCIR Rasgos dismórficos ++ bajo peso/talla Rasgos dismórficos bajo peso/talla Feto muerto Feto muerto Genitales ambiguos Genitales ambiguos

N C D

5. Adulto:
-

O

6. Todas:

D IF U N

1. Prenatal: 1. Prenatal:

4. Adolescencia:

Retraso mental Rasgos dismórficos Alteraciones desarrollo puberal: Ginecomastia, amenorrea, falta de desarrollo de caracteres sexuales…

Padres de niños con ab. Cromosómicas Abortos de repetición Infertilidad no explicada DX prenatal Dismorfia

Cáncer Transplantes MO

D IR

INDICACIONES DEL CARIOTIPO

DISMORFOLOGÍA: Estudio de los defectos congénitos del desarrollo

PA

R A

D

O

C EN

C

IA ,

N

O

D IF U N

(“estudio de la forma anormal”)

D IR

TIPOS DE DISMORFOLOGÍAS
1. Malformaciones (polidactilia) Fecundación a 8ª semana Alterac. Intrínseca de una estructura corporal concreta

PA

4. Displasias (acondroplasia) Alteraciones histogénesis = del crecimiento

R A

D

O

3. Disrupciones (bridas amnióticas) Período fetal (post-embrionario) La estructura se forma bien y se destruye post.

C EN

C

IA ,

2. Deformaciones (pié equino-varo) Período fetal (post-embrionario) La estructura se forma bien y se deforma post.

N

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D IF U N

D IR

PA

R A

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C EN

C

IA ,

N

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D IF U N

- Alteraciones génicas - Alteraciones cromosómicas - Factores ambientales: biológicos/físicos/químicos

D IR

MALFORMACIONES CONGÉNITAS
1980-85 1986-06 4,65 4,73 1,28 3,87 2,46 1,78 5,20 6,49 2,30 2,80 2,54 18,10 1,70 0,55 7,11 14,78 0,75 2,45 0,46 3,66 1,54 1,37 4,33 5,07 1,92 1,46 2,08 14,73 0,87 0,42 5,69 10,50

Defecto Anencefalia Espina bífida Encefalocele Hidrocefalia Anoftalmía o microftalmía Anotia/Microtia Fisura paladar Labio leporino+/ - FP Atresia/esten. esófago Hernia diafragmática Atresia/esten. ano/recto Hipospadias Onfalocele Gastrosquisis Reducción extremidades Síndrome de Down

PA

R A

* : Tendencia lineal decreciente significativa

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C EN

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IA ,

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D IF U N

RECIEN NACIDOS

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2007 0,78* 1,07* 0,29* 2,44 0,78* 1,76 3,22* 4,39* 1,37* 2,15* 1,85 12,19* 0,78* 0,68 4,49* 8,09*

ECEMC: FRECUENCIA de DISTINTOS TIPOS DE

- Hiper/hipotelorismo: Distancia interpupilar (1) - Telecantus (2) - Pabellones auriculares bajos - Hendiduras palpebrales

- Manchas Brushfield (iris moteado en anillo) - Surco simiesco - Epicantus - Dolicocefalia (a)/Braquicefalia - Clinodactilia

PA

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C EN

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IA ,

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D IF U N

1. IMPORTANTE la sistemática 2. Definición precisa de rasgos dismórficos

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EXPLORACIÓN CLÍNICA en DISMORFOLOGÍA:

PA

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5. Signos “guías”: a. Malformación más evidente b. Malformación más rara c. Retraso mental d. Talla baja

D

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C EN

4. Medidas antropométricas (tablas y percentiles) - Altura - Envergadura (punta a punta dedo medio, brazo extendido) - Peso - Segmentos inferior y superior - Distancia interpupilar - Distancia intercantal interna y externa - Perímetro cefálico - Genitales/volumen testicular - Longitud de la oreja

C

IA ,

N

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D IF U N

D IR

EXPLORACIÓN CLÍNICA en DISMORFOLOGÍA:

DIAGNÓSTICO PRENATAL

Screening PRIMER trimestre:

Screening SEGUNDO trimestre:

PA

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- Edad materna >35 años - -fetoproteína materna, hCG, estriol no conjugado, inhibina A

D

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C EN

- Edad materna >35 años - Traslucencia nucal: detecta 77% S. Down (y otras) - PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A)+ hCG (gonadotrofina coriónica)

C

IA ,

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- Informar a los padres sobre la “normalidad” o no del feto - Medidas terapéuticas para corregir el trastorno - Planificación personal y familiar

D IF U N

D IR

Detección de aberraciones cromosómicas:

PA R A D O C EN C IA ,

N

O

D IF U N

D IR

DIAGNÓSTICO PRENATAL

PA

R A

2. MÉTODOS INVASIVOS: 1. Biopsia vellosidades coriales 2. Amniocentesis 3. Cordocentesis 4. Fetoscopia

D

O

C EN

C

1. MÉTODOS NO INVASIVOS: 1. Ultrasonografía/ecografía (pliegue nucal/ 1er trimestre) 2. Determinaciones en suero materno a. alfa-FP, E3, hCG + edad maternal = riesgo b. Primer trimestre 3. Células fetales en sangre materna a. Incrementa a lo largo de la gestación b. Sugerente patología 4. Radiografía (3er trimestre)

IA ,

N

O

D IF U N

D IR

AMNIOCENTESIS

• Obtención de líquido amniótico mediante punción transabdominal con control ecográfico • Generalmente entre la semana 14ª - 18ª (nunca <10ª). Que haya líquido amniótico suficiente

PA

R A

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C EN

C

• Estudios bioquímicos y moleculares

IA ,

• Menos riesgo de pérdidas que CVS
- Aborto 1-15 % - Lesión fetal: 1% - Lesión materna 1%

N

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D IF U N

D IR

BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALES

• Se aspira una muestra de placenta (vellosidades coriales) por vía vaginal o transabdominal bajo guía ultrasonográfica.
• Transcervical: 8-9 semanas • Transabdominal: 10-12 semanas

• Más temprana y más riesgo que amniocentesis • Riesgo: • Feto: aborto 5-6 % y malformaciones fetales. Si <s.10ª hipoplasias distales • Madre: Infección, hemorragia

PA

R A

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C EN

C

IA ,

N

O

• Generalmente entre la semana 8ª - 12ª

D IF U N

D IR

• Análisis general de todo el complemento cromosómico • Screening: NO información previa • Necesario establecer cultivos viables • “Larga” espera de resultados • Resolución limitada

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C EN

C

IA ,

N

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D IF U N

Cariotipo convencional (Bandas G)

PA

D IR
7 X

TÉCNICAS DE ANÁLISIS:

FISH: fluorescence in situ hibridization

IA ,

N

O

D IF U N
cr. 18/cr.XY cr.13/cr. 21

PA

R A

D

O

C EN

C

cr. 18/cr. XX

D IR

Trisomía 21

D IF U N O IA , N C EN
traslocación

Cri-du-chat (5p-)

C

Chromosome painting:

nl 5

del(5p)

Chromosome painting:
Trisomía (9)

PA

R A

D

O

D IR
5p15.2 5p11 5p11

FISH: fluorescence in situ hibridization

PA R A D O C EN C IA ,

N

O

D IF U N

D IR

PA

R A

D

O

C EN

C

IA ,

N

O

D IF U N

QF-PCR (quantitative-fluorescent polymerase chain reaction)

D IR

TÉCNICAS MOLECULARES

EJEMPLOS QF-PCR

IA , C PA R A D O C EN

N
Niña normal Niño normal

O

D IF U N

D IR

D IF U N C EN C IA , N O PA R A D O

D IR
Down: 47,XY,+21 Edwards: 47,XX,+18

EJEMPLOS QF-PCR

C EN

C

IA ,

N
Turner: 45,X0

PA

R A

D

O

O

D IF U N

D IR
Triploide: 69,XXX

EJEMPLOS QF-PCR

http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/manualped/geneticaenfmetab.html:

GENETICA Y ENFERMEDADES METABOLICAS

http://www.svgo.es/doc/Protocolos_Hospitales/Vall_d_Hebron/Protocol-Screening-1T-v14may04.pdf

PA

R A

D

O

ECOGRAFÍA DE PRIMER TRIMESTRE Y SCREENING DE ALTERACIONES CROMOSÓMICAS Y ESTRUCTURALES EN EL PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO

C EN

C

IA ,

N

O

D IF U N

D IR

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