European Heart Journal (2009) 30, 2493–2537 doi:10.

1093/eurheartj/ehp297

GHIDURILE ESC

Ghidul pentru diagnosticul şi managementul hipertensiunii pulmonare
Grupul de lucru pentru Diagnosticul şi Tratamentul Hipertensiunii pulmonare al Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) şi al Societăţii Europene pentru Probleme Respiratorii (SEPR), sprijinit de Societatea Internaţională pentru transplant de Inimă şi Plămâni.
Autori/Membrii grupului de lucru: Nazzareno Galiè (conducătorul grupului) (Italia)*; Marius M Hoeper (Germania); Marc Humbert (Franţa); Adam Torbicki (Polonia); Jean-Luc Vachiery (Franţa); Joan Albert Barbera (Spania); Maurice Beghetti (Elveţia); Paul Corris (Marea Britanie); Sean Gaine (Irlanda); J. Simon Gibbs (Marea Britanie); Miguel Angel Gomez-Sanchez (Spania); Guillaume Jondeau (Franţa); Walter Klepetko (Austria); Christian Opitz (Germania); Andrew Peacock (Marea Britanie); Lewis Rubin (SUA); Michale Zellweger (Elveţia); Gerald Simonneau (Franţa). Comitetul ESC pentru ghiduri practice (CPG): Alec Vahanian (conducătorul grupului) (Franţa); Angelo Auricchio (Elveţia); Jeroen Bax (Olanda); Claudio Ceconi (Italia); Veronica Dean (Franţa); Gerasimos Filippatos (Grecia); Christian Funck-Brentano (Franţa); Richard Hobbs (Marea Britanie); Peter Kearney (Irlanda); Theresa McDonagh (Marea Britanie); Keith McGregor (Franţa); Bogdan A. Popescu (România); Zeljiko Reiner (Croaţia); Udo Sechtem (Germania); Per Anton Sirnes (Norvegia); Michal Tendra (Poland); Panos Vardas (Grecia); Petr Widimsky (Republica Cehă). Referentii documentului: Udo Sechtem (coordonatorul grupului de referenţi CGP) (Germania); Nawwar Al Attar (Franţa); Felicia Andreotti (Italia); Michael Aschermann (Republica Cehă); Riccardo Asteggiano (Italia); Ray Benza (SUA); Rolf Berger (Olanda); Damian Bonnet (Franţa); Marion Delcroix (Belgia); Luke Howard (Marea Britanie); Anastasia N Kitsiou (Grecia); Irene Lang (Austria); Aldo Maggioni (Italia); Jens Erik Nielsen Kudsk (Danemarca); Myung Park (SUA); Pasquale Perrone-Filardi (Italia); Suzanna Price (Marea Britanie); Maria Teresa Subirana Domenech (Spania); Anton Vonk-Noordegraaf (Olanda); Jose Luis Zamorano (Spania)
Declaraţiile tuturor autorilor şi revizuitorilor sunt disponibile pe situl ESC: www.escardio.org/guidelines.

Cuprins
Abrevieri şi acronime ......................................................................... 2 Preambul ............................................................................................ 3 1. Introducere ......................................................................... 4 2. Definiţii ............................................................................... 7 3. Clasificarea clinică a hipertensiunii pulmonare .................. 7 4. Patologia hipertensiunii pulmonare ................................. 10 5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare ............................ 10 6. Aspecte genetice, epidemiologice şi factori de risc ai hipertensiunii pulmonare ................................................. 11 7. Hipertensiunea arterială pulmonară ................................ 13 7.1 Diagnostic ...................................................................... 14 7.1.1 Prezentarea clinică ................................................. 14 7.1.2 Electrocardiograma ................................................ 14 7.1.3 Radiografia toracică ................................................ 14

*Adresa pentru corespondenta: : Insutitutul de Cardiologie, Spitalul Universitar din Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italia. Tel: +39 051 349 858, Fax: + 39 051 344 859, Email: nazzareno.galie@unibo.it Gilbert Habib, Service de Cardiologie, CHU La Timone, Bd Jean Moulin, 13005 Marseille, France. Tel: 033 4 91 38 63 79, Email: gilbert.habib@free.fr
Conţinutul acestor ghiduri ale Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat pentru uz personal şi educaţional. Nu este autorizată utilizarea comercială. Nici o parte a ghidurilor ESC nu poate fi tradusa sau reprodusa sub nici o formă fără permisiunea scrisă a ESC. Permisiunea poate fi obţinută pe baza prezentării unei cereri scrise la Oxford University Press, editorul European Heart Journal şi părţii autorizate să se ocupe de astfel de permisiuni în numele ESC. Declaratie. Ghidurile ESC reprezintă punctul de vedere al ESC şi au fost realizate după o analiză atentă a dovezilor disponibile în momentul în care au fost scrise. Medicii sunt încurajati să le ia pe deplin în considerare atunci când îşi exercită judecata lor clinica. Cu toate acestea ghidurile nu se suprapun peste responsabilitatea individuală a profesioniştilor din domeniul sănătăţii de a lua decizii adecvate în circumstanţe individuale în consultarea pacientilor. Este, de asemenea, responsabilitatea medicilor de a verifica normele şi reglementările aplicabile la medicamente şi dispozitive în momentul prescripţiei. © Societatea Europeana de Cardiologie 2009. Toate drepturile rezervate. Pentru drepturi de autor: journals.permissions@oxfordjournals.org.

2

Ghidurile ESC

7.1.4 Teste funcţionale pulmonare şi gazometrie arterială ........................................................................................... 14 7.1.5 Ecocardiografie ............................................................ 14 7.1.6 Scintigrafie pulmonară şi raportul ventilaţie/ perfuzie ............................................................................................ 16 7.1.7 Tomografie computerizată de înaltă rezoluţie, tomografie computerizată cu substanţă de contrast şi angiografie pulmonară ........................................................................................ 16 7.1.8 Rezonanţă magnetică nucleară cardiacă..................... 17 7.1.9 Teste sangvine şi imunologie ...................................... 17 7.1.10 Ultrasonografie abdominală ..................................... 17 7.1.11 Cateterism cardiac drept şi vasoreactivitate ............. 17 7.1.12 Algoritm de diagnostic .............................................. 18 7.2 Evaluarea severităţii ......................................................... 22 7.2.1 Parametrii clinici, ecocardiografici şi hemodinamici ... 22 7.2.2 Capacitatea de efort ................................................... 23 7.2.3 Markeri biochimici ...................................................... 24 7.2.4 Evaluarea cuprinzătoare a prognosticului ................... 25 7.2.5 Definirea statusului pacientului .................................. 26 7.2.6 Scopurile tratamentului şi strategia de urmărire (a se vedea de asemenea secţiunile 7.3.7. şi Tabelul 22) ................. 27 7.3 Tratament ......................................................................... 27 7.3.1. Măsuri generale ......................................................... 28 Activitatea fizică şi reabilitarea supervizată ...................... 28 Sarcina, contracepţia şi terapie hormonală postmenopauză .............................................................................. 28 Călătoriile ......................................................................... 28 Suportul psihologic ............................................................ 28 Prevenirea infecţiilor ......................................................... 29 Tratament chirurgical electiv ............................................ 29 7.3.2. Terapia de susţinere .................................................. 29 Anticoagulante orale ......................................................... 29 Diuretice ............................................................................ 29 Oxigen ............................................................................... 30 Digoxin .............................................................................. 30 7.3.3. Tratament medicamentos specific ............................. 30 Blocante ale canalelor de calciu ........................................ 30 Prostanoizi......................................................................... 31 Antagonişti ai receptorilor pentru endotelină .................. 32 Inhibitori de fosfodiesterază tip 5 ..................................... 34 Substanţe experimentale şi strategii medicale alternative ................................................................................ 35 Terapie combinată ............................................................ 35 Interacţiuni medicamentoase ........................................... 36 7.3.4. Tratamentul aritmiilor................................................ 38 7.3.5. Septostomia atrială cu balon ..................................... 38 7.3.6. Transplantul ............................................................... 38 7.3.7. Algoritmul de tratament ........................................... 39 7.3.8. Tratamentul în faza terminală şi considerente etice .......................................................................................... 40 7.4. Subgrupuri specifice de HTP ........................................... 42 7.4.1. Hipertensiunea arterială pulmonară în populaţia pediatrică ................................................................................. 42 Diagnostic .......................................................................... 43 Terapie .............................................................................. 43 7.4.2. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu şunturi cardiace congenitale ................................................... 44 Diagnostic .......................................................................... 44 Terapie .............................................................................. 44 7.4.3. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată bolilor de ţesut conjunctiv ................................................................... 46

Dignostic ........................................................................... 46 Tratament ......................................................................... 47 7.4.4. Hipertensiune arterială pulmonară asociată cu hipertensiune portală ............................................................... 48 Dignostic ........................................................................... 48 Tratament ......................................................................... 48 7.4.5 Hipertesiunea arterială pulmonară asociată cu infecţia cu virusul imunodeficienţei umane ............................. 49 Dignostic ........................................................................... 49 Tratament ......................................................................... 49 8. Boala veno-ocluzivă pulmonară şi hemangiomatoză pulmonară capilară (grupul 1') ........................................................................... 50 8.1. Boala venoocluzivă pulmonară ......................................... 50 8.1.1 Diagnostic ................................................................ 50 8.1.2 Tratament ................................................................ 51 8.2 Hemangiomatoză capilară pulmonară ................................ 51 9. Hipertensiune pulmonară secundară afecţiunilor cordului stâng (grupul 2) ................................................................................ 51 9.1 Diagnostic ............................................................................ 52 9.2 Tratament ........................................................................... 53 10. Hipertensiune pulmonară secundară bolilor pulmonare şi/sau hipoxiei (grupul 3) ............................................................................ 54 10.1 Diagnostic ................................................................. 54 10.2 Tratament ................................................................. 54 11.Hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică (grupul 4) . 55 11.1 Diagnostic ................................................................. 56 11.2 Tratament ................................................................. 56 12. Definiţia unui centru de referinţă pentru hipertensiunea arterială pulmonară ......................................................................... 57 Bibliografie ....................................................................................... 58

Abrevieri şi acronime
AIR – Studiul Randomizat cu Iloprost Aerosolizat ALPHABET – Studiul European pentru Hipertensiune Arterială Pulmonară şi Beraprost APAH – hipertensiune arterială pulmonară asociată. ARIES – studiul de eficacitate randomizat, dublu-orb, controlat placebo, multicentru pentru Ambrisentan în hipertensiunea arterială pulmonară. DSA – defect septal atrial BENEFIT – efectele Bosentanului la formele neoperabile de hipertensiune pulmonară cronică trombembolică SAB– septostomie atrială cu balon BNP – peptidul natriuretic cerebral BREATHE - studiul randomizat pentru Bosentan vizând terapia cu antagonişti ai receptorilor endotelinei BCC – blocant al canalelor de calciu CHD – boală congenitală de cord IC – indexul cardiac DC – debitul cardiac COMBI – terapia combinată cu Bosentan şi Iloprost aerosolizat în hipertensiunea arterială pulmonară idiopatică BPOC – Bronhopneumopatie obstructivă cronică BŢC – boală de ţesut conjunctiv CT – Computer Tomografie HTPCT – hipertensiune pulmonară cronică trombembolică EARLY – Studiul cu antagonişti ai endotelinei la pacienţii cu hipertensiunea arterială pulmonară cu simptomatologie uşoară ECG – electrocardiogramă ARE – antagonist al receptorului endotelinei HIV – virusul imunodeficienţei umane

3
HTPAI – hipertensiune arterială pulmonară idiopatică INR – raportul internaţional normalizat i.v. – intravenos VS – ventricul/ventricular stâng NO – oxid nitric NT-proBNP – fragmentul N-terminal al pro-peptidului natriuretic cerebral PACES – Studiul despre combinarea Epoprostenolului şi Sildenafilului în hipertensiunea arterială pulmonară AP – artera pulmonară HTPA – Hipertensiune Arterială Pulmonară PAP – Presiunea în Artera Pulmonară EAP - Endarterectomie pulmonară HTP – Hipertensiune Pulmonară PHIRST – hipertesniunea arterială pulmonară şi răspunsul la Tadalafil BVOP – boala venocluzivă pulmonară RVP – rezistenţa vasculară pulmonară PCB – presiunea capilară blocată PAD – presiunea în atriul drept TRC – trial randomizat şi controlat

Ghidurile ESC
CCD – cateterism de cord drept VD – ventricul/ventricular drept TM6M – testul de mers 6 minute STEP – Studiu pilot despre siguranţa şi eficienţa Iloprostului inhalator în combinaţie cu Bosentan pentru evaluare în hipertensiunea arterială pulmonară STRIDE – Îmbunătăţirea toleranţei la efort diminuate prin Sitaxsentan SUPER – Folosirea Sildenafilului în hipertensiunea arterială pulmonară TAPSE – excursia sistolică a planului inelului tricuspidian t.o.z. – de trei ori pe zi GPT – Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie-PCB medie) TRIUMPH – Treprostinilul sodic administrat inhalator la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară severă CF-OMS – clasele funcţionale stabilite de Organizaţia Mondială a Sănătăţii

Preambul
Ghidurile şi Documentele de Consens ale Experţilor sumarizează şi evaluează toate dovezile disponibile în acest moment despre un anumit subiect cu scopul de a ajuta medicii în selectarea celei mai bune strategii de management pentru un pacient tipic suferind de o afecţiune dată, ţinând cont atât de impactul asupra prognosticului, cât şi de raportul risc/beneficiu al unui anumit diagnostic sau metodă terapeutică. Ghidurile nu înlocuiesc tratatele medicale. Implicaţiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior. În ultimii ani a fost emis un număr mare de Ghiduri şi Documente de Consens al Experţilor de către Societatea Europeană de Cardiologie (ESC), cât şi de către alte societăţi şi organizaţii. Ţinându-se cont de impactul asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate cu scopul de a face ca toate deciziile să fie transparente pentru utilizator. Recomandările pentru formularea şi emiterea Ghidurilor şi Documentelor de Consens al Experţilor pot fi găsite pe siteul ESC.(http://www.escardio.org/knowlegde/guidelines) Pe scurt, experţii în domeniu sunt selectaţi şi întreprind o trecere în revistă comprehensivă a dovezilor publicate în legătură cu management-ul şi prevenţia unei anumite afecţiuni. Nu se ţine cont de studiile clinice nepublicate. Se efectuează o evaluare critică a procedurilor diagnostice şi terapeutice, incluzând estimarea raportului risc/beneficiu. Sunt incluse estimările prognosticului de sănatăte aşteptat pentru grupuri sociale mai largi, în cazurile în care există date. Nivelul de dovezi şi

puterea recomandării unei anumite opţiuni terapeutice sunt cântărite şi notate conform unor scale predefinite, aşa cum este subliniat în Tabelele 1 şi 2. Experţii din comisiile care se ocupă cu redactarea au dat declaraţii de interese în legatură cu toate relaţiile pe care le-ar putea avea care ar putea fi considerate ca exprimând un real sau potenţial conflict de interese. Aceste declaraţii de interese sunt ţinute la dosar la Casa Europeană a Inimii, sediul central al ESC. Orice schimbări ale conflictelor de interese care apar în cursul perioadei de redactare trebuie anunţate ESC. Raportul Grupului de Lucru a fost în mod comun şi complet suportat financiar de ESC şi de Societatea Europeană pentru Probleme Respiratorii (SEPR) şi a fost dezvoltat în lispa oricărei implicări a industriei. Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CGP) supervizează şi coordonează pregătirea noilor ghiduri şi Documente de Consens al Experţilor realizate de Grupurile de Lucru, grupuri de experţi şi întruniri pentru consens. De asemenea, Comitetul este responsabil cu procesul de aprobare a Ghidurilor şi a Documentelor de Consens al Experţilor şi declaraţii. Din momentul în care documentul a fost finalizat şi aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de Lucru, este supus verificării unor experţi neimplicaţi. Documentul este revăzut şi în final aprobat de către CGP şi ulterior publicat. Ghidul pentru diagnostic şi tratament al hipertensiunii pulmonare a fost redactat de Grupul de Lucru comun al ESC şi SEPR şi documentul a fost aprobat de către CGP al ESC şi de către Comitetul Stiinţific al SEPR. După publicare, răspândirea mesajului este de maximă importanţă. Versiuni de buzunar şi versiuni descărcabile de tip "asistent personal digintal" (PDA)

4
sunt utile la patul pacientului. Unele studii au arătat că utilizatorii ţintă uneori nu cunosc existenţa ghidurilor sau pur şi simplu nu le aplică în practică. Aşadar acesta este motivul pentru care programele de implementare a noilor ghiduri formează o componentă importantă a răspândirii datelor. Sunt organizate întâlniri de către ESC şi sunt direcţionate către Societăţile Naţionale membre şi lideri de opinie cheie din Europa. De aseClase de recomandare Clasa I Clasa II Clasa IIA Clasa IIB Clasa III

Ghidurile ESC menea, întâlniri în vederea implementării pot fi realizate la nivel naţional, odată ce ghidurile au fost aprobate de către societăţile membre ale ESC şi traduse în limba naţională. Sunt necesare programe de implementare deoarece s-a arătat că prognosticul afecţiunilor poate fi influenţat favorabil de o aplicare temeinică a recomandărilor clinice.

Tabelul 1. Clase de recomandare Definiţia Dovezi şi/sau consens general că un anumit tratament sau procedură este benefic, util, eficient. Dovezi contradictorii şi/sau o divergenţă de opinii în legătură cu utilitatea/eficacitatea unui anumit tratament sau procedură. Dovezile/opiniile pledează pentru utilitate/eficacitate. Utilitatea/eficacitatea sunt mai puţin concludente. Dovezi sau consens general că un anumit tratament sau procedură nu este utilă/eficientă şi în unele cazuri poate fi dăunătoare. Tabelul 2. Niveluri de evidenţă Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B Dovezi de nivel C Date povenite din multiple studii randomizateª sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizatª sau din studii mari, nerandomizate Consens de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retrospective, register

ªsau studiu(i) mari de evaluare a preciziei şi acureteţii în cazul testelor sau strategiilor diagnostice. Aşadar, sarcina de a redacta Ghiduri sau Documente de Consens al Experţilor acoperă nu numai integrarea celor mai recente descoperiri, cât şi crearea de unelte educaţionale şi programe de implementare pentru recomandări. Cercul care leagă cercetarea clinică, redactarea ghidurilor şi implementarea acestora în practica clinică poate fi închis doar dacă studii şi registre sunt efectuate pentru a observa dacă practica de zi cu zi este în concordanţă cu recomandările ghidurilor. În plus, asemenea studii şi înregistrări fac posibilă evaluarea impactului pe care îl are implementarea ghidurilor asupra prognosticului pacientului. Ghidurile şi recomandările ar trebui să îi ajute pe medici în luarea deciziilor în practica cotidiană; cu toate acestea, judecata finală în ceea ce priveşte îngrijirea unui anumit pacient aparţine medicului care se ocupă de îngrijirea acestuia.

1. Introducere
Ghidurile pentru diagnsoticul şi tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) au menirea de a aduce comunităţii medicale informaţii practice şi teoretice actualizate despre managementul pacienţilor cu HTP. Ţinând cont de faptul că în acest subiect sunt implicate multiple specialităţi medicale şi că pot fi necesare niveluri diferite de aprofundare a temei de către diverşi medici, aceste Ghiduri ar trebui considerate ca un compromis între aceste cerinţe eterogene. Noile caracteristici ale acestui Ghid sunt:  Un Grup de Lucru comun al ESC şi al SEPR a redactat aceste Ghiduri. În plus, au fost incluşi membri ai Societăţii Internaţionale pentru

5
Transplant de Inimă şi de Plămân şi ai Societăţii Europene de Cardiologie Pediatrică. HTP reprezintă un status hemodinamic şi fiziopatologic (Tabelul 3) care se poate întâlni în multiple afecţiuni. Acestea au fost clasificate în şase grupuri clinice cu caracteristici specifice1-6 (Tabelul 4). Pentru a sublinia diferenţele remarcabile între aceste grupuri clinice, o descriere comparativă a patologiei, patobiologiei, geneticii, epidemiologiei şi a factorilor de risc este detaliată în prima parte. Informaţii cu caracter mai practic legate de prezentarea clinică, criterii de diagnostic şi tratament sunt descrise în partea a doua pentru fiecare grup în parte. Ţinând cont de faptul că strategia de diagnostic la pacienţii suspectaţi de HTP este de maximă importanţă, un nou algoritm de diagnostic a fost inclus în secţiunea dedicată Hipertensiunii Pulmonare Arteriale (HTPA, grupul 1). În acest caz diagnosticul necesită excluderea celorlate grupuri de HTP. 

Ghidurile ESC HTPA (Tabelele 4 şi 5) reprezintă afecţiunea descrisă pe scară mai largă datorită existenţei unor tratamente specifice. Bazându-se pe publicarea unor trialuri randomizate recente (TRC), a fost redactat un nou algoritm de tratament cu niveluri de dovezi şi grade de recomandări acutualizate şi stadiul actual de aprobare în zone geografice diferite. Au fost incluse de asemenea definiţii pentru evaluarea severităţii pacientului, scopuri ale tratamenului şi strategii de urmărire. Au fost subliniate caracteristicile specifice ale diferitelor tipuri de HTPA, inclusiv HTPA pediatrică. Celelalte patru grupuri clinice principale de HTP şi anume boala venocluzivă pulmonară (BVOP, grupul 1'), HTP cauzată de afecţiuni ale cordului stâng (grupul 2), HTP cauzată de afecţiuni pulmonare (grupul 3) şi hipertensiunea pulmonară cronică trombembolică (HTPCT, grupul 4) au fost discutate individual, în timp ce raritatea şi caracterul eterogen al afecţiunilor incluse in grupul 5 (Tabelul 4) a împiedicat o descriere adecvată în aceste ghiduri.

Tabelul 3. Definiţiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonarea
Definiţie Hipertensiune pulmonară (HTP) HTP pre-capilară Caracteristici PAP medie ≥ 25 mmHg PAP medie ≥ 25 mmHg PCB ≤ 15 mmHg DC normal sau redus
c

Grup(uri) clinice b Toate 1. Hipertensiune arterială pulmonară 3. HTP cauzată de afectare pulmonară 4. HTP cronică trombembolică 5. HTP cu mecanisme neclare şi/sau mutifactoriale 2. HTP cauzată de afectarea inimii stângi

HTP post-capilară

PAP medie ≥ 25 mmHg PCB ≥ 15 mmHg DC normal sau redus

Pasivă Reactivă (disproporţionată)
a

GPT ≤ 12 mmHg GPT > 12 mmHg

Toate valorile sunt măsurate în repaus În conformitate cu Tabelul 4. c Un nivel crescut al DC poate fi prezent în cazul unor stări hiperkinetice cum ar fi şunturile sistmico-pulmonare (doar în circulaţia pulmonară), anemie, hipertiroidism, etc. DC = Debitul cardiac; PAP = Presiunea în Artera Pulmonară; HPT = Hipertensiune Pulmonară; PCB = Presiune Capilară Blocată; GPT = Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie – PCB medie)
b

6

Ghidurile ESC Tabelul 4. Clasificarea clinică actualizată a hipertensiunii pulmonare (Dana Point, 2008¹)
Hipertensiune arterială pulmonară (HTPA) 1.1 Idiopatică 1.2 Ereditară 1.2.1. BMPR2 1.2.2 ALK1, endoglină (cu sau fără telangectazie hemoragică ereditară) 1.2.3. Necunoscut 1.3 Indusă de medicamente şi toxine 1.4 Asociată cu (HTPAA) 1.4.1 Boli de ţesut conjunctiv 1.4.2 Infecţie HIV 1.4.3 Hipertensiune portală 1.4.4 Boală congenitală de cord 1.4.5 Schistostomiază 1.4.6 Anemie hemolitică cronică 1.5 Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului 1´ Boala venocluzivă pulmonară şi/sau hemangiomatoza capilară pulmonară 2 Hipertensiune pulmonară cauzată de afectarea codului stâng

2.1 Disfuncţie sistolică 2.2 Disfuncţie diastolică 2.3 Valvulopatie 3 Hipertensiune pulmonară cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie 3.1 Bronhopenumopatia cronică obstructivă 3.2 Boală pulmonară interstiţială 3.3 Alte boli pulmonare cu pattern mixt obstructiv şi restrictiv 3.4 Tulburare respiratorie legată de somn 3.5 Tulburări legate de hipoventilaţie alveolară 3.6 Expunerea cronică la altitudini mari 3.7 Anomalii de dezvoltare 4 Hipertensiunea pulmonară cronică trombembolică 4 HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactorial

5.1 Afecţiuni hematologice: afecţiuni mieloproliferative, splenectomie 5.2 Afecţiuni sistemice: sarcoidoză, histiocitoză pulmonară cu celule Langerhans, limfangioleiomiomatoza 5.3 Afecţiuni metabolice: boli cu depozitare de glicogen, boala Gaucher, afecţiuni tiroidiene 5.4 Altele: obstrucţie tumorală, mediastinită fibrozantă, insuficienţă renală cronică în tratament cu dializă
ALK-1 = gena pentru kinaza asemănătoare receptorului pentru activină de tip 1; HTPA = HiperTensiune Pulmonară Asociată; BMPR2 = tipul 2 de receptor al proteinei morfogenetice osoase; HIV = virusul imunodeficienţei umane; HTPA = HiperTensiunea Arterială Pulmonară.

7

Ghidurile ESC

2. Definiţii
HTP a fost definită ca o creştere în presiune medie în artera pulmonara (PAP) ≥ 25 mmHg în repaus evaluată prin cateterism de cord drept (CCD) (Tabele 3 şi 5)7,8. Această valoare a fost folosită pentru selectarea pacienţilor în cadrul tuturor trialurilor randomizate şi registre pentru HTPA.3,4,8 O reevaluare recentă a informaţiilor disponibile a arătat că în mod normal PAP medie în repaus este 14 ± 3 mmHg, cu o limită superioară a normalului ≈ 20 mmHg9,10. Semnificaţia unei PAP medie situată între 21 şi 24 este neclară. Pacienţii care prezintă PAP cuprinsă în acest interval

necesită evaluare mai aprofundată în studii epidemiologice. Definirea HTP în timpul efortului ca o PAP medie > 30 mmHg estimată prin CCD nu este sprijinită de informaţiile publicate şi persoanele sănătoase pot atinge valori mult mai mari9,11. Drept urmare, nicio definiţie pentru HTP în timpul efortului estimată prin CCD nu poate fi emisă în momentul actual. În funcţie de diverse combinaţii ale valorilor presiunii capilare blocate (PCB), rezistenţa vasculară pulmonară (RVP) şi debitul cardiac (DC), în Tabelul 3 sunt reprezentate diferite definiţii hemodinamice ale HTP. HTP pre-capilară include grupurile clinice 1,3,4 şi 5 în timp ce HTP post-capilară include grupul clinic 2 (Tabelul 4)12. Caracteristicile fiecărui grup vor fi discutate în secţiuni specifice.

Tabelul 5. Definiţii importante Hipertensiunea pulmonară (HTP) este o stare hemodinamică şi fiziopatologică definită ca o creştere în presiunea arterială pulmonară medie (PAP) ≥ 25 mmHg în repaus evaluată prin cateterism de cord drept (Tabelul 3). HTP poate exista în multiple afecţiuni clinice (Tabelul 4) Definirea HTP în timpul efortului ca PAP medie > 30 mmHg evaluată prin cateterism de cord drept nu este susţinută de datele publicate. Hipertensiunea pulmonară arterială (HTPA, grupul 1) este o stare clinică caracterizată de prezenţa HTP pre-capilare (Tabelul 3) în absenţa altor cauze de HTP pre-capilară cum ar fi HTP cauzată de afecţiuni pulmonare, HTP cronică trombembolică sau alte boli rare (Tabelul 4). HTPA include diferite forme care împart un tablou clinic similar şi modificări patologice practic identice ale microcirculaţiei pulmonare (Tabelul 4). Internaţional de HTP care a avut loc în 2008 în Dana Point, California, acordul de consens al experţilor din întreaga lume a fost de a menţine filozofia generală şi organizarea clasificării Evian-Veneţia cu amendamente aduse în anumite puncte specifice cu scopul de a îmbunătăţi claritatea şi de a ţine cont de noile informaţii. Noua clasificare clinică (rezultată din întâlnirea de la Dana Point) este prezentată în Tabelul 41 Pentru a evita posibila confuzie între termenii de HTP si HTPA, definiţiile specifice au fost incluse în Tabelul 5. Modificările faţa de versiunea anterioară a clasificării clinice sunt următoarele:  Grupul 1, HTPA (Tabelele 4,6 şi 7): termenul de HTPA familială a fost înlocuit prin HTPA ereditară pentru că mutaţii specifice ale unor gene au fost identificate în cazuri sporadice fără istoric familial. Formele ereditare de HTPA includ HTPA clinică sporadică idiopatică (HTPAI) cu mutaţii pe linie germinativă (predo-

3. Clasificarea clinică a hipertensiunii pulmonare
Clasificarea clinică a HTP a suferit o serie de modificări din momentul primei versiuni din 1973 la prima conferinţă internaţională despre hipertensiunea pulmonară primară sprijinită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii7. Versiunea anterioară ghidurilor ESC-HTPA a adoptat clasificarea Evian-Veneţia propusă la cea de a doua şi cea de-a treia conferinţă internaţională de HTPA în 1998 şi resptectiv 200313. În aceste clasificări, afecţiunile clinice care asociază HTP sunt clasificate în cinci grupuri, în funcţie de caracteristicile patologice, fiziopatologice şi terapeutice. În ciuda unor creşteri comparabile ale PAP şi RVP în diferitele grupuri clinice, mecanismele de bază, abordările diagnostice şi prognosticul şi implicaţiile terapeutice sunt complet diferite. În timpul celui de-al patrulea Simpozion

8
minant ale genei receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase, cât şi ale genei pentru kinaza asemănătoare receptorului pentru

Ghidurile ESC activină de tip 1 sau a genei pentru endoglină) şi cazuri clinice familiale cu sau fără identificarea unor mutaţii pe linie germinativa14,15 .

Tabelul 6. Clasificarea clinică a şunturilor congenitale, sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune arterială pulmonară A. Sindromul Eisenmenger Sindromul Eisenmenger include toate şunturile sistemico-pulmonare cauzate de defecte mari care duc la o creştere severă a RVP rezultând un şunt inversat (pulmonaro-sistemic) sau bidirecţional. Sunt prezente cianoză, eritrocitoză şi afectarea multiplă de organ. B. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu şunturi sistemico-pulmonare În cazul acestor pacienţi cu defecte moderate spre mari, creşterea RVP este uşoară spre moderată, şuntul sistemico-pulmonar este de asemenea în mare parte prezent şi nu este prezentă cianoza în repaus. C. Hipertensiune arterială pulmonară cu defecte micia În cazul defectelor mici (de obicei defecte septale ventriculare <1cm şi defecte septale atriale <2cm de diametru efectiv evaluat prin ecocardiografie) tabloul clinic este foarte similar HTPA idiopatice. D. Hipertensiune arterială pulmonară după chirurgie cardiacă de corecţie În aceste cazuri, boala congenitală de inimă a fost corectată dar HTPA este încă prezentă ori imediat postoperator sau a reapărut după câteva luni sau ani după intervenţia chirurgicală în absenţa unor leziuni congenitale reziduale semnificative post-operatorii sau a unor defecte care constituie sechele ale intervenţiei chirurgicale anterioare. a Dimensiunea se aplică adulţilor normali. HTPA= Hipertensiune Arterială Pulmonară; RVP=Rezistenţa Vasculară Pulmonară

Această nouă categorie a HTPA ereditară nu implică testarea genetică la orice pacient cu HTPAI sau la cazurile familiale de HTPA deoarece aceasta nu ar modifica managementul clinic. Clasificarea bolilor cardiace congenitale (CHD) care cauzează HTPA a fost actualizată pentu a include o versiune clinică (Tabelul 6) şi anatomo-fiziopatologică (Tabelul 7) cu scopul de a defini mai bine fiecare pacient în parte16. HTPA asociată (HTPAA, Tabelul 4) include afecţiunile care pot avea o prezentare clinică similară celei observate în cazul HTPAI cu descoperiri histologice identice incluzând dezvoltarea leziunilor plexiforme13. HTPAA este responsabilă de aproximativ jumatate dintre pacienţii cu HTPA urmariţi în centrele specializate3. Schisostomiaza a fost inclusă între formele de HTPA deoarece articole publicate recent arată că pacienţii cu schisostomiază şi HTPA pot avea caracteristicile clinice şi patologice asemănătoare17. Mecanismul HTPA la pacienţii cu shisostomiază este probabil multifactorial şi include hipertensiunea portală, o complicaţie frecventă a acestei afecţiuni şi inflamaţia vasculară locală cauzată de ouă de schsitostoma.

Anemia hemolitcă cronică, precum cea întâlnită în siclemie,18 talasemie, sferocitoză ereditară, stomatocitoză şi anemia hemolitică microangiopatică pot cauza HTPA şi sunt incluse în formele HTPAA. Mecanismul producerii HTPA în hemoliza cronică este legat de o rată mare de consum de oxid nitric (NO) care duce la o stare de rezistenţă la bioactivitatea NO. Guanozin monofosfatul ciclic aparţinând muşchiului neted, un potent mediator vasodilatator/antiproliferativ şi mesager secund al NO, nu este activat în anemia hemolitică cronică19.  Grupul 1' BVOP şi hemangiomatoza capilară pulmonară rămân afecţiuni dificil de clasificat din moment ce acestea împart unele caracteristici ale HTPAI, dar prezintă de asemenea câteva de diferenţe. Ţinând cont de dovezile actuale, s-a considerat ca aceste afecţiuni ar trebui să fie într-o categorie distinctă, dar nu complet separată de HTPA, care a fost numită Grupul 1'.

9

Ghidurile ESC Tabelul 7. Clasificarea anatomico-fiziopatologică a şunturilor sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune arterială pulmonară (modificată faţă de Veneţia 2003) 1. Tip 1.1. Şunturi pre-tricuspidiene simple 1.1.1 Defect septal atrial (DSA) 1.1.1.1 Ostium secundum 1.1.1.2 Sinus venos 1.1.1.3 Ostium primum 1.1.2 Întoarcere venoasă anormală obstrucţionată total sau parţial 1.2 Şunturi post-tricuspidiene simple 1.2.1 Defect septal ventricular (DSV) 1.2.2 Canal arterial patent 1.3 Şunturi combinate (trebuie descrisă combinaţia şi defectul predominant) 1.4 Boală congenitală de inimă complexă 1.4.1 Defect septal atrioventricular complet 1.4.2 Trunchi arterial 1.4.3 Fiziologie de tip ventricul unic cu flux sangvin pulmonar neobstruat 1.4.4 Transpoziţia vaselor mari cu DSV (fără stenoză pulmonară) şi/sau canal arterial patent 1.4.5 Altele 2. Dimensiuni (trebuie specificate pentru fiecare defect dacă există mai mult de un defect cardiac congenital) 2.1 Hemodinamic a (trebuie specificat Qp/Qs)a 2.1.1 Restrictiv (gradientul de presiune la nivelul defectului) 2.1.2 Non-restrictiv 2.2 Anatomicb 2.2.1 Mic până la moderat (DSA≤2.0 cm şi DSV≤1.0 cm) 2.2.2 Mare (DSA>2.0 cm şi DSV>1.0 cm) 3. Direcţia şuntului 3.1 Predominant sistemico-pulmonar 3.2 Predominat pulmonaro-sistemic 3.3 Bidirecţional 4. Anomalii cardiace sau extracardiace asociate

5. Starea reparaţiei 5.1 Neoperat 5.2 Intervenţie paliativă [trebuie specificat tipul de operaţie (operaţii), vârsta la care s-a efectuat] 5.3 Intervenţie reparatorie [trebuie specificat tipul de operaţie (operaţii), vârsta la care s-a efectuat] a Raportul fluxului sangvin pulmonar (Qp) la cel sistemic (Qs) b Dimensiunea se aplică pacienţilor adulţi DSA = defect septal atrial; DSV = defect septal ventricular  Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng şi Grupul 3, HTP determinată de boli pulmonare şi hipoxie, nu au suferit modificări substanţiale. Grupul 4, HTPCT: cum nu există criterii clare pentru a diferenţia leziunile obstructive cauzatoare de HTPCT proximale de cele distale, s-a decis menţinerea a numai o categorie de HTPCT fără a se mai încerca să se facă distincţia între formele proximale şi distale. Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactoriale: acest grup întruneşte o serie eterogenă de afecţiuni care prezintă un mecanism patogenic incert în apariţia HTP, fiind

10
incluse afecţiuni hematologice, sistemice, metabolice, precum şi alte maladii rare.

Ghidurile ESC diferite de stenoză, reţele sau benzi.22 Este interesant faptul că în zone fără ocluzie, se poate dezvolta o arteriopatie pulmonară care nu poate fi distinsă de HTPA (incluzând leziuni plexiforme).23 Vase colaterale din circulaţia sistemică (din arterele bronşice, costale, diafragmatice şi coronare) se pot dezvolta cu scopul de a reperfuza măcar parţial zonele aflate distal de obstrucţia completă. Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactoriale: acest grup include afecţiuni eterogene cu diferite tablouri patologice pentru care etiologia este neclară sau multifactorială.

4. Patologia hipertensiunii pulmonare
Diferite caracteristici patologice20,21 caracterizează diversele grupuri clinice de HTP:  Grupul 1, HTPA: leziuni patologice afectează mai ales ramurile distale ale arterelor pulmonare (cu diametru <500 μm). Acestea sunt caracterizate prin hipertrofie de medie, modificări intimale proliferative şi fibrotice (concentrice, excentrice), îngroşare adventiceală cu infiltrate inflamatorii perivasculare moderate, leziuni complexe (leziuni dilatate, plexiforme) şi leziuni trombotice. Venele pulmonare sunt în mod clasic neafectate.  Grupul 1': include mai ales BVOP care implică vene septale şi venule pre-septale (implcare constantă) cu leziuni fibrotice ocluzive, muscularizare venoasă, proliferare capilară frecventă (zonală), edem pulmonar, hemoragie alveolară ocultă, dilatare limfatică şi hipertrofia ganglionilor limfatici (transformare vasculară a sinusului) şi infiltrate inflamatorii. Ramurile distale ale arterelor pulmonare sunt afectate de hipertrofie medială, fibroză intimală şi leziuni neobişnuit de complexe.  Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng: modificările patologice în cazul acestui grup sunt caracterizate prin vene pulmonare hipertrofiate şi îngroşate, capilare pulmonare dilatate, edem interstiţial, hemoragie alveolară şi hipertrofie la nivelul vaselor si ganglionilor limfatici. Ramurile distale ale arterelor pulmonare pot fi afectate de hipertrofie la nivelul mediei şi fibroză intimală.  Grupul 3, HTP cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie: modificări patologice în aceste cazuri includ hipertrofie la nivelul mediei şi proliferare intimală obstrutivă ale ramurilor distale ale arterelor pulmonare. Un grad variabil de distrugere a patului vascular în zonele emfizematoase şi fibrotice poate fi de asemenea prezent.  Grupul 4, HTPCT: leziunile patologice se caracterizează prin trombi organizaţi ataşaţi strâns de media arterelor pulmonare elastice, înlocuind stratul intimal normal. Aceştia pot ocluziona complet lumenul sau pot forma grade

5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare
Diferite caracteristici patobiologice24-26 caracterizează diversele grupuri clinice ale HTP.  Grupul 1, HTPA: procesul exact care iniţiază modificările patologice observabile este încă necunoscut, deşi este recunoscut faptul că HTPA prezintă o patobiologie multifactorială care implică diverse căi biochimice şi tipuri de celule. Creşterea RVP este legată de diferite mecanisme, incluzând vasoconstricţie, remodelare proliferativă şi obstructivă a peretelui vasului pulmonar, inflamaţie şi tromboză. Vasoconstricţia excesivă a fost legată de funcţia şi expresia anormală a canalelor de potasiu în celulele musculare netede şi de disfuncţie endotelială. Disfuncţia endotelială duce la o diminuare a sintezei de agenţi vasodilatatori şi antiproliferativi cum ar fi NO şi prostaciclină, împreună cu supraexpresia substanţelor vascoconstrictoare şi proliferative cum ar fi tromboxanul A2 şi endotelina 1. De asemenea, a fost demonstrat faptul că la pacienţii cu HTPA există niveluri plasmatice reduse ale altor substanţe antiproliferative şi vasodilatatoare cum ar fi peptidul vasoactiv intestinal. Multe dintre aceste anomalii cresc tonusul vascular şi totodată promovează remodelarea vasculară prin modificări proliferative care implică câteva tipuri de celule, incluzând celule endoteliale şi celule musculare netede, precum şi fibroblaşti. În plus, în adventice există producţie crescută de matrice extracelulară, inclusiv colagen, elastină, fibronectină şi tenascină. Celulele inflamatorii şi

11
trombocitele (pe calea serotoninei) pot juca de asemenea un rol important în HTPA. S-a demonstrat ca există anomalii protrombotice la pacienţii cu HTPA, trombii fiind prezenţi atât în vasele pulmonare distale mici, cât şi în arterele pulmonare proximale elastice. Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng: mecanismele responsabile pentru creşterea PAP sunt multiple şi includ transmiterea pasivă retrogradă a creşterii de presiune (HTP pasivă post-capilară, Tabelul 3). În aceste cazuri gradientul presional transpulmonar (GPT=PAP medie minus PCB medie) si RVP sunt în limite normale. În alte cazuri cresterea PAP este mai mare decât cea a PCB (GPT crescut) şi o creştere a RVP este de asemnea observată. (HTP post-capilară sau reactivă sau „disproporţionată”, Tabelul 3). Creşterea RVP se datorează unei creşteri a tonsului vasomotor în arterele pulmonare şi/sau unei remodelări obstructive fixe a vaselor de rezistenţă din circulaţia arterială pulmonară27: primul component menţionat al HTP reactive este reversibil prin testare farmacologică, în timp ce al doilea, caracterizat prin hipertrofie la nivelul mediei şi proliferare intimală la nivelul arteriolelor pulmonare, nu răspunde modificării acute12. Este puţin înţeles care sunt factorii care duc la HTP reactivă (disproporţionată) şi de ce unii pacienţi dezvoltă componenta vasoconstrictivă reversibilă acut sau componenta obstructivă fixă sau ambele. Mecanismele fiziopatologice pot include reflexe de vasoconstricţie provenite de la receptorii de întindere localizaţi la nivelul atriului stâng şi al venelor pulmonare şi disfuncţie endotelială a arterelor pulmonare care poate favoriza vasconstricţia şi proliferarea celulelor din peretele vascular. Grupul 3, HTP cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie: mecanismele patobiologice şi fiziopatologice implicate în această asociere sunt multiple şi includ vasconstricţia hipoxică, stresul mecanic şi plămâni hiperinflaţi, pierderea de capilare, inflamaţia şi efectele toxice ale fumului de ţigară. Există de asemenea date care susţin un dezechilibru vasoconstrictorvasodilatator derivat din endoteliu. Grupul 4, HTPCT: lipsa rezoluţiei maselor embolice acute care ulterior suferă fibroză care determină obstrucţie mecanică a artere-

Ghidurile ESC lor pulmonare este cel mai important proces patobiologic în HTPCT. Trombembolismul pulmonar sau tromboza in situ poate fi iniţiat sau agravat de anomalii ale cascadei coagulării, celulelor endoteliale sau ale plachetelor, toate acestea interacţionând în procesul de coagulare28. Anomaliile plachetare şi caracteristicile biochimice ale unui mediu procoagulant în interiorul vascularizaţiei pulmonare susţin un potenţial rol al trombozei locale în iniţierea afecţiunii la unii pacienţi. În majoritatea cazurilor, rămâne neclar dacă tromboza şi disfuncţia plachetară sunt cauza sau consecinţa afecţiunii. Infiltratele inflamatorii sunt în mod uzual detectate în specimenele de endarterectomie pulmonară (EAP). Studiile de trombofilie au arătat că anticoagulantul lupic poate fi găsit în aproximativ 10% din acest gen de pacienţi şi 20% prezintă anticorpi antifosfolipidici, anticoagulant lupic sau ambele. Un studiu recent a demonstrat că nivelul plasmatic al factorului VIII, o proteină asociată cu trombembolismul pulmonar atât primar cât şi recurent are un nivel ridicat la 39% dintre pacienţii cu HTPCT. Nu au fost identificate anomalii ale fibrinolizei. Leziunile obstructive observate în ramurile distale ale arterelor pulmonare în zonele neobstruate (practic identice cu cele observate în HTPA) pot fi legate de o varietate de factori, cum ar fi stresul de forfecare, presiune, inflamaţie şi eliberarea citokinelor şi mediatorilor vasculotrofici. Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactoriale: patobiologia acestui grup este neclară sau multifactorială.

6. Aspecte genetice, epidemiologice şi factori de risc ai hipertensiunii pulmonare
Nu sunt disponibile informaţii epidemiologice comparative despre prevalenţa diferitelor grupuri de HTP. Într-un studiu efectuat într-un laborator de ecocardiografie,29 prevalenţa HTP (definită ca o presiune sistolică în AP>40mmHg) într-ul lot de 4579 de pacienţi a fost de 10,5%. Dintre cele 483 de cazuri de HTP 78,7% au avut afectarea cordului stâng (grupul 2), 9,7% au avut afectare pulmonară şi hipoxie (grupul 3), 4,2% au avut HTPA (grupul 1), 0,6% au avut HTPCT (grupul 4) şi în 6,8% dintre cazuri nu a fost posibilă definirea unui diagnostic.

12
Grupul 1, HTPA: registre recente au descris epidemiologia HTPA3,4. Cele mai joase estimări ale prevalenţei HTPA şi HTPAI sunt 15 şi respectiv 5,9 cazuri/milion populaţie adultă. Cea mai joasă estimare a incidenţei HTPA este 2,4 cazuri/milion populaţie adultă/an. Date recente din Scoţia şi din alte ţări au confirmat că prevalenţa HTPA se află în intervalul 15-50 subiecţi/milion populaţie din Europa4. În registrul Francez, 39,2% dintre pacienţi au avut HTPAI şi 3,9% au prezentat istoric familial de HTPA. În subgrupul HTPAA, 15,3% au avut boli ale ţesutului conjuctiv (BŢC; mai ales scleroză sistemică), 11,3% au avut CHD, 10,4% au avut hipertensiune portală, 9,5 % au avut HTPA asociată cu anorexia şi 6,2% au avut infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)3. HTPA poate surveni în diverse circumstanţe în funcţie de afecţiunile clinice asociate1. HTPAI corespunde bolilor sporadice, fără istoric familial de HTPA sau un factor declanşator cunoscut. Atunci când HTPA survine într-un context familial, mutaţiile pe linie germinativă la nivelul genei receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase sunt detectate la cel puţin 70% dintre cazuri14,15. De asemenea, mutaţii ale acestei gene pot fi detectate în 11-40% dintre cazurile aparent sporadice, reprezentând aşadar un factor predispozant genetic major pentru HTPA30. Gena receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase codifică un receptor de tip 2 pentru proteinele morfogenetice osoase, care aparţin superfamiliei factorului de creştere transformant β. Printre alte câteva funcţii biologice, aceste polipeptide sunt implicate în controlul proliferării celulelor vasculare. Mutaţii ale altor receptori pentru aceste substanţe, cum ar fi kinaza asemănătoare receptorului pentru activină de tip 1 şi endoglina, au fost identificate mai ales la pacienţii cu HTPA cu un istoric personal sau familial de telangectazie hemoragică ereditară (sindromul Osler-WeberRendu)31. Au fost identificaţi mai mulţi factori de risc pentru dezvoltarea HTPA care sunt definiţi ca orice factor sau afecţiune care este suspicionată că joacă un rol predispozant sau facilitant în dezvoltarea bolii. Factorii de risc au fost clasificaţi ca definiţi, probabili, posibili sau improbabili bazat pe puterea asociaţiei acestora cu HTP şi probabilul rol cauzal1. O asociere definită este admisă în cazul unei epidemii aşa cum a fost cea legată de supresantele apetitului din anii 1960 sau dacă 

Ghidurile ESC studii epidemiologice mari, multicentrice au demonstrat o asociere între afecţiunea clinică sau medicament şi HTPA. O asociere probabilă este admisă dacă un studiu caz-control unicentric sau multiple serii de cazuri demonstrează o asociere. O asociere posibilă poate fi suspectată, de exemplu, în cazul medicamentelor cu un mecanism de acţiune similar celor din categoria definită sau probabilă, dar care nu au fost încă studiate, aşa cum sunt medicamentele folosite pentru tratarea tulburării cu deficit de atenţie. În cele din urmă, o asociere improbabilă este definită ca una în care un factor suspectat a fost studiat în studii epidemiologice şi o asociere cu HTPA nu a fost demonstrată. Asocierile clinice definite sunt încadrate ca afecţiuni HTPAA (Tabelul 4), în timp ce nivelul de risc al diferitelor medicamente şi toxine este listat în Tabelul 8.  Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng: chiar dacă factori constituţionali pot juca un rol în dezvoltarea HTP la acest grup, nu au fost identificate legături genetice specifice12. Prevalenţa HTP la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică creşte odată cu progresia deteriorării clasei funcţionale. Până la 60% dintre pacienţii cu disfuncţie severă de ventricul stâng (VS) şi până la 70% dintre pacienţii cu disfuncţie izolată de VS pot prezenta HTP32. În cadrul valvulopatiilor inimii stângi, prevalenţa HTP creşte odată cu severitatea defectului şi a simptomelor. HTP poate fi depistată practic la toţi pacienţii cu boală mitrală severă simptomatică şi la până la 65% dintre pacienţii cu stenoză aortică simptomatică10,12,33.  Grupul 3, hipertensiune pulmonară cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie: un studiu a evidenţiat că polimorfismul genei serotoninei pare să determine severitatea HTP la pacienţii hipoxemici care suferă de bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)34. Seriile publicate au evidenţiat că incidenţa HTP semnificativă la pacienţii cu BPOC cu cel puţin o spitalizare anterioară pentru exacerbarea insuficienţei respiratorii este de 20%. În BPOC avansat, HTP prezintă o prevalenţă înaltă (>50%),35,36 cu toate că în general are doar o severitate moderată. În cazul bolii pulmonare interstiţiale, prevalenţa HTP se află între 32 şi 39%.37 Combinarea fibrozei pulmonare cu

13
emfizem este asociată cu o prevalenţă mai înaltă a HTP38. Grupul 4, HTPCT: nu s-au corelat mutaţii genetice specifice cu dezvoltarea HTPCT. Chiar dacă documente mai recente sugerează că prevalenţa HTPCT este de până 3,8% la supravieţuitorii unui embolism pulmonar acut,39 majoritatea experţilor consideră că incidenţa reală a HTPCT după un embolism pulmonar acut este de 0,5-2%. HTPCT poate fi depistată

Ghidurile ESC la pacienţii fără vreun episod clinic anterior de embolism pulmonar acut sau tromboză venoasă profundă (până la 50% în diferite serii) 40. Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactoriale: caracterul eterogen al acestui grup nu permite o descriere adecvată a aspectelor genetice, epidemiologice şi a factorilor de risc în aceste ghiduri.

Tabelul 8. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor şi toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA Definit Aminorex Fenfluramină Dexfenfluramină Ulei toxic de seminţe de rapiţă Benfluorex Posibil Cocaină Fenilpropanolamină Sunătoarea Agenţi chimioterapeutic Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei Pergolide Improbabil Contraceptivele orale Estrogen Fumatul

Probabil Amfetamine L-Triptofan Metamfetamine HTPA = Hipertensiune arterială pulmonară

7.Hipertensiunea arterială pulmonară (grupul 1)
HTPA (vezi Tabelul 5 pentru definiţie) reprezintă tipul de HTP la care, cele mai importante progrese în înţelegere şi tratament s-au realizat în ultimul deceniu. De asemenea este grupul în care hipertensiunea pulmonară este centrul problemelor clinice şi poate fi tratată prin terapie medicamentoasă specifică. HTPA cuprinde condiţii aparent heterogene (Tabel 4) care împărtăşesc tablouri clinice şi hemodinamice comparabile şi, practic, modificări histopatologice identice ale microcirculaţiei pulmonare. Deşi au fost identificate multe mecanisme fiziopatologice la nivelul celulelor şi ţesuturilor pacienţilor cu HTP, interacţiunile exacte între acestea în iniţierea şi progresia procesului patologic nu sunt pe deplin înţelese. Creşterea consecutivă a RVP duce la suprasolicitarea, hipertrofia şi dilatarea VD şi, în final, insuficienţă VD şi deces. Importanţa efectului progresiei insuficienţei VD asupra prognosticului pacien-

ţilor cu HTPAI este confirmată de impactul prognostic al presiunii atriului drept, indexului cardiac (IC) şi PAP8, cei trei parametri principali ai funcţiei VD. Adaptarea inadecvată a contractilităţii miocardice pare să fie unul din primele evenimente în progresia insuficienţei cardiace în suprasolicitarea cronică a VD. La pacienţii cu HTPAI, au fost demonstrate modificări în căile adrenergice ale miocitelor VD ce conduc la scăderea contractilităţii41. Răspunsul inadecvat la postsarcină rămâne determinantul principal al insuficienţei cardiace la pacienţii cu HTPAI şi HTPCT deoarece corectarea acestuia, cum se întâmplă după EAP eficientă sau transplant pulmonar, duce, aproape invariabil, la recuperarea susţinută a funcţiei VD. Modificările hemodinamice şi prognosticul pacienţilor cu HTP sunt legate de interacţiunile fiziopatologice complexe între rata de progresie (sau regresie) a modificărilor obstructive în microcirculaţia pulmonară şi răspunsul VD supus suprasarcinii, interacţiuni ce pot fi influenţate şi de către determinanţi genetici43.

14

Ghidurile ESC

7.1 Diagnostic
Procesul de evaluare a pacientului cu suspiciune de HTP necesită o serie de investigaţii care au rolul de a confirma diagnosticul, de a clarifica grupul clinic de HTP şi etiologia specifică în cadrul grupului de HTPA, şi de a evalua statusul funcţional şi hemodinamic. După descrierea fiecărei examinări, este prezentat un algoritm de diagnostic integrat (Figura 1). Având în vedere că HTPA, şi în particular HTPAI, este un diagnostic de excludere, acest algoritm poate fi util ca punct de plecare în orice caz suspectat de HTP. 7.1.1 Prezentarea clinică Simptomele de HTP sunt nespecifice şi sunt reprezentate de dispnee, fatigabilitate, slăbiciune, angină, sincopă, şi distensie abdominală44. Simptomele de repaus apar numai în cazurile foarte avansate. Semnele clinice de HTPA sunt reprezentate de impuls parasternal stâng, accentuarea componentei pulmonare a zgomotului II cardiac, suflu pansistolic de regurgitare tricuspidiană, suflu diastolic de insuficienţă pulmonară, şi zgomot trei la nivelul VD. Distensia venelor jugulare, hepatomegalia, edemele periferice, ascita, şi extremităţile reci apar la pacienţii aflaţi într-un stadiu mai avansat45. Zgomotele respiratorii sunt de obicei normale. Examenul clinic poate, de asemenea, furniza indicii cu privinţă la etiologia HTP. Telangiectaziile, ulceraţiile digitale, şi sclerodactilia sunt observate în sclerodermie, în timp ce ralurile inspiratorii pot indica boală pulmonară interstiţială. Stigmatele bolii hepatice precum angioamele stelate, atrofia testiculară şi eritemul palmar, ar trebui luate în considerare. In cazul prezenţei hipocratismului digital la un pacient cu ‘HTPAI’, ar trebui considerat un alt diagnostic precum CHD sau BVOP. 7.1.2 Electrocardiograma Electrocardiograma poate aduce date sugestive sau suportive pentru diagnosticul de HTP prin demonstrarea hipertrofiei şi suprasolicitării VD, şi prin dilatarea atriului drept. Hipertrofia VD este prezentă pe ECG la 87 % şi deviaţia axială dreaptă la 79% din pacienţii cu HTPAI44. Absenţa acestor modificări ECG nu exclude prezenţa HTP şi nici prezenţa anomaliilor hemodinamice severe. ECG are o sensibilitate (55%) şi o specificitate (70%) insuficientă pentru a putea fi folosită ca instrument de screening pentru detectarea HTP semnificative. Aritmiile ventriculare sunt rare. Aritmiile supraventriculare pot fi prezente în stadiile avansate, în particular flutter-ul atrial, dar şi fibrilaţia atrială, care aproape invariabil duc la o deteriorare clinică suplimentară46. 7.1.3 Radiografia toracică In momentul diagnosticului, radiografia pulmonară este anormală la 90% din pacienţii cu HTPAI44. Pot fi găsite modificări precum dilatarea ramurilor principale ale arterei pulmonare, care contrastează cu ‘retezarea’ (pierderea) vaselor pulmonare periferice. Dilatarea atriului drept şi a VD pot fi observate în cazuri mai avansate. Radiografia toracică permite excluderea cu o probabilitate rezonabilă a bolii pulmonare moderatsevere (grupul 3, Tabel 4) sau a hipertensiunii pulmonare venoase asociate bolii cordului stâng (grup 2, Tabel 4). Per total, gradul HTP la un anumit pacient nu se corelează cu amploarea anomaliilor radiografice. 7.1.4 Testele funcţionale pulmonare şi analiza gazelor sanguine Testele funcţionale pulmonare şi analiza gazelor sanguine vor identifica contribuţia bolii căilor aeriene şi a parenchimului pulmonar. Pacienţii cu HTP prezintă de obicei capacitate de difuzie a monoxidului de carbon scăzută (tipic între 40-80% din prezis) şi reducerea uşoară sau moderată a volumelor pulmonare. Obstrucţia căilor aeriene periferice poate fi de asemenea întâlnită. Presiunea parţială a oxigenului în sângele arterial este normală sau uşor scăzută faţă de normal iar presiunea parţială a dioxidului de carbon este scăzută din cauza hiperventilaţiei alveolare. BPOC ca şi cauză de HTP hipoxică este diagnosticată pe baza evidenţierii obstrucţiei ireversibile a fluxului aerian asociată unui volum rezidual mărit şi capacitate de difuziune a monoxidului de carbon scăzută sau creşterea presiunii parţiale a dioxidului de carbon. Scăderea volumelor pulmonare împreună cu scăderea capacităţii de difuziune a monoxidului de carbon poate indica un diagnostic de boală pulmonară interstiţială. Severitatea emfizemului şi a bolii pulmonare interstiţiale poate fi evaluată folosind tomografia computerizată (CT) cu rezoluţie înaltă. În caz de suspiciune clinică, screening-ul prin oximetrie nocturnă sau polisomnografie va exclude apneea/hipopneea obstructivă de somn semnificativă. 7.1.5 Ecocardiografia Ecocardiografia transtoracică poate furniza un număr de variabile care se corelează cu hemodinamica inimii drepte, inclusiv PAP, şi ar trebui efectuată întotdeauna în cazul în care este suspectată HTP. Estimarea PAP se bazează pe velocitatea maximă a jetului de regurgitare tricuspidiană. Ecuaţia Bernoulli simplificată descrie relaţia dintre velocitatea regurgită-

15
rii tricuspidiene şi gradientul de presiune maxim estimat pe baza anvelopei regurgitării tricuspidiene = 4 x (velocitatea regurgitării tricuspidiene)2. Această ecuaţie permite estimarea PAP sistolică luând în considerare presiunea în atriul drept (AD): PAP sistolică = gradientul presional VD-AD + presiunea estimată în atriul drept. Presiunea atrială dreaptă poate fi estimată pe baza diametrului şi a variaţiilor respiratorii ale venei cave inferioare deşi frecvent este presupusă o valoare fixă de 5 sau 10 mmHg. Atunci când velocitatea maximă a regurgitării tricuspidiene este greu de măsurat (regurgitare tricuspidiană nesemnificativă/uşoară), folosirea ecocardiografiei cu contrast (de ex. soluţie salină barbotată) creşte semnificativ semnalul Doppler, permiţând măsurarea adecvată a velocităţii maxime a regurgitării tricuspidiene. Totodată, ar trebui luaţi în considerare şi gradienţii sistolici potenţiali dintre VD şi AP. Teoretic, calcularea PAP medie din PAP sistolică este posibilă (PAP medie = 0.61 x PAP sistolică + 2 mmHg)47. Aceasta ar putea permite folosirea măsurătorilor Doppler, utilizând drept definiţie acceptată a HTP ca fiind PAP medie ≥ 25 mmHg. Din nefericire, în ciuda corelaţiei puternice între velocitatea regurgitării tricuspidiene şi gradientul presional VD-AD, presiunea estimată pe baza măsurătorilor Doppler ar putea fi lipsită de acurateţe la anumiţi pacienţi. La pacienţii cu regurgitare tricuspidiană severă, folosirea ecuaţiei Bernoulli simplificată ar putea duce la subestimarea PAP sistolică. De asemenea, supraaprecierea cu > 10 mmHg pentru PAP sistolică este frecventă47. De aceea, HTP nu poate fi definită într-un mod adecvat pe o valoare prag de PAP sistolică calculată prin metode Doppler. În consecinţă, estimarea PAP bazată pe măsurători ecocardiografice Doppler transtoracice nu este adecvată pentru screening-ul HTP uşoare asimptomatice. O metodă alternativă de abordare a diagnosticului HTP ecocardiografic se bazează pe compararea velocităţii regurgitării tricuspidiene cu valori raportate în populaţii sănătoase. În mod ideal, influenţa vârstei, a sexului, şi a masei corporale ar trebui luate în considerare48. Această metodă evită erorile cumulative dar este mai puţin legată de definiţia hemodinamică acceptată a HTP ca PAP medie ≥ 25 mmHg. Certitudinea mai multor valori prag ale velocităţii regurgitării tricuspidiene, folosind CCD ca referinţă, a fost evaluată în două mari studii de screening. Un trial care evalua fiabilitatea screeningului prospectiv al pacienţilor cu sclerodermie bazându-se pe velocitatea regurgitării tricuspidiane > 2.5 m/s la pacienţii

Ghidurile ESC simptomatici şi > 3.0 m/s indiferent de simptome, a arătat că 45% din cazurile cu diagnostic ecocardiografic de HTP au fost fals pozitive2. La pacienţii simptomatici (dispnee) cu infecţie HIV s-a observat că folosirea velocităţii regurgitării tricuspidiene > 2.5 şi 2.8 m/s drept criteriu pentru HTP a determinat un diagnostic fals pozitiv în 72% şi, respectiv, 29% din cazuri. Un alt trial a selectat un gradient presional de regurgitare tricuspidiană > 40 mmHg (velocitatea regurgitării tricuspidiene > 3.2 m/s) cu presupunerea unei presiuni în atriul drept de 10 mmHg (aşadar corespunzând unei PAP sistolice de > 50 mmHg) ca fiind valoarea prag pentru definirea HTP50. Aceste criterii au fost recent aplicate prospectiv la pacienţii cu scleroză sistemică51. Diagnosticul Doppler a fost confirmat la toţi cei 32 de pacienţi care au fost supuşi CCD. La fel ca şi în trialurile precedente, numărul cazurilor fals negative nu a putut fi evaluat. Ar trebui întotdeauna considerate şi alte variabile ecocardiografice, care ar putea ridica sau întări suspiciunea de HTP, independent de velocitatea regurgitării tricuspidiene. Acestea includ o velocitate crescută a regurgitării valvulare pulmonare şi un timp scurt de ejecţie a VD în artera pulmonară. Sunt de asemenea sugestive pentru HTP, dimensiunea crescută a cavităţilor drepte, forma şi funcţia anormală a septului interventricular, grosimea crescută a pereţilor VD şi artera pulmonară dilatată dar tind să apară mai târziu în evoluţia bolii. Sensibilitatea lor este îndoielnică. În Tabelul 9 sunt sugerate de către autori criterii arbitrare pentru detectarea HTP bazat pe velocitatea maximă a regurgitării pulmonare şi a PAP sistolică de repaus calculată prin Doppler (presupunând o presiune normală în atriul drept de 5 mmHg) şi variabile ecocardiografice suplimentare sugestive pentru HTP. Ecocardiografia poate fi utilă în detectarea cauzei HTP suspectate sau confirmate. Examinările bidimensionale, Doppler şi cu substanţă de contrast pot fi folosite pentru detectarea CHD. Fluxul sanguin pulmonar crescut găsit prin Doppler pulsat, în absenţa unui şunt detectabil sau dilatarea semnificativă a AP proximale în ciuda unei HTP moderate, poate justifica explorarea prin ecocardiografie transesofagiană cu substanţă de contrast sau prin imagistică pe cord prin rezonanţă magnetică pentru a exclude un DSA tip sinus venos sau un drenaj venos pulmonar aberant. În caz că este suspectată disfuncţia diastolică a VD, ar trebui evaluate semnele tipice ecocardiografice Doppler chiar dacă exactitatea lor este considerată

16
mică şi CCD ar fi necesar în circumstanţe specifice (vezi secţiunea 9.1). Utilitatea clinică practică a ecocardiografiei

Ghidurile ESC Doppler de efort în identificarea cazurilor cu HTP doar la efort este nesigură din cauza lipsei de date prospective care să confirme această utilitate.

Tabel 9. Criterii arbitrare pentru estimarea HTP pe baza velocităţii maxime a regurgitării tricuspidiene şi a PAP sistolică de repaus calculată prin Doppler (presupunând o presiune normal de 5 mmHg în atriul drept) şi pe variabile ecocardiografice adiţionale sugestive de HTP Clasăa Nivelb Diagnostic ecocardiografic: HTP improbabilă Velocitatea regurgitării tricuspidiene ≤ 2.8 m/s, PAP sistolică ≤ 36 I mmHg şi fără alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP Diagnostic ecocardiografic: HTP posibilă Velocitatea regurgitării tricuspidiene ≤ 2.8 m/s, PAP sistolică ≤ 36 IIa mmHg, dar sunt prezente şi alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP Velocitatea regurgitării tricuspidiene 2.9-3.4 m/s, PAP sistolică 37-50 IIa mmHg, cu/fără alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP Diagnostic ecocardiografic: HTP probabilă Velocitatea regurgitării tricuspidiene > 3.4 m/s, PAP sistolică > 50 I mmHg, cu/fără alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP Ecocardiografia Doppler de efort nu este recomandată pentru III screening-ul HTP a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă C B

C

B

C

7.1.6 Scintigrafia pulmonară de ventilaţie şi perfuzie Scintigrafia pulmonară de ventilaţie/perfuzie ar trebui realizată la pacienţii cu HTP pentru a evidenţia HTPCT, o cauză potenţial tratabilă. Scintigrafia de ventilaţie/perfuzie rămâne metoda de screening pentru HTPCT deoarece are o sensibilitate mai mare decât CT53. O scintigrafie de ventilaţie/perfuzie normală sau cu probabilitate scăzută exclude în mod eficient HTPCT, cu o sensibilitate de 90-100% şi o specificitate de 94-100%. În HTPA scintigrafia de ventilaţie/perfuzie poate fi normală sau poate arăta defecte de perfuzie mici periferice discrepante faţă de ventilaţie şi defecte non-segmentare. CT cu substanţă de contrast poate fi folosită ca o investigaţie complementară dar nu înlocuieşte scintigrafia de ventilaţie/perfuzie sau tradiţionala angiografie pulmonară. De reţinut că defecte de perfuzie discrepante faţă de ventilaţie pot apare şi în BVOP.

7.1.7 Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă, tomografia computerizată cu substanţă de contrast şi angiografia pulmonară Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă furnizează imagini în detaliu ale parenchimului pulmonar şi facilitează diagnosticul de boală interstiţială pulmonară şi de emfizem. Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă poate fi foarte utilă în cazurile în care există suspiciunea de BVOP. Modificări caracteristice de edem interstiţial cu opacifiere difuză centrală în geam mat şi îngroşarea septurilor interlobulare sugerează BVOP; pot fi de asemenea găsite limfadenopatia şi pleurezia54. Hemangiomatoza capilară pulmonară este sugerată de îngroşarea difuză bilaterală a septurilor interlobulare şi de prezenţa unor opacităţi nodulare mici, imprecis delimitate cu localizare centrolobulară. Angiografia CT cu substanţă de contrast a AP este folositoare pentru a determina dacă există dovezi de HTPCT accesibilă chirurgical. Poate descrie în mod

17
amănunţit modificările tipice de HTPCT precum obstrucţia completă, benzi şi reţele, şi neregularităţi ale intimei, la fel de precis şi reproductibil precum angiografia cu substracţie digitală55,56. Cu această tehnică pot fi identificate şi colateralele din arterele bronşice. Angiografia pulmonară tradiţională este încă necesară în multe centre pentru evaluarea HTPCT şi identificarea pacienţilor care ar putea să beneficieze de EAP22. Angiografia poate fi realizată în siguranţă la pacienţii cu HTP severă, de personal cu experienţă, folosind substanţele de contrast moderne şi injectările selective. Angiografia poate fi de asemenea utilă în evaluarea unei posibile vasculite sau malformaţii arterio-venoase. 7.1.8 Imagistica prin rezonanţă magnetică pe cord Imagistica prin rezonanţă magnetică pe cord furnizează o evaluare directă a dimensiunilor, morfologiei şi funcţiei VD, şi permite evaluarea non-invazivă a fluxului sanguin, inclusiv volumul-bătaie, DC, distensibilitatea AP şi masa VD57. Datele furnizate de rezonanţa magnetică cardiacă pot fi folosite pentru evaluarea hemodinamicii cordului drept, mai ales pentru evoluţie. Volumul-bătaie scăzut, volumul telediastolic VD crescut şi volumul telediastolic VS scăzut la prima evaluare, se asociază cu un prognostic prost. Între factorii din triada prognostică, volumul telediastolic VD crescut poate fi cel mai adecvat indicator de insuficienţă VD în urmărirea evoluţiei58. 7.1.9 Testele sanguine şi imunologice Teste de rutină de biochimie, hematologie şi teste pentru funcţia tiroidiană sunt necesare la toţi pacienţii, precum şi un număr de alte teste importante de laborator. Testele serologice sunt importante pentru detectarea unei eventuale BŢC, a HIV şi a hepatitelor. Până la 40% din pacienţii cu HTPAI au niveluri crescute de anticorpi anti-nucleari, de obicei în titru scăzut (1:80) 59. Scleroza sistemică reprezintă cea mai importantă BŢC de exclus pentru că se asociază cu o prevalenţă crescută a HTPA. În sclerodermia cutanată limitată anticorpii anti-centromer sunt în mod tipic pozitivi, ca şi alţi anticorpi precum ADNdc, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To şi U1-RNP. În sclerodermia difuză, U3-RNP este tipic pozitiv. La pacienţii cu lupus eritematos sistemic pot fi găsiţi anticorpii anti-cardiolipină. La pacienţii cu HTPCT ar trebui realizate teste pentru trombofilie constând în anticorpi anti-fosfolipidici, anticoagulant lupic şi anticorpi anti-cardiolipină. Testarea HIV este obligatorie. Până la 2% din indivizii cu boală de ficat vor

Ghidurile ESC manifesta HTPA astfel încât testele de funcţie hepatică şi serologia pentru hepatite ar trebui evaluate în cazul în care sunt observate modificări clinice. Boala tiroidiană este frecvent întâlnită în HTPA şi ar trebui luată în considerare mai ales când se produc modificări bruşte în evoluţia clinică60. 7.1.10 Ecografia abdominală Ciroza hepatică şi/sau hipertensiunea portală pot fi excluse cu probabilitate mare folosind ecografia abdominală. Folosirea de substanţe de contrast şi a examinării Doppler color, poate îmbunătăţi acurateţea diagnosticului.61 Hipertensiunea portală poate fi confirmată prin detectarea unui gradient crescut între presiunea liberă şi ocluzionată a venelor hepatice, în timpul CCD62. 7.1.11 Cateterismul cardiac drept şi vasoreactivitatea CCD este necesar pentru confirmarea diagnosticului de HTPA, pentru a evalua severitatea disfuncţiei hemodinamice şi pentru a testa vasoreactivitatea circulaţiei pulmonare. Atunci când sunt efectuate în centre cu experienţă, procedurile de CCD au rate scăzute de morbiditate (1.1%) şi mortalitate (0.055%)63. Următoarele variabile trebuie înregistrate în timpul CCD: PAP (sistolică, diastolică şi medie), presiunea în atriul drept, PCB, şi presiunea în VD. DC trebuie măsurat în triplicat, preferabil prin termodiluţie sau prin metoda Fick, dacă este evaluat şi consumul de oxigen. Folosirea metodei Fick este obligatorie în prezenţa şuntului sistemico-pulmonar. Ar trebui de asemenea determinată saturaţia în oxigen la nivelul venei cave superioare, AP şi în sângele arterial sistemic. Aceste măsurători sunt necesare pentru calcularea RVP. Înregistrarea corectă a PCB este necesară pentru diagnosticul diferenţial al HTP secundare bolii cordului stâng. În cazuri rare, poate fi necesară cateterizarea cordului stâng pentru evaluarea directă a presiunii telediastolice în VS. O PCB >15 mmHg exclude diagnosticul de HTPA pre-capilară. Unul dintre cele mai grele diagnostice diferenţiale ale HTPA se face cu insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie VS normală şi disfuncţie diastolică (vezi şi secţiunea 9.1) 64. În această populaţie, PCB în repaus poate fi uşor crescută sau la limita superioară a normalului. La efort, modificările hemodinamice sau ale volumelor pot arăta o creştere disproporţionată a PCB, deşi relevanţa acestei modificări la efort rămâne să fie stabilită. Angiografia coronariană poate fi necesară dacă sunt prezenţi factori de risc pentru boală arterială coronariană şi angină sau în cazul în care

18
pacientul se află pe lista de transplant pulmonar sau în cazul EAP la pacienţii cu HTPCT. La pacienţii cu HTPA, testele de vasoreactivitate ar trebui realizate odată cu CCD diagnostic pentru a identifica pacienţii care pot beneficia de pe urma terapiei cu blocante ale canalelor de calciu (BCC) pe termen lung (vezi şi secţiunea 7.3.3) 65,66. Testul vasoreactivităţii acute trebuie realizat numai cu substanţe cu timp de acţiune scurt, sigure, uşor de administrat şi cu efecte sistemice minime sau absente. În prezent, agentul cel mai frecvent utilizat pentru testarea vasoreactivităţii acute este NO (Tabel 9);66 bazat pe experienţa anterioară65,67,68 epoprostenolul intravenos (i.v.) sau adenozina i.v. pot fi folosite ca alternative (dar cu riscul de efecte vasodilatatoare sistemice) (Tabel 10). Iloprostul inhalator şi sildenafilul pot fi asociate cu efecte vasodilatatoare semnificative. Rolul lor în predicţia responsivităţii la terapia cu BCC nu a fost încă demonstrat. Din cauza riscului de reacţii adverse potenţial ameninţătoare de viaţă, folosirea BCC administrate oral sau i.v. ca test acut este descurajată. Un răspuns pozitiv acut (positive acut responder) este definit ca o scădere a PAP medii ≥ 10 mmHg pentru a atinge o valoare absolută a PAP medie ≤ 40 mmHg cu DC ce creşte sau rămâne neschimbat66. Numai ~ 10 %

Ghidurile ESC din pacienţii cu HTPAI vor întruni aceste criterii. Pacienţii cu test acut pozitiv vor avea cu probabilitate mai mare un răspuns susţinut la terapia de lungă durată cu doze mari de BCC şi ei sunt singurii pacienţi care pot fi trataţi în siguranţă cu acet tip de tratament. Aproximativ jumătate din pacienţii cu HTPAI cu test acut pozitiv sunt de asemenea responderi pe termen lung la terapia cu BCC66 şi numai în aceste cazuri este justificată continuarea tratamentului cu BCC ca monoterapie. Utilitatea testului de vasoreactivitate acută şi a tratamentului pe termen lung cu BCC la pacienţii cu alte tipuri de HTP, precum HTP familială, HTP din BŢC şi HTP la pacienţii cu HIV, este mai puţin clară decât la cei cu HTPAI. Totuşi, experţii recomandă realizarea testelor de vasoreactivitate acută la aceşti pacienţi şi căutarea unui răspuns pe termen lung la terapia cu BCC la aceia la care testul este pozitiv. Nu există date referitoare la utilitatea terapiei pe termen lung cu BCC la pacienţii cu CHD şi astfel valoarea realizării testului de vasoreactivitate acută este controversată. Testele de vasoreactivitate acută pentru identificarea răspunsul favorabil pe termen lung la BCC nu este recomandat în grupurile clinice 2, 3, 4, şi 5 (Tabel 4). Recomandările pentru CCD şi testul de vasoreactivitate sunt rezumate în Tabelul 11.

Tabel 10 Calea de administrare, timpul de înjumătăţire, dozele, ritmul de creştere al dozelor, şi durata de administrare a celor mai utilizate medicamente pentru testarea vasoreactivităţii pulmonare Medicament Cale de administrare Intravenos Intravenos Inhalator Timp de înjumătăţire 3 min 5-10 s 15-30 s Dozea Ritmul de creştereb Duratac

Epoprostenol Adenosina Oxid nitric
a

2-12 ng/kg/min 50-350 μg/kg/min 10-20 p.p.m

2 ng/kg/min 50 μg/kg/min -

10 min 2 min 5 mind

Doza iniţială şi maximă tolerată sugerată (doza maximă limitată de efectele adverse precum hipotensiune, cefalee, hiperemie, eCT.), b Cantitatea cu care se creşte doza la fiecare treaptă. c Durata de administrare în fiecare treaptă. d Pentru NO, se recomandă o singura administrare, cu doza în intervalul precizat 7.1.12 Algoritm de diagnostic Algoritmul de diagnostic este prezentat în Figura 1: demersul diagnostic începe cu identificarea celor mai frecvente grupuri clinice de HTP (grupul 2 - boala cordului stâng şi grupul 3 - boala de plămâni), ulterior deosebeşte grupul 4-HTPCT şi în final diagnostichează şi recunoaşte diferitele tipuri din grupul 1 - HTPA şi condiţiile mai rare din grupul 5.

19

Ghidurile ESC Tabel 11 Recomandări pentru cateterismul cordului drept (A) şi testarea vasoreactivităţii (B) Nivelulb Clasaa A CCD este recomandat la toţi pacienţii cu HTPA pentru a confirma diag- I nosticul, pentru a evalua severitatea, şi atunci când este considerată terapia specifică pentru HTPA CCD ar trebui realizat pentru a confirma eficacitatea terapiei HTPA spe- IIa cifice CCD ar trebui realizat pentru confirmarea deteriorării clinice şi ca reper IIa pentru evaluarea efectului creşterii dozelor şi/sau a terapiei combinate B Testarea vasoreactivităţii este indicată la pacienţii cu HTPAI, HTPA fami- I lială, şi HTPA asociată cu anorexigene, pentru a identifica pacienţii care pot fi trataţi cu doze mari de BCC Un răspuns pozitiv la testarea vasoreactivităţii este definit ca o reducere a I PAP medii ≥ 10 mmHg pentru a atinge o valoare absolută a PAP medii ≤ 40 mmHg fără modificarea sau cu creşterea DC Testarea vasoreactivităţii ar trebui realizată doar în centre de referinţă IIa C

C

C

C

C

C C

Testarea vasoreactivităţii ar trebui realizată folosind oxidul nitric ca vaso- IIa dilatator Testarea vasoreactivităţii se poate realiza şi în alte tipuri de HTPA Testarea vasoreactivităţii poate fi realizată folosind epoprostenol sau adenosină i.v. IIb IIb

C C

Folosirea unui BCC oral sau i.v. în testarea vasoreactivităţii acute nu este III recomandată Testarea vasoreactivităţii pentru a identifica pacienţii care pot fi trataţi în III siguranţă cu doze mari de BCC nu este recomandată la pacienţii cu HTP din alte grupuri (grupurile 2, 3, 4, şi 5)

C

C

a

b

Clasă de recomandare Nivel de evidenţă

20

Ghidurile ESC

Simptome/Seme/Istoric sugestive de HTP Evaluarea non-invazivă compatibilă cu diagnostic HTP
Nu Da

Căutarea altor cauze

Cauze frecvente de HTP Grup 2: Bolile cordului stîng? Istoric, Semne, simptome,ECG, Rx, ETT, TFP, CTIR Grup 2sau 3: Diagnostic confirmat Da HTP „proporţionată” cu severitate Nu Scintigrafie V/Q Defect segmentare perfuzie Consideră grupul 4: HTPCT
Da

Grup 3: Bolile pulmonare şi/sau hipoxia?

Da HTP „disproporţionată”

Tratament boală de bază Verificarea progresiei

Căutarea altor cauze

Nu Consideră cauze rare CCD (probabilitate HTPA*)
Da

Nu

Consideră BVOP/HPC

mPAP≥25mmHg PCB≤15mmHg

Teste diagnostice specifice Semne Clinice, CTIR, ANA BVOP/HPC Istoric Ex fizic, US, ETT, ETE, TFH RMC CHD Portopulmonară BMPR2, ALK1, Endoglină (THH), Istoric familial Ex fizic, Analize Hemoliză cronică Schistosomiază grup 5

Teste HIIV HIV

BŢC Toxine Droguri

HTP idiopatică sau ereditară

Figura 1: Algoritm diagnostic. ALK-1= kinaza receptorului acitivin like; ANA= anticorpi anti-nucleari; BMPR2= Receptorul 2 al proteinei osoase morfogenetice; CHD= boală cardiacă congenitală; RMC= rezonanţă magnetică cardiacă; BŢC= boală de ţesut conjunctiv; Grup= grup clinic (table 4); THH= telangiectazia hemoragică ereditară;HIV= virusul imunodeficienţei umane; CTIR= CT de înaltă rezoluţie; TFH= teste funcţionale hepatice; mPAP= preisunea medie în artera pulmonară; HTPA= hipertensiune pulmonară arterială; HPC= hemangiomatoza pulmonară capilară; TFP= teste funcţionale pulmonare; HTP= hipertensiune pulmonară; BVOP= boală veno-ocluzivă; PCB= presiunea capilară blocată; CCD= cateterism cardiac drept; ETE= ecocardiografie transesofagiană; ETT= ecocardiografie transtoracică; US= ultrasonografie (ecografie abdominală); scintigrafie V/Q= scintigrafie ventilaţie/perfuzie. *A se consulta tabelul 12.

21
HTPA ar trebui luată în considerare în diagnosticul diferenţial al dispneei de efort, sincopei, anginei, şi/sau al scăderii progresive a capacităţii de efort, în mod particular la pacienţii aparent fără factori de risc, simptome sau semne ale bolilor cardiovasculare şi respiratorii comune. O atenţie specială ar trebui acordată pacienţilor cu comorbidităţi şi/sau factori de risc pentru dezvoltarea HTPA, precum antecedentele fami-

Ghidurile ESC liale, BŢC, CHD, infecţie HIV, hipertensiune portală, anemie hemolitică, sau istoric de ingestie de droguri sau toxine cunoscute pentru capacitatea de a induce HTPA (Tabel 8). În practica clinică de zi cu zi, atenţia acordată acestor detalii ar putea fi mică. Cel mai frecvent, HTP este depistată incidental la ecocardiografia efectuată pentru altă indicaţie.

Tabel 12 Probabilitatea diagnosticului de HTPA şi sugestii pentru management conform diagnosticului ecocardiografic de HTP (Tabel 9), simptomelor şi informaţiilor clinice adiţionale Clasăa Nivelb Probabilitate scăzută pentru diagnosticul de HTPA Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP improbabilă’, fără simptome : nu se I recomandă teste suplimentare Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP improbabilă’, prezenţa de simpto- I me sau de condiţii asociate sau de factori de risc pentru grupul 1- HTPA : se recomandă urmărire ecocardiografică Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP improbabilă’, prezenţa simptomelor, I şi absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1HTPA : se recomandă evaluarea pentru alte cauze ce ar putea provoca simptomele Probabilitate intermediară pentru diagnosticul de HTPA Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP posibilă’, fără simptome, şi absenţa I condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : se recomandă urmărire ecocardiografică Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP posibilă’, prezenţa simptomelor, a IIb condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : poate fi luat în considerare CCD Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP posibilă’, prezenţa simptomelor, şi IIb absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1HTPA: pot fi luate în considere diagnostice alternative şi urmărirea ecocardiografică. Dacă simptomele sunt cel puţin moderate ca severitate se poate considera efectuarea CCD Probabilitate înaltă pentru diagnosticul de HTPA Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP probabilă’, cu simptome şi pre- I zenţa/absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-HTPA : se recomandă CCD Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP probabilă’, fără simptome şi prezen- IIa ţa/absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1HTPA: ar trebui luat în considerare CCD a Clasă de recomandare b Nivel de evidenţă C

C

C

C

C

C

C

C

22

Ghidurile ESC

Dacă evaluarea noninvazivă indică HTP, atunci istoricul pacientului, simptomele, semnele, ECG, radiografia toracică, ecocardiografia transtoracică, testele pulmonare funcţionale (inclusiv oximetria nocturnă, dacă este necesară), şi CT cu rezoluţie înaltă sunt necesare pentru identificarea grupului 2-boala cordului stâng sau grupului 3-boala pulmonară. Dacă nu sunt identificate aceste grupuri sau dacă HTP pare disproporţionată faţă de severitatea lor, ar trebui căutate cauze mai puţin frecvente de HTP. Ar trebui considerată şi efectuarea scintigramei de ventilaţie/ perfuzie. Dacă aceasta arată defecte de perfuzie segmentare, ar trebui suspectat diagnosticul de HTP din grupul 4-HTPCT. Diagnosticul final de HTPCT (şi evaluarea pentru a stabili dacă aceasta se pretează la EAP) va necesita angiografie pulmonară prin CT, CCD, şi angiografie pulmonară selectivă. CT poate de asemenea să evidenţieze semne sugestive pentru grupul 1’-BVOP. Dacă scintigrama de ventilaţie/perfuzie este normală sau arată numai defecte de perfuzie subsegmentare neuniforme, se va suspiciona un diagnostic HTP din grup 1-HTPA sau a condiţiilor mai rare din grupul 5. În Tabelul 12 se regăseşte modul de abordare ulterioară în funcţie de probabilitatea HTPA, inclusiv indicaţiile de CCD. Teste adiţionale specifice de diagnostic precum cele hematologice, biochimice, imunologice, serologice, şi ultrasonografice, vor permite conturarea diagnosticului final. Biopsia pulmonară pe cale deschisă sau toracoscopică, atrage după sine un risc substanţial de morbiditate şi mortalitate. Din cauza probabilităţii scăzute ca biopsia pulmonară să schimbe diagnosticul şi tratamentul, biopsia de rutină este descurajată la pacienţii cu HTPA. Recomandările pentru strategia diagnostică sunt rezumate în Tabelul 13.

7.2 Evaluarea severităţii
Evaluarea severităţii pacienţilor cu HTP se realizează după stabilirea diagnosticului şi înainte de hotărârea tratamentului de urmat. Evaluarea clinică are un rol central în alegerea tratamentului iniţial, în evaluarea răspunsului la tratament şi în escaladarea tratamentului.

7.2.1 Parametri clinici, ecocardiografici şi hemodinamici Atât parametrii clinici cât şi cei hemodinamici aduc informaţii prognostice importante care pot ghida managementul clinic. Aceste date au fost obţinute din cohorte de pacienţi şi pot să nu reflecte în mod acurat prognosticul individual. Prognosticul este influenţat foarte mult de etiologie69. În ciuda variabilităţii mari interobservator în măsurare, clasele funcţionale OMS (CF-OMS) (Tabel 14) rămân un puternic predictor de supravieţuire. La pacienţii netrataţi cu HTPAI sau HTP familială, date mai vechi au arătat o supravieţuire mediană de 6 luni pentru CF-OMS IV, 2.5 ani pentru CF-OMS III, şi 6 ani pentru CF-OMS I şi II.8 Vârstele extreme (<14 ani sau >65 de ani), toleranţa la efort în scădere, sincopa, hemoptizia şi semnele de insuficienţă VD au de asemenea un prognostic prost în HTPAI. Ecocardiografia furnizează numeroşi indici, iar cei cu cea mai mare valoare prognostică, identificaţi prin analiză multivariată sunt pericardita lichidiană,70,71 aria indexată a atriului drept,71 indexul de excentricitate a VS,71 şi indexul Doppler al VD.72,73 PAP sistolică estimată pe baza velocităţii jetului regurgitant tricuspidian, nu are valoare prognostică. Excursia sistolică a planului inelului tricuspidian (TAPSE) a fost raportat ca având valoare prognostică74. Parametrii hemodinamici de repaus măsuraţi la CCD au valoare prognostică8. Aceşti parametri sunt reprezentaţi de saturaţia în oxigen în AP, presiunea în atriul drept, DC, RVP, şi răspuns vasoreactiv accentuat. PAP are de asemenea valoare prognostică dar este mai puţin fiabilă având în vedere că poate scădea în stadiile avansate ale bolii pe măsură ce apare insuficienţa VD. Unele studii susţin că pacienţii care prezintă saturaţia în O2 scăzută la nivel arterial, presiunea sistolică scăzută, şi frecvenţa cardiacă crescută au un prognostic mai prost75. Presiunea în atriul drept, IC, şi PAP medie au fost încorporate intr-o formulă pentru a prezice prognosticul.8 Nu este clar dacă această formulă poate fi aplicată în practica clinică curentă.

23

Ghidurile ESC Tabel 13 Recomandări pentru strategia de diagnostic Afirmaţie Clasăa Nivelb C Scintigrafia de vetilaţie/perfuzie este recomandată la pacienţii cu HTP I inexplicabilă pentru a exclude HTPCT Angiografia CT cu substanţă de contrast a AP este indicată la pacienţii cu I HTPCT Testele biochimice, hematologice, imunologice şi de funcţie tiroidiană I efectuate de rutină sunt indicate la toţi pacienţii cu HTPA pentru a identifica asocierea condiţiilor specifice Ecografia abdominală este recomandată pentru excluderea hipertensiunii I portale CT cu rezoluţie înaltă ar trebui luat în considerare la toţi pacienţii cu HTP IIa

C

C

C

C C

Angiografia pulmonară convenţională ar trebui luată în considerare la IIa pacienţii cu HTPCT Biopsia pulmonară pe cale deschisă sau toracoscopică nu este recomadată III la pacienţii cu HTPA a Clasă de recomandare b Nivel de evidenţă 7.2.2 Capacitatea de efort Pentru evaluarea obiectivă a capacităţii de efort, testul de mers de 6 minute şi testele cardiopulmonare de efort sunt folosite în mod obişnuit la pacienţii cu HTPA. Testul de mers de 6 minute este simplu ca tehnică, ieftin, reproductibil, şi bine standardizat.77 In plus faţă de distanţa parcursă, este înregistrat şi nivelul dispneei (scara Borg) şi saturaţia în oxigen la nivelul degetului. Parcurgerea unor distanţe <332 m78 sau <250 m79 şi desaturarea >10%80 indică un prognostic mai prost în HTPA. În ceea ce priveşte efectele tratamentului, valorile absolute >380 m după 3 luni de epoprostenol i.v. s-au corelat cu creşterea supravieţuirii în HTPAI în timp ce creşterea faţă de valoarea de bază nu s-a corelat cu supravieţuirea79. În cele mai multe TRC în HTPA, creşterea distanţei la TM6M a rămas endpoint-ul primar. Testul nu a fost validat suficient în subgrupurile HTPA şi este influenţat de (dar nu corectat pentru) greutate, sex, înălţime, vârstă, şi motivaţia pacientului77. La testul cardiopulmonar de efort, schimburile gazoase şi ventilaţia sunt monitorizate pe parcursul efortului fizic progresiv mai mare. In HTPAI, consumul de O2 la nivelul pragului anaerob şi a efortului maxim

C

este redus în relaţie cu severitatea bolii, la fel ca şi sarcina maximală, frecvenţa cardiacă maximală, pulsoximetria maximală şi eficienţa ventilatorie81. După analiza multivariată a parametrilor clinici, hemodinamici, şi de efort, consumul maximal de O2 (<10.4 ml/kg/min) şi tensiunea arterială sistolică maximală în timpul efortului (<120 mmHg) s-au dovedit factori independenţi de prognostic mai prost la pacienţii cu HTPA75. În timp ce rezultatele ambelor metode s-au corelat în HTPA, testarea cardiopulmonară la efort nu a reuşit să confirme ameliorarea demonstrată de TM6M în TRC82,83. Deşi lipsa de standardizare şi experienţa insuficientă în realizarea testelor cardiopulmonare de efort au fost identificate ca explicaţii principale pentru această diferenţă,81 TM6M a rămas până acum singurul test aprobat de Food and Drug Administration şi de Agenţia Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor ca endpoint pentru studiile de evaluare a eficacităţii tratamentelor în HTPA. In ciuda recomandărilor detaliate,84,85 nu există o standardizare general acceptată a recoltării datelor şi a analizării acestora în testul cardiopulmonar de efort la pacienţii cu HTPA.

24

Ghidurile ESC

Tabel 14 Clasificarea funcţională a hipertensiunii pulmonare modificată după clasele funcţionale ale New York Heart Association conform OMS 199876 Pacienţi cu hipertensiune pulmonară dar făra limitarea consecutivă a activităţii Clasa I fizice. Activitatea fizică obişnuită nu produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopa. Clasa II Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care conduce la limitarea uşoară a activităţii fizice. Sunt asimptomatici în repaus. Activitatea fizică obişnuită produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopa. Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care conduce la limitarea marcată a activităţii fizice. Sunt asimptomatici în repaus. Activitatea fizică mai mică decât cea obişnuită produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopa. Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care nu pot efectua niciun efort fizic fără simptome. Aceşti pacienţi prezintă semne de insuficienţa cardiacă dreaptă. Dispneea şi/sau fatigabilitatea pot fi prezente şi în repaus. Orice activitate fizică creşte discomfortul. repetat măsurătorile BNP după 3 luni de terapie ţintita şi, din nou, nivelul peste valoarea mediană (>180 pg/mL) a fost asociată cu un prognostic prost pe termen lung. BNP plasmatic a scăzut semnificativ la supravieţuitori dar a crescut la non-supravieţuitori în ciuda tratamentului. Intr-un trial ce a inclus 68 de pacienţi cu HTPA asociată sclerodermiei, NT-proBNP sub o valoare mediană de 553 pg/mL a fost asociată cu o supravieţuire mai bună la 6 luni şi 1 an88. Folosind analiza ROC, o valoare prag a NT-proBNP de 1400 pg/mL a fost predictivă pentru prognosticul la 3 ani la 55 de pacienţi cu HTP severă precapilară89. NT-proBNP seric sub 1400 pg/mL a apărut în mod particular folositor în identificarea pacienţilor cu prognostic bun, care nu necesită o escaladare a tratamentului în viitorul imediat apropiat, acest fapt fiind în mod independent confirmat90. Sunt încă necesare trialuri de prognostic mai mari pentru a verifica valoarea prag sugerată pentru NT-proBNP. Creşterea nivelurilor plasmatice ale NT-proBNP in cursul urmăririi a fost asociată cu un prognostic mai prost88. Diverse trialuri recente, care au evaluat medicamente noi în tratamentul HTPA sau HTPCT au raportat o scădere semnificativă a nivelului seric al NTproBNP la pacienţii din grupul de tratament activ faţă de placebo. Nivelurile crescute ale troponinelor cardiace T şi I sunt markeri consacraţi de injurie miocardică şi sunt factori de prognostic în sindroamele coronariene acute şi în embolismul pulmonar acut. Într-un singur trial, realizat pe 51 de pacienţi cu HTPA şi 5 pacienţi cu

Clasa III

Clasa IV

7.2.3 Markeri biochimici Markerii biochimici s-au dezvoltat în ultimul deceniu ca un instrument neinvaziv atractiv pentru evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu HTP. Acidul uric seric este un marker de metabolism oxidativ afectat în ţesuturile ischemice periferice. S-a demonstrat că valorile serice crescute de acid uric se corelează cu o supravieţuire scăzută la pacienţii cu HTPAI86. Totuşi, allopurinolul este frecvent prescris la pacienţii cu HTPA, iar hiperuricemia şi diureticele influenţează nivelul seric al acidului uric scăzând astfel valoarea acestuia ca parametru de monitorizare. Peptidul natriuretic atrial şi peptidul natriuretic cerebral (BNP) au proprietăţi fiziologice asemănătoare. Ambele induc vasodilataţie şi natriureză şi sunt eliberate de miocard ca răspuns la stressul parietal. Interesul pentru aplicarea clinică a peptidelor natriuretice în monitorizarea insuficienţei VD secundară HTP cronice, s-a concentrat asupra BNP. Pasul final în sinteza BNP constă în clivarea unui precursor cu greutate moleculară mare, proBNP în segmentul N-terminal care este biologic inactiv (NTproBNP) şi în peptidul cu greutate moleculară mică BNP. NT-proBNP are un timp de înjumătăţire mai lung şi o stabilitate mai mare atât în sângele circulant cât şi după recoltare. Insuficienţa VD este principala cauză de mortalitate în HTPA, şi nivelurile BNP/NT-proBNP reflectă severitatea disfuncţiei VD. Nagaya et al.87 a arătat că valoarea mediană de bază a BNP (150 pg/mL) a reuşit să deosebească pacienţii cu prognostic bun de cei cu prognostic prost. La 49 din 60 de pacienţi s-au

25
HTPCT, nivelul crescut al troponinei cardiace T a fost un predictor independent pentru prognosticul fatal pe o perioadă de urmărire de 2 ani91. La unii pacienţi, troponina cardiacă T a dispărut temporar sau permanent după iniţierea tratamentului. Valoarea monitorizării nivelului troponinei cardiace T la pacienţii cu HTP necesită încă confirmare în studii viitoare. Alţi biomarkeri sunt în momentul de faţă în curs de investigare92,93. În concluzie, diverşi biomarkeri circulanţi oferă informaţii prognostice la pacienţii cu HTPA, dar valoarea lor în practica clinică de rutină nu este încă stabilită. Având în vedere implicaţiile prognostice, nivelurile plasmatice ale BNP/NT-proBNP ar trebui recomandate pentru stratificarea iniţială a riscului şi pot fi luate în considerare pentru monitorizarea efectelor tratamentului. Nivelurile scăzute şi stabile sau în scădere ale BNP/NT-proBNP pot fi un marker folositor de control bun în HTPA. 7.2.4 Evaluarea prognostică completă Evaluarea obişnuită a pacienţilor cu HTPA ar trebui să se concentreze pe variabile cu importanţă prognostică stabilită cum a fost subliniat mai sus. Decizia terapeutică ar trebui să se bazeze pe parametri care reflectă simptomele, toleranţa la efort şi care sunt relevanţi în ceea ce priveşte prognosticul. Nu toţi pa-

Ghidurile ESC rametrii ce pot fi obţinuţi în mod repetat sunt adecvaţi pentru evaluarea severităţii bolii. De exemplu, PAP este măsurată de rutină, fie prin CCD sau prin ecocardiografie. Valoarea PAP nu se corelează bine cu simptomele sau prognosticul întrucât PAP este determinată atât de creşterea RVP cât şi de performanţa VD. Aşadar, PAP singur nu ar trebui folosit pentru stabilirea conduitei terapeutice. In Tabelul 15 se regăsesc mai mulţi parametri cu valoare prognostică cunoscută care sunt folosiţi pe scară largă ca instrumente de urmărire. Nu este necesară evaluarea tuturor parametrilor la fiecare vizită (Tabel 16), dar pentru a avea o imagine clară asupra cazului este important să evaluăm o serie de date reultate din examinarea clinică, testrea la efort, markeri biochimici şi evaluarea ecocardiografică şi hemodinamică. Este crucial ca evaluarea să nu fie bazată pe un singur parametru având în vedere că studierea mai multor parametri poate aduce rezultate divergente. În plus, nu există o valoare prag clară pentru nici unul din parametri care să permită separarea pacienţilor cu prognostic bun de cei cu un prognostic prost. În Tabelul 15, pacienţii cu prognostic bun sunt separaţi de cei cu prognostic nefavorabil printr-un grup intermediar la care este mai greu de stabilit prognosticul. In aceste cazuri, factori adiţionali ce nu sunt incluşi în Tabelul 15 precum vârsta, etiologia şi comorbidităţile, ar trebui consideraţi.

Tabel 15 Parametrii cu importanţă stabilită în evaluarea severităţii bolii, stabilităţii şi prognosticului în HTPA (Adaptat după McLaughlin şi McGoon94)
Prognostic favorabil Nu Lent Nu I, II Mai mare (>500 m)a Consumul O2 de vârf>15 mL/min/kg Normal sau aproape normal Fără lichid în pericard TAPSEb>2.0 cm PAD<8 mmHg Sau IC≥2.5 L/min/m2
a b

Determinanţi ai prognosticului Dovezi clinice de insuficienţă VD Rata de progresie a simptomelor Sincopă CF-OMS TM6M Testare cardiopulmonară de efort Niveluri plasmatice ale BNP/NTproBNP Modificări ecocardiografice

Prognostic nefavorabil Da Rapid Da IV Mai mică (<300m) Consumul O2 de vârf<12 mL/min/kg Foarte crescut şi în creştere Lichid în pericard TAPSEb<1.5 cm PAD>15mmHg Sau IC≤2.0 L/min/m2

Hemodinamica

In funcţie de vârstă TAPSE şi prezenţa lichidului din pericard au fost alese pentru că pot fi măsurate la majoritatea pacienţilor. BNP=peptidul natriuretic tip B (brain; IC=indexul cardiac ; TM6M= testul de mers de 6 minute ; PAD= presiunea în atriul drept ; TAPSE= excursia sistolică a planului inelului mitral ; CF-OMS= clasele funcţionale OMS ;

26

Ghidurile ESC

7.2.5 Definirea stării pacientului Bazat pe evaluarea clinică, non-invazivă şi invazivă, starea clinică a pacientului poate fi definită ca stabilă şi satisfăcătoare, stabilă dar nesatisfăcătoare, instabilă şi înrăutăţindu-se. Stabilă şi satisfăcătoare-Pacienţii cu această stare ar trebui să îndeplinească toate criteriile listate în coloana “prognostic favorabil” a Tabelului 15. In mod particular, pacientul este caracterizat de absenţa insuficienţei de VD,79 clasă CF-OMS I sau II fără sincopă, o distanţă de >500 m parcursă la testul de mers de 6 minute79,95 în funcţie de fiecare pacient în parte, un VO2 maxim >15 mL/min/kg,75,96 valori plasmatice ale

BNP/NT-proBNP normale sau aproape normale,87,89 fără lichid în pericard,71 TAPSE > 2.0 cm,74 presiunea în atriul drept < 8 mmHg, şi IC ≥ 2.5 L/min/m2,8,79,95,97,98 . Stabil şi nesatisfăcător-Este vorba despre un pacient care nu a ajuns la o stare pe care atât pacientul cât şi medicul curant să o considere de dorit. Unele din limitele descrise mai sus pentru o stare satisfăcătoare şi stabilă şi care sunt incluse în prima coloană a Tabelului 15 nu sunt îndeplinite. Aceşti pacienţi necesită re-evaluare şi considerarea unui tratament adiţional sau a unui tratament diferit după evaluarea completă în centrul în care a fost îndrumat (vezi paragraful specific pentru definiţie).

Tabel 16 Teste recomandate şi intervalele de timp de urmărire la pacienţii cu HTPA Evaluarea de bază La fiecare 3-6 La 3-4 luni după În caz de (înainte de tratament) lunia iniţierea sau agravare clinică schimbarea tratamentului Evaluare clinică     CF-OMS ECG TM6Mb     Testare cardio   pulmonară de efortb BNP/NT-proBNP     Ecocardiografie    c d CCD    d a Intervalele trebuie ajustate în funcţie de nevoile individuale ale pacientului. b De obicei este realizat unul din cele două teste de efort. c Este recomandat (Tabel 11A). d Ar trebui realizat (Tabel 11A). BNP=peptidul natriuretic tip B (brain) ; ECG=electrocardiogramă ; CCD=cateterism cardiac drept ; TM6M=testul de mers de 6 minute ; CF-OMS=clasele funcţionale OMS ; Instabil şi cu deterioare: Pacienţii cu această stare îndeplinesc majoritatea criteriilor listate în coloana “prognostic nefavorabil” din Tabelul 15. În mod particular pacientul este caracterizat de simptome şi semne de insuficienţă progresivă a VD, clasă CF-OMS în creştere, de exemplu de la II la III sau de la III la IV, o distanţă < 300m parcursă la testul de mers de 6 minute,79,95 VO2 maxim < 12 Ml/min/kg,75 nivelurile serice ale BNP/NT-proBNP în creştere,87,89 dovezi de lichid în pericard,71 TAPSE < 1.5 cm,74 presiunea în atriul drept > 15 mmHg în creştere, sau IC care este ≤ 2.0 mL/min/m2 şi în scădere8,79,95,97,98. Semne clinice de alarmă sunt creşterea edemelor şi/sau necesitatea creşterii terapiei diuretice, angină nou apărută sau cu frecvenţă/severitate în creştere care poate fi semn de deteriorare a funcţiei VD, şi debutul sau creşterea frecvenţei sincopei care este frecvent un semn de prognostic sever şi necesită atenţie imediată căci anuntă insuficienţa cardiacă cu debit cardiac scăzut. Pot fi întâlnite şi aritmiile supraventriculare ce pot contribui la deteriorarea clinic

27

Ghidurile ESC

Afirmaţie

Tabel 17 Recomandări pentru evaluarea severităţii şi urmărire Clasaa

Nivelb C

Este recomandat ca evaluarea severităţii pacienţilor cu HTPA să se facă I pe baza unui cumul de date obţinute din evaluarea clinică, testarea la efort, markeri biochimici, şi evaluare ecocardiografică şi hemodinamică (Tabel 15) Este recomandat să se realizeze urmărire periodică la fiecare 3-6 luni I (Tabel 16) şi la pacienţii stabili cu HTPA La pacienţii cu HTPA este recomandat tratamentul ghidat de atingerea I unor ţinte terapeutice
a b

C

C

Clasă de recomandare Nivel de evidenţă

7.2.6 Ţintele terapeutice şi strategiile de urmărire (vezi de asemenea secţiunea 7.3.7 şi Tabelul 22) Ţintele terapeutice la pacienţii cu HTP pot fi considerate acelea listate în “definiţia stării stabile şi satisfăcătorii” şi în coloana “prognostic favorabil” din Tabelul 15. Valorile urmărite şi ţintele terapeutice ar trebui adaptate fiecărui pacient în parte. De exemplu, un TM6M > 400m este de obicei considerat acceptabil la pacienţii cu HTPA. Pacienţii mai tineri sunt frecvent capabili să meargă 500 m sau mai mult în ciuda prezenţei HTP severe şi a disfuncţiei de VD. La aceşti pacienţi, teste adiţionale cu test cardiopulmonar de efort şi/sau CCD, sunt în mod particular utile pentru a obţine o evaluare de încredere a funcţiei VD. VO2 maxim, pulsoximetria, tensiunea sistolică maximă la efort şi eficienţa ventilatorie (panta ventilaţie/producţie de diaxoid de carbon) furnizează informaţii importante despre funcţia VD la efort75,96. Biomarkerii, ecocardiografia şi CCD sunt instrumente adiţionale pentru a decide dacă pacientul poate sau nu să fie considerat stabil. În Tabelul 16 sunt prezentate strategii propuse pentru urmărirea pacienţilor cu HTPA. Nu există nici un consens universal acceptat în legătură cu momentul şi frecvenţa CCD pentru urmărire. Unele, dar nu toate, centrele cu experienţă realizează CCD în mod regulat, de exemplu o dată pe an. Unele centre folosesc CCD oricând se consideră o schimbare în tratament, în timp ce alţii realizează CCD în mod regulat la 3-6 luni de la instituirea tratamentului pentru a se asigura că parametrii hemodinamici sunt în limitele dorite. În termeni de importanţă

prognostică, cele mai relevante variabile hemodinamice sunt debitul cardiac, PAD şi saturaţia în oxigen în sângele venos (SvO2), acele variabile care reflectă funcţia VD. Recomandările pentru folosirea CCD la pacienţii cu HTPA sunt listate în Tabelul 11. Recomandările pentru evaluarea severităţii şi pentru urmărire sunt rezumate în Tabelul 17.

7.3 Terapia
În ultimii ani, tratamentul HTPA a cunoscut o evoluţie extraordinară ce a dus la aprobarea de către agenţiile de control a opt medicamente cu diferite căi de administrare. Noi medicamente sunt aşteptate în viitorul apropiat. Terapiile moderne au dus la o îmbunătăţire semnificativă a simptomatologiei pacienţilor şi la o încetinire a ratei de deterioare clinică. În plus, o meta-analiză efectuată pe 23 de trialuri randomizate la pacienţi cu HTPA (publicată anterior de octombrie 2008) raportează o scădere cu 43% a mortalităţii şi o reducere cu 61% a spitalizărilor la pacienţii ce au primit terapii specifice versus pacienţii ce au primit placebo99. Aceste rezultate, obţinute după o perioadă medie de tratament de 14,3 luni, susţin eficienţa terapiilor actualmente aprobate în HTPA. În ciuda acestor date, HTPA rămâne o afecţiune cronică fără tratament. În plus, intervenţiile medicale şi chirurgicale pentru cazurile avansate de boală rămân invazive şi predispun la complicaţii. Terapia pacienţilor cu HTPA nu poate fi considerată o simplă prescriere de medicamente ci este caracterizată printr-o strategie complexă ce include

28
evaluarea severităţii, măsuri generale şi suportive, evaluarea vasoreactivităţii, estimarea eficienţei precum şi combinarea diferitelor medicamente şi măsuri intervenţionale. Pentru oricare dintre aceşti paşi, cunoştintele şi experienţă medicului curant sunt esenţiale pentru optimizarea resurselor disponibile. 7.3.1 Măsuri generale Pacienţii cu HTPA necesită sfaturi atente legate de activităţile zilnice şi de necesitatea de a se adapta stării de nesiguranţă asociată unei condiţii medicale cronice şi ameninţătoare de viaţă. Acest diagnostic implică adesea un anumit nivel de izolare socială 100. Încurajarea pacienţilor şi familiei acestora de a se înscrie în grupuri de suport poate avea efecte pozitive în ceea ce priveşte încrederea şi percepţia de sine precum şi acceptarea condiţiei medicale. Activitate fizică şi reabilitarea supervizată Pacienţii ar trebui încurajaţi să efectueze exerciţiu fizic în limita toleranţei. Dispneea uşoară este acceptabilă dar pacienţii ar trebui să evite exerciţiul ce provoacădispnee severă, senzaţie de ameţeală sau durere toracică. Un studiu recent a demonstrat rolul unui program de antrenament în îmbunătăţirea capacităţii de efort 101. Astfel, pacienţii ar trebui să evite activităţile fizice excesive ce duc la extenuare dar pot urma programe supervizate de reabilitare fizică atunci când sunt decondiţionaţi. Un studiu recent a demonstrat o îmbunătăţire a capacităţii de efort la pacienţii cu HTPA ce au participat la programe de antrenament 101. Mai multe date sunt necesare până ce se pot trasa recomandări corespunzătoare. Există dovezi ce susţin pierderea masei musculare periferice la pacienţii cu forme avansate de HTPA iar această condiţie poate fi corectată printr-un program bine definit de reabiliare. Sarcina, controcepţia şi terapie hormonală post-menopauză Există compatibilitate între actualele ghiduri OMS şi documentul de consens al experilor ESC102 în ceea ce priveşte o mortalitate de 30-50% asociată cu sarcina la pacientele cu HTPA 103 astfel încât sarcina este contraindicată în HTPA. Nu există un acord deplin între experţi în ceea ce priveşte metoda portivită de contracepţie. Metodele tip barieră sunt sigure pentru pacientă dar cu o eficienţă imprevizibilă. Preparatele cu progesteron precum medroxiprogesteron acetat şi etonogestrel sunt o abordare eficientă pentru contracepţie şi evită potenţialele probleme ale preparatelor

Ghidurile ESC cu estrogen precum cele din vechea generaţie de “mini-pilulă” 104. Este de reţinut că antagonistul receptorilor de endotelină (ARE) bosentan poate reduce eficienţa contraceptivelor orale. Dispozitivul Mirena este de asemenea eficient dar rar, în timpul procedurii de implantare, se poate declanşa o reacţie vagală ce uneori nu este bine tolerată în cazurile severe de HTPA104. Combinarea a două metode poate fi de asemenea utilizată. Pacientele ce rămân însărcinate trebuie informate în ceea ce priveşte riscurile sarcinii iar posibilitatea întreruperii sarcinii discutată. Pentru acele paciente care aleg să menţină sarcina, tratamentul cu terapii specifice trebuie instituit, naşterea ar trebui planificată şi ar trebui să existe o strânsă colaborare între medicul obstetrician şi echipă HTPA105, 106. Nu este clar dacă utilizarea terapiilor hormonale la femeile cu HTPA aflate în post menopauză este recomandabilă sau nu. Poate fi luată în considerare în contextul unor simptome intolerabile asociate menopauzei împreună cu anticoagulare orală. Călătoriile Nu există studii de simulare a zborului care să determine un necesar de O2 suplimentar în timpul zborurilor prelungite în cazul pacienţilor cu HTPA. Efectele fiziologice cunoscute ale hipoxiei sugerează că administrarea O2 pe parcursul zborului ar trebui luată în considerare la pacienii aflaţi în clasele funcţionale OMS III şi IV şi a celor cu presiune arterială a O2 constant < 8 kPa (60 mmHg). O rată de administrare de 2 L/min va creşte presiunea O2-ului inspirat comparabilă cu cea de la nivelul mării. În plus, aceşti pacienţi ar trebui să evite altitudini peste 1500-2000 m fără supliment de O2. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă în călătorii documente legate de afecţiunea lor şi în ceea priveşte modul în care să contacteze clinicile locale de HTP din zonă unde se deplasează. Suport psihosocial Numeroşi pacienţi cu HTPA dezvoltă stări anxioase şi depresive, ceea ce duce la o reducere a calităţii vieţii. Îndrumarea lor la timp către un medic psihiatru sau psiholog ar trebui efectuată atunci când este cazul. Informaţii legate de severitatea bolii sunt disponibile din multe surse non-profesionale astfel că rolul echipei multidisciplinare HTPA este de a sprijini pacienţii cu informaţii corecte şi la zi. Grupurile de suport pot de asemenea juca un rol important în acest aspect şi pacienţii ar trebui încurajaţi să se înscrie în astfel de grupuri.

29

Ghidurile ESC pacienţii cu HTPA. Nu este clar care tip de anestezie este preferabil dar anestezia epidurală este probabil mai bine tolerată decât anestezia generală. Pacienţii aflaţi pe terapie orală pot necesita o conversie temporară la tratament i.v sau prin nebulizare până în momentul în care sunt capabili să înghită şi să absoarbă medicamentele administrate oral. Recomandările pentru măsurile generale sunt sumarizate în tabelul 18.

Prevenirea infecţiilor Pacienţii cu HTPA sunt predispuşi să dezvolte pneumonie, responsabilă de 7% din decese 44. Chiar dacă nu există studii controlate, vaccinarea împortiva gripei şi a pneumoniei pneumococice este recomandabilă. Chirurgia electivă Chirurgia electivă poate avea un risc crescut la

Tabelul 18: Recomandări pentru măsurile generale Recomandarea Clasaa Este recomandabilă evitarea sarcinii la pacientele cu HTPA I Este recomandabilă vaccinarea anti gripală şi anti pneumocică I la pacienţii cu HTPA Pacienţii cu HTPA deconditionaţi fizic ar trebui consideraţi IIa pentru programe supervizate de reabilitare fizică Suportul psihosocial ar trebui considerat la pacienţii cu HTPA IIa Administrarea de O2 pe parcursul zborului ar trebui consi- IIa derată la pacienţii cu HTPA în clasa funcţională OMS III sau IV ce au constant o presiune arterială a O2-ului mai mică de 8 kPa (60mmHg) Anestezia epidurală ar trebui preferată atunci când este po- IIa sibil anesteziei generale în contextul chirurgiei elective Exerciţiul fizic ce rezultă în simptome de extenuare nu este III recomandat la pacienţii cu HTPA a Clasa de indicaţie b Nivel de evidenţă

Nivelb C C C C C

C C

7.3.2 Terapia de suport Anticoagulantele orale Există o prevalenţă crescută a leziunilor tombotice vasculare în studiile post-mortem efectuate pe pacienţi cu HTPAi107. Anomalii ale coagulării şi fibrinolizei au fost de asmenea raportate108-110. Acestea, alături de o posibilă prezenţa a factorilor de risc non-specifici pentru trombembolism venos, incluzând insuficienţa cardiacă şi mobilitatea redusă, reprezintă motivele pentru terapia anticoagulanta orală în HTPA. Dovezi ce susţin anticoagularea orală există doar la pacienţii cu HTPAi, HTPA ereditare şi HTPA secundară anorexigenilor; acestea sunt de obicei retrospective şi bazate pe experienţa singulară a unor centre medicale65,107. Potenţialele beneficii ale terapiei anticoagulante ar trebui balansate cu riscurile în cazul pacienţilor cu alte forme de HTPA în special atunci când există un risc crescut de sângerare precum HTP portopulmonara cu varice esofagiene severe. Continuarea cercetărilor legate de anticoagularea orală în HTPA este încurajată.

Recomandările legate de valoarea ţintă a INR-ului variază de la 1.5-2.5, în majoritatea centrelor din America de Nord, la 2-3 în centrele Europene. În general, pacienţii cu HTPA ce primesc terapie îndelungată cu prostaglandine i.v. sunt anticoagulati în absenţa contraindicaţiilor datorită riscului adiţional de tromboză a cateterului. Diureticele Insuficienţa cardiacă dreaptă decompensată determină retenţie lichidiană, creşterea presiunii venoase centrale, congestie hepatică şi edeme periferice. Deşi nu există trialuri randomizate legate de administrarea diureticelor în HTPA, experienţă clinică arată un beneficiu simptomatic evident la pacienţii cu încărcare volemica trataţi cu această medicaţie. Tipul şi doză de diuretic sunt lăsate la alegerea medicului HTPA. Asocierea de antagonişti de aldosteron ar trebui de asemenea luată în considerare. Este importantă monitorizarea funcţiei renale şi a testelor biochimice

30
sangvine la aceşti pacienţi pentru evitarea hipokaliemiei şi a insuficienţei prerenale determinată de depletia volemica intravasculara. Oxigen Deşi a fost demonstrat că administrarea de O2 reduce RVP la pacienţii cu HTPA nu există date din studii randomizate care să sugereze un beneficiu pe termen lung a terapiei cu O2. Majoritatea pacienţilor cu HTPA, cu excepţia celor cu CHD şi şunturi dreaptastânga au niveluri reduse ale hipoxemiei arteriale în repaus, cu excepţia cazurilor când un foramen ovale patent este prezent. Există dovezi că terapia nocturnă cu O2 nu modifică prognosticul pacientilor cu Sindrom Eisenmenger111. Recomandările se pot face pe baza dovezilor existente la pacienţii cu BPOC; atunci când presiunea arterială a O2-ului este în mod constant mai

Ghidurile ESC mică de 8 kPa (60 mmHg) este recomandabilă administrarea O2-ului pentru atingerea unui nivel a presiunii O2-ului arterial > 8 kPa timp de cel puţin 15h/zi 112 . Administrarea O2-ului în ambulator poate fi luată în considerare în contextul unui beneficiu simptomatic şi corectării desaturarii din timpul efortului fizic. Digoxin Există doevezi că digoxinul îmbunătăţeşte debitul cardiac în context acut la pacienţii cu HTPA însă eficientă lui în administrarea cronica nu este cunoscută113. Poate fi administrat pentru scăderea frecvenţei/alurii ventriculare la pacienţii cu HTPA ce dezvoltă tahiaritmii atriale. Recomandările legate de măsurile generale sunt sumarizate în tabelul 19.

Tabel 19 Recomandările pentru terapia de suport Recomandarea Terapia diuretică este recomandată la pacienţii cu semne de insuficienţa de VD şi retenţie lichidiană Terapia continuă pe termen lung cu O2 este indicată la pacienţii cu HTPA atunci când presiunea arterială a O2-ului este în mod constant mai mică de 8 kPa (60 mmHg)c Terapia anticoagulantă orală ar trebui considerată la pacienţii cu HTPAI, HTPA ereditară şi HTPA secundară anorexigenelor Terapia anticoagulantă orală poate fi considerată la pacienţii cu HTPAa Digoxinul poate fi luat în considerare la pacienţii cu HTPA ce dezvoltă tahiaritmii supraventriculare pentru reducerea alurii ventriculare Clasaa I I Nivelb C C

IIa IIb IIb

C C C

7.3.3 Terapii specifice Blocanţii canalelor de calciu Hipertrofia celulelor musculare netede, hiperplazia şi vasconstricţia sunt mecanisme recunoscute de mult timp ca fiind implicate în patogenia HTPAI ceea ce a dus la utilizarea vasodilatatoarelor tradiţionale, în special blocantele canalelor de calciu, începând cu mijlocul anilor 1980. Este recunoscut că numai un număr redus dintre pacienţii cu HTPAI, cu un răspuns favorabil la testarea vasodilatatorie acută în momentul cateterismului cardiac drept (vezi şi secţiunea 7.1.11), răspund la terapia cu blocante ale canalelor de calciu65,66. Blocantele canalelor de calciu care au fost utilizate mai frecvent în studii sunt nifedipina, diltiazemul şi amlodipina, cu un accent pe primele două65, 66. Alegerea blocantului canalelor de calciu depinde de alura ventriculară a pacientului înaintea administrării medi-

camentului, prezenţa bradicardiei favorizând administrarea nifedipindei şi amlodipinei iar prezenţa tahicardiei favorizând administrarea diltiazemului. Dozele zilnice care s-au dovedit eficiente sunt relativ crescute, 120-240 mg pentru nifedipină, 240-720 mg pentru diltiazem şi până la 20 mg pentru amlodipina. Este recomandabil să se înceapă cu o doză mică, de ex. 30 mg de nifedipină retard de două ori pe zi, 60 mg diltiazem de trei ori pe zi sau 2,5 mg amlodipina o dată pe zi şi să se crească dozele cu grijă şi progreisv până la doză maximă tolerată. Factorii limitanţi pentru creşterea dozei sunt de obicei hipotensiunea sistemica şi edemele la nivelul membrelor inferioare. Pacienţii cu HTPAi care îndeplinesc criteriile pentru un răspuns vasodilatator pozitiv şi sunt trataţi cu blocante ale canalelor de calciu trebuie monitorizaţi atent atât pentru siguranţă cât şi pentru eficienţa terapiei cu o prima reevaluare care să includă şi cateterism cardiac drept la 3-4 luni de la debutul terapiei.

31
Dacă pacienţii nu prezintă un răspuns adecvat (Figura 2), definit drept clasă funcţională OMS I sau II şi o îmbunătăţire hemodinamică marcată, trebuie instituită terapie adiţională pentru HTPA. Pacienţii ce nu au beneficiat de testarea vasoreactivităţii sau cei cu studiu negativ nu ar trebui să primească blocant al canalului de calciu drept terapie de primă intenţie din cauza potenţialelor reacţii adverse severe (de ex hipotensiune, sincopă şi insuficienţă ventriculară dreaptă). Răspunsul pozitiv la testul de vasodilataţie pare să nu prezică un răspuns pe termen lung la terapia cu blocante ale canalelor de calciu la pacienţii cu HTPA asociată BŢC iar dozele mari din acest tip de medicament nu sunt adesea tolerate la aceşti pacienţi 114. Prostanoizii Prostaciclina este sintetizată predominant la nivelul celulelor endoteliale şi induce răspunsuri vasodilatatoare potente la nivelul tuturor paturilor vasculare. Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al agregării plachetare şi pare de asemenea să aibă proprietăţi citoprotective şi antiproliferative115. La pacienţii cu HTPA a fost evidenţiată o dereglare a metabolismului prostaciclinei exprimată printr-o reducere a expresiei prostaciclin sintetazei la nivelul patului pulmonar arterial şi a metabolitilor urinari ai prostaciclinei116. Utilizarea clinică a prostaciclinei la pacienţii cu HTPA a fost extinsă prin sinteza de analogi stabili care posedă proprietăţi farmacocinetice diferite dar împart efecte farmacodinamice similare. Epoprostenol. Epoprostenolul (prostaciclină sintetică) este disponibil ca un preparat stabil refrigerat uscat ce necesită dizolvare în soluţie tampon alcalină pentru administrare i.v. Epoprostenolul are un timp de înjumătăţire redus(3-5min) şi este stabil la temperatura camerei doar 8 ore. Aceste caracteristici explică necesitatea administrării continue prin intermediul unei pompe de infuzie şi un cateter permanent. Eficienţa administrării i.v. a epoprostenolului a fost testată în 3 trialuri randomizate deschise la pacienţii cu HTPA117,118 şi la pacienţii cu HTPA asociată BŢC 119. Epoprostenolul îmbunătăţeşte simptomatologia, capacitatea de efort şi statusul hemodinamic în ambele condiţii clinice şi este singura terapie care a arătat o îmbunătăţire a supravieţuirii într-un studiu randomizat118. Menţinerea pe termen lung a eficienţei a fost de asemenea dovedită79, 78 în cazul HTPAi, alte subtipuri de HTPA120-122 şi în formele non-operable de HTPCT.123 Tratamentul cu epoprostenol este iniţiat la o doză de 2-4 ng/Kg/min,

Ghidurile ESC cu o rată de creştere a dozei limitată de simptome (flushing, cefalee, diaree, dureri la nivelul membrelor). Doza optimă variază de la pacient la pacient, fiind cuprinsă la majoritatea pacienţilor între 20-40 ng/ Kg/min79,97. Reacţii adverse severe legate de modul de administrare includ defecţiunea pompei, infecţie locală, obstrucţia cateterului şi sespsis. Au fost recent propuse ghiduri pentru prevenţia infecţiilor la nivelul cateterelor venoase centrale124. O oprire abruptă a administrării epoprostenolului ar trebui evitată deoarece, la anumţi pacienţi, aceasta poate duce la un rebound al HTP cu deterioare simptomatică şi chiar deces. Iloprost Iloprostul este un analog de prostaciclina stabil chimic cu administrare orală, i.v sau inhalatorie. Terapia inhalatorie pentru HTPA este un concept atractiv care are avantajul teoretic de selectivitate pentru circulaţia pulmonară. Iloprostul inhalator a fost evaluat într-un studiu control randomizat (AIR) în care doze zilnice inhalatorii (6-9/zi, 2.5-5 μg/inhalaţie, mediana 30 μg/zi) au fost comparate cu placebo la pacienţii cu HTPA şi HTPCT. (125) Studiul a arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort şi a simptomatologiei, a RVP şi a evenimentelor clinice la pacienţii înrolaţi. Un al doilea studiul control randomizat (STEP) efectuat pe 60 de pacienţii aflaţi deja pe tratament cu bosentan a arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort (P <0.051) la subiecţii ce au primit adiţional terapiei cu bosentan iloprost inhaltor comparativ cu placebo126. În general, iloprostul inhalator a fost bine tolerat, flushingul şi durerile mandibulare fiind cele mai frecvente reacţii adverse raportate. Administrarea continuă de iloprost iv pare la fel de eficientă ca epoprostenolul aşa cum arată o serie mică de pacienţi cu HTPA şi HTPCT127. Efectele iloprostului oral nu au fost evaluate în HTPA. Treprostenil Treprostenilul este un analog benzidin triciclic de epoprostenol cu stabilitate chimică suficientă administrării la temperatura ambientală. Aceste proprietăţi permit administrarea compusului atât i.v. cât şi s.c. Administrarea s.c. a treprostenilului poate fi realizată cu ajutorul unei pompe de microinfuzie şi a unui cateter mic subcutanat. Eficienţa treprostenilului în HTPA a fost studiată în cel mai mare trial randomizat în HTPA ce a arătat o îmbunătăţire a capacităţii funcţionale, statusului hemodinamic şi simptomatologiei128. Cea mai mare îmbunătăţire în capacitatea funcţională a fost notată la pacienţii cu un status mai

32
compromis la înrolare şi la pacienţii ce au tolerat doze din quartila superioară (>13,8 ng/Kg/min). Durerea la locul infuziei a fost cea mai frecventă reacţie adverse raportată şi a dus la întreruperea terapiei la 8% dintre pacienţii cu tratament activ şi o limitare a creşterii dozei la alţi pacienţi.128 La cei 15% dintre pacienţii ce au continuat să primească treprostenil s.c. ca medicaţie unică pare să existe un beneficiu de supravieţuire129. Într-un alt studiu deschis, pe termen lung, durată medie de urmărire de 26 luni, s-a observat o îmbunătăţire susţinută a capacităţii funcţionale şi a simptomatologiei la pacienţii cu HTPAI şi HTPCT ce au primit treprostenil s.c130. Tratamentul cu treprostenil s.c. este iniţiat cu o doză de 1-2 ng/Kg/min, cu o rată de creştere a dozei limitată de apariţia reacţiilor adverse (durere la locul infuziei, flushing, cefalee). Doza optimă variază de la pacient la pacient, fiind cuprinsă la majoritatea pacienţilor între 20 şi 80 ng/Kg/min. Treprostenilul a fost recent aprobat în SUA şi pentru administrare i.v. la pacienţii cu HTPA: efectele par comparabile cu cele ale epoprostenolului dar la o doză de două trei ori mai mare131,132. Este totuşi mai convenabil pentru pacient deoarece rezervorul poate fi schimbat la fiecare 48 de ore comparativ cu 12 ore pentru epoprostenol. Un studiu de fază III control randomizat (TRIUMPH) cu treprostenil inhalator la pacienţii cu terapie de fond cu ARE bosentan sau inhibitorul de fosfodiesterazâ-5 sildenafil a fost recent încheiat şi datele preliminare arată o îmbunătăţire a capacităţii de efort 133. Trerprostenilul oral este la momentul actual evaluat în studii randomizate controlate în HTPA. Beraprost Beraprost este primul analog de prostaciclină stabil chimic. Studiul control randomizat ALPHABET 134 în Europa şi un alt studiu în SUA folosind acest compus au arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort care persistă din nefericire doar până la 3-6 luni. Nu au existat beneficii hemodinamice. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost cefaleea, flushing-ul, durerile mandibulare şi diareea. Antagoniştii receptorilor de endotelină (ARE). Activarea sistemului endotelinei a fost demonstrată în plasma şi ţesutul pulmonar al pacienţilor cu HTPA. 135 Deşi nu este clar dacă creşterea nivelurilor plasmatice ale endotelinei-1 la pacienţii cu HTPA este o cauză sau o consecinţă a HTP, 136 aceste date susţin

Ghidurile ESC un rol important al sistemului endotelinei în patogeneza HTPA.137 Endotelina-1 are efecte vasoconstrictorii şi mitogenice prin legarea de 2 receptori cu izoforme distincte la nivelul celulelor musculare netede de la nivelul patului vascular pulmonar, receptorul endotelinic-A şi endotelinic-B. Receptorii endotelinici-B sunt prezenţi de asemenea la nivelul celulelor endoteliale, activarea acestora determinând eliberarea de susbstanţe vasodilatatoare şi antiproliferative precum NO şi prostaciclina care pot contrabalansa efectele negative ale endotelinei-1. În ciuda potenţialelor diferenţe între izoforme, eficienţa antagoniştilor duali endotelinici-A şi B şi a receptorilor selectivi pare comparabilă la pacienţii cu HTPA. Bosentan Bosentanul este un antagonist dual de receptori endotelinici A şi B administrat pe cale orală. Este prima moleculă sintetizată din această clasă. Bosentanul a fost evaluat în HTPA (idiopatică, asociată BŢC şi Sindrom Eisenmenger) în 5 studii control randomizate (Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 şi EARLY) care au arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort, a clasei funcţionale, a hemodinamicii, a parametrilor ecocardiografici şi Doppler şi o creştere a timpului până la agravarea clinică138-142. Două studii control randomizate au înrolat exclusiv pacienţi în clasa funcţională OMS II (141) sau pacienţi cu Sindrom Eisenmenger 142. Aceasta a determinant aprobarea de către forurile competente a utilzării bosentanului la pacienţii cu HTPA în clasă funcţională OMS II şi la pacienţii cu şunturi sistemico-pulmonare şi Sindrom Eisenmenger. Tratamentul cu bosentan este început la o doză de 62.5 mg de două ori pe zi şi crescut până la 125 mg de două ori pe zi după 4 săptămâni. În populaţia pediatrică dozele sunt reduse în funcţie de greutatea corporală. Studii observaţionale pe termen lung au demonstrat durabilitatea efectelor bosentanului la pacienţii adulţi cu HTPA98. O creştere a transaminazelor hepatice s-a raportat la ~ 10% dintre subiecţi dar s-a observat că acestă creştere este dependentă de doză şi reversibilă după reducerea dozelor sau întreruperea terapiei. Din aceste motive, testele funcţiei hepatice ar trebui efectuate lunar la pacienţii ce primesc bosentan. Au fost observate de asemenea o reducere a nivelurilor hemoglobinei şi o afectare a spermatogenezei.

33
Măsuri generale şi terapie suportivă

Ghidurile ESC

Evită sarcina (I-C) Imunizare gripă şi infecţie pneumococ (I-C) Reabilitare supervizat (IIa-B) Suport psihosocial (IIa-C) Evitarea efortului fizic excesiv (III-C)

Diuretice (I-C) Oxigen* (I-C) Anticoagulante orale: HTPAI, HTPA ereditară şi secundară anorexigenilor (IIa-C) Alte forme de HTPA (IIb-C) Digoxin (IIb-C)

Îndrumare centru referinţă Testarea acută a vasoreactivităţii (I-C pentru HTPAI) (IIb-C pentru HTPA)

Vasoreactiv

Nonvasoreactiv TERAPIE INIŢIALĂ Recomandare - Nivel de evidenţă I-A CF OMS II CF OMS III CF OMS IV

CF OMS I-III BCC (I-C)

Ambrisentan Bosentan Sildenafil

Răspuns susţinut (CF OMS I-II) I-B Tadalafil†

Ambrisentan, Bosentan, Sitaxentan, Sildenafil, Epoprostenol i.v., Iloprost inhalator Tadalafil† Treprostenil s.c., inhalator† Iloprost i.v., Treprostenil i.v.

Epoprostenol i.v.

DA Conitnuă BCC

NU

IIa-C

Sitaxentan

Ambrisentan, Bosentan, Sitaxentan, Sildenafil, Tadalafil†, Iloprost i.v. şi inhalator Treprostenil s.c, i.v., inhalatorTadalafil† Terapie combinată iniţială

IIb-B

Beraprost

Răspuns clinic inadecvat

Terapie combinată secvenţială (IIa-B)§ Răspuns clinic inadecvat + Prostanoizi SAB (I-C) şi/sau transplant pulmonar (I-C) ARE + + I-PDE-5

Figura 2: Algoritmul de tratament bazat pe dovezi medicale al pacienţilor cu hipertensiune pulmonară arterial (doar grupul 1). * Pentru menţinerea unei presiune O2 arteriale ≥8 kPa (60mmHg);† în proces de evaluarea în Uniunea Europeană; §IIa-C pentru CF OMS II; HTPAA=hipertensiunea arterială asociată, ASB=septostomia atrială cu balon, BCC=blocanţi ai canalelor de calciu, ARE=anatgonişti ai receptorilor endotelinici, HTPAI=hipertensiune pulmonară idiopatică; I-PDE-5=inhibitori ai fosfodiesterazei 5, CF OMS=clasa funcţională organizaţia mondială a sănătăţii

34
Sitaxentan Sitaxentan, un antagonist selectiv al receptorului endotelinic-A cu administrare orală a fost evaluat în două studii randomizat control (STRIDE 1 şi 2) la pacienţi cu HTPA aflaţi în clasă funcţională OMS II şi III 83, 143 . Etiologiile HTPA au inclus HTPA idiopatică, asociată BŢC şi BCC. Studiile au demonstrat îmbunătăţirea capacităţii de efort şi a statusului hemodinamic. Un studiu open-label pe o perioadă de un an a demonstrat durabilitatea efectelor sitaxentanului 144. Incidenţa alterărilor testelor funcţionale hepatice a fost de 3-5% pentru doza de 100mg o data pe zi. Este necesară verificarea lunară a testelor funcţionale hepatice. Sitaxentan interacţionează cu warfarina iar co-administrarea necesită reducerea dozei de warfarină pentru prevenirea creşterii INR-ului (Tabel 20). Ambrisentan Ambrisentan este un antagonist selectiv al receptorului endotelinic-A de tip non-sulfonamidic din clasa acidului propanoic. Ambrisentanul a fost evaluat întrun studiu pilot145 şi în două trialuri randomizate (ARIES 1 ţi 2), care au demonstrat eficienţa asupra simptomatologiei, capacităţii funcţionale,statusului hemodinamic şi timpului până la degradarea clinică la pacienţii cu HTPA idiopatică şi HTPA asociată BŢC şi infecţiei HIV146. Studiul open-label ce a continuat a demonstrat durabilitatea efectelor ambrisentanului pentru cel puţin 1 an146. Ambrisentanul a fost aprobat pentru tratamentul pacienţilor în clasă funcţională OMS II şi III. Doza aprobată la acest moment este de 5 mg o dată pe zi şi poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi când doza iniţiala este tolerată. Incidenţa alterărilor testelor funcţionale hepatice variză de la 0.8 la 3%. Într-un mic grup de pacienţi la care tratamentul cu bosentan sau sitaxentan a fost întrerupt datorită modificărilor testelor hepatice, o doza de ambrisentan de 5 mg a fost bine tolerată147. Cu toate acestea, pacienţii în tratament cu ambrisentan necesită monitorizarea lunară a funcţiei hepatice. A fost raportată o incidenţă crescută a edemelor periferice la administrarea de ambrisentan. Inhibitorii de fosfodiesterază 5 Inhibarea enzimei fosfodiesterză 5 ce degradează GMPc determină vasodilataţie în teritoriile în care această enzimă este exprimată. Deoarece teritoriul vascular pulmonar prezintă concentraţii substanţiale de fosfodiesterază-5 beneficiul clinic potenţial al inhibitorilor de fosfodiesterază-5 a fost explorat în HTPA. În plus, inhibitorii de fosfodiesterază-5 exercită

Ghidurile ESC şi un efect antiproliferativ148, 149. Toţi cei 3 inhibitori de fosfodiesterază-5 aprobaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: sildenafil, tadalafil şi verdenafil determină vasodilataţie pulmonară semnificativă cu un efect maxim observat după 60, 75-90 şi respectiv 40-45 minute150. Sildenafil Sildenafil este un inhibitor potent, selectiv al fosfodiesterazei-5 cu administrare orală. Un număr de trialuri necontrolate au raportat efecte favorabile ale sildenafilului în HTPAI, HTPA asociată BŢC, BCC şi HTPCT151-153. Un trial randomizat (SUPER-1) pe 278 pacienţi cu HTPA trataţi cu sildenafil 20, 40, sau 80 mg de trei ori pe zi a confirmat efectele favorabile asupra capacităţii funcţionale, simptomelor şi parametrilor hemodinamici154. O analiză post hoc a 84 de pacienţi cu HTPA asociată BŢC ce au primit sildenafil în trialul SUPER-1 a evidenţiat o îmbunătăţire a capacităţii funcţionale, parametrilor hemodinamici şi clasei funcţionale la 12 săptămâni comparativ cu placebo. 155 Doza aprobată este de 20 mg de trei ori pe zi dar durabilitatea efectului până la un an a fost demonstrată cu doza de 80 mg de trei ori pe zi. În practica clinică creşterea dozei peste 20 mg de trei ori pe zi (în special 40-80 mg de trei ori pe zi) este adesea necesară. Trialul PACES care a evaluat efectul asocierii sildenafilului la terapia cu epoprostenol este discutat în capitolul „Terapia combinată” 156. Majoritatea reacţiilor adverse la sildenafil au fost uşoare-moderate şi în special leagte de efectul vasodilatator (cefalee, flushing, epistaxis). Tadalafil Tadalafil este un inhibitor selectiv de fosfodiesterază-5 cu administrare zilnică în doză unică aprobat actualmente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Un trial randomizat (PHIRST) pe 406 pacienţi cu HTPA (~ 50% pe terapie de fond cu bosentan) trataţi cu tadalafil 5, 10, 20 sau 40 mg o dată pe zi a arătat rezultate favorabile asupra capacităţii funcţionale, simptomatologiei, statusului hemodinamic şi perioada până la agravarea clinică la doza cea mai mare157. Durabilitatea efectului a fost de asemenea demonstrată. Profilul reacţiilor adverse a fost similar cu al sildenafilului. Compuşi experimentali şi strategii medicale alternative. În ciuda progresului în tratamentul HTPA, limitările funcţionale şi supravieţuirea acestor pacienţi sunt în

35
continuare nesatisfăcătoare. Pentru aceste motive, strategii terapeutice adiţionale ţintite spre diverse modificări fiziopatologicesunt explorate în scopul de îmbunătăţire suplimentară a simptomatologiei şi supravieţuirii. Studii de fază II şi III sunt în desfăşurare la ora actuală cu următorii compuşi: Agonişti şi activatori de GMPc independenţi de NO, peptidul intestinal vasoactiv inhalator, agonişti non-prostanoidici de receptori prostaciclinici, inhibitori tisulari duali: endotelină şi tirozin kinază (inhibitori derivaţi plachetar de factori de creştere) şi antagonişti de serotonină. Următorii compuşi sunt în stadiile iniţiale de dezvoltare: inhibitori de rho-kinază, inhibitori de factor de creştere endotelial vascular, inhibitori de angiopoetină-1 şi inhibitori de elastază. Strategii de terapie genică au fost testate pe modele animale. Terapia cu celule stem s-a dovedit eficientă pe modelul de şoarece la care s-a administrat monocrotalină şi este actualmente testată pentru confirmarea conceptului şi stabilirea dozelor optime la pacienţii cu HTPA. Terapia combinată Termenul de terapie combinată descrie administrarea simultană de mai mult de un medicament HTPA specific, de ex ARE, inhibitori de fosfodiesterază-5, prostanoizi şi terapii noi. Terapia combinată a devenit standardul terapeutic în multe centre de HTPA deşi eficienţa şi siguranţa pe termen lung nu au fost încă evaluate. Numeroase serii de cazuri au sugerat eficienţa si siguranţa terapiei combinate140,158-161. Într-o serie de cazuri, o abordare în trepte a terapiei combinate conform ţintelor terapeutice predefinite a asociat un răspuns mai bun comparativ cu grup de control mai vechi162. Rezultatele câtorva trialuri randomizate ce au evaluat terapia combinată în HTPA au fost publicate. Trialul relativ mic BREATHE-2 (140) a arătat o tendinţă către un efect hemodinamic mai bun pentru combinaţia epoprostenol-bosentan comparativ cu administrarea de epoprostenol singr. Studiul STEP-1163 a evaluat eficienţa şi siguranţa terapiei de 12 săptămâni cu iloprost inhalator adiţional bosentanului şi a evidenţiat o creştere marginala a distanţei parcurse la TM6M cu + 26 m (P=0.051). Evaluată versus preinhilare, îmbunătăţire distanţei la TM6M corectată pentru placebo a fost de +19 m (P=0.14). Nu s-a observat nicio îmbunătăţire a statusului hemodinamic preinhalator în grupul cu iloprost după 12 săptămâni de tratament, dar perioada până la deteriorarea clinică a fost semnificativ mai mare în grupul cu iloprost

Ghidurile ESC (0 evenimente versus 5 evenimente în grupul placebo; P=0.02). Pe de altă parte, un alt trial randomizat, COMBI, care a studiat de asemenea efectele iloprost inhalator asociat bosentanului a fost oprit prematur deoarece o analiză intermediară planificată nu a evidenţiat un beneficiu asupra distanţei parcurse la TM6M sau perioadei până la agravarea clinică164. Alte două trialuri randomizate cu terapie combinată au fost terminate: TRIUMPH133 şi PACES156. TRIUMPH a studiat efectele treprostenilului inhalator la pacienţii aflati deja pe terapie cu bosentan sau sildenafil. Endpointul primar, modificarea distanţei la TM6M la expunerea maximă, s-a îmbunătăţit cu 20 m comparativ cu placebo (P<0.0006). La momentul post expunere, de exemplu >4 ore post-inhalator, diferenţa a fost de 14 m în favoarea treprostenilului (P<0.01). Nu a fost nicio diferenţă seminificativă în ceea ce priveşte indexul Borg de dispnee, clasa funcţională şi timpul până la agravarea clinică. Trialul PACES a evaluat efectele asocierii sildenafilului la epoprostenol la 267 de pacienţi. Rezultatele cele mai pertinente ale studiului au fost îmbunătăţirea semnificativă după 12 săptămâni a distanţei la TM6M şi a perioadei până la agravare clinică. De menţionat că în acest studiu s-au produs 7 decese, toate în braţul placebo. Informaţii adiţionale din trialuri randomizate sunt disponibile pentru combinaţia ARE şi inhibitori de fosfodiesterază-5. În subgrupul de pacienţi înrolaţi în studiul EARLY141 (bosentan la pacienţii cu HTPA în clasă funcţională OMS II) care se aflau deja pe terapie cu sildenafil, efectul hemodinamic al asocierii bosentanului a fost comparabil cu cel obţinut la pacienţii fără terapie de bază cu sildenafil. O interacţiune farmacocinetică a fost descrisă între bosentan şi sildenafil, care acţionează ca inductori sau respectiv inhibitori ai citocromului P450 CYP 3A4. Administrarea combinată a celor 2 substanţe determină o scădere a nivelurilor plasmatice de sildenafil şi o creştere a celor de bosentan165. Până la acest moment nu există niciun indiciu că aceste interacţiuni asociază o reducere a profilului de siguranţă166, dar problema unei posibile reducere a eficienţei sildenafilului este încă în dezbatere. Nu au fost raportate interacţiuni faramcocinetice între sildenafil şi ceilalţi doi ARE disponibili, sitaxentan şi ambrisentan. În studiul PHIRST157 combinaţia tadalafil cu bosentan a rezultat într-o îmbunătăţire a capacităţii funcţionale cu semnificaţie statistică la limită (analiză pe subgrupuri). Pentru aceşti doi compuşi a fost evidenţiată şi o interacţiune faramcocinetică (Tabel 20).

36
Există multe întrebări deschise legate de terapia combinată, incluzând alegerea compuşilor, momentul oportun [combinaţie iniţială (pacienţi naivi) sau combinaţie secvenţială (în funcţie de răspunsul la primul medicament)], momentul optim al schimbării medicamentelor sau combinării acestora. Atunci când terapia combinată este luată în considerare, pacienţii ar trebui trataţi în contextul unor trialuri clinice sau registre ori de câte ori este posibil. Terapia combinată cu medicamentele dovedite eficiente în HTPA este recomandată pentru pacienţii fără răspuns adecvat la monoterapie dar terapia combinată trebuie instituită doar în centre cu experienţă. Eficienţa sau ineficienţa monoterapiei este evaluată individual. Aceasta este judecată individual la un pacient care, în ciuda monoterapiei şi tratamentului de fond optimizat, are un răspuns clinic inadecvat (Figura 2 şi Tabel 22). Siguranţa şi eficienţa inhibitorilor de tyrozin kinază la pacienţii cu HTPA necesită evaluare suplimentară, şi, în prezent, utilizarea acestor medicamente trebuie rezervată trialurilor randomizate. Interacţiuni medicamentoase Interacţiunile medicamentoase semnificative ce implică medicaţia specifică HTPA sunt prezentate în Tabelul 20. Acest tabel evidenţiază interacţiuni medicamentoase importante dar nu include interacţiuni teoretice netestate care pot fi semnificative clinic. Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime vor fi reduse în cazul co-administrării de bosentan. Bosentanul este de asemenea metabolizat de aceste enzime astfel încât inhibarea lor poate creşte concentraţia plasmatică a bosentanului. În plus faţă de interacţiunile arătate în Tabelul 20, combinaţia cu inhibitori potenţi de CYP3A4 (ketoco-

Ghidurile ESC nazol sau ritonavir) şi/sau CYP2C9 (de ex amiodaronă sau fluconazol) a bosentanului poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a bosentanului până la niveluri contraindicate astfel că aceste asocieri sunt contraindicate. Teoretic, interacţiuni pot apărea şi cu itraconazol, tacrolimus, sirolimus, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, dapsonă şisunătoare. Sitaxentan este un inhibitor al izoenzimei CYP2C9 a citocromului P450 şi un inhibitor slab al CYP3A4/5, CYP2C19 şi CYP2C8. Este metabolizat de CYP2C9 şi CYP3A4/5. Sitaxentanul poate fi de asemenea substrat pentru proteinele transportoare anionice organice şi nivelurile sitaxentanului plasmatic pot fi crescute de medicamentele ce interacţionează cu aceste proteine precum ciclosporina, anumite statine şi medicamente pentru tratamentul tuberculozei. Atunci când este administrat cu anticoncepţionale orale, sitaxentanul creşte expunerea la estrogen ceea ce poate duce, teoretic, la un risc crescut de trombembolism pulmonar. Sildenafilul este metabolizat de către izoenzimele CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară) a citocromului P450. Există o creştere a biodisponibilităţii şi o reducere a clearence-ului sildenafilului la administrarea de substraturi pentru CYP3A4 sau substraturi CYP3A4 plus medicaţie beta-blocantă. Inductorii de CYP3A4 precum carbamazepină, fenitoină, fenorbarbital, rifampicină şi sunătoare pot reduce semnificativ nivelurile de sildenafil. Nivelurile de sildenafil pot înregistra o creştere modestă prin administrarea de suc de grapefruit, un inhibitor slab de CYP3A4. În cele din urmă, este necesară atenţie sporită la administrarea combinată de medicaţie specifică HTPA şi medicaţie hipotensoare precum blocanţi ai receptorilor β-adrenergici, inhibitori ai enzimei de conversie, etc, pentru a se evita hipotensiunea excesivă.

37

Ghidurile ESC Tabel 20 Interacţiuni medicamentoase potenţial semnificative pentru terapiile HTPA specifice

Medicaţia HTPA Ambrisentan Bosentan

Mecanismul de interacţiune ? Inductor CYP3A4 Substrat CYP3A4 Substrat CYP3A4 Substrat CYP3A4 Substrat CYP3A4+inhibitor al pompei biliare de sare Substrat CYP3A4 CYP2C9 Inductori CYP3A4 CYP2C9 Inductori CYP2C9 Inductori CYP2C9 şi şi

Medicamentul cu care interacţionează Ciclosporină Ketoconazol Sildenafil Ciclosporină Eritromicină Ketoconazol Glibenclamid

Interacţiunea Atenţie la co-administrarea de ketoconazol şi ciclosporină Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu 50%. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fie necesară Reducere cu 50% a concentraţiei ciclosporinei; nivelul bosentanului creşte de 4 ori. Administrarea combinată este contraindicată Creşterea nivelului de bosentan. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de bosentan Dublarea nivelului de bosentan O creştere a incidenţei de niveluri ridicate de transaminaze. Posibilă reducere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidului. Administrarea combinată este contraindicată Nivelul bosentanului creşte semnificativ. Administrarea combinată posibil contraindicată Reducere cu 58% a nivelului de bosentan. Nu este stabilită necesitatea ajustării dozelor. Reducere cu 50% a nivelurilor de simvastatin; probabil efecte similare cu atorvastatinul. Nivelul colesterolului necesită monitorizare Creşte rata metabolismului warfarinei, poate fi necesară ajustarea dozelor de warfarină. Este recomandată intensificarea monitorizării warfarinei la iniţierea terapiei. Ajustarea dozele nu este adesea necesară. Reducere a nivelurilor hormonale. Efect contraceptiv nesigur Inhibă metabolismul warfarinei, dozele de warfarină necesită reducere cu 80% în momentul iniţierii terapiei cu sitaxentan şi este necesară o intensificare a controlului INR-ului Creştere a nivelurilor sitaxentanului; Administrarea combinată este contraindicată Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu 50%. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fie necesară Pot creşte nivelurile de simvastatin/atorvastatin prin competiţie pentru metabolism. Creştere posibilă a nivelurilor de sildenafil. Posibilă creştere a riscului de rabdomioliză Ritonavirul şi saquinovirul cresc marcat nivelurile de sildenafil. De obicei este necesară ajustare dozei de sildenafil Posibilă scădere a nivelului de sildenafil Creşterea nivelului de sildenafil. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de sildenafil Posibilă ceştere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de sildenafil Posibilă creştere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de sildenafil Hipotensiune severă. Administrarea combinată este contraindicată Reducere a nivelurilor plasmatice de tadalafil cu 42%; fără modificări semnificative a nivelului de bosentan. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fie necesară Hipotensiune severă. Administrarea combinată este contraindicată

Fluconazol Amiodaronă Rifampicină Fenitoină Inhibitori ai HMG CoA reductazei Warfarină

Sitaxentan

Inductori CYP3A4 CYP2C9 Inhibitor CYP2C9

şi

Contraceptive hormonale Warfarina

Sildenafil

? inhibitor transportorului OATP Substrat CYP3A4 Substrat CYP3A4

al

ciclosporină Bosentan Inhibitori ai HMG CoA reductazei Inhibitori de protează HIV Fenitoină Eritromicină Ketoconazol Cimetidină Nitraţi Nicorandil Bosentan

Substrat CYP3A4 Inductor CYP3A4 Substrat CYP3A4 Substrat CYP3A4 Substrat CYP3A4 GMPc Tadalafil Substrat CYP3A4

Nitraţi Nicorandil GMPc=guanosin monofosfat ciclic, OATP=proteine transportoare anionice oraganice. Tabelul este adaptat din „National Pulmonary Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consesnus statement of the Management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice in the UK and Ireland. Heart 2008;94(Suppl 1):11-14

GMPc

38
7.3.4 Tratamentul aritmiilor Aritmiile reprezintă o problemă clinică în creştere la pacienţii cu HTPA. Spre deosebire de pacienţii cu afecţiuni ale cordului stâng, aritmiile ventriculare maligne precum tahicardia ventriculară, flutterul ventricular şi fibrilaţia ventriculară sunt rare la pacienţii cu HTPA. Într-o serie de 132 stopuri cardiace la pacienţii cu HTPA, fibrilaţia ventriculară a fost observată la doar 8% dintre cazuri168. O altă serie de 231 de pacienţi cu HTPA şi HTPCT urmăriţi pe o perioadă de 6 ani nu a raportat niciun caz de aritmie ventriculară malignă46. În acea serie, aritmiile supraventriculare s-au produs cu o incidenţă de 2.8% pe an. Fibrilaţia atrială şi flutterul atrial au fost la fel de frecvente şi ambele aritmii au determinat deterioare clinică cu semne de insuficienţă cardiacă dreaptă. Tratamentul flutterului atrial s-a dovedit mai de succes comparativ cu cel pentru fibrilaţia atrială. Restabilirea ritmului sinusal sa asociat cu o suprvieţuire mai bună pe termen lung în timp ce persitenţa fibrilaţiei atriale s-a asociat cu o mortalitate la 2 ani >80%46. Deşi studiile prospective şi controlate lipsesc, aceste informaţii sugerează că menţinerea ritmului sinusal ar trebui considerat un scop important la pacienţii cu HTPA. Pentru menţinerea unui ritm sinusal stabil, profilaxia cu medicamente antiaritmice fără efecte negative inotrope (vezi interacţiunile în Tabel 20) ar trebui de asemenea luată în considerare chiar dacă date specifice legate de eficienţă lipsesc. 7.3.5 Septostomia atrială cu balon Pacienţii cu Sindrom Eisenmenger şi pacienţii cu HTPA cu foramen ovale patent au un avantaj de supravieţuire faţă de cei fără foramen ovale patent,169 susţinând conceptul de septostomie atrială ca opţiune terapeutică în HTPA. Crearea unui şunt interatrial dreapta stânga poate decomprima cavităţile drepte cardiace şi poate creşte presarcina VS şi DC170,171. În plus, îmbunătăţeşte transportul sistemic de O2 în ciuda desaturării arteriale170 şi scade hiperrectivitatea simpatică. Tehnica recomandată este septostomia atrială cu balon gradat, care rezultă în ameliorări hemodinamice şi simptomatice echivalente cu un risc redus comparativ cu tehnica originală chirurgicală. Alte tehnici sunt considerate experimentale172. O evaluare atentă preprocedurală a riscului asigură o mortalitate redusă. Septostomia atrială cu balon (SAB) ar trebui evitată la pacienţii în stadii terminale ce se prezintă cu o PAD >20 mmHg şi o saturaţie în O2 , în aerul atmosferic în repaus <80%. Înainte de a lua în considerare SAB, pacienţii trebui să

Ghidurile ESC primească terapie medicamentoasă optimă ce poate include precondiţionare cu medicamente i.v. inotrop pozitive. Dovezile sugerează un beneficiu la pacienţii aflaţi în clasă funcţională IV OMS cu insuficienţă cardiacă dreaptă refractară la tratament sau cu simptome sincopale severe170, 171. Manevra poate fi luată în considerare la pacienţii pe lista de aşteptare pentru transplant pulmonar sau atunci când terapia medicamentoasă nu este disponibilă. HTPAI severă a fost principala indicaţie pentru SAB la adulţi, deşi alte indicaţii includ HTPA asociată corecţiilor chirurgicale pentru BCC, BŢC, HTPCT distal, PVOD şi hemangiomatoza capilară pulmonară. Dovezile arată o îmbunătăţire a IC, reducere a presiunii atriale drepte şi îmbunătăţire a TM6M170,171. Impactul SAB asupra supravieţurii pe termen lung nu a fost stabilit în trialuri controlate170,171. SAB trebuie privită ca o măsură paliativă ce trebuie efectuată în centre cu experienţăpentru această intervenţie.

7.3.6. Transplantul Dezvoltarea terapiilor specifice HTPA a determinat o reducere a îndrumării pacienţilor către programe de transplant42. Supravieţuirea pe termen lung a pacienţilor ce beneficiază de tratament medical rămâne neclară iar transplantul ar trebui să fie o opţiune importantă pentru cei ce nu răspund la terapia medicamentoasă. Studiile arată că până la 25% din pacienţii cu HTPAI nu prezintă ameliorare la administrarea de terapii specifice iar prognosticul pacienţilor ce rămân în clasă funcţională OMS III sau IV este nefavorabil79,97. Ghiduri internaţionale care să ajute trimiterea şi înregistrarea pacienţilor către programe de transplant au fost publicate de International Society for Heart and Lung Transplantation173. Prognosticul pacienţilor cu HTPA variază în funcţie de etiologie, iar HTPA asociat BŢC are un prognostic inferior celor cu HTPAI chiar sub tratament cu prostanoizi în timp ce pacienţii cu BCC au o supravieţuire mai bună. Cel mai rău prognostic îl au pacienţii cu PVOD şi hemangiomatoză capilară datorită lipsei de terapii eficiente iar aceşti pacienţi trebuie înrolaţi pe liste de transplant la momentul diagnosticului. În orice caz, pacienţii cu un profil compatibil unui prognostic nefavorbil (Tabel 15) în ciuda terapiei maximale ar trebui trimişi pentru înrolare pe liste de transplant. Atât transplantul cord-plămâni cât şi transplantul dublu de plămâni au fost efectuate pentru HTPA, deşi pragul pentru disfuncţie nerecuperabilă sistolică/dis-

39
tolică de VD şi diastolică de VS nu este cunoscut. În consecinţă, fiecare centru şi-a dezvoltat o strategie proprie pentru alegerea tipului de transplant la fiecare pacient. Totuşi, datorită unei disponibilităţi reduse de organe, majoritatea pacienţilor sunt consideraţi pentru transplant dublu de plămâni. În timp ce postsarcina VD este redusă după transplantul de plămâni, refacerea funcţiilor sistolice şi diastolice a VD şi VS nu se produce imediat iar instabilitatea hemodinamică este o problemă frecventă în perioada precoce postoperatorie. Atât proceduri cu un singur plămân cât şi proceduri bilaterale au fost efectuate, aparent cu supraviţuire similară. Totuşi, orice complicaţie ce apare la nivelul alograftului după transplantul unui singur plămân se asociază cu hipoxemie severă. Majoritatea pacienţilor primesc transplant pulmonar bilateral aşa cum demonstrează registrele International Society for Heart and Lung transplantation174. Deşi pacienţii cu Sindrom Eisenmenger secundar unor şunturi simple au fost trataţi cu transplant pulmonar izolat şi repararea defectului cardiac,174 pacienţii cu defecte septale ventriculare au rezultate mai bune cu transplant cord-plămâni175. Supravieţuirea globală la 5 ani după transplant la pacienţii cu HTPA este 45-50% cu o calitate bună a vieţii174. 7.3.7 Algoritm terapeutic  Un algoritm terapeutic pentru pacienţii cu HTPA176 este prezentat în Figura 2. Gradele de recomandare şi nivelurile de evidenţă pentru tratamentele HTPA177 sunt prezentate în Tabelul 21. Definiţia răspunsului clinic la tratament este raportata în Tabelul 22. Recomandări specifice pentru fiecare ţară sunt prezentate în Tabelul 23. Interacţiuni medicamentoase potenţiale sunt arătate în Tabelul 20.  Clasele de medicamente sunt enumerate în ordine alfabetică (ARE, inhibitori ai fosfodiesterazei-5, prostanoizi) iar în fiecare clasă fiecare compus este enumerat în ordine alfabetică în Figura 2 şi Tabelele 21 şi 23.  Algoritmul terapeutic nu se aplică pacienţilor aflaţi în alte grupe clinice şi în special nu pacienţilor cu HTP asociat grupului 2 – afecţiuni ale cordului stâng sau grupului 3 – afecţiuni pulmonare. În plus, diferitele terapii au fost evaluate în trilauri randomizate în special pentru HTPAI, HTPA ereditară, HTPA secundară consumului de anorexigene şi HTPA asociată BŢC sau BCC (corectate sau nu chi-

Ghidurile ESC rurgical). Gradele de recomandare şi nivelurile de evidenţă pentru celelalte subgrupe sunt mai mici (vezi secţiunea pentru subtipurile specifice de HTPA) Recomandările pentru atitudinea iniţială după stabilirea diagnositcului de HTPA este de adoptare de măsuri generale, iniţiere a terapiei suportive şi îndrumare către centre cu experienţă în această afecţiune Testarea acută a vasoreactivităţii trebuie efectuată la toţi pacienţii din grupul 1 – HTPA, deşi pacienţii cu HTPAI, HTPA ereditar şi HTPA asociat consumului de anorexigene sunt cele mai probabile subtipuri care pot dezvolta un răspuns acut pozitiv şi care ar beneficia de doze mari de blocanţi ai canalelor de calciu. Pacienţii cu vasoreactivitate, aşa cum sunt definiţi mai sus, ar trebui trataţi cu dozele optim tolerate de blocanţi ai canalelor de calciu (vezi secţiunea 7.3.3). Un răspuns adecvat trebuie confirmat după 3-4 luni de tratament. Non-responderii la testarea acută a vasoreactivităţii care sunt în clasă funcţională OMS II ar trebui trataţi cu ARE sau inhibitor de fosfodiesterază-5 Non-responderii la testarea acută a vasoreativităţii sau responderii ce rămân sau progresează la clasa funcţională III ar trebui consideraţi candidaţi pentru terapia cu ARE sau inhibitor de fosfodiesterază-5 sau prostanoid Deoarece comparaţii cap la cap între diverşi compuşi nu sunt disponibile, nu se poate propune nicio terapie de primă intenţie bazată pe evidenţe medicale. În acest caz, alegerea medicamentului este dependentă de o varietate de factori incluzând gradul de aprobare, calea de administrare, profilul reacţiilor adverse, preferinţele pacienţilor şi experienţa medicului. Anumiţi experţi încă folosesc de primă intenţie epoprostenol i.v. la pacienţii în clasă funcţională OMS III datorită beneficiilor pe supravieţuire. Epoprostenol i.v. în administrare continuă este recomandabil ca terapie de primă-intenţie la pacienţii în clasă funcţională IV datorită beneficiilor pe supravieţuire în acest subset. Treprostenil i.v şi s.c. a fost de asemenea aprobat pentru tratamentul pacienţilor în clasă funcţională IV în SUA. Deşi nu există trialuri randomizate pentru administrarea iloprost iv,

40
acest analog de prostaciclină a fost aprobat în Noua Zeelandă. Deşi ambrisentan, bosentan şi sildenafil sunt aprobate în SUA la pacienţii în clasă funcţională IV, numai un număr redus de pacienţi de acest tip au fost incluşi în trialurile randomizate cu aceşti compuşi. Astfel, majoritatea experţilor consideră aceste terapii ca fiind de a doua intenţie la pacienţii severi La pacienţii în clasă funţională IV, terapia combinată iniţială ar trebui luată în considerare În caz de răspuns inadecvat (Tabel 22, Figura 2), terapia combinată secvenţială ar trebui considerată. Terapia combinată poate include fie un ARE plus un inhibitor al fosfodiesterazei5, sau un prostanoid plus un ARE, sau prostanoid plus inhibitor al fosfodiesterazei-5. Protocoale corespunzătoare pentru dozaj şi moment optim de introducere a terapiei combinate în vederea limitării reacţiilor adverse posibile necesită încă definire. În centrele cu expertiză chiar şi combinaţia triplă este considerată. SAB şi/sau transplantul pulmonar sunt indicate în HTPA cu răspuns clinic inadecvat (Tabel 22) în ciuda terapiei medicale optime sau atunci când terapiile medicamentoase nu sunt disponibile. Aceste proceduri trebuie efectuate doar în centre cu experienţă.

Ghidurile ESC

7.3.8 Îngrijirea în stadiul terminal şi probleme etice Evoluţia clinică a HTP este una de deteriorare clinică progresivă cu episoade de decompensare acută. Este dificil de prezis momentul decesului deoarece exitusul se poate produce fie brusc fie încet în contextul insuficienţei cardiace progresive. S-a arătat că medicii ce îngrijesc aceşti pacienţi tind să fie exagerat de optimişti în ceea ce priveşte prognosticul prezentat pacienţilor şi adesea nu înţeleg dorinţele pacienţilor. O comunicare deschisă cu pacienţii permite o planificare în avans şi o discuţie legată de temerile, îngrijorările şi dorinţele pacienţilor, elemente esenţiale într-o îngrijire de bună calitate. Oportunităţi legate de discutarea prognosticului ar trebui create la momentul diagnosticului iniţial. Recunoaşterea că resuscitarea cardiopulmonară în HTP severă are rezultate slabe poate permite un oridin de „stop resuscitare”. Acest lucru poate creşte şansele ca pacientul să se afle într-un loc preferat la sfârşitul vieţii. Pacienţii ce se apropie de sfârşitul vieţii necesită evaluări frecvente de către o echipă multidisciplinară. Atenţie trebuie acordată controlului simptomelor neplăcute şi prescrierii medicamentelor corespunzătoare în timp ce medicaţia inutilă este retrasă. Suportul psihologic, social şi spiritual este vital. Medicii specialişti în îngrijiri paliative trebuie consultaţi atunci când nevoile pacienţilor depăşesc expertiza echipei HTPA.

 

41

Ghidurile ESC

Tabel 21 Recomandări privind eficienţa terapiei specifice, septostomiei atriale cu balon şi transplantului pulmonar pentru grupul 1 – hipertensiune arterială pulmonară în funcţie de clasa funcţională (CF) OMS Măsură/tratament Clase de recomandare – Nivel de evidenţă CF OMS II CF OMS III CF OMS IV Blocanţi ai canalelor de I-Ca I-Ca calciu Antagonişti ai Ambrisentan I-A I-A IIa-C receptorilor endotelinei Bosentan I-A I-A IIa-C Sitaxentan IIa-C I-A IIa-C Inhibitori de Sildenafil I-A I-A IIa-C fosfodiesterază-5 Tadalafilb I-B I-B IIa-C Prostanoizi Baroprost IIb-B Epoprostenol I-A I-A (intravenos) Iloprost I-A IIa-C (inhalator) Iloprost IIa-C IIa-C (intravenos) Treprostenil I-B IIa-C (subcutanat) Treprostenil IIa-C IIa-C (intravenos) Treprostenil I-B IIa-C b (inhalator) Terapie combinată IIa-C iniţială Terapie combinată IIa-C IIa-B IIa-B secvenţială Septostomie atrială cu I-C I-C balon Transplant pulmonar I-C I-C a Doar la responderii la testarea acută a vasoreactivităţii, I pentru HTPA idioptică, ereditară sau secundară consumului de anorexigeni, IIa pentru celelalte subtipuri de HTPA b Sub evaluarea autorităţilor competente în Uniunea Europeană

Tabel 22 Definiţia răspunsului inadecvat la tratamentul HTPA (vezi şi secţiunile 7.2.5 şi 7.2.6) Răspuns clinic inadecvat pentru pacienţii aflaţi iniţial în CF OMS II sau III (1) Status clinic definit ca stabil şi nesatisfăcător (2) Status clinic definit ca instabil şi în deteriorare Răspuns clinic inadecvat pentru pacienţii aflaţi iniţial în CF OMS IV (1) Fără îmbunătăţire rapidă la CF OMS III sau mai bine (2) Status clinic definit ca stabil şi nesatisfăcător

42

Ghidurile ESC Tabel 23 Aprobabrea şi nomenclatura la nivel naţional a terapiei HTPA specifice Tratament Ţara Indicaţii Etiologie CF – OMS Blocanţi ai canalelor de calciu Ambrisentan SUA, Canada HTPA II-III-IV Uniunea Europeană HTPA II-III Bosentana Uniunea Europeană HTPA II-III SUA, Canada HTPA II-III-IV Sitaxentan Uniunea Europeană HTPA III Sildenafil SUA, Canada HTPA II-III-IV Uniunea Europeană HTPA II-III Tadalafilb SUA HTPA II-III-IV Beraprost Japonia, Coreea HTPA II-III-IV Epoprostenol (intravenos) Europac HTPA III-IV SUA, Canada HTPAI şi HTPA-BŢC III-IV Iloprost (inhalator) Uniunea Europeană HTPAI III SUA HTPA III-IV Iloprost (intravenos) Noua Zeelandă HTPAI, HTPA-BŢC şi HTPCT III-IV Treprostenil (subcutanat) SUA HTPA II-III-IV Canada HTPA III-IV Uniunea Europeanăd HTPAI III e Treprostenil (intravenos) SUA HTPA II-III-IV Canada HTPA III-IV Treprostenil (inhalator)b SUA HTPA III

a Aprobat şi pentru HTPA asociat BCC şi Sindrom Eisenmenger b Sub evaluarea autorităţilor competente în Uniunea Europeană c Epoprostenolul nu a fost înregistrat în Europa printr-o procedură centralizată la EMEA dar este aprobat în diferite ţări Europene la nivel naţional d Treprostenilul nu a fost înregistrat în Europa printr-o procedură centralizată la EMEA dar este aprobat în Franţa şi în alte ţări printr-un proces de recunoaştere mutuală şi la nivel naţional e În caz de intoleranţă la forma subcutană BŢC=Boală de ţesut conjunctiv, HTPCT=Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică, EMEA=Agenţia Europeană a Medicamentelor, HTPAI= Hipertensiune arterială pulmonară idiopatică, HTPA=Hipertensiune arterială pulmonară, CF OMS=clasa funcţională Organizaţia Mondială a Sănătăţii

7.4 Subgrupuri specifice de HTP
Câteva dintre afecţiunile aparţinând grupului 1, deşi prezintă similitudini cu HTP idiopatică, au totuşi particularităţi care necesită comentarii suplimentare. Aceste afecţiuni cuprind HTP pediatrică şi HTP asociată altor boli (tabelul 4) cum ar fi bolile cardiace congenitale, cele de ţesut conjuctiv, hipertensiunea portala şi infecţia cu HIV. Recunoaşterea acestor particularităţi este esenţială deoarece poate influenţa nu doar algoritmul de diagnostic ci şi managmentul al HTPA. 7.4.1 Hipertensiunea pulmonară arterială în populaţia pediatrică. HTP pediatrică este similară cu HTP la adulţi, deşi plămânii sunt în dezvoltare la copilul în creştere. Ipoteza că prognosticul la copii este mai puţin bun, supra-

vieţuirea medie fiind estimată din momentul diagnosticarii la 10 luni comparativ cu 2.8 ani la adulţi, nu a fost confirmată. Incidenţa şi prevalenţa exactă a HTP pediatrică nu este cunoscută. Toate formele de HTP incluse în clasificarea clinică (tabelul 4) au fost descrise la copii, dar majoritatea pacienţilor au HTP asociată boliilor congenitale cardiace sau HTPAI. Pe de alta parte, prevalenţa HTP asociată bolilor de colagen, hipertensiunii portale, infecţiei cu HIV, şi folosirii de droguri şi toxine, au fost mai rare. Numărul de pacienţi cu boli pulmonare cronice datorită prematurităţii este în creştere. Deşi, HTP persistentă a nou-născutului este clasificată în grupul de HTPA, istoria naturală a bolii, tratamentul, şi prognosticul sunt diferite justificând excluderea acestei categorii din discuţie178.

43
Nu au fost identificate diferenţe între mecanismele patologice ale dezvoltării HTPA la copii şi la adulţi. Diagnostic Informaţiile derivate din studiile vechi arătau că 40% din HTPA idiopatice la copii sunt vasoreactive, dar datele noi sunt asemănătoare cu cele din populaţia adultă cu o rată de 10-15% de vasoreactivitate acută sau chiar mai puţin179, 180. Copii se prezintă de obicei cu simptome mai grave decât adulţii, dintre care dispneea, fatigabilitatea şi deficitul de creştere sunt cele mai comune. Sincopa este mai frecventă, în timp ce insuficienţa ventriculară dreaptă este un eveniment care apare în stadiile avansate, decesul putând surveni înaintea apariţiei acestei. Este recomandată o abordare a diagnosticului similară celei folosite la adulţii cu HTP. Deşi câteva dintre afecţiunile asociate sunt foarte rare acestea trebuie excluse înainte de a stabili diagnosticul final. Antecedentele heredocolaterale, personale şi detaliile legate de sarcină, naştere şi perioada postnatală sunt foarte importante. Testul de mers de 6 minute şi testul de efort cardio-pulmonar pot fi efectuate dar sub supraveghere specializată şi trebuie adaptate vârstei. Stabilirea diagnosticului se face prin cateterism cardiac şi testul de vasoreactivitate, proceduri folosite şi la pacientul adult. La copii aceste proceduri pot necesita anestezie generală, asociată cu risc crescut. Tratament Răspunsul la tratament este greu de prezis, unii pacienţi având un răspuns foarte bun iar alţii necesitând intensificarea terapiei. Algoritmul de tratament medicamentos folosit la copii este similar cu cel al adulţilor, deşi nu sunt studii clinice randomizate specifice. Câteva centre de referinţă au recomandat tratament specific, dar în principiu foarte asemănător cu cel de adulţi. Doar câteva studii au fost efectuate pentru a stabilii dozele exacte a medicamentelor noi administrate la copii. Atitudinea terapeutică trebuie să includă urmărire periodică frecventă. Tratarea rapidă a infecţiilor de căi respiratorii inferioare sau superioare este foarte importantă asociind un risc mare de deteriorare rapidă. Folosirea de medicaţie anticoagulantă orală este controversată deoarece nu sunt studii specifice efectuate la copii iar balanţa riscbeneficiu este o problemă la copii mici. Folosirea aspirinei în locul anticoagulantelor orale este şi ea controversată, atitudinea fiind de a folosi tratament

Ghidurile ESC anticoagulant la pacienţii cu insuficienţă ventriculară dreaptă francă. Blocanţii canalelor de calciu sunt folosiţi la pacienţii cu test de vasoreactivitate pozitiv, dar urmărirea frecventă este recomandată datorită riscului de eşec a terapiei pe termen lung. Sunt disponibile date în cea ce priveşte medicaţia cu Bosentan, a cărui faramcocinetică este evaluată într- un studiu clinic 181. Câteva studii necontrolate la copii au aratat rezultate pozitive asamănătoare cu cele ale adulţilor cu o rată a supravieţuirii de 80-90% la un an. O concentraţie pediatrică nouă a fost recent aprobată de Agenţia Europeană a Medicamentelor. Momentan nu sunt informaţii suficiente despre antagoniştii selectivi de receptori de endotelina-A. Sildenafilul poate fi eficace şi sunt în curs de desfăşurare studii clinice randomizate pentru stabilirea dozei şi eficacităţii acestuia. Indicaţiile pentru folosirea Epoprostenolului sunt asemănătoare celor din populaţia adultă, doza iniţială fiind 2 ng/kg/min cu creşterea rapidă a dozei. Doza optimă variază în funcţie de pacient fiind necesară titrarea individuală184,185. Administrarea de iloprost iv şi trepostinil se face ca şi la pacientul adult. Beraprostul administrat pe cale orală este folosit doar în câteva ţări, problematică fiind lipsa dovezilor de eficacitate. Trepostinilul subcutanat poate fi o opţiune, dar durerea locală este o problemă importantă la copii. Inhalarea de iloprost este dificilă, dar un raport recent arată eficacitatea acestui medicament186. Un număr în creştere a pacienţilor pediatrici sunt sub terapie combinată deşi nu sunt date suficiente în acest sens187. Atât septostomia atrială cât şi şuntul Pott pot fi efectuate la copii cu rezultat bun. Ca şi la adulţi, vindecarea este obţinută prin transplant pulmonar, problema majoră fiind lipsa donatorilor potriviţi. Recomandariile pentru HTPA pediatrică sunt rezumate în tabelul 24.

44

Ghidurile ESC

Tabelul 24 Recomandările pentru HTPA pediatrică Clasăa Algoritmul de diagnostic al HTP folosit la adulţi trebuie conIIa siderat şi la populaţia pediatrică Algoritmul terapeutic propus pentru HTP la adulţi trebuie conIIa siderat şi la populaţia pediatrică a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă 7.4.2. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată şunturilor cardiace congenitale HTPA asociată şunturilor cardiace congenitale este inclusă în grupul I în clasificarea clinică a HTP (tabelul 4). O clasificare specifică clinică şi anatomopatolgică este utilă în scopul identificării fiecărui pacient cu HTPA asociată CHD1,16. Datele epidemiologice sunt insuficiente deoarece nu există studii privind prevalenţa HTPA la adulţii cu CHD, deşi într-un studiu recent a fost sugerat un procent între 5-10189. Expunerea persistentă a vasculaturii pulmonare la un flux sanguin crescut datorită prezenţei suntului sistemico-pulmonar şi presiunile crescute pot determina arteriopatie pulmonară obstructivă tipică (identică cu cea din alte forme de HTPA) care poate duce la creşterea RVP. Dacă RVP se apropie sau depăşeşte rezistenţa vasculară sistemică va avea loc inversarea şuntului (sindromul Eisenmenger)190. Diagnostic Semnele şi simptomele sindromului Eisenmenger rezultă din HTP, saturaţie arterială în oxigen scăzută si eritrocitoză secundară şi includ dispneea, fatigabilitatea şi sincopa. La pacienţii cu HTPA asociată CHD fără inversarea şuntului, gradul cianozei şi eritrocitozei poate să fi uşor sau moderat. Pacienţii cu sindrom Eisenmenger pot avea în plus hemoptizii, accidente cerebrovasculare, abcese cerebrale, anomalii ale coagulării şi moarte subită. Aceşti pacienţi au speranţa de viaţă redusă, deşi mulţi dintre ei trăiesc până în decada trei sau patru puţini supravieţuind până în decadă a 7-a191. Pacienţii cu sindrom Eisenmenger fara tratament medical specific, candidaţi pentru transplant de cordpulmon au rată de supravieţuire la trei ani mai bună (77%) comparativ cu cei cu HTPI (33%)192 . Dintre toţi pacienţii cu CHD, cei cu sindrom Eisenmenger au cea mai scazută toleranţă la efort193. Supravieţuirea mai bună poate fi explicată in

Nivelb C C

contextul preservării funcţiei ventricului drept consecinţă a faptului că hipertrofia VD persistă după naştere194. Suprasolicitarea VD după naştere este diminuată ca urmare a dispariţiei şuntului dreapta-stânga care susţinea debitul sistemic în timpul vieţii intrauterine cu preţul apariţiei hipoxiei şi cianozei. Pacienţii cu CHD (în particular cei fără şunt) pot, de asemenea, dezvolta HTP nu doar ca o consecinţă a CHD, dar şi datorită apariţiei unor afecţiuni ale cordului stâng(grupul 2, tabelul 4) sau în contextul unor boli pulmonare concomitente (grupul 3, tabelul 4). În aceste cazuri este recomandată o abordare diagnostică comprehensivă ca şi cea raportată în secţiunea 7.1.12. Tratament Algoritmul terapeutic al pacienţiilor cu HTPA asociată CHD şi în mod particular celor cu sindrom Eisenmenger este mai mult bazată pe experienţă clinică a experţiilor decât pe dovezile oficiale190. Un algoritm terapeutic specific asemănător celui ilustrat în figură 2 a fost propus recent şi pentru aceşti pacienţi16. Pacienţii cu sindrom Eisenmenger trebuie gestionaţi în centre specializate. Aspecte importante ale gestionări lor sunt educarea, modificările comportamentale, conştientizarea factorilor medicali potenţiali de risc. Pacienţii cu sindrom Eisenmenger se pot prezenţa cu deteriorare clinică în diferite circumstanţe, inclusiv intervenţi chirurgicale non-cardiace, anestezia generală, deshidratarea, infecţii pulmonare şi altidudine. Este recomandată evitarea exerciţilor fizice intense, cu menţinerea activităţilor uşoare care pot fi benefice. Sarcina asociază un risc crescut atât pentru mamă cât şi pentru făt, astfel trebuie descurajată recomandându-se metode contraceptive. Oxigeno-terapia pe termen lung la domiciliu poate ameliora simptomele , mai ales când este administrata

45
doar nocturn fără a exista dovezi de modificare a supravieţuirii111. Folosirea suplimentară a oxigenoterapiei este recomandată în cazurile în care duce la o creştere consistentă a saturaţiei arteriale în oxigen şi ameliorarea simptomelor. Folosirea tratamentului anticoagulant oral la pacienţi cu sindrom Eisenmenger este controversată: este raportată incidenţă crescută a trombozei arterei pulmonare şi accidentului vascular cerebral dar de asemenea există şi un risc înalt de hemoragie şi hemoptizii195. Nu există date suficiente privind această problemă, aşadar nu se pot face recomandări definitive. Tratamentul anticoagulant oral trebuie luat în consideraţie la pacienţi cu tromboză a arterei pulmonare, semne de insuficienţă cardiacă doar în absenţa hemoptiziilor sau în cazul hemoptiziilor minore195. Eritrocitoză secundară este benefică pentru transportul şi livrarea adecvată a oxigenului, aşadar flebotomia de rutină trebuie evitată. Dacă sunt prezente simptome de hipervâscozitate, de obicei când hematocritul este >65%, trebuie efectuată flebotomie cu înlocuire izovolumica. Deficitul de fier trebuie corectat. Nu sunt date clare în ceea ce priveşte folosirea de BCC la pacienţi cu sindrom Eisenmenger, folosirea lor în mod empiric este periculoasă şi trebuie evitată. Un studiu clinic randomizat care a analizat terapia medicamentoasa specifică a arătat că bosentanul poate îmbunătăţi testul de mers 6 minute şi micşora RVP după 16 săptămâni de tratament la pacienţi în clasă funcţională OMS III142. Urmărirea pe termen lung (40 săptămâni) a demonstrat durabilitatea efectelor196. Bosentanul este în prezent aprobat în Europa pentru pacienţi cu sindrom Eisenmenger în clasă

Ghidurile ESC funcţională – OMS III. Nu sunt disponibile studii pentru folosirea de inhibitori de fosfodiasterază tip 5 sau alţi ARE în această categorie de pacienţi. Experienţe cu sildenafil197 şi tadalafil198 au avut rezultate favorabile la pacienţi cu HTPA asociată CHD şi sindromului Eisenmenger. Folosirea de epoprostenol iv a fost raportată la pacienţi cu sindrom Eisenmenger cu efecte favorabile în cea ce priveşte capacitatea de efort şi statusul hemodinamic, deşi liniile venoase centrale expun pacientul la embolie paradoxală şi sepsis pe termen lung120. Nu sunt date disponibile în cea ce priveşte utilizarea celorlalţi prostanoizi şi aterapiei combinate. Totuşi ultima poate fi folosită similar cu HTPAI. De la introducerea terapiei specifice în sindromul Eisenmenger, există un interes în creştere la pacienţi cu sindrom pre-Eisenmenger care sunt consideraţi inoperabili pe bazamodificăriilor hemodinamice (RVP crescut) cu scopul de a remodela patul vascular pulmonar şi efectua corecţie intervenţională sau chirurgicală ulterior. Nu se pot formula recomandări în această situaţie deoarece au fost raportate doar cazuri izolate. Transplantul de cord-plămâni sau de plămân asociat cu chirurgie cardiacă este o opţiune în special pentru cazurile care nu răspund la tratament medical, dar este limitată datorită disponibilităţi reduse de organe. Rata de supravieţuire pe termen scurt şi lung după transplantul cord-plămân este asemănătoare pacienţilor cu alte forme de HTPA. O supravieţuire prelungită estimată la pacienţii cu sindrom Eisenmenger face dificilă stabilirea indicaţiei si momentului de înrolare în programul de transplant16. Recomandariile pentru HTPA asociată sunturilor cardiace congenitale sunt rezumate în tabelul 25.

46

Ghidurile ESC Tabelul 25 Recomandările pentru HTPA asociată şunturilor cardiace congenitale Clasăa Nivelb Bosentanul este indicat la pacienţi cu sindrom I B Eisenmenger si clasa functională OMS III Alţi ARE, inhibitori de fosfodiasterază tip 5 şi prostanoizi trebuie luaţi în consideraţie la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger În lipsa hemoptiziei semnificative, tratamentul anticoagulant oral trebuie luat în considerare la pacienţi cu tromboză de AP sau semne de IC Folosirea suplimentară a O2 terapiei trebuie considerată în cazurile la care produce o creştere consistentă a saturaţiei atrială în O2 şi reduce simptomele. Daca sunt prezente simptome de hipervâscozitate,de obicei când Htc >65, trebuie considerată flebotomie cu înlocuire isovolumică. IIa C

IIa

C

II a

C

II ba

C

Terapia combinată poate fi considerată la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger Folosirea de BCC nu este recomandată la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger a Clasă de recomandare b Nivel de evidenţă 7.4.3 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată bolilor de ţesut conjuctiv. HTPA este o complicaţie bine cunoscută a BŢC cum ar fi scleroza sistemică, (114) lupusul eritematos sistemic, boli autoimune mixte, şi, mai puţin frecvent intâlnită la pacienţi cu artrită reumatoidă, dermatomiozită, şi sindromul Sjogren. HTPA asociată BŢC figurează pe locul doi în cea ce priveşte prevalenţa, după HTPAI3,4 . Scleroză sistemică şi mai ales sclerodermia limitată (sindromul CREST), reprezintă principala boală de colagen care pot duce la dezvoltarea HTPA. Prevalenţa HTPA în cohorte mari de pacienţi cu scleroză sistemică este între 7 şi 12%114. La aceşti pacienţi, HTPA poate să apăra în contextul fibrozei interstiţiale sau să fie rezultatul unei arteriopatii pulmonare izolate. În plus aceşti pacienţi pot asocia HTP venoasă datorită afecţiunilor asociate de cord stâng. Este foarte important de precizat mecanismul principal al HTPAA pentru că în funcţie de el se alege tratamentul potrivit.

II b III

C C

Modificările histopatologice la pacienţi cu HTPA asociată BŢC sunt în general similare cu cele întâlnite la HTPAI, deşi se observă o implicare mai frecventă a venelor pulmonare199. Mecanismul fiziopatologic care duce la HTPA la pacienţi cu BŢC rămâne neelucidat. Prezenţa anticorpilor anticuclear, factorului reumatoid, imunoglobulinei G, şi C3/C4 în vasele pulmonare poate sugera implicarea unui mecanism imunologic. Diagnostic Comparativ cu pacienţii cu HTPAI, pacienţi cu HTPA asociată BŢC sunt majoritatea de sex feminin (rată femei/bărbaţi 4:1), mai vârstnici (vârstă medie la diagnostic: 66 ani), asociază mai des afecţiuni concomitente (fibroză pulmonară, boli ale cordului stâng), şi au rată de supravieţuire mai mică. 114 Riscul neajustat de moarte al pacienţilor cu HTPA asociată sclerozei sistemice este 2.9200 comparativ cu cei cu HTPAI împărţind acelaşi predictori al prognosticului (PAD,

47
PAP, IC). Semnele şi simptomele clinice sunt similare pacienţilor cu HTPAI, aşadar la o categorie de pacienţi la care s-a crezut că au HTPAI poate fi identificată asocierea unei boli de colagen efectuând testele imunologice de screening. Tomografia computerizată de înaltă rezoluţie poate fi de ajutor în scopul evaluării unei boli pulmonare interstiţiale asociate. O reducere izolată a capacităţii de difuzie a monoxidului de carbon este o anomalie frecventă la pacienţi cu HTPA asociată BŢC. Screeningul ecocardiografic este recomandat anual la pacienţii asimptomatici cu sclerodermie şi doar în prezenţa simptomelor la pacienţi cu alte forme de BŢC. Momentan nu este clară balanţa eficacitate cost a acestei strategii comparativ cu screeningul bazat pesimptomatologie (a se citi secţiunea 7.1.5). Precum în celelalte forme de HTPA, efectuarea CCD este recomandată în toate cazurile cu suspiciune de HTPA asociată BŢC pentru a confirma diagnosticul, determina severitatea şi exclude afecţiunile cordului stâng. CCD este obligatoriu dacă se consideră administrarea de terapie specifică. Rata de răspuns pozitiv la testul de vasoreactivitate este mai mică decât la pacienţii cu HTPAI66. Tratament Tratamentul pacienţiilor cu HTPA asociată BŢC este mai complex decât cel al pacienţilor cu HTPAI. Terapia imunosupresivă combinând glucocorticosteroizi şi ciclofosfamidă poate îmbunătăţi starea clinică a pa-

Ghidurile ESC cienţilor cu HTPA asociată LES sau altor BŢC mixte201. Răspunsul favorabil în timp al tratamentului cu BCC la pacienţi cu test de vasoreactivitate pozitiv este mai slab comparativ cu pacienţi cu HTPAI. Balanţa risc/beneficiu în cea ce priveşte tratamentul anticoagulant nu este bine definită. Tratamentul pacienţilor cu HTPA asociată BŢC urmăreşte acelaşi algoritm ca şi cel de HTPAI (figură 2). Această recomandare derivă din faptul că pacienţii cu BŢC au fost incluşi în majoritatea studiilor clinice randomizate privind terapia specifică a HTPA, inclusiv terapia combinată. Analiza pe subgrupe a pacienţilor cu sclerodermie înrolaţi în studii clinice randomizate privind bosentanul,139 sitaxentan,202,sildenafil,155 şi treprostinil s.c.,203 au arătat efecte favorabile ale acestor medicamente. În câteva dintre aceste trialuri răspunsul terapeutic a fost mai slab în subgrupul HTPA asociată BŢC decât în cel cu HTPAI. Administrarea continuă de epoprostenol i.v. a dus la îmbunătăţirea capacităţi de efort, simptomatologiei şi indicilor hemodinamici într-un TRC care a inclus pacienţi cu sclerodermie, urmăriţi timp de trei luni.119 Totuşi, analiza retrospectivă a arătat că efectul epoprostenolului i.v asupra supravieţuiri la pacienţi cu HTPAI pare a fi mai bun comparativ cu pacienţii sclerodermici. Prezenţa BŢC nu este o contraindicaţie de transplant de plămâni dacă tratamentul medicamentos eşuează. Recomandările pentru HTPA asociată BŢC sunt rezumate în tabelul 26.

Tabelul 26 Recomandările pentru HTPA asociată BŢC
La pacienţi cu HTPA asociată BŢC, se recomandă algoritm terapeutic identic cu cel al pacienţilor cu HTPAI. Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP este recomandat la pacienţi cu sclerodermie Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP este recomandat la pacienţi simptomatici cu alte forme de BŢC. CCD este indicat în cazuri de suspiciune de HTPA asociată BŢC, mai ales când se ia în considerare terapie specifică Tratamentul anticoagulant oral poate fi luat în considerare la anumite cazuri Screening prin ecocardiografie pentru detectarea considerat la pacienţi sclerodermici asimptomatici HTP poate fi Clasăa I I I I II a II b Nivelb A B C C C C

a

b

Clasa de recomandare Nivel de evidenţă

48
7.4.4 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată hipertensiuni portale HTPA este o complicaţie bine cunoscută a bolilor hepatice cronice204,205. Mai degrabă hipertensiunea portală decât disfuncţia hepatică per se pare a fi factorul de risc principal pentru dezvoltarea HTPA204. Această afecţiune denumită şi hipertensiune porto-pulmonară nu este rară, reprezentând 10% din pacienţii cu HTPA. Conform unor date, 1-2% dintre pacienţii cu hipertensiune portală dezvoltă HTPA, cu o prevalenţă care poate ajunge până la 5% la pacienţi cu disfuncţie hepatică avansată evaluaţi pentru transplant hepatic206. Patogenia este neclară şi poate să fie legată de substanţele toxice derivate din tractul gastrointestinal care nu sunt eliminate din ficat datorită suntului portosistemic, astfel cauzând deteriorarea endoteliului pulmonar. Un alt posibil mecanism patologic poate fi concentraţia crescută de monoxid de carbon ce poate induce HTPA. Diagnostic Hipertensiunea porto-pulmonară se poate manifesta clinic asemănător HTPAI, asociind în plus semne şi simptome ale bolii hepatice204. Screeningul prin ecocardiografie al HTP asociată bolilor hepatice este recomandat la pacienţi simptomatici sau/şi la candidaţi pentru transplant hepatic. CCD trebuie efectuat la toţi pacienţii cu presiune sistolică în artera pulmonară crescută pentru a stabili diagnosticul, prognosticul şi tratamentul acestora. Pacienţi cu hipertensiune portopulmonară au un debit cardiac mai mare şi resistenţă vasculară sistemică şi pulmonară semnificativ mai mică, comparativ cu pacienţi cu HTPAI. Într-un studiu retrospectiv204, pacienţii cu hipertensiune portopulmonară au avut rată de supravieţuire mai mare decât cei cu HTPAI, deşi acest lucru este încă dezbătut.

Ghidurile ESC Tratament Hipertensiunea portopulmonara face parte din categoria HTPA. În acest context pacienţii cu HTPAP urmăresc acelaşi algoritm terapeutic ca pacienţii cu HTPA (figura 2), dar ţinând cont de prezenţa bolii hepatice şi consecinţele ei. Tratamentul anticoagulant trebuie evitat la pacienţi cu risc crescut de sângerare. Medicaţia beta blocantă folosită des în hipertensiunea portală pentru a reduce riscul de sângerare a varicelor, agravează capacitatea de efort şi hemodinamica pacienţilor cu HTPAP207. Pacienţi cu hipertensiune porto-pulmonară au fost excluşi aproape din toate trialurile cu HTPA. Câteva studi mici sugerează că epoprostenolul, bosentanul, sildenafilul pot avea efect benefic asupra hemodinamicii şi tabloului clinic la anumiţi pacienţi208-210. Într-un studiu retrospectiv, tratamentul cu bosentan a avut rezultate mai bune decât cel cu iloprost inhalator211. Monitorizarea atentă este necesară dacă se începe tratament cu ARE datorită hepatotoxicităţii acestor compuşi. HTPA este un factor de risc important pentru transplant hepatic, devenind o contraindicaţie dacă PAP medie>35 mmHg sau RVP>250 dynes.s.cm-5 206,212. Se poate folosi tratamentul medicamentos specific al HTPA pentru a îmbunătăţi hemodinamica acestor pacienţi înainte de transplantul hepatic, fără a se cunoaşte bine efectul asupra prognosticului post transplant. Pacienţii cu bolii hepatice în stadiul final şi HTP severă pot fi candidaţi pentru transplant hepato-pulmonar sau hepato-cardio-pulmonar, rata de supravieţuire la trei ani a pacienţilor cu transplant hepato-pulmonar fiind de aproximativ 62%. Acestă opţiune terapeutică este oferită doar în câteva centre în toată lumea213. Recomandările pentru HTPAP sunt rezumate în tabelul 27.

49
Tabelul 27 Recomandările pentru HTPAP Screeningul prin ecocardiografie al HTP este recomandat la pacienţii cu boli hepatice şi/sau la candidaţii pentru transplant hepatic La pacienţii cu HTPA asociată HP trebuie considerat acelaşi algoritm terapeutic al HTPAI, ţinând cont şi de comorbidităţi Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare HTP semnificativă (PAP medie >35 mmHg sau RVP>250 dynes.s.cm-5) este o contraindicaţie pentru transplantul hepatic a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă

Ghidurile ESC

Clasăa I

Nivelb B

IIa

C

III

C

III

C

7.4.5 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată infecţiei cu HIV Folosirea tratamentelor antivirale foarte active şi managementul agresiv al infecţiilor oportuniste au contribuit la creşterea speranţei de viaţă la pacienţii infectaţi cu HIV. În consecinţă, spectrul complicaţiilor a deviat către alte afecţiuni pe termen lung cum ar fi boliile cardiovasculare care includ: cardiomiopatia dilatativă, afecţiuni pericardice, endocardita trombotică noninfecţioasă, ateroscleroza acelerată şi HTPA. Prevalenţa iniţiala a HTPA a fost de 0.1-0.5% cu o incidenţă estimată la 0.1% per an214. Conform unor date, folosirea tratamentului antiretroviral intens activ poate să scadă rata pacienţilor cu HTPA asociată infecţiei cu HIV. Un studiu recent desfăşurat în Franţa contrazice această informaţie, prevalenţa calculată fiind de 0.46% foarte asemănătoare cu cea înainte de începerea erei de terapie antiretrovirală49 . Patogenia HTPA asociată infecţiei cu HIV este incă obscură. Absenţa particulelor virale în leziunile plexiforme complexe descrise la aceşti pacienţi sugerează o acţiune indirectă a infecţiei virale, inflamaţia şi factorii de creştere putând acţiona ca trigger al HTPA la un anumit pacient49 . Diagnostic Pacienţi cu HTPA asociată infecţiei HIV au un tablou clinic asemănător HTPAI. În momentul diagnosticării, 71-81% dintre pacienţi sunt într-un stadiu avansat de insuficienţă cardiacă49, 122. Pacienţii pot asocia şi alţi factori de risc pentru HTPA cum ar fi boli hepatice (hepatită cronică cu virus B sau C), expunerea la droguri şi substanţe toxice,

embolism pulmonar datorită excesului de droguri i.v. Această categorie de pacienţi este predominant de sex masculin şi dependenţi de droguri i.v.49 Mai mult de 80% sunt eficient controlaţi cu terapie antiretrovirală, numărul de CD4 nu pare a fi un factor de risc pentru HTPA49, 122. La pacienţii asimptomatici cu infecţie HIV nu este recomandat screening-ul HTP. Ecocradiografia trebuie efectuată la pacienţi cu dispnee inexplicabilă cu scopul de a diagnostica complicaţiile cardiovasculare asociate acestei boli cum ar fi miocardita, cardiomiopatia, sau HTPA. CCD este obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului de HTPA asociată infecţiei cu HIV şi excluderea bolilor cordului stâng. HTPA este un factor de risc independent de mortalitate la pacientul infectat cu HIV, cu o rată de supravieţuire pentru cazurile avansate (CF OMS III/IV) la trei ani de aproximativ 21% , comparativ cu 84% la pacienţii paucisimpotmatici.122 Un studiu efectuat intrun singur centru a aratat că un prognostic mai bun se asociază cu un număr de CD4 >212 celule/ml, folosirea terapiei antiretrovirale şi tratamentul cu epoprostenol122. Tratament Treatmentul pacienţilor cu HTPA asociată infecţie cu HIV este mai puţin stabilit comparativ cu celalalte forme de HTPA. Doar trei studii clinice randomizate, unul cu beraprost134 şi două cu ambrisentan146 au permis includerea acestor pacienţi, reprezentând 5% din tot lotul studiat. Tratamentul anticoagulant nu este recomandat de rutină datorită riscului crescut de sângerare, problemele de complianţă la tratament şi interacţiuniilor

50
medicamentoase. Pacienţii cu HTPA asociată infecţie cu HIV sunt frecvent non-responder la testul de vasoreactivitate66 aşadar nu trebuie să li se administreze BCC. Câteva studii necontrolate sugerează că epoprostenolul i.v.122, treprostinil s.c.215 şi iloprost inhalator216 pot ameliora toleranţa la efort, indicii hemodinamici şi simptomatologia acestor pacienţi. Două studii deschise au raportat efectul bosentanului la pacienţii cu HTPA asociată infecţiei cu HIV 217, 218 arătând o îmbunătăţire a tuturor indicilor de eficacitate inclusiv testul de mers 6 minute, clasă funcţională OMS, datele ecocardiografice şi hemodina-

Ghidurile ESC mice. Tolerabilitatea hepatică a fost similară cu cea raportată şi în celalalte forme de HTPA. Interpretarea acestor studi este limitată din cauza numărului mic şi natura deschisă a lor. În cazul folosiri de sildenafil, doza trebuie ajustată dacă sunt administrate concomitent ritonavir şi saquinovir datorită interacţiunii medicamentoase (tabelul 20). Infecţia cu HIV este în general considerată un criteriu de excludere pentru candidaţii de transplant cardiac, în pofida faptului că în câteva centre medicale a fost pus în aplicare.

Tabelul 28 Recomandările pentru HTPA asociată infecţiei cu HIV Clasăa I Ecocardiografia este indicată la pacienţi cu infecţie cu HIV şi dispnee inexplicabilă pentru a diagnostica complicaţile cardiovasculare a acestei boli. La pacienţi cu HATP asociată, infecţia cu HIV trebuie considerat algoritmul HTPAI, ţinând cont de comorbidităţi şi interacţiunile medicamentose Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă IIa

Nivelb C

C

III

C

8. Boală veno-ocluzivă pulmonară şi hemangiomatoză pulmonară capilară (grupul 1’)
BVOP şi HPC sunt două afecţiuni rare, fiind din ce în ce mai recunoscute ca şi cauze de HTPA 219. Sunt incluse într-un subgrup specific a clasificării clinice (tabelul 4, grupul 1’), datorită particularităţilor patologice, clinice şi terapeutice care le diferenţiază de celalalte forme de HTPA incluse în grupul 1. In literatură, au fost raportate mai puţin de 200 de cazuri de BVOP şi HPC. Aceste două patologii sunt asemănătoare mai ales in ceea ce priveşte modificările parenchimului pulmonar descrise mai sus20. Apariţia familială a BVOP a fost descrisă, cu prezenţa unei mutaţii la nivelul bone morphogenetic protein receptor2220. Aceste date sugerează că ambele patologii pot reprezenta de fapt manifestare diferită a unei singure afecţiuni.Comparativ cu HTPAI, BVOP prezintă o pre-

dominanţă a sexului masculin prost.

221

şi un prognostic mai

8.1 Boală pulmonară veno-ocluzivă
8.1.1 Diagnostic Diagnosticul BVOP poate fi stabilit cu probabilitate înaltă combinând suspiciunea clinică, examenul fizic, bronhoscopia şi modificările radiologice221. Această abordare non-invaziva poate evita în majoritatea cazurilor biopsia pulmonară (standardul de aur pentru confirmarea BVOP). Majoritatea pacienţiilor acuză dispnee la efort şi fatigabilitate, tabloul clinic fiind similar celor cu HTPAI. Examenul fizic poate arăta hipocratism digital şi raluri bilaterale bazale pulmonare ce se intâlnesc rar în celalalte forme de HTPA. Studii pe serii mici de pacienţi sugerează că pacienţţi cu BVOP sunt mai sever hipoxemici şi au capacitate de difuzare a monoxidului de carbon mult redusă comparativ cu celalalte forme de HTPA54, 221, 222. Acest lucru se explică prin prezenţa edemului pulmonar interstiţial cronic

51
tipic pentru BVOP şi/sau concentraţie scăzută de CO şi/sau un foramen ovale patent. Radiografia toracică poate să arate prezenţa liniilor Kerley B şi a infiltratului interstiţial periferic asociate celorlalte semne specifice HTPA. Tomografia computerizată de înaltă rezoluţie este investigaţia de bază. Modificarile tipice sugestive de BVOP sunt îngroşarea liniilor septale subpleurale, opacităţi cu aspect de sticlă mată localizate centrilobular (în contrast cu distribuţia panlobulară găsită în HTPAI) şi limfoadenopatia mediastinală. 54 Asocierea acestor trei particularităţi are o specificitate de 100% şi o sensibilitate de 66% pentru stabilirea diagnosticului de BVOP la pacienţii cu HTPA54. Mai mult prezenţa lor este corelată strâns cu riscul de edem pulmonar indus de tratamentul cu epoprostenol223, 224. Deoarece BVOP se pot asocia cu hemoragie alveolară ocultă, bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar poate fi o metodă utilă de diagnostic. Un studiu retrospectiv a analizat rezultatul lavajului bronhoalveolar la 19 pacienţi cu suspiciune de HTPAI222, comparativ cu HTPAI, cele 8 cazuri cu BVOP au avut un număr semnificativ mai mare de celule, un procent crescut de macrofage încărcate cu hemosiderină şi un scor Golde vizibil crescut. Procentul macrofagelor, limfocitelor şi neutrofilelor a fost similar. Indicii hemodinamici ai pacienţilor cu BVOP sunt asemănători celor de HTPAI. De menţionat, presiunea capilară blocată este invariabil în limite normale, deo-

Ghidurile ESC arece modificările patologice au loc în venele de calibru mic neafectând cele de calibru mare. Testarea vasoreactivităţii poate să se complice cu edem pulmonar acut. 8.1.2 Tratament Nu există tratament medical pentru BVOP. Foarte important este faptul că vasodilatatoarele şi în special prostanoizii trebuie folosiţi cu mare grijă datorită riscului crescut de edem pulmonar223, 224. Totuşi, câteva rapoarte demonstrează imbunătăţire clinică susţinută la anumiţi pacienţi trataţi cu aceste medicamente. Nu sunt date suficiente în ceea ce priveşte folosirii medicamentelor noi cum sunt inhibitorii de fosfodiesterază 5 şi ARE la pacienţi cu BVOP sau HPC. Aşadar, tratamentul BVOP trebuie efectuat doar în centre cu experienţă extensivă în managementul HTP, şi pacienţii trebuie informaţii pe deplin în privinţa riscurilor asociate. Septostomia atriala poate fi o metodă terapeutică dar e limitată de hipoxemie. Singura terapie curativă pentru pacienţii cu BVOP şi HPC este transplantul pulmonar şi asemănător HTPAI nu există date privind recurenţa bolii după transplant. Imediat după stabilirea diagnosticului de BVOP, pacienţii trebuie transferaţi la un centru de transplant pentru evaluare. Recomandările pentru BVOP sunt rezumate în tabelul 29.

Tabelul 29 Recomandările pentru BVOP Transferul pacienţilor cu BVOP la un centru de transplant pentru evaluare completa trebuie efectuat de îndata ce a fost stabilit diagnosticul. Pacientii cu BVOP trebuie trataţi doar în centre de HTP cu experienţă extensivă datorita riscului de EPA asociat terapiei specifice a HTPA. a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă 8.2 Hemangiomatoza pulmonară capilară Este o afecţiune foarte rară, diagnosticul diferential cu BVOP putând fi dificil, ţinând cont de tabloul clinic şi implicaţiile terapeutice similare. Examinarea morfopatologică este singura investigaţie care poate diferenţia cele două afecţiuni20. Clasăa I Nivelb C

IIa

C

9. Hipertensiunea pulmonară asociată afecţiunilor cordului stâng (grupul 2)
Majoritatea progreselor legate de tratamentul HTP privesc HTPA. În acelaşi timp, pentru formele mai

52
comune de HTP cum ar fi cea asociată afecţiunilor cordului stâng, bolilor pulmonare sau trombembolismului pulmonar există puţine date noi. Deşi nu sunt date complete, medicamentele cu eficacitate dovedită în HTPA se folosesc din ce în ce mai des şi în celelalte forme de HTP. Această atitudine poate fi justificată clinic la unii pacienţi selectaţi cu grijă, dar poate fi inutilă sau dăunătoare la ceilalţi. Din acest motiv folosirea terapiei specifice HTPA în celalalte forme de HTP este descurajată în afara centrelor specializate de HTP. Patologia, fiziopatologia şi epidemiologia HTP asociată bolilor cordului stâng au fost discutate anterior. HTP este un factor de prognostic nefavorabil pentru pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică225. Un studiu a arătat că rata de mortalitate la 28 de luni pentru pacienţii cu insufcienţă cardiacă şi HTP moderată a fost 57% la cei asociind HTP şi 17% la cei fără HTP. În plus, pacienţi cu RVP mai mare de 6-8 UW (480-640 dyn·s/cm5) asociază un risc crescut de insuficienţă ventriculară dreaptă post-transplant cardiac.
64,228

Ghidurile ESC , măsurarea invazivă a PCB sau a presiunii telediastolice din VS pot fi necesare pentru confirmarea diagnosticului de HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng (a se vedea de asemenea secţiunea 7.1.11)64. PCB şi presiunea telediastolică din VS pot fi “pseudonormale”, mai ales când pacienţi au fost trataţi cu diuretice. În acest context s-a propus pentru identificarea disfuncţiei de VS evaluarea hemodinamică în timpul efortului sau încărcarea de volum, dar aceste metode de diagnostic necesită o standartizare suplimentară. Un gradient transpulmonar crescut (PAP medie minus PCB medie) >12mmHg sugerează modificări intrinseci la nivelul circulaţiei pulmonare, suprapunându-se peste creşterea pasivă a PCB. La unii pacienţi poate fi dificilă diferenţierea între HTPA şi HTP asociată disfuncţiei de VS, mai ales la pacienti cu valori la limită ale PCB ( 15-18mmHg). Utilitatea nivelelor plasmatice ale în ceea ce priveşte diagnosticul afecţiunilor cordului stâng în prezenţa HTP nu este stabilită cu precizie deoarece valori crescute a BNP pot fi observate în ambele condiţii fiziopatologice. De asemena, valoarea efectuării unei evaluări hemodinamice în timpul efortului sau încărcării de volum nu este bine stabilită. Rolul, importanţa şi metoda testării farmacologice rămân neclare în HTP cauzată de afectarea cordului stâng, deşi sunt recomandate la candidaţii pentru transplant cardiac pentru a identifica pacienţi cu risc crescut de insuficienţă de VD post-operatorie acută229. În cazul candidaţilor pentru transplantul cardiac, o creştere persistentă a RVP >2.5 unităţi Wood şi/sau GPT>15 mmHg sunt asociate cu o creştere de până la de trei ori a riscului de insuficienţă de VD şi a mortalităţii precoce post-transplant230. Când RVP poate fi scazută farmacologic (de exemplu cu nitroprusiat i.v.) acest risc poate fi redus231. Absenţa consensului privind un protocol standartizat duce la folosirea a diverşi agenţi pentru testarea capacităţii de raspuns a circulaţiei pulmonare, incluzând agenţi inotropi, vasodilatatori, prostanoizi, NO şi inhibitori ai fosfodiasterazei de tip-5. Insuficienţă acută de VD postoperatorie poate fi întâlnită şi la pacienţi cu valori hemodinamice pulmonare normale, ceea ce sugerează faptul că pot fi implicate şi alte mecanisme.

9.1 Diagnostic
Abordarea diagnostică a HTP asociată afectării cordului stâng e similară celei folosită în HTPA, ecocardiografia Doppler fiind cea mai bună metodă de screening. Disfuncţia diastolică de VS trebuie suspectată în prezenţa dilatării atriale stângi, fibrilaţiei atriale, a modificărilor caracteristice ale profilului fluxului mitral, proflilului fluxului venos pulmonar şi a semnalului de Doppler tisular pentru inelul mitral şi hipertrofiei de VS 64,226. Datele despre evaluarea Doppler tisulară arată că raportul E/E’, velocitatea fluxului mitral precoce (E) raportată la velocităţile de alungire protodiastolice (E’) se corelează strâns cu presiuniile de umplere VS: când raportul E/Ea depăşeşte 15, presiunile de umplere VS sunt ridicate si când raportul este mai mic de 8 presiunile de umplere VS sunt scăzute. Dacă 15>E/E’>8, sunt necesare investigaţi non-invasive suplimentare64. Caracteristicile clinice şi ecocardiografice tipice ale HTP asociata disfuncţiei diastolice de VS sunt reprezentate în Tabelul 30227. Deşi presiuniile de umplere crescute ale cordului stâng pot fi estimate folosind ecocardiografia Doppler

53

Ghidurile ESC Tabelul 30 Factori care favorizează diagnosticul de disfuncţie diastolică de VS în prezenţa hipertensiunii pulmonare evaluaţi prin ecocardiografie Doppler Caracteristici clinice Vârsta> 65 ani Tensiune arterială sistolică crescută Presiunea pulsului crescută Obesitate, sindrom metabolic Hipertensiune arterială Afectarea arterelor coronare Diabet zaharat Fibrilaţie atrială. Caracteristici ecocardiografice Dilatarea atriului stâng Remodelare concentrică a VS (grosimea relativă a peretelui >45) Hipertrofia VS Prezenţa de indicatori ecocardiografici de presiunii de umplere crescute VS64,226 Evaluare intermediară (după ecocradiografie) Răspuns simptomatic la diuretice Creştere exagerată a TA sistolice la efort Reevaluare a radiografiei toracice compatibilă cu insuficienţă cardiacă226 Modificată dupa Hoeper si col. 227, VS- ventricul stang

9.2 Tratament
În prezent, nu există tratament specific pentru HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng. O serie de medicamente (incluzând diuretice, nitraţi, hidralazină, inhibitori de enzimă de conversie, beta-blocanţi adrenergici, neseritide şi agenţi inotropici) sau intervenţii (implantare de dispozitive de asistare a VS, chirurgie valvulară, terapie de resincronizare şi transplant cardiac) pot diminua PAP mai mult sau mai puţin rapid prin scăderea presiunilor de umplere la nivelul VS12. Aşadar managementul HTP cauzat de afecţiunile cordului stâng ar trebui ţintit către tratamentul optim al bolii de bază. Niciun medicament folosit în insuficienţa cardiacă nu este contraindicat în HTP226. Puţine studii au examinat rolul medicamentelor recomandate actual în tratamentul HTPA. Trialuri randomizate care au evaluat efectele folosirii cronice de Epoprostenol232 şi Bosentan233,234 în tratamentul insuficienţei cardiace avansate au fost întrerupte precoce din cauza unei rate crescute de evenimente în grupul tratat în com-

paraţie cu terapia convenţională. În cadrul unui studiu de dimensiuni mici recent s-a sugerat că sildenafilul poate îmbunătăţi capacitatea de efort şi calitatea vieţii la pacienţi cu HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng235. Istoria terapiei medicamentoase pentru insuficienţa cardiacă este plină de exemple în care medicamente au avut efecte pozitive pe endpoint-uri surogate, dar care în cele din urmă s-au dovedit a fi dăunătoare, cum ar fi inhibitorii de fosfodiasterază de tip 3. Aşadar, folosirea medicamentelor specifice HTPA nu este recomandată până când informaţii solide provenite din studii pe termen lung nu vor fi disponibile, mai ales în cazul HTP „disproporţionate” asociată afecţiunilor cordului stâng (Tabelul 3). O scădere susţinută a HTP este aşteptată în săptămâni până la luni la majoritatea pacienţilor operaţi cu succes pentru boli ale valvei mitrale, chiar dacă HTP reprezintă un factor de risc pentru intervenţia chirurgicală33, 236. Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng sunt rezumate în Tabelul 31.

54

Ghidurile ESC Tabelul 31 Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng Clasăa Tratamentul optimal al bolii de bază este recomandat la pacienţii cu I HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng IIa Pacienţii cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiunile cordului stâng (Tabel 3) ar trebui incluşi în trialuri controlate având ca ţintă medicaţia specifică pentru HTP Presiunile crescute de umplere VS pot fi evaluate cu ecografie Doppler Masurători invazive ale PCB sau al presiuni telediastolice VS pot fi necesară pentru a confirma diagnosticul de HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng CCD pot fi luat în discuţie la pacienţii cu semne ecocardiografice sugerând HTP severă la pacienţi cu afectarea cordului stâng IIb II b

Nivelb C C

C C

II b

C

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandată la pacienţii cu HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă

III

C

10. Hipertensiunea pulmonară asociată boliilor pulmonare sau/şi hipoxiei pulmonare (grupul 3)
Patologia, fiziopatologia şi epidemiologia acestor afecţiuni au fost discutate anterior. În BPOC prezenţa HTP se asociază cu o supravieţuire mai scurtă237 şi episoade frecvente de exacerbare238. HTP este factor de prognostic rezervat în boliile pulmonare interstiţiale şi PAP este cel mai important predictor al mortalităţi37.

10.1 Diagnostic
Semnele şi simptomele HTP pot fi dificil de identificat la pacienţi cu tulburări respiratorii. În plus, la pacienţii cu BPOC, edemele periferice pot să nu fie un semn de insuficienţă de VD, pentru că poate rezulta din efectele hipoxemiei şi hipercapniei asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Mai mult, afectarea cordului stâng concomitentă, care este frecvent asociată cu afecţiuni respiratorii cronice, poate contribui de asemenea la creşterea PAP. Ca şi în cazul altor forme de HTP, ecocardiografia este metodă cea mai bună de screening pentru evaluarea HTP. Cu toate acestea, valoarea sa diagnostică în afecţiunile pulmonare avansate este redusă comparativ cu cea în HTPA. Estimarea de încredre a

PAP sistolice e realizabilă doar într-un număr limitat de cazuri; estimarea PAP sistolice poate fi inexactă. Specificitatea PAP sistolice în detectarea HTP este redusă, deşi valoare predictivă negativă este acceptabilă239,240. Indicaţiile ecocardiografiei pentru screeningul HTP la pacienţi cu BPOC sau cu boli interstiţiale pulmonare includ: (i) excluderea HTP semnificative; (ii) evaluarea afecţiunilor concomitente ale cordului stâng; (iii) selectarea pacienţilor pentru CCD. Un diagnosticul definitiv al HTP se bazează pe măsurarători obţinute prin CCD. Indicaţiile pentru CCD la pacienţi cu afecţiuni pulmonare avansate sunt : (i) diagnosticul corect al HTP la pacienţi candidaţi pentru tratament chirurgical (transplant sau reducere de volum pulmonar); (ii) pacienţi cu HTP „disproporţionată” potenţial eligibili pentru a se efectua CCD cu terapie medicamentoasă specifică pentru HTPA; (iii) episoade frecvente de insuficienţă ventriculară dreaptă; (iv) date ecocardiografice neconcludente la cazuri cu suspiciune mare de HTP.

10.2 Tratament
În prezent nu există terapie specifică pentru HTP asociată BPOC sau afecţiunilor interstiţiale pulmonare. S-a arătat că administrarea de O2 pe termen lung a redus parţial progresia HTP la pacienţi cu BPOC. Cu toate acestea, sub acest tratament PAP ajunge rar la valori normale şi anomaliile structurale ale vaselor

55
pulmonare rămân nemodificate.112 În afecţiunile pulmonare interstiţiale, rolul oxigeno-terapiei pe termen lung în ceea ce priveşte progresia HTP este mai puţin clar. Tratamentul cu vasodilatoare convenţionale nu este recomandat, deoarece acestea pot afecta schimburile de gaze din cauza inhibiţiei vasoconstricţiei pulmonare hipoxice241,242 şi din cauza lipsei lor de eficacitate după tratamentul de lungă durată243,244 . Experienţa publicată în legătură cu terapie specifică în HTPA este redusă şi constă în evaluări ale efectelor acute245,246 şi din studii necontrolate în serii mici247-251. Tratamentul de elecţie la pacienţii cu BPOC sau afecţiuni pulmonare interstiţiale şi HTP asociată care sunt hipoxemici este oxigeno-terapia pe termen lung.

Ghidurile ESC Pacienţi cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiuni pulmonare (caracterizată prin dispnee insuficient explicată prin tulburări pulmonare mecanice şi PAP medie >40-45 mmHg în repaus) ar trebui sa fie direcţionaţi către centre de referinţă şi incluşi în studii clinice având ca ţintă terapia specifică a HTPA. Folosirea tratamentului HTPA ţintit la pacienţii cu BPOC şi la cei cu afecţiuni interstiţiale pulmonare şi PAP mediu <40 mmHg este actualmente descurajată deaorece nu există date sistematice în cea ce priveşte siguranţa sau eficienţa acestuia. Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiuni pulmonare sunt rezumate în Tabelul 32.

Tabelul 32 Recomandările pentru HTP asociată afecţiunilor pulmonare Clasăa I Ecocardiografia este recomandată ca o metodă de screening pentru estimarea HTP cauzată de afecţiuni pulmonare CCD este recomandat pentru un diagnostic definitiv al HTP cauzată de afecţiuni pulmonare Tratamentul optim al bolii pulmonare de bază inclusiv oxigenoterapia pe termen lung la pacienţi cu hipoxemie cronică este recomandat la pacienţii cu HTP cauzată de afecţiuni pulmonare Pacienţii cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiuni pulmonare ar trebui incluşi în trialuri controlate având ca ţintă medicaţia specifică pentru HTPA Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandată în cazul pacienţilor cu HTP cauzată de afecţiuni pulmonare a Clasa de recomandare b Nivel de evidenţă I

Nivelb C

C

I

C

II a

C

III

C

11. Hipertensiunea pulmonară tromboembolică (grupul 4)
Patologia, fiziopatologia şi epidemiologia acestei condiţii au fost discutate anterior. Hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică (HTPCT) este una dintre cele mai răspândite forme de HTP. Cu toate acestea este aproape imposibilă determinarea prevalenţei ei, deoarece nu toţi pacienţii au istoric de embolism pulmonar acut. Deşi TEP poate fi clinic silenţios252 s-au acumulat dovezi că hipertensiunea pulmonară tromboembolică se poate dezvolta şi la aceşti pacienţi40. În aceste cazuri boala este probabil iniţiată de

leziuni trombotice sau inflamatorii în patul vascular pulmonar. De îndată ce obliterarea vasculară este suficient de severă pentru a cauza creşterea PAP, este iniţiat un proces de remodelare vasculară pulmonară, auto-perpetuând progresia HTP, chiar dacă nu se adaugă alte evenimente tromboembolice253. Anumite condiţii sunt asociate cu un risc crescut de HTPCT, cum ar fi splenectomia, şunturile ventriculo-atriale pentru tratamentul hidrocefaliei, bolile mieloproliferative şi bolile intestinale inflamatorii cronice. Mecanismele care leagă aceste afecţiuni cu HTPCT nu au fost explorate pe deplin, dar inflamaţia cronică sau infecţie cronică a sistemului circulator pot juca un rol crucial254.

56

Ghidurile ESC

11.1 Diagnostic
Pacienţii cu HTP inexplicabilă trebuie evaluaţi pentru HTPCT. Suspiciunea trebuie să fie mare când pacientul prezintă istoric de tromboembolism venos. Supravieţuitorii TEP-ului acut trebuie urmăriţi după episodul acut cu scopul detectării semnelor şi simptomelor de HTP. Pacienţii cu TEP şi semne de HTP sau disfuncţie ventriculară dreaptă în orice moment al spitalizări, trebuie evaluaţi ecocardiografic periodic după externare (de obicei după 3-6 luni), pentru a determina rezoluţia HTP. La pacienţii cu HTP inexplicabilă este recomandată o scintigrafie pulmonară de ventilaţie/ perfuzie. Un rezultat normal exclude HTPCT. Angiografia CT multislice este indicată când scintigrafia pulmonară de ventilaţie/perfuzie este neconcludentă sau arată defecte de perfuzie. Deşi suntem în era aparatelor CT moderne multislice, nu există încă dovezi care să sugereaze că un rezultat normal exclude prezenţa HTPCT operabilă. În momentul când aceste 2 teste evidenţiază modificări compatibile cu HTPCT pacientul trebuie transferat într-un centru specializat în manevre medicale sau chirurgicale specifice HTPCT. Pentru aprecierea strategiei terapeutice adecvate, metode invazive, inclusiv cateterismul cardiac drept şi angiografia pulmonară tradiţională, sunt de obicei necesare. Angiografia coronariană este indicată la candidaţii pentru endarterectomie pulmonară şi cu factori de risc pentru boală coronariană ischemică. Pentru a minimiza riscul procedurilor şi repetarea lor, ele trebuie efectuate în centre specializate şi nu în spitalul care trimite pacientul63. Diagnosticul final al HTPCT este bazat pe prezenţa HTP pre-capilară ( PAP medie > 25 mmHG, PCB>15, RVP>2 WU) la pacienţi cu multipli trombi/emboli ocluzivi cronici/ organizaţi în arterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare) .

11.2 Tratament
Pacienţii cu HTPCT trebuie să primească tratament anticoagulant pentru toată viaţa, de obicei cu antagonişti de vitamină K în doză ajustată astfel încât INR-ul să atingă o valoare ţintă între 2-3. Decizia asupra modului de tratament a pacientului trebuie luată într-un centru cu experienţă şi bazată pe discuţii interdisciplinare între medici internişti, radiologi şi chirurgi experimentaţi. Endarterectomia pulmonară este tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu HTPCT deoarece este o opţiune potenţial curativă. De regulă, un pacient nu trebuie considerat inoperabil atâta timp cât situaţia lui nu a fost evalută de un

chirurg cu experienţă. Selecţia şi evaluarea detaliată a pacientului preoperator, tehnica şi experienţa chirurgicală şi îngrijirea meticuloasă post-operatorie sunt esenţiale pentru succesul acestei intervenţii55. Selecţionarea pacienţilor pentru chirurgie depinde de extinderea şi localizarea trombilor organizaţi în relaţie cu gradul HTP luând în consideraţie vârstă şi comorbidităţile pacientului. Trombii organizaţi aflaţi proximal în arborele arterial pulmonar reprezintă indicaţia ideală, iar obstrucţiile distale pot împiedica o procedură reuşită. După o intervenţie eficace, este de aşteptat o scădere dramatică a RVP şi aproape o normalizare a hemodinamicii pulmonare. Un centru poate fi considerat ca având suficientă experienţă în acest domeniu dacă efectuază cel puţin 20 de endarterectomii pulmonare pe an cu o rată a mortalităţii <10%. Terapia medicamentoasă specifică HTPA poate să fie eficace la o categorie selectată de pacienţi cu HTPCT cum ar fi: (1) dacă pacienţii nu sunt candidaţi pentru chirurgie; (2) dacă tratamentul preoperator este socotit potrivit pentru a îmbunătăţi hemodinamica; (3) dacă pacienţii prezintă HTP simptomatică reziduală/ recurentă după endarterectomie pulmonară. Câteva studii clinice necontrolate sugerează că prostanoizii, ARE şi inhibitorii de fosfodiesterază 5 pot avea beneficii clinice şi hemodinamice la pacienţii cu HTPCT, indiferent dacă aceşti pacienţi au fost consideraţi operabili sau nu255-260. Singurul studiu clinic randomizat, placebo-controlat care a evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului medicamentos a fost studiul BENEFIT, care a investigat efectul Bosentanului la pacienţii cu HTPCT pentru o perioadă de 16 săptămâni261. Acest studiu a arătat o scădere semnificativă a RVP în grupul cu Bosentan dar fără modificări în testul de mers de 6 minute, clasa funcţională NYHA, sau timpul până la deteriorarea clinică. Având în vedere aceste date limitate, este necesară efectuarea de studii suplimentare pentru a obţine informaţii pe termen lung de încredere privind efectul terapiei medicamentoase la pacienţii cu HTPCT iar aceşti pacienţi ar trebui trataţi în cadrul studilor clinice oricând este posibil. În acest moment în Europa sau în SUA nu este aprobată nicio terapie medicamentoasă pentru pacienţii cu HTPCT. Transplantul pulmonar bilateral este o opţiune pentru cazurile avansate care nu sunt potrivite pentru endarterectomie pulmonară. Recomandările pentru HTP asociată TEP sunt rezumate în Tabelul 33.

57

Ghidurile ESC

Tabelul 33 Recomandările pentru HTP cronică tromboembolică Clasăa I Diagnosticul de HTP este bazat pe prezenţa HTP precapilare (PAPm>25 mmHg, PCB>15 mmHg, RVP> 2 UW) la pacienţii cu trombi/emboli multipli cronici/organizaţi în aterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare). La pacienţii cu HTPCT este indicată anticoagularea orală pe timp nedefinit Tratamentul recomandat pentru pacienţii cu HTPCT este endarterectomia pulmonară chirurgicală Când scintigrama de perfuzie şi/ sau angioCT arată semne compatibile cu HTPCT, pacientul trebuie transferat într-un centru specializat în endarterectomie pulmonară chirurgicală. Selectarea pacientului pentru chirurgie se bazează pe extinderea şi localizarea trombului organizat, severitatea HTP şi prezenţa comorbidităţilor.
a

Nivelb C

I

C

I

C

II a

C

IIa

C

b

Clasa de recomandare Nivel de evidenţă

12. Definiţia unui centru de referinţă pentru hipertensiunea pulmonară
Scopul unui centru de referinţă este de a evalua şi investiga HTP de diverse etiologii, de a manageria de rutină pacienţii cu terapii HTPA specifice, de a colabora cu alţi furnizori de service medicale pentru a obţine cele mai bune rezultate pentru pacienţi şi de a desfăşura activitate de audit, educaţie şi cercetare. Deoarece, în general, centrele cu volum mai mare de pacienţi au rezultate mai bune, centrele de referinţă trebuie să aibă suficienţi pacienţi sub terapie cronică şi pacienţi noi candidaţi la acestă terapie. Un centru de referinţă trebuie să urmărească cel puţin 50 pacienţi cu HTPA sau HTPCT şi trebuie să primească cel puţin 2 pacienţi noi transferaţi pe lună cu HTPA sau HTPCT documentate. Aceste cifre pot fi adaptate în funcţie de caracteristicile ţării (distribuţia populaţiei, constrângerile geografice, etc) Facilităţile şi abilităţile unui centru de referinţă180: (1) centrele de referinţa furnizează îngrijire medicală oferită de o echipă multidisciplinară care trebuie sa cuprindă cel puţin:

2 medici specialişti (în mod obişnuit cardiolog şi/sau pneumolog) cu un interes special pentru HTP.  O asistentă medicală  Un medic radiolog cu experienţă în imagistica HTP  Un medic cardiolog cu expertiză în ecocardiografie  Acces la centre de asistenţă socială şi psihologică  Expertiză şi acoperirea serviciului de gardă corespunzătoare (2) Centrele de referinţă trebuie să aibă următoarele facilităţi :  O secţie în care personalul are expertiză specială pentru HTP  O unitate de terapie intensivă cu expertiză relevantă  Un centru ambulator specializat  Unitate de primiri urgente  Posibilităţi de a efectua investigaţii în scop diagnostic inclusiv ecocardiografie, CT, rezo-

58
nanţă magnetică, medicină nucleară, ecografie, test de efort, teste funcţionale respiratorii, laborator de cateterism cardiac (cu experienţă în efectuarea testului de vasoreactivitate)  Acces la o gamă largă de terapii medicamentoasa specifice HTPA aprobate în ţara respectivă (3) Centrele de referinţă trebuie să aiba conexiuni stabilite (ex: criterile de transfer, transferul pacientului şi protocolul de managment clinic) cu alte servicii medicale, care pot să nu fie în acelaşi loc.  Centru de genetică (cu scop de cercetare)  Centru pentru boli de colagen  Centru de planificare familială  Centru de chirurgie care poate efectua enderterectomie pulmonară

Ghidurile ESC  Centru de transplant cardiac  Centru de bolii congenitale la adulţi. (4) Centrele de referinţă trebuie să aiba un program de control al prognosticului clinic care trebuie să includă şi analiza supravieţuirii. (5) Centrele de referinţă trebuie să participe la proiecte de cercetare în colaborare cu alte centre legate de HTPA , care să includă studii clinice de faza a IIa şi a IIIa. (6) Centrele de referinţă vor furniza educaţie continuă personalului medical privind toate aspectele clinice ale HTP (7) Centrele de referinţă trebuie să aibă o legatură directă cu asociaţiile naţionale/Europene ale pacienţilor cu HTP. Recomandările pentru centrele de referinţă de HTP sunt rezumate în Tabelul 34.

Tabelul 34 Recomandariile pentru centrele de referinţă a HTP Clasăa Centrele de referinţă furnizeaza ingrijire medicală oferită de o I echipă multidisciplinară (cardiolog, pneumolog, asistent medical specializat, radiolog, suport social şi psihologic, linie de gardă) Centrele de referinţă trebuie să aiba conxiuni directe si modalităţi I rapide de transfer a pacienţilor către alte centre (cum ar fi cele de bolii de colagen, planificare familială, de endarterectomie pulmonară, transplant pulmonar sau centrele de bolii congenitale cardiace ale adultului) Un centre de referinţă trebuie să urmărească cel puţin 50 de IIa pacienţi cu HTPE sau HTPCT şi trebuie să evalueze cel puţin 2 pacienţi noi transferaţi pe lună cu HTPA sau HTPCT documentate Centrul de referinţă trebuie să efectueze cel puţin 20 teste de IIa vasoreactivitate pe an la pacienţi cu HTPA Centrele de referinţă trebuie să participe la cercetări clinice privind IIa HTPA care includ studii clinice de faza II şi III
a b

Nivelb C

C

C

C C

Clasa de recomandare Nivel de evidenţă Rheum 2005;52:3792–3800. 3. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023–1030. 4. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104–109.

Bibliografie
1 Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ, Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54:S43–S54. 2. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J, Frances C, Launay D, Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P, Humbert M. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: A French nationwide prospective multicenter study. Arthritis

59
5. Duffels MGJ, Engelfriet PM, Berger RMF, van Loon RLE, Hoendermis E, Vriend JWJ, van der Velde ET, Bresser P, Mulder BJM. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007; 120:198–204. 6. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ, Jenkins DP, Hodgkins D, Goldsmith K, Hughes RJ, Sheares K, Tsui SSL, Armstrong IJ, Torpy C, Crackett R, Carlin CM, Das C, Coghlan JG, Pepke-Zaba J. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1122–1127. 7. Hatano S, Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975. 8. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343– 349. 9. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects. A systematic review. Eur Respir J 2009; doi: 10.1183/09031936.00145608. 10. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA, Hoeper M, Loyd J, Manes A, McGoon M, Naeije R, Olschewski H, Oudiz R, Torbicki A. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54:S55 S56. 11. Naeije R, Melot C, Niset G, Delcroix M, Wagner PD. Mechanisms of improved arterial oxygenation after peripheral chemoreceptor stimulation during hypoxic exercise. J Appl Physiol 1993; 74:1666–1671. 12. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease. Clin Chest Med 2007; 28:233– 241. 13. Simonneau G, Galie` N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M, Rich S, Fishman A. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S5–S12. 14. Machado RD, Aldred MA, James V, Harrison RE, Patel B, Schwalbe EC, Gruenig E, Janssen B, Koehler R, Seeger W, Eickelberg O, Olschewski H, Elliott CG, Glissmeyer E, Carlquist J, Kim M, Torbicki A, Fijalkowska A, Szewczyk G, Parma J, Abramowicz MJ, Galie N, Morisaki H, Kyotani S, Nakanishi N, Morisaki T, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O, Soubrier F, Coulet F, Morrell NW, Trembath RC. Mutations of the

Ghidurile ESC TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat 2006; 27:121–132. 15. Machado R, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci M, Hanoaka M, Loyd J, Newman J, Phillips JA, Soubrier F, Trembath R, Chung WK. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S32–S42. 16. Galie` N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli A, Gambetti S, Mariucci E, Donti A, Branzi A, Picchio FM. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s syndrome. Drugs 2008; 68:1049–1066. 17. Lapa MS, Ferreira EV, Jardim C, Martins BC, Arakaki JS, Souza R. [Clinical characteristics of pulmonary hypertension patients in two reference centers in the city of Sao Paulo]. Rev Assoc Med Bras 2006; 52:139–143. 18. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS, Ernst I, Hunter LA, Blackwelder WC, Schechter AN, Rodgers GP, Castro O, Ognibene FP. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886–895. 19. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon RO III, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sicklecell disease. Nat Med 2002; 8:1383–1389. 20. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert M, Robbins IM, Reid LM, Tuder RM. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension.J Am Coll Cardiol 2004; 43:S25–S32. 21. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens T, Thistlethwaite PA, Haworth S. Pulmonary circulation: development and pathology. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S3–S9. 22. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345:1465–1472. 23. Galie N, Kim NHS. Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:571–576. 24. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK, Eickelberg O, Voelkel NF, Rabinovitch M. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13–S24. 25. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, Eddahibi S, Flores SC, Grimminger F, Lloyd-Jones P, Maitland ML, Michelakis E, Morrell N, Newman B, Rabinovitch M, Schermuly R, Stenmark KR,

60
Voelkel N, Yuan JX, Humbert M. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S10–S19. 26. Morrell N, Adnot S, Archer S, Dupuis J, Jones P, MacLean MR, McMurtry IF, Stenmark KR, Thistlethwaite PA, Weissmann N, Yuan JX, Weir EK. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S20–S31. 27. Delgado JF, Conde E, Sanchez V, Lopez-Rios F, Gomez-Sanchez MA, Escribano P, Sotelo T, Gomez de la Camara A, Cortina J, de la Calzada CS. Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension due to chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7:1011– 1016. 28. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension—not so rare after all. N Engl J Med 2004; 350:2236–2238. 29. Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon cause of pulmonary Hhypertension (PH) in an unselected population: the Armadale echocardiography study. Am J Resp Crit Care Med 2007; 175:A713. 30. Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, Yaici A, Jais X, Sitbon O, Montani D, Souza R, Simonneau G, Soubrier F, Humbert M. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1377–1383. 31. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, Morgan NV, Atkinson C, Winship I, Simonneau G, Galie N, Loyd JE, Humbert M, Nichols WC, Morrell NW, Berg J, Manes A, McGaughran J, Pauciulo M, Wheeler L. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345:325–334. 32. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C, Sebastiani R, Arbustini E, Recusani F, Tavazzi L. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37:183–188. 33. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, Flachskampf F, Hall R, Iung B, Kasprzak J, Nataf P, Tornos P, Torracca L, Wenink A, Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28:230–268. 34. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E,

Ghidurile ESC Fuhrman C, Bugnet AS, Dartevelle P, Housset B, Hamon M, Weitzenblum E, Adnot S. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 108:1839–1844. 35. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Le´vy A, Marrash-Chahla R, Mal H. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005;127:1531–1536. 36. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, Ehrhart M, Kessler R,Weitzenblum E. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:189–194. 37. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129:746–752. 38. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I, Israel-Biet D, CourtFortune, Valeyre D, Cordier JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005;26: 586–593. 39. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257– 2264. 40. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113:2011–2020. 41. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P, Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murray J, Mestroni L, Karwande SV. Beta-adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest 1992; 89:803–815. 42. Keogh A, Benza RL, Corris P, Dartevelle P, Frost A, Kim NH, Lang IM, Pepke-Zaba J, Sandoval J, Mayer E. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S67–S77. 43. Abraham WT, Raynolds MV, Gottschall B, Badesch DB, Wynne KM, Groves BM, Lowes BD, Bristow MR, Perryman MB, Voelkel NF. Importance of angiotensinconverting enzyme in pulmonary hypertension. Cardiology 1995;10(Suppl. 1): 9–15. 44. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM,

61
Groves BM, Koerner SK. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216–223. 45. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension [published erratum appears in Lancet 1999; 353:74]. Lancet 1998;352:719–725. 46. Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T, Schaefer A, Knapp JM, Niehaus M, Korte T, Hoeper MM. Incidence and clinical relevance of supraventricular tachyarrhythmias in pulmonary hypertension. Am Heart J 2007; 153:127–132. 47. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, Girgis RE, Corretti MC, Hassoun PM. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009; 179:615–621. 48. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, Weyman AE. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001;104:2797–2802. 49. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De ZD, Gressin V, Clerson P, Sereni D, Simonneau G. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:108–113. 50. Mukerjee D, St George D, Knight C, Davar J, Wells AU, Du Bois RM, Black CM, Coghlan JG. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology 2004; 43: 461–466. 51. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, Pagnoux C, de Groote P, Remy-Jardin M, Matran R, Lambert M, Queyrel V, Morell-Dubois S, Guillevin L, Hatron PY. Prevalence and characteristics of moderate to severe pulmonary hypertension in systemic sclerosis with and without interstitial lung disease. J Rheumatol 2007; 34:1005–1011. 52. Grunig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galie N, Ghofrani A, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A,Trembath R, SeegerW. Stress Doppler echocardiography in relatives of patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension: results of a multicenter European analysis of pulmonary artery pressure response to exercise and hypoxia. Circulation 2009; 119:1747–

Ghidurile ESC 1757. 53. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, Al-Nahhas A. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med 2007; 48:680–684. 54. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon O, Capron F, Simonneau G, Musset D. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004; 183:65–70. 55. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve P, de Perrot M, Cerrina J, Ladurie FL, Lehouerou D, Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:637–648. 56. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: evaluation with 64-detector row CT versus digital substraction angiography. Eur J Radiol 2009; 71:49–54. 57. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A, Allaart CP, Go¨ tte MJW, Vonk-Noordegraaf A. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 750–757. 58. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in pulmonary arterial hypertension: a step in the right direction. Eur Heart J 2007; 28:1187–1189. 59. Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1307–1311. 60. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension. Chest 2002; 122:1668–1673. 61. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, TaylorRobinson SD, Jayaram V, Eckersley R, Urbank A, Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive diagnosis of hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an ultrasound contrast agent. Lancet 1999; 353:1579– 1583. 62. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Swiss Med Wkly 2003;133:163–169. 63. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jais X, Marinelli A, Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ, Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E, Rubin LJ. Complications of right heart catheterization

62
procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2546–2552. 64. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P, Smiseth OA, De Keulenaer G, Leite-Moreira AF, Borbely A, Edes I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, Pieske B, Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539– 2550. 65. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76–81. 66. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia G, Parent F, Herve P, Simonneau G. Long-term response to calcium channel blockers nin idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;111: 3105–3111. 67. Galie N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A, Magnani B. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75:55A–62A. 68. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with longterm epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338:273–277. 69. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH, McCrory DC, Fortin T, Ahearn GS. Prognosis of pulmonary arterial hypertension ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:78S–92S. 70. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, Hackney K, Douglas PS. Two-dimensional and Dopplerechocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 1989;80:353–360. 71. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D, Caldwell EJ, Williams W, Ettinger NA, Hill NS, Summer WR, de Boisblanc B, Schwartz T, Koch G, Clayton LM, Jobsis MM, Crow JW, Long W. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214–1219. 72. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon MD, Tajik AJ, Seward SB. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular

Ghidurile ESC function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9:838–847. 73. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon MD, Seward JB. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998;81: 1157–1161. 74. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T, Hemnes AR, Borlaug BA, Chamera E, Corretti MC, Champion HC, Abraham TP, Girgis RE, Hassoun PM. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1034–1041. 75. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106:319–324. 76. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S40–S47. 77. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111–117. 78. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N, Miyatake K. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487 492. 79. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002;40: 780–788. 80. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17:647–652. 81. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, Sun XG, Garofano R, Wu X, Wasserman K. Cardiopulmonary exercise testing and six-minute walk correlations in pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2006; 97:123–126. 82. Barst RJ, McGoon M, Mc Laughlin VV, Tapson V, Rich S, Rubin L, Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S, Robbins I, Channick R, Badesch BD, Rayburn BK, Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson K, Jeffs R, for the

63
Beraprost Study Group. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2125. 83. Barst RJ, Langleben D, Frost A, Horn EM, Oudiz R, Shapiro S, McLaughlin V, Hill N, Tapson VF, Robbins IM, Zwicke D, Duncan B, Dixon RA, Frumkin LR. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:441–447. 84. Ross RM. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1451. 85. Palange P, Ward SA, Carlsen KH, Casaburi R, Gallagher CG, Gosselink R, O’Donnell DE, Puente-Maestu L, Schols AM, Singh S, Whipp BJ. Recommendations on the use of exercise testing in clinical practice. Eur Respir J 2007; 29: 185– 209. 86. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM, Voelkel NF. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 2000; 117:19–24. 87. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Kakishita M, Fukushima K, Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kangawa K. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;102:865–870. 88. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das C, Smee J, Nair D, Denton CP, Black CM, Coghlan JG. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (NTproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27:1485– 1494. 89. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G, Florczyk M, Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum Nterminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest 2006;129:1313–1321. 90. Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran O, Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006; 98:525–529. 91. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A, Sikora J, Florczyk M, Pruszczyk P, Burakowski J, Wawrzynska L. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108:844–848. 92. Lankeit M, Dellas C, Panzenbock A, Skoro-Sajer N,

Ghidurile ESC Bonderman D, Olschewski M, Schafer K, Puls M, Konstantinides S, Lang IM. Heart-type fatty acidbinding protein for risk assessment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 31:1024–1029. 93. Nickel N, Kempf T, Tapken H, Tongers J, Laenger F, Lehmann U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS, Hoeper MM, Wollert KC. Growth differentiation factor-15 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:534–541. 94. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006; 114:1417–1431. 95. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Humbert M, Rainisio M, Rubin LJ, Simonneau G. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60:1025–1030. 96. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, Wasserman K. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:429– 435. 97. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477 1482. 98. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25:244–249. 99. Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009;30:394–403. 100. Loewe B, Graefe K, Ufer C, Kroenke K, Gru¨nig E, HerzogW, Borst MM. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension. Psycosom Med 2004;66: 831–836. 101. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S, Hoeper MM, Halank M, Meyer FJ, Karger G, Buss J, Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FFJ, Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 114:1482– 1489. 102. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the

64
European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761–781. 103. Bedard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? Eur Heart J 2009;30:256–265. 104. Thorne S, Nelson-Piercy C, MacGregor A, Gibbs S, Crowhurst J, Panay N, Rosenthal E, Walker F, Williams D, de Swiet M, Guillebaud J. Pregnancy and contraception in heart disease and pulmonary arterial hypertension. J Fam Plann Reprod Health Care 2006; 32:75–81. 105. Bendayan D, Hod M, Oron G, Sagie A, Eidelman L, Shitrit D, Kramer MR. Pregnancy outcome in patients with pulmonary arterial hypertension receiving prostacyclin therapy. Obstet Gynecol 2005;106:1206– 1210. 106. Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, Roger-Christoph S, Jais X, Humbert M, Audibert F, Frydman R, Simonneau G, Benhamou D. Severe pulmonary hypertension during pregnancy: mode of delivery and anesthetic management of 15 consecutive cases. Anestesiology 2005; 102:1133–1137. 107. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580–587. 108. Herve P, Humbert M, Sitbon O, Parent F, Nunes H, Legal C, Garcia G, Simonneau G. Pathobiology of pulmonary hypertension: the role of platelets and thrombosis. Clin Chest Med 2001; 22:451–458. 109. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation profiles in patients with severe primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12: 1446– 1449. 110. Huber K, Beckmann R, Frank H, Kneussl M, Mlczoch J, Binder BR. Fibrinogen, t-PA, and PAI-1 plasma levels in patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:929–933. 111. Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T, Martinez-Guerra ML, Santos E, Alvarado P, Rosas M, Bautista E. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1682–1687. 112. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M, Mammosser M, Pelletier A. Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:493–

Ghidurile ESC 498. 113. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimani D, Judd D, Genthner D, McLaughlin V, Francis G. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:787–792. 114. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088– 1093. 115. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation of thromboxane and prostacyclin receptors elicits opposing effects on vascular smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase signaling cascades. Mol Pharmacol 1995; 48: 890–896. 116. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med 2003; 2:123–137. 117. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams WB, Diehl JH, Crow J, Long W. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112:485–491. 118. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;334:296–302. 119. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM, Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 425–434. 120. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation 1999;99: 1858–1865. 121. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology

65
1999; 30:641–648. 122. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, Le Gall C, Parent F, Garcia G, Herve P, Barst RJ, Simonneau G. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1433–1439. 123. Cabrol S, Souza R, Jais X, Fadel E, Ali RHS, Humbert M, Dartevelle P, Simonneau G, Sitbon O. Intravenous epoprostenol in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2007;26:357–362. 124. Doran AK, Ivy DD, Barst RJ, Hill N, Murali S, Benza RL. Guidelines for the prevention of central venous catheter-related blood stream infections with prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pract Suppl 2008;160: 5–9. 125. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, Nikkho S, Sitbon O, Speich R, Hoeper M, Behr J, Winkler J, Seeger W, for the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322–329. 126. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1257–1263. 127. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998; 80:151–155. 128. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A, Oudiz R, Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800–804. 129. Barst RJ, Galie N, Naeije R, Simonneau G, Jeffs R, Arneson C, Rubin LJ. Longterm outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006; 28:1195– 1203. 130. Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M, Naeije R, Escribano P, Skoro-Sajer N, Vachiery JL. Efficacy of long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy in pulmonary hypertension. Chest 2006; 129:1636– 1643.

Ghidurile ESC 131. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Benza RL, Widlitz AC, Krichman A, Barst RJ. Safety and fficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-Week trial. Chest 2006; 129:683–688. 132. Sitbon O, Manes A, Jais X, Pallazini M, Humbert M, Presotto L, Paillette L, Zaccardelli D, Davis G, Jeffs R, Simonneau G, Galie N. Rapid switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:1–5. 133. McLaughlin V, Rubin L, Benza RL, Channick R, Vosswinkel R, Tapson V, Robbins I, Olschewski H, Seeger W. TRIUMPH I: efficacy and safety of inhaled treprostinil sodium in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009; 177:A965. 134. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD, Kneussl M, Manes A, Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M, Naeije R, Hoeper M, Chaouat A, Morand S, Besse B, Simonneau G. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496–1502. 135. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shennib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP, Stewart DJ. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732–1739. 136. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114:464–469. 137. Galie N, Manes A, Branzi A.The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61:227–237. 138. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelinreceptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebocontrolled study. Lancet 2001; 358:1119–1123. 139. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896–903. 140. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Galie N, Boonstra A, Rubin LJ, Horn EM, Manes A, Simonneau G. Combination of bosentan with

66
epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24:353–359. 141. Galie` N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer GMB, Chiossi E, Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a doubleblind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 371:2093–2100. 142. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M, for the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114: 48–54. 143. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S, Naeije R, Galie N. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006;47: 2049–2056. 144. Benza RL, Barst RJ, Galie N, Frost A, Girgis RE, Highland KB, Strange C, Black CM, Badesch DB, Rubin L, Fleming TR, Naeije R. Sitaxsentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a one year, prospective, open label, observation of outcome and survival. Chest 2008; 134:775–782. 145. Galie N, Badesch BD, Oudiz R, Simonneau G, McGoon M, Keogh A, Frost A, Zwicke D, Naeije R, Shapiro RS, Olschewski H, Rubin L. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005; 46:529–535. 146. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117:3010–3019. 147. McGoon M, Frost A, Oudiz R, Badesch BD, Galie` N, Olschewski H, McLaughlin VV, Gerber MJ, Dufton C, Despain DJ, Rubin LJ. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest 2009; 135:122–129. 148. Wharton J, Strange JW, Moller GMO, Growcott EJ, Ren X, Franklyn AP, Phillips SC, Wilkins MR. Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:105–113.

Ghidurile ESC 149. Tantini B, Manes A, Fiumana E, Pignatti C, Guarnieri G, Zannoli R, Branzi A, Galie N. Antiproliferative effect of sildenafil on human pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005; 100:131–138. 150. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F, Olschewski H, Haredza P, Karadas¸ B, Schermuly RT, Weissmann N, Seeger W, Grimminger F. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2004;44:1488– 1496. 151. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ, Durst LA, McGoon MD. Immediate and longterm hemodynamic and clinical effects of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension receiving vasodilator therapy. Mayo Clin Proc 2003;78: 1207–1213. 152. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, Webster L, Wu XC, Lien D, Wang SH, Modry D, Archer SL. Longterm treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108:2066–2069. 153. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann R, Kohstall MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmann N, Enke B, Ghofrani S, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1139–1141. 154. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G, the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2005; 353: 2148–2157. 155. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galie N, Simonneau G. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007; 34:2417–2422. 156. Simonneau G, Rubin L, Galie N, Barst RJ, Fleming T, Frost A, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch BD, for the Pulmonary Arterial Hypertension combination Study of Epoprostenol and Sildenafil (PACES) Study Group. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med 2008; 149:521– 530. 157. Galie` N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R,

67
Simonneau G, Safdar Z, Shapiro RS, White J, Chan M, Beardsworth A, Frumkin LR, Barst R. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894–2903. 158. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Wiedemann R, Kreckel A, Weissmann N, Ghofrani S, Enke B, Seeger W, Grimminger F. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42:158–164. 159. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, Winkler J, Welte T, Niedermeyer J. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004;24:1007– 1010. 160. Hoeper M, Taha N, Bekjarova A, Spiekerkoetter E. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving non-parenteral prostanoids. Eur Respir J 2003;22:330–334. 161. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, Champion HC, Housten-Harris T, Zaiman A, Hassoun PM. Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29:469–475. 162. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E, Welte T, Niedermeyer J. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 26:858–863. 163. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1257–1263. 164. Hoeper M, Leuchte H, Halank M, Wilkens H, Meyer FJ, Seyfarth HJ, Wensel R, Ripken F, Bremer H, Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2006; 4:691–694. 165. Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, Abbas A, Wilkins MR. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:107–112. 166. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results of European postmarketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30:338–344. 167. Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A, Darstein C, Phillips DL, Mitchell MI. Pharmacokinetic interaction between tadalafil and bosentan in healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48:610–618.

Ghidurile ESC 168. Hoeper MM, Galie N, Murali S, Olschewski H, Rubenfire M, Robbins IM, Farber HW, McLaughlin V, Shapiro S, Pepke-Zaba J, Winkler J, Ewert R, Opitz C, Westerkamp V, Vachiery JL, Torbicki A, Behr J, Barst RJ. Outcome after cardiopulmonary resuscitation in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:341–344. 169. Rozkovec A, Montanes P, Oakley CM. Factors that influence the outcome of primary pulmonary hypertension. Br Heart J 1986;55:449–458. 170. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E, Martı´nez Guerra ML, Zeballos M, Palomar A, Go´mez A. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic alternative for patients nonresponsive to vasodilator treatment. J Am Coll Cardiol 1998; 32:297–304. 171. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska A, Pruszczyk P, Opolski G, Burakowski J, Florczyk M, Tomkowski WZ, Wawrzynska L, Szturmowicz M, Torbicki A. Atrial septostomy in treatment of endstage right heart failure in patients with pulmonary hypertension. Chest 2007; 131:977–983. 172. Althoff TF, Knebel F, Panda A, McArdle J, Gliech V, Franke I, Witt C, Baumann G, Borges AC. Long-term follow-up of a fenestrated Amplatzer atrial septal occluder in pulmonary arterial hypertension. Chest 2008; 133:283–285. 173. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R, Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L, Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update—a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006; 25:745–755. 174. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM, Keck BM, Hertz MI; International Society for Heart and Lung Transplantation. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty third official adult lung and heart lung transplantation report—2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:880– 892. 175. Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR, Keshavjee SH. Heart–lung or lung transplantation for Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 731–737. 176. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Rubin LJ, Sitbon O, Tapson VF, Galie`

68
N. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S78–S84. 177. Committee for Practice Guidelines (CPG) of the European Society of Cardiology. Recommendations for Task Force Creation and Report Production. A document for Task Force members and expert panels responsible for the creation and production of Guidelines and Expert Consensus Documents Committee for Practice Guidelines (CPG) of the European Society of Cardiology. European Society of Cardiology Website. http://www.escardio.org/scinfo/ Recommendations.pdf 178. Konduri GG. New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn. Clin Perinatol 2004;31:591–611. 179. Rosenzweig EB, Widlitz A, Barst R. Pulmonary arterial hypertension in children. Pediatr Pulmon 2004; 38:2–22. 180. National Pulmonary Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland. Heart 2008; 94:i1–i41. 181. Barst R, Ivy D, Widlitz AC, Moore K, Doran A, Nguyen N, Gaitonde M. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73:372–382. 182. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, Abman SH, Morganti A, Nguyen N, Barst RJ. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005;46:697–704. 183. Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I. Beneficial effect of oral sildenafil therapy on childhood pulmonary arterial hypertension: twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation 2005; 111: 3274–3280. 184. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation 1999; 99:1197– 1208. 185. Lammers AE, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension. Heart 2007; 93:739–743. 186. Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr, Beghetti M, Barst RJ, Brady D, Law Y, Parker D, Claussen L, Abman SH. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51:161– 169.

Ghidurile ESC 187. Micheletti A, Hislop AA, Lammers A, Bonhoeffer P, Derrick G, Rees P, Haworth SG. Role of atrial septostomy in the treatment of children with pulmonary arterial hypertension. Heart 2006; 92:969– 972. 188. Blanc J, Vouhe P, Bonnet D. Potts shunt in patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 2004;350:623. 189. Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moller T, Boersma E, Tijssen JGP, Thaulow E, Gatzoulis MA, Mulder BJM. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart 2007; 93:682–687. 190. Beghetti M, Galie` N. Eisenmenger syndrome: a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;53: 733–740. 191. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L, Brach-Prever S, Rizzoli G, Stone S. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998; 19:1845–1855. 192. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996;15:100 105. 193. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease. Circulation 2007; 115:1039–1050. 194. Hopkins WE. The remarkable right ventricle of patients with Eisenmenger syndrome. Coron Artery Dis 2005; 16:19–25. 195. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, Li W, Rubens M, Bax BE, Davidson SJ, Bouzas B, Gibbs JS, Burman J, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial thrombosis in Eisenmenger syndrome is associated with biventricular dysfunction and decreased pulmonary flow velocity. J Am Coll Cardiol 2007; 50:634–642. 196. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, Granton J, Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M. Longerterm bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extensionstudy. Int J Cardiol 2007; 127:27– 32. 197. Palazzini M, Manes A, Romanazzi S, Gambetti S, Leci E, Grossi M, Negro L, Ionico T, Branzi A, Galie N. Effects of sildenafil treatment in patients with pulmonary hypertension associated with congenital cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28:308. 198. Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S, Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, Trehan V, Tyagi S.

69
Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisenmenger syndrome: a preliminary observational study. Circulation 2006; 114:1807–1810. 199. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O, Simonneau G, Muller KM, Capron F. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Hum Pathol 2007; 38:893– 902. 200. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123:344–350. 201. Jais X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008; 58:521– 531. 202. Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben D, McLaughlin VV, Oudiz RJ, Robbins IM, Seibold JR, Shapiro S, Tapson VF, Barst RJ. Selective endothelinA receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Ann Rheum Dis 2007; 66:1467–1472. 203. Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, Galie N, Rich S, Rubin LJ, Simonneau G. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest 2004; 126:420–427. 204. Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G, Humbert M, Sitbon O, Duroux P. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11: 1153–1166. 205. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004; 363:1461–1468. 206. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD, Wiesner RH. Portopulmonary hypertension: results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006; 44:1502–1510. 207. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O. Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology 2006; 130: 120–126. 208. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G, Seyfarth HJ, Schauer J, Niedermeyer J, Winkler J. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25:502–508. 209. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke

Ghidurile ESC B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, SeegerW, Ghofrani HA. Sildenafil treatment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006; 28:563–567. 210. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997; 63:604–606. 211. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz MW, Welte T, Halank M. Experience with inhaled iloprost and bosentan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:1096–1102. 212. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000; 6:443–450. 213. Grannas G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlieb J, Luck R, Becker T, Simon A, Strassburg CP, Manns MP, Welte T, Haverich A, Klempnauer J, Nashan B, Strueber M. Indications for and outcomes after combined lung and liver transplantation: a singlecenter experience on 13 consecutive cases. Transplantation 2008;85:524–531. 214. Opravil M, Peche`re M, Speich R, Joller Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Lu¨thy R. HIVassociated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:990–995. 215. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA, Delgado Jimenez JF, Pindado Rodriguez C, Ruiz Cano MJ, Saenz de la Calzada C. Treatment of HIVassociated pulmonary hypertension with treprostinil. Rev Esp Cardiol 2003; 56:421–425. 216. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmann N, SeegerW, Grimminger F, Lohmeyer J. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:321– 326. 217. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS, Opravil M, Cooper DA, Fourme T, Humbert M, Delfraissy JF, Simonneau G. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virusassociated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1212–1217. 218. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Barbarini G. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART and bosentan in

70
combination in patients with HIV-associated pulmonary hypertension. Heart 2006; 92:1164–1166. 219. Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, Johnson J, Robbins IM. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest 2000; 118: 1671– 1679. 220. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, Loyd JE, Wheeler L, Robbins IM, Lane KB, Newman JH, Johnson J, Nichols WC, Phillips JA. Pulmonary veno-occlusive disease caused by an inherited mutation in bone morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:889–894. 221. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary venoocclusive disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1964–1973. 222. Rabiller A, Jais X, Hamid A, Resten A, Parent F, Haque R, Capron F, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary venoocclusive disease. Eur Respir J 2006;27:108–113. 223. Montani D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jaı¨s X, Yaı¨ci A, Sitbon O, Musset D, Simonneau G, Humbert M. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2009; 33:189–200. 224. Humbert M, Maıˆtre S, Capron F, Rain B, Musset D, Simonneau G. Pulmonary edema complicating continuous intravenous prostacyclin in pulmonary capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1681–1685. 225. Grigioni F, Potena L, Galie N, Fallani F, Bigliardi M, Coccolo F, Magnani G, Manes A, Barbieri A, Fucili A, Magelli C, Branzi A. Prognostic implications of serial assessments of pulmonary hypertension in severe chronic heart failure. J Heart Lung Transplant 2006; 25:1241–1246. 226. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, PooleWilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure

Ghidurile ESC Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388–2442. 227. Hoeper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun PM, Lang I, Manes A, Martinez F, Naeije R, Olschewski H, Pepke-Zaba J, Redfield M, Robbins I, Souza R, Torbicki A, McGoon M. Diagnosis, assessment, and treatment of non-PAH pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S85–S96. 228. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351:1097– 1105. 229. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M, O’Connell JB, Driscoll D, Rose E. Selection and treatment of candidates for heart transplantation. A statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1995; 92:3593–3612. 230. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, Baughman KL, Conte JV, Hare JM, Kasper EK. Mild vs severe pulmonary hypertension before heart transplantation: different effects on posttransplantation pulmonary hypertension and mortality. J Heart Lung Transplant 2005; 24:998–1007. 231. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992; 19:48–54. 232. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K, Zannad F, Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr, Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997; 134:44–54. 233. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A, Charlon V, Cohen-Solal A, Kiowski W, Kostuk W, Krum H, Levine B, Rizzon P, Soler J, Swedberg K, Anderson S, Demets DL. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study. J Card Fail 2005;11:12–20. 234. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for non-selective endothelin antagonism in heart failure?

71
Int J Cardiol 2002; 85: 195–197. 235. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, Tawakol A, Gerszten RE, Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555– 1562. 236. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Baudet E, Cortina J, David M, Faichney A, Gabrielle F, Gams E, Harjula A, Jones MT, Pintor PP, Salamon R, Thulin L. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15:816– 822. 237. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, Moser G, Chaouat A, Charpentier C, Kessler R. Prognostic factors in COPD patients receiving longterm oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest 1995; 107:1193–1198. 238. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:158–164. 239. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, St John SM, Zisman DA, Blumenthal NP, Pochettino A, Kotloff RM. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advance lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:735–740. 240. Fisher MR, Criner GJ, Fishman AP, Hassoun PM, Minai OA, Scharf SM, Fessler AH. Estimating pulmonary artery pressures by echocardiography in patients with emphysema. Eur Respir J 2007; 30:914– 921. 241. Agusti AG, Barbera JA, Roca J, Wagner PD, Guitart R, Rodriguez-Roisin R. Hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 97:268–275. 242. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996; 347:436–440. 243. Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH, Robinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2005; 6:88–95.

Ghidurile ESC 244. Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnaud AG. Long-term treatment of chronic obstructive lung disease by nifedipine: an 18-month haemodynamic study. Eur Respir J 1988; 1:716–720. 245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath D, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895– 900. 246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin an iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:600–607. 247. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A. Sildenafil improves hemodynamic parameters in COPD—an investigation of six patients. Pulm Pharmacol Ther 2006; 19:386–390. 248. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, Zisman DA. Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131:897–899. 249. Gunther A, Enke B, Markart P, Hammerl P, Morr H, Behr J, Stahler G, SeegerW, Grimminger F, Leconte I, Roux S, Ghofrani HA. Safety and tolerability of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open label study. Eur Respir J 2007; 29: 713–719. 250. Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44:372–376. 251. Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Marcus JT, Smit HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstra A, VonkNoordegraaf A. Sildenafil treatment in COPD does not affect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J 2008; 31: 759–764. 252. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D, Janssens U, Klepetko W, Mayer E, Remy-Jardin M, Bassand JP, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K,Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Document Review, Zamorano JL, Andreotti F, Ascherman M, Athanassopoulos G, De Sutter J, Fitzmaurice D, Forster T, Heras M, Jondeau G, Kjeldsen K, Knuuti J, Lang I, Lenzen M, Lopez-Sendon J, Nihoyannopoulos P, Perez Isla L, Schwehr U, Torraca L, Vachiery JL. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute

72
Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29:2276–2315. 253. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang IM, Simonneau G. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:601–607. 254. Bonderman D, Wilkens H,Wakounig S, Schafers HJ, Jansa P, Lindner J, Simkova I, Martischnig AM, Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N, KlepetkoW, Lang IM. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325– 331. 255. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Robbins IM, Kerr KM, Jamieson SW, Rubin LJ. Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:595–600. 256. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki F, Kyotani S, Nakanishi N. Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2003;123: 338–343. 257. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, Schulze C, Schafers HJ, Welte T, MayerE. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary

Ghidurile ESC hypertension. Chest 2005;128:2363–2367. 258. Hughes R, George P, Parameshwar J, Cafferty F, Dunning J, Morrell NW, Pepke-Zaba J. Bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax 2005;60:707. 259. Bonderman D, Nowotny R, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, Adlbrecht C, KlepetkoW, Lang IM. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005;128: 2599–2603. 260. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, Fechtali EE, Schmehl T, Olschewski H, Schermuly R, Weissmann N, Ghofrani HA, Grimminger F, Mayer E, Seeger W. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:922–927. 261. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, Mayer E, Pepke-Zaba J, Perchenet L, Morganti A, Simonneau G, Rubin LJ. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52:2127–2134.

Traducere coordonată de Profesor Dr. Carmen Ginghină, realizată de dr. Mihnea Cristescu, dr. Ana-Maria Daraban, dr. Sorin Giuşcă şi dr. Aneida Hodo.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful