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2007 USP 30 NF 25 Volumen 3 FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS ´ DE AMERICA FORMULARIO NACIONAL Autorizados por la Convencion de la Farmacopea de los ´ Estados Unidos de America, reunida en Washington, ´ D.C., entre los dıas 9 y 13 de marzo de 2005. Preparada ´ por el Consejo de Expertos y publicada por la Junta Directiva. Oficial desde el 18 de mayo de 2007 Las siglas derivadas del ingles que figuran en la cubierta de ´ esta publicacion, ‘‘USP NF 2007’’, son reconocidas ´ internacionalmente y se usan solo para facilitar la ´ identificacion. La publicacion contiene dos compendios ´ ´ separados: la Farmacopea de los Estados Unidos de America, ´ Trigesima Revision, y el Formulario Nacional, ´ ´ Vigesimoquinta Edicion. ´ THE UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Estados Unidos de America ´ ´ ´ ´ GUIA DE IMPLEMENTACION DEL PERIODO DE SEIS MESES A partir de la publicacion de los compendios USP30–NF25, la Farmacopea de los Estados Unidos de America–Formulario Nacional y sus ´ ´ Suplementos seran oficiales a los seis meses despues de su publicacion. Los compendios USP–NF, publicados el 18 de noviembre de cada ano, ´ ´ ´ ˜ seran oficiales desde el 18 de mayo del siguiente ano. ´ ˜ Se ha adoptado este cambio para que los usuarios dispongan de mas tiempo para lograr que sus metodos y procedimientos cumplan con los ´ ´ requisitos nuevos y revisados de USP–NF. La siguiente tabla contiene las nuevas fechas oficiales. Los compendios USP29–NF24 del ano 2006 y sus Suplementos, ası como los ˜ ´ Anuncios de Revision Intermedia (IRA, por sus siglas en ingles) de la mencionada edicion, seran oficiales hasta el 18 de mayo de 2007, fecha ´ ´ ´ ´ en la que los compendios USP30–NF25 seran oficiales. ´ Publicacion ´ USP30–NF25 Primer Suplemento Segundo Suplemento USP31–NF26 Fecha de Publicacion ´ 18 de noviembre de 2006 18 de febrero de 2007 18 de junio de 2007 Fecha Oficial Oficial hasta 18 de mayo de 2007 18 de mayo de 2008 (excepto cuando sean reemplazados por Suplementos, IRA y Boletines de Revision) ´ 18 de agosto de 2007 18 de mayo de 2008 (excepto cuando sea reemplazado por Segundo Suplemento, IRA y Boletines de Revision) ´ 18 de diciembre de 18 de mayo de 2008 (excepto cuando sea reemplazado por IRA y 2007 Boletines de Revision) ´ 18 de noviembre de May 1, 2008 18 de mayo de 2009 (excepto cuando sean reemplazados por 2007 Suplementos, IRA y Boletines de Revision) ´ Los IRA continuaran siendo oficiales a partir del primer dıa del segundo mes del numero del Pharmacopeial Forum (PF) en el que se ´ ´ ´ publican como finales. Por ejemplo, los IRA publicados como finales en el PF de Mayo-Junio (numero 3) seran oficiales el 18 de junio. La ´ ´ siguiente tabla proporciona detalles de los IRA que aplicaran a los compendios USP29–NF24 y USP30–NF25. ´ IRA* IRA del 18 de enero de 2007, PF 33(1) IRA del 18 de marzo de 2007, PF 33(2) IRA del 18 de mayo de 2007, PF 33(3) IRA del 18 de julio de 2007, PF 33(4) IRA del 18 de septiembre de 2007, PF 33(5) IRA del 18 de noviembre de 2007, PF 33(6) IRA del 18 de enero de 2008, PF 34(1) IRA del 18 de marzo de 2008, PF 34(2) Fecha de Publica- Fecha Oficial cion ´ 18 de enero de 2007 18 de febrero de 2007 18 de marzo de 18 de abril de 2007 2007 18 de mayo de 2007 18 de junio de 2007 18 de julio de 2007 18 de agosto de 2007 18 de septiembre de 18 de octubre de 2007 2007 18 de noviembre de 18 de diciembre de 2007 2007 18 de enero de 2008 18 de febrero de 2008 18 de marzo de 18 de abril de 2008 2008 Revisa USP29–NF24 y sus Suplementos USP29–NF24 y sus Suplementos USP30–NF25 USP30–NF25 y su Primer Suplemento USP30–NF25 y su Primer Suplemento USP30–NF25 y sus Suplementos USP30–NF25 y sus Suplementos USP30–NF25 y sus Suplementos *NOTA—A partir del 18 de enero de 2007, la USP dejara de identificar a los IRA numericamente (Primer, Segundo, etc.) y, en su lugar, se les ´ ´ designara segun su fecha de publicacion. ´ ´ ´ Los Boletines de Revision publicados en el sitio Web de la USP continuaran siendo oficiales desde el momento de su publicacion, a menos ´ ´ ´ que el Boletın de Revision especifique algo diferente. ´ ´ Los Capıtulos Generales, monografıas o revisiones de monografıas que indiquen una fecha oficial especıfica deberan ser oficiales en dicha ´ ´ ´ ´ ´ fecha que reemplaza la fecha oficial general de la publicacion. ´ [Para obtener informacion adicional acerca de los cambios de las fechas oficiales, favor visite el sitio Web de la USP, disponible en: http:// ´ www.usp.org.] OBSERVACIONES Y ADVERTENCIAS En relacion con los Derechos de Patentes o Marcas de los EE.UU. ´ La inclusion en la Farmacopea de los Estados Unidos o en el Formulario Nacional de una monografıa sobre cualquier farmaco respecto al ´ ´ ´ cual puedan existir derechos de patentes o de marcas no se considerara, ni pretende ser, una garantıa de derecho o privilegio protegido por ´ ´ dicha patente o marca, ni una autoridad para ejercer dicho derecho o privilegio. Tales derechos y privilegios estan adjudicados al propietario de ´ la patente o marca y ninguna otra persona podra ejercerlos sin permiso expreso, autoridad o licencia otorgados por el propietario de dicha ´ patente o marca. Con relacion al uso de Textos de la USP o del NF ´ Se destaca el hecho de que los derechos de autor de los textos de la USP y el NF estan debidamente protegidos. Los autores y demas personas ´ ´ que deseen usar partes del texto deberan solicitar permiso al Secretario de la Junta Directiva de la Convencion de la USP (USPC). ´ ´ Copyright # 2006 The United States Pharmacopeial Convention 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 Todos los derechos reservados. ISSN 0130-2924 ISBN 1-889788-48-X Impreso en los Estados Unidos de America por Port City Press, Baltimore ´ USP 30 Contenido iii Contenido VOLUMEN 1 Mision y Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Integrantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funcionarios (2005–2010) . . . . . . . . . . . . . . . Junta Directiva (2005–2010) . . . . . . . . . . . . . . Consejo de Expertos (2005–2010) . . . . . . . . . . Comite Ejecutivo del Consejo de Expertos (2005– ´ 2010) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Comites de Expertos (2005–2010) . . . . . . . . . . ´ Comites de Expertos en Informacion (2005–2010) ´ ´ Paneles Asesores Ad Hoc (2005–2010) . . . . . . . Colaboradores durante el perıodo 2005–2010 . . . ´ Miembros de la United States Pharmacopeial Convention, 30 de junio de 2005 . . . . . . . . . v xi Capıtulos Generales ´ .. .. .. . . . . . xi xi xi . . . . . xii xii xiv xv xvii xix Ver pagina 31 para detalles del contenido ´ Pruebas y Valoraciones Generales . . . . . . . . . Requisitos Generales para Pruebas y Valoraciones Equipos para Pruebas y Valoraciones . . . . . . . Pruebas Microbiologicas . . . . . . . . . . . . . . . ´ Pruebas y Valoraciones Biologicas . . . . . . . . . ´ Pruebas y Valoraciones Quımicas . . . . . . . . . . ´ Pruebas y Determinaciones Fısicas . . . . . . . . . ´ Informacion General . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Suplementos Dieteticos . . . . . . . . . . . . . . . . ´ .. . .. .. .. .. .. .. .. . . . . . . . . . 34 34 76 85 111 151 240 428 785 .. Reactivos, Indicadores y Soluciones . . . . . . . . Reactivos . . . . . . . . . . . . . . . Indicadores y Papeles Indicadores Soluciones . . . . . . . . . . . . . . Soluciones Amortiguadoras . . Soluciones Colorimetricas . . . ´ Soluciones Reactivo . . . . . . Soluciones Volumetricas . . . . ´ Preambulos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxiv ´ Acta Constitutiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxiv Constitucion y Estatutos . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ xxv Normas, Procedimientos y Polıticas . . . . . . . . . . . xxxviii ´ .. . .. .. .. .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817 818 885 886 886 887 888 895 Incorporaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Artıculos Incorporados a USP 30 mediante ´ Suplementos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cambios en Tıtulos Oficiales . . . . . . . . . . ´ Revisiones que Aparecen en USP 30 Ausentes en USP 29 y sus Suplementos . . . . . . . . Artıculos Incorporados en USP 29 Ausentes ´ en USP 30 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xli xli xlii xlii xliii Tablas de Referencia ..... ..... ..... ..... Envases para Dispensar Capsulas y Tabletas . . . . . . ´ Descripcion y Solubilidad Relativa de Artıculos de la ´ ´ USP y del NF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Solubilidades Aproximadas de Artıculos de la USP y ´ del NF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pesos Atomicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Tabla Alcoholimetrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Tabla de Viscosidad Intrınseca . . . . . . . . . . . . . . . ´ Equivalencias de Temperatura . . . . . . . . . . . . . . . 905 912 962 970 973 975 977 Comentarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Advertencias Advertencias y Requisitos Generales de la USP . . . . xliv Suplementos Dieteticos ´ 1 Monografıas Oficiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ 979 iv Contenido USP 30 NF 25 Incorporaciones Artıculos Incorporados a NF 25 mediante ´ Suplementos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Revisiones que Aparecen en NF 25 Ausentes en NF 24 y sus Suplementos . . . . . . . . . . . . . . 1142 1142 USP 30 Monografıas ´ ´ Indice Monografıas Oficiales de USP 30, A–H . . . . . . . . . ´ 1381 ´ndice Combinado de USP 30 y NF 25 . . . . . . . . . I I-1 Excipientes Excipientes USP y NF, Agrupados por Categorıa . . . ´ 1143 VOLUMEN 3 Guıa de los Capıtulos Generales . . . . . . . . . . . ´ ´ Advertencias Advertencias y Requisitos Generales de la USP . . . . Advertencias Monografıas ´ ´ Indice Advertencias y Requisitos Generales del NF . . . . . . 1149 v Monografıas Oficiales de NF 25 ´ . . . . . . . . . . . . . 1151 2585 ´ Indice Combinado de USP 30 y NF 25 . . . . . . . . . I-1 USP 30 Monografıas ´ Monografıas Oficiales de USP 30, I–Z ´ VOLUMEN 2 Guıa de los Capıtulos Generales . . . . . . . . . . . ´ ´ Advertencias Advertencias y Requisitos Generales de la USP . . . . . . . . . . . . . 2601 v ´ Indice ´ndice Combinado de USP 30 y NF 25 . . . . . . . . . I I-1 1365 USP 30 Guıa para los Capıtulos Generales ´ ´ v Guıa para los Capıtulos ´ ´ Generales (Para obtener la lista alfabetica completa de los capıtulos generales de esta Farmacopea, consulte ‘‘Capıtulos Generales’’ en el ´ndice). ´ ´ ´ ı Pruebas y Valoraciones Generales Requisitos Generales para Pruebas y Valoraciones h1i Inyectables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h11i Estandares de Referencia USP . . . . . . . . . . . ´ 2669 2673 h141i Proteınas—Prueba de Calidad Biologica . . ´ ´ h151i Prueba de Pirogenos . . . . . . . . . . . . . . . ´ h161i Equipos para Transfusion e Infusion y ´ ´ Dispositivos Medicos Similares . . . . . . . . . ´ h171i Valoracion de Actividad de Vitamina B12 . . . ´ . 2769 . 2769 . 2770 . 2771 Pruebas y Valoraciones Quımicas ´ ´ PRUEBAS DE IDENTIFICACION Equipos para Pruebas y Valoraciones h16i h21i h31i h41i Metodos Automatizados ´ Termometros . . . . . . ´ Aparatos Volumetricos ´ Pesas y Balanzas . . . de Analisis ´ . .......... .......... .......... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2709 2717 2717 2718 h181i Identificacion—Bases Organicas Nitrogenadas ´ ´ h191i Identificacion—Pruebas Generales . . . . . . . . ´ h193i Identificacion—Tetraciclinas . . . . . . . . . . . ´ h197i Pruebas de Identificacion Espectrofotometrica ´ ´ h201i Prueba de Identificacion por Cromatografıa en ´ ´ Capa Delgada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ PRUEBAS DE LIMITE 2773 2773 2775 2776 2776 Pruebas Microbiologicas ´ Pruebas de Eficacia Antimicrobiana . . . . . . . . Indicadores Biologicos—Pruebas de Resistencia ´ Pruebas de Lımites Microbianos . . . . . . . . . . ´ Examen Microbiologico de Productos ´ No Esteriles: Pruebas de Recuento Microbiano ´ (Capıtulo Armonizado, Oficial a partir del 18 de ´ agosto de 2007) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h62i Examen Microbiologico de Productos ´ No Esteriles: Pruebas de Microorganismos ´ Especıficos ´ (Capıtulo Armonizado, Oficial a partir del 18 de ´ agosto de 2007) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h71i Pruebas de Esterilidad . . . . . . . . . . . . . . . . h51i h55i h61i h61i 2718 2720 2723 89 93 2728 h206i Aluminio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h211i Arsenico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h221i Cloruros y Sulfatos . . . . . . . . . . . . . h223i Dimetilanilina . . . . . . . . . . . . . . . . . h226i 4-Epianhidrotetraciclina . . . . . . . . . . . h231i Metales Pesados . . . . . . . . . . . . . . . . h241i Hierro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h251i Plomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h261i Mercurio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h271i Prueba para Sustancias Facilmente Carbo´ nizables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h281i Residuo de Incineracion . . . . . . . . . . . ´ h291i Selenio ..................... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2777 2778 2779 2779 2780 2780 2782 2782 2783 . . . 2785 . . . 2785 . . . 2785 Pruebas y Valoraciones Biologicas ´ h81i Antibioticos—Valoraciones Microbiologicas ´ ´ h85i Prueba de Endotoxinas Bacterianas . . . . . . h87i Pruebas de Reactividad Biologica, In Vitro ´ h88i Pruebas de Reactividad Biologica, In Vivo . ´ h91i Valoracion de Pantotenato de Calcio . . . . ´ h111i Diseno y Analisis de Valoraciones Biologicas ˜ ´ ´ h115i Valoracion de Dexpantenol . . . . . . . . . . ´ h121i Valoracion de Insulina . . . . . . . . . . . . . ´ . . . . . . .. .. . . . . . 2734 2741 2745 2746 2751 2753 2766 2767 vi Guıa para los Capıtulos Generales ´ ´ USP 30 h727i Electroforesis Capilar . . . . . . . . . . . . . . . . h730i Espectroquımica de Plasma . . . . . . . . . . . . ´ h731i Perdida por Secado . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h733i Perdida por Incineracion . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h736i Espectrometrıa de Masas ´ ............. h741i Intervalo o Temperatura de Fusion . . . . . . . ´ h751i Partıculas Metalicas en Unguentos Oftalmicos ´ ´ ¨ ´ h755i Llenado Mınimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h761i Resonancia Magnetica Nuclear . . . . . . . . . . ´ h771i Unguentos Oftalmicos . . . . . . . . . . . . . . . ¨ ´ h776i Microscopıa Optica . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h781i Rotacion Optica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h785i Osmolalidad y Osmolaridad . . . . . . . . . . . . h786i Estimacion de la Distribucion del Tamano ´ ´ ˜ de Partıcula por Tamizado Analıtico . . . . . . . ´ ´ h788i Partıculas en Inyectables . . . . . . . . . . . . . . ´ h789i Partıculas en Soluciones Oftalmicas . . . . . . . ´ ´ h791i pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h795i Preparacion Magistral—Preparaciones No ´ Esteriles ´ ........................ h797i Preparacion Magistral—Preparaciones Esteriles ´ ´ h801i Polarografıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h811i Finura de Polvos . . . . . . . . . . . . . . . . . . h821i Radioactividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h823i Radiofarmacos para Tomografıa de Emi´ ´ sion de Positrones—Preparacion Magistral . . . ´ ´ ´ h831i Indice de Refraccion . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h841i Peso Especıfico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h846i Area Especıfica Superficial . . . . . . . . . . . . ´ h851i Espectrofotometrıa y Dispersion de Luz . . . . ´ ´ h861i Suturas—Diametro . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h871i Suturas—Sujecion de Agujas . . . . . . . . . . . ´ h881i Resistencia a la Tension . . . . . . . . . . . . . . ´ h891i Analisis Termico ´ ´ .................. h905i Uniformidad de Unidades de Dosificacion . . . ´ h911i Viscosidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h921i Determinacion de Agua . . . . . . . . . . . . . . ´ h941i Difraccion de Rayos X . . . . . . . . . . . . . . . ´ OTRAS PRUEBAS Y VALORACIONES ´ h301i Capacidad Neutralizante de Acido . . . . . . . . h311i Valoracion de Alginatos . . . . . . . . . . . . . . ´ h331i Valoracion de Anfetaminas . . . . . . . . . . . . ´ h341i Agentes Antimicrobianos—Contenido . . . . . ´ h345i Valoracion de Acido Cıtrico/Citrato y Fosfato ´ ´ h351i Valoracion de Esteroides . . . . . . . . . . . . . ´ h361i Valoracion de Barbituricos . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h371i Valoracion de Cobalamina con Marcador ´ Radioactivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h381i Tapones Elastomericos para Inyectables ´ ... h391i Valoracion de Epinefrina . . . . . . . . . . . . . . ´ h401i Grasas y Aceites Fijos . . . . . . . . . . . . . . . ´ h411i Valoracion de Acido Folico . . . . . . . . . . . . ´ ´ h425i Antibioticos—Valoracion Yodometrica . . . . . ´ ´ ´ h429i Medicion del Tamano de Partıcula por Difraccion ´ ˜ ´ ´ de Luz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h431i Determinacion de Grupos Metoxilo . . . . . . . ´ h441i Valoracion de Niacina o Niacinamida . . . . . . ´ h451i Volumetrıa con Nitrito . . . . . . . . . . . . . . . ´ h461i Determinacion de Nitrogeno . . . . . . . . . . . ´ ´ h466i Impurezas Comunes . . . . . . . . . . . . . . . . h467i Impurezas Organicas Volatiles . . . . . . . . . . ´ ´ h467i Disolventes Residuales (Capıtulo Armonizado, ´ Oficial a partir del 18 de julio de 2007) . . . . . h471i Combustion en Matraz con Oxıgeno . . . . . ´ ´ h481i Valoracion de Riboflavina . . . . . . . . . . . . . ´ h501i Sales de Bases Organicas Nitrogenadas ´ .... h511i Valoracion de un Esteroide Aislado . . . . . . . ´ h521i Sulfonamidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h531i Valoracion de Tiamina . . . . . . . . . . . . . . . ´ h541i Volumetrıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h551i Valoracion de Alfa Tocoferol . . . . . . . . . . ´ h561i Artıculos de Origen Botanico . . . . . . . . . . . ´ ´ h563i Identificacion de Artıculos de Origen Botanico ´ ´ ´ h565i Extractos Botanicos . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h571i Valoracion de Vitamina A . . . . . . . . . . . . . ´ h581i Valoracion de Vitamina D . . . . . . . . . . . . ´ h591i Determinacion de Cinc . . . . . . . . . . . . . . ´ 2786 2786 2787 2788 2790 2790 2791 2791 2792 2793 2793 2797 2798 2798 2801 2803 2805 2806 2806 2808 181 2818 2819 2819 2819 2820 2821 2822 2825 2825 2832 2840 2841 2843 2847 2936 2940 2944 2944 2944 2948 2950 2950 2950 2957 2957 2959 2960 2962 2964 2972 2972 2974 2978 2998 3000 3001 3008 3012 3012 3013 3016 3022 3022 3023 3024 3025 3032 3033 3036 Informacion General ´ h1010i Datos Analıticos—Interpretacion y Tratamiento ´ ´ h1015i Aparatos Automatizados de Sıntesis ´ Radioquımica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1031i Biocompatibilidad de los Materiales Usados en Envases de Medicamentos, Dispositivos Medicos e Implantes . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1035i Indicadores Biologicos para Esterilizacion . . ´ ´ h1041i Productos Biologicos . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1043i Materiales Auxiliares para Productos Celulares, Genicos y de Ingenierıa Tisular . . . . . . . . . . ´ ´ h1045i Artıculos Obtenidos por Biotecnologıa . . . . ´ ´ h1046i Productos de Terapia Genica y Celular . . . . ´ h1047i Artıculos Obtenidos por Biotecnologıa— ´ ´ Pruebas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1048i Calidad de Productos Biotecnologicos: Analisis ´ ´ de la Construccion Expresable en Celulas ´ ´ Usadas para la Produccion de Productos ´ Proteınicos Obtenidos con ´ ADN Recombinante . . . . . . . . . . . . . . . . . 3038 3049 3050 3059 3062 3063 3072 3083 3114 Pruebas y Determinaciones Fısicas ´ h601i Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco . . . h611i Determinacion de Alcohol . . . . . . . . . . . . . ´ h616i Densidad Aparente y Densidad por Asentamiento ......................... h621i Cromatografıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h631i Color y Acromatismo . . . . . . . . . . . . . . . h641i Totalidad de la Disolucion . . . . . . . . . . . . ´ h643i Carbono Organico Total . . . . . . . . . . . . . . ´ h645i Conductividad del Agua . . . . . . . . . . . . . . h651i Temperatura de Solidificacion . . . . . . . . . . ´ h661i Envases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h671i Envases—Permeabilidad . . . . . . . . . . . . . . h691i Algodon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h695i Cristalinidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h696i Determinacion de Cristalinidad por Calorimetrıa ´ ´ en Solucion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h698i Volumen de Entrega . . . . . . . . . . . . . . . . h699i Densidad de Solidos . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h701i Desintegracion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h711i Disolucion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h721i Intervalo de Destilacion . . . . . . . . . . . . . . ´ h724i Liberacion de Farmacos . . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h726i Electroforesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2848 2869 2870 2872 2885 2886 2886 2887 2888 2889 2898 2900 2901 2901 2903 2905 2906 2910 2919 2920 2932 3142 USP 30 Guıa para los Capıtulos Generales ´ ´ vii h1049i Calidad de Productos Biotecnologicos: Pruebas ´ de Estabilidad de Productos Biotecnologicos ´ o Biologicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1050i Evaluacion de la Seguridad Viral en Productos ´ Biotecnologicos Obtenidos de Lıneas ´ ´ Celulares de Origen Humano o Animal . . . . . h1051i Limpieza de Materiales de Vidrio . . . . . . . h1061i Color—Medicion Instrumental . . . . . . . . . ´ h1065i Cromatografıa Ionica . . . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h1072i Disinfectantes y Antisepticos . . . . . . . . . . . ´ h1074i Guıas para la Evaluacion de la Seguridad ´ ´ Biologica de los Excipientes . . . . . . . . . . . . ´ h1075i Buenas Practicas de Preparacion Magistral . . ´ ´ h1078i Buenas Practicas de Fabricacion para Excipientes ´ ´ Farmaceuticos a Granel . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1079i Buenas Practicas de Almacenamiento y ´ Transporte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1081i Consistencia del Gel de Gelatina . . . . . . . h1086i Impurezas en Artıculos Oficiales . . . . . . . ´ h1087i Disolucion Intrınseca . . . . . . . . . . . . . . . ´ ´ h1088i Evaluacion In Vivo e In Vitro de Formas ´ Farmaceuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1090i Guıas para la Bioequivalencia In Vivo . . . . ´ h1091i Etiquetado de Ingredientes Inactivos . . . . . h1092i Procedimiento de Disolucion: Desarrollo ´ y Validacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1101i Gotero para Medicamentos . . . . . . . . . . . h1111i Atributos Microbiologicos de Productos ´ Farmaceuticos No Esteriles ´ ´ ............ h1111i Examen Microbiologico de Productos No ´ Esteriles: Criterios de Aceptacion para Prepara´ ´ ciones Farmaceuticas y Sustancias de Uso ´ Farmaceutico (Capıtulo Armonizado, Oficial ´ ´ a partir del 18 de agosto de 2007) . . . . . . . h1112i Determinacion de Actividad de Agua en ´ Productos Farmaceuticos No Esteriles . . . . . ´ ´ h1116i Evaluacion Microbiologica de Cuartos Limpios ´ ´ y Otros Ambientes Controlados . . . . . . . . ´ h1117i Optimas Praticas de Laboratorio Micro´ biologico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1118i Dispositivos de Monitoreo—Tiempo, Temperatura y Humedad . . . . . . . . . . . . . . . . . h1119i Espectrofotometrıa en Infrarrojo Cercano . . . ´ h1120i Espectrofotometrıa Raman . . . . . . . . . . . . ´ h1121i Nomenclatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1136i Envasado—Unidad de Uso . . . . . . . . . . . h1146i Practicas de Envasado—Reenvasado de Medi´ camentos Solidos Orales en Envases ´ ´ de Dosis Unica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1150i Estabilidad Farmaceutica . . . . . . . . . . . . . ´ h1151i Formas Farmaceuticas . . . . . . . . . . . . . . ´ h1160i Calculos Farmaceuticos en la Preparacion ´ ´ ´ Magistral de Prescripciones . . . . . . . . . . . . . . h1171i Analisis por Solubilidad de Fases . . . . . . . ´ h1174i Fluidez de Polvos . . . . . . . . . . . . . . . . . 3143 3147 3156 3157 3159 505 3161 3164 3168 3178 3184 3184 3186 3188 3193 3238 580 3238 3238 h1176i Balanzas y Aparatos Volumetricos para ´ Prescripciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1177i Buenas Practicas de Envasado . . . . . . . . . ´ h1178i Buenas Practicas de Reenvasado . . . . . . . . ´ h1181i Microscopıa Electronica de Barrido . . . . . . ´ ´ h1191i Consideraciones sobre Estabilidad en la Practica ´ de Dispensacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1196i Armonizacion Farmacopeica . . . . . . . . . . . ´ h1207i Envasado de Productos Esteriles—Evaluacion ´ ´ de Integridad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1208i Pruebas de Esterilidad—Validacion de Sistemas ´ Aisladores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1209i Esterilizacion—Indicadores e Integradores ´ Quımicos y Fisicoquımicos . . . . . . . . . . . ´ ´ h1211i Esterilizacion y Garantıa de Esterilidad de ´ ´ Artıculos Farmacopeicos . . . . . . . . . . . . . ´ h1216i Friabilidad de Tabletas . . . . . . . . . . . . . . h1221i Cucharadita de Te . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1222i Productos Farmaceuticos con Esterilizacion ´ ´ Terminal—Liberacion Parametrica . . . . . . . ´ ´ h1223i Validacion de Metodos Microbiologicos ´ ´ ´ Alternativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . h1225i Validacion de Procedimientos Farmacopeicos ´ h1227i Validacion de Recuperacion Microbiana en ´ ´ Artıculos Farmacopeicos . . . . . . . . . . . . . ´ h1230i Agua para Uso Medico . . . . . . . . . . . . . . ´ h1231i Agua para Uso Farmaceutico . . . . . . . . . . ´ h1241i Interacciones Agua-Solido en Sistemas ´ Farmaceuticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h1251i Pesada en una Balanza Analıtica . . . . . . . . ´ h1265i Informacion Escrita de los Medicamentos ´ Recetados—Guıas . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ 3294 3296 3298 3300 3304 3307 3311 3313 3316 3318 3324 3324 3325 677 3328 3332 3334 3335 3356 3357 3360 586 587 3239 596 3246 3249 3254 3260 3261 3262 3266 3268 3280 3290 3291 Suplementos Dieteticos ´ h2021i Pruebas de Recuento Microbiano—Suplementos Nutricionales y Dieteticos . . . . . . . . . . . . ´ h2022i Procedimientos Microbiologicos para Comprobar ´ la Ausencia de Microorganismos Especıficos— ´ Suplementos Nutricionales y Dieteticos . . . . ´ h2023i Atributos Microbiologicos de los Suplementos ´ Nutricionales y Dieteticos No Esteriles . . . . ´ ´ h2030i Informacion Complementaria para Artıculos de ´ ´ Origen Botanico . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h2040i Desintegracion y Disolucion de Suplementos ´ ´ Dieteticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h2091i Variacion de Peso de Suplementos ´ Dieteticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ h2750i Practicas de Fabricacion para Suplementos ´ ´ Dieteticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ 3362 3366 3370 721 3373 3375 3376 USP 30 Advertencias Generales 2585 Advertencias y Requisitos Generales Aplicables a las Normas, Pruebas, Valoraciones y Otras Especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos Tıtulo ´ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2587 . . . . . . . . . 2587 2587 2587 2587 Ingredientes y Procesos ‘‘Oficial’’ y ‘‘Artıculos Oficiales’’ ´ Indicacion de Conformidad con las Normas Oficiales ´ Productos no Comercializados en los Estados Unidos Suplementos Nutricionales y Otros Suplementos Dieteticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Pesos Atomicos y Formulas Quımicas . . . . . . 2588 ´ ´ ´ Abreviaturas Declaraciones Abreviadas en las Monografıas ´ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2588 . . . . 2588 . . . . . . . . . . . . 2588 2588 2588 2588 Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alcohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alcohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alcohol Deshidratado .......... Alcohol Desnaturalizado . . . . . . . . . Sustancias Agregadas . . . . . . . . . . Suplementos Nutricionales y Dieteticos ´ Ingredientes Adicionales . . . . . . . . . Gases Inertes Contenidos en el Envase Colorantes . . . . . . . . . . . . . . . . . Unguentos y Supositorios . . . . . . . . ¨ ......... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2590 2590 2590 2590 2590 2590 2590 2590 2591 2591 2591 2591 2591 2591 2591 2591 2591 2591 2591 2592 2592 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2593 2594 2594 2594 Cifras Significativas y Tolerancias ..... Equivalencias en Procedimientos Volumetricos . ´ Tolerancias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretacion de los Requisitos . . . . . . . . . . ´ Pruebas y Valoraciones Capıtulos Generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2589 ´ Foro Farmacopeico Anuncio de Revision Intermedia . . . . . ´ Revisiones en Proceso . . . . . . . . . . . Revisiones Preliminares de la Farmacopea Estımulos al Proceso de Revision . . . . ´ ´ Nomenclatura . . . . . . . . . . . . . . . . Estandares de Referencia Oficiales ´ ... ................ .... .... ... .... .... .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2589 2589 2589 2589 2589 2589 2589 Suplementos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2589 Reactivos Estandarizados . . . . . . . . . . . . . . . 2589 Reactivos de Referencia . . . . . . . . . . . . . . . . . 2589 Estandares de Referencia USP ´ . . . . . . . . . . . 2589 Unidades de Potencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2590 Aparatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bano de Vapor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ˜ Bano de Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ˜ Impurezas y Sustancias Extranas . . . . . . . . ˜ Otras Impurezas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Disolventes Residuales . . . . . . . . . . . . . . . Procedimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua y Perdida por Secado . . . . . . . . . . . . . ´ Cepas Microbianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . Desecador . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Determinacion de Blancos . . . . . . . . . . . . . . ´ Diluciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Filtracion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Inapreciable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Incineracion hasta Peso Constante . . . . . . . . . ´ Indicadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Logaritmos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medidas de Presion . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Olor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Peso Especıfico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Pruebas de Identificacion . . . . . . . . . . . . . . ´ Secado hasta Peso Constante . . . . . . . . . . . . Soluciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Temperaturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tiempo Lımite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Vacıo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Resultados de Pruebas, Estadısticas y Normas ´ Descripcion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Solubilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metodos Intercambiables . . . . . . . . . . . . . ´ ............... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. 2591 2586 Advertencias Generales USP 30 Etiquetado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cantidad de Ingrediente por Unidad de Dosificacion ´ Uso de Ceros al Comienzo y al Final de una Cantidad Etiquetado de Sales de Farmacos . . . . . . . . . . . . ´ Etiquetado de los Productos con Vitaminas . . . . . . Etiquetado de Productos Botanicos . . . . . . . . . . . ´ Etiquetado de Preparaciones Parenterales y Topicas . ´ Etiquetado de Electrolitos . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Etiquetado de Contenido Alcoholico . . . . . . . . . . ´ Capsulas y Tabletas Especiales . . . . . . . . . . . . . . ´ Fecha de Caducidad y Fecha de Lımite de Uso ´ ... Preparaciones Magistrales . . . . . . . . . . . . . . . . . Guıas para las Leyendas de Envasado y ´ Almacenamiento en las Monografıas de los ´ Compendios USP–NF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prescripcion y Dispensacion ´ ´ . . . . . . . . . . . . . 2594 Conservacion, Envasado, Almacenamiento y ´ Etiquetado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2594 Envases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envase que evidencia su alteracion intencional . . . ´ Envase Resistente a la Luz . . . . . . . . . . . . . . . Envase Bien Cerrado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envase Impermeable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envase Hermetico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Envase Unitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envase Monodosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Envase de Dosis Unica . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envase de Unidad de Uso . . . . . . . . . . . . . . . . Envase de Unidades Multiples . . . . . . . . . . . . . ´ Envases Multidosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La Ley de Envasado para la Prevencion del ´ Envenenamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Temperatura y Humedad de Almacenamiento . . Congelador . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Frıo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Fresco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Temperatura Frıa Controlada . . . . . . . . . . . . . . ´ Temperatura Ambiente . . . . . . . . . . . . . . . . . . Temperatura Ambiente Controlada . . . . . . . . . . . Calido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ Calor Excesivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteccion contra la Congelacion . . . . . . . . . . . ´ ´ Lugar Seco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Almacenamiento en Condiciones no Especificadas . . . . . . . . . . . . 2594 2594 2594 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2595 2596 2596 2596 2596 2596 2596 2596 2596 2596 2596 2596 2597 2597 2597 2597 2597 2597 2597 2597 2598 2598 2598 2598 Sustancias de Origen Vegetal y Animal . . . . . . . . . . . . . Materia Extrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ˜ Conservacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ . . . . 2598 Pesos y Medidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2599 Concentraciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2599 Medidas Porcentuales . . . . . Porcentaje Peso en Peso . . . . Porcentaje Peso en Volumen . Porcentaje Volumen en Volumen .... .... .... ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2599 2599 2599 2599 USP 30 Advertencias Generales 2587 Las Advertencias y Requisitos Generales (de ahora en adelante denominados Advertencias Generales) y los requisitos generales que aparecen en los Capıtulos Generales suministran, en forma ´ resumida, las guıas basicas para la interpretacion y aplicacion de ´ ´ ´ ´ normas, pruebas, valoraciones y otras especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos, eliminando de este modo la necesidad de repetir a lo largo del libro requisitos pertinentes a numerosos casos. Cuando no haya una expresion especıfica que ´ ´ senale lo contrario, se deben aplicar los requisitos establecidos en las ˜ Advertencias Generales y Capıtulos Generales. ´ Cuando hubiera excepciones a las Advertencias Generales o los Capıtulos Generales, prevalece el texto de las monografıas ´ ´ individuales, las cuales contienen las instrucciones especıficas o lo ´ que se pretende cambiar. Para recalcar la existencia de tales excepciones, en ciertas partes de las Advertencias Generales o de los Capıtulos Generales se establece especıficamente la expresion: ´ ´ ´ ‘‘a menos que se especifique algo diferente’’. En las monografıas ´ individuales, y cuando existan diferencias con respecto a la Advertencias Generales o a los Capıtulos Generales, se sobreen´ tiende que el texto aplicable es el texto especıfico empleado en las ´ normas, pruebas, valoraciones y otras especificaciones de la monografıa individual, aunque no se haga mencion expresa de la ´ ´ excepcion. ´ ´ TITULO El tıtulo completo de esta publicacion, incluidos sus suplementos, ´ ´ es: Farmacopea de los Estados Unidos de America, Trigesima ´ ´ Revision. Este tıtulo puede abreviarse a Farmacopea de los Estados ´ ´ Unidos, Trigesima Revision o con la sigla en ingles USP 30. La ´ ´ ´ Farmacopea de los Estados Unidos, Trigesima Revision reemplaza ´ ´ a todas las revisiones anteriores. Cuando se emplea las siglas ‘‘USP’’, sin ningun otro agregado, la misma se refiere a la USP 30 y ´ a sus suplementos durante el tiempo que esta Farmacopea permanezca en vigencia. Los mismos tıtulos, sin ninguna distincion, ´ ´ se aplican tanto a la presentacion impresa como a la electronica de ´ ´ estos contenidos. ´ ‘‘OFICIAL’’ Y ‘‘ARTICULOS OFICIALES’’ El empleo o referencia a la palabra ‘‘oficial’’ en esta Farmacopea es sinonimo de ‘‘Farmacopeico’’, ‘‘USP’’ o ‘‘del compendio’’. ´ La designacion ‘‘USP’’, acompanando al tıtulo oficial en la ´ ˜ ´ etiqueta de un artıculo o en cualquier otro lugar, indica que hay una ´ monografıa en la USP y que el artıculo cumple con todas las normas ´ ´ aplicables de la USP. La designacion ‘‘USP’’ en la etiqueta de un ´ artıculo no debe ni puede interpretarse como aval o reconocimiento ´ por parte de la USP; asimismo, la incorporacion del material ´ informativo de la monografıa de la USP en el etiquetado del ´ fabricante, tampoco debe ni puede interpretarse como una confirmacion por parte de la USP de que tal artıculo cumple con ´ ´ las normas de la USP. Se puede indicar que un artıculo cumple con ´ las normas u otros requisitos de la USP solo cuando el artıculo ´ ´ esta reconocido en la USP. Las normas se aplican por igual a los ´ artıculos con nombres oficiales o artıculos con nombres derivados ´ ´ por transposiciones de las palabras que componen los tıtulos ´ oficiales, o por transposicion en el orden de los nombres de dos ´ o mas ingredientes activos en los nombres oficiales, ya sea que se ´ adjunte o no la designacion ‘‘USP’’. Los nombres que se consideren ´ sinonimos de nombres oficiales no podran ser utilizados como ´ ´ nombres oficiales. Aunque en la actualidad la Farmacopea de los Estados Unidos y el Formulario Nacional se publican en un solo tomo, cada texto constituye por sı mismo un compendio separado. La designacion ´ ´ USP–NF o una combinacion similar puede usarse en las etiquetas, ´ siempre que dichas etiquetas tambien lleven una frase tal como ´ ‘‘cumple con las normas del NF publicadas por la USP’’, indicando cual de los dos compendios es el que corresponde aplicar. ´ Cuando se determine que un artıculo difiere en las normas de ´ contenido, calidad o pureza al aplicar las pruebas y valoraciones que le correspondan en la Farmacopea, estas diferencias deben indicarse en forma clara en la etiqueta. Si un artıculo no cumple con la ´ identidad estipulada en la USP o se le ha agregado una sustancia que interfiere con las pruebas o valoraciones establecidas, se le debera asignar un nombre diferente y totalmente distinto de cualquier ´ otro nombre reconocido por la Farmacopea. Los artıculos que se incluyen en este texto se reconocen como ´ oficiales y los estandares establecidos en las monografıas se aplican ´ ´ solamente cuando dichos artıculos se destinan o se etiquetan para ´ uso medicinal, como suplementos nutricionales o dieteticos o dis´ positivos medicos y cuando se compran, venden o dispensan para ´ este proposito o se etiquetan de conformidad con esta Farmacopea. ´ Se considera que un artıculo esta reconocido en esta Farmacopea ´ ´ cuando se publica su monografıa ya sea en la Farmacopea misma, ´ los suplementos, apendices u otras revisiones interinas y se le asigna ´ una fecha oficial de reconocimiento, en forma especıfica o general. ´ Para distinguir los diferentes tipos de artıculos para los cuales ´ existen monografıas se usa la siguiente terminologıa: una sustancia ´ ´ oficial es un farmaco activo, un nutriente reconocido, un ingrediente ´ de un suplemento dietetico, un ingrediente farmaceutico (ver ´ ´ tambien el NF 25) o un componente de un dispositivo terminado ´ para el cual el tıtulo de la monografıa no incluye indicacion alguna ´ ´ ´ sobre la naturaleza de la forma terminada; una preparacion oficial es ´ un medicamento, un suplemento nutricional, un suplemento dietetico ´ o un dispositivo terminado. Puede ser una preparacion total ´ o parcialmente terminada (p.ej. un solido esteril que debe ser ´ ´ reconstituido en solucion para su administracion) o el producto de ´ ´ una o mas sustancias oficiales formuladas para su uso por pacientes ´ o consumidores; un artıculo es un producto para el cual existe una ´ monografıa, ya sea una sustancia oficial o una preparacion oficial. ´ ´ Indicacion de Conformidad con las Normas Oficiales—Cuando se ´ usan las siglas ‘‘USP’’, ‘‘NF’’ o ‘‘USP–NF’’ en la etiqueta de un artıculo para indicar que el artıculo cumple con las normas ´ ´ farmacopeicas, las siglas deben aparecer junto al nombre oficial del artıculo o, si corresponde, junto a los ingredientes contenidos en ´ este. Las siglas no deberan aparecer dentro de sımbolos, como por ´ ´ ´ ejemplo cırculos, cuadrados, etc., y estaran en letras mayusculas. ´ ´ ´ Si se declara que un suplemento dietetico es un producto oficial o si ´ se lo representa como tal, y la USP determina que esa aseveracion no ´ fue hecha de buena fe, la polıtica de la USP establece que se inicie ´ una accion legal. ´ Productos no Comercializados en los Estados Unidos—Siempre ha existido interes en la USP fuera del territorio de los Estados ´ Unidos. Algunas veces, se pueden adoptar monografıas de artıculos ´ ´ cuya comercializacion no es legal en los Estados Unidos como un ´ servicio a las autoridades de otros paıses en donde se reconocen y ´ aplican las normas de la USP. La aparicion de tales monografıas no ´ ´ concede ningun derecho de comercializacion de ningun tipo, y ´ ´ ´ cualquier duda referente a la condicion legal del artıculo en los ´ ´ Estados Unidos debera verificarse con la Administracion de ´ ´ Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de America ´ (U.S. Food and Drug Administration, FDA). Suplementos Nutricionales y Otros Suplementos Dieteticos—La ´ designacion ‘‘USP’’ en una preparacion oficial que contiene uno ´ ´ o mas nutrientes o ingredientes dieteticos reconocidos, o el uso de la ´ ´ sigla ‘‘USP’’ junto con el tıtulo de tales preparaciones de ´ suplementos nutricionales o dieteticos, puede hacerse solo si la ´ ´ preparacion cumple con todos los requisitos aplicables contenidos en ´ la monografıa individual y en los capıtulos generales. Cualquier ´ ´ expresion que modifique o limite esta representacion debera estar ´ ´ ´ acompanada por una aseveracion que indique que el artıculo ‘‘no es ˜ ´ ´ USP’’, y se debera indicar en que forma el artıculo difiere de las ´ ´ ´ normas de contenido, calidad o pureza cuando se lo analiza mediante las pruebas y valoraciones establecidas en los compendios. En tales artıculos no se debera declarar ni sugerir, que algun ingrediente ´ ´ ´ adicional no reconocido por la Farmacopea y al que se atribuye valor nutricional posee calidad o reconocimiento USP. Si una preparacion ´ no cumple con todos los requisitos aplicables pero contiene como ingredientes suplementos dieteticos o nutrientes reconocidos por la ´ USP, no se puede indicar en la etiqueta del artıculo que los nutrientes ´ o ingredientes individuales cumplen con las normas USP, o son de calidad USP sin indicar en la misma etiqueta que el artıculo en ´ sı mismo no cumple con las normas USP. ´ 2588 Advertencias Generales ´ ´ ´ PESOS ATOMICOS Y FORMULAS QUIMICAS USP 30 CIFRAS SIGNIFICATIVAS Y TOLERANCIAS Los pesos atomicos utilizados para calcular pesos moleculares y ´ los factores en las valoraciones y en otras partes donde estos ´ aparezcan, son los recomendados en 1997 por la Comision de Pesos ´ Atomicos y Abundancias Isotopicas de la Union Internacional de ´ ´ ´ Quımica Pura y Aplicada (IUPAC, por sus siglas en ingles). Las ´ ´ formulas quımicas aparte de las que aparecen en las Definiciones, ´ ´ pruebas y valoraciones, se proporcionan para fines de informacion y ´ calculo. El formato dentro de una monografıa dada es tal que, ´ ´ despues del tıtulo oficial, aparece en primer lugar el texto ´ ´ primordialmente informativo y a continuacion, el texto donde se ´ incluyen los requisitos, y esta ultima seccion esta senalada con el ´ ´ ´ ˜ sımbolo de doble flecha » en negrilla. (En el Prefacio se indica que ´ las formulas graficas y la nomenclatura quımica se presentan como ´ ´ ´ material informativo en las monografıas individuales.) ´ ABREVIATURAS El termino ER se refiere a un Estandar de Referencia USP tal ´ ´ como se establece bajo el encabezado Estandares de Referencia en ´ estas Advertencias Generales. (ver tambien Estandares de Referen´ ´ cia USP h11i para una discusion completa acerca de materiales de ´ referencia). Los terminos SC y SR corresponden a Solucion Colorimetrica y ´ ´ ´ Solucion Reactivo, respectivamente (ver Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones). El termino SV corresponde a Solucion Volumetrica ´ ´ ´ como figura en el subtıtulo Soluciones en las Advertencias ´ Generales. El termino PF se refiere al Pharmacopeial Forum, publicacion ´ ´ periodica acerca del desarrollo de normas y revision de los ´ ´ compendios oficiales (ver Pharmacopeial Forum en estas Advertencias Generales). A continuacion aparece una tabla en orden alfabetico con el ´ ´ listado de las abreviaturas de los nombres de numerosas instituciones, organizaciones y publicaciones que se utilizan a lo largo del texto de la USP y el NF. Abreviatura AAMI ACS ANSI AOAC ASTM ATCC CAS CFR EP EPA FCC FDA HIMA ISO IUPAC JP NIST USAN OMS (WHO) Institucion, Organizacion o Publicacion ´ ´ ´ Association for the Advancement of Medical Instrumentation American Chemical Society American National Standards Institute AOAC International (anteriormente, Association of Official Analytical Chemists) American Society for Testing and Materials American Type Culture Collection Chemical Abstracts Service U.S. Code of Federal Regulations European Pharmacopoeia U.S. Environmental Protection Agency Food Chemicals Codex U.S. Food and Drug Administration Health Industry Manufacturers Association International Organization for Standardization International Union of Pure and Applied Chemistry Japanese Pharmacopoeia National Institute of Standards and Technology United States Adopted Names Organizacion Mundial de la Salud (World ´ Health Organization) Declaraciones Abreviadas en las Monografıas—En varias partes ´ de las monografıas, se suelen utilizar oraciones incompletas para ´ lograr un lenguaje conciso y directo. Cuando las pruebas de lımite ´ aparecen abreviadas, debe entenderse que los numeros de los ´ capıtulos (indicados entre parentesis angulares) designan los ´ ´ procedimientos respectivos a seguir y que los valores especificados despues de los dos puntos son los lımites requeridos. ´ ´ Cuando en estos compendios se expresen lımites en forma ´ numerica, los lımites superior e inferior de un intervalo incluyen ´ ´ a los valores extremos y todos sus valores intermedios, pero no a los valores fuera de dichos lımites. Los lımites que se expresan en las ´ ´ definiciones y pruebas de las monografıas se consideran valores ´ significativos hasta el ultimo dıgito senalado, independientemente de ´ ´ ˜ que dichos valores se expresen en porcentajes o en numeros ´ absolutos. Equivalencias en Procedimientos Volumetricos—Las instruc´ ciones de los procedimientos volumetricos concluyen con la ´ equivalencia entre el peso del analito y cada mililitro de solucion ´ volumetrica estandarizada. En tales equivalencias, se entendera que ´ ´ el numero de cifras significativas en la concentracion de la solucion ´ ´ ´ volumetrica se corresponde con el numero de cifras significativas en ´ ´ el peso del analito. Siempre que corresponda, se haran correcciones ´ con un blanco en las valoraciones volumetricas (ver Volumetrıa ´ ´ h541i). Tolerancias—Los lımites especificados en las monografıas de los ´ ´ artıculos farmacopeicos se establecen para su uso como medica´ mentos, suplementos nutricionales o dieteticos, o dispositivos ´ medicos, excepto que se indique algo diferente. Las formulas ´ ´ moleculares de los ingredientes activos que se usan en las definiciones de artıculos farmacopeicos para determinar el requisito ´ de contenido tienen por objeto representar las entidades quımicas, tal ´ como aparecen en el nombre quımico completo, con una pureza ´ absoluta (100 por ciento). Una forma farmaceutica se formulara con la intencion de suministrar ´ ´ ´ el 100 por ciento de la cantidad de cada ingrediente declarado en la etiqueta. Las tolerancias y lımites establecidos en las Definiciones de ´ las monografıas para artıculos farmacopeicos, consideran los errores ´ ´ analıticos y las variaciones inevitables en la fabricacion y la ´ ´ preparacion magistral, como ası tambien el deterioro hasta un grado ´ ´ ´ considerado aceptable en condiciones practicas. Cuando debido ´ a requisitos legales aplicables, se requiera que la cantidad mınima de ´ una sustancia presente en un suplemento nutricional o dietetico sea ´ mayor que el lımite inferior permitido por la monografıa, el lımite ´ ´ ´ superior de la monografıa debera incrementarse en una cantidad ´ ´ correspondiente Las tolerancias especificadas se basan en atributos de calidad tales que pudieran considerarse caracterısticos de un artıculo producido ´ ´ con materias primas adecuadas y de acuerdo con los principios reconocidos de buenas practicas de fabricacion. ´ ´ La existencia de lımites o tolerancias farmacopeicas no constituyen ´ razon para aseverar que una sustancia oficial cuya pureza se ´ aproxima al 100 por ciento ‘‘excede’’ la calidad indicada por los requisitos farmacopeicos. De igual manera, el hecho de que un artıculo se haya preparado con tolerancias mas estrechas que las ´ ´ especificadas en la monografıa no constituye una razon valida para ´ ´ ´ aseverar que el artıculo ‘‘excede’’ los requisitos farmacopeicos. ´ Interpretacion de los Requisitos—Los resultados analıticos ´ ´ observados en el laboratorio (o los calculados a traves de ´ determinaciones experimentales) se comparan con los lımites ´ establecidos para determinar si existe conformidad con los requisitos de las pruebas o valoraciones farmacopeicas. Por lo general, los resultados observados o calculados tendran mas cifras significativas ´ ´ que las que figuran en el lımite establecido y en consecuencia el ´ valor de informe debe redondearse al mismo numero de cifras ´ significativas expresadas para el lımite segun el siguiente procedi´ ´ miento. Los calculos intermedios (por ejemplo la pendiente de la ´ curva de linealidad en Validacion de Procedimientos Farmacopeicos ´ h1225i) pueden redondearse para propositos informativos, pero los ´ valores originales (sin redondear) deben usarse en todos los calculos ´ adicionales en los que se requieran. El redondeo no debera efectuarse ´ antes de realizar los calculos correspondientes para obtener el valor ´ de informe. [NOTA—Los lımites son numeros fijos y por lo tanto no ´ ´ deben redondearse.] Un valor de informe se obtiene frecuentemente combinando valores de varias determinaciones individuales. El valor de informe es el resultado final de un procedimiento completo de medicion ´ o determinacion como se ha documentado y es el valor que se ´ compara con el criterio de aceptacion. En la mayorıa de los casos, los ´ ´ usuarios internos o externos usan el valor de informe como documentacion. ´ USP 30 Advertencias Generales 2589 Cuando se requiere redondear una cifra, considerar solamente el dıgito que se encuentra a la derecha del ultimo lugar decimal en la ´ ´ expresion del lımite. Si este dıgito es menor de 5, este se elimina sin ´ ´ ´ ´ cambiar el dıgito que lo precede. Si dicho dıgito es mayor de ´ ´ 5 o igual a 5, se elimina y el dıgito anterior se aumenta en uno. ´ Ejemplos de como Redondear Valores Numericos para ´ ´ Compararlos con los Requisitos Requisitos Valor sin Valor Farmacopeicos Redondear Redondeado Cumple Lımite de Valora´ cion !98,0% ´ 97,96% 98,0% Sı ´ 97,92% 97,9% No 97,95% 98,0% Sı ´ Lımite de Valora´ cion 5101,5% ´ 101,55% 101,6% No 101,46% 101,5% Sı ´ 101,45% 101,5% Sı ´ Prueba de Lı´ mite 50,02% 0,025% 0,03% No 0,015% 0,02% Sı ´ 0,027% 0,03% No Prueba de Lı´ mite 53 ppm 0,00035% 0,0004% No 0,00025% 0,0003% Sı ´ 0,00028% 0,0003% Sı ´ Anuncio de Revision Intermedia (Interim Revision Announcement) ´ (si existiera)—Revisiones oficiales y sus fechas de vigencia, anuncios de disponibilidad de nuevos Estandares de Referencia ´ USP y anuncios de valoraciones o pruebas aun no oficiales por falta ´ de Estandares de Referencia USP. ´ Revisiones en Proceso (In-Process Revision)—Monografıas ´ nuevas o revisadas o los capıtulos que se proponen para adopcion ´ ´ oficial como normas de la USP o del NF. Revisiones Preliminares de la Farmacopea (Pharmacopeial Previews)—Posibles revisiones o monografıas y capıtulos nuevos ´ ´ que estan en una etapa preliminar de desarrollo. ´ Estımulos al Proceso de Revision (Stimuli to the Revision ´ ´ Process)—Informes, declaraciones, artıculos o comentarios que se ´ relacionan con temas de la Farmacopea. Nomenclatura—Artıculos y anuncios pertinentes a los temas de ´ nomenclatura de los compendios y las listas de nuevos nombres sugeridos para la publicacion United States Adopted Names (USAN) ´ y para la Denominacion Comun Internacional (DCI) de las ´ ´ Sustancias Farmaceuticas. ´ Esta ndares de Referencia Oficiales (Official Reference ´ Standards)—Catalogo con la informacion sobre lotes existentes de ´ ´ Estandares de Referencia USP que incluye informacion para ´ ´ adquirirlos junto con los nombres y direcciones de los proveedores a nivel internacional. SUPLEMENTOS ´ CAPITULOS GENERALES Los Suplementos del texto oficial se publican periodicamente ´ e incluyen textos previamente publicados en el PF que estan listos ´ para entrar en vigencia. REACTIVOS ESTANDARIZADOS A cada capıtulo general se le asigna un numero que aparece entre ´ ´ parentesis angulares junto al tıtulo (p. ej.: h621i Cromatografıa). Los ´ ´ ´ artıculos reconocidos en estos compendios deben cumplir con las ´ normas, pruebas y valoraciones oficiales en las Advertencias Generales, monografıas pertinentes, y Capıtulos Generales con ´ ´ numeros por debajo de 1000. Los Capıtulos Generales con numeros ´ ´ ´ mayores de 1000 se consideran explicativos y estan destinados ´ a definir, describir o informar sobre un tema en particular. Estos ultimos no contienen normas, pruebas, valoraciones ni otros ´ requisitos oficiales obligatorios aplicables a cualquier artıculo ´ farmacopeico a menos que se haga una referencia especıfica en la ´ monografıa o en algun otro lugar de la Farmacopea. ´ ´ Se aconseja el uso de los numeros de los capıtulos generales para ´ ´ identificacion y rapido acceso a la informacion y a las pruebas ´ ´ ´ generales. Esto es especialmente util cuando los encabezados de las ´ monografıas y los nombres de los capıtulos no son iguales (p.ej. ´ ´ Absorcion Ultravioleta h197Ui en una monografıa donde se hace ´ ´ referencia al metodo h197Ui del capıtulo de Pruebas de Identifica´ ´ cion Espectrofotometrica h197i; Rotacion Especıfica h781Si en una ´ ´ ´ ´ monografıa donde se hace referencia al capıtulo de pruebas generales ´ ´ Rotacion Optica h781i; y Calcio h191i en una monografıa que hace ´ ´ ´ referencia a las pruebas para Calcio del capıtulo Pruebas Generales ´ de Identificacion h191i). ´ PHARMACOPEIAL FORUM (FORO FARMACOPEICO) La ejecucion adecuada de las pruebas y valoraciones de la ´ Farmacopea y la confiabilidad de los resultados depende, en parte, de la calidad de los reactivos utilizados en estos procedimientos. A menos que se especifique algo diferente, se deben usar reactivos que cumplan con lo establecido en las especificaciones de la edicion ´ vigente de Reagents Chemicals publicada por la American Chemical Society. Cuando tales especificaciones no existan, o cuando por distintas razones la pureza requerida de un reactivo fuera diferente, se suministran especificaciones de reactivos de calidad aceptable (ver Reactivos, Indicadores y Soluciones). La inclusion en la Farmacopea ´ de estos reactivos, indicadores y soluciones empleadas como reactivos, no implica que tales sustancias tengan utilidad terapeutica. ´ Cualquier referencia a USP o NF en sus etiquetados incluira tambien ´ ´ el termino ‘‘reactivo’’ o ‘‘grado reactivo’’. ´ REACTIVOS DE REFERENCIA Algunas pruebas o valoraciones de la Farmacopea requieren el uso de reactivos especıficos. La USP provee estos reactivos si no ´ estuviesen disponibles comercialmente o cuando sean necesarios para realizar las pruebas y solo estuvieran disponibles para quien ´ desarrollo las pruebas o valoraciones. ´ ´ ESTANDARES DE REFERENCIA USP El Pharmacopeial Forum (PF) es la publicacion periodica de la ´ ´ USP donde se publica el desarrollo de normas y la revision de los ´ compendios oficiales. El Pharmacopeial Forum es el documento de trabajo del Consejo de Expertos de la USP. El objetivo de esta publicacion es dar a conocer parte de las comunicaciones realizadas ´ dentro del Consejo de Expertos, hacer publicas las propuestas sobre ´ nuevas normas de la USP y del NF o sobre la revision de las ´ existentes, y al mismo tiempo, ofrecer una oportunidad para realizar comentarios. El PF incluye, entre otras, las siguientes secciones. Cuando sea necesario podran existir subsecciones sobre Farmacos, ´ ´ Medicamentos e Ingredientes Farmaceuticos (Excipientes) y sobre ´ Suplementos Dieteticos. ´ Los Estandares de Referencia USP son materiales autenticos que ´ ´ han sido aprobados por el Comite de Estandares de Referencia de la ´ ´ USP para su uso como patrones de comparacion en pruebas y ´ valoraciones de la USP o del NF. (Ver Estandares de Referencia USP ´ h11i). Los lotes oficiales vigentes de Estandares de Referencia USP ´ se publican en el Pharmacopeial Forum. Cuando en las monografıas o capıtulos generales se hace ´ ´ referencia a un Estandar de Referencia USP, las palabras ‘‘Estandar ´ ´ de Referencia’’ se abrevian a ‘‘ER’’ (ver Estandares de Referencia ´ USP h11i). 2590 Advertencias Generales USP 30 Cuando en una prueba o valoracion se indique un artıculo de la ´ ´ Farmacopea y no un Estandar de Referencia USP como material de ´ referencia, se debera utilizar una sustancia que satisfaga todas las ´ especificaciones indicadas para dicho artıculo en la monografıa ´ ´ oficial. Los requisitos para las nuevas normas, pruebas o valoraciones de la USP o del NF, para las cuales se especifique el uso de un Estandar ´ de Referencia USP nuevo, no entran en vigencia hasta que dicho Estandar de Referencia USP este disponible. La disponibilidad de los ´ ´ Estandares de Referencia USP nuevos y las correspondientes fechas ´ oficiales de las normas, pruebas o valoraciones de la USP o del NF se comunican por medio de los Suplementos o de los Anuncios de Revision Intermedia contenidos en el Pharmacopeial Forum. ´ UNIDADES DE POTENCIA Para las sustancias que no pueden ser caracterizadas completamente por medios quımicos y fısicos, puede ser necesario expresar la ´ ´ actividad en unidades de potencia biologica, definidas por un ´ estandar de referencia designado como patron oficial. ´ ´ Las unidades de potencia biologica definidas por la Organizacion ´ ´ Mundial de la Salud (OMS) mediante Estandares Biologicos ´ ´ Internacionales y mediante Preparaciones Biologicas Internacionales ´ de Referencia se denominan Unidades Internacionales (UI). Las unidades definidas mediante Estandares de Referencia USP, son ´ Unidades USP y las monografıas individuales se refieren a estas. A ´ ´ menos que se indique algo diferente, las Unidades USP son equivalentes a las Unidades Internacionales correspondientes, cuando existan. Tal equivalencia se establece, por lo general, basandose exclusivamente en la valoracion farmacopeica para la ´ ´ sustancia. Para los productos biologicos, existan o no Unidades Internacio´ nales o Unidades USP (ver Productos Biologicos h1041i), las ´ unidades de potencia se definen mediante los correspondientes Estandares de los Estados Unidos establecidos por la FDA. ´ INGREDIENTES Y PROCESOS Los medicamentos y los dispositivos terminados oficiales se elaboran con ingredientes que cumplen los requisitos indicados en las monografıas oficiales siempre que se proporcionen las mono´ grafıas correspondientes (ver tambien NF 25). Generalmente, los ´ ´ suplementos nutricionales y dieteticos se preparan a partir de ´ ingredientes que cumplen con los requisitos de sus monografıas ´ oficiales, excepto que se pueden usar sustancias de grado alimenticio de calidad aceptable en caso de que hubiera una diferencia. Las sustancias oficiales se preparan segun principios reconocidos ´ de buenas practicas de fabricacion y con ingredientes que cumplen ´ ´ con las especificaciones establecidas para asegurar que las sustancias resultantes cumplan con los requisitos establecidos en las monografıas oficiales (ver tambien Impurezas y Sustancias Extranas en ´ ´ ˜ Pruebas y Valoraciones). Los preparados para los que se indique una composicion completa ´ en esta Farmacopea deben contener unicamente los ingredientes ´ indicados en las formulas, a menos que se exceptuen especıficamente ´ ´ ´ en este texto o en las monografıas respectivas. Sin embargo, puede ´ haber desviaciones en los procesos especificados o en los metodos de ´ preparacion, pero no en sus ingredientes o proporciones, siempre que ´ el preparado cumpla con los estandares pertinentes descritos en este ´ texto y se prepare siguiendo el proceso especificado. Las tolerancias especificadas en las monografıas individuales y en ´ los capıtulos generales para preparados farmaceuticos se basan en los ´ ´ atributos de calidad que se espera que podrıan caracterizar un ´ artıculo preparado a partir de farmacos e ingredientes a granel de ´ ´ acuerdo con los procedimientos establecidos o con los principios reconocidos de buenas practicas farmaceuticas descritos en esta ´ ´ Farmacopea (ver Preparacion Magistral—Preparaciones No Esteri´ ´ les h795i, y otras fuentes. Las monografıas de preparados magistrales que se elaboran ´ conforme a una receta medica, pueden contener metodos de ´ ´ valoracion. Dichos metodos de valoracion no han sido concebidos ´ ´ ´ para evaluar una preparacion magistral antes de su dispensacion. ´ ´ Estos metodos se destinan para uso oficial en caso de que exista duda ´ o controversia acerca del cumplimiento con las normas oficiales. Cuando la monografıa de un preparado exige un ingrediente ´ expresado como sustancia seca, no es necesario secar el ingrediente antes de utilizarlo, siempre que se haga la debida correccion para el ´ agua u otras sustancias volatiles presentes en la cantidad utilizada. ´ A menos que se exceptue especıficamente en esta Farmacopea, la ´ ´ identidad, el contenido, la calidad y la pureza de un artıculo oficial ´ estan determinados por la definicion, las propiedades fısicas, ´ ´ ´ pruebas, valoraciones y otras especificaciones relativas al artıculo, ´ ya sea que las mismas se incorporen en la monografıa respectiva, en ´ las Advertencias Generales o en los Capıtulos Generales. ´ Agua—El agua que se utiliza como ingrediente en preparaciones oficiales debe satisfacer los requisitos establecidos para Agua Purificada, Agua para Inyeccion o para alguna de las formas ´ esteriles de agua, segun se establece en alguna de las monografıas de ´ ´ ´ esta Farmacopea. Para la preparacion de sustancias oficiales, se puede usar agua ´ potable que reuna los requisitos establecidos por la Oficina de ´ Proteccion del Medio Ambiente del Gobierno de los Estados Unidos ´ (U.S. Environmental Protection Agency; EPA, por sus siglas en ingles). ´ Alcohol—Todos los porcentajes de alcohol, tales como los establecidos en Contenido de alcohol, son porcentajes en volumen de C2H5OH a 15,568. Cuando se hace referencia a ‘‘C2H5OH’’, significa la entidad quımica, considerada con un contenido absoluto ´ (100 por ciento). Alcohol—En formulaciones, pruebas y valoraciones donde se requiera ‘‘alcohol’’, se debe utilizar el artıculo de la monografıa ´ ´ Alcohol. Alcohol Deshidratado—Cuando se cite ‘‘alcohol deshidratado’’ (alcohol absoluto) en pruebas y valoraciones, se debe utilizar el artıculo descrito en la monografıa Alcohol Deshidratado. ´ ´ Alcohol Desnaturalizado—Hay formulaciones especiales para alcohol desnaturalizado disponibles para su uso de acuerdo a los estatutos federales y reglamentaciones de la Oficina de Recaudacion ´ de Impuestos del Gobierno de los Estados Unidos (Internal Revenue Service; IRS, por sus siglas en ingles). Una formulacion adecuada de ´ ´ alcohol desnaturalizado puede sustituir al Alcohol en la fabricacion ´ de preparaciones farmacopeicas para uso interno o para uso topico, ´ siempre que el desnaturalizante sea volatil y no quede en el producto ´ terminado. Un producto terminado destinado a aplicacion topica ´ ´ sobre la piel puede contener alcohol especialmente desnaturalizado, siempre que el desnaturalizante sea un ingrediente normal o una sustancia agregada permitida; en ambos casos, el desnaturalizante se debe identificar en la etiqueta de la preparacion topica. Cuando se ´ ´ indique un proceso en la monografıa individual, la preparacion hecha ´ ´ con alcohol desnaturalizado debe ser identica a la que se obtiene por ´ el proceso indicado. Sustancias Agregadas—Una sustancia oficial, a diferencia de un preparado oficial, no contiene sustancias agregadas salvo las permitidas especıficamente en la monografıa individual. Si se ´ ´ permite tal adicion, la etiqueta debe indicar el nombre o los nombres ´ y la cantidad o las cantidades de las sustancias agregadas. A menos que se especifique algo diferente en la monografıa ´ respectiva o en cualquier otra parte de las Advertencias Generales, pueden anadirse sustancias adecuadas tales como agentes antimi˜ crobianos, bases, transportadores, recubrimientos, colorantes, saborizantes, conservantes, estabilizantes y vehıculos a una preparacion ´ ´ oficial para mejorar su estabilidad, utilidad o apariencia, o para facilitar su preparacion. Tales sustancias son consideradas como ´ inadecuadas y su uso esta prohibido a menos que se pruebe lo ´ siguiente: (a) que son inocuas en la cantidad utilizada; (b) que no exceden la cantidad mınima requerida para lograr el efecto deseado; ´ (c) que su presencia no afecta la biodisponibilidad, la eficacia terapeutica o la seguridad de la preparacion oficial y (d) que no ´ ´ interfieren con las pruebas o valoraciones prescritas para determinar el cumplimiento con las normas de la Farmacopea. Suplementos Nutricionales y Dieteticos—A menos que se ´ especifique algo diferente en la monografıa individual o en otra ´ parte de las Advertencias Generales y siempre que sean compatibles con los requisitos reglamentarios aplicables, pueden agregarse sustancias apropiadas tales como bases, transportadores, recubrimientos, colorantes, saborizantes, conservantes y estabilizantes a una preparacion de suplementos nutricionales o dieteticos para mejorar ´ ´ su estabilidad, utilidad o apariencia, o para facilitar su preparacion. ´ USP 30 Advertencias Generales 2591 Dichas sustancias se consideraran adecuadas y seran permitidas, ´ ´ a menos que interfieran con las valoraciones y pruebas prescritas para determinar el cumplimiento con las normas de la Farmacopea. Ingredientes Adicionales—Se pueden agregar ingredientes adicionales, incluyendo excipientes, a las preparaciones de suplementos nutricionales que contengan nutrientes reconocidos, siempre que sean compatibles con los requisitos reglamentarios aplicables y que no interfieran con las valoraciones y las pruebas prescritas para determinar el cumplimiento de los estandares de la Farmacopea. ´ Gases Inertes Contenidos en el Envase—El aire contenido en el envase de una preparacion oficial para administracion parenteral ´ ´ puede extraerse o reemplazarse por dioxido de carbono, helio ´ o nitrogeno, o una mezcla de estos gases, sin que sea necesario ´ declararlo en la etiqueta. Colorantes—Se pueden emplear sustancias agregadas exclusivamente para impartir color a las preparaciones oficiales, excepto para aquellas destinadas a la administracion parenteral u oftalmica, ´ ´ siempre que cumplan los reglamentos de la FDA para el uso de colorantes, y que sean adecuadas en todos los otros aspectos. (Ver Sustancias Agregadas en Inyectables h1i.) Unguentos y Supositorios—En la preparacion de unguentos y ¨ ´ ¨ supositorios, se pueden variar las proporciones de las sustancias que constituyen la base para mantener la consistencia adecuada en diferentes condiciones climaticas, siempre que no se varıe la ´ ´ concentracion de los ingredientes activos y que no se afecte la ´ biodisponibilidad, la eficacia terapeutica o la seguridad de la ´ preparacion. ´ Cambio en la redaccion: ´ PRUEBAS Y VALORACIONES Aparatos—En las pruebas o valoraciones, la especificacion de un ´ tamano o tipo definido de recipiente o de aparato es solo una ˜ ´ recomendacion. Cuando se indique el uso de matraces volumetricos ´ ´ u otros instrumentos para medir, clasificar o pesar, se deben emplear estos equipos, u otros que posean, al menos, una exactitud equivalente. (Ver tambien Termometros h21i, Aparatos Volumetricos ´ ´ ´ h31i y Pesas y Balanzas h41i). Cuando se indique el uso de recipientes con proteccion actınica, de vidrio inactınico, o resistentes ´ ´ ´ a la luz, se podran utilizar recipientes transparentes que se hayan ´ recubierto o envuelto adecuadamente para hacerlos opacos. Cuando en una prueba o valoracion se especifique el uso de un ´ instrumento para una medicion fısica con su nombre distintivo, tal ´ ´ como un espectrofotometro, puede emplearse otro instrumento de ´ exactitud y sensibilidad mayor o equivalente. Para obtener soluciones con concentraciones adaptables a los intervalos de trabajo del instrumento que se utiliza, se pueden preparar soluciones con concentraciones proporcionalmente mayores o menores, respetando los disolventes especificados para el procedimiento y sus proporciones. Si se mencionara una marca o un proveedor de un material, un instrumento o una pieza de equipo, o el nombre y la direccion de un ´ fabricante o distribuidor (por lo general pueden aparecer como notas al pie de pagina), esta informacion se brinda solo por conveniencia y ´ ´ ´ no implica aprobacion, endoso o certificacion. Se pueden utilizar ´ ´ artıculos de igual o mejor desempeno, siempre que se hayan ´ ˜ validado estas caracterısticas. ´ Cuando se indique el uso de una centrıfuga, las instrucciones ´ presuponen el empleo de un aparato de un radio aproximado de 20 centımetros (8 pulgadas) y una velocidad suficiente para clarificar la ´ capa sobrenadante en 15 minutos, a menos que se indique algo diferente. A menos que se especifique algo diferente, cuando se hace referencia al diametro de tubos y columnas cromatograficas, se ´ ´ entiende el diametro interno (DI). En el caso de otros tipos de tubos ´ y tuberıas, el diametro especificado se refiere al diametro externo ´ ´ ´ (DE). Bano de Vapor—Cuando se indique el uso de un bano de vapor, ˜ ˜ puede usarse la exposicion al vapor vivo fluente u otra forma de ´ calor regulado, a una temperatura equivalente a la del vapor fluente. Bano de Agua—Cuando se indique el uso de un bano de agua sin ˜ ˜ mencionar la temperatura, se entiende un bano de agua hirviendo ˜ vigorosamente. Impurezas y Sustancias Extranas—Las pruebas para determinar ˜ la presencia de sustancias extranas e impurezas se establecen para ˜ limitarlas a cantidades que no sean objetables en las condiciones normales de empleo (ver tambien Impurezas en Artıculos Oficiales ´ ´ h1086i). Si bien uno de los objetivos primordiales de la Farmacopea es asegurar al usuario la identidad, el contenido, la calidad y la pureza de los artıculos oficiales, resulta practicamente imposible incluir en ´ ´ cada monografıa una prueba para determinar la presencia de cada ´ impureza, contaminante, o adulterante que pudiera estar presente, incluyendo contaminantes microbianos. Estos pueden aparecer cuando se cambia el proceso, por un cambio en el origen del material, o introducirse por factores externos. Ademas de efectuar las ´ pruebas prescritas en las respectivas monografıas, se deben aplicar ´ otras pruebas adecuadas para detectar tales eventos puesto que su presencia no concuerda con las buenas practicas de fabricacion y las ´ ´ buenas practicas farmaceuticas. ´ ´ Otras Impurezas—Las sustancias oficiales pueden obtenerse por mas de un proceso y por ello pueden contener impurezas que no han ´ sido consideradas durante la preparacion de las pruebas y ´ valoraciones de la monografıa. Cuando una monografıa incluye ´ ´ una valoracion cromatografica o una prueba de pureza, basada en ´ ´ cromatografıa (diferente de una prueba para impurezas organicas ´ ´ volatiles) y no se especifica la deteccion de tales impurezas ´ ´ (exceptuando los disolventes), se debe expresar la cantidad e identidad de la impureza, si fueran ambas conocidas, bajo el encabezado Otra(s) Impureza(s) en el etiquetado (o certificado de analisis) de la sustancia oficial. ´ La presencia en una sustancia oficial de cualquier impureza no declarada en el etiquetado constituye una desviacion de la norma si ´ el contenido fuera de 0,1% o mayor. Cuando estuvieran presentes impurezas como resultado de cambios en los procesos u otra situacion de ocurrencia regular e identificable, se deben enviar a la ´ USP las pruebas adecuadas para cuantificar y detectar impurezas no etiquetadas con el fin de incluir esas pruebas en las monografıas ´ individuales. De lo contrario, la impureza debera identificarse ´ preferentemente por su nombre y la cantidad debera informarse bajo ´ el encabezado Otras Impurezas en el etiquetado (o certificado de analisis) de la sustancia oficial. La suma de las Otras Impurezas ´ combinada con las impurezas detectadas por los metodos de la ´ monografıa no excede del 2,0% (ver Impurezas Comunes h466i), ´ a menos que en la monografıa se establezca algo diferente. ´ Las categorıas de farmacos excluidas de los requisitos de Otras ´ ´ Impurezas son las siguientes: productos de fermentacion y derivados ´ semisinteticos obtenidos a partir de ellos, radiofarmacos, productos ´ ´ biologicos y derivados de la biotecnologıa, peptidos, productos ´ ´ ´ botanicos y productos crudos de origen animal o vegetal. No debe ´ incluirse ninguna sustancia conocida como toxica en Otras ´ Impurezas. Disolventes Residuales—Los requisitos se estipulan en el ~ capıtulo Disolventes Residuales~USP30 h467i junto con la informa´ cion del capitulo Impurezas en Artıculos Oficiales h1086i. En ´ ´ consecuencia, la prueba de disolventes residuales se aplica a todos los farmacos, excipientes y productos, aunque la prueba no ´ este indicada en la monografıa individual. Los requisitos conforman ´ ´ lo dispuesto en la guıa ICH correspondiente a este tema. Los ´ disolventes que se emplean durante los procesos de fabricacion son ´ de calidad adecuada. Por otra parte, se toma en consideracion la ´ toxicidad y el nivel residual de cada disolvente; y los lımites para los ´ disolventes se fijan conforme a los principios definidos y los ~ requisitos especificados en Disolventes Residuales,~USP30 h467i segun los metodos generales indicados en dicho capıtulo u otros ´ ´ ´ ~ metodos adecuados. (Oficial a partir del 18 de julio~USP30 de 2007) ´ Procedimientos—Los procedimientos de prueba y valoracion son ´ para determinar si un farmaco cumple con las normas farmacopeicas ´ de identidad, contenido, calidad y pureza. Al aplicar los procedimientos de prueba y valoracion de esta ´ Farmacopea, se espera que se sigan las normas de seguridad propias de un laboratorio. Esto incluye la utilizacion de medidas de ´ precaucion, equipos de proteccion y practicas de trabajo adecuadas ´ ´ ´ para las sustancias quımicas y procedimientos utilizados. Antes de ´ realizar cualquier valoracion o procedimiento descrito en esta ´ 2592 Advertencias Generales USP 30 Farmacopea, la persona que vaya a trabajar en ellos debe tener conocimientos sobre los peligros asociados con las sustancias quımicas, los procedimientos y medios de proteccion contra dichos ´ ´ peligros. Esta Farmacopea no tiene como objetivo describir tales peligros o medidas de proteccion. ´ Cada artıculo de este compendio que se encuentre en el mercado, ´ debera estar constituido de tal manera, que cuando se lo examine de ´ acuerdo con estos procedimientos de prueba y valoracion, cumpla ´ con todos los requisitos contenidos en la monografıa que lo define. ´ Sin embargo, no debe inferirse que la aplicacion de todos los ´ procedimientos analıticos de la monografıa a muestras de cada uno ´ ´ de las partidas de produccion es un prerrequisito necesario para ´ asegurar el cumplimiento con las normas de la Farmacopea antes de liberar las partidas para su distribucion. Los datos obtenidos a partir ´ de los estudios de validacion de procesos de fabricacion y de ´ ´ controles durante el proceso pueden, a veces, conferir mayores garantıas sobre una partida, en lo que se refiere al cumplimiento de ´ los requisitos de una monografıa en particular, que la informacion ´ ´ obtenida del examen de unidades terminadas de esa partida. Basandose en tales garantıas, el fabricante puede omitir los ´ ´ procedimientos analıticos de la monografıa al juzgar el cumpli´ ´ miento de la partida con las normas de la Farmacopea. Los procedimientos automatizados que emplean los mismos fundamentos quımicos que los dados en las monografıas para ´ ´ pruebas y valoraciones se reconocen como equivalentes en su capacidad para determinar el cumplimiento de las normas. Lo mismo se aplica a la inversa, cuando en una monografıa se describe un ´ procedimiento automatizado, los procedimientos manuales que emplean los mismos principios quımicos se reconocen como ´ equivalentes para determinar el cumplimiento de las normas. El cumplimiento tambien puede determinarse por medio de metodos ´ ´ alternativos seleccionados por sus ventajas en cuanto a exactitud, precision, sensibilidad, selectividad o adaptabilidad a la automatiza´ cion o a la reduccion de datos por medio de una computadora o en ´ ´ otras circunstancias especiales. Dichos procedimientos automatizados o metodos alternativos deberan validarse. Sin embargo, debido ´ ´ a que los estandares y los procedimientos estan interrelacionados, si ´ ´ surgieran diferencias o en el caso de controversia, solamente el resultado obtenido por el procedimiento dado en esta Farmacopea sera el que prevalezca. ´ Cuando se llevan a cabo los procedimientos de prueba o valoracion, se tomara un numero de unidades de dosificacion no menor que ´ ´ ´ ´ el numero especificado para el analisis. Se pueden tomar cantidades ´ ´ de las sustancias de prueba, de valoracion y del Estandar de ´ ´ Referencia que sean proporcionalmente mayores o menores que los pesos y volumenes especificados, siempre que las medidas se ´ efectuen, por lo menos, con una exactitud equivalente, y tambien, ´ ´ que los pasos siguientes, tales como diluciones, se ajusten para proporcionar concentraciones equivalentes a las prescritas y que dichos pasos se efectuen de manera tal que produzcan, por lo menos, ´ una exactitud equivalente. Para minimizar el impacto ambiental o el contacto con materiales peligrosos, tambien se pueden cambiar ´ proporcionalmente los aparatos y productos quımicos especificados ´ en los procedimientos farmacopeicos. Cuando en una prueba o valoracion se indique que se debe ´ examinar una cierta cantidad de sustancia o un numero dado de ´ unidades de dosificacion, la cantidad especificada o el numero ´ ´ indicado es la cantidad mınima (determinacion unitaria) y se elige ´ ´ solamente basandose en la facilidad de la manipulacion analıtica. No ´ ´ ´ se pretende limitar la cantidad total de sustancia o el numero de ´ unidades sometidas a valoracion o prueba, o que deban analizarse de ´ acuerdo a los principios de buenas practicas de fabricacion. ´ ´ Cuando se indique en una valoracion para Tabletas ‘‘pesar y ´ reducir a polvo fino no menos de’’ un cierto numero de Tabletas, ´ generalmente 20, se entiende que se contara el numero de Tabletas ´ ´ a ser pesadas y pulverizadas. Para la valoracion, se pesa con ´ exactitud una porcion de tabletas pulverizadas representativa del ´ total. El resultado de la valoracion se relaciona con la cantidad de ´ ingrediente activo por unidad, multiplicando el resultado por el peso promedio de las Tabletas y dividiendo por el peso de la porcion ´ tomada para la valoracion. ´ De manera similar, cuando en una valoracion de Capsulas se ´ ´ indique que se debera vaciar, tan completamente como sea posible, ´ el contenido de no menos de cierto numero de Capsulas, normal´ ´ mente 20, se infiere que se debera abrir cuidadosamente un numero ´ ´ contado de Capsulas cuyos contenidos se vaciaran tan completa´ ´ mente como sea posible, se mezclaran y se pesaran exactamente. ´ ´ Para la valoracion, se pesa con exactitud una porcion de dicha ´ ´ mezcla que sea representativa del contenido total de las Capsulas. El ´ resultado de la valoracion se relaciona con la cantidad de ingrediente ´ activo por Capsula, multiplicando ese resultado por el peso promedio ´ del contenido de las Capsulas y dividiendo por el peso de la porcion ´ ´ tomada para la valoracion. ´ Si la definicion en la monografıa indica que las tolerancias ‘‘se ´ ´ calculan con respecto a la sustancia (extracto o materia) seca (anhidra o incinerada)’’, en general las instrucciones para secar o incinerar la muestra antes de efectuar la valoracion no figuran en el ´ procedimiento de Valoracion. Si la monografıa indica una prueba ´ ´ para Perdida por secado, Agua o Perdida por incineracion, es ´ ´ ´ posible efectuar las pruebas o valoraciones a la sustancia sin secar o sin incinerar y los resultados se pueden calcular con respecto a la sustancia seca, anhidra o incinerada, respectivamente. A menos que la monografıa especifique algo diferente, los resultados se pueden ´ calcular con respecto a la sustancia ‘‘tal como se encuentra’’. Si la humedad o la presencia de material volatil pudieran interferir en el ´ procedimiento, en la monografıa individual se indica que es ´ necesario secar la sustancia con anterioridad, paso que es obligatorio. Si en una monografıa se incluye una prueba de Perdida por ´ ´ secado o Agua, la expresion ‘‘previamente secado’’ sin otro ´ calificativo significa que la sustancia debe secarse segun se indica ´ en las secciones Perdida por secado o Agua (determinacion ´ ´ gravimetrica). ´ A menos que se especifique de otro modo en la prueba o valoracion de la monografıa individual, o en un capıtulo general, ´ ´ ´ los Estandares de Referencia USP deben secarse, o usarse sin secar, ´ segun las instrucciones especıficas establecidas en el capıtulo ´ ´ ´ Estandares de Referencia USP h11i y en la etiqueta del Estandar ´ ´ de Referencia. Cuando las instrucciones de la etiqueta difieran de los detalles que aparecen en el capıtulo, prevalece el texto de la etiqueta. ´ Cuando se indiquen las cantidades apropiadas que deban tomarse en pruebas o valoraciones, el termino ‘‘aproximadamente’’ indica ´ una cantidad que puede variar hasta en 10% respecto del peso o volumen especificado. Sin embargo, el peso o volumen que se toma debe ser determinado con exactitud y el resultado calculado con referencia a la cantidad exacta que se tomo. La misma tolerancia ´ se aplica a dimensiones especıficas. ´ Cuando se indique el uso de una pipeta para medir una muestra o una alıcuota para efectuar una prueba o valoracion, la pipeta debe ´ ´ cumplir con los requisitos establecidos bajo el tıtulo Aparatos ´ Volumetricos h31i y debera utilizarse de manera que el error no ´ ´ exceda del lımite establecido para una pipeta de su tamano. Cuando ´ ˜ se especifica una pipeta, esta puede substituirse por una bureta ´ adecuada que cumpla los requisitos especificados en Aparatos Volumetricos h31i. Cuando se indica el uso de una pipeta calibrada ´ ‘‘para contener’’, esta se puede sustituir por un matraz volumetrico ´ ´ apropiado. Las expresiones tales como ‘‘25,0 mL’’ y ‘‘25,0 mg’’ que se utilizan respectivamente para medidas volumetricas o gravimeticas, ´ ´ indican que la cantidad debe ser medida o pesada ‘‘con exactitud’’ dentro de los lımites establecidos en Aparatos Volumetricos h31i ´ ´ o en Pesas y Balanzas h41i. Por lo general, el termino ‘‘transferir’’ se usa para indicar una ´ manipulacion cuantitativa. ´ El termino ‘‘concomitantemente’’ usado en expresiones tales ´ como ‘‘determinar concomitantemente’’ o ‘‘medido concomitantemente’’ en las instrucciones de pruebas y valoraciones denota que las determinaciones o medidas deben efectuarse en sucesion inmediata. ´ Ver tambien Uso de Estandares de Referencia en Espectrofotometrıa ´ ´ ´ y Dispersion de Luz h851i. ´ Agua—En las pruebas y valoraciones en que se indique agua, debera usarse Agua Purificada a menos que se especifique algo ´ diferente. Para ciertas clases de agua tal como‘‘Agua exenta de dioxido de carbono’’, ver la introduccion de la seccion Reactivos, ´ ´ ´ Indicadores y Soluciones. Para Agua de Alta Pureza, ver el capıtulo ´ Envases h661i. Agua y Perdida por Secado—Cuando el agua de hidratacion o el ´ ´ agua adsorbida de un artıculo de la Farmacopea se determina por el ´ metodo volumetrico, la prueba generalmente aparece bajo el tıtulo ´ ´ ´ Agua. Los lımites expresados en las monografıas en porcentajes se ´ ´ calculan con referencia a la proporcion peso por peso, a menos que ´ se especifique algo diferente. Cuando la determinacion se hace por ´ secado en condiciones especıficas, la prueba generalmente aparece ´ USP 30 Advertencias Generales 2593 bajo el tıtulo Perdida por secado. Sin embargo, con frecuencia el ´ ´ tıtulo Perdida por secado aparece en las monografıas donde se sabe ´ ´ ´ que la perdida de peso representa constituyentes volatiles residuales, ´ ´ tales como disolventes organicos, ademas del agua. ´ ´ Cepas Microbianas—Cuando se cita una cepa microbiana y se la identifica por el numero del catalogo ATCC, la cepa especıfica se ´ ´ ´ empleara directamente o, si se hacen cultivos sucesivos, no se ´ emplearan mas de cinco transferencias a partir de la cepa original. ´ ´ Desecador—La expresion ‘‘en un desecador’’ especifica el uso de ´ un recipiente perfectamente cerrado, de tamano y diseno adecuados, ˜ ˜ que mantiene una atmosfera de bajo contenido de humedad mediante ´ gel de sılice u otro desecante adecuado. ´ Un ‘‘desecador al vacıo’’ es un desecador que mantiene la ´ atmosfera de baja humedad a una presion reducida de no mas de 20 ´ ´ ´ milımetros de mercurio, o a la presion indicada en la monografıa ´ ´ ´ individual. Determinacion de Blancos—Cuando se indique que se debe hacer ´ ‘‘cualquier correccion necesaria’’ por medio de una determinacion ´ ´ con un blanco, tal determinacion se hara utilizando las mismas ´ ´ cantidades, de los mismos reactivos, tratados de la misma manera que la solucion o mezcla que contiene la porcion de sustancia en ´ ´ analisis, pero omitiendo dicha sustancia. ´ Diluciones—Cuando se indica que una solucion debe ser diluida ´ ‘‘cuantitativamente y en etapas’’, una porcion medida con exactitud ´ sera diluida anadiendo agua u otro disolvente en la proporcion ´ ˜ ´ indicada, en uno o mas pasos. Al elegir los aparatos a utilizar, se ´ debera tener en cuenta que generalmente los aparatos volumetricos ´ ´ de volumen pequeno se asocian con errores relativamente mayores. ˜ (Ver Aparatos Volumetricos h31i). ´ Filtracion—Cuando se indica ‘‘filtrar’’ sin otro calificativo, se ´ entiende que el lıquido sera filtrado a traves de un papel de filtro ´ ´ ´ adecuado o a traves de un dispositivo equivalente hasta que el ´ filtrado sea transparente. Inapreciable—Este termino indica una cantidad que no excede de ´ 0,50 mg. Incineracion hasta Peso Constante—La especificacion ‘‘incinerar ´ ´ hasta peso constante’’ significa que debera continuarse la incinera´ cion a 800 + 258 a menos que se indique algo diferente, hasta que ´ dos pesadas consecutivas no difieran en mas de 0,50 mg por gramo ´ de sustancia tomada, haciendo la segunda pesada despues de un ´ perıodo de 15 minutos de incineracion adicional. ´ ´ Indicadores—Cuando se especifique el uso de una solucion ´ reactivo (‘‘SR’’) como indicador en una prueba o en una valoracion, ´ se anadiran aproximadamente 0,2 mL o 3 gotas, a menos que se ˜ ´ ´ indique algo diferente. Logaritmos—Los logaritmos empleados en las valoraciones son logaritmos en base 10. Medidas de Presion—El termino ‘‘mm de mercurio’’ usado en ´ ´ relacion con mediciones de presion sanguınea, presion dentro de un ´ ´ ´ ´ aparato o presion atmosferica, se refiere al uso de un manometro ´ ´ ´ o un barometro calibrado en terminos de la presion ejercida por una ´ ´ ´ columna de mercurio de la altura indicada. Olor—Los terminos ‘‘inodoro’’, practicamente inodoro’’, ‘‘con un ´ ´ debil olor caracterıstico’’, o expresiones semejantes, se aplican al ´ ´ examen despues de la exposicion al aire durante 15 minutos de un ´ ´ envase recientemente abierto del artıculo (envases que contengan no ´ mas de 25 g) o de una porcion de aproximadamente 25 g del artıculo ´ ´ ´ (en caso de envases mas grandes) que ha sido trasladado de su ´ envase a un recipiente abierto, con una capacidad aproximada de 100 mL. La asignacion de un olor es solo descriptiva y no debe ´ ´ considerarse como una norma de pureza para un lote particular de un artıculo. ´ Peso especıfico—A menos que se indique algo diferente, la base ´ del peso especıfico es 258/258; es decir, la relacion entre el peso de ´ ´ un volumen determinado de una sustancia en el aire a 258 y el peso de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Pruebas de Identificacion—Las pruebas de la Farmacopea que ´ figuran despues del subtıtulo Identificacion se suministran como una ´ ´ ´ ayuda para verificar la identidad de los artıculos tal como aparecen ´ indicados en la etiqueta de sus envases. Aunque tales pruebas sean especıficas, no son necesariamente suficientes para establecer la ´ prueba de identidad; sin embargo, cuando un artıculo tomado de un ´ envase etiquetado no satisface los requisitos de una prueba de identificacion prescrita, indica que el artıculo puede estar mal ´ ´ etiquetado. Otras pruebas o especificaciones en la monografıa ´ a menudo contribuyen a establecer o confirmar la identidad del artıculo examinado. ´ Secado hasta Peso Constante—La especificacion ‘‘secado hasta ´ peso constante’’ significa que debera continuarse el secado, hasta que ´ dos pesadas consecutivas no difieran en mas de 0,50 mg por gramo ´ de sustancia tomada, haciendo la segunda pesada despues de una ´ hora adicional de secado. Soluciones—A menos que se indique algo diferente en la monografıa respectiva, todas las soluciones utilizadas en pruebas y ´ valoraciones se prepararan con Agua Purificada. ´ La expresion ‘‘(1 en 10)’’ significa que 1 parte medida en volumen ´ de un lıquido debe diluirse con, o que 1 parte de un solido en peso ´ ´ debe disolverse en, suficiente diluyente o disolvente para que el volumen de la solucion final sea de 10 partes medidas en volumen. ´ La expresion ‘‘(20 : 5 : 2)’’ significa que los numeros respectivos ´ ´ de partes, medidas en volumen, de los lıquidos senalados deben ´ ˜ mezclarse, a menos que se indique algo diferente. La anotacion ‘‘SV’’ despues de una solucion volumetrica ´ ´ ´ ´ especıfica indica que tal solucion esta estandarizada de acuerdo ´ ´ ´ a las instrucciones dadas en la monografıa respectiva o bajo el tıtulo ´ ´ Soluciones Volumetricas de la seccion Reactivos, Indicadores y ´ ´ Soluciones y, de esta manera, se diferencia de soluciones de normalidad o molaridad aproximada. Cuando en una prueba o valoracion se indica el uso de una ´ solucion estandarizada con una concentracion especıfica, se pueden ´ ´ ´ emplear soluciones con otras normalidades o molaridades, siempre que se considere la diferencia en concentracion y no se aumente el ´ error de la medida. Temperaturas—A menos que se indique algo diferente, todas las temperaturas en esta Farmacopea se expresan en grados centıgrados ´ (Celsius) y todas las mediciones se hacen a 258. Cuando se especifica calor moderado, se indica toda temperatura no mayor de 458 (1138 F). Ver Temperatura de Almacenamiento, en Conservacion, Envase, Almacenamiento y Etiquetado para otras definiciones. ´ Tiempo Lımite—Al efectuar pruebas y valoraciones se aguardaran ´ ´ 5 minutos para que se produzca la reaccion, a menos que se ´ especifique algo diferente. Vacıo—El termino ‘‘al vacıo’’ especifica la exposicion a una ´ ´ ´ ´ presion menor de 20 mm de mercurio, a menos que se indique algo ´ diferente. Cuando en una monografıa en particular se indique secar al vacıo ´ ´ sobre un desecante, se debe utilizar un desecador al vacıo o una ´ pistola para secado al vacıo u otro instrumento apropiado para ´ secado al vacıo. ´ Resultados de Pruebas, Estadısticas y Normas—La interpreta´ cion de los resultados de pruebas y valoraciones oficiales requiere ´ una comprension de la naturaleza y el estilo de las normas ´ farmacopeicas, ademas del entendimiento de los aspectos cientıficos ´ ´ y matematicos del analisis de laboratorio y la garantıa de calidad en ´ ´ ´ laboratorios analıticos. ´ A veces se confunden las normas oficiales con pruebas para la liberacion y con planes de muestreo estadıstico. Las normas ´ ´ farmacopeicas definen las caracterısticas de un artıculo aceptable y ´ ´ establecen los procedimientos de prueba para demostrar conformidad con los requisitos. Estas normas son aplicables en cualquier momento de la vida del producto, desde su produccion hasta su ´ consumo. Las especificaciones de liberacion del fabricante y la ´ conformidad con las buenas practicas de fabricacion, por lo general, ´ ´ se desarrollan y se siguen para asegurar que el artıculo cumplira en ´ ´ forma efectiva las normas de la Farmacopea hasta la fecha de su caducidad, siempre que se almacene de acuerdo con las instrucciones dadas al respecto. Por lo tanto, cualquier muestra analizada desde el punto de vista de cumplimiento comercial o reglamentario debera cumplir con los requisitos indicados en la monografıa para ese ´ artıculo. ´ Las pruebas y valoraciones de esta Farmacopea se aplican a una sola muestra, o sea, una determinacion unitaria, que es la muestra ´ mınima sobre la que se deben determinar los atributos de un artıculo ´ ´ farmacopeico. Algunas pruebas, como por ejemplo las de Disolucion ´ y de Uniformidad de unidades de dosificacion, requieren multiples ´ ´ unidades de dosificacion junto con un esquema de decision. Aunque ´ ´ se empleen multiples unidades de dosificacion, estas pruebas son en ´ ´ realidad determinaciones unitarias de los correspondientes atributos 2594 Advertencias Generales USP 30 especıficos de la muestra. No deben confundirse estos procedimien´ tos con los planes de muestreo estadıstico. La Farmacopea no indica ´ ni prohıbe las repeticiones, las mediciones multiples, el rechazo ´ ´ estadıstico de valores aberrantes o las extrapolaciones de los ´ resultados a poblaciones mas grandes; tales decisiones dependeran ´ ´ de los propositos del analisis. El analisis para determinar el ´ ´ ´ cumplimiento de las normas reglamentarias o comerciales, o de las normas internas de liberacion del fabricante, puede o no requerir el ´ examen de muestras adicionales, de acuerdo a pautas predeterminadas o estrategias de muestreo. Los procedimientos sobre manejo de datos pueden obtenerse de organizaciones tales como ISO, IUPAC y AOAC. Cuando las determinaciones de Uniformidad de Contenido se hayan efectuado usando los mismos procedimientos especificados para la Valoracion, el promedio de todas las determinaciones ´ individuales de Uniformidad de Contenido puede usarse como el resultado de la Valoracion. ´ Descripcion—La informacion de la ‘‘descripcion’’ correspondi´ ´ ´ ente a un artıculo usualmente aparece en la tabla de referencia ´ Descripcion y Solubilidad Relativa de Artıculos de la USP y del NF ´ ´ para quienes usan, preparan o dispensan farmacos y medicamentos ´ o artıculos relacionados, solo para indicar las propiedades de un ´ ´ artıculo que satisface las normas de la monografıa. Estas propiedades ´ ´ no constituyen en sı mismas normas o pruebas de pureza aunque ´ indirectamente puedan ayudar en la evaluacion preliminar de un ´ artıculo. ´ Solubilidad—Las indicaciones relativas a la solubilidad que aparecen en la tabla de referencia Descripcion y Solubilidad Relativa ´ de Artıculos de la USP y del NF no son normas o pruebas de pureza ´ sino que se proporcionan primordialmente como informacion para ´ quienes utilizan preparan o dispensan medicamentos y/o artıculos ´ relacionados. Solamente cuando se describe una prueba cuantitativa de solubilidad y se la designa como tal, se la considera una prueba de pureza. Las solubilidades aproximadas de las sustancias farmacopeicas, se indican por los terminos descriptivos presentados en la siguiente ´ tabla: Partes de disolvente requeridos por 1 parte de soluto Menos de 1 de 1 a 10 de 10 a 30 de 30 a 100 de 100 a 1000 de 1000 a 10 000 Mayor o igual que 10 000 ´ ´ PRESCRIPCION Y DISPENSACION Las prescripciones de artıculos farmacopeicos se escribiran ´ ´ usando unidades metricas para indicar la cantidad y/o contenido ´ deseados, a menos que se indique algo diferente en la monografıa ´ individual (ver tambien Unidades de Potencia en estas Advertencias ´ Generales). Si la prescripcion de una cantidad se hiciera en otro ´ sistema de medidas, se dispensara una cantidad equivalente a la ´ prescrita usando solamente el sistema metrico. ´ ´ CONSERVACION, ENVASADO, ALMACENAMIENTO Y ETIQUETADO Termino descriptivo ´ Muy soluble Facilmente soluble ´ Soluble Moderadamente soluble Poco soluble Muy poco soluble Insoluble o Practicamente ´ insoluble Cuando los artıculos farmacopeicos solubles se disuelven, pueden ´ presentar trazas de impurezas fısicas, tales como fragmentos ´ diminutos de papel de filtro, fibras y partıculas, salvo que dichas ´ impurezas fısicas se limiten o se excluyan especıficamente por ´ ´ pruebas definidas en la monografıa individual. ´ Metodos Intercambiables—En ciertos capıtulos generales se ´ ´ indica que el texto en cuestion esta armonizado con el texto ´ ´ correspondiente de la Farmacopea Europea y/o la Farmacopea Japonesa y que estos textos son intercambiables. Por ello, si el cumplimiento de un requisito de una sustancia o preparacion fuera ´ determinado usando un metodo intercambiable de una de estas ´ Farmacopeas, se supone que tambien se cumplen los requisitos de la ´ Farmacopea de los Estados Unidos. Sin embargo, si apareciera una diferencia, o en el caso de controversia, solo el resultado obtenido ´ mediante el procedimiento dado en esta Farmacopea es concluyente. Envases—El envase es lo que contiene el artıculo y esta o puede ´ ´ estar en contacto directo con este. Se define como envase primario al ´ que esta siempre en contacto directo con el artıculo. El cierre es parte ´ ´ del envase. El envase debe estar limpio antes de llenarse. Puede ser necesario emplear precauciones especiales y procedimientos de limpieza para asegurar que cada envase este limpio y evitar que se introduzca ´ materia extrana en el artıculo o se deposite sobre el. ˜ ´ ´ El envase no interactua fısica o quımicamente con el artıculo ´ ´ ´ ´ envasado en el, por lo que no altera su contenido, calidad o pureza ´ mas alla de los requisitos oficiales. ´ ´ Los requisitos farmacopeicos para el uso de envases especificados tambien aplican a artıculos envasados por el farmaceutico o por otro ´ ´ ´ dispensador, a menos que se indique algo diferente en la monografıa ´ individual. Envase que Evidencia su Alteracion Intencional—El envase o caja ´ individual de un artıculo esteril destinado para uso oftalmico u otico, ´ ´ ´ ´ excepto cuando se trata de una preparacion magistral extemporanea ´ ´ para su dispensacion o uso inmediato segun receta medica, debe ´ ´ ´ estar sellado de tal manera que el contenido no pueda usarse sin la destruccion visible del sello. ´ Los artıculos destinados a la venta sin prescripcion medica ´ ´ ´ tambien deben cumplir con los requisitos de la FDA correspondien´ tes a etiquetado y envasado que evidencie la alteracion intencional. ´ El envase primario y/o secundario, o el empaque protector utilizado por fabricantes o distribuidores para todas las formas farmaceuticas, salvo excepciones especıficas, se disena preferente´ ´ ˜ mente para evidenciar cualquier alteracion en el contenido. ´ Envase Resistente a la Luz (ver Transmision de Luz en Envases ´ h661i)—Un envase resistente a la luz protege el contenido de los efectos de la luz, debido a las propiedades especıficas del material ´ con que esta compuesto, incluyendo cualquier recubrimiento que se ´ aplique al envase. Alternativamente, un envase translucido o trans´ parente e incoloro puede convertirse en un envase resistente a la luz envolviendolo con una cubierta exterior opaca, en cuyo caso su ´ etiqueta senalara que es imprescindible el uso de la cubierta opaca ˜ ´ hasta que el contenido se haya terminado o administrado. Cuando en una monografıa individual se indique ‘‘proteger de la luz’’, se ´ entiende que el artıculo se debe conservar en un envase resistente ´ a la luz. Si se requiere que el envasado de un artıculo se realice en un ´ envase resistente a la luz, y la resistencia a la luz se consigue por medio del uso de una envoltura opaca, no se debe retirar la envoltura protectora del envase de un solo uso, del envase de dosis unica o del ´ blıster mnemotecnico antes de su dispensacion. ´ ´ ´ USP 30 Advertencias Generales 2595 Envase Bien Cerrado—Un envase bien cerrado protege al contenido de la introduccion de solidos extranos y de la perdida ´ ´ ˜ ´ del artıculo bajo las condiciones usuales o acostumbradas de manejo, ´ transporte, almacenamiento y distribucion. ´ Envase Impermeable—Un envase impermeable protege al contenido de la contaminacion causada por lıquidos, solidos o vapores ´ ´ ´ extranos; de la perdida del artıculo; y de la eflorescencia, ˜ ´ ´ delicuescencia o evaporacion bajo condiciones usuales o acostum´ bradas de manejo, transporte, almacenamiento y distribucion. ´ Ademas, se puede volver a cerrar de forma impermeable una vez ´ abierto. Cuando se especifique un envase impermeable, este puede ´ sustituirse por un envase hermetico para una sola dosis de un ´ artıculo. ´ Un cilindro de gas es un envase metalico, disenado para mantener ´ ˜ un gas a presion. Como medida de seguridad se recomienda el ´ sistema de encaje pareado ‘‘Pin-Index’’ para dioxido de carbono, ´ ciclopropano, helio, oxido nitroso y oxıgeno envasados en cilindros ´ ´ de Tamano E o menores. (N. del T. Pin-Index es un sistema de ˜ seguridad que impide llenar un cilindro destinado a un gas con otro gas diferente. Consiste en una combinacion de orificios a diferentes ´ alturas sobre las valvulas de los cilindros que encajan con espigas ´ a alturas correspondientes en las tuberıas de llenado). ´ NOTA—Cuando en una monografıa se especifique el envasado y ´ almacenamiento en un envase impermeable o bien cerrado, el envase usado para dispensar el artıculo prescrito cumple con los ´ requisitos en Envases—Permeabilidad h671i. Envase Hermetico—Un envase hermetico es aquel que impide la ´ ´ penetracion del aire o cualquier otro gas en las condiciones usuales ´ o acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento o distribucion. ´ Envase Unitario—Un envase unitario es un envase disenado para ˜ contener una cantidad de producto destinada para administrarse en una dosis unica o un dispositivo para su empleo inmediato una vez ´ abierto. Preferiblemente, el envase primario y/o secundario, o el empaque protector deberan estar disenados de forma tal que se ´ ˜ evidencie cualquier alteracion en el contenido. Cada envase unitario ´ debera etiquetarse indicando la identidad, cantidad y/o concentracion, ´ ´ el nombre del fabricante, el numero de lote y la fecha de caducidad ´ del artıculo. ´ Envase Monodosis (ver tambien Envases para Inyecciones en ´ Inyectables h1i)—Un envase monodosis es un envase unitario para artıculos que se administran solamente por vıa parenteral. Debe estar ´ ´ etiquetado como envase monodosis. Ejemplos de envases monodosis son jeringas prellenadas, cartuchos, envases sellados por fusion y ´ envases con cierres sellados, cuando se los etiquete como tales. ´ Envase de Dosis Unica—Un envase de dosis unica es un envase ´ unitario para artıculos destinados a ser administrados directamente ´ desde el envase por cualquier vıa, excepto la parenteral. ´ Envase de Unidad de Uso—Un envase de unidad de uso es un envase que contiene una cantidad especıfica de producto y que ´ esta destinado a dispensarse como tal, sin ninguna modificacion ´ ´ posterior, excepto por la adhesion de una etiqueta adecuada. El ´ envase de unidad de uso debe etiquetarse como tal. Envase de Unidades Multiples—Un envase de unidades multiples ´ ´ es aquel que permite la extraccion de porciones sucesivas del ´ contenido sin cambios en la concentracion, calidad o pureza de la ´ porcion remanente. ´ Envases Multidosis (ver tambien Envases para Inyecciones en ´ Inyectables h1i)—Un envase multidosis es un envase que contiene unidades multiples de artıculos que se administran solamente por vıa ´ ´ ´ parenteral. Ley de Envasado para la Prevencion del Envenenamiento— ´ Esta ley se la conoce como Poison Prevention Packaging Act o PPPA, por sus siglas en ingles (consultar el sitio www.cpsc.gov/ ´ businfo/pppa.html). En esta ley se dispone que la gran mayorıa de ´ los medicamentos de administracion por vıa oral de venta bajo ´ ´ receta, los medicamentos de administracion por vıa oral controlados, ´ ´ ciertos medicamentos de administracion por una vıa distinta de la ´ ´ oral y venta bajo receta, ciertos suplementos dieteticos y varios ´ medicamentos de venta libre para uso por seres humanos, deben tener un envase especial para proteger al publico de lesiones o de ´ enfermedades causadas por el uso incorrecto de estas preparaciones (16 CFR } 1700.14). El envase primario de las sustancias reguladas por la PPPA debe cumplir con las normas de los envases especiales (16 CFR } 1700.15 y 16 CFR } 1700.20). Las disposiciones de la PPPA con respecto a los envases especiales aplican a todos los tipos de envase, incluidos los que tienen cierres reutilizables, los que no se cierran y los de dosis unica. ´ No se requieren envases especiales para los medicamentos que se administran en hospitales a pacientes hospitalizados. El fabricante o la empresa que envasa los medicamentos de venta bajo receta a granel no necesitan usar envases especiales si el farmaceutico los ´ reenvasara. Los medicamentos de venta bajo receta reglamentados ´ por la PPPA se pueden dispensar en envases inseguros para ninos si ˜ el comprador lo solicita o si la receta original ası lo indica (15 U.S.C. ´ } 1473). Los fabricantes o las empresas envasadoras de medicamentos de venta libre reglamentados por la PPPA estan autorizados para ´ envasar un tamano especial en envases inseguros para ninos siempre ˜ ˜ que provean el tamano de venta habitual en envases especiales. Los ˜ envases inseguros para ninos requieren etiquetado especial (18 CFR ˜ } 1700.5). Se describen distintos tipos de envases seguros para ninos en la ˜ Norma Internacional ASTM D-3475, Clasificacion Normalizada de ´ Envases Seguros para Ninos. Los ejemplos se incluyen para facilitar ˜ la comprension y el alcance de cada categorıa de la clasificacion. ´ ´ ´ Temperatura y Humedad de Almacenamiento—En algunas monografıas, se establecen instrucciones especıficas sobre la ´ ´ temperatura y la humedad para el almacenamiento y la distribucion ´ de los artıculos farmacopeicos (incluido su transporte al consumidor) ´ cuando los datos de estabilidad indican que el almacenamiento y la distribucion a una temperatura por debajo o por encima ası como una ´ ´ humedad por encima de la recomendada producen resultados indeseables. Tales instrucciones se aplican en general, excepto cuando la etiqueta de un artıculo en particular indique una ´ temperatura de almacenamiento diferente basada en estudios de estabilidad para esa formulacion. Cuando no se especifiquen ´ instrucciones o lımites de almacenamiento en la monografıa ´ ´ individual, pero la etiqueta del artıculo establece una temperatura ´ de almacenamiento basada en estudios de estabilidad de la formulacion en particular, tales instrucciones de almacenamiento ´ son las que se deben aplicar (ver tambien Estabilidad Farmaceutica ´ ´ h1150i). Las condiciones de almacenamiento se definen de acuerdo a los siguientes terminos. ´ Congelador—Es un lugar con una temperatura mantenida termostaticamente entre –258 y –108 (–138 y 14 8F). ´ Frıo—Temperatura que no exceda de 88 (46 8F). Un refrigerador ´ es un lugar frıo con una temperatura que se mantiene termostatica´ ´ mente entre 28 y 88 (368 y 46 8F). Fresco—Temperatura entre 88 y 158 (468 y 59 8F). Cuando se indique que un artıculo debe conservarse en un lugar fresco, puede ´ almacenarse o distribuirse, alternativamente, en un refrigerador, a menos que se indique algo diferente. 2596 Advertencias Generales USP 30 Temperatura Frıa Controlada—Esta temperatura se define como ´ la temperatura mantenida termostaticamente entre 28 y 88 (368 y 46 ´ 8F), permitiendose experimentar desviaciones entre 08 y 158 (328 y ´ 59 8F) durante el almacenamiento, transporte y distribucion, de tal ´ manera que la temperatura cinetica media (TCM) calculada y ´ permitida no es mas de 88 (46 8F). Se permiten elevaciones pasajeras ´ de temperatura hasta los 258 (77 8F) si el fabricante ası lo indica y ´ siempre que dichas elevaciones no duren mas de 24 horas, a menos ´ que los datos de estabilidad o las instrucciones del fabricante indiquen algo diferente. Temperatura Ambiente—La temperatura predominante en un area ´ de trabajo. Temperatura Ambiente Controlada—Una temperatura que se mantiene termostaticamente entre 208 y 258 (688 y 77 8F) prevalente ´ por lo general en el ambiente habitual de trabajo; que resulta en una temperatura cinetica media de no mas de 258; y que permite ´ ´ desviaciones entre 158 y 308 (598 y 86 8F), experimentadas en farmacias, hospitales, bodegas y depositos. Siempre y cuando la ´ temperatura cinetica media permanezca en el intervalo permitido, se ´ permiten elevaciones pasajeras de temperatura no superiores a los 408, siempre que dichas elevaciones no duren mas de 24 horas. Se ´ pueden permitir elevaciones de temperatura superiores a los 408 si el fabricante ası lo indica. Los artıculos pueden etiquetarse para su ´ ´ almacenamiento a ‘‘temperatura ambiente controlada’’ o ‘‘hasta 258’’, u otra referencia escrita que se base en la misma temperatura cinetica media. La temperatura cinetica media es un valor calculado ´ ´ que puede emplearse como la temperatura de almacenamiento isotermica que simula los efectos no isotermicos de las variaciones ´ ´ de temperatura de almacenamiento. (Ver tambien Estabilidad ´ Farmaceutica h1150i). ´ Un artıculo para el que se indique almacenamiento a Temperatura ´ Ambiente Controlada alternativamente puede almacenarse o distribuirse en un lugar fresco, a menos que se indique algo diferente en la monografıa individual o en la etiqueta. ´ Calido—Cualquier temperatura entre 308 y 408 (868 y 104 8F). ´ Calor Excesivo—Cualquier temperatura por encima de los 408 (104 8F). Proteccion contra la Congelacion—Cuando, ademas del riesgo de ´ ´ ´ rotura del recipiente, la congelacion de un artıculo ocasionara la ´ ´ perdida de contenido o potencia, o la alteracion destructiva de sus ´ ´ caracterısticas, la etiqueta del envase indica las instrucciones ´ apropiadas para proteger al artıculo de su congelacion. ´ ´ Lugar Seco—El termino ‘‘lugar seco’’ se refiere a un sitio con una ´ humedad relativa promedio que no exceda de 40% a Temperatura Ambiente Controlada, o la presion de vapor de agua equivalente ´ a otras temperaturas. La determinacion puede hacerse por medicion ´ ´ directa en el lugar o basarse en informes de condiciones climaticas. ´ La determinacion se basa por lo menos en 12 mediciones espaciadas ´ equitativamente y tomadas ya sea durante una estacion del ano, ´ ˜ durante un ano, o si los registros lo demostrasen, durante el perıodo ˜ ´ de almacenamiento del artıculo. Puede haber valores de hasta 45% ´ de humedad relativa siempre que el promedio sea de 40%. Se considera un lugar seco a un envase para almacenamiento que haya sido validado para proteger el artıculo del vapor humedo, ´ ´ incluyendo el almacenamiento a granel. Almacenamiento en Condiciones No Especificadas—Cuando no se especifiquen lımites o instrucciones en la seccion Envasado y ´ ´ almacenamiento de las monografıas individuales o en el etiquetado ´ del artıculo, las condiciones de almacenamiento incluiran almace´ ´ namiento a temperatura ambiente controlada, proteccion de la ´ humedad y, si fuera necesario, tambien de la luz. Durante el ´ transporte y la distribucion, se protegera a los artıculos de la ´ ´ ´ humedad, el congelamiento y el calor excesivo, y si fuera necesario, tambien de la luz. Se exceptuan de cumplir con estos requisitos a los ´ ´ ingredientes farmaceuticos activos. ´ Etiquetado—El termino ‘‘etiquetado’’ se refiere a todas las ´ etiquetas o marbetes y demas materiales escritos, impresos o graficos ´ ´ que aparezcan directamente sobre el envase primario de un artıculo, ´ sobre o dentro del empaque o envoltorio del envase primario, con excepcion de los embalajes externos destinados al transporte. El ´ termino ‘‘etiqueta’’ designa la parte del etiquetado que se encuentra ´ sobre el envase primario. Los envases para el transporte que contengan un solo artıculo se ´ etiquetan por lo menos con la identificacion del producto (excepto ´ los artıculos controlados), el numero de lote, la fecha de caducidad, y ´ ´ las condiciones de almacenamiento y distribucion, salvo que dicho ´ envase sea tambien el envase primario o la parte exterior del ´ empaque destinado al consumidor. Ademas de los requisitos de etiquetado establecidos en esta ´ Farmacopea, los artıculos estan sujetos al cumplimiento de otras ´ ´ normas de etiquetado que puedan promulgar entidades gubernamentales. Cantidad de Ingrediente por Unidad de Dosificacion—El ´ contenido de un producto farmaceutico se expresa en la etiqueta ´ del envase en terminos de microgramos, miligramos o gramos, ´ o como porcentaje del farmaco o su parte terapeuticamente activa, de ´ ´ acuerdo con lo expresado en el tıtulo, a menos que se indique algo ´ diferente en la monografıa individual. Los nombres y cantidades ´ equivalentes del farmaco y su parte activa se indican en el ´ etiquetado. Los artıculos farmacopeicos en capsulas, tabletas u otras unidades ´ ´ de dosificacion deberan etiquetarse de forma tal que expresen la ´ ´ cantidad de cada ingrediente activo o nutriente reconocido contenido en cada unidad; excepto en los casos de soluciones o suspensiones orales envasadas en dosis unicas, ya sea que estas se suministren ´ ´ como preparaciones lıquidas o preparaciones lıquidas reconstituidas ´ ´ a partir de solidos por el agregado de un volumen dado de un ´ diluyente especıfico, para los cuales la etiqueta indicara la cantidad ´ ´ de cada ingrediente activo o nutriente reconocido extraıble en las ´ condiciones indicadas en Volumen de Entrega h698i. Para los productos farmaceuticos que no se dosifican en forma de unidades, ´ se expresara en el etiquetado la cantidad de ingrediente activo por ´ mililitro o por gramo, o el porcentaje de cada ingrediente (ver Medidas Porcentuales), excepto los lıquidos, o los solidos que se ´ ´ reconstituyan para producir lıquidos orales; estos se pueden etiquetar ´ ´ alternativamente en terminos de la cantidad de ingrediente activo por ´ 5 mL del lıquido o del preparado reconstituido. A menos que se ´ especifique algo diferente en una monografıa o en un capıtulo, tales ´ ´ indicaciones de contenido o de cantidad se declararan solo en ´ ´ unidades metricas (ver tambien Unidades de Potencia en estas ´ ´ Advertencias Generales). Uso de Ceros al Comienzo y al Final de una Cantidad—Con el fin de minimizar la posibilidad de errores en la dispensacion y la ´ administracion de medicamentos, cuando la cantidad de ingrediente ´ activo se exprese en numeros enteros, se debe indicar sin coma ´ decimal seguida de ceros (por ejemplo: indicar 4 mg y no 4,0 mg). La cantidad de ingrediente activo que sea un numero decimal menor ´ de uno se escribira con un cero antes de la coma decimal (por ´ ejemplo: 0,2 mg y no ,2 mg). USP 30 Advertencias Generales 2597 Etiquetado de Sales de Farmacos—Es un principio establecido ´ que los artıculos farmacopeicos deben tener un solo nombre oficial. ´ Con el objeto de ahorrar espacio en las etiquetas y dado que los sımbolos quımicos de las sales inorganicas mas comunes son ´ ´ ´ ´ conocidos por los profesionales como sinonimos de sus formas ´ escritas, se permiten las siguientes alternativas para el etiquetado de productos oficiales que son sales: HCl para clorhidrato, HBr para bromhidrato, Na para sodio y K para potasio. Los sımbolos Na y K ´ se usan para abreviar el nombre de las sales de acidos organicos ´ ´ cuando en la denominacion oficial estos metales aparecen como ´ sodico/a y potasico/a (con el metal al final de la denominacion oficial ´ ´ ´ en ingles); sin embargo estos sımbolos no deben utilizarse cuando se ´ ´ usa la preposicion ‘‘de’’ en el nombre oficial, es decir cuando se ´ denominan oficialmente ‘‘de sodio’’ o ‘‘de potasio’’ (con el metal al comienzo de la denominacion oficial en ingles), (por ejemplo, ´ ´ Fenobarbital Sodico, que se denomina Phenobarbital Sodium en ´ ingles, se puede abreviar a Fenobarbital Na, pero no se de´ bera escribir Salicilato de Na para abreviar Salicilato de Sodio, el ´ cual se denomina Sodium Salicylate en ingles). ´ Etiquetado de los Productos con Vitaminas—La etiqueta de los productos farmaceuticos oficiales indica su contenido de vitaminas ´ expresado en unidades metricas por unidad de dosificacion. Los ´ ´ contenidos de vitamina A, D y E tambien se pueden expresar en ´ Unidades USP. Las cantidades de vitamina A expresadas en unidades metricas se refieren a las cantidades equivalentes de retinol ´ (alcohol de vitamina A). La etiqueta de los suplementos nutricionales debera incluir los numeros identificatorios de lote, de control ´ ´ o de partida. Etiquetado de Productos Botanicos—La etiqueta de una hierba ´ u otro producto botanico destinado a usarse como suplemento ´ dietetico contiene la leyenda ‘‘Si esta embarazada o en perıodo de ´ ´ ´ lactancia, consulte a un profesional de la salud antes de usar este producto’’. Etiquetado de Preparaciones Parenterales y Topicas—La etiqueta ´ de una preparacion para uso parenteral o topico debe especificar el ´ ´ nombre de todas las sustancias agregadas (ver Sustancias Agregadas en estas Advertencias Generales y bajo Etiquetado en Inyectables h1i) y, en caso de preparaciones para uso parenteral, tambien debe ´ especificar sus cantidades o proporciones, excepto en el caso de sustancias agregadas solo para regular el pH o para lograr ´ isotonicidad, para las cuales puede mencionarse simplemente su presencia y la razon por la cual se agregan. ´ Etiquetado de Electrolitos—La concentracion y la dosificacion de ´ ´ ´ electrolitos para terapias de reemplazo (por ejemplo, cloruro de sodio ´ o cloruro de potasio) debera especificarse en la etiqueta en ´ miliequivalentes (mEq). Asimismo, la etiqueta del producto debera indicar la cantidad del ingrediente o ingredientes, expresada en ´ terminos de peso o concentracion porcentual. ´ ´ Etiquetado de Contenido Alcoholico—El contenido de alcohol en ´ una preparacion lıquida debera especificarse en la etiqueta como ´ ´ ´ porcentaje (v/v) de C2H5OH. Capsulas y Tabletas Especiales—La etiqueta de cualquier Capsula ´ ´ o Tableta destinada para una administracion que no sea la ingestion ´ ´ oral de la unidad entera, debera tener una indicacion bien visible ´ ´ sobre el modo de uso. Fecha de Caducidad y Fecha Lımite de Uso—(N. del T. Las ´ expresiones ‘‘fecha de caducidad’’, ‘‘fecha de expiracion’’ y ‘‘fecha ´ de vencimiento’’ son equivalentes.) La etiqueta de un medicamento oficial, o de un suplemento nutricional o dietetico oficial, debe ´ indicar la fecha de caducidad. Todos los productos deben exhibir la fecha de caducidad de manera tal que pueda ser leıda por una ´ persona comun en las condiciones normales de compra y uso. La ´ fecha de caducidad debe aparecer en un lugar prominente donde contraste claramente con el fondo, grabarse en relieve con nitidez y debe ser facilmente comprensible (por ejemplo, ‘‘EXP 6/89’’, ‘‘Exp. ´ Junio de 1989’’, ‘‘Caduca 6/89’’, ‘‘Vencimiento 6/89’’). [NOTA— Para obtener informacion adicional, se debe consultar Voluntary ´ Codes and Guidelines of the OTC Medicines Industry de la Nonprescription Drug Manufacturers Association (NDMA, por sus siglas en ingles).] ´ Las monografıas para ciertas preparaciones establecen como ´ ´ determinar la fecha de caducidad que aparecera en la etiqueta. En ´ ausencia de una disposicion especıfica en las monografıas ´ ´ ´ individuales de un producto farmaceutico o un suplemento ´ nutricional, la etiqueta debe llevar una fecha de caducidad asignada para dicha formulacion y empaque en particular, con la siguiente ´ excepcion: no es necesario exhibir la fecha de caducidad en el caso ´ de medicamentos o suplementos nutricionales destinados a la venta sin receta medica, en cuyo etiquetado no se establezcan limitaciones ´ de dosificacion y cuando los artıculos sean estables durante un ´ ´ perıodo no inferior a 3 anos, siempre que se almacenen bajo las ´ ˜ condiciones prescritas. En el caso de artıculos oficiales que deban exhibir una fecha de ´ caducidad, tales artıculos deben dispensarse en un envase, o a partir ´ de un envase, etiquetado con fecha de caducidad, y la fecha de dispensacion del producto debe ser anterior a la fecha de caducidad. ´ La fecha de caducidad identifica el perıodo de tiempo durante el cual ´ se estima que el producto cumple con los requisitos de la monografıa ´ de la Farmacopea, siempre que se conserve en las condiciones de almacenamiento indicadas. La fecha de caducidad limita el tiempo durante el cual un producto puede ser dispensado o usado. En los casos en que se indica solo el mes y el ano de caducidad, se entiende ´ ˜ que la fecha se refiere al ultimo dıa del mes indicado. La fecha de ´ ´ lımite de uso es la fecha despues de la cual no se puede utilizar un ´ ´ artıculo. Basandose en la informacion provista por el fabricante y las ´ ´ ´ Advertencias y Requisitos Generales de esta Farmacopea, el dispensador colocara una fecha de lımite de uso adecuada en la ´ ´ etiqueta del envase del medicamento recetado para limitar el uso del artıculo por parte del paciente. La fecha de lımite de uso colocada en ´ ´ la etiqueta no debe ser posterior a la fecha de caducidad del envase del fabricante. Para los artıculos que deban ser reconstituidos antes de usar, se ´ colocara en la etiqueta una fecha de lımite de uso apropiada que ´ ´ corresponda al producto reconstituido. Para todas las otras formas farmaceuticas, en las cuales se deba ´ determinar el perıodo de tiempo posterior a la dispensacion durante ´ ´ el cual es prudente que un paciente conserve un medicamento prescrito, el dispensador tendra en consideracion, ademas de ´ ´ ´ cualquier otro factor relevante, la naturaleza del medicamento; el envase en el que fue envasado por el fabricante y su fecha de caducidad; las caracterısticas del envase del paciente, si el artıculo se ´ ´ reenvasa para su dispensacion; la exposicion a las condiciones de ´ ´ almacenamiento esperadas o inusuales y el perıodo de tiempo ´ estimado para la duracion del tratamiento. Considerando todo lo ´ anterior, el dispensador colocara una fecha lımite de uso en la ´ ´ etiqueta de un envase de unidades multiples para limitar ası la ´ ´ utilizacion del artıculo por parte del paciente. A menos que se ´ ´ especifique algo diferente en la monografıa individual, o en ausencia ´ de datos sobre la estabilidad, esa fecha de lımite de uso no podra ser ´ ´ posterior a: (a) la fecha de caducidad indicada en el envase del fabricante o (b) un ano a partir del momento en que se dispense el ˜ medicamento, lo que represente un perıodo de conservacion menor. ´ ´ Para formas farmaceuticas lıquidas y solidas no esteriles que estan ´ ´ ´ ´ ´ envasadas en envases unitarios y de dosis unica, la fecha de lımite de ´ ´ uso sera de un ano a partir de la fecha de envasado del medicamento ´ ˜ en envases unitarios o de dosis unica, o a partir de la fecha de ´ caducidad indicada en el envase del fabricante, lo que represente un perıodo de conservacion menor, a menos que los datos de estabilidad ´ ´ o el etiquetado del fabricante indiquen algo diferente. El dispensador debe mantener las instalaciones, donde se envasan y almacenan formas farmaceuticas, a una temperatura cinetica media ´ ´ no mayor de 258. El material plastico usado para envasar debe tener ´ una mejor proteccion que la que proporciona el cloruro de polivinilo, ´ ya que este material no brinda una adecuada proteccion contra la ´ permeacion de la humedad. Se deben mantener registros de la ´ temperatura de las instalaciones donde se almacenen formas farmaceuticas y materiales de plastico usados para envasar. ´ ´ 2598 Advertencias Generales USP 30 Preparaciones Magistrales—La etiqueta del envase o del recipiente que contiene una preparacion magistral indica la fecha lımite ´ ´ de uso. La fecha lımite de uso es la fecha despues de la cual no se ´ ´ puede usar la preparacion magistral. Debido a que las preparaciones ´ magistrales estan destinadas a administrarse inmediatamente o luego ´ de un perıodo de almacenamiento corto, la fecha lımite de uso puede ´ ´ determinarse basandose en criterios distintos a los utilizados para ´ determinar la fecha de caducidad de los medicamentos fabricados. La monografıa de una preparacion magistral oficial incluye, en ´ ´ general, un requisito de lımite de uso que indica el perıodo posterior ´ ´ a la fecha de preparacion durante el cual se puede usar la ´ preparacion, si las condiciones de almacenamiento son adecuadas. ´ Si no hubiera datos de estabilidad aplicables a un medicamento o a una preparacion, se indican recomendaciones de fecha lımite ´ ´ maxima de uso para preparaciones farmaceuticas no esteriles en ´ ´ ´ envases impermeables y resistentes a la luz, y almacenados a temperatura ambiente controlada, a menos que se especifique algo diferente (ver Criterios de Estabilidad y Determinacion de la ´ Fecha Lımite de Uso en Estabilidad de Preparaciones Magistrales ´ en el capıtulo de pruebas generales Preparacion Magistral— ´ ´ Preparaciones No Esteriles h795i). ´ Guıas para las Leyendas de Envasado y Almacenamiento en ´ las Monografıas de los Compendios USP–NF—Con el objeto de ´ brindar a los usuarios de USP–NF una guıa adecuada sobre el ´ envasado y almacenamiento de artıculos farmacopeicos, todas las ´ monografıas de los compendios USP–NF deben incluir especifica´ ciones de envasado y almacenamiento. Cuando por algun motivo no se encuentre informacion de ´ ´ almacenamiento en la seccion Envasado y almacenamiento de una ´ monografıa, la seccion Almacenamiento en Condiciones No ´ ´ Especificadas en estas Advertencias Generales sirve de guıa ´ provisoria. La seccion Almacenamiento en Condiciones No ´ Especificadas no pretende evitar la inclusion de informacion de ´ ´ almacenamiento especıfica y apropiada en la seccion Envasado y ´ ´ almacenamiento de las monografıas. ´ La parte que se refiere al envasado especifica el envase a utilizar. Las opciones para los distintos tipos de envase se describen en las Advertencias Generales e incluyen los siguientes: Envase Resistente a la Luz, Envase Bien Cerrado, Envase Impermeable, Envase Hermetico, Envase Unitario, Envase Monodosis, Envase de Dosis ´ ´ Unica o Envase de Unidad de Uso. Para la mayorıa de las ´ preparaciones farmaceuticas, el envase de dispensacion determina la ´ ´ eleccion (es decir, impermeable, bien cerrado, hermetico, de unidad ´ ´ de uso, etc). Si se trata de ingredientes farmaceuticos activos, el ´ envase de eleccion serıa impermeable, bien cerrado o, si fuera ´ ´ necesario, resistente a la luz. En el caso de los excipientes, dado que generalmente se manejan en grandes volumenes, cuyos envases son ´ tambores o vagones cisterna, el envase apropiado es un envase bien cerrado. Por lo tanto, en ausencia de informacion que indique la ´ necesidad de emplear un envase de mayor proteccion, debe usarse ´ por defecto la frase ‘‘Conservar en envases bien cerrados’’ para todos los excipientes. La parte que se refiere al almacenamiento especifica las temperaturas. Las opciones se describen en las Advertencias Generales y comprenden las siguientes categorıas: Congelador, ´ Frıo, Fresco, Temperatura Frıa Controlada, Temperatura Ambiente, ´ ´ Temperatura Ambiente Controlada, Calido, Calor Excesivo y ´ Proteccion contra la Congelacion. Se incluye una definicion de ´ ´ ´ ambiente seco para los casos donde se requiere proteger el artıculo ´ de la humedad. Para la mayorıa de las preparaciones, la eleccion se realiza en ´ ´ funcion de la estabilidad de la preparacion determinada experi´ ´ mentalmente, y puede usarse cualquiera de las condiciones de almacenamiento mencionadas anteriormente segun lo disponga el ´ fabricante. Si se trata de ingredientes farmaceuticos activos, que ´ deben someterse nuevamente a prueba antes de incorporarlos a una preparacion, se puede escoger una condicion menos restrictiva y mas ´ ´ ´ general. En estos casos, generalmente es suficiente indicar ‘‘temperatura ambiente’’ (es decir la temperatura que predomina en los lugares de trabajo). Esta indicacion refleja que el artıculo es ´ ´ estable en intervalos amplios de temperatura. Si se trata de excipientes, corresponde la frase ‘‘No se especifican requisitos de almacenamiento’’ en la seccion Envasado y almacenamiento de la ´ monografıa. ´ Debido a que la gran mayorıa de los ingredientes farmaceuticos ´ ´ activos en los compendios USP–NF se corresponden con Estandares ´ de Referencia, se debe prestar especial atencion para asegurarse que ´ las condiciones de almacenamiento de los Estandares de Referencia ´ sean las mismas a las indicadas en las monografıas correspondientes ´ de los compendios USP–NF. El Comite de Expertos en Envasado y Almacenamiento ´ esta facultado para revisar, caso por caso, toda leyenda cuestionable ´ de la seccion Envasado y Almacenamiento. Si la informacion en ´ ´ Envasado y Almacenamiento esta incompleta, el resto de la ´ monografıa se publica mientras se pospone temporalmente la ´ informacion de dicha seccion. ´ ´ SUSTANCIAS DE ORIGEN VEGETAL Y ANIMAL Los requisitos para sustancias de origen vegetal o animal se aplican para artıculos tal como se los encuentra en el mercado; sin ´ embargo, los lotes de tales sustancias que esten destinadas solamente ´ a la fabricacion o el aislamiento de aceites esenciales, alcaloides, ´ glicosidos, u otros principios activos pueden no cumplir tales ´ requisitos. En las monografıas individuales de materiales pulverizados de ´ origen animal o vegetal se pueden incluir caracterısticas mi´ croscopicas distintivas de los elementos estructurales como una ´ manera de determinar la identidad, calidad o pureza. Materia Extrana—Las sustancias de origen vegetal o animal ˜ deben estar libres de microorganismos patogenos (ver Atributos ´ Microbiologicos de Productos Farmaceuticos No Esteriles h1111i), ´ ´ ´ y deben estar libres de microorganismos, insectos y otros tipos de contaminacion animal, incluyendo excreciones de animales, en un ´ grado que sea razonablemente practico. No mostraran coloracion ´ ´ ´ u olor anormal, suciedad ni otras senales de deterioro. ˜ La cantidad de materia inorganica extrana en sustancias vegetales ´ ˜ o animales, estimada por el contenido de Cenizas insolubles en acido, no excedera de 2 por ciento del peso de la sustancia, a menos ´ ´ que se especifique algo diferente en la monografıa individual. ´ Antes de moler o pulverizar materiales vegetales, se deben eliminar piedras, polvo, terrones de tierra y cualquier otra materia inorganica extrana por medios mecanicos u otros medios apropiados. ´ ˜ ´ Comercialmente es poco frecuente conseguir sustancias vegetales que carezcan de materia extrana inocua adherida o mezclada, la que ˜ por lo general no es perjudicial. No se admite la presencia de materia extrana o residuos que sean venenosos, peligrosos o nocivos. La ˜ materia extrana incluye cualquier otra parte de la planta que no sea la ˜ sustancia propiamente dicha. Conservacion—Las sustancias de origen vegetal o animal pueden ´ protegerse de la infestacion de insectos o de la contaminacion ´ ´ microbiologica por medio de agentes o procesos apropiados que no ´ dejen residuos nocivos. USP 30 Advertencias Generales 2599 PESOS Y MEDIDAS CONCENTRACIONES En esta Farmacopea se emplea el Sistema Internacional de Unidades (SI). En la siguiente tabla se encuentran las unidades del sistema metrico internacional y otras unidades comunmente usadas ´ ´ con sus correspondientes sımbolos: ´ Bq kBq MBq GBq = = = = becquerelio kilobecquerelio megabecquerelio gigabecquerelio L= mL = mL = Eq = mEq = mol = Da = mmol Osmol mOsmol Hz kHz MHz V MeV = = = = = = = = litro mililitro, z microlitro peso equivalentegramo miliequivalente peso molecular gramo (mol) dalton (masa molecular relativa) milimol osmol miliosmol hercio kilohercio megahercio voltio mega electron ´ voltio kilo-electron voltio ´ milivoltio libras por pulgada cuadrada pascal kilopascal gravedad (en centrifugacion) ´ Ci = curio mCi = milicurio mCi = microcurio nCi = nanocurio Gy = gray mGy = miligray m = metro dm = decımetro ´ cm = centımetro ´ mm = milımetro ´ mm = micrometro ´ (0,001mm) nm = nanometro * ´ kg = kilogramo g = gramo ** mg = miligramo mg; mcg = microgramo { ng = nanogramo pg = picogramo fg = femtogramo dL = decilitro keV = mV = psi = Pa = kPa = g= En toda esta Farmacopea se indican concentraciones molales, molares y normales para las soluciones de la mayorıa de las ´ valoraciones quımicas y procedimientos de prueba (ver tambien ´ ´ Soluciones Volumetricas en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ ´ Soluciones). La molalidad se representa por medio del sımbolo ´ m precedido por un numero que es el numero de moles de soluto ´ ´ contenidos en 1 kilogramo de disolvente. La molaridad se representa por medio del sımbolo M precedido por un numero que es el numero ´ ´ ´ de moles de soluto contenidos en una cantidad de disolvente suficiente para preparar 1 L de solucion. La normalidad se representa ´ por medio del sımbolo N precedido por un numero que es el numero ´ ´ ´ de equivalentes de soluto contenidos en una cantidad de disolvente suficiente para preparar 1 L de solucion. ´ Medidas Porcentuales—Las concentraciones porcentuales se expresan del siguiente modo: Porcentaje Peso en Peso—(p/p) expresa el numero de gramos de ´ un constituyente en 100 g de solucion o mezcla. ´ Porcentaje Peso en Volumen—(p/v) expresa el numero de gramos ´ de un constituyente en 100 mL de solucion y se utiliza ´ independientemente de que el disolvente sea agua u otro lıquido. ´ Porcentaje Volumen en Volumen—(v/v) expresa el numero de mL ´ de un constituyente en 100 mL de solucion. ´ La palabra porcentaje y la frase por ciento utilizadas sin otro calificativo significan: porcentaje peso en peso para mezclas de elementos solidos y semisolidos; porcentaje peso en volumen para ´ ´ soluciones o suspensiones de elementos solidos en lıquidos; ´ ´ porcentaje volumen en volumen para soluciones de lıquidos en ´ lıquidos; y porcentaje peso en volumen para soluciones de gases en ´ lıquidos. Ası, por ejemplo, una solucion al 1 por ciento se obtiene ´ ´ ´ disolviendo 1 g de un solido o semisolido, o 1 mL de lıquido, en el ´ ´ ´ diluyente necesario para preparar 100 mL de solucion. ´ En la dispensacion de medicaciones prescritas, pueden obviarse ´ los pequenos cambios de volumen que se producen debido ˜ a variaciones en la temperatura ambiente. Anteriormente se usaba el sımbolo mm (por milimicron). ´ ´ El gramo es la unidad de masa que se emplea para medir las cantidades de materia. El peso, que es una medida de la fuerza gravitatoria ejercida sobre la masa de un material, es proporcional a su masa, y puede variar levemente debido a los efectos de diferentes factores, tales como gravedad, temperatura, latitud y altitud. La diferencia entre masa y peso se considera insignificante para las valoraciones y pruebas oficiales, y el termino "peso" se emplea en ´ todo el texto de USP y el NF. { Anteriormente se utilizaba la abreviatura ‘‘mcg’’ en las monografıas de la ´ Farmacopea; sin embargo, actualmente se acepta mas el sımbolo mg y por lo ´ ´ tanto este es el que se utiliza en esta Farmacopea. El termino ‘‘gamma’’, ´ ´ simbolizado por la letra griega g se utiliza con frecuencia para designar al microgramo en literatura de bioquımica. ´ NOTA—La abreviatura ‘‘mcg’’ se sigue utilizando con frecuencia para representar microgramo(s) en el etiquetado y en la escritura de prescripciones. Por lo tanto, a los efectos del etiquetado, puede usarse ‘‘mcg’’ para representar microgramo(s). z Un mililitro (mL) se usa aquı como equivalente a 1 centımetro cubico (cc). ´ ´ ´ ** * USP 30 Monografıas Oficiales / Ibuprofeno ´ 2601 Ibuprofeno Impurezas organicas volatiles, Metodo V h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. Disolvente—Usar dimetil sulfoxido. ´ (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Lımite de 4-isobutil acetofenona—Usando los cromatogramas de ´ la Preparacion de valoracion y la Solucion estandar de 4-isobutil ´ ´ ´ ´ acetofenona obtenidos segun se indica en la Valoracion, calcular el ´ ´ porcentaje de 4-isobutil acetofenona (C12H16O) en la porcion de ´ Ibuprofeno tomada, por la formula: ´ 10 000 (C / W)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de 4-isobutil ´ acetofenona en la Solucion estandar de 4-isobutil acetofenona, W es ´ ´ el peso, en mg, del Ibuprofeno tomado para preparar la Preparacion ´ de valoracion y RU y RS son los cocientes de respuesta entre los picos ´ de 4-isobutil acetofenona y valerofenona, obtenidos de la Preparacion de valoracion y la Solucion estandar de 4-isobutil acetofenona, ´ ´ ´ ´ respectivamente: no se encuentra mas de 0,1%. ´ Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 4,0 g de acido cloroacetico en 400 mL de ´ ´ ´ agua y ajustar con hidroxido de amonio a un pH de 3,0. Agregar 600 ´ mL de acetonitrilo, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de estandar interno—Preparar una solucion de valer´ ´ ´ ofenona en Fase movil con una concentracion de aproximadamente ´ ´ 0,35 mg por mL. Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Ibuprofeno USP en la Solucion de estandar interno para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 12 mg por mL. Solucion estandar de 4-Isobutil acetofenona—Disolver cuantita´ ´ tivamente una cantidad pesada con exactitud de 4-isobutil acetofenona en acetonitrilo hasta obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,6 mg por mL. ´ Agregar 2,0 mL de esta solucion madre a 100,0 mL de Solucion ´ ´ de estandar interno y mezclar hasta obtener una solucion con una ´ ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,012 mg de 4-isobutil ´ acetofenona por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 1200 ´ ´ mg de Ibuprofeno pesados con exactitud a un matraz volumetrico de ´ 100 mL, diluir a volumen con la Solucion de estandar interno y ´ ´ mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)— Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector de 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica ´ ´ ´ en el Procedimiento: la resolucion, R, entre el pico de ibuprofeno y ´ el del estandar interno no es menor de 2,5 y la desviacion estandar ´ ´ ´ relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. Cromato´ grafiar la Solucion estandar de 4-isobutil acetofenona y registrar el ´ ´ cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de ´ retencion relativos son aproximadamente 1,0 para la valerofenona y ´ 1,2 para la 4-isobutil acetofenona, los factores de asimetrıa para los ´ picos individuales son de no mas de 2,5, la resolucion, R, entre el ´ ´ pico de valerofenona y el pico de 4-isobutil acetofenona es no menor de 2,5 y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no ´ ´ es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 5 mL) de la Preparacion estandar, ´ ´ la Preparacion de valoracion y la Solucion estandar de 4-isobutil ´ ´ ´ ´ acetofenona, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retencion ´ relativos son de aproximadamente 1,4 para el estandar interno y 1,0 ´ para el ibuprofeno. Calcular la cantidad, en mg, de C13H18O2 en la porcion de Ibuprofeno tomada, por la formula: ´ ´ 100C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Ibuprofeno ´ USP en la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de ´ ´ respuesta obtenidos de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ C13H18O2 206,28 Benzeneacetic acid, a-methyl-4-(2-methylpropyl), (+)-. ´ (+)-p-Acido isobutilhidratropico. ´ ´ Acido (+)-2-(p-isobutilfenil)propionico ´ [15687-27-1]. (+) Mezcla [58560-75-1]. » El Ibuprofeno contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 103,0 por ciento de C13H18O2, calculado con ´ respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Ibuprofeno USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Mi— No secar las muestras. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 250 mg por mL. ´ Medio: hidroxido de sodio 0,1 N. ´ Las absortividades respectivas a 264 nm y 273 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en mas de 3,0%. ´ C: El cromatograma de la Preparacion de valoracion obtenido ´ ´ segun se indica en la Valoracion presenta un pico principal de ´ ´ ibuprofeno cuyo tiempo de retencion, relativo al del estandar interno, ´ ´ se corresponde con el que se obtiene en el cromatograma de la Preparacion estandar, segun se indica en la Valoracion. ´ ´ ´ ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,0%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,5%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Pureza cromatografica— ´ Fase movil—Preparar una mezcla adecuada de agua, previamente ´ ajustada con acido fosforico a un pH de 2,5 y acetonitrilo ´ ´ (1340 : 680) y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion de prueba—Preparar una solucion de Ibuprofeno en ´ ´ acetonitrilo que contenga aproximadamente 5 mg por mL. Solucion de resolucion—Preparar una solucion en acetonitrilo que ´ ´ ´ contenga aproximadamente 5 mg de Ibuprofeno y 5 mg of valerofenona por mL. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 214 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 15 cm rellena con material L1 de 5 mm mantenida a 30 + 0,28. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar una serie de inyecciones de 5 mL de la Preparacion de prueba para acondicionar la columna. Cromato´ grafiar la Solucion de resolucion y registrar el cromatograma segun ´ ´ ´ se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son ´ aproximadamente 0,8 para la valerofenona y 1,0 para el ibuprofeno y la resolucion, R, entre el pico de valerofenona y el pico de ´ ibuprofeno es de no menor de 2,0. Procedimiento—[NOTA—Usar las areas de los picos donde se ´ indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar en el cromatografo un ´ volumen de aproximadamente 5 mL de la Preparacion de prueba, ´ registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza, por la formula: ´ 100ri / rt donde ri es la respuesta de un pico individual, diferente del pico de disolvente y del pico principal para ibuprofeno y rt es la suma de las respuestas para todos los picos, excluyendo la del pico de disolvente: no se encuentra mas de 0,3% de cualquier impureza individual y la ´ suma de todas las impurezas no excede de 1,0%. 2602 Ibuprofeno / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Ibuprofeno, Tabletas » Las Tabletas de Ibuprofeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C13H18O2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado—Las Tabletas con cubierta de gelatina se etiquetan como tales. Estandares de referencia USP h11i—ER Ibuprofeno USP. ´ Identificacion— ´ A: Moler 1 Tableta hasta polvo fino en un mortero, agregar aproximadamente 5 mL de cloroformo y agitar con un movimiento circular. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado con ayuda de una corriente de nitrogeno hasta sequedad: el espectro de absorcion IR de ´ ´ una dispersion en aceite mineral del residuo ası obtenido presenta ´ ´ maximos solo a las mismas longitudes de onda que el de una ´ ´ preparacion similar de ER Ibuprofeno USP. ´ B: Su tiempo de retencion, relativo al del estandar interno, ´ ´ determinado segun se indica en la Valoracion, se corresponde con el ´ ´ del ER Ibuprofeno USP. Disolucion h711i— ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver ´ Soluciones amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones); 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C13H18O2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima ´ absorcion, aproximadamente a 221 nm, de porciones filtradas de la ´ solucion en analisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con ´ ´ Medio de Disolucion, en comparacion con una Solucion estandar ´ ´ ´ ´ con una concentracion conocida de ER Ibuprofeno USP en el mismo ´ medio. [NOTA—En el caso de Tabletas etiquetadas como recubiertas con gelatina, determinar la cantidad disuelta de C13H18O2 a partir de la absorbancia UV a la longitud de onda de maxima absorcion, ´ ´ aproximadamente a 266 nm, de la que se resta la absorbancia a 280 nm, en comparacion con la Solucion estandar medida de manera ´ ´ ´ similar.] Tolerancias—No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C13H18O2 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Agua, Metodo I h921i: no mas de 5,0%, excepto que las Tabletas ´ ´ etiquetadas como recubiertas con gelatina estan exentas de este ´ requisito. Lımite de 4-isobutil acetofenona—Usando los cromatogramas de ´ la Preparacion de valoracion y la Solucion estandar de 4-isobutil ´ ´ ´ ´ acetofenona obtenidos segun se indica en la Valoracion, calcular el ´ ´ porcentaje de 4-isobutil acetofenona (C12H16O) en las Tabletas tomadas, por la formula: ´ 10 000C(A / WI)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de 4-isobutil ´ acetofenona en la Solucion estandar de 4-isobutil acetofenona; A es ´ ´ el peso promedio, en mg, de una Tableta; W es el peso del polvo de las Tabletas tomado para preparar la Preparacion de valoracion; I es ´ ´ la cantidad, en mg, de ibuprofeno por Tableta segun lo obtenido en la ´ Valoracion; y RU y RS son los cocientes de respuesta correspondien´ tes a los picos de 4-isobutil acetofenona y valerofenona, obtenidos de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente: no se encuentra mas de 0,1% por Tableta. ´ Valoracion— ´ Fase movil, Solucion de estandar interno y Preparacion ´ ´ ´ ´ ´ estandar—Preparar segun se indica en Valoracion en Ibuprofeno. ´ ´ Solucion estandar de 4-isobutil acetofenona—Disolver cuantita´ ´ tivamente una cantidad, pesada con exactitud, de 4-isobutil acetofenona en acetonitrilo para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,6 mg por mL. ´ Agregar 2,0 mL de esta solucion madre a un matraz volumetrico ´ ´ de 100 mL, diluir a volumen con Solucion de estandar interno y ´ ´ mezclar para obtener una solucion con una concentracion conocida ´ ´ de aproximadamente 0,012 mg por mL. Preparacion de valoracion—Pesar y reducir a polvo fino no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo, pesada con ´ exactitud, equivalente a 1200 mg de ibuprofeno, a un recipiente adecuado, agregar 100,0 mL de Solucion de estandar interno y ´ ´ agitar durante 10 minutos. [NOTA—En el caso de Tabletas recubiertas, colocar un numero de Tabletas, contado con exactitud, equivalente ´ a no menos de 1200 mg de ibuprofeno, en un recipiente; agregar un volumen, medido con exactitud, de Solucion de estandar interno ´ ´ suficiente para obtener una Preparacion de valoracion que contenga ´ ´ aproximadamente 12 mg de ibuprofeno por mL y aproximadamente 15 perlas de vidrio, y agitar hasta la desintegracion total de las ´ Tabletas.] Centrifugar una porcion de la suspension ası obtenida y ´ ´ ´ usar el sobrenadante transparente como Preparacion de valoracion. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximada´ mente 0,75 para el ibuprofeno y 1,0 para la valerofenona; los factores de asimetrıa para los picos individuales no son mayores de ´ 2,5; la resolucion, R, entre ibuprofeno y valerofenona no es menor de ´ 2,5; y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es ´ ´ mas de 2,0%. Cromatografiar la Solucion estandar de 4-isobutil ´ ´ ´ acetofenona y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximada´ mente 1,0 para la valerofenona y 1,2 para la 4-isobutil acetofenona; los factores de asimetrıa para los picos individuales son no mas de ´ ´ 2,5; la resolucion, R, entre valerofenona y 4-isobutil acetofenona no ´ es menor de 2,5; y la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 5 mL) de la Preparacion estandar, ´ ´ de la Preparacion de valoracion y de la Solucion estandar de 4´ ´ ´ ´ isobutil acetofenona, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ibuprofeno (C13H18O2) en cada Tableta tomada, por la formula: ´ 100C(A / W)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Ibuprofeno ´ USP en la Preparacion estandar; A es el peso promedio, en mg, de ´ ´ una Tableta; W es el peso, en mg, del polvo de las Tabletas tomado para preparar la Preparacion de valoracion; y RU y RS son los ´ ´ cocientes de respuesta correspondientes a los picos de ibuprofeno y valerofenona, obtenidos de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. En el caso de tomar Tabletas ´ ´ intactas, calcular la cantidad, en mg, de ibuprofeno (C13H18O2) en cada Tableta, por la formula: ´ (CV/N)(RU / RS) en donde V es el volumen, en mL, de la Solucion de estandar interno ´ ´ usado para preparar la Preparacion de valoracion; N es el numero de ´ ´ ´ Tabletas tomadas; y los otros terminos son los definidos ante´ riormente. Ibuprofeno, Suspension Oral ´ » La Suspension Oral de Ibuprofeno contiene no menos ´ de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C13H18O2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. USP 30 Monografıas Oficiales / Ibuprofeno ´ 2603 Estandares de referencia USP h11i—ER Ibuprofeno USP. ´ Identificacion— ´ A: Transferir un volumen de Suspension Oral, equivalente a 200 ´ mg de ibuprofeno, a un separador que contenga aproximadamente 10 mL de cloroformo y agitar durante aproximadamente 1 minuto. Dejar que las capas se separen y pasar la capa cloroformica inferior ´ a traves de un filtro que contenga aproximadamente 2 g de sulfato de ´ sodio anhidro. Usar el filtrado como la solucion de prueba. [NOTA— ´ Reservar una porcion de esta solucion de prueba para usar en la ´ ´ prueba de Identificacion B.] Aplicar por separado porciones de 10 ´ mL de la solucion de prueba y de una solucion estandar que contenga ´ ´ ´ 20 mg por mL de ER Ibuprofeno USP en cloroformo a una placa para cromatografıa en capa delgada (ver Cromatografıa h621i) ´ ´ recubierta con una capa de gel de sılice para cromatografıa de 0,25 ´ ´ mm, previamente activada por calentamiento a 1058 durante 30 minutos. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase movil constituida por una mezcla de n´ hexano, acetato de butilo y acido acetico glacial (17 : 3 : 1) hasta que ´ ´ el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente tres ´ cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la camara, ´ marcar el frente de la fase movil y secarla en una corriente de aire ´ fresco. Examinar los cromatogramas bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solucion ´ de prueba corresponde a la obtenida de la Solucion estandar. ´ ´ B: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki—Preparar la muestra de ´ prueba y el estandar del siguiente modo. Evaporar aproximadamente ´ 20 gotas de la solucion de prueba y de la Solucion estandar reservada ´ ´ ´ de la prueba de Identificacion A hasta sequedad en una corriente de ´ aire sin calentamiento. Disolucion h711i— ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver ´ Soluciones Amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones); 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C13H18O2 como porcentaje de la cantidad declarada, mediante el siguiente procedimiento: Fase movil y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica ´ ´ ´ en la Valoracion. ´ Solucion de estandar interno—Preparar una solucion de benzo´ ´ ´ fenona en acetonitrilo que contenga aproximadamente 0,3 mg por mL. Solucion estandar—Disolver una cantidad pesada con exactitud ´ ´ de ER Ibuprofeno USP en el Medio de Disolucion para obtener una ´ solucion con una concentracion conocida de aproximadamente ´ ´ 0,011J mg por mL, siendo J la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de ibuprofeno en cada mL de Suspension Oral. Mezclar 10,0 mL ´ de esta solucion y 10,0 mL de la Solucion de estandar interno, pasar ´ ´ ´ la mezcla a traves de un filtro que tenga un tamano de poro de 0,5 ´ ˜ mm o menor y usar el filtrado como Solucion estandar. ´ ´ Solucion de prueba—Filtrar una porcion de la solucion de prueba. ´ ´ ´ Mezclar 10,0 mL del filtrado y 10,0 mL de la Solucion de estandar ´ ´ interno, pasar la mezcla a traves de un filtro que tenga un tamano de ´ ˜ poro de 0,5 mm o menor y usar el filtrado como Solucion de prueba. ´ Procedimiento—Usando una jeringa tarada con exactitud, extraer aproximadamente 10 mL de Suspension Oral bien mezclada con la ´ jeringa, la cual esta conectada a una tuberıa, y pesar con exactitud. ´ ´ [NOTA—La tuberıa de la jeringa se coloca en un area que esta entre la ´ ´ ´ superficie del Medio de Disolucion y la parte superior del aspa ´ rotatoria.] Expulsar la Suspension Oral en el Medio de Disolucion. ´ ´ Rapidamente, pesar la jeringa nuevamente y determinar el peso, WU, ´ en g, de la Suspension Oral agregada al Medio de Disolucion. ´ ´ Inyectar por separado volumenes iguales (aproximadamente 10 mL) ´ de la Solucion estandar y de la Solucion de prueba en el ´ ´ ´ cromatografo, registrar los cromatogramas y medir las areas de los ´ ´ picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada en la etiqueta de C13H18O2 disuelto, por la formula: ´ 90 000(C/L)(D/WU)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Ibuprofeno ´ USP en la Solucion estandar; L es la cantidad declarada en la ´ ´ etiqueta, en mg por mL, de ibuprofeno en la Suspension Oral; D es la ´ densidad, en g por mL, de la Suspension Oral, determinada segun se ´ ´ indica en Densidad en la Valoracion; WU es el peso, en g, de la ´ Suspension Oral agregada al Medio de disolucion y RU y RS son los ´ ´ cocientes de respuesta para ibuprofeno en relacion a benzofenona ´ obtenidos de la Solucion de prueba y de la Solucion estandar, ´ ´ ´ respectivamente. Tolerancias—No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada en la etiqueta de C13H18O2 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i— ´ PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITAcumple con los requisitos. RIOS: Volumen de entrega h698i— PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNI´ cumple con los requisitos. DADES MULTIPLES: pH h791i: entre 3,6 y 4,6. Volumen de entrega h698i: cumple con los requisitos. Lımite de 4-isobutilacetofenona— ´ Fase movil y Diluyente—Proceder segun se indica en la ´ ´ Valoracion. ´ Solucion estandar—Disolver cuantitativamente una cantidad, ´ ´ pesada con exactitud, de 4-isobutilacetofenona en acetonitrilo hasta obtener una solucion madre con una concentracion conocida de ´ ´ aproximadamente 0,5 mg por mL. Transferir 3,0 mL de esta solucion ´ madre a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con ´ Diluyente y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solucion a un segundo ´ matraz volumetrico de 50 mL, agregar 18 mL de Diluyente, diluir ´ a volumen con acetonitrilo, mezclar y pasar a traves de un filtro con ´ un tamano de poro de 0,22 mm. Esta Solucion estandar contiene ˜ ´ ´ aproximadamente 0,0012 mg de 4-isobutilacetofenona por mL. Solucion de prueba—Transferir 20,0 mL de la porcion de solucion ´ ´ ´ madre reservada de la Preparacion de valoracion en la Valoracion ´ ´ ´ a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con acetonitrilo, ´ mezclar y pasar a traves de un filtro con un tamano de poro de 0,22 ´ ˜ mm. Solucion de aptitud del sistema—Transferir 1,5 mL de la solucion ´ ´ madre de 4-isobutilacetofenona preparada segun se indica en la ´ Solucion estandar y 9 mL de la solucion madre de ER Ibuprofeno ´ ´ ´ USP preparada segun se indica en la Preparacion estandar en la ´ ´ ´ Valoracion a un matraz volumetrico de 25 mL, diluir a volumen con ´ ´ acetonitrilo, mezclar y pasar a traves de un filtro con un tamano de ´ ˜ poro de 0,22 mm. Esta solucion contiene aproximadamente 0,03 mg ´ de 4-isobutilacetofenona y aproximadamente 0,4 mg de ER Ibuprofeno USP por mL. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 15 cm rellena con material L7 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se ´ ´ indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son ´ aproximadamente 1,3 para la 4-isobutilacetofenona y 1,0 para el ibuprofeno, el factor de asimetrıa no es mayor de 2,0 y la resolucion, ´ ´ R, entre el ibuprofeno y la 4-isobutilacetofenona no es menor de 1,5. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: la desviacion estandar relativa ´ ´ ´ para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 35 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ areas de los picos principales. Calcular el porcentaje de 4´ isobutilacetofenona en la Suspension Oral tomada, basado en el ´ contenido de ibuprofeno declarado en la etiqueta, por la formula: ´ (12 500C/DL)(rU / rS) en donde C es la concentracio n, en mg por mL, de 4´ isobutilacetofenona en la Solucion estandar; D es la cantidad, en ´ ´ mL, de Suspension Oral tomada para preparar la solucion madre para ´ ´ la Preparacion de valoracion; L es la cantidad declarada en la ´ ´ etiqueta, en mg, de ibuprofeno en cada mL de Suspension Oral y rU y ´ rS son las areas de los picos de 4-isobutilacetofenona obtenidas de la ´ Solucion de prueba y de la Solucion estandar, respectivamente. No ´ ´ ´ se encuentra mas de 0,25%. ´ Valoracion— ´ Fase movil—Diluir 0,7 mL de acido fosforico en agua para ´ ´ ´ obtener 1000 mL de acido fosforico 0,01 M. Preparar una mezcla de ´ ´ esta solucion y acetonitrilo (63 : 37). Hacer ajustes si fuera necesario ´ (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Diluyente—Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua (1 : 1). 2604 Ibuprofeno / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Solucion de estandar interno—Preparar una solucion de benzo´ ´ ´ fenona en acetonitrilo que contenga aproximadamente 3,2 mg por mL. Preparacion estandar—Disolver cuantitativamente una cantidad ´ ´ de ER Ibuprofeno USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solucion madre con una concentracion conocida de ´ ´ aproximadamente 1,2 mg por mL. Transferir 20,0 mL de esta solucion madre y 5,0 mL de la Solucion de estandar interno a un ´ ´ ´ matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con acetonitrilo, ´ mezclar y filtrar. Esta solucion contiene aproximadamente 0,48 mg ´ de ER Ibuprofeno USP por mL. Densidad—En un matraz volumetrico tarado de 50 mL, pesar 50 ´ mL de Suspension Oral bien agitada previamente para garantizar la ´ homogeneidad, dejar en reposo hasta que el aire atrapado suba y, finalmente, invertirlo con cuidado antes de la transferencia al matraz volumetrico. A partir del peso observado de 50 mL de Suspension ´ ´ Oral, calcular la densidad, en g por mL, de la Suspension Oral. ´ Preparacion de valoracion—Transferir una porcion de Suspen´ ´ ´ sion Oral pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente ´ a 60 mg de Ibuprofeno, a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir ´ a volumen con Diluyente y mezclar (solucion madre). Transferir 20,0 ´ mL de esta solucion madre y 5,0 mL de la Solucion de estandar ´ ´ ´ interno a un segundo matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen ´ con acetonitrilo, mezclar y filtrar. [NOTA—Reservar una porcion de la ´ solucion madre para usar en la prueba de Lımite de 4-isobutilace´ ´ tofenona.] Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 15 cm rellena con material L7 de 5 mm. La velocidad de flujo es aproximadamente de 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproxima´ damente 0,9 para la benzofenona y 1,0 para el ibuprofeno; la resolucion, R, entre la benzofenona y el ibuprofeno no es menos de ´ 1,5; el factor de asimetrıa no es mayor de 2,0 y la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 5 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las areas correspondientes a los picos principales. Calcular la ´ cantidad, en mg, de C32H18O2 en cada mL de la Suspension Oral ´ tomada, mediante la formula: ´ 125C(D/WU)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Ibuprofeno ´ USP en la Preparacion estandar; D es la densidad, en g por mL, de ´ ´ ´ ´ Suspension Oral; WU es el peso, en g, de la porcion de Suspension ´ Oral tomada para preparar la Preparacion de valoracion; y RU y RS ´ ´ son los cocientes de respuesta para ibuprofeno en relacion ´ a benzofenona obtenidos de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Ibuprofeno y Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas » Las Tabletas de Ibuprofeno y Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de las cantidades ´ declaradas de Ibuprofeno (C13H18O2) y de Clorhidrato de Pseudoefedrina (C10H15NO Á HCl). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Ibuprofeno USP. ER ´ Clorhidrato de Pseudoefedrina USP. Identificacion— ´ A: Colocar una Tableta en un vaso de precipitados pequeno, ˜ resquebrajar el recubrimiento de la Tableta, agregar 10 mL de metanol y agitar mecanicamente durante aproximadamente 10 ´ minutos. Dejar que sedimente y utilizar el sobrenadante transparente como la Solucion de prueba. Preparar una Solucion estandar en ´ ´ ´ metanol que contenga aproximadamente 20 mg de ER Ibuprofeno USP y 20J mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL, en donde J es el cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseudoefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etiqueta por Tableta. Aplicar por separado 10 mL de la Solucion de prueba y 10 ´ mL de la Solucion estandar a una placa para cromatografıa en capa ´ ´ ´ delgada (ver Cromatografıa h621i) recubierta con una capa de 0,25 ´ mm de mezcla de gel de sılice para cromatografıa y activada por ´ ´ calentamiento a 1058 durante aproximadamente 30 minutos. Colocar la placa en una camara cromatografica equilibrada con una fase ´ ´ movil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol y acido ´ ´ acetico glacial (80 : 15 : 5). Desarrollar los cromatogramas hasta que ´ la fase movil haya recorrido aproximadamente 10 cm desde el ´ origen. Retirar la placa de la camara cromatografica, colocarla en una ´ ´ camara que contenga vapores de yodo durante aproximadamente 10 ´ minutos y examinar los cromatogramas: el valor RF y el aspecto de las manchas principales obtenidas a partir de la Solucion de prueba ´ se corresponden con los obtenidos de la Solucion estandar ´ ´ B: Los tiempos de retencion de los picos de pseudoefedrina ´ e ibuprofeno, relativos al del pico del estandar interno de ´ butilparabeno en el cromatograma de la Preparacion de valoracion, ´ ´ se corresponden con los del cromatograma de la Preparacion ´ estandar, segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ ´ Disolucion h711i— ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver ´ Soluciones Amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores ´ y Soluciones); 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 30 minutos (ibuprofeno); 45 minutos (clorhidrato de pseudoefedrina). Procedimiento para ibuprofeno—Determinar la cantidad disuelta de ibuprofeno (C13H18O2) a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 224 nm, ´ ´ de porciones filtradas de la solucion en analisis, diluidas adecuada´ ´ mente con Medio si fuera necesario, en comparacion con una ´ Solucion estandar con una concentracion conocida de ER Ibuprofeno ´ ´ ´ USP en el mismo medio. Procedimiento para clorhidrato de pseudoefedrina— ´ FASE MOVIL—Preparar una solucion de fosfato monobasico de ´ ´ potasio en agua que contenga 500 mg por 1000 mL. Filtrar a traves ´ de un filtro con un tamano de poro de 0,5 mm o menor. Preparar una ˜ mezcla de esta solucion y acetonitrilo (500 : 500) y ajustar con acido ´ ´ fosforico a un pH de 3,3 + 0,1. Hacer ajustes si fuera necesario (ver ´ Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). Un aumento de la ´ concentracion de fosfato monobasico de potasio o un aumento del ´ ´ pH incrementa el tiempo de retencion de la pseudoefedrina. ´ ´ ´ PREPARACION ESTANDAR—Preparar una solucion de ER Clorhi´ drato de Pseudoefedrina USP en Medio de Disolucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente P/900 mg por mL, en ´ donde P es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina por Tableta. ´ SISTEMA CROMATOGRAFICO (ver Cromatografıa h621i)—Equipar ´ un cromatografo de lıquidos con un detector a 215 nm, un guarda ´ ´ columna relleno con material L10 y una columna de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L10. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: el factor de asimetrıa del pico de pseudoefedrina no ´ es mayor de 2,0 y la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ PROCEDIMIENTO—Pasar una porcion de la solucion en analisis ´ ´ ´ a traves de un filtro con un tamano de poro de 0,5 mm o menor. ´ ˜ Inyectar por separado en el cromatografo volu-menes iguales ´ ´ (aproximadamente 10 mL) del filtrado y de la Preparacion estandar, ´ ´ registrar los cromatogramas y medir las areas correspondientes a los ´ picos de pseudoefedrina. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H15NO Á HCl), por la formula: ´ 900C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Pseudoefedrina USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las ´ ´ respuestas de los picos de pseudoefedrina obtenidos a partir de la solucion en analisis y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Ictamol ´ 2605 Tolerancias—No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de ibuprofeno (C13H18O2) y de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H15NO Á HCl) se disuelve en 30 minutos y en 45 minutos, respectivamente. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i— ´ Procedimiento para uniformidad de contenido—Proceder segun ´ se indica en Valoracion, obteniendo la Preparacion de valoracion ´ ´ ´ como se indica a continuacion. Transferir 1 Tableta a un matraz ´ Erlenmeyer con tapon de vidrio, agregar 10,0 mL de Solucion de ´ ´ estandar interno y mezclar con un agitador magnetico hasta que la ´ ´ Tableta se desintegre. Agregar 10,0 mL de acetonitrilo, agitar durante aproximadamente 15 minutos y filtrar. Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 2,5 g de docusato sodico en una mezcla de ´ ´ agua y acetonitrilo (590 : 410). Agregar 1,0 mL de acido fosforico y ´ ´ ajustar con hidroxido de amonio a un pH de 3,2 + 0,05. Hacer ´ ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa ´ h621i). La reduccion de la proporcion de docusato sodico aumenta la ´ ´ ´ resolucion entre la pseudoefedrina y el ibuprofeno. ´ Solucion de estandar interno—Preparar una solucion de butilpa´ ´ ´ rabeno en Fase movil que contenga aproximadamente 0,15 mg por ´ mL. Preparacion estandar—Preparar una solucion en Solucion de ´ ´ ´ ´ estandar interno con concentraciones conocidas de aproximada´ mente 20 mg de ER Ibuprofeno USP y 20J mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL, en donde J es el cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseudoefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etiqueta por Tableta. A la solucion resultante agregar ´ un volumen igual de acetonitrilo, medido con exactitud, y mezclar. Pasar por un filtro con un tamano de poro de 0,5 mm o menor y ˜ emplear el filtrado como Preparacion estandar. Esta solucion ´ ´ ´ contiene aproximadamente 10 mg de ER Ibuprofeno USP y 10J mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL. Preparacion de valoracion—Transferir un numero de Tabletas ´ ´ ´ contadas con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2000 mg de ibuprofeno, a un matraz Erlenmeyer con tapon de vidrio, agregar ´ 100 mL de Solucion de estandar interno y mezclar con un agitador ´ ´ magnetico hasta que las Tabletas se desintegren. Agregar 100 mL de ´ acetonitrilo y mezclar. Pasar por un filtro de 0,5 mm o menor un tamano de poro y emplear el filtrado como la Preparacion de ˜ ´ valoracion. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm, un guarda ´ ´ columna relleno con material L1 y una columna de 4,6 mm 6 10 cm rellena con material L1 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion ´ estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximada´ mente 0,55 para butilparabeno, 0,7 para pseudoefedrina y 1,0 para ibuprofeno; la resolucion, R, entre el pico de butilparabeno y el pico ´ de pseudoefedrina y entre el pico de pseudoefedrina y el pico de ibuprofeno no es menor de 2,0; los factores de asimetrıa del pico de ´ butilparabeno, del pico de pseudoefedrina y del pico de ibuprofeno no son mayores de 3,0; y la desviacion estandar relativa para ´ ´ inyecciones repetidas determinada a partir de los cocientes de respuesta de los picos no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 5 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las areas de los picos principales. Calcular las cantidades, en ´ mg, de ibuprofeno (C13H18O2) y clorhidrato de pseudoefedrina (C10H15NO Á HCl) en cada Tableta tomada, por la formula: ´ 200(C / N)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Ibuprofeno ´ USP o ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP, segun corresponda, ´ en la Preparacion estandar; N es el numero de Tabletas tomado; y ´ ´ ´ RU y RS son los cocientes entre las respuestas de los picos del analito que corresponda y de butilparabeno, obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Ictamol Ichthammol. Ictamol [8029-68-3]. » El Ictamol se obtiene a partir de la destilacion ´ destructiva de ciertos esquistos bituminosos, de la sulfonacion del producto y su posterior neutralizacion ´ ´ con amonıaco. El Ictamol produce no menos de 2,5 por ´ ciento de amonıaco (NH3) y no menos de 10,0 por ´ ciento de azufre total (S). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Identificacion— ´ A: Diluir 10 mL con 90 mL de agua y agitar durante 5 minutos con un agitador magnetico. Agregar 25 mL de acido clorhıdrico y ´ ´ ´ mezclar: se forma un precipitado abundante y resinoso. Decantar para eliminar el lıquido y lavar el precipitado con acido clorhıdrico ´ ´ ´ 2 N hasta que el lavado sea casi incoloro. Transferir el precipitado a un papel absorbente, dejar reposar durante 10 minutos y luego transferir 10 mg del precipitado a un matraz Erlenmeyer de 250 mL. Agregar 100 mL de eter al matraz, acoplar un condensador de aire y ´ mezclar durante 30 minutos con un agitador magnetico: el ´ precipitado no se disuelve completamente. B: Agregar hidroxido de sodio 1 N a una solucion (1 en 10) y ´ ´ calentar hasta el punto de ebullicion: se produce amonıaco. ´ ´ Perdida por secado h731i—Secar a 808 durante 8 horas y continuar ´ secando a 1008 hasta peso constante: no pierde mas de 50,0% de su ´ peso. Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,5%. ´ ´ Lımite de sulfato de amonio—Transferir aproximadamente 1 g, ´ pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 100 mL y agregar 25 mL de alcohol. Agitar, filtrar y lavar el filtro con una mezcla de volumenes iguales de eter y alcohol hasta que el lavado sea ´ ´ transparente e incoloro. Secar el filtro y el residuo con aire y pasar 200 mL de agua tibia ligeramente acidificada con acido clorhıdrico ´ ´ a traves del residuo que se encuentra en el filtro. Calentar el filtrado ´ a ebullicion, agregar cloruro de bario SR en exceso y calentar en un ´ bano de vapor durante 1 hora. Recoger el precipitado de sulfato de ˜ bario en un filtro, lavarlo bien, secar e incinerar hasta peso constante. Cada g de sulfato de bario equivale a 566,1 mg de (NH4)2SO4. El Ictamol no contiene mas de 8,0% de sulfato de amonio. ´ Valoracion de amonıaco—Disolver aproximadamente 5 g de ´ ´ Ictamol, pesados con exactitud, en 100 mL de agua, transferir la solucion a un matraz de destilacion, agregar 3 g de parafina y 20 mL ´ ´ de solucion de hidroxido de sodio (4 en 10). Conectar el matraz a un ´ ´ condensador por medio de una trampa de rocıo y sumergir el tubo ´ inferior de salida del condensador en 30,0 mL de acido sulfurico ´ ´ 0,5 N SV. Destilar lentamente, recoger aproximadamente 50 mL de destilado y valorar el acido en exceso con hidroxido de sodio 0,5 N ´ ´ SV, utilizando como indicador rojo de metilo SR. Realizar una determinacion con un blanco y hacer las correcciones necesarias. ´ Cada mL de acido sulfurico 0,5 N equivale a 8,515 mg de NH3. ´ ´ Valoracion de azufre total—Transferir entre 500 mg y 800 mg de ´ Ictamol, pesados con exactitud, a un matraz Kjeldahl con la ayuda de 20 mL de agua. Agregar 3 g de clorato de potasio, luego agregar lentamente 30 mL de acido nıtrico y evaporar la mezcla sobre una ´ ´ placa de calentamiento hasta obtener aproximadamente 5 mL. Enfriar, repetir la oxidacion con 3 g de clorato de potasio y 30 mL de ´ acido nıtrico y evaporar hasta obtener aproximadamente 5 mL. ´ ´ Agregar otros 25 mL de acido clorhıdrico y evaporar una vez mas ´ ´ ´ hasta obtener aproximadamente 5 mL. Agregar 100 mL de agua, calentar a ebullicion, filtrar y lavar bien. Agregar 25 mL de cloruro ´ de bario SR al filtrado caliente, y calentar en un bano de vapor ˜ durante 1 hora. Calentar un crisol para filtracion tarado; utilizarlo ´ para recoger el sulfato de bario, lavar, secar, incinerar, enfriar y pesar. Cada g de sulfato de bario equivale a 137,4 mg de S. 2606 Ictamol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Ictamol, Unguento ¨ » El Unguento de Ictamol contiene una cantidad de ¨ Ictamol equivalente a no menos de 0,25 por ciento de amonıaco (NH3). ´ Ictamol . Lanolina Vaselina . Para ...... ...... ...... obtener . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 100 800 1000 g g g g » El Clorhidrato de Idarubicina contiene no menos de 960 mg y no mas de 1030 mg de C26H27NO9 Á HCl por ´ mg, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Precaucion—Debe tenerse mucho cuidado para ´ evitar inhalar partıculas de Clorhidrato de Idarubicina ´ y exponer la piel a dicha sustancia. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Etiquetado—La forma amorfa se etiqueta como tal. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Idarubi´ cina USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: El cromatograma de la Preparacion de valoracion obtenida ´ ´ en la Valoracion muestra un pico principal de idarubicina, cuyo ´ tiempo de retencion corresponde al mostrado en el cromatograma de ´ la Preparacion estandar obtenido en la Valoracion. ´ ´ ´ Cristalinidad h695i: cumple con los requisitos, salvo cuando la etiqueta indica que es amorfo, la mayorıa de las partıculas no ´ ´ presentan ni posiciones de extincion ni birrefringencia. ´ pH h791i: entre 5,0 y 6,5 en una solucion que contiene 5 mg por ´ mL. Agua, Metodo I h921i: no mas de 5,0%. ´ ´ Pureza cromatografica—Usar el cromatograma de la Preparacion ´ ´ de valoracion obtenido como se indica en la Valoracion para calcular ´ ´ el porcentaje de cada impureza, sin tener en cuenta el pico de disolvente, por la formula: ´ 100(rI / rS) en donde ri es la respuesta de cada pico de impureza y rS es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra mas de 1,0% de ´ cualquier impureza individual; y la suma de las impurezas totales no es mas de 3,0%. ´ Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla de acetonitrilo, agua, metanol y ´ acido fosforico (540 : 290 : 170 : 2). Disolver 1 g de lauril sulfato de ´ ´ sodio en 1000 mL de esta solucion, ajustar con hidroxido de sodio ´ ´ 2 N a un pH de 3,6 + 0,1, pasar a traves de un filtro de 0,5 mm ´ o menor tamano de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera ˜ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Diluyente—Preparar segun se indica en Fase movil omitiendo el ´ ´ lauril sulfato de sodio. Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Clorhidrato ´ ´ de Idarubicina USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproximadamente ´ ´ 500 mg de clorhidrato de idarubicina por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 50 mg ´ ´ de Clorhidrato de Idarubicina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver en Diluyente, diluir a volumen con ´ Diluyente y mezclar. Solucion de resolucion—Preparar una solucion acuosa con 1 mg ´ ´ ´ de Clorhidrato de Idarubicina por mL. Colocar 2 mL de esta solucion ´ en un tubo de ensayo, agregar 20 mL de acido clorhıdrico y calentar ´ ´ en un bano de aceite a 958 durante 8 minutos aproximadamente. ˜ Mezclar 1 mL de esta solucion con 9 mL de Diluyente. Esta Solucion ´ ´ de resolucion contiene una mezcla de idarubicina y 4-desmetox´ idaunorubicinona. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L13. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion de resolucion y registrar el cromatograma segun se indica ´ ´ ´ en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son ´ aproximadamente 0,5 para 4-desmetoxidaunorubicinona y 1,0 para idarubicina, y la resolucion, R, entre el pico de 4-desmetoxidaunor´ ubicinona y el pico de idarubicina no es menor de 9,5. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k’, para ´ el pico de idarubicina no es menor de 10 ni mayor de 20; el factor de asimetrıa para el pico de idarubicina no es menor de 0,85 ni mayor ´ Incorporar bien el Ictamol con la Lanolina y combinar esta mezcla con la Vaselina. Envasado y almacenamiento—Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables y evitar la exposicion prolongada a tempera´ turas que excedan de 308. Valoracion— ´ Preparacion de valoracion—Transferir una porcion del Unguento ´ ´ ´ ¨ pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 g de ictamol, a un vaso de precipitados de 250 mL y agregar aproximadamente 70 mL de agua en ebullicion. Mezclar con una ´ varilla de vidrio, calentar en un bano de vapor, agitando con ˜ frecuencia, durante 10 minutos, cubrir con un vidrio de reloj sin retirar la barra mezcladora y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos. Colocar en un refrigerador para hacer que la capa superior se congele, realizar una segunda abertura a traves de ´ la capa congelada con la varilla de vidrio, transferir el extracto acuoso de color oscuro a un embudo que contenga un trozo de algodon y recolectar el filtrado en un matraz volumetrico de 500 mL. ´ ´ Repetir la extraccion de la porcion del Unguento varias veces de la ´ ´ ¨ misma manera hasta que el extracto acuoso sea practicamente ´ incoloro y pasar cada extracto a traves del mismo filtro de algodon al ´ ´ matraz que contiene el extracto principal. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento para amonıaco—Transferir 100,0 mL de la ´ Preparacion de valoracion a un matraz de destilacion adecuado, ´ ´ ´ agregar 3 g de parafina y agregar 20 mL de solucion de hidroxido de ´ ´ sodio (4 en 10). Conectar el matraz a un condensador por medio de una trampa y sumergir el tubo inferior de salida del condensador en 30,0 mL de acido sulfurico 0,05 N SV. Destilar lentamente, recoger ´ ´ aproximadamente 50 mL de destilado y valorar el acido en exceso ´ con hidroxido de sodio 0,05 N SV, utilizando como indicador rojo de ´ metilo SR. Realizar una determinacion con un blanco y hacer las ´ correcciones necesarias. Cada mL de acido sulfurico 0,05 N equivale ´ ´ a 0,8515 mg de NH3. Clorhidrato de Idarubicina C26H27NO9 Á HCl 533,95 5,12-Naphthacenedione, 9-acetyl-7-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-Llyxo-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,9,11-trihydroxyhydrochloride, (7S-cis)-. Clorhidrato de (1S,3S)-3-Acetil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1-naftacenil 3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixohexopiranosido ´ [57852-57-0]. USP 30 Monografıas Oficiales / Idoxuridina ´ 2607 de 1,2; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de idarubicina, no es menos de 3000 platos teoricos; y la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar y de la ´ ´ Preparacion de valoracion en el cromatografo, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las areas correspondientes a los picos ´ principales. Calcular la cantidad, en mg, de C26H27NO9 Á HCl, en cada mg de Clorhidrato de Idarubicina tomada, por la formula: ´ 100(C/M)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de clorhidrato de ´ idarubicina (C26H27NO9 Á HCl) en la Preparacion estandar; M es la ´ ´ cantidad, en mg, de Clorhidrato de Idarubicina tomada para preparar la Preparacion de valoracion, y rU y rS son las respuestas del pico de ´ ´ idarubicina obtenidas a partir de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento en ´ Clorhidrato de Idarubicina. Calcular la cantidad, en mg, de C26H27NO9 Á HCl en el envase de Clorhidrato de Idarubicina para Inyeccion tomado, por la formula: ´ ´ (C / 1000)(L / D)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de clorhidrato de ´ idarubicina (C26H27NO9 Á HCl) en la Preparacion estandar; L es la ´ ´ cantidad, en mg, de clorhidrato de idarubicina declarada en la etiqueta del envase; D es la concentracion, en mg por mL, de ´ clorhidrato de idarubicina en la Preparacion de valoracion, basada ´ ´ en la cantidad declarada en la etiqueta del envase y en el grado de dilucion; y rU y rS son las respuestas correspondientes al pico de ´ idarubicina obtenido de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Idoxuridina Clorhidrato de Idarubicina para Inyeccion ´ » El Clorhidrato de Idarubicina para Inyeccion es una ´ mezcla esteril de Clorhidrato de Idarubicina y Lactosa. ´ Contiene no menos del 90,0 por ciento y no mas del ´ 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C26H27NO9 Á HCl. Precaucion—Debera tenerse mucho cuidado para ´ ´ evitar inhalar partıculas de Clorhidrato de Idarubicina ´ y exponer la piel a dicha sustancia. Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se describe en Inyectables h1i. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Clorhidrato de Idarubicina USP. Solucion reconstituida—En el momento de uso, cumple con los ´ requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables h1i. Identificacion—El cromatograma de la Preparacion de valoracion ´ ´ ´ obtenida en la Valoracion presenta un pico principal para idarubicina ´ cuyo tiempo de retencion se corresponde con el del cromatograma de ´ la Preparacion estandar obtenida en la Valoracion. ´ ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 8,9 Unidades ´ USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de idarubicina; en el Procedimiento de prueba se utiliza una solucion de Clorhidrato de ´ Idarubicina para Inyeccion que contenga 0,07 mg de clorhidrato de ´ idarubicina por mL. Esterilidad h71i—Cumple con los requisitos cuando se prueba segun se indica en Filtracion por Membrana en Prueba de ´ ´ Esterilidad del Producto a Examinar. pH h791i: entre 5,0 y 7,0, en una solucion reconstituida segun se ´ ´ indica en el etiquetado; se utiliza agua como diluyente. Agua, Metodo I h921i: no mas de 4,0%, cuando la Preparacion ´ ´ ´ de prueba se prepara segun las indicaciones para muestras ´ higroscopicas. ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de Uniformidad de Unidades de Dosificacion h905i y de Etiquetado en Inyectables h1i. ´ Valoracion— ´ Fase movil, Diluyente, Preparacion estandar, Solucion de ´ ´ ´ ´ resolucion y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en ´ ´ ´ la Valoracion en Clorhidrato de Idarubicina. ´ Preparacion de valoracion—Diluir cuantitativamente el contenido ´ ´ de 1 envase de Clorhidrato de Idarubicina para Inyeccion con ´ Diluyente para obtener una solucion que contenga aproximadamente ´ 0,5 mg de clorhidrato de idarubicina por mL. C9H11IN2O5 354,10 Uridine, 2’-deoxy-5-iodo-. 2’-Desoxi-5-yodouridina [54-42-2]. » La Idoxuridina contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de C9H11IN2O5, calculado ´ con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Idoxuridina USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 35 mg por mL. ´ Medio: solucion amortiguadora de pH 12,0 (preparada a partir ´ de 7,46 g de cloruro de potasio y 24 mL de hidroxido de sodio 1 N ´ disuelto en 2000 mL de agua). Las absortividades a 279 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca solamente para la muestra de prueba, no difieren en mas de 2,0%. ´ Perdida por secado h731i—Secar al vacıo aproximadamente 500 ´ ´ mg, pesados con exactitud, a 608 durante 2 horas: no pierde mas de ´ 1,0% de su peso. Valoracion—Disolver aproximadamente 250 mg de Idoxuridina ´ pesados con exactitud, en 20 mL de dimetilformamida previamente neutralizada con metoxido de sodio 0,1 N en tolueno SV, usando una ´ solucion de 300 mg de azul de timol en 100 mL de metanol como ´ indicador. Valorar con metoxido de sodio 0,1 N en tolueno SV hasta ´ un punto final azul, tomando las precauciones necesarias para impedir la absorcion del dioxido de carbono atmosferico. Realizar ´ ´ ´ una determinacion con un blanco y hacer las correcciones necesarias. ´ Cada mL de metoxido de sodio 0,1 N equivale a 35,41 mg de ´ C9H11IN2O5. 2608 Idoxuridina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Idoxuridina, Solucion Oftalmica ´ ´ » La Solucion Oftalmica de Idoxuridina es una solucion ´ ´ ´ acuosa y esteril de Idoxuridina. Contiene no menos de ´ 0,09 por ciento y no mas de 0,11 por ciento de ´ C9H11IN2O5. Puede contener amortiguadores del pH, estabilizantes y agentes antimicrobianos adecuados. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, en un lugar frıo. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Idoxuridina USP. ´ Identificacion—El espectro de absorcion UV de la solucion ´ ´ ´ empleada para medir la absorbancia en la Valoracion presenta ´ maximos y mınimos a las mismas longitudes de onda que el de la ´ ´ Preparacion estandar preparada en la Valoracion. ´ ´ ´ Esterilidad h71i: cumple con los requisitos. pH h791i: entre 4,5 y 7,0. Valoracion— ´ Columna cromatografica y Preparacion estandar—Preparar ´ ´ ´ segun se indica en la Valoracion en Idoxuridina, Unguento ´ ´ ¨ Oftalmico. ´ Preparacion de valoracion—Mezclar en un mortero de vidrio un ´ ´ volumen de Solucion Oftalmica medido con exactitud, que equivalga ´ ´ aproximadamente a 5 mg de idoxuridina, con 3 g de tierra silıcea ´ para cromatografıa hasta que la mezcla este homogenea. ´ ´ ´ Procedimiento—Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoracion en Idoxuridina, Unguento Oftalmico, omitiendo el ´ ¨ ´ tratamiento de la columna con 50 mL de cloroformo. Calcular la cantidad, en mg, de C9H11lN2O5 en cada mL de la Solucion Oftalmica ´ ´ tomada, por la formula: ´ 0,2C(A283 – A320)U / V(A283 – A320)S en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Idoxuridina ´ USP en la Preparacion estandar; V es el volumen tomado de ´ ´ Solucion Oftalmica, en mL; y las expresiones entre parentesis son las ´ ´ ´ diferencias entre las absorbancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subındices, para la Solucion (U) ´ ´ y la Preparacion estandar (S), respectivamente. ´ ´ que contenga un trozo de lana de vidrio y lleve acoplada una llave de paso en el extremo inferior. Aplastar suavemente para comprimir la mezcla hasta obtener una masa uniforme. Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 25 mg de ER ´ ´ Idoxuridina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ 50 mL, agregar metanol a volumen y mezclar. Tomar 5,0 mL de esta solucion, diluir con una mezcla de 1 volumen de alcohol butılico y ´ ´ 5 volumenes de cloroformo a 100,0 mL y mezclar. ´ Preparacion de valoracion—Mezclar en un mortero de vidrio 4 g ´ ´ de tierra silıcea para cromatografıa con 2 mL de acido clorhıdrico ´ ´ ´ ´ 0,1 N hasta que la mezcla este esponjosa. Agregar una cantidad de ´ Unguento Oftalmico, que equivalga aproximadamente a 5 mg de ¨ ´ idoxuridina pesada con exactitud y mezclar. Procedimiento—Transferir la Preparacion de valoracion a la ´ ´ Columna cromatografica preparada como se indico anteriormente. ´ ´ Mezclar en un mortero de vidrio 2 g de tierra silıcea para ´ cromatografıa con 2 mL de acido clorhıdrico 0,1 N hasta que la ´ ´ ´ mezcla este esponjosa; utilizar este material para enjuagar el mortero ´ y recoger cualquier resto de Unguento Oftalmico. Transferir ¨ ´ aproximadamente la mitad de esta mezcla al tubo y aplastar suavemente hasta que la columna se vea uniforme. Transferir la porcion de mezcla restante a la Columna cromatografica y aplastar ´ ´ como se indico anteriormente. Limpiar las paredes del mortero con ´ un trozo pequeno de lana de vidrio e insertarlo en el extremo ˜ superior de la columna. Pasar 50 mL de cloroformo a traves de la ´ columna a una velocidad de flujo de aproximadamente 1 mL por minuto y desechar el cloroformo. Eluir con aproximadamente 200 mL de una mezcla preparada con 1 volumen de alcohol butılico y ´ 5 volumenes de cloroformo a la misma velocidad de flujo, ´ desechando los primeros 20 mL del eluato. Recoger el resto del eluato en un matraz volumetrico de 200 mL, diluir a volumen con el ´ disolvente de elucion y mezclar. Determinar concomitantemente las ´ absorbancias de esta solucion y de la Preparacion estandar en celdas ´ ´ ´ de 1 cm a 320 nm y a la longitud de onda de maxima absorbancia ´ aproximadamente a 283 nm, con un espectrofotometro apropiado, ´ utilizando una mezcla de alcohol butılico y cloroformo como blanco. ´ Calcular la cantidad, en mg, de C9H11IN2O5 en la porcion de ´ Unguento Oftalmico tomada, por la formula: ¨ ´ ´ 0,2C(A283 – A320)U / (A283 – A320)S en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Idoxuridina ´ USP en la Preparacion estandar y las expresiones entre parentesis ´ ´ ´ son las diferencias en las absorbancias de las dos soluciones, a las longitudes de onda indicadas por los subındices, de la solucion de ´ ´ Unguento Oftalmico (U) y de la Preparacion estandar (S), ¨ ´ ´ ´ respectivamente. Idoxuridina, Unguento Oftalmico ¨ ´ » El Unguento Oftalmico de Idoxuridina esta compuesto ¨ ´ ´ Ifosfamida de Idoxuridina en una base de Vaselina. Contiene no menos de 0,45 por ciento y no mas de 0,55 por ciento de ´ C9H11IN2O5. Es esteril. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en tubos depresibles para unguento oftalmico en un lugar fresco. ¨ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Idoxuridina USP. ´ Identificacion—El espectro de absorcion UV de la solucion del ´ ´ ´ Unguento Oftalmico empleada para medir la absorbancia en la ¨ ´ Valoracion presenta maximos y mınimos a las mismas longitudes de ´ ´ ´ onda que las de la Preparacion estandar preparada para la ´ ´ Valoracion. ´ Esterilidad h71i: cumple con los requisitos. Partıculas metalicas—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ ´ Partıculas Metalicas en Unguentos Oftalmicos.h751i. ´ ´ ¨ ´ Valoracion— ´ Columna cromatografica—Mezclar en un mortero de vidrio 4 g de ´ tierra silıcea para cromatografıa con 4 mL de acido clorhıdrico 0,1 N ´ ´ ´ ´ hasta que la mezcla este esponjosa. Transferir la mezcla a un tubo ´ cromatografico de 19 mm 6 250 mm (ver Cromatografıa h621i) ´ ´ C7H15Cl2N2O2P 261,09 2H-1,3,2-Oxazaphosphorin-2-amine,N,3-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-, 2-oxide. ´ 2-Oxido de 3-(2-cloroetil)-[(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2oxazafosforina [3778-73-2]. » La Ifosfamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de C7H15Cl2N2O2P. ´ Precaucion—Manejar la Ifosfamida con mucho ´ cuidado, dado que es un agente citotoxico potente y ´ se sospecha que es cancerıgena. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables a una temperatura que no exceda de 258. USP 30 Monografıas Oficiales / Ifosfamida ´ 2609 Etiquetado—Cuando esta destinado a la preparacion de formas ´ ´ farmaceuticas inyectables, la etiqueta declara que es esteril o que ´ ´ debe someterse a procesamiento adicional durante la preparacion de ´ formas farmaceuticas inyectables. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Ifosfamida USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el de la ´ ´ Preparacion estandar, ambos relativos al estandar interno, segun lo ´ ´ ´ ´ obtenido en la Valoracion. ´ pH h791i: entre 4,0 y 7,0 en una solucion (1 en 10). ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 0,3%. ´ ´ Metales pesados, Metodo I h231i: no mas de 0,002%. ´ ´ Cloruro ionico— ´ Solucion estandar de cloruro de sodio—Transferir aproximada´ ´ mente 118,7 mg de cloruro de sodio, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 200 mL, disolver y diluir a volumen con agua ´ y mezclar. Esta solucion contiene 360 ppm de cloruro ionico. ´ ´ Procedimiento—Pipetear 10 mL de Solucion estandar de cloruro ´ ´ de sodio, transferir a un vaso de precipitados y agregar 90 mL de agua y 10 mL de acido acetico. Valorar con nitrato de plata 0,01 N ´ ´ SV (preparado a diario), determinando el punto final potenciometricamente con electrodos de plata y de plata-cloruro de plata. Registrar el volumen, V1, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido. Transferir aproximadamente 2,0 g de Ifosfamida, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados y agregar 90 mL de agua y 10 mL de acido acetico. Pipetear 10 mL de Solucion estandar de ´ ´ ´ ´ cloruro de sodio y transferir a un vaso de precipitados y, en caso necesario, revolver hasta completar la disolucion. Valorar con nitrato ´ de plata 0,01 N SV como se ha indicado anteriormente y registrar el volumen, V2, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido. Calcular la diferencia de volumen, V, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido entre las dos determinaciones restando V1 de V2 se encuentra una diferencia de no mas de 1,0 mL, que corresponde a no mas de ´ ´ 0,018% de cloruro ionico. ´ Fosforo insoluble en cloroformo— ´ Solucion de molibdato de amonio—[NOTA—Preparar una solucion ´ ´ nueva en el mismo dıa de su uso.] Disolver 25 g de molibdato de ´ amonio en 300 mL de agua (Solucion A). Con cuidado agregar 75 ´ mL de acido sulfurico a 100 mL de agua, enfriar a temperatura ´ ´ ambiente y diluir con agua hasta 200,0 mL (Solucion B). Mezclar la ´ Solucion A y la Solucion B para obtener la Solucion de molibdato de ´ ´ ´ amonio. Solucion de hidroquinona—Disolver 0,5 g de hidroquinona en 100 ´ mL de agua y agregar una gota de acido sulfurico concentrado. ´ ´ [NOTA—Si esta solucion se oscurece, desecharla y preparar otra ´ nueva.] Solucion de sulfito de sodio—Preparar una solucion de sulfito de ´ ´ sodio en agua con una concentracion de 200 mg por mL. [NOTA— ´ Preparar una solucion nueva en el momento de su uso.] ´ Solucion madre de fosforo—Transferir 0,1824 g de fosfato ´ ´ monobasico de potasio, pesados con exactitud, a un matraz ´ volumetrico de 1000 mL, disolver y diluir a volumen con agua y ´ mezclar. Solucion intermedia de fosforo—Transferir 10,0 mL de la ´ ´ Solucion madre de fosforo a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Preparar esta solucion el ´ mismo dıa de su uso. ´ Solucion estandar de fosforo—Transferir 10,0 mL de la Solucion ´ ´ ´ ´ intermedia de fosforo a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Preparacion de prueba—Transferir 1 g de Ifosfamida, pesado con ´ exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver en 50 mL de ´ agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solucion a un embudo de separacion y agregar 5 mL de agua. ´ ´ Agregar 15 mL de cloroformo, agitar vigorosamente durante 30 segundos, dejar que las capas se separen y drenen, y desechar la capa inferior de cloroformo. Repetir esta extraccion cuatro veces, cada ´ vez con 15 mL de cloroformo, desechando la capa de cloroformo despues de cada extraccion. Transferir la porcion acuosa a un matraz ´ ´ ´ Erlenmeyer, lavar el embudo de separacion con dos porciones de ´ 5 mL de agua cada una y recoger todos los lavados acuosos en el mismo matraz. Agregar 3 mL de acido sulfurico y calentar en una ´ ´ campana hasta que aparezcan humos blancos. Retirar el matraz del calor y, agitando por rotacion suave, agregar 0,6 mL de peroxido de ´ ´ hidrogeno. Calentar hasta que vuelvan a aparecer los humos blancos. ´ Si la solucion no es incolora, repetir las adiciones de peroxido de ´ ´ hidrogeno y el calentamiento hasta que desaparezca todo el color. ´ Enfriar a temperatura ambiente, agregar 25 mL de agua y con cuidado agregar 10 mL de solucion de hidroxido de amonio. Enfriar ´ ´ a temperatura ambiente, agregar 2 gotas de fenolftaleına SR y ´ a continuacion agregar acido clorhıdrico gota a gota hasta que ´ ´ ´ desaparezca todo el color rosado. Transferir el contenido del matraz a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y ´ mezclar. Solucion blanco—Transferir 3 mL de acido sulfurico a un segundo ´ ´ ´ matraz Erlenmeyer, agregar 0,6 mL de peroxido de hidrogeno y ´ ´ proceder como se indica para la Preparacion de prueba, comen´ zando por ‘‘Calentar hasta que vuelvan a aparecer los humos blancos.’’ Procedimiento—Transferir 15,0 mL de la Preparacion de prueba, ´ 15,0 mL de la Solucion blanco y 15,0 mL de la Solucion estandar de ´ ´ ´ fosforo a tres matraces volumetricos de 25 mL separados. Agregar ´ ´ 2,5 mL de Solucion de molibdato de amonio a cada uno de los ´ matraces, agitar suavemente por rotacion y dejar en reposo durante ´ aproximadamente 30 segundos. Agregar rapidamente a cada uno de ´ los tres matraces por orden 2,5 mL de la Solucion de hidroquinona y ´ 2,5 mL de la Solucion de sulfito de sodio. Diluir el contenido de cada ´ matraz con agua, mezclar y permitir que los matraces reposen por 30 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la Preparacion de prueba y la Solucion ´ ´ estandar de fosforo en celdas de 1 cm a la longitud de onda de ´ ´ maxima absorbancia aproximadamente a 730 nm, con un espec´ trofotometro adecuado, utilizando como blanco la solucion obtenida ´ ´ en la Solucion blanco. Calcular el porcentaje de fosforo insoluble en ´ ´ cloroformo en la porcion de Ifosfamida tomada, por la formula: ´ ´ 100(C / W)(AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de fosforo en la ´ ´ Solucion estandar de fosforo, W es el peso, en mg, de Ifosfamida ´ ´ ´ tomada y AU y AS son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparacion de prueba y la Solucion estandar de ´ ´ ´ fosforo, respectivamente: no se encuentra mas de 0,0415%. ´ ´ Lımite de clorhidrato de 2-cloroetilamina— ´ Solucion estandar—Disolver una cantidad pesada con exactitud ´ ´ de clorhidrato de 2-cloroetilamina en N,N-dimetilacetamida y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,025 mg por mL. ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 100 mg de ´ Ifosfamida, pesados con exactitud, a un matraz, agregar 10,0 mL de N,N-dimetilacetamida y agitar hasta su disolucion. ´ Sistema cromatografico—Equipar un cromatografo de gases con ´ ´ un detector de ionizacion a la llama y una columna de 2 mm 6 1,8 ´ m rellena con fase lıquida G16 al 10% que contenga 2% de ´ hidroxido de potasio sobre soporte S1A de malla 80 a 100. Mantener ´ el inyector a una temperatura aproximada de 2008, el detector a una temperatura aproximada de 3008 y el horno a una temperatura aproximada de 1408. El gas transportador es nitrogeno, que fluye ´ a una velocidad de aproximadamente 25 mL por minuto. Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 1,0 mL) de la Solucion de prueba y de la Solucion ´ ´ estandar en el cromatografo, registrar los cromatogramas y medir las ´ ´ areas de los picos correspondientes al clorhidrato de 2-cloroetila´ mina. Calcular el porcentaje de clorhidrato de 2-cloroetilamina en la porcion de Ifosfamida tomada, por la formula: ´ ´ 1000(C / W)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de clorhidrato de 2´ cloroetilamina en la Solucion estandar, W es el peso, en mg, de ´ ´ Ifosfamida tomada y rU y rS son las areas de los picos de 2´ cloroetilamina obtenidos a partir de la Solucion de prueba y de la ´ Solucion estandar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,25% ´ ´ ´ de clorhidrato de 2-cloroetilamina. Otros requisitos—Cuando la etiqueta indica que la Ifosfamida es esteril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad h71i y ´ Endotoxinas bacterianas en Ifosfamida para Inyeccion. Cuando la ´ 2610 Ifosfamida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 etiqueta indica que la Ifosfamida debe someterse a procesamiento adicional durante la preparacion de formas farmaceuticas inyecta´ ´ bles, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Ifosfamida para Inyeccion. ´ Valoracion—[NOTA—La Ifosfamida se descompone en solucion. ´ ´ Preparar soluciones nuevas de Ifosfamida diariamente y no conservarlas durante mas de 24 horas. Preparar la Preparacion ´ ´ estandar al mismo tiempo que la Preparacion de valoracion.] ´ ´ ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua ´ y acetonitrilo (70 : 30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de estandar interno—Transferir aproximadamente 50 ´ ´ mg de etilparabeno, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico ´ de 100 mL y agregar 25 mL de alcohol para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 15 mg de ER ´ ´ Ifosfamida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ 25 mL, agregar 1,0 mL de Solucion de estandar interno, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 150 mg ´ ´ de Ifosfamida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ 250 mL, agregar 10,0 mL de la Solucion de estandar interno, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 195 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar las respuestas de los picos segun se ´ ´ ´ indica en el Procedimiento: la resolucion, R, entre la ifosfamida y el ´ etilparabeno no es menor de 6,0 y la desviacion estandar relativa ´ ´ para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 25 mL) de la Preparacion estandar y de la ´ ´ Preparacion de valoracion en el cromatografo, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las areas correspondientes a los picos ´ principales. Calcular la cantidad, en mg, de C7H15Cl2N2O2P en la porcion de Ifosfamida tomada, por la formula: ´ ´ 250C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Ifosfamida ´ USP en la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de la ´ ´ respuesta del pico de ifosfamida entre la del pico de etilparabeno obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Ifosfamida para Inyeccion ´ » La Ifosfamida para Inyeccion contiene no menos de ´ 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C7H15Cl2N2O2P. Precaucion—Tener sumo cuidado al manipular la ´ Ifosfamida, dado que es un agente citotoxico potente y ´ se sospecha que es carcinogeno. ´ Solucion de prueba—Disolver 20 mg de Ifosfamida para ´ Inyeccion en 1,0 mL de alcohol. ´ Procedimiento—Aplicar por separado 10 mL de la Solucion ´ estandar y de la Solucion de Prueba a una placa para cromatografıa ´ ´ ´ en capa delgada (ver Cromatografıa h621i) recubierta con una capa ´ de mezcla de gel de sılice para cromatografıa de 0,25 mm, dejar que ´ ´ se sequen las aplicaciones y desarrollar la placa en una camara ´ cromatografica con recubrimiento interno de papel equilibrada con ´ Fase movil durante aproximadamente 15 minutos antes de su uso. ´ Dejar que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Retirar la placa, ´ marcar el frente de la fase movil y dejar que se seque al aire durante ´ 5 minutos. Colocar la placa en una camara cromatografica que ´ ´ contenga cristales de yodo y observar las manchas que se desarrollan. [NOTA—Para una mejor deteccion, sobre rociar la ´ mancha de yodo con una mezcla de alcohol y agua (1 : 1).] El valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Solucion de ´ prueba se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solucion estandar. ´ ´ B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico de la ´ ´ Preparacion estandar, ambos con relacion al estandar interno, segun ´ ´ ´ ´ ´ se obtienen en la Valoracion. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,125 ´ Unidades USP de Endotoxina por mg. pH h791i: entre 4,0 y 7,0 en una solucion preparada segun se ´ ´ indica en Soluciones Reconstituidas en Inyectables h1i, determinado 30 minutos despues de su preparacion. ´ ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 0,3%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad h71i, Uniformidad de Unidades de Dosificacion h905i ´ y Etiquetado en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil, Solucion de estandar interno, Preparacion estandar y ´ ´ ´ ´ ´ Sistema cromatografico—Preparar segun se indica en la Valoracion ´ ´ ´ en Ifosfamida. Preparacion de valoracion—Seleccionar un numero de envases ´ ´ ´ de Ifosfamida para Inyeccion, contados con exactitud, cuyo ´ contenido combinado equivalga aproximadamente a 6 g de Ifosfamida. Disolver el contenido de cada envase en agua y combinar todas las soluciones en un matraz volumetrico de 1000 mL. Enjuagar ´ cada envase con agua y agregar los lavados al matraz volumetrico. ´ Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de la solucion resultante a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar 4,0 ´ ´ mL de la Solucion de estandar interno, diluir a volumen con agua y ´ ´ mezclar. Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Ifosfamida. Calcular la cantidad, en g, de ´ C7H15Cl2N2O2P en cada envase de Ifosfamida para Inyeccion ´ tomado, por la formula: ´ 10(C / N)(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de USP Ifosfamida ´ RS en la Preparacion estandar; N es el numero de envases ´ ´ ´ seleccionados para la Preparacion de valoracion; y RU y RS son los ´ ´ cocientes de respuesta entre el pico de ifosfamida y el pico de etilparabeno obtenidos de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se indica en Inyectables h1i, a temperatura ambiente ´ ´ controlada. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Ifosfamida USP. Solucion reconstituida—En el momento de uso, cumple con los ´ requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables h1i. Identificacion— ´ A:(Ver Pruebas de Identificacion por Cromatografıa en Capa ´ ´ Delgada h201i.) Fase movil—Preparar una mezcla de alcohol isopropılico y ´ ´ tolueno (1 : 1). Solucion estandar—Disolver 20,0 mg de ER Ifosfamida USP en ´ ´ 1,0 mL de alcohol. USP 30 Monografıas Oficiales / Imipenem ´ 2611 Imipenem C12H17N3O4S Á H2O 317,36 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 6-(1-hydroxyethyl)-3-[[2-(iminomethyl)amino]ethyl]thio]-7-oxo-, monohydrate, [5R-[5a,6a(R*)]]-. ´ Acido (5R,6S)-3-[[2-(formimidoilamino)etil]tio]-6-[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxılico, monohi´ drato [74431-23-5]. Anhidro 299,34 [64221-86-9]. » El Imipenem contiene el equivalente a no menos de 98,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de ´ monohidrato de imipenem (C12H17N3O4S Á H2O). Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se describe en Inyectables h1i y almacenar en un ´ ´ lugar frıo. ´ Etiquetado—Cuando se destina a la preparacion de formas de ´ dosificacion inyectables, la etiqueta declara que es esteril. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Monohidrato de Imipenem USP. Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. ´ ´ Rotacion especıfica h781Si: entre +848 y +898. ´ ´ Solucion de prueba: 5 mg por mL, en una solucion amortigua´ ´ dora de pH 7. Preparar la solucion amortiguadora de pH 7 del ´ siguiente modo. Disolver 5 g de fosfato monobasico de potasio y ´ 11 g de fosfato dibasico de potasio en 900 mL de agua, ajustar el pH ´ a 7 con acido fosforico o hidroxido de sodio 5 N, diluir con agua ´ ´ ´ para obtener 1000 mL y mezclar. Cristalinidad h695i: cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas h85i (cuando la etiqueta indica que el Imipenem es esteril)—No contiene mas de 0,17 Unidades USP de ´ ´ Endotoxinas por mg. Esterilidad h71i (cuando la etiqueta indica que el Imipenem es esteril)—Cumple con los requisitos cuando se analiza como se ´ indica para Filtracion por Membrana en Prueba de Esterilidad del ´ Producto a Examinar, usando 6 g de muestra disueltos en 200 mL del Lıquido A. ´ Perdida por secado (ver Analisis Termico h891i)—[NOTA—La ´ ´ ´ cantidad tomada para la determinacion puede ajustarse, si fuera ´ necesario, de acuerdo con la sensibilidad del instrumento. La perdida ´ de peso que se produce a temperaturas superiores a 1608 aproximadamente, indicativa de descomposicion, no debe inter´ pretarse como Perdida por secado.] Determinar el porcentaje de ´ sustancias volatiles mediante un analisis termogravimetrico en un ´ ´ ´ instrumento calibrado apropiadamente, empleando de 5 a 10 mg de Imipenem, pesados con exactitud. Calentar al vacıo la muestra en ´ analisis a una velocidad de 208 por minuto. Registrar el termograma ´ a 2008 y calcular la perdida de peso en la meseta o punto de inflexion ´ ´ aproximadamente a 1508: no pierde menos de 5,0% ni mas de 8,0% ´ de su peso. Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: no mas de 0,002%. ´ ´ Disolventes— Solucion de estandar interno—Agregar 1 mL de alcohol n´ ´ propılico a 2000 mL de agua y mezclar. ´ Preparacion estandar—Transferir 1,0 mL de acetona y 2,0 mL de ´ ´ alcohol isopropılico a un matraz volumetrico de 1000 mL, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,0 mL de esta solucion y ´ 5,0 mL de Solucion de estandar interno a un matraz volumetrico de ´ ´ ´ 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL de esta Preparacion estandar contiene 31,6 mg de acetona y 63,2 mg de ´ ´ alcohol isopropılico. ´ Preparacion de prueba—Transferir aproximadamente 250 mg de ´ Imipenem, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 10 ´ mL, agregar 4,0 mL de hidroxido de amonio 1 N y disolver mediante ´ rotacion suave. Agregar 2,0 mL de la Solucion de estandar interno, ´ ´ ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna de 3 mm 6 1,8 m rellena con fase estacionaria G16 al 10% sobre soporte S5. Programar la temperatura de la columna para funcionar a 708 durante 8 minutos, despues programarla para que se ´ incremente a una velocidad de 328 por minuto hasta 1708 y para que mantenga esta temperatura durante 8 minutos. El inyector se mantiene a 2008, el detector se mantiene a 2508 y se usa helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 19 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y ´ ´ registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los ´ tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,3 para ´ acetona, 0,5 para alcohol isopropılico y 1,0 para alcohol n-propılico, ´ ´ y la desviacion estandar relativa para cada uno de los cocientes entre ´ ´ la respuesta del pico del analito correspondiente y la respuesta del pico de alcohol n-propılico para inyecciones repetidas no es mas de ´ ´ 5%. Procedimiento—[NOTA—Usar las areas de los picos donde se ´ indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volu-menes iguales (aproximadamente 2 mL) de la ´ ´ Preparacion estandar y de la Preparacion de prueba, usando la ´ ´ ´ tecnica de lavado con disolvente (agua), registrar los cromatogramas ´ y medir las respuestas de los picos de acetona, alcohol isopropılico y ´ alcohol n-propılico. Calcular los porcentajes de acetona y de alcohol ´ isopropılico en la porcion de Imipenem tomada, por la misma ´ ´ formula: ´ (C / W)(RU / RS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, del analito ´ correspondiente en la Preparacion estandar, W es la cantidad, en mg, ´ ´ de Imipenem tomada para preparar la Preparacion de prueba, y RU y ´ RS son los cocientes entre las respuestas de los picos de cada uno de los analitos correspondientes y las respuestas de los picos de alcohol n-propılico obtenidos a partir de la Preparacion de prueba y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. Agregar los porcentajes de ´ ´ acetona y de alcohol isopropılico hallados: el total no es mas de ´ ´ 0,25%. Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 0,54 g de fosfato monobasico de potasio en ´ ´ 3600 mL de agua, ajustar con hidroxido de sodio 0,5 N o acido ´ ´ fosforico 0,5 M a un pH de 6,8 + 0,1, diluir con agua para obtener ´ 4000 mL de solucion y mezclar. Filtrar esta solucion a traves de un ´ ´ ´ filtro con un tamano de poro de 0,5 mm o menor y desgasificar. Hacer ˜ ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa ´ h621i). Preparacion estandar—Disolver en Fase movil una cantidad ´ ´ ´ pesada con exactitud de ER Monohidrato de Imipenem USP para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 0,4 mg por mL. Almacenar esta solucion en un bano de ´ ˜ hielo y desechar despues de 8 horas. ´ Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 100 mg ´ ´ de Imipenem, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 250 ´ mL, disolver y diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Almacenar esta solucion en un bano de hielo y desechar la porcion ´ ˜ ´ no utilizada despues de 8 horas. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 300 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 30 cm rellena con material L1; mantener la temperatura de la columna a 30 + 1,08. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menos de 600 platos teoricos, y la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar las respuestas ´ ´ 2612 Imipenem / Monografıas Oficiales ´ USP 30 correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de monohidrato de imipenem (C12H17N3O4S Á H2O) en la porcion de ´ Imipenem tomada, por la formula: ´ (317,36 / 299,35)(0,25CP)(rU / rS) en donde 317,36 y 299,35 son los pesos moleculares de monohidrato de imipenem e imipenem anhidro, respectivamente; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Monohidrato de Imipenem ´ USP en la Preparacion estandar; P es el contenido, en mg por mg, de ´ ´ imipenem anhidro (C12H17N3O4S) en ER Monohidrato de Imipenem USP; y rU y rS son las respuestas de los picos de imipenem obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. Imipenem y Cilastatina para Inyeccion ´ » El Imipenem y Cilastatina para Inyeccion es una ´ mezcla esteril de Imipenem, Cilastatina Sodica y ´ ´ Bicarbonato de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 115,0 por ciento de las cantidades ´ declaradas de imipenem (C12H17N3O4S) y cilastatina (C16H26N2O5S). Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se indica en Inyectables h1i y almacenar a tempe´ ´ ratura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar indicando que despues de su reconstitucion ´ ´ debe solubilizarse en un lıquido parenteral adecuado antes de la ´ infusion intravenosa. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Sal de Amonio de ´ Cilastatina USP. ER Endotoxina USP. ER Imipenem Monohidrato USP. Solucion reconstituida—En el momento de uso, cumple con los ´ requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables h1i. Identificacion—Los tiempos de retencion de los picos de imipenem ´ ´ y cilastatina en el cromatograma de la Preparacion de valoracion se ´ ´ corresponden con los de los cromatogramas de la Preparacion ´ estandar de imipenem y la Preparacion estandar de cilastatina, ´ ´ ´ segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,17 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de imipenem y no mas de 0,17 ´ Unidades USP de Endotoxinas por mg de cilastatina. Esterilidad h71i—Cumple con los requisitos cuando se realiza la prueba como se indica para Filtracion por Membrana en Prueba de ´ Esterilidad del Producto a Examinar, excepto que la muestra debe disolverse en Lıquido A. ´ pH h791i: entre 6,5 y 8,5 cuando se reconstituye segun se indica ´ en la etiqueta. Perdida por secado h731i—Secar aproximadamente 100 mg al ´ vacıo, a una presion que no exceda de 5 mm de mercurio, a 608 ´ ´ durante 3 horas: no pierde mas de 3,5% de su peso. ´ Partıculas h788i: cumple con los requisitos para inyecciones de ´ pequeno volumen. ˜ Valoracion— ´ Solucion amortiguadora de pH 6,8—Disolver 0,54 g de fosfato ´ monobasico de potasio en 3600 mL de agua, ajustar con hidroxido ´ ´ de sodio 0,5 N o acido fosforico 0,5 M a un pH de 6,8 + 0,1, diluir ´ ´ con agua hasta 4000 mL de solucion y mezclar. Filtrar esta solucion ´ ´ a traves de un filtro de 0,5 mm o menor tamano de poro. ´ ˜ Fase movil—Disolver 2,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio en 800 ´ mL de Solucion amortiguadora de pH 6,8, ajustar con hidroxido de ´ ´ sodio 0,5 N o acido fosforico 0,5 M a un pH de 6,8 + 0,1 y diluir con ´ ´ Solucion amortiguadora de pH 6,8 para obtener 1000 mL de ´ solucion. Filtrar esta solucion a traves de un filtro de 0,5 mm o menor ´ ´ ´ tamano de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver ˜ Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar de imipenem—Transferir aproximadamente ´ ´ 13 mg de ER Imipenem Monohidrato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL. Agregar 5 mL de solucion salina ´ ´ SR, 0,5 mL de una solucion de bicarbonato de sodio al 0,1% y ´ aproximadamente 15 mL de Solucion amortiguadora de pH 6,8 y ´ disolver agitando y sometiendo a ultrasonido. [NOTA—La duracion ´ del ultrasonido no debe exceder de 1 minuto.] Diluir a volumen con Solucion amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Esta solucion contiene ´ ´ la cantidad que equivalga aproximadamente a 500 mg de imipenem anhidro por mL. Usar esta solucion inmediatamente. ´ Preparacion estandar de cilastatina—Transferir aproximadamen´ ´ te 12,5 mg de ER Sal de Amonio de Cilastatina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL. Agregar 5 mL de ´ solucion salina SR, 0,5 mL de una solucion de bicarbonato de sodio ´ ´ al 0,1% y aproximadamente 15 mL de Solucion amortiguadora de ´ pH 6,8 y disolver agitando y sometiendo a ultrasonido. [NOTA—La duracion del ultrasonido no debe exceder de 1 minuto.] Diluir ´ a volumen con Solucion amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Esta ´ solucion contiene la cantidad que equivalga aproximadamente a 500 ´ mg de cilastatina por mL. Usar esta solucion inmediatamente. ´ Preparacion de valoracion—Reconstituir el Imipenem y Cilasta´ ´ tina para Inyeccion en un volumen de solucion salina SR, medido ´ ´ con exactitud, correspondiente al volumen del disolvente especificado en el etiquetado. Transferir cuantitativamente esta suspension ´ a un matraz volumetrico de 100 mL con la ayuda de Solucion ´ ´ amortiguadora de pH 6,8, diluir a volumen con Solucion ´ amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solucion con Solucion ´ ´ amortiguadora de pH 6,8 para obtener una Preparacion de ´ valoracion con una concentracion de aproximadamente 500 mg de ´ ´ imipenem por mL. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 30 cm rellena con material L1; mantener la temperatura de la columna a 50 + 1,08. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion ´ estandar de imipenem y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de imipenem, no es menos de 600 platos teoricos cuando se ´ calcula por la formula: ´ 5,545(t / Wh / 2)2 el factor de asimetrıa del pico de imipenem no es mayor de 1,5 ´ cuando se calcula por la formula: ´ W0,1 / 2f en donde W0,1 es el ancho del pico al 10% de la altura y la desviacion ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ ´ Cromatografiar la Preparacion estandar de cilastatina y registrar el ´ ´ cromatograma segun se indica en Procedimiento: la eficiencia de la ´ columna, determinada a partir del pico de cilastatina, no es menos de 600 platos teoricos cuando se calcula por la formula: ´ ´ 5,545(t / Wh / 2)2 el factor de asimetrıa del pico de cilastatina no es mayor de 1,5 ´ cuando se calcula por la formula: ´ W0,1 / 2f y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es ´ ´ mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo vo´ lumenes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion ´ ´ estandar de imipenem, la Preparacion estandar de cilastatina y la ´ ´ ´ Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las ´ ´ respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de imipenem anhidro (C12H17N3O4S) y cilastatina (C16H26N2O5S) en el envase tomado, por la misma formula: ´ (CPL / D)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Imipenem ´ Monohidrato USP o ER Sal de Amonio de Cilastatina USP en la Preparacion estandar pertinente; P es el contenido, en mg por mg, de ´ ´ imipenem anhidro (C12H17N3O4S) o cilastatina (C16H26N2O5S) en el Estandar de Referencia pertinente; L es la cantidad, en mg, de ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Imipramina ´ 2613 imipenem o cilastatina en el envase; D es la concentracion, en mg por ´ mL, de imipenem o cilastatina en la Preparacion de valoracion, ´ ´ basada en la cantidad en el envase declarada en la etiqueta y en el grado de dilucion; y rU y rS son las respuestas de los picos del analito ´ correspondiente obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y ´ ´ de la Preparacion estandar pertinente, respectivamente. ´ ´ respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de imipenem anhidro (C12H17N3O4S) y cilastatina (C16H26N2O5S) retiradas del envase, por la formula: ´ (CPL / D)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Imipenem ´ Monohidrato USP o ER Sal de Amonio de Cilastatina USP en la Preparacion estandar correspondiente; P es el contenido, en mg por ´ ´ mg, de imipenem anhidro (C12H17N3O4S) o cilastatina (C16H26N2O5S) en el Estandar de Referencia pertinente; L es la cantidad indicada en ´ la etiqueta, en mg, de imipenem o cilastatina en el envase; D es la concentracion, en mg por mL, de imipenem o cilastatina en la ´ Preparacion de valoracion, basada en la cantidad en el envase ´ ´ indicada en la etiqueta y el grado de dilucion; y rU y rS son las ´ respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar ´ ´ ´ ´ pertinente, respectivamente. Imipenem y Cilastatina para Suspension ´ Inyectable » El Imipenem y la Cilastatina para Suspension ´ Inyectable es una mezcla esteril de Imipenem y ´ Cilastatina Sodica. Contiene no menos de 90,0 por ´ ciento y no mas de 115,0 por ciento de las cantidades ´ declaradas de imipenem (C12H17N3O4S) y cilastatina (C16H26N2O5S). Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se indica en Inyectables h1i y almacenar a tempe´ ´ ratura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar indicando que la suspension obtenida ´ cuando se reconstituye segun se indica en el etiquetado es solo ´ ´ para inyeccion intramuscular. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Sal de Amonio de ´ Cilastatina USP. ER Endotoxina USP. ER Imipenem Monohidrato USP. Identificacion—Los tiempos de retencion de los picos de imipenem ´ ´ y cilastatina en el cromatograma de la Preparacion de valoracion ´ ´ 1 se corresponden con los de los picos de la Preparacion estandar de ´ ´ imipenem y la Preparacion estandar de cilastatina, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,23 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de imipenem y no mas de 0,23 ´ Unidades USP de Endotoxinas por mg de cilastatina. Esterilidad h71i—Cumple con los requisitos cuando se prueba segun se indica para Filtracion por Membrana en Prueba de ´ ´ Esterilidad del Producto a Examinar, excepto que debe disolverse la muestra en Lıquido A. ´ pH h791i: entre 6,0 y 7,5 cuando se reconstituye segun se indica ´ en la etiqueta. Perdida por secado h731i—Secar aproximadamente 100 mg al ´ vacıo, a una presion que no exceda de 5 mm de mercurio a 608 ´ ´ durante 3 horas: no pierde mas de 3,5% de su peso. ´ Valoracion— ´ Solucion amortiguadora de pH 6,8, Fase movil, Preparacion ´ ´ ´ estandar de imipenem, Preparacion estandar de cilastatina y ´ ´ ´ Sistema cromatografico—Preparar segun se indica en la Valoracion ´ ´ ´ en Imipenem y Cilastatina para Inyeccion. ´ Preparacion de valoracion—Reconstituir Imipenem y Cilastatina ´ ´ para Suspension Inyectable en un volumen de solucion salina SR, ´ ´ medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraıble con ´ una aguja hipodermica y una jeringa adecuadas y diluir cuantitati´ vamente con solucion salina SR para obtener una solucion madre ´ ´ que contenga aproximadamente 2500 mg de imipenem por mL. Transferir 10,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 ´ ´ mL, diluir a volumen con Solucion amortiguadora de pH 6,8 y ´ mezclar. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ de imipenem, la Preparacion estandar de cilastatina y la Prepara´ ´ cion de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las ´ ´ Clorhidrato de Imipramina C19H24N2 Á HCl 316,88 5H-Dibenz[b,f]azepine-5-propanamine, 10,11-dihydro-N,N-dimethyl-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 5-3-(dimetilamino)propil-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,f]-azepina [113-52-0]. 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de ´ C19H24N2 Á HCl, calculado con respecto a la sustancia seca. » El Clorhidrato de Imipramina contiene no menos de Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Desipra´ mina USP. ER Clorhidrato de Imipramina USP. ER Iminodibencilo USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del ´ ´ cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Valoracion. ´ C: Disolver 0,10 g en 2 mL de alcohol y agregar 1 mL de acido ´ nıtrico 2 N y 3 gotas de nitrato de plata SR: se forma un precipitado ´ blanco que se disuelve agregando hidroxido de amonio gota a gota. ´ Intervalo de fusion h741i: entre 1708 y 1748. ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 2 horas: no pierde ´ mas de 0,5% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,001%. ´ Compuestos relacionados—[NOTA—Usar material de vidrio con proteccion actınica en todo este procedimiento.] ´ ´ Fase movil, Solucion de aptitud del sistema, Preparacion ´ ´ ´ estandar y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en ´ ´ ´ la Valoracion. ´ Solucion estandar—Disolver cantidades pesadas con exactitud de ´ ´ ER Clorhidrato de Imipramina USP y de ER Iminodibencilo USP en acetonitrilo y diluir con una mezcla de agua y acetonitrilo (5 : 3) para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 2,5 mg de cada componente por mL. 2614 Imipramina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 63 mg de ´ Clorhidrato de Imipramina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con una mezcla ´ de agua y acetonitrilo (5 : 3) y mezclar. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a los picos. Los tiempos de retencion ´ relativos son de aproximadamente 0,8 para N-(dimetilaminopropil) iminoestilbeno y de 1,0 para imipramina. Calcular el porcentaje de iminodibencilo en la porcion de Clorhidrato de Imipramina tomada, ´ por la formula: ´ 5(C / W)(rU / rS), en donde C es la concentracio n, en mg por mL, de ER ´ Iminodibencilo USP en la Solucion estandar; W es el peso, en mg, ´ ´ de la porcion de Clorhidrato de Imipramina tomada para preparar la ´ Solucion de prueba; y rU y rS son las respuestas de los picos de ´ iminodibencilo obtenidos a partir de la Solucion de prueba y de la ´ Solucion estandar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,1% de ´ ´ ´ iminodibencilo. Calcular el porcentaje de cada una de las otras impurezas en la porcion de Clorhidrato de Imipramina tomada, por la ´ formula: ´ 5(C / W)(ri / rS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Imipramina USP en la Solucion estandar; W es el peso, en mg, de la ´ ´ porcion de Clorhidrato de Imipramina tomada para preparar la ´ Solucion de prueba; ri es la respuesta del pico correspondiente ´ a cada impureza individual, excepto el iminodibencilo, obtenidos a partir de la Solucion de prueba; y rS es la respuesta del pico de ´ imipramina obtenido a partir de la Solucion estandar: no se ´ ´ encuentra mas de 0,1% de N-(dimetilaminopropil)iminoestilbeno ni ´ mas de 0,2% de cualquier otra impureza, y el total de impurezas no ´ es mas de 1,0%. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo I h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion—[NOTA—Usar material de vidrio con proteccion actınica ´ ´ ´ en el siguiente procedimiento.] Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ perclorato de sodio 0,06 M, acetonitrilo y trietilamina (625 : 375 : 1), y ajustar con acido perclorico a un pH de 2,0. Hacer ajustes si fuera ´ ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Transferir aproximadamente 15 ´ mg de ER Clorhidrato de Imipramina USP y aproximadamente 15 mg de ER Clorhidrato de Desipramina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con ´ una mezcla de agua y acetonitrilo (5 : 3), y mezclar. Preparacion estandar—Disolver en una mezcla de agua y ´ ´ acetonitrilo (5 : 3) una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Imipramina USP para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,3 mg por mL. ´ Solucion de valoracion—Transferir aproximadamente 30 mg de ´ ´ Clorhidrato de Imipramina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con una mezcla ´ de agua y acetonitrilo (5 : 3) y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 269 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 408 y la velocidad de flujo aproximadamente a 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion ´ de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se indica en ´ el Procedimiento: la resolucion, R, entre los picos de imipramina y ´ desipramina no es menor de 1,3. Cromatografiar la Preparacion ´ estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 2,0% para imipramina. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 Á HCl en la porcion de Clorhidrato de ´ Imipramina tomada, por la formula: ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Imipramina USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las ´ ´ respuestas de los picos de imipramina obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Clorhidrato de Imipramina, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Clorhidrato de Imipramina es una ´ solucion esteril de Clorhidrato de Imipramina en Agua ´ ´ para Inyeccion. Contiene, en cada mL, no menos de ´ 11,5 mg y no mas de 13,5 mg de C19H24N2 Á HCl. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Clorhidrato de Imipramina USP. Identificacion—Transferir 10 mL de la Inyeccion a un separador, ´ ´ agregar 2 mL de acido clorhıdrico 2 N, extraer con 10 mL de ´ ´ cloroformo, filtrar y evaporar la solucion cloroformica hasta ´ ´ aproximadamente 2 mL. Agregar eter cuidadosamente hasta que el ´ lıquido se enturbie, calentar en un bano de vapor para obtener una ´ ˜ solucion transparente, luego enfriar y dejar en reposo. Filtrar el ´ precipitado cristalino, lavar con eter y secar al vacıo a 1058 durante ´ ´ 30 minutos: el precipitado ası obtenido responde a la prueba de ´ Identificacion A en Clorhidrato de Imipramina. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 5,0 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de imipramina. pH h791i: entre 4,0 y 5,0. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion—Transferir un volumen de Inyeccion medido con ´ ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de imipramina, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar acido ´ ´ clorhıdrico 0,5 N a volumen y mezclar. Pipetear 10 mL de esta ´ solucion y transferirlos a un separador, agregar 10 mL de hidroxido ´ ´ de sodio 1 N y extraer con cuatro porciones de 20 mL de eter, ´ agitando cada porcion durante 2 minutos y recogiendo los extractos ´ en un segundo separador. Extraer los extractos de eter combinados ´ con cuatro porciones de 20 mL de acido clorhıdrico 0,5 N y ´ ´ combinar los extractos en un vaso de precipitados de 250 mL. Airear esta solucion con nitrogeno para retirar el eter residual, luego ´ ´ ´ transferir a un matraz volumetrico de 100 mL y enjuagar el vaso de ´ precipitados con acido clorhıdrico 0,5 N, vertiendo los enjuagues ´ ´ dentro del matraz. Agregar el acido 0,5 N a volumen y mezclar. ´ Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Imipramina USP en acido clorhıdrico 0,5 N y diluir cuantitativa´ ´ mente, y en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente para obtener una Solucion estandar con una concentracion conocida de ´ ´ ´ aproximadamente 25 mg por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima absorcion aproximadamente a 250 nm, con un ´ ´ espectrofotometro apropiado, utilizando acido clorhıdrico 0,5 N ´ ´ ´ como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 Á HCl en cada mL de la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ (C / V)(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Imipramina USP en la Solucion estandar; V es el volumen, en mL, de ´ ´ Inyeccion tomada; y AU y AS son las absorbancias de la solucion de la ´ ´ Inyeccion y de la Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Inamrinona ´ 2615 Clorhidrato de Imipramina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Imipramina contienen proceder segun se indica en la Valoracion en Clorhidrato de ´ ´ Imipramina, Inyeccion, comenzando donde dice ‘‘agregar 10 mL de ´ hidroxido de sodio 1 N’’. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato ´ de imipramina (C19H24N2 Á HCl) en la porcion de Tabletas tomada, ´ por la formula: ´ 4C(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Imipramina USP en la Solucion estandar; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de la solucion de las Tabletas y de la Solucion estandar, ´ ´ ´ respectivamente. no menos de 93,0 por ciento y no mas de 107,0 por ´ ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de imipramina (C19H24N2 Á HCl). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Imipra´ mina USP. Identificacion—Pulverizar una cantidad adecuada de Tabletas, que ´ equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de imipramina y macerar el polvo con 10 mL de cloroformo. Filtrar el extracto de cloroformo a traves de papel, recoger en un tubo de ensayo de boca ´ ancha y evaporar el filtrado hasta obtener aproximadamente 3 mL. Agregar eter cuidadosamente hasta que el lıquido se enturbie, ´ ´ calentar en un bano de vapor para obtener una solucion transparente, ˜ ´ luego enfriar y dejar en reposo. El precipitado que se forma se puede recristalizar en acetona. Filtrar el precipitado cristalino, lavar con eter ´ y secar al vacıo a 1058 durante 30 minutos: el precipitado ´ ası obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Identificacion ´ ´ A en Clorhidrato de Imipramina. Disolucion h711i— ´ Medio: acido clorhıdrico 0,01 N; 900 mL. ´ ´ Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad de C19H24N2.HCl disuelta empleando absorcion UV a la longitud de onda de maxima ´ ´ absorcion, aproximadamente a 250 nm, en porciones filtradas de la ´ solucion en analisis, diluidas adecuadamente con Medio, en ´ ´ comparacion con una Solucion estandar con una concentracion ´ ´ ´ ´ conocida de ER Clorhidrato de Imipramina USP en el mismo Medio. Tolerancias—No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C19H24N2 Á HCl se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido—Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumetrico de 100 ´ mL con ayuda de 70 mL de acido clorhıdrico diluido (1 en 100) y ´ ´ agitar mecanicamente durante 30 minutos. Agregar acido clorhıdrico ´ ´ ´ diluido (1 en 100) a volumen, mezclar y, si fuera necesario, filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir a un matraz volumetrico de 100 mL una alıcuota del filtrado, que equivalga ´ ´ aproximadamente a 2,5 mg de clorhidrato de imipramina, agregar acido clorhıdrico diluido (1 en 100) a volumen y mezclar. Disolver ´ ´ una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Imipramina USP en acido clorhıdrico diluido (1 en 100) y diluir cuantitativa´ ´ mente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una Solucion estandar con una concentracion conocida de ´ ´ ´ aproximadamente 25 mg por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 250 nm, con un ´ espectrofotometro adecuado, usando acido clorhıdrico diluido (1 en ´ ´ ´ 100) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 Á HCl en la Tableta, por la formula: ´ 10(C / V)(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Imipramina USP en la Solucion estandar; V es el volumen, en mL, de ´ ´ la alıcuota tomada de la solucion de la Tableta; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de la solucion de la Tableta y de la Solucion estandar, ´ ´ ´ respectivamente. Valoracion—Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. ´ Transferir una porcion del polvo pesada con exactitud, que equivalga ´ aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de imipramina, a un matraz volumetrico de 200 mL, agregar aproximadamente 100 mL ´ de acido clorhıdrico diluido (1 en 25) y agitar mecanicamente, ´ ´ ´ durante 1 hora de manera energica. Agregar el acido diluido ´ ´ a volumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Pipetear 5 mL del filtrado, transferir a un separador y Inamrinona DCI: Amrinona C10H9N3O 187,20 [3,4’-Bipyridin]-6(1H)-one, 5-amino-. 5-Amino[3,4’-bipiridin]-6(1H)-ona [60719-84-8]. » La Inamrinona contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de C10H9N3O, calculado con ´ respecto a la sustancia anhidra. Precaucion—La Inamrinona es un agente cardioto´ nico. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Inamrinona USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Inamrinona USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion amortiguadora de pH 8,9—Disolver 107 g de fosfato ´ dibasico de sodio en agua, ajustar, si fuera necesario, con hidroxido ´ ´ de sodio 0,1 M o acido fosforico 0,1 M a un pH de 8,9 + 0,1; diluir ´ ´ con agua hasta 1000 mL y mezclar. Solucion: 6 mg por mL, preparada como se indica a continuacion. ´ ´ Disolver 100 mg en 20 mL de agua y 1,0 mL de acido clorhıdrico ´ ´ 1 N en un matraz volumetrico de 100 mL, diluir con agua a volumen ´ y mezclar. Diluir 5,0 mL de esta solucion hasta 50,0 mL con acido ´ ´ clorhıdrico 0,01 N, mezclar y transferir 3,0 mL a un matraz ´ volumetrico de 50 mL. Diluir con Solucion amortiguadora de pH ´ ´ 8,9 a volumen y mezclar. Cociente de absorbancias: A237 /A318 no difieren en mas de ´ 3,0%. Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,0%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Pureza cromatografica— ´ Solucion A—Disolver 6,8 g de fosfato monobasico de potasio en ´ ´ 1000 mL de agua, agregar 2 mL de trietilamina y ajustar con acido ´ fosforico a un pH de 2,5. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion B—Preparar una mezcla de Solucion A y acetonitrilo ´ ´ (85 : 15). Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en el Sistema cromatografico. ´ ´ Solucion de dilucion—Disolver 0,25 g de metabisulfito de sodio ´ ´ en 1000 mL de Fase movil A. ´ 2616 Inamrinona / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Solucion madre del estandar—Disolver una cantidad pesada con ´ ´ exactitud de ER Inamrinona USP en Solucion de dilucion para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 2 mg por mL. Solucion estandar—Diluir un volumen adecuado de Solucion ´ ´ ´ madre del estandar cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si ´ fuera necesario, con Solucion de dilucion para obtener una solucion ´ ´ ´ con una concentracion conocida de 4 mg de ER Inamrinona USP por ´ mL. Solucion de aptitud del sistema—Preparar una solucion de ER ´ ´ Compuesto Relacionado A de Inamrinona USP en Solucion de ´ dilucion con una concentracion de 2 mg por mL. Transferir 5,0 mL ´ ´ de esta solucion y 5,0 mL de la Solucion madre del estandar a un ´ ´ ´ matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con Solucion de ´ ´ dilucion y mezclar. ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 100 mg de ´ Inamrinona, pesada con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 ´ mL, disolver y diluir a volumen con Solucion de dilucion y mezclar. ´ ´ [NOTA—Usar esta solucion dentro de 1 hora despues de preparada.] ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 315 nm y una columna ´ ´ analıtica de 4,0 mm 6 25 cm rellena con material L1 y con una ´ guarda columna rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Programar el cromatografo ´ del siguiente modo. Tiempo (minutos) 0 0–1 1–29 29–30 Solucion A ´ (%) 87 87 87?0 0 Solucion B ´ (%) 13 13 13?100 100 Elucion ´ equilibrio isocratico ´ gradiente lineal isocratico ´ Inamrinona, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Inamrinona es una solucion esteril de ´ ´ ´ Inamrinona en Agua para Inyeccion, preparada con ´ ´ ayuda de Acido Lactico. Contiene no menos de 90,0 por ´ ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad ´ declarada de inamrinona (C10H9N3O). Precaucion—La Inamrinona es un agente cardio´ tonico. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I, protegidos de la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estandares de referencia USP h11i—ER Inamrinona USP. ER ´ Compuesto Relacionado B de Inamrinona USP. ER Compuesto Relacionado C de Inamrinona USP. Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del ´ ´ cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Valoracion. ´ B: Transferir un volumen de Inyeccion, que equivalga aproxi´ madamente a 50 mg de inamrinona, a un recipiente con tapon de ´ vidrio. Agregar aproximadamente 2 g de resina de intercambio cationico de acido sulfonico de malla 50 a 100 y agitar durante ´ ´ ´ aproximadamente 2 minutos o hasta que el sobrenadante se torne incoloro. Filtrar y recolectar el filtrado en un matraz generador de arsina (ver Aparato en Arsenico h211i). Agregar 5 mL de acido ´ ´ sulfurico diluido y calentar a ebullicion moderada sobre una placa de ´ ´ calentamiento durante 5 a 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Agregar 10 mL de permanganato de potasio SR, colocar la unidad depuradora y el tubo de absorcion, y colocar el aparato en ´ una placa de calentamiento tibia. Agregar 1 mL de solucion ´ indicadora (recien preparada por disolucion de 250 mg de ´ ´ nitroferricianuro de sodio en agua suficiente para obtener 9 mL y mezclando con 1 mL de morfolina) al tubo de absorcion. Calentar ´ moderadamente, permitiendo que los vapores burbujeen a traves del ´ indicador: el indicador se torna azul dentro de los 5 minutos (presencia de lactato). Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,5 Unidades ´ USP de Endotoxina por mg de inamrinona. pH h791i: entre 3,2 y 4,0. Contenido de acido lactico— ´ ´ Columna de intercambio ionico—Colocar un trozo pequeno de ´ ˜ lana de vidrio en el fondo de una columna de 100 6 6 mm, equipada con una llave de paso y un reservorio de 25 mL. Empapar una cantidad adecuada de resina de intercambio cationico de acido ´ ´ sulfonico de tamano de malla 50 a 100 en acido clorhıdrico 6 N ´ ˜ ´ ´ durante varios minutos. Lavar con agua hasta que el lavado sea neutro al papel indicador de pH de intervalo amplio. Rellenar la columna con la resina preparada, hasta la base del reservorio. Lavar la columna con aproximadamente 50 mL de agua en varias porciones, drenando cada lavado hasta la parte superior de la resina antes de agregar la siguiente porcion. Desechar los lavados. ´ Procedimiento—Colocar un matraz Erlenmeyer de 125 mL debajo de la Columna de intercambio ionico. Pipetear un volumen de ´ Inyeccion, que equivalga aproximadamente a 50 mg de inamrinona, ´ y transferirlo a la columna. Dejar que la muestra pase a traves de la ´ columna a una velocidad de aproximadamente 0,5 mL a 1 mL por minuto, drenando la muestra hasta la parte superior de la columna y recolectando el eluato en el matraz. Lavar la columna con cinco porciones de 5 mL de agua, recolectando los lavados en el matraz. Agregar varias perlas de vidrio pequenas a la solucion del matraz y ˜ ´ calentar a ebullicion en una placa de calentamiento durante ´ aproximadamente 10 minutos. Agregar 10,0 mL de hidroxido de ´ sodio 0,1 N y calentar a ebullicion durante 20 minutos. Agregar ´ fenolftaleına SR y valorar volumetricamente la solucion tibia con ´ ´ ´ acido clorhıdrico 0,1 N SV. Realizar una determinacion con un ´ ´ ´ blanco (ver Valoraciones Volumetricas Residuales en Volumetrıa ´ ´ Permitir que el sistema se equilibre a las condiciones originales antes de efectuar inyecciones subsiguientes. Cromatografiar 15 mL de la Solucion de aptitud del sistema, registrar los cromatogramas y ´ medir las respuestas correspondientes a los picos segun se describe ´ en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son de 0,6 ´ para inamrinona y 1,0 para el compuesto relacionado A de inamrinona; y la resolucion, R, entre la inamrinona y el compuesto ´ relacionado A de inamrinona no es menor de 4,0. Cromatografiar aproximadamente 15 mL de la Solucion estandar y registrar el ´ ´ cromatograma para inamrinona segun se indica en el Procedimiento: ´ la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas ´ ´ ´ de 5,0%. Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 15 mL) de la Solucion estandar y de la Solucion de ´ ´ ´ prueba en el cromatografo, registrar los cromatogramas dejando que ´ la Solucion de prueba eluya durante no menos de cinco veces los ´ tiempos de retencion de inamrinona y medir las areas de todos los ´ ´ picos observados en el cromatograma de la Solucion de prueba. ´ Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Inamrinona ´ tomada, por la formula: ´ 5000(C/W)(ri / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Inamrinona ´ USP en la Solucion estandar; W es el peso, en mg, de inamrinona ´ ´ tomada para la Solucion de prueba; ri es la respuesta para cada pico ´ de impureza; y rS es el promedio de la respuesta de la Solucion ´ estandar: no se encuentra mas de 0,2% de cualquier impureza ´ ´ individual; y la suma de las impurezas totales no es mas de 1,0%. ´ Valoracion—Pesar con exactitud aproximadamente 500 mg de ´ Inamrinona y proceder segun se indica en Valoracion volumetrica ´ ´ ´ del Nitrito h451i. Cada mL de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 18,72 mg de C10H9N3O. USP 30 Monografıas Oficiales / Indapamida ´ 2617 h541i). Cada mL de acido clorhıdrico 0,1 N equivale a 9,008 mg de ´ ´ C3H6O3: el contenido de acido lactico esta entre 5,0 y 7,5 mg por mL ´ ´ ´ de Inyeccion. ´ Pureza cromatografica— ´ Fase movil—Diluir 11,4 mL de acido fosforico en agua a 990 mL. ´ ´ ´ Preparar una mezcla filtrada y desgasificada del acido fosforico ´ ´ diluido y acetonitrilo (99 : 1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion estandar—Transferir 10 mg of ER Inamrinona USP y 25 ´ ´ mg de ER Compuesto Relacionado B de Inamrinona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL; agregar ´ aproximadamente 60 mL de solucion de acido lactico (1 en 85) y ´ ´ ´ someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos para disolver. Enfriar, diluir a volumen con solucion de acido lactico (1 en ´ ´ ´ 85) y mezclar. Pipetear 10,0 mL de esta solucion, transferirlos a un ´ matraz volumetrico de 250 mL, diluir a volumen con Fase movil y ´ ´ mezclar. Solucion de prueba—Inmediatamente antes de usar, pipetear un ´ volumen de Inyeccion, que equivalga aproximadamente a 100 mg de ´ inamrinona, y transferirlos a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir ´ a volumen con la Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 313 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 15 cm rellena con material L7 desactivado para bases. Mantener la temperatura de la columna entre 308 y 358 y la velocidad de flujo aproximadamente a 2 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: la resolucion, R, entre la ´ ´ inamrinona y el compuesto relacionado B de inamrinona no es menor de 10; y la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 10%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 20 mL) de la Solucion estandar y de la Solucion de ´ ´ ´ prueba en el cromatografo, registrar los cromatogramas y medir las ´ areas de las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de ´ compuesto relacionado B de inamrinona, relativo a la inamrinona, en el volumen de Inyeccion tomado, por la formula: ´ ´ 5(C / W)(rU / rS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Compuesto ´ Relacionado B de Inamrinona USP en la Solucion estandar; W es el ´ ´ peso, en mg, de inamrinona en el volumen de Inyeccion tomado; y rU ´ y rS son las respuestas de los picos del compuesto relacionado B de inamrinona obtenidas con la Solucion de prueba y la Solucion ´ ´ estandar, respectivamente. Calcular por separado el porcentaje de ´ toda impureza presente en el volumen de Inyeccion tomado, por la ´ formula: ´ 5(C / W)(ri / rS), en donde ri es la respuesta del pico de cada impureza y los demas ´ terminos son los definidos anteriormente. No se encuentra mas de ´ ´ 2,0% de compuesto relacionado B de inamrinona, no mas de 0,5% ´ de cualquier otra impureza individual, y la suma de todas las impurezas no es mas de 3,0%. ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion—[NOTA—Preparar todas las soluciones que contengan ´ inamrinona inmediatamente antes de su inyeccion en el cro´ matografo.] ´ Solucion amortiguadora de borato de sodio 0,5 M de pH 7— ´ Transferir 31 g de acido borico a un vaso de precipitados que ´ ´ contenga aproximadamente 800 mL de agua. Agregar lentamente solucion de hidroxido de sodio (1 en 5) en pequenas cantidades, ´ ´ ˜ mezclando bien despues de cada adicion, hasta que todo el acido ´ ´ ´ borico se disuelva y el pH se mantenga constante a 7,0 + 0,3. ´ Transferir esta solucion a un matraz volumetrico de 1000 mL, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, ´ metanol y Solucion amortiguadora de borato de sodio 0,5 M de pH ´ 7 (500 : 480 : 20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver cantidades pesadas con ´ exactitud de ER Inamrinona USP y ER Compuesto Relacionado C de Inamrinona USP en Fase movil para obtener una solucion que ´ ´ contenga aproximadamente 50 mg de cada ER por mL. Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Inamrinona USP en Fase movil y diluir cuantitativamente ´ con Fase movil, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 50 mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir un volumen de Inyeccion ´ ´ ´ medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de inamrinona, a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen ´ con la Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y la Preparacion estandar y ´ ´ ´ registrar los cromatogramas segun se indica en el Procedimiento: los ´ tiempos de retencion relativos son 0,6 para el compuesto relacionado ´ C de inamrinona y 1,0 para la inamrinona; la resolucion, R, entre los ´ picos del compuesto relacionado C de inamrinona y de la inamrinona no es menor de 3; y la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas de la Preparacion estandar no es mas de 2,0%. ´ ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de inamrinona (C10H9N3O) en cada mL de la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ (0,1C / V)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Inamrinona ´ USP en la Preparacion estandar; V es el volumen, en mL, de ´ ´ Inyeccion tomado; y rU y rS son las respuestas de los picos obtenidas ´ con la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. Indapamida C16H16ClN3O3S 365,84 Benzamide, 3-(aminosulfonyl)-4-chloro-N-(2,3-dihydro-2-methyl1H-indol-1-yl)-. 4-Cloro-N-(2-metil-1-indolinil)-3-sulfamoilbenzamida [26807-65-8]. » La Indapamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de C16H16ClN3O3S, ´ calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Indapamida USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 5 mg por mL. ´ Medio: metanol. Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 4 horas: no pierde ´ mas de 3,0% de su peso. ´ 2618 Indapamida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Pureza cromatografica—[Precaucion—Reducir al mınimo la ´ ´ ´ exposicion a la luz mientras se pesan las muestras y se siembran ´ en la placa para cromatografıa en capa delgada. Utilizar material ´ de vidrio con proteccion actınica o envolver el material de vidrio ´ ´ con papel aluminio y proteger de la luz a todas las soluciones cromatograficas. Colocar las camaras cromatograficas en una ´ ´ ´ habitacion oscura o cubrirlas con papel aluminio durante el ´ desarrollo. La camara recubierta internamente con papel debe ´ saturarse con los vapores del disolvente durante 1 hora antes de desarrollar las placas.] Preparaciones estandar—Disolver ER Indapamida USP en ´ metanol y mezclar para obtener una Preparacion estandar A con ´ ´ una concentracion conocida de 0,30 mg por mL. Diluir cuantitati´ vamente con metanol para obtener una Preparacion estandar B y ´ ´ una Preparacion estandar C que contengan 0,15 mg y 0,075 mg de ´ ´ ER Indapamida USP por mL, respectivamente. Preparacion de prueba—Disolver una cantidad pesada con ´ exactitud de Indapamida en metanol y diluir cuantitativamente con metanol para obtener una solucion que contenga 30 mg por mL. ´ Procedimiento—Aplicar por separado 10 mL de la Preparacion de ´ prueba y 10 mL de cada Preparacion estandar a una placa para ´ ´ cromatografıa en capa delgada adecuada (ver Cromatografıa h621i) ´ ´ recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sılice para ´ cromatografıa. Colocar la placa en una camara cromatografica y ´ ´ ´ desarrollar los cromatogramas en una fase movil constituida por una ´ mezcla de tolueno, acetato de etilo y acido acetico glacial (70 : 30 : 1) ´ ´ hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente ´ tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la camara ´ de desarrollo, marcar el frente de la fase movil y secar con una ´ corriente de aire. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparacion de prueba con las ´ de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estandar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la ´ Preparacion de prueba es mayor o mas intensa que la mancha ´ ´ principal obtenida de la Preparacion estandar B (0,5%) y la suma de ´ ´ las intensidades de las manchas secundarias obtenidas de la Preparacion de prueba corresponde a no mas de 2,0%. ´ ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo IV h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion—[NOTA—Cuando se refiera a respuesta de los picos, usar ´ las areas de los picos.] ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, ´ acetonitrilo, metanol y acido acetico glacial (650 : 175 : 175 : 1). ´ ´ Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de estandar interno—Disolver una cantidad adecuada de ´ ´ p-cloroacetanilida en metanol para obtener una solucion con una ´ concentracion de aproximadamente 5,0 mg por mL. ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Indapamida ´ ´ USP, pesada con exactitud, en Solucion de estandar interno y diluir ´ ´ cuantitativamente con Fase movil para obtener una solucion con una ´ ´ concentracion conocida de aproximadamente 1,0 mg por mL del ´ Estandar de referencia y aproximadamente 0,25 mg por mL del ´ estandar interno. ´ Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 100 mg ´ ´ de Indapamida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ 100 mL, disolver en 5,0 mL de la Solucion de estandar interno, ´ ´ diluir a volumen con la Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: la resolucion, R, entre cualquier pico de interes y ´ ´ cualquier pico adyacente no es menos de 2,0, el factor de asimetrıa ´ del pico de analito no es mas de 2,0 y la desviacion estandar relativa ´ ´ ´ para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 5 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retencion, con respecto a la indapamida, es de ´ aproximadamente 0,65 para p-cloroacetanilida. Calcular la cantidad, en mg, de C16H16ClN3O3S en la porcion de Indapamida tomada, por ´ la formula: ´ 100C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indapamida ´ USP en la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes entre el ´ ´ area del pico de indapamida y el area del pico del estandar interno en ´ ´ ´ la Preparacion de valoracion y en la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. Indapamida, Tabletas »Las Tabletas de Indapamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C16H16ClN3O3S. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Indapamida USP. ´ Identificacion— ´ A: Triturar una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 15 mg de indapamida, retirar y desechar todo el material de recubrimiento, y pulverizar finamente lo que queda del nucleo de ´ las tabletas. Agitar las tabletas pulverizadas con dos porciones de 30 mL de hidroxido de sodio 0,2 N en un tubo de centrıfuga durante 10 ´ ´ minutos. Centrifugar cada una de las mezclas y combinar los sobrenadantes en un separador de 250 mL. Acidificar el lıquido con ´ aproximadamente 12 mL de acido clorhıdrico diluido (1 en 10). ´ ´ Extraer la solucion acida con dos porciones de 4,0 mL de eter, filtrar ´ ´ ´ los extractos a traves de sulfato de sodio anhidro contenido en un ´ papel de filtro, y evaporar el eter, con ayuda de una corriente de aire ´ seco, en un bano de agua. Secar los cristales a 1058 durante 1 hora: ˜ los cristales ası obtenidos responden a la prueba de Identificacion A ´ ´ en Indapamida. B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el de la ´ ´ Preparacion estandar, obtenidos segun se indica en la Valoracion. ´ ´ ´ ´ Disolucion h711i— ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8 (ver ´ Soluciones Amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones); 900 mL. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad de C16H16ClN3O3S disuelta utilizando el siguiente metodo. ´ Fase movil—Proceder segun se indica en la Valoracion. ´ ´ ´ Solucion estandar—Disolver una cantidad pesada con exactitud ´ ´ de ER Indapamida USP en metanol, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con una mezcla de Medio y metanol (99 : 1) para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ conocida equivalente a la solucion en analisis. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 242 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 15 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo vo´ lumenes iguales (aproximadamente 50 mL) de porciones filtradas de ´ la solucion en analisis y de la Solucion estandar, registrar los ´ ´ ´ ´ cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Determinar la cantidad disuelta de C16H16ClN3O3S. Tolerancias—No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C16H16ClN3O3S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. USP 30 Monografıas Oficiales / Indicador ´ 2619 Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio en 700 ´ mL de agua, agregar 10 mL de acido acetico glacial y mezclar. ´ ´ Agregar 300 mL de acetonitrilo, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa ´ h621i). Solucion de estandar interno—Preparar una solucion de 2’´ ´ ´ cloroacetofenona en acetonitrilo con una concentracion de aproxi´ madamente 0,25 mg por mL. Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Indapamida USP en acetonitrilo para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 0,1 mg por ´ mL. Transferir 5,0 mL de esta solucion y 3,0 mL de la Solucion de ´ ´ estandar interno a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen ´ ´ con una mezcla de agua y acetonitrilo (50 : 10) y mezclar. Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo, pesada con ´ exactitud y que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de indapamida, a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar aproxima´ damente 25 mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Enfriar, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir esta solucion a un tubo de ´ centrıfuga de 50 mL y centrifugar a 2000 rpm durante aproxima´ damente 10 minutos. Transferir 10,0 mL del sobrenadante a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar 3,0 mL de Solucion de ´ ´ estandar interno, diluir a volumen con una mezcla de agua y ´ acetonitrilo (70 : 4) y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 242 nm y una columna ´ ´ de 4,5 mm 6 10 cm rellena con material L1 de 3 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la resolucion, R, entre los picos del analito y del ´ estandar interno no es menor de 3,0 y la desviacion estandar relativa ´ ´ ´ para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas de los picos principales. El tiempo de retencion, ´ en relacion con la indapamida, es de aproximadamente 1,18 para el ´ estandar interno. Calcular la cantidad, en mg, de C16H16ClN3O3S en ´ la porcion de Tabletas tomada, por la formula: ´ ´ 250C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indapamida ´ USP en la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de ´ ´ respuesta entre la indapamida y el estandar interno obtenidos a partir ´ de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. seco a una determinada temperatura y se lo somete a las mismas, tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de muerte adecuados al recuento de esporas declarado en la etiqueta y al valor de reduccion decimal (valor D, ´ en minutos) de la preparacion, y que se especifican ´ segun: ´ Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (valor D declarado en la etiqueta) 6 (valor logarıtmico ´ del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta – 2); y Tiempo de muerte (en minutos) = no mas de (valor D ´ declarado en la etiqueta) 6 (valor logarıtmico del ´ recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta + 4). Envasado y almacenamiento—Preservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias toxicas, del calor excesivo y de la humedad. Los ´ materiales del embalaje y del envase no afectan adversamente el rendimiento del artıculo si se usa segun las indicaciones de la ´ ´ etiqueta. Fecha de caducidad—La fecha de caducidad se determina segun ´ estudios de estabilidad y no es de menor de 18 meses a partir de la fecha de fabricacion; siendo esta ultima, la fecha en la que se reali´ ´ zo la primera determinacion del recuento total de esporas viables. ´ ´ Etiquetado—Indicar en la etiqueta que se trata de un Indicador Biologico para Esterilizacion por Calor Seco, Portador de Papel; su ´ ´ valor D y el metodo usado para determinar dicho valor D, por ´ ejemplo, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fraccion negativa despues de exposiciones medidas a las condiciones ´ ´ de esterilizacion; el tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte ´ en las condiciones de esterilizacion especificadas en la etiqueta; el ´ recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado despues de un tratamiento termico preliminar; y sus ´ ´ condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en el etiquetado el tamano del portador de papel, la cepa y el numero ˜ ´ ATCC de donde se obtuvieron las esporas y las instrucciones para la recuperacion de las esporas y la eliminacion segura del indicador. ´ ´ Indicar en el etiquetado que el valor D declarado solo es ´ reproducible en las condiciones exactas en las que se determino, ´ que el usuario no obtendra necesariamente el mismo resultado y que ´ el usuario debe determinar la aptitud del indicador biologico para ´ cada uso en particular. Identificacion—El organismo del indicador biologico cumple ´ ´ sustancialmente con las caracterısticas morfologicas, de cultivo y ´ ´ bioquımicas de la cepa de Bacillus subtilis, ATCC No 9372, ´ subespecie designada niger, detallada para ese organismo de indicador biologico en Indicador Biologico para Esterilizacion ´ ´ ´ ´ con Oxido de Etileno, Portador de Papel. Pruebas de desempeno de resistencia— ˜ Valor D—Proceder segun se indica en el procedimiento pertinente ´ para Valor D en Indicadores Biologicos—Pruebas de Desempeno de ´ ˜ Resistencia h55i. Los requisitos de la prueba se cumplen si el valor D determinado se encuentra dentro del 20% del valor D declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilizacion seleccionada y si los ´ lımites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% ´ del valor D determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte—Proceder segun se ´ indica para Tiempos de Supervivencia y Tiempos de Muerte en la seccion Esterilizacion por Calor Seco, Portador de Papel, en ´ ´ Indicadores Biologicos—Pruebas de Desempeno de Resistencia ´ ˜ h55i. Los requisitos de la prueba se cumplen si todas las muestras sometidas a esterilizacion por calor seco por el tiempo de ´ supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a esterilizacion por calor seco ´ para el tiempo de muerte presenta crecimiento. Si para la prueba de tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte no mas de ´ 1 muestra de ambos grupos no cumple con el requisito de supervivencia o el requisito de muerte (el que corresponda), continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno consistente en 20 muestras, segun el procedimiento descrito. Se ´ Indicador Biologico para Esterilizacion ´ ´ por Calor Seco, Portador de Papel » El Indicador Biologico para Esterilizacion por Calor ´ ´ Seco, Portador de Papel, es una preparacion definida de ´ esporas viables elaborada a partir de un cultivo derivado de una cepa especıfica de Bacillus subtilis subespecie ´ niger, cargadas sobre un portador de papel de calidad adecuada, individualmente envasado en un recipiente facilmente penetrable por calor seco y caracterizado por ´ una resistencia predecible a la esterilizacion por calor ´ seco. La unidad envasada del Indicador Biologico para ´ Esterilizacion por Calor Seco, Portador de Papel, tiene ´ un recuento determinado de esporas por portador, indicado en la etiqueta, de no menos de 104 y no mas ´ de 109 esporas. Cuando se indica en la etiqueta que esta destinado para condiciones de esterilizacion por calor ´ 2620 Indicador / Monografıas Oficiales ´ USP 30 cumplen con los requisitos de la prueba si todas las muestras adicionales sometidas a esterilizacion por calor seco cumplen con el ´ requisito de supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de muerte para la prueba de tiempo de muerte, segun corresponda. ´ Recuento total de esporas viables—Proceder segun se indica para ´ Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores Biologicos— ´ Pruebas de Desempeno de Resistencia h55i. Se cumplen los ˜ requisitos de la prueba si el numero logarıtmico promedio de ´ ´ esporas viables por portador no es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta y no excede en mas de 0,48 el logaritmo del recuento de esporas por ´ portador declarado en la etiqueta. Pureza— Presencia de contaminacion por otros microorganismos—Me´ diante un examen de las esporas en un medio de cultivo en placa adecuado, no hay evidencia de contaminacion con otros micro´ organismos. Eliminacion—Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor ´ a 1218 durante no menos de 30 minutos, o durante no menos de lo que indica un metodo equivalente recomendado por el fabricante. ´ Esto vale para una tira de prueba usada en cualquier procedimiento de prueba y para las tiras en sı mismas. ´ Indicador Biologico para Esterilizacion ´ ´ ´ xido de Etileno, Portador de Papel con O ´ » El Indicador Biologico para Esterilizacion con Oxido ´ ´ de Etileno, Portador de Papel, es una preparacion ´ definida de esporas viables producidas a partir de un cultivo derivado de una cepa especificada de Bacillus subtilis subespecie niger en un portador de papel de grado adecuado, empacado individualmente en un envase adecuado facilmente penetrable por mezcla de ´ gas esterilizante con oxido de etileno y caracterizado por ´ una resistencia predecible a la esterilizacion con dicha ´ mezcla de gas. El Indicador Biologico para Esteriliza´ ´ cion con Oxido de Etileno, Portador de Papel envasado ´ tiene un recuento de esporas por portador determinado indicado en la etiqueta de no menos de 104 y no mas de ´ 109 esporas. Cuando la etiqueta indica condiciones de esterilizacion con oxido de etileno particulares de una ´ ´ mezcla gaseosa, temperatura y humedad relativa especificadas y, al mismo tiempo, se lo somete a dichas condiciones, tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de destruccion adecuados para el recuento ´ de esporas declarado en la etiqueta y para el valor de reduccion decimal (valor D, en minutos) de la ´ preparacion, especificados segun: ´ ´ Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (valor D declarado en la etiqueta) 6 (recuento logarıtmico de esporas por portador declarado en la ´ etiqueta – 2) y Tiempo de muerte (en minutos) = no mas de (valor D ´ declarado en la etiqueta) 6 (recuento logarıtmico de ´ esporas por portador declarado en la etiqueta + 4). Envasado y almacenamiento—Preservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias toxicas, del calor excesivo y de la humedad. El material ´ del empaque y del envase sera tal que no afecte adversamente el ´ rendimiento del artıculo usado como se indica en el etiquetado. ´ Fecha de caducidad—La fecha de caducidad se determina segun ´ estudios de estabilidad y no es de menos de 18 meses a partir de la fecha de fabricacion, es decir, la fecha en la que se realizo la primera ´ ´ determinacion del recuento total de esporas viables. ´ Etiquetado—Etiquetar declarando que es un Indicador Biologico ´ ´ para Esterilizacion con Oxido de Etileno, Portador de Papel; ´ indicando el valor D, el metodo usado para determinar dicho valor ´ D, es decir, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fraccion negativa despues de exposiciones graduadas a las con´ ´ diciones de esterilizacion; el tiempo de supervivencia y el tiempo de ´ muerte en las condiciones de esterilizacion especificadas declaradas ´ en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado despues del tratamiento termico ´ ´ preliminar y sus condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en la etiqueta el tamano del portador de papel, la cepa y el ˜ numero ATCC del que se obtuvieron las esporas y las instrucciones ´ para la recuperacion de las esporas y la eliminacion segura del ´ ´ indicador. Indicar en la etiqueta que el Valor D declarado solo es ´ reproducible bajo las condiciones exactas con las que se determino, ´ que el usuario no obtendra necesariamente el mismo resultado y que ´ el usuario debe determinar la aptitud del indicador biologico para ´ cada uso en particular. Identificacion—El organismo indicador biologico cumple sustan´ ´ cialmente con las caracterısticas morfologicas, bioquımicas y de ´ ´ ´ cultivo de la cepa de Bacillus subtilis, ATCC N8 9372, subespecie designada niger: en observacion microscopica, se compone de ´ ´ bastones grampositivos de 0,7 a 0,8 mm de ancho y 2 a 3 mm de longitud; las endosporas son ovales y centrales y las celulas no estan ´ ´ hinchadas; cuando se incuba aerobicamente en un medio adecuado ´ a una temperatura entre 308 y 358, el crecimiento tiene lugar dentro de las 24 horas y medios inoculados similares incubados concomitantemente a una temperatura entre 558 y 608 no presentan evidencia de crecimiento en el mismo perıodo; las colonias de agar ´ tienen una apariencia opaca y pueden ser de color crema o marron; ´ cuando se incuba en caldo de nutrientes desarrolla una pelıcula y ´ presenta poca o ninguna turbidez; cuando se examina con pruebas bioquımicas convencionales de caracterizacion microbiana, desar´ ´ rolla un pigmento negro con tirosina, licua a la gelatina, usa citrato pero no propionato ni hipurato, reduce al nitrato e hidroliza tanto al almidon como a la glucosa sin produccion de gases; presenta una ´ ´ reaccion de catalasa positiva y da un resultado positivo con la prueba ´ de Voges-Proskauer. Pruebas de desempeno de resistencia— ˜ Valor D—Proceder segun se indica en el procedimiento pertinente ´ para Valor D en Indicadores Biologicos—Pruebas de Desempeno de ´ ˜ Resistencia h55i. Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor D determinado se encuentra dentro del 20% del Valor D declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilizacion seleccionada y si los ´ lımites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% ´ del Valor D determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte —Proceder segun se ´ indica para Tiempos de supervivencia y Tiempos de muerte en la ´ seccion Esterilizacion con Oxido de Etileno, Portador de Papel, en ´ ´ Indicadores Biologicos—Pruebas de Desempeno de Resistencia ´ ˜ h55i. Cumple con los requisitos de la prueba si todas las muestras sometidas a las condiciones de esterilizacion con oxido de etileno ´ ´ para el tiempo de supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a las condiciones de esterilizacion con oxido de etileno para el tiempo de muerte presenta ´ ´ evidencia de crecimiento. Si para la prueba de tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte no mas de 1 muestra ´ de ambos grupos no cumple con el requisito de supervivencia o el requisito de muerte (el que corresponda), continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno consistente en 20 muestras, segun el procedimiento descrito. Si todas las muestras ´ adicionales sometidas a la esterilizacion con oxido de etileno ´ ´ cumplen ya sea con el requisito de supervivencia en la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de muerte en la prueba de tiempo de muerte, el que corresponda, se cumple con los requisitos de la prueba. Recuento total de esporas viables—Seguir el procedimiento de Recuento total de esporas viables en la seccion Esterilizacion con ´ ´ ´ Oxido de Etileno, Portador de Papel, en Indicadores biologicos— ´ Pruebas de desempeno de resistencia h55i. Se cumplen los ˜ requisitos de la prueba si el numero logarıtmico promedio de ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Indicador ´ 2621 esporas viables por portador no es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta por 0,48. Pureza— Presencia de contaminacion por otros microorganismos—Me´ diante un examen de las esporas en un medio de cultivo en placa adecuado, no hay evidencia de contaminacion con otros micro´ organismos. Eliminacion—Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor ´ a 1218 durante no menos de 30 minutos, o mediante no menos de un metodo equivalente recomendado por el fabricante. Esto incluye una ´ tira usada en procedimientos de prueba para las propias tiras. Indicador Biologico para Esterilizacion ´ ´ por Vapor, Autocontenido » El Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, ´ ´ Autocontenido, es un Indicador Biologico para Esteri´ lizacion por Vapor, Portador de Papel envasado ´ individualmente en un recipiente apropiado facilmente ´ penetrable por el vapor y disenado para contener un ˜ medio de cultivo bacteriologico adecuado, de modo que ´ permita que el portador envasado, despues de ser ´ sometido a condiciones de esterilizacion por vapor ´ saturado, sea incubado en el medio suministrado en un sistema autocontenido. El medio suministrado puede contener un indicador adecuado que sirve para determinar, mediante un cambio de color, si las esporas han sobrevivido o no. El diseno del sistema autocontenido es ˜ tal, que despues de la exposicion a las condiciones ´ ´ especificadas de esterilizacion e inoculacion del medio ´ ´ en condiciones cerradas como se indica en la etiqueta, no hay perdida de medio ni de inoculo durante el ´ ´ transporte y la manipulacion posteriores, si se realizan ´ de acuerdo a las instrucciones suministradas. Los materiales con los que esta elaborado el sistema ´ autocontenido son tales que no hay retencion ni ´ liberacion de ninguna sustancia que pueda inhibir el ´ crecimiento de las esporas sobrevivientes en las condiciones de incubacion estipuladas en la etiqueta. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias que puedan afectar de manera adversa los microorganismos que contiene, del calor excesivo y de la humedad. Fecha de caducidad—La fecha de caducidad se determina segun ´ estudios de estabilidad y no es de menos de 18 meses a partir de la fecha de fabricacion, es decir, la fecha en la que se realizo la primera ´ ´ determinacion del recuento total de esporas viables. ´ Etiquetado—Indicar en la etiqueta que se trata de un Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, Autocontenido; el Valor D ´ ´ del sistema autocontenido; el metodo usado para determinar dicho ´ Valor D, (por ejemplo, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fraccion negativa despues de exposiciones graduales ´ ´ a las condiciones de esterilizacion); el tiempo de supervivencia y el ´ tiempo de destruccion en las condiciones de esterilizacion ´ ´ especificadas declaradas en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado despues del ´ tratamiento termico preliminar; y las condiciones de almacenamiento ´ recomendadas. Indicar en la etiqueta que el medio bacteriologico ´ suministrado cumple con los requisitos de capacidad de promocion ´ de crecimiento, la cepa y numero ATCC de donde se obtuvieron las ´ esporas y las instrucciones para la recuperacion de las esporas y para ´ la eliminacion segura del indicador. Ademas, indicar en la etiqueta ´ ´ que las caracterısticas de resistencia establecidas solamente son ´ reproducibles bajo condiciones de esterilizacion por vapor a la ´ temperatura indicada y solo bajo las condiciones exactas con las que ´ se determino, que el usuario no obtendra necesariamente el mismo ´ ´ resultado y que el usuario debe determinar la aptitud del indicador biologico para cada uso en particular. ´ Identificacion—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ Identificacion en Indicadores Biologicos para Esterilizacion por ´ ´ ´ Vapor, Portador de Papel. Pruebas de desempeno de resistencia— ˜ Valor D—Proceder segun se indica en el procedimiento pertinente ´ para Valor D en Indicadores Biologicos—Pruebas de Resistencia ´ h55i. Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor D determinado se encuentra dentro del 20% del Valor D declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilizacion seleccionada y si los ´ lımites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% ´ del Valor D determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de destruccion—Seguir el ´ procedimiento para Tiempo de Supervivencia y Tiempo de Destruccion en la seccion Esterilizacion por Vapor, Autocontenido, en ´ ´ ´ Indicadores Biologicos—Pruebas de Resistencia h55i. Los requisitos ´ de la prueba se cumplen si todas las muestras sometidas a esterilizacion por vapor durante el tiempo de supervivencia ´ presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a esterilizacion por vapor para el tiempo de ´ muerte presenta crecimiento. Si para el requisito de tiempo de supervivencia o el requisito de tiempo de destruccion no mas de ´ ´ 1 muestra de ambos grupos no cumple con la prueba que corresponda, continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno constituido por 10 muestras, segun el ´ procedimiento descrito mas arriba. Si todas las muestras adicionales ´ sometidas a esterilizacion por vapor cumplen con el requisito de ´ supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de muerte para la prueba de tiempo de muerte, segun ´ corresponda, se cumplen los requisitos de la prueba. Recuento total de esporas viables—Proceder segun se indica en ´ Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores Biologicos— ´ Pruebas de Resistencia h55i usando el procedimiento correspondiente a Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, Portador ´ ´ de Papel. Se cumplen los requisitos de la prueba si el numero ´ promedio de esporas viables por portador no es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta en 0,48. Aptitud del Medio— Esterilidad—Incubar 10 sistemas de indicadores biologicos ´ autocontenidos a una temperatura entre 558 y 608, o a la temperatura optima de recuperacion especificada por el fabricante, durante 48 ´ ´ horas, asegurandose de que no haya ningun contacto entre las tiras ´ ´ de papel con las esporas y el medio suministrado. Examinar el medio incubado visualmente (para observar si hay cambio de color del indicador o turbidez) y microscopicamente (para observar si hay ´ ausencia de crecimiento microbiano). Promocion del crecimiento del medio antes del tratamiento de ´ esterilizacion—Sumergir 10 unidades autocontenidas en un bano de ´ ˜ agua mantenido a una temperatura entre 958 y 1008 durante 15 minutos. Comenzar a cronometrar cuando la temperatura del contenido del recipiente alcance 958. Enfriar rapidamente en un ´ bano de agua frıa (08 a 48). Retirar las unidades del bano de agua ˜ ´ ˜ frıa, sumergir cada una de las tiras con esporas con el medio ´ autocontenido, incubar entre 558 y 608, o a la temperatura optima de ´ recuperacion especificada por el fabricante y examinar visualmente ´ a las 48 horas (para observar si hay turbidez o cambio de color) y microscopicamente (para observar crecimiento microbiano). Todas ´ las muestras en analisis presentan crecimiento. Si una o mas de las ´ ´ muestras no presentan crecimiento, repetir la prueba con otras 20 unidades. Todas las muestras adicionales presentan crecimiento. Promocion del crecimiento del medio despues de la exposicion ´ ´ ´ a las condiciones de esterilizacion—Exponer el numero especificado ´ ´ de unidades tanto para el Tiempo de Supervivencia como para el Tiempo de Destruccion indicado en la etiqueta, como se describe en ´ la seccion Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, ´ ´ ´ Autocontenido en Indicadores Biologicos—Pruebas de Resistencia ´ h55i. Incubar las tiras con esporas sumergidas en el medio 2622 Indicador / Monografıas Oficiales ´ USP 30 autocontenido de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Al final del perıodo de incubacion, confirmar la presencia de crecimiento en ´ ´ cada una de las muestras que fueron expuestas al Tiempo de supervivencia y a la ausencia de crecimiento en cada una de las muestras que fueron expuestas al Tiempo de destruccion mediante ´ inspeccion visual (turbidez o cambio de color del indicador) y ´ mediante el examen microscopico individual de cada una de las ´ muestras y confirmar, cuando sea pertinente, la correspondencia del color indicado en la etiqueta con la aparicion de crecimiento en el ´ medio suministrado. Aptitud del medio para sustentar el crecimiento despues de la ´ exposicion a las condiciones de esterilizacion—Tomar el numero ´ ´ ´ indicado de unidades (por ejemplo, 10) despues de que fueron ´ expuestas a cada Tiempo de destruccion indicado en la etiqueta como ´ se estipula en la seccion anterior. Retirar asepticamente y combinar ´ ´ el medio de cada unidad. Preparar una suspension del microorga´ nismo indicador segun se indica en Recuentos Totales de Esporas ´ Viables en Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, ´ ´ Portador de Papel. Preparar una dilucion de esa suspension que ´ ´ contenga de 100 a 1000 microorganismos viables por mL. Inocular el medio combinado con una cantidad suficiente de suspension que ´ contenga un total de 100 a 1000 microorganismos en una alıcuota de ´ 10 mL no mayor que el volumen de 10 unidades del medio combinado. Incubar el medio combinado inoculado segun se indica ´ en Recuento Total de Esporas Viables. Se obtiene un claro de indicio de crecimiento en un plazo de 7 dıas. ´ Eliminacion—Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor ´ a 1218 durante no menos de 30 minutos, o mediante al menos un metodo equivalente recomendado por el fabricante. Esto incluye tiras ´ de prueba usadas en cualquier procedimiento de prueba para las tiras mismas. Indicador Biologico para Esterilizacion ´ ´ por Vapor, Portador de Papel » El Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, ´ ´ Portador de Papel, es una preparacion definida de ´ esporas viables elaborada a partir de un cultivo derivado de una cepa especıfica de Bacillus stearothermophilus, ´ en un portador de papel de calidad adecuada, envasado individualmente en un recipiente facilmente penetrable ´ por vapor y caracterizado por una resistencia predecible a la esterilizacion por vapor. El Indicador Biologico para ´ ´ Esterilizacion por Vapor, Portador de Papel, tiene ´ etuquetado un recuento de esporas por portador particular de no menos de 104 y no mas de 109 esporas. ´ Cuando se indica en la etiqueta que esta destinado para ´ condiciones de esterilizacion por vapor a una determi´ nada temperatura y se le somete a las mismas, tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de destruccion ´ adecuados al recuento de esporas y al valor de reduccion ´ decimal (Valor D, en minutos) de la preparacion ´ indicados en la etiqueta, tiempos determinados por las siguientes ecuaciones: Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (Valor D indicado en la etiqueta) 6 (logaritmo del recuento de esporas indicado en la etiqueta por portador – 2); y Tiempo de destruccion (en minutos) = no mas de ´ ´ (Valor D indicado en la etiqueta) 6 (logaritmo del recuento de esporas indicado en la etiqueta por portador + 4). Envasado y almacenamiento—Preservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias toxicas, del calor excesivo y de la humedad. Los ´ materiales del envasado y del envase no afectan adversamente el rendimiento del artıculo si se usa segun las indicaciones de la ´ ´ etiqueta. Fecha de caducidad—La fecha de caducidad se determina segun ´ estudios de estabilidad y no es de menos de 18 meses a partir de la fecha de fabricacion, es decir, la fecha en la que se realizo la primera ´ ´ determinacion del recuento total de esporas viables. ´ Etiquetado—Indicar en la etiqueta que se trata de un Indicador Biologico para Esterilizacion por Vapor, Portador de Papel; indicar ´ ´ su Valor D; el metodo usado para determinar dicho Valor D, por ´ ejemplo, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fraccion negativa despues de exposiciones graduadas a las con´ ´ diciones de esterilizacion; el tiempo de supervivencia y el tiempo de ´ destruccion en las condiciones de esterilizacion especıficas indicadas ´ ´ ´ en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado despues del tratamiento termico ´ ´ preliminar y las condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en la etiqueta el tamano del portador de papel, la cepa y el ˜ numero ATCC del que se obtuvieron las esporas, y las instrucciones ´ para la recuperacion de las esporas y para la eliminacion segura del ´ ´ indicador. Indicar en la etiqueta que el Valor D declarado solo es ´ reproducible bajo las condiciones exactas con las que se determino, ´ que el usuario no obtendra necesariamente el mismo resultado y que ´ el usuario debera determinar la aptitud del indicador biologico para ´ ´ cada uso en particular. Identificacion—El microorganismo indicador biologico cumple ´ ´ sustancialmente con las caracterısticas morfologicas, de cultivo y ´ ´ bioquımicas de la cepa de Bacillus stearothermophilus, ATCC N.8 ´ 7953 o 12 980, detalladas en la etiqueta: el analisis microscopico ´ ´ ´ revela bacilos Gram positivos con endosporas ovaladas en celulas ´ hinchadas subterminalmente; cuando se incuba en caldo nutriente durante 17 horas y se utiliza para inocular medios solidos adecuados, ´ el crecimiento ocurre cuando los medios inoculados se incuban aerobicamente durante 24 horas entre 558 y 608; y los medios ´ inoculados en forma similar, incubados concomitantemente entre 308 y 358, no muestran evidencias de crecimiento en el mismo perıodo. ´ Cuando se examina con pruebas bioquımicas convencionales para ´ caracterizacion microbiana, muestra una reaccion positiva, debil y ´ ´ ´ lenta a la catalasa; no utiliza citrato, propionato o hipurato; reduce el nitrato, pero no licua la gelatina; y produce un resultado negativo con la prueba de Voges-Proskauer. Los microorganismos derivados de la cepa ATCC N8 7953 muestran reacciones negativas a la hidrolisis en medios de yema de huevo y almidon, mientras que los ´ ´ microorganismos derivados de la cepa ATCC N.8 12 980 muestran reacciones positivas en ambas pruebas. Pruebas de desempeno de resistencia— ˜ Valor D—Proceder segun se indica en el procedimiento pertinente ´ para Valor D en Indicadores Biologicos—Pruebas de Desempeno de ´ ˜ Resistencia h55i. Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor D determinado se encuentra dentro del 20% del Valor D declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilizacion seleccionada y si los ´ lımites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% ´ del Valor D determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de destruccion—Seguir el ´ procedimiento para Tiempo de Supervivencia y Tiempo de Destruccion en la seccion Esterilizacion por Vapor, Portador de Papel, en ´ ´ ´ Indicadores Biologicos—Pruebas de Resistencia h55i. Los requisitos ´ de la prueba se cumplen si todas las muestras sometidas a esterilizacion por vapor durante el tiempo de supervivencia ´ presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a esterilizacion por vapor para el tiempo de ´ destruccion presenta crecimiento. Si para la prueba de tiempo de ´ supervivencia o la prueba de tiempo de destruccion no mas de ´ ´ 1 muestra de ambos grupos no cumple con el requisito de supervivencia o el requisito de destruccion (el que corresponda), ´ continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno consistente en 20 muestras, segun el procedimiento descrito. Si ´ todas las muestras adicionales sometidas a esterilizacion por vapor ´ cumplen con el requisito de supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de destruccion para la prueba de ´ tiempo de destruccion, segun corresponda, se cumplen los requisitos ´ ´ de la prueba. USP 30 Monografıas Oficiales / Indigotindisulfonato ´ 2623 Recuento total de esporas viables—Proceder segun se indica en ´ Recuento Total de Esporas Viables en la seccion Esterilizacion por ´ ´ Vapor, Portador de Papel, en Indicadores Biologicos—Pruebas de ´ Resistencia h55i. Se cumplen los requisitos de la prueba si el logaritmo promedio del numero de esporas viables por portador no ´ es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador indicado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento de esporas por portador indicado en la etiqueta en 0,48. Pureza— Presencia de contaminacion por otros microorganismos—Me´ diante un examen de las esporas en un medio de cultivo en placa adecuado, no hay evidencia de contaminacion con otros micro´ organismos. Eliminacion—Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor ´ a 1218 durante no menos de 30 minutos, o mediante al menos un metodo equivalente recomendado por el fabricante. Esto incluye una ´ tira de prueba usada en cualquier procedimiento de prueba para las tiras en sı mismas. ´ Indigotindisulfonato Sodico ´ C16H8N2Na2O8S2 466,35 1H-Indole-5-sulfonic acid,2-(1,3-dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-indol-2ylidene)-2,3-dihydro-3-oxo-, disodium salt. 3,3’-Dioxo[Á2,2’-biindolin]-5,5’-disulfonato disodico [860-22-0]. ´ » El Indigotindisulfonato Sodico contiene no menos de ´ 96,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de ´ indigotinsulfonatos de sodio, calculado con respecto a la sustancia seca como C16H8N2Na2O8S2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Indigotindisulfonato ´ Sodico USP. ´ Identificacion— ´ A: Incinerar una porcion de Indigotindisulfonato Sodico: el ´ ´ residuo responde a las pruebas para Sodio h191i y para Sulfato h191i. B: La adicion de acido clorhıdrico a una solucio n de ´ ´ ´ ´ Indigotindisulfonato Sodico cambia el color a violeta azulado, y ´ una posterior dilucion con agua restaura el color original. ´ C: La adicion de hidroxido de sodio 1 N a una solucion de ´ ´ ´ Indigotindisulfonato Sodico cambia el color a amarillo o marron ´ ´ oliva. D: La adicion de cloruro de sodio a una solucion de ´ ´ Indigotindisulfonato Sodico produce un precipitado azul. ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 3 horas: no pierde ´ mas de 5,0% de su peso. ´ Sustancias insolubles en agua—Disolver 1,0 g en 100 mL de agua, pasar a traves de un crisol para filtracion tarado, lavar con agua hasta ´ ´ que el filtrado sea practicamente incoloro y secar el residuo a 1058 ´ durante 1 hora: el peso del residuo no es mas de 5 mg. ´ Arsenico, Metodo II h211i: 8 ppm. ´ ´ Plomo—Colocar 4,0 g en un matraz Kjeldahl, humedecer con agua y agregar 10 mL de acido sulfurico y 5 mL de acido nıtrico. Tan pronto ´ ´ ´ ´ como disminuya la primera reaccion violenta, calentar hasta que se ´ hayan expulsado la mayorıa de los vapores marrones. Repetir la ´ adicion de acido nıtrico, de 1 a 3 mL cada vez, y calentar hasta que el ´ ´ ´ Indigotindisulfonato Sodico se haya practicamente descompuesto y ´ ´ la mayorıa de la materia organica este en solucion. Despues agregar, ´ ´ ´ ´ ´ con cuidado y en porciones pequenas, 5 mL de acido perclorico. ˜ ´ ´ Cuando la reaccion violenta disminuya, continuar agregando ´ pequenas cantidades de acido nıtrico y calentar como antes hasta ˜ ´ ´ obtener una solucion incolora. (Si la solucion no se torna ´ ´ transparente en 10 a 20 minutos despues de agregar el acido ´ ´ perclorico, agregar 1 a 3 mL mas de este acido y continuar el ´ ´ ´ tratamiento con acido nıtrico hasta que la solucion sea incolora). ´ ´ ´ Calentar a ebullicion durante 10 a 15 minutos, enfriar y neutralizar ´ con hidroxido de sodio 1 N. Transferir a un matraz volumetrico de ´ ´ 100 mL y diluir a volumen con agua. Cinco mL de esta solucion no ´ contienen mas de 2 mg de plomo (correspondiente a no mas de ´ ´ 0,001%) cuando se analiza de acuerdo a la prueba de lımite para ´ Plomo h251i, usando 3 mL de Solucion de Citrato de Amonio, 1 mL ´ de Solucion de Cianuro de Potasio, y 0,5 mL de Solucion de ´ ´ Clorhidrato de Hidroxilamina. Contenido de azufre—Colocar aproximadamente 25 mg, pesados con exactitud, en un papel de filtro libre de haluros que mida aproximadamente 4 cm cuadrados, y plegar el papel para encerrarlo. Proceder como se indica en Combustion en Matraz con Oxıgeno ´ ´ h471i, usando un matraz de 1 L y una mezcla de 25 mL de agua y 5 mL de peroxido de hidrogeno SR como lıquido absorbente. Una ´ ´ ´ vez finalizada la combustion, anadir algunos mL de agua en la taza, ´ ˜ aflojar el tapon, luego enjuagar el tapon, el portamuestras y las ´ ´ paredes del matraz con aproximadamente 20 mL de agua. Agregar 2 mL de acido clorhıdrico, diluir con agua a 250 mL, calentar hasta ´ ´ ebullicion, y agregar lentamente 10 mL de cloruro de bario SR. ´ Calentar la mezcla en un bano de vapor durante 1 hora, recolectar el ˜ precipitado de sulfato de bario en un filtro, lavarlo hasta que este libre de cloruros, secar, incinerar y pesar. Cada g de residuo es ´ equivalente a 137,4 mg de azufre (S). Se encuentra entre 13,0% y 14,0% de S, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoracion—Disolver aproximadamente 500 mg de Indigotindisul´ fonato Sodico, pesados con exactitud, en acido clorhıdrico diluido (1 ´ ´ ´ en 100), y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el acido diluido para obtener una solucion que contenga aproximada´ ´ mente 10 mg por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solucion y de una Solucion esta ndar de ER ´ ´ ´ Indigotindisulfonato Sodico USP en el mismo medio, con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 10 mg por mL, en ´ celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorbancia, ´ aproximadamente a 610 nm, con un espectrofotometro adecuado, ´ usando acido clorhıdrico diluido (1 en 100) como blanco. Calcular la ´ ´ cantidad, en mg, de C16H8N2Na2O8S2 en la porcion de Indigotindi´ sulfonato Sodico tomada, mediante la formula: ´ ´ 50C(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER ´ Indigotindisulfonato Sodico USP en la Solucion estandar; y AU y ´ ´ ´ AS son las absorbancias de la solucion de Indigotindisulfonato ´ Sodico y de la Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Indigotindisulfonato Sodico, Inyeccion ´ ´ » La Inyeccion de Indigotindisulfonato Sodico es una ´ ´ solucion esteril de Indigotindisulfonato Sodico en Agua ´ ´ ´ para Inyeccion. Contiene no menos de 90,0 por ciento y ´ no mas de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ C16H8N2Na2O8S2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo I. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Indigotindisulfonato Sodico USP. ´ Identificacion—Responde a las pruebas de Identificacion B,C y D ´ ´ en Indigotindisulfonato Sodico. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 5,0 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de indigotindisulfonato sodico. ´ 2624 Indinavir / Monografıas Oficiales ´ USP 30 pH h791i: entre 3,0 y 6,5. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion—Diluir cuantitativamente con acido clorhıdrico diluido ´ ´ ´ (1 en 100) una porcion de Inyeccion que equivalga aproximada´ ´ mente a 40 mg de indigotindisulfonato sodico, para obtener una ´ solucion con una concentracion conocida de aproximadamente 10 mg ´ ´ de indigotindisulfonato sodico por mL. Proceder segun se indica en ´ ´ la Valoracion en Indigotindisulfonato Sodico, comenzando donde ´ ´ dice ‘‘Determinar concomitantemente las absorbancias.’’ Calcular la cantidad, en mg, de C16H8N2Na2O8S2 en cada mL de la Inyeccion ´ tomada, por la formula: ´ 4(C / V)(AU / AS) en donde C es la concentracio n, en mg por mL, de ER ´ Indigotindisulfonato Sodico USP en la Solucion estandar; V es el ´ ´ ´ volumen de Inyeccion tomado, en mL; y AU y AS son las ´ absorbancias de la solucion obtenida de la Inyeccion y de la ´ ´ Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ Solucion B— Usar acetonitrilo. ´ Diluyente—Preparar una mezcla de Solucion A y Solucion B ´ ´ (1 : 1). Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y Solucion B, ´ ´ ´ segun se indica en Sistema cromatografico. Hacer ajustes si fuera ´ ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Transferir aproximadamente 40 ´ mg de ER Aptitud del Sistema de Indinavir USP a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y ´ mezclar. Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 50 mg de ´ Sulfato de Indinavir, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico ´ de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo. ´ Tiempo (minutos) 0–40 40–45 45–47 47–52 Solucion A ´ (%) 80?30 30 30?80 80 Solucion B ´ (%) 20?70 70 70?20 20 Elucion ´ gradiente lineal isocratica ´ gradiente lineal isocratica ´ Sulfato de Indinavir Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar las ´ respuestas de los picos segun se indica en el Procedimiento: los ´ tiempos de retencion relativos, con referencia al pico de indinavir ´ que aparece aproximadamente entre 21 minutos y 26 minutos, se indican en la Tabla 1; la resolucion, R, entre indinavir y el ´ compuesto relacionado C es mayor de 1,8; y el factor de asimetrıa, ´ determinado a partir del pico de indinavir, es mayor de 0,95 y menor de 2,0. Tabla 1 Compuesto Relacionado de Indinavir A B C D E Tiempo de Retencion ´ Relativo Aproximado 0,18 0,80 0,98 1,14 1,30 C36H47N5O4 Á H2SO4 711,87 D-erythro-Pentonamide, 2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy1H-inden-1-yl)-5-[2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-4(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl), [1(1S,2R),5(S)]-, sulfate (1 : 1) (salt). Sulfato de (aR,gS,2S)-a-Bencil-2-(terc-butilcarbamoil)-g-hidroxi-N[(1S,2R)-2-hidroxi-1-indanil]-4-(3-piridilmetil)-1-piperazinvaleramida (1 : 1) (sal) [157810-81-6]. » El Sulfato de Indinavir contiene no menos de 98,5 por c i e nt o y n o ma s d e 10 1 , 5 p or c i e nt o de ´ C36H47N5O4 Á H2SO4, calculado con respecto a la sustancia anhidra, exenta de solvente. Procedimiento—Inyectar en el cromatografo aproximadamente 20 ´ mL de la Solucion de prueba, registrar el cromatograma y medir las ´ respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Sulfato de Indinavir tomada, por la formula: ´ ´ 100(ri / rs) en donde ri es la respuesta para cada pico de impureza; y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra mas de ´ 0,1% de cualquier impureza individual especificada en la Tabla 1 , ni mas de 0,5% de impurezas totales. ´ Contenido de alcohol— Solucion estandar—Transferir 1,0 mL de alcohol deshidratado, ´ ´ a 208, a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con ´ agua y mezclar. Diluir cuantitativamente con agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, un volumen de la solucion resultante, ´ medido con exactitud, para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,001 mL de alcohol ´ por mL de solucion. ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 400 mg de ´ Sulfato de Indinavir, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico ´ de 100 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna capilar de 0,53 mm 6 30 m recubierta con una pelıcula de ´ fase G14 de 1,0 mm de espesor. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 10 mL por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo. Mantener la temperatura de la ´ columna a 358, mantener la temperatura del inyector a 1408 y mantener la temperatura del detector a 2208. Al final de cada ciclo Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Proteger de la humedad. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Indinavir USP. ER ´ Aptitud del Sistema de Indinavir USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. El espectro de absorcion ´ ´ IR presenta maximos aproximadamente a 3,0–3,1 mm, 5,9 mm, 6,2 ´ mm y 13,6 mm. B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ Rotacion especıfica h781Si: entre +1228 y +1298, a 365 nm, ´ ´ determinado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente. Solucion de prueba: 10 mg por mL, en agua. ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,5%, utilizando 0,25 g. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Metales pesados, Metodo I h231i: 0,001%. ´ Pureza cromatografica— ´ Solucion A—Disolver 0,54 g de fosfato monobasico de potasio y ´ ´ 2,79 g de fosfato dibasico de potasio en 2 L de agua. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Indio ´ 2625 isotermico de cinco minutos, aumentar la temperatura del horno ´ a 2008 antes de ajustar la temperatura de la columna a 358 para la siguiente inyeccion. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar ´ ´ ´ el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 0,1 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de alcohol, en mg, en la porcion de Sulfato de Indinavir ´ tomada, por la formula: ´ 79 000(CS / CU)(rU / rS), en donde CS es la concentracion, en mL por mL, de alcohol ´ deshidratado en la Solucion estandar; CU es la concentracion, en mg ´ ´ ´ por mL, de Sulfato de Indinavir en la Solucion de prueba; y rU y rS ´ son las areas de los picos de alcohol obtenidos a partir de la Solucion ´ ´ de prueba y de la Solucion estandar, respectivamente: se encuentra ´ ´ entre 5,0% y 8,0%. [NOTA—El valor 79 000 = conversion ´ a porcentaje (100%) 6 densidad de alcohol a 208 (790 mg/mL).] Contenido de sulfato— Solucion de formaldehıdo metanolico—Transferir 1000 mL de ´ ´ ´ metanol a un recipiente adecuado, agregar 300 mL de formaldehıdo y ´ mezclar. Diluyente—Preparar una mezcla de Solucion de formaldehıdo ´ ´ metanolico y agua (50 : 50). ´ Solucion de prueba—Disolver aproximadamente 500 mg de ´ Sulfato de Indinavir, pesados con exactitud, en aproximadamente 80 mL de Diluyente. Procedimiento—Valorar con perclorato de plomo 0,1 M SV, determinando el punto final potenciometricamente, utilizando un ´ electrodo especıfico para plomo conjuntamente con un electrodo de ´ referencia adecuado. Cada mL de perclorato de plomo 0,1 M SV equivale a 9,604 mg de sulfato: se encuentra entre 13,2% y 14,4%, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora de fosfato de dibutilamonio—Transferir ´ 20 mL de fosfato de dibutilamonio a 1000 mL de agua. Mientras se mezcla, ajustar con hidroxido de sodio SR a un pH de 6,5 + 0,05. ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Solucion amortiguadora de fosfato de dibutilamonio y acetonitrilo ´ (11 : 9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Disolver en Fase movil una cantidad ´ ´ ´ adecuada de ER Indinavir USP, pesada con exactitud, para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproximadamente ´ ´ 0,5 mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 60 mg ´ ´ de Sulfato de Indinavir, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase ´ movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 260 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L7 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 408. Cromatografiar la Preparacion ´ estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 4000 platos teoricos, el factor de asimetrıa no es menos de 2,0 y la ´ ´ desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de ´ ´ ´ 1,0%. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C36H47N5O4 Á H2SO4 en la porcion de Sulfato de Indinavir ´ tomada, por la formula: ´ (1,1598)DC(rU / rS) en donde D es el factor de dilucion, en mL, para la Preparacion de ´ ´ valoracion; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indinavir ´ ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. [NOTA—1,1598 = PM del ´ ´ Sulfato de Indinavir (711,87 g/mol)/PM del Indinavir (613,80 g/ mol).] Capromab Pendetida Marcado con Indio In 111, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Capromab Pendetida marcado con ´ Indio In 111 es un anticuerpo monoclonal murino esteril, apirogeno, 7E11-C 5.3, (CYT-351), un inmuno´ ´ conjugado preparado por modificacion especıfica de los ´ ´ grupos carbohidratos y enlaces covalentes al quelante de enlace tripeptido, el clorhidrato de gliciltirosil-(acido N ´ ´ E-dietilentriaminopentaacetico)-lisina, que se agrupa ´ con In111. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad especificada de ´ capromab pendetida marcado con In111, expresado en megabecquerelios (o milicurios) por mL, a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas quımicas de ´ radioactividad no exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. El marcado radioactivo se lleva a cabo inmediatamente antes de usar, utilizando una Solucion de Cloruro de Indio 111 con una solucion ´ ´ amortiguadora de acetato de sodio. Contiene cloruro de sodio y agentes amortiguadores como estabilizantes. La fraccion inmunorreactiva, determinada utilizando un ´ metodo validado, no es menos de 70 por ciento. El ´ contenido de monomero, determinado utilizando un ´ metodo de movilidad electroforetica validado, no es ´ ´ menos de 95 por ciento. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis debidamente protegidos a temperatura ambiente controlada, por no mas de 8 horas. ´ Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ fecha y hora de calibracion; la cantidad de Capromab Pendetida ´ marcado con In111 en MBq (o mCi) totales y la concentracion en ´ MBq (o mCi) por mL al momento de calibracion; la fecha y hora de ´ caducidad, la temperatura de almacenamiento y la advertencia ‘‘Precaucion—Material Radioactivo.’’ El etiquetado indica que para ´ calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegracion ´ radioactiva y que la vida media radioactiva de In111 es 67,2 horas. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—El lımite de contenido de endoto´ xinas no es mas de 175/V Unidades de Endotoxina USP por mL de ´ Inyeccion, en comparacion con el ER Endotoxina USP, en donde V ´ ´ es la dosis maxima total recomendada, en mL, en la fecha u hora de ´ caducidad. pH h791i: entre 5,0 y 7,0. Pureza radioquımica— ´ Adsorbente: tira de gel de sılice instantaneo de 1 cm 6 8 cm. ´ ´ Solucion de prueba: una mezcla de Inyeccion y acido pentetico ´ ´ ´ ´ 0,05 M (1 : 1). Volumen de aplicacion: 10 mL. ´ Fase movil: solucion de cloruro de sodio al 0,9%. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica para Cromatografıa en ´ ´ Capa Delgada en Cromatografıa h621i utilizando cromatografıa ´ ´ ascendente. Determinar la distribucion de la radioactividad en el ´ cromatograma mediante barrido con un escaner colimado adecuado ´ para tiras radiocromatograficas y determinar el porcentaje de pureza ´ radioquımica en la muestra de prueba. No menos del 90% de ´ actividad de In 111 aparece como banda entre los valores RF de 0 y 0,1. 2626 Indio / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Otros requisitos—Cumple con los requisitos de Identificacion del ´ radionucleido y Pureza radionucleidica en Solucion de Cloruro de ´ ´ Indio In 111. Tambien cumple con los requisitos en Inyectables h1i, ´ salvo que el componente radioactivo puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzada el dıa de la ´ fecha de fabricacion. ´ Valoracion de radioactividad h821i—Mediante un equipo de ´ conteo adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo), ´ determinar la radioactividad total de la Inyeccion sin blindaje, en ´ MBq (o mCi), utilizando un sistema calibrado. Ibritumomab Tiuxetan Marcado con ´ Indio In 111, Inyeccion ´ » El Ibritumomab Tiuxetan es el inmunoconjugado que ´ resulta de una union covalente de tiourea estable entre el ´ anticuerpo monoclonal Ibritumomab y el quelante enlazador tiuxetan [N-[2-bis(carboximetil)amino]-3-(p´ isotiocianatofenil)propil]-[N-[2-bis(carboximetil)amino]-2-(metil)etil)glicina. Este quelante suministra un sitio de quelatacion conformacionalmente restringido y ´ de alta afinidad para Ytrio-90 e Indio-111. El peso molecular aproximado de Ibritumomab Tiuxetan es de ´ 148 kD. El Ibritumomab es un anticuerpo monoclonal kappa IgG1 murino dirigido contra el antıgeno CD20, que se ´ encuentra en la superficie de los linfocitos B normales y malignos. El Ibritumomab se produce en la celulas ´ ovaricas del hamster chino y esta compuesto por dos ´ ´ ´ cadenas pesadas murinas gamma 1 de 445 aminoacidos ´ cada una y dos cadenas ligeras kappa de 213 aminoacidos cada una. ´ La Inyeccion de Ibritumomab Tiuxetan Marcado con ´ ´ Indio In 111 es una preparacion apirogena y esteril del ´ ´ ´ inmunoconjugado de ibritumomab y tiuxetan que se ´ etiqueta con 111In y es adecuada para la administracion ´ intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 111In ´ como complejo de ibritumomab, expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener amortiguadores del pH y estabilizantes. No contiene agentes antimicrobianos. Otras formas quımicas de radioactividad no exceden del ´ 5 por ciento de la radioactividad total. La fraccion ´ inmunoreactiva, determinada mediante un metodo ´ validado, no es menos de 90 por ciento. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis y almacenar en un refrigerador durante no mas de 12 horas. [NOTA—Se ´ pueden desarrollar partıculas de proteına translucidas, las cuales se ´ ´ ´ extraen mediante filtracion antes de la administracion utilizando un ´ ´ filtro de poca capacidad de fijacion a proteınas de 0,22 micrometros.] ´ ´ ´ Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ hora y la fecha de calibracion; la cantidad de Ibritumomab Tiuxetan ´ ´ marcado con 111In en MBq (o mCi) total y la concentracion de MBq ´ (o mCi) por mL a la hora de la calibracion; la fecha y hora de ´ caducidad; la temperatura de almacenamiento; y la leyenda ‘‘Precaucion—Material radioactivo.’’ El etiquetado indica que para ´ calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegracion ´ radioactiva y que la vida media radioactiva de 111In es 67,3 horas. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—El lımite de contenido de endoto´ xina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxina por mL de Inyeccion, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde ´ V es la dosis total maxima recomendada, en mL, a la fecha o a la hora ´ de caducidad. pH h791i: entre 5,5 y 7,5. Pureza radioquımica— ´ Absorbente: tira de gel de sılice instantaneo de 1 cm 6 8 cm. ´ ´ Solucion de prueba: la Inyeccion. ´ ´ Volumen de aplicacion: 10 mL. ´ Fase movil: solucion de cloruro de sodio al 0,9 %. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica para Cromatografıa en ´ ´ Capa Delgada en Cromatografıa h621i utilizando cromatografıa ´ ´ ascendente. Determinar la distribucion de la radioactividad en el ´ cromatograma mediante barrido con un escaner colimado adecuado ´ para tiras radiocromatograficas y determinar el porcentaje de pureza ´ radioquımica en la muestra de prueba. No aparece menos de 95% de ´ actividad de In 111 como banda entre los valores RF de 0 y 0,1. Otros requisitos—Cumple con los requisitos de Identificacion del ´ radionucleido y Pureza radionucleidica en Solucion de Cloruro de ´ ´ Indio In 111. Cumple con los requisitos de Inyectables h1i, excepto en que el componente radioactivo puede ser distribuido o dispensado antes de finalizar la prueba de Esterilidad; dicha prueba comienza en la fecha de fabricacion. ´ Valoracion de radioactividad h821i—Mediante un equipo de ´ conteo adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo), ´ determinar la radioactividad total de la Inyeccion sin blindaje, en ´ MBq (o mCi) utilizando un sistema calibrado. Oxiquinolina de Indio In 111, Solucion ´ » La Solucion de Oxiquinolina de Indio In 111 es una ´ solucion acuosa, isotonica, apirogena y esteril adecuada ´ ´ ´ ´ para el marcado radioactivo de celulas sanguıneas, ´ ´ especialmente leucocitos y plaquetas. Contiene indio radioactivo (111In) en la forma de un complejo con 8hidroxiquinolina, esta ultima presente en exceso. ´ ´ Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de ´ 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 111In como complejo de 8-hidroxiquinolina, expresada en megabecquerelios (milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener cloruro de sodio, agentes tensoactivos y amortiguadores. Otras formas quımicas ´ de radioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la radioactividad total. Actividad especıfica: no menos de 1,85 GBq (50 milicurios) por ´ mg de indio. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases unitarios a una temperatura entre 158 y 258. Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ hora y fecha de calibracion; la cantidad de 111In como complejo de 8´ hidroxiquinolina, expresada en megabecquerelios totales (milicurios) y la concentracion en megabecquerelios (milicurios) por mL a la ´ fecha y hora de calibracion; la fecha de caducidad; la leyenda ‘‘No ´ administrar directamente. Usar solo para marcado radioactivo de ´ leucocitos in vitro. Administrar posteriormente las celulas marcadas ´ radioactivamente mediante inyeccion intravenosa’’; y la leyenda ´ ‘‘Precaucion—Material Radioactivo’’. El etiquetado indica que para ´ calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegracion ´ radioactiva y tambien indica que la vida media radioactiva de 111In es ´ de 67,9 horas. Pirogenos—Cumple con los requisitos de la Prueba de Pirogenos ´ ´ h151i. USP 30 Monografıas Oficiales / Indio ´ 2627 pH h791i: entre 6,5 y 7,5. Identificacion de radionucleidos (ver Radioactividad h821i)—Su ´ espectro de rayos gamma es identico al de una muestra de 111In que ´ presenta fotopicos principales con energıas de 0,171 MeV y ´ 0,245 MeV. Pureza radioquımica—Colocar un volumen adecuado de solucion, ´ ´ aproximadamente 100 mL, diluir con 3 mL de solucion de cloruro de ´ sodio al 0,9 por ciento en un separador y extraer con 6 mL de noctanol, agitando vigorosamente. Dejar que las fases se separen y despues drenar la capa acuosa inferior en un tubo de conteo ´ adecuado con tapon. Drenar la capa organica residual en un tubo de ´ ´ conteo similar. Enjuagar el separador con 1 mL de n-octanol y drenar este enjuague en el tubo de conteo que contiene la capa organica. ´ Enjuagar el separador con 5 mL de acido clorhıdrico 2 N y drenar ´ ´ este enjuague en un tercer tubo de conteo. Tapar y medir la radioactividad en cada uno de los tres tubos en un contador gamma adecuado o en una camara de ionizacion calibrada para 111In. La ´ ´ pureza radioquımica se calcula por la formula: ´ ´ (A / B), en donde A es la radioactividad medida en la capa organica y B es la ´ suma de la radioactividad medida en las soluciones organica, acuosa ´ y acida. La radioactividad del complejo de 8-hidroxiquinolina no es ´ menor del 90,0% de la radioactividad total y se encuentra en la capa organica. ´ Pureza radionucleidica—Utilizar un equipo de conteo adecuado ´ (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en Radioactividad h821i), ´ determinar la radioactividad de cada impureza radionucleidica, en ´ kBq por MBq (mCi por mCi) de 111In, en la Solucion, mediante el uso ´ de un sistema calibrado segun se indica en Radioactividad h821i. ´ INDIO 114m—El lımite de 114mIn es de 3 kBq por MBq (3 mCi por ´ mCi) de 111In. Cuantificar el 114mIn mediante el conteo de las emisiones beta del 114In en estado fundamental utilizando un contador de centelleo lıquido beta con un canal de alta energıa ´ ´ ajustado para discriminar contra todos los recuentos provenientes de 111 In. CINC 65—El lımite de 65Zn es de 3 kBq por MBq (3 mCi por mCi) ´ de 111In. La presencia de 65Zn en la Solucion se demuestra mediante ´ un espectro de rayos gamma caracterıstico, con un fotopico ´ prominente a 1,116 MeV. El 65Zn se desintegra con una vida media radioactiva de 243,9 dıas. ´ Valoracion de la radioactividad—Utilizando un equipo de conteo ´ adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en Radioactividad ´ h821i), determinar la radioactividad, en MBq (mCi) por mL, en la Solucion mediante el uso de un sistema calibrado segun se indica en ´ ´ Radioactividad h821i. Pentetato de Indio In 111, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Pentetato de Indio In 111 es una ´ solucion esteril, isotonica, adecuada para su administra´ ´ ´ cion intratecal, que contiene indio radioactivo (111In) en ´ forma de quelato con acido pentetico. Contiene no ´ ´ menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento ´ de la cantidad declarada de 111In, como complejo con acido pentetico, expresada en megabecquerelios (micro´ ´ curios o milicurios) por mL a la hora indicada en la etiqueta. Puede contener cloruro de sodio y amortiguadores. Otras formas quımicas de radioactividad no ´ exceden de 10,0 por ciento de la radioactividad total. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis. Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ hora y la fecha de calibracion; la cantidad de 111In como complejo de ´ acido pentetico declarada en la etiqueta, expresada en megabecque´ ´ relios totales (microcurios o milicurios) y la concentracion en ´ megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL en la fecha y hora de calibracion; la fecha de caducidad y la leyenda ‘‘Precau´ cion—Material Radioactivo’’. El etiquetado indica que para calcular ´ la dosis se deben hacer correcciones por desintegracion radioactiva y ´ tambien indica que la vida media radioactiva de 111In es de 2,83 dıas. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 14/V Unidades ´ USP de Endotoxina por mL de la Inyeccion, cuando se compara con ´ la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total maxima ´ recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH h791i: entre 7,0 y 8,0. Identificacion de radionucleidos (ver Radioactividad h821i)—Su ´ espectro de rayos gamma es identico al de una muestra de 111In que ´ presenta fotopicos principales con energıas de 0,173 MeV y ´ 0,247 MeV. Pureza radioquımica—Colocar de 2 mL a 5 mL de Inyeccion ´ ´ aproximadamente a 17 mm de un extremo de una lamina de ´ microfibra de vidrio impregnada con gel de sılice de 65 6 97 mm ´ (ver Reactivos en la seccion Reactivos, Indicadores y Soluciones) ´ (ver tambien Cromatografıa h621i) y dejar que se seque. Deben ´ ´ hacerse aplicaciones repetidas para obtener una velocidad de conteo adecuada. Desarrollar el cromatograma durante un perıodo de tiempo ´ adecuado por cromatografıa ascendente, utilizando metanol diluido ´ (8,5 en 10) y secar en un horno a 105 + 58 durante 5 minutos. Determinar la distribucion de radioactividad mediante barrido del ´ cromatograma con un detector de radiacion colimada. La radio´ actividad de la banda del complejo de indio con acido pentetico no ´ ´ es menor de 90,0% de la radioactividad total y el valor RF esta entre ´ 0,8 y 1,0. Pureza radionucleidica—Utilizar un equipo de conteo adecuado ´ (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en Radioactividad h821i), ´ determinar la radioactividad de cada impureza radionucleidica, en ´ kBq por MBq (mCi por mCi) de 111In, en la Inyeccion mediante el ´ uso de un sistema calibrado como se indica en Radioactividad h821i. INDIO 114m—Demostrar la presencia de In114m en la Inyeccion ´ mediante un espectro caracterıstico de rayos gamma con fotopicos ´ prominentes con energıas de 0,192; 0,558 y 0,724 MeV. El In114m ´ presenta desintegracion radioactiva con una vida media de 49,5 dıas. ´ ´ La cantidad de In114m no es mayor de 3 kBq por MBq (3 mCi por 111 mCi) de In. CINC 65—Demostrar la presencia de Zn65 en la Inyeccion ´ mediante un espectro caracterıstico de rayos gamma con un fotopico ´ prominente a 1,115 MeV. El Zn65 presenta desintegracion radioactiva ´ con una vida media de 243,9 dıas. La cantidad de Zn65 no es mayor ´ de 3 kBq por MBq (3 mCi por mCi) de 111In. Otros requisitos—Cumple con los requisitos especificados en Inyectables h1i, salvo que la Inyeccion se puede distribuir o dispensar ´ antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzando esta prueba el ultimo dıa de fabricacion, y que no esta sujeta a la recomendacion ´ ´ ´ ´ ´ para Volumen en Envase. Valoracion de la radioactividad—Usando un equipo de conteo ´ adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en Radioactividad ´ h821i), determinar la radioactividad, en MBq por mL, de la Inyeccion mediante el uso de un sistema calibrado segun se indica ´ ´ en Radioactividad h821i. Pentetreotida de Indio In 111, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Pentetreotida de Indio In 111 es una ´ solucion esteril, adecuada para administracion intrave´ ´ ´ nosa, que contiene indio radioactivo (111In) en forma de un quelato de pentetreotida. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110 por ciento de la cantidad ´ declarada de 111In como complejo de pentetreotida, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener 2628 Indio / Monografıas Oficiales ´ USP 30 cloruro de sodio, estabilizantes y amortiguadores. Otras formas de radioactividad no exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis. Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ hora y fecha de calibracion; la cantidad de 111In como complejo de ´ pentetreotida marcado, expresada en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentracion expresada en megabecquerelios (o ´ milicurios) por mL en la fecha y hora de calibracion; la fecha de ´ caducidad y la leyenda ‘‘Precaucion—Material Radioactivo’’. El ´ etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegracion radioactiva y declara que la vida ´ media radioactiva del 111In es de 67,3 horas. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Identificacion radionucleidica (ver Radioactividad h821i)—Su ´ ´ espectro de rayos gamma es identico al de una muestra de 111In ´ que presenta fotopicos principales con energıas de 0,171 y ´ 0,245 MeV. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 175/V ´ Unidades USP de Endotoxinas por mL, en donde V es la dosis total maxima recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. ´ pH h791i: entre 3,8 y 4,3. Pureza radioquımica— ´ Solucion A—Disolver 6,8 g de acetato de sodio en 500 mL de ´ agua. Ajustar con acido acetico glacial a un pH de 5,5, diluir con ´ ´ agua a 1000 mL y mezclar. Filtrar a traves de un filtro con un tamano ´ ˜ de poro de 0,5 mm o menor y desgasificar. Solucion B—Usar metanol. ´ Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y Solucion B ´ ´ ´ segun se indica en Sistema cromatografico. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con una columna de acero inoxidable de ´ ´ 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1 de 10 mm. Equipar tambien ´ con un detector de flujo de rayos gamma con un volumen de celda de aproximadamente 50 mL y calibrar para proporcionar una respuesta lineal dentro del intervalo de 0,5 a 15 MBq (14 a 400 mCi). Mantener la temperatura de la columna a 358. Programar el cromatografo para ´ proporcionar mezclas variables de Solucion A y Solucion B, con una ´ ´ velocidad de flujo inicial de aproximadamente 1 mL por minuto. Equilibrar la columna durante al menos 15 minutos con una fase movil constituida de 60% de Solucion A y 40% de Solucion B. ´ ´ ´ Despues de la inyeccion, cambiar linealmente la composicion de la ´ ´ ´ fase movil a 20% de Solucion A y 80% de Solucion B a los 20 ´ ´ ´ minutos, despues cambiar a 100% de Solucion B durante el siguiente ´ ´ 0,1 minuto y mantener este porcentaje mientras se aumenta linealmente la velocidad de flujo de 1 a 2 mL durante los siguientes 5 minutos, que corresponden al final de la corrida. Registrar los recuentos durante 25 minutos a intervalos de aproximadamente 2 segundos. Procedimiento—Reconstituir la Inyeccion y dejar en reposo ´ durante 30 minutos. Inyectar en el cromatografo un volumen de ´ Inyeccion con una actividad de 0,5 a 15 MBq (14 a 400 mCi) y ´ registrar el cromatograma. El tiempo de retencion del pico de ´ pentetreotida de 111In (que debe eluir como un pico doble) esta entre ´ 4 y 5 con respecto al del 111In no unido. Registrar los recuentos para 111 111 la pentetreotida de In, el In no unido, otros picos de impurezas y un segmento representativo de lınea base y calcular el porcentaje de ´ radioactividad a partir de la 111In pentetreotida, por la formula: ´ 100P / (P + O), en donde P es el conteo del pico de pentetreotida de 111In, y O es el conteo de todos los demas picos, cada uno corregido por su conteo ´ de lınea base correspondiente. La radioactividad de la pentetreotida ´ de 111In no es menor del 90% de la radioactividad total. Pureza radionucleidica h821i—Usando un equipo de conteo ´ adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo), determinar la ´ radioactividad de cada impureza radionucleidica en la Inyeccion, en ´ ´ kBq por MBq (o mCi por mCi) de 111In, mediante un sistema calibrado. INDIO 114m—Demostrar la presencia de 114mIn en la Inyeccion ´ mediante un espectro caracterıstico de rayos gamma con fotopicos ´ prominentes con energıas de 0,192; 0,558 y 0,724 MeV. El 114mIn ´ presenta desintegracion con una vida media radioactiva de 49,5 dıas. ´ ´ 114m La cantidad de In no es mayor de 3 kBq por MBq (3 mCi por mCi) de 111In. CINC 65—Demostrar la presencia de 65Zn en la Inyeccion ´ mediante un espectro caracterıstico de rayos gamma con un fotopico ´ 65 prominente a 1,115 MeV. El Zn presenta desintegracion con una ´ vida media radioactiva de 243,9 dıas. La cantidad de 65Zn no es ´ mayor de 3 kBq por MBq (3 mCi por mCi) de 111In. Otros requisitos—Cumple con los requisitos especificados en Inyectables h1i, excepto que la Inyeccion se puede distribuir ´ o dispensar antes de la finalizacion de la prueba de Esterilidad ´ h71i, comenzando esta ultima el dıa de la fabricacion final, excepto ´ ´ ´ que no esta sujeta a la recomendacion de Volumen en Envase. ´ ´ Valoracion de radioactividad h821i—Mediante un equipo de ´ conteo adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en ´ Radioactividad h821i), determinar la radioactividad, en MBq por mL de Inyeccion, usando un sistema calibrado. ´ Satumomab Pendetida Marcado con Indio In 111, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Satumomab Pendetida Marcado con ´ Indio In 111 es una preparacion de anticuerpos ´ monoclonales B72.3 esteril, apirogena y libre de virus, ´ ´ marcada con 111In. El Satumomab pendetida se prepara mediante conjugacion sitio-especıfica del enlazador´ ´ quelante, clorhidrato de glicil-tirosil-(acido N,E-dieti´ lentriamino pentaacetico)-lisina, al componente oligo´ sacarido oxidado del anticuerpo monoclonal B72.3. El ´ satumomab pendetida se marca radioactivamente agregando una solucion esteril apirogena amortiguada de ´ ´ ´ Cloruro de Indio In 111. [NOTA—Para el marcado radioactivo no deben utilizarse otras formas quımicas ´ del indio.] Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 111In ´ como satumomab pendetida marcado, expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas quımicas de ´ radioactividad no exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. Puede contener amortiguadores y estabilizantes. La fraccion inmunorreactiva, determinada ´ utilizando un metodo validado, no es menor del 60 por ´ ciento. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis adecuadamente blindados, a temperatura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ hora y fecha de calibracion; la cantidad de 111In como satumomab ´ pendetida marcado, expresada en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentracion en megabecquerelios (o milicurios) ´ por mL a la hora de calibracion; la fecha de caducidad y la leyenda ´ ‘‘Precaucion—Material Radioactivo.’’ El etiquetado indica que, para ´ calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegracion ´ radioactiva y que la vida media radioactiva del 111In es de 67,3 horas. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 175/V ´ Unidades USP de Endotoxina por mL de Inyeccion, cuando se ´ compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis maxima ´ total recomendada, en mL, a la hora o fecha de caducidad. USP 30 Monografıas Oficiales / Indio ´ 2629 pH h791i: entre 5,5 y 6,5. Pureza radioquımica—Mezclar partes iguales de la Inyeccion con ´ ´ acido dietilentriamino pentaacetico 0,05 M en un vial de vidrio ´ ´ limpio. Aplicar una gota de esta solucion a 1 cm del borde inferior de ´ una tira de gel de sılice para cromatografıa en capa delgada ´ ´ instantanea de 1 cm 6 8 cm. Dejar que la mancha se seque al aire y ´ desarrollar la tira por cromatografıa ascendente, usando solucion de ´ ´ cloruro de sodio al 0,9% como fase movil. Dejar que el frente de la ´ fase movil migre 6 cm desde el origen. Retirar la tira de la fase movil ´ ´ y secar al aire. Determinar la distribucion de radioactividad en el ´ cromatograma por barrido con un escaner colimado adecuado para ´ tiras radiocromatograficas, o cortar la tira a 1,6 cm del borde inferior, ´ y determinar la radioactividad de cada pieza en un detector adecuado. No menos del 90% de la actividad de In 111 debe presentarse como una banda entre los valores RF = 0 y 0,1. Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificacion radionucleidica y Pureza radionucleidica en Cloruro ´ ´ ´ de Indio In 111, Solucion. Tambien cumple con los requisitos en ´ ´ Inyectables h1i, excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el dıa de la ´ fabricacion final, y excepto que no esta sujeta a las recomendaciones ´ ´ en Volumen en Envase. Valoracion de radioactividad—Usar un equipo de conteo adecuado ´ (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en Radioactividad h821i), ´ determinar la radioactividad de la Inyeccion, en MBq (o mCi) por ´ mL, utilizando un sistema calibrado segun se indica en Radio´ actividad h821i. Radioactivo.’’ El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegracion radioactiva y tambien ´ ´ indica que la vida media radioactiva de In111 es de 67,3 horas. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Identificacion—Agregar 1 gota de muestra a 2 gotas de nitrato de ´ plata 0,1 M en un tubo de ensayo de vidrio: se forma un precipitado blanco (presencia de cloruro). Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 175/V Unidad ´ de Endotoxinas USP por mL, en donde V es la maxima dosis total ´ recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. Acidez—Pipetear 20 mL de la Solucion y transferir a un tubo de ´ plastico que contenga 1 gota de verde de bromocresol y valorar con ´ carbonato de sodio 0,0025 N hasta un punto final azul. Calcular la acidez de la Solucion, por la formula: ´ ´ 0,0025VT / 20, en donde VT es el volumen de la solucion volumetrica consumida: la ´ ´ molaridad de la Solucion esta comprendida entre 0,035 y 0,045. ´ ´ Identificacion radionucleidica h821i—Su espectro de rayos gamma ´ ´ es identico al de la muestra de In111 que muestra fotopicos principales ´ con energıas de 0,171 y 0,245 MeV. ´ Pureza radionucleidica h821i—Utilizar un equipo de conteo ´ adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo en Radioactividad ´ h821i), determinar la radioactividad de cada impureza radionucleidica, en kBq por MBq (mCi por mCi) de In111, en la Solucion ´ ´ mediante el uso de un sistema calibrado como se indica en Radioactividad h821i. INDIO 110M—El lımite de In110m es de 3 kBq por Mbq (o 3 mCi por ´ mCi) de In111m. Demostrar la presencia de In110m en la Solucion ´ mediante un espectro caracterıstico de rayos gamma con fotopicos ´ marcados con energıas de 0,66 y 0,91 MeV. In110m presenta ´ desintegracion con una vida media de 4,9 horas. ´ INDIO 114M—El lımite de In114m es de 3 kBq por MBq (o 3 mCi por ´ mCi) de In111. Cuantificar el In114m mediante conteo de las emisiones beta de In114 en estado basal con un contador de centelleo lıquido ´ beta que contenga un canal de alta energıa ajustado para discriminar ´ 111 contra todos los recuentos resultantes de In . CINC 65—El lımite de Zn65 es de 3 kBq por MBq (o 3 mCi por ´ mCi) de In111. Demostrar la presencia de Zn65 en la Solucion ´ mediante un espectro caracterıstico de rayos gamma con un fotopico ´ 65 marcado a 1,116 MeV. El Zn presenta desintegracion con una vida ´ media radioactiva de 243,9 dıas. ´ Pureza radioquımica—Dispensar aproximadamente 50 mL de ´ Solucion en 1 mL de acido clorhıdrico 0,04 M y usar con cuidado ´ ´ ´ puntas de polipropileno prelavadas en acido clorhıdrico 0,04 M para ´ ´ todas las dispensaciones. Dibujar una lınea aproximadamente a 10 ´ cm de uno de los extremos de una tira de papel Whatman N8 1 (5 6 25 cm). Utilizando dispensadores con puntas de polipropileno prelavadas en acido clorhıdrico 0,04 M, sembrar 10 mL de ´ ´ carbonato de sodio 0,5 N en la posicion inicial y, posteriormente, ´ 2 mL de la muestra de prueba. Dejar que la muestra se seque al aire, colocar en un frasco para cromatografıa y eluir hacia abajo con ´ cloruro de sodio 1 M como eluyente. El cloruro de indio permanecera en el origen. Despues de dejar que la tira se seque al ´ ´ aire, interpretar el cromatograma mediante un barrido adecuado y determinar el porcentaje de pureza radioquımica de la muestra de ´ prueba. No se encuentra menos de 95% de indio como In ionico. ´ Pureza quımica— ´ Cobre—Determinar el cobre, en mg por mL, en la Solucion ´ mediante espectrometrıa de absorcion atomica (ver Espectrofotome´ ´ ´ trıa y Dispersion de Luz h851i), emplear un horno de grafito para ´ ´ volatilizar el cobre, segun indica el fabricante del instrumento ´ utilizado, y medir la absorbancia a 324,8 nm comparando con un estandar. ´ Nıquel—Determinar el nıquel, en mg por mL, en la Solucion ´ ´ ´ mediante espectrometrıa de absorcion atomica (ver Espectrofotome´ ´ ´ trıa y Dispersion de Luz h851i), emplear un horno de grafito para ´ ´ volatilizar el nıquel, segun indica el fabricante del instrumento ´ ´ utilizado, y medir la absorbancia a 232,0 nm comparando con un estandar. ´ Cadmio—Determinar el cadmio, en mg por mL, en la Solucion ´ mediante espectrometrıa de absorcion atomica (ver Espectrofotome´ ´ ´ trıa y Dispersion de Luz h851i), emplear un horno de grafito para ´ ´ Solucion de Cloruro de Indio In 111 ´ Indium Chloride (111InCl3). Tricloruro de indio (In111) [10025-82-8]. solucion apirogena esteril de indio radioactivo (In111) en ´ ´ ´ acido clorhıdrico diluido adecuado para el marcado ´ ´ radioactivo de proteınas tales como anticuerpos mono´ clonales, peptidos o pequenas moleculas organicas ´ ˜ ´ ´ biologicamente activas. Si es necesario, ajustar la ´ concentracion de acido y de In111 por mL de Solucion ´ ´ ´ de Cloruro de Indio In 111 para el anticuerpo especıfico ´ o peptido que se esta marcando. Contiene no menos de ´ ´ 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de In111 expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas quımicas de radioactividad no ´ exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. [NOTA—La Solucion de Cloruro de Indio In 111 general´ mente se recomienda para usarse con anticuerpos o peptidos especıficos. Consultar las recomendaciones ´ ´ y aplicaciones de marcado radioactivo en la etiqueta del producto.] Actividad especıfica: ´ no menos de 1,85 gigabecquerelios (50 milicurios) por mg de Indio en la fecha y hora de calibracion. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases unitarios a temperatura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada para el Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ 111 hora y fecha de calibracion; la cantidad de In etiquetado como ´ cloruro expresado en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentracion en megabecquerelios por mL (o en milicurios por mL) ´ en la fecha y hora de calibracion; la fecha de caducidad; y la ´ expresion ‘‘No administrar directamente. Usar solo como ingrediente ´ ´ para marcado radioactivo;’’ y la expresion ‘‘Precaucion—Material ´ ´ » La Solucion de Cloruro de Indio In 111 es una ´ 2630 Indocianina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 volatilizar el cadmio, segun indica el fabricante del instrumento ´ utilizado, y medir la absorbancia a 228,8 nm comparando con un estandar. ´ Plomo—Determinar el plomo, en mg por mL, en la Solucion ´ mediante espectrometrıa de absorcion atomica (ver Espectrofotome´ ´ ´ trıa y Dispersion de Luz h851i), emplear un horno de grafito para ´ ´ volatilizar el plomo, segun indica el fabricante del instrumento ´ utilizado, y medir la absorbancia a 217,0 nm comparando con un estandar. ´ Mercurio—Determinar el mercurio, en mg por mL, en la Solucion ´ mediante espectrometrıa de absorcion atomica (ver Espectrofotome´ ´ ´ trıa y Dispersion de Luz h851i), emplear un horno de grafito para ´ ´ volatilizar el mercurio, segun indica el fabricante del instrumento ´ utilizado, y medir la absorbancia a 253,7 nm comparando con un estandar. ´ Hierro—Determinar el hierro, en mg por mL, en la Solucion ´ mediante espectrometrıa de absorcion atomica (ver Espectrofotome´ ´ ´ trıa y Dispersion de Luz h851i), emplear un horno de grafito para ´ ´ volatilizar el hierro, segun indica el fabricante del instrumento ´ utilizado, y medir la absorbancia a 248,3 nm comparando con un estandar. ´ Cinc—Preparar una solucion madre de cinc en acido clorhıdrico ´ ´ ´ diluido (1 en 100) que tenga una concentracion de 1 mg de cinc por ´ mL. Pipetear 10 mL de la solucion madre de cinc y transferir a un ´ matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar ´ para obtener una solucion con una concentracion de 0,1 mg de cinc ´ ´ por mL (Solucion estandar A). Pipetear 20 mL de la solucion madre ´ ´ ´ de cinc y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir ´ a volumen con agua y mezclar para obtener una solucion con una ´ concentracion de 0,2 mg de cinc por mL (Solucion estandar B). ´ ´ ´ Pipetear 0,1 mL de Solucion de Cloruro de Indio In 111 y transferir ´ a un matraz volumetrico de 10 mL, diluir a volumen con agua y ´ mezclar para obtener la solucion de prueba. Determinar las ´ absorbancias de las Soluciones estandar y la solucion de prueba ´ ´ en la lınea de emision de cinc a 213,9 nm con un espectrofotometro ´ ´ ´ de absorcion atomica (ver Espectrofotometrıa y Dispersion de Luz ´ ´ ´ ´ h851i) equipado con una lampara de cinc de catodo hueco y una ´ ´ llama de aire–acetileno, usando agua como blanco. Determinar la cantidad de cinc, en mg por mL, en la Solucion. ´ El contenido total de iones metalicos no es mayor de 1,0 mg por ´ mL. Otros requisitos—Cumple con los requisitos especificados en Inyectables h1i, excepto que la Solucion se puede distribuir ´ o dispensar antes de la finalizacion de la prueba de Esterilidad h ´ 71i, que se inicia el dıa de la fabricacion final, y excepto que no ´ ´ esta sujeta a la recomendacion del Volumen en Envase. ´ ´ Valoracion de radioactividad h821i—Usar un equipo de conteo ´ adecuado (ver Seleccion de un Equipo de Conteo) para determinar la ´ radioactividad, en MBq (o en microcurios o milicurios) por mL, de la Solucion mediante el empleo de un sistema calibrado. ´ » El Verde de Indocianina contiene no menos de 94,0 por ciento y no ma s de 105,0 por ciento de ´ C43H47N2NaO6S2, calculado con respecto a la sustancia seca. Contiene no mas de 5,0 por ciento de yoduro de ´ sodio, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Etiquetado—Cuando se destina a la preparacion de formas ´ farmaceuticas inyectables, la etiqueta declara que es esteril o que ´ ´ debe someterse a procesamiento adicional durante la preparacion de ´ formas farmaceuticas inyectables. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Verde de Indocianina USP. Identificacion— ´ A: Incinerar una porcion de Verde de Indocianina: el residuo ´ responde a las pruebas para Sodio h191i y para Sulfato h191i. B: A una solucion (1 en 20 000), agregar 10 gotas de hidroxido ´ ´ de sodio 1 N y calentar hasta aproximadamente 608. Agregar 10 gotas de peroxido de hidrogeno SR y mezclar: aparece un color ´ ´ rojo dentro de aproximadamente 4 minutos y, con el tiempo, se torna anaranjado palido. ´ Perdida por secado h731i—Secar al vacıo a 508 durante 3 horas: no ´ ´ pierde mas de 6,0% de su peso. ´ Arsenico, Metodo II h211i: 8 ppm. ´ ´ Plomo—Una porcion de 5 mL de la solucion preparada para la ´ ´ prueba de Arsenico h211i contiene no mas de 2 mg de plomo ´ ´ (correspondientes a no mas de 0,001%) cuando se analiza mediante ´ la prueba de lımite de Plomo h251i, usando 3 mL de Solucion de ´ ´ Citrato de Amonio, 1 mL de Solucion de Cianuro de Potasio y 0,5 ´ mL de Solucion de Clorhidrato de Hidroxilamina. ´ Yoduro de sodio—Disolver aproximadamente 200 mg, pesados con exactitud, en 100 mL de agua; agregar 1 mL de acido nıtrico, ´ ´ mezclar y valorar con nitrato de plata 0,01 N SV, determinando el punto final potenciometricamente, con electrodos de plata y vidrio. ´ Cada mL de nitrato de plata 0,01 N equivale a 1,499 mg de yoduro de sodio. No se encuentra mas de 5,0% de yoduro de sodio, ´ calculado con respecto a la sustancia seca. Otros requisitos—Cuando la etiqueta declara que el Verde de Indocianina es esteril, cumple con los requisitos de Pruebas de ´ Esterilidad h71i y Endotoxinas bacterianas en Verde de Indocianina para Inyeccion. Cuando la etiqueta declara que el Verde de ´ Indocianina debe someterse a procesamiento adicional durante la preparacion de formas farmaceuticas inyectables, cumple con los ´ ´ requisitos de Endotoxinas bacterianas en Verde de Indocianina para Inyeccion. ´ Valoracion—Disolver en metanol una cantidad de Verde de ´ Indocianina, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de verde de indocianina seco y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una solucion que ´ contenga aproximadamente 2 mg por mL. Disolver en metanol una cantidad de ER Verde de Indocianina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una Solucion estandar con una concentracion conocida de ´ ´ ´ aproximadamente 2 mg por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 785 nm, con un ´ ´ espectrofotometro adecuado, utilizando metanol como blanco. ´ Calcular la cantidad, en mg, de C43H47N2NaO6S2 en el Verde de Indocianina tomado, por la formula: ´ 50C(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Verde de ´ Indocianina USP en la Solucion estandar; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de la solucion de Verde de Indocianina y de la Solucion ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Verde de Indocianina C43H47N2NaO6S2 774,96 1H-Benz[e]indolium, 2-[7-[1,3-dihydro-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-2H-benz[e]indol-2-ylidene]-1,3,5-heptatrienyl]-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-, hydroxide, inner salt, sodium salt. Sal interna sodica del hidroxido de 2-[7-[1,1-dimetil-3-(4-sulfobu´ ´ til)benc[e]indolin-2-ilideno]-1,3,5-heptatrienil]-1,1-dimetil-3(4-sulfobutil)-1Hbenc[e]indolio [3599-32-4]. USP 30 Monografıas Oficiales / Indometacina ´ 2631 Verde de Indocianina para Inyeccion ´ » El Verde de Indocianina para Inyeccion contiene no ´ menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento ´ de la cantidad declarada de C43H47N2NaO6S2. Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se describe en Inyectables h1i. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Verde de Indocianina USP. Solucion reconstituida—En el momento de uso, cumple con los ´ requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables h1i. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 7,1 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de verde de indocianina. pH h791i: entre 5,5 y 7,5 en una solucion (1 en 200). ´ Variacion de contenido—Transferir el contenido de 5 envases, en ´ forma individual, a sendos matraces volumetricos de 100 mL con ´ ayuda de metanol. Agregar a cada matraz metanol a volumen. Diluir las soluciones cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una concentracion de aproximadamente 2,5 mg ´ por mL. Proceder segun se indica en la Valoracion en Verde de ´ ´ Indocianina, comenzando donde dice ‘‘Determinar concomitantemente las absorbancias.’’ Los requisitos se cumplen si el contenido de no menos de 4 envases analizados esta dentro de los lımites ´ ´ especificados en Uniformidad de Unidades de Dosificacion h905i. ´ Otros requisitos—Responde a las pruebas de Identificacion y ´ cumple con los requisitos de Arsenico, Plomo, Yoduro de sodio y ´ Valoracion en Verde de Indocianina. Tambien cumple con los ´ ´ requisitos de las Pruebas de Esterilidad h71i y de Etiquetado en Inyectables h1i. Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo IV h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una solucion adecuada de fosfato mono´ ´ basico de sodio 0,01 M y fosfato dibasico de sodio 0,01 M en ´ ´ acetonitrilo y agua (aproximadamente 1 : 1). Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Indometacina USP en Fase movil para obtener una ´ solucion con una concentracion conocida de aproximadamente 0,1 ´ ´ mg por mL. Preparacion de valoracion—Pesar con exactitud aproximadamen´ ´ te 100 mg de Indometacina y transferir a un matraz volumetrico de ´ 100 mL. Disolver y diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Pipetear 10 mL de esta solucion, transferir a un matraz volumetrico ´ ´ de 100 mL, diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 30 cm rellena con material L1 de 10 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menor de 500 platos teoricos y la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 1,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C19H16ClNO4 en la porcion de ´ Indometacina tomada, por la formula: ´ 1000C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos obtenidas a tiempos de retencion equivalentes a partir de la ´ Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Indometacina Indometacina, Capsulas ´ » Las Capsulas de Indometacina contienen no menos de ´ 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C19H16ClNO4. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Indometacina USP. ´ Identificacion— ´ A: Agitar una porcion del contenido de las Capsulas, que ´ ´ equivalga aproximadamente a 50 mg de indometacina, con 10 mL de acetona durante aproximadamente 2 minutos y filtrar. Transferir 5 mL del filtrado a un matraz con tapon, agregar 20 mL de agua y ´ agitar durante aproximadamente 2 minutos hasta la formacion y ´ cristalizacion de un precipitado. Filtrar y recolectar los cristales. ´ Secar los cristales al aire, despues secar a una presion inferior ´ ´ a 5 mm de mercurio a 1008 durante 2 horas: el espectro de absorcion ´ IR de una dispersion de bromuro de potasio del residuo seco ´ obtenido presenta valores maximos solo a las mismas longitudes de ´ ´ onda que el de una preparacion similar de ER Indometacina USP que ´ se ha sido recristalizada de modo similar a partir de una solucion de ´ 25 mg en 5 mL de acetona. B: Agitar una porcion del contenido de las Capsulas, que ´ ´ equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, con 25 mL de metanol y filtrar. Aplicar por separado 2 mL del filtrado obtenido (solucion de prueba) y 2 mL de una Solucion estandar en metanol ´ ´ ´ que contenga 1 mg de ER Indometacina USP por mL en una placa adecuada para cromatografıa en capa delgada (ver Cromatografıa ´ ´ C19H16ClNO4 357,79 1H-Indole-3-acetic acid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-. ´ Acido 1-(p-Clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acetico ´ [53-86-1]. » La Indometacina contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de C19H16ClNO4, ´ calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Indometacina USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 25 mg por mL. ´ Medio: acido clorhıdrico en metanol (1 en 120). ´ ´ Las absortividades a 318 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en mas de 3,0%. ´ C: Su patron de difraccion de rayos X (ver Difraccion de rayos ´ ´ ´ X h941i) se ajusta al de ER Indometacina USP. Perdida por secado h731i—Secar a una presion inferior a 5 mm de ´ ´ mercurio a 1008 durante 2 horas: no pierde mas de 0,5% de su peso. ´ 2632 Indometacina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 h621i) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sılice para cromatografıa y secar las manchas con ayuda de una ´ ´ corriente de aire. Desarrollar los cromatogramas con una fase movil ´ constituida por una mezcla de cloroformo y metanol (4 : 1) hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente tres ´ cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la camara de ´ desarrollo, marcar el frente de la fase movil, dejar que la placa se ´ seque y localizar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta: la intensidad y el valor RF de la mancha principal obtenida con la solucion de prueba corresponden a los obtenidos con la Solucion ´ ´ estandar. ´ Disolucion h711i— ´ Medio: 1 volumen de solucion amortiguadora de fosfato de pH ´ 7,2 (ver Soluciones amortiguadoras en la seccion Reactivos, ´ Indicadores y Soluciones) mezclada con 4 volumenes de agua; 750 ´ mL. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C19H16ClNO4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima ´ absorcion, aproximadamente a 318 nm, de porciones filtradas de la ´ solucion en analisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con ´ ´ Medio de Disolucion, en comparacion con una Solucion estandar ´ ´ ´ ´ con una concentracion conocida de ER Indometacina USP en el ´ mismo medio. Tolerancias—No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C19H16ClNO4 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Procedimiento para uniformidad del contenido—Transferir el contenido de 1 Capsula a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar ´ ´ 10 mL de agua y dejar en reposo durante 10 minutos, agitando ocasionalmente por rotacion moderada. Agregar 60 mL de metanol, ´ agitar durante 10 minutos, diluir a volumen con metanol, mezclar y centrifugar. Diluir cuantitativamente una porcion de la solucion ´ ´ transparente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con una mezcla de volumenes iguales de metanol y solucion amortiguadora ´ ´ de fosfato de pH 7,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la seccion ´ Reactivos, Indicadores y Soluciones) para obtener una solucion que ´ contenga aproximadamente 25 mg de indometacina por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solucion y ´ de una Solucion estandar de ER Indometacina USP en una mezcla de ´ ´ metanol y solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,0 (1 : 1) con ´ una concentracion conocida de aproximadamente 25 mg por mL en ´ celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorcion, ´ ´ aproximadamente a 318 nm, con un espectrofotometro adecuado ´ utilizando la mezcla de metanol y solucion amortiguadora de fosfato ´ de pH 7,0 como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H16ClNO4 en la Capsula tomada, por la formula: ´ ´ (TC / D)(AU / AS) en donde T es la cantidad declarada, en mg, de indometacina en la Capsula; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ ´ USP en la Solucion estandar; D es la concentracion, en mg por mL, ´ ´ ´ de indometacina en la solucion de prueba, con respecto a la cantidad ´ declarada por Capsula y el grado de dilucion; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de la solucion de la Capsula y de la Solucion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. Valoracion— ´ Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 25 mg de ER ´ ´ Indometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico ´ de 200 mL, disolver en 2 mL de metanol, diluir a volumen con solucion amortiguadora de fosfato pH 7,2 (ver Soluciones Amorti´ guadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y Soluciones), y ´ mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solucion a un separador y extraer ´ con tres porciones de 25 mL de cloruro de metileno. Filtrar los extractos a traves de un trozo de algodon y recolectar en un matraz ´ ´ volumetrico de 100 mL, lavar el filtro con cloruro de metileno, diluir ´ con cloruro de metileno a volumen y mezclar para obtener una Preparacion estandar con una concentracion conocida de aproxi´ ´ ´ madamente 31 mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir, tan completamente como ´ ´ sea posible, el contenido de no menos de 20 Capsulas a un recipiente ´ adecuado tarado, y determinar el peso promedio por Capsula. ´ Mezclar el contenido combinado y transferir una porcion pesada con ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, a un matraz volumetrico de 200 mL, agregar 2 mL de metanol, ´ agitar durante 10 minutos, diluir a volumen con solucio n ´ amortiguadora de fosfato de pH 7,2 y mezclar. Transferir aproximadamente 50 mL a un tubo de centrıfuga, y centrifugar ´ durante 15 minutos. Transferir 25,0 mL del sobrenadante a un separador de 125 mL y extraer con tres porciones de 25 mL de cloruro de metileno. Filtrar los extractos a traves de un trozo de ´ algodon y recolectar en un matraz volumetrico de 100 mL, lavar el ´ ´ filtro con cloruro de metileno, diluir con cloruro de metileno a volumen y mezclar. Procedimiento—Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima ´ absorcion, aproximadamente a 318 nm, con un espectrofotometro ´ ´ adecuado, utilizando cloruro de metileno como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H16ClNO4 en la porcion de las Capsulas ´ ´ tomada, por la formula: ´ 0,8C(AU / AS) donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ USP en la Preparacion estandar; y AU y AS son las absorbancias de ´ ´ la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. Indometacina, Capsulas de Liberacion ´ ´ Prolongada » Las Capsulas de Liberacion Prolongada de Indome´ ´ tacina contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas ´ de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de indometacina (C19H16ClNO4). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado—El etiquetado indica la Prueba de Disolucion con la ´ cual cumple el producto. Estandares de referencia USP h11i—ER Indometacina USP. ´ Identificacion— ´ A: El contenido de las Capsulas responde a las pruebas de ´ Identificacion en Indometacina, Capsulas. ´ ´ B: Transferir una cantidad del contenido de las Capsulas ´ finamente pulverizado, que equivalga aproximadamente a 100 mg de indometacina, a un matraz de 250 mL, agregar aproximadamente 100 mL de solucion de hidroxido de sodio (1 en 2500), agitar ´ ´ durante 5 minutos y filtrar. A 1 mL del filtrado transparente, agregar 1 mL de solucion de nitrito de sodio (1 en 1000), mezclar y dejar en ´ reposo durante 5 minutos. Agregar 0,5 mL de acido sulfurico: se ´ ´ desarrolla un color amarillo dorado. Disolucion h711i— ´ Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolucion 1 de la USP. ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato de pH 6,2 (ver ´ Soluciones amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones); 750 mL. Aparato 1: 75 rpm. Tiempos: 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas. Procedimiento—Determinar la cantidad de C19H16ClNO4 disuelta a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 318 nm, de porciones ´ ´ filtradas de la solucion en analisis, diluidas si fuera necesario con ´ ´ Medio de Disolucion, en comparacion con una Solucion estandar ´ ´ ´ ´ con una concentracion conocida de ER Indometacina USP en el ´ mismo medio. Tolerancias—Los porcentajes de la cantidad declarada de C19H16ClNO4 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2. ´ Tiempo (horas) Cantidad disuelta USP 30 Monografıas Oficiales / Indometacina ´ 2633 1 2 4 6 12 24 entre 10% y 25% entre 20% y 40% entre 35% y 55% entre 45% y 65% entre 60% y 80% no menos de 80% Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolucion 2 de la USP. ´ Medio, Aparato y Procedimiento—Proceder segun se indica en ´ Prueba 1, excepto que se debe usar 900 mL de Medio de disolucion. ´ Tiempos: 1 hora, 2 horas, 4 horas, 12 horas. Tolerancias—Los porcentajes de la cantidad declarada de C19H16ClNO4 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2. ´ Tiempo (horas) 1 2 4 12 Cantidad disuelta entre 12% y 32% entre 27% y 52% entre 50% y 80% no menos de 80% Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolucion 3 de la USP. ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver ´ Soluciones amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones); 750 mL. Aparato y Procedimiento—Proceder segun se indica en Prueba 1. ´ Tiempos: 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas. Tolerancias—Los porcentajes de la cantidad declarada de C19H16ClNO4 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2. ´ Tiempo (horas) 1 2 4 6 12 24 Cantidad disuelta entre 15% y 40% entre 35% y 55% entre 55% y 75% entre 65% y 85% no menos de 75% no menos de 85% Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido—Transferir el contenido de 1 Capsula a un matraz volumetrico de 200 mL y ´ ´ agregar 100 mL de una mezcla de volumenes iguales de metanol y ´ solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,5, que se prepara ´ disolviendo 17,42 g de fosfato dibasico de potasio en aproximada´ mente 800 mL de agua, ajustando con acido fosforico a un pH de 7,5 ´ ´ y diluyendo con agua a 1000 mL. Someter a ultrasonido hasta que el contenido se haya dispersado, diluir a volumen con la mezcla de metanol y solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (1 : 1), ´ mezclar y centrifugar. Diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, una porcion de la solucion transparente ´ ´ con la mezcla de metanol y solucion amortiguadora de fosfato de pH ´ 7,5 (1 : 1) hasta obtener una solucion que contenga aproximadamente ´ 25 mg de indometacina por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solucion y de una Solucion estandar de ER ´ ´ ´ Indometacina USP en la mezcla de metanol y solucion amortigua´ dora de fosfato de pH 7,5 (1 : 1) con una concentracion conocida de ´ aproximadamente 25 mg por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 318 nm, con un ´ ´ espectrofotometro adecuado, utilizando la mezcla de metanol y ´ solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,5 como blanco. Calcular ´ la cantidad, en mg, de C19H16ClNO4 en la Capsula tomada, por la ´ formula: ´ (TC / D)(AU / AS) en donde T es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de indometacina en la Capsula; C es la concentracion, en mg por mL, de ´ ´ ER Indometacina USP en la Solucion estandar; D es la concentra´ ´ cion, en mg por mL, de indometacina en la solucion de prueba, de ´ ´ acuerdo con la cantidad por Capsula declarada en la etiqueta y el ´ grado de dilucion; y AU y AS son las absorbancias de la solucion del ´ ´ contenido de la Capsula y de la Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Valoracion y lımite de acido 4-clorobenzoico— ´ ´ ´ Fase movil—Preparar una mezcla adecuada de metanol, agua y ´ acido fosforico (600 : 400 : 0,8) y filtrar a traves de un filtro de ´ ´ ´ membrana con un tamano de poro de 0,5 mm o menor. Hacer ajustes ˜ si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ ´ Acido fosforico diluido—Diluir 10 mL de acido fosforico con agua ´ ´ ´ para obtener 1000 mL de solucion. ´ Preparacion estandar de indometacina—Transferir aproximada´ ´ mente 40 mg de ER Indometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL y disolver en 30 mL de acetonitrilo. ´ ´ Diluir a volumen con Acido fosforico diluido y mezclar. ´ Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico—Disolver una ´ ´ ´ cantidad adecuada de acido 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, ´ en acetonitrilo para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ conocida de aproximadamente 0,18 mg por mL. Transferir 1,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen ´ ´ ´ con Acido fosforico diluido y mezclar. Esta solucion contiene ´ ´ aproximadamente 3,6 mg de acido 4-clorobenzoico por mL. ´ Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente el ´ ´ contenido de no menos de 20 Capsulas. Transferir una porcion del ´ ´ polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 75 mg de indometacina, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar 40 ´ ´ mL de Acido fosforico diluido y agitar durante 1 hora. Someter ´ a ultrasonido durante 15 minutos, agregar 40 mL de acetonitrilo, mezclar, someter a ultrasonido durante 15 minutos, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Centrifugar una porcion de esta solucion ´ ´ y filtrar el sobrenadante a traves de un filtro con un tamano de poro ´ ˜ de 0,5 mm o menor. Usar el filtrado como la Preparacion de ´ valoracion. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 240 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar de indometacina y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna ´ determinada a partir del pico de indometacina no es menos de 1000 platos teoricos; k’ para el pico de indometacina no es menor de 4,0; ´ el factor de asimetrıa para el pico de indometacina no es mayor de ´ 2,0; y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es ´ ´ mas de 2,0%. Cromatografiar la Preparacion estandar de acido 4´ ´ ´ ´ clorobenzoico y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ Procedimiento: k’ para el pico de acido 4-clorobenzoico no es menos ´ de 0,9. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ de indometacina, de la Preparacion estandar de acido 4-cloroben´ ´ ´ zoico y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromato´ ´ gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, Ca, en mg, de indometacina en la porcion de Capsulas tomada, por la formula: ´ ´ ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ USP en la Preparacion estandar de indometacina, y rU y rS son las ´ ´ respuestas de los picos de indometacina obtenidos con la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ ´ Calcular el porcentaje de acido 4-clorobenzoico (C7H5ClO2) en la ´ porcion de Capsulas tomada, por la formula: ´ ´ ´ 10(C4 / Ca)(rU / rS) ´ ´ en donde C4 es la concentracion, en mg por mL, de acido 4clorobenzoico en la Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico; ´ ´ ´ Ca es la cantidad, en mg, de indometacina (C19H16ClNO4) en la porcion del contenido de las Capsulas tomada, determinada segun se ´ ´ ´ indica en la presente monografıa; y rU y rS son las respuestas de los ´ picos de acido 4-clorobenzoico obtenidas con la Preparacion de ´ ´ valoracion y la Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico, ´ ´ ´ ´ respectivamente: no se encuentra mas de 0,44%. ´ 2634 Indometacina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Indometacina, Gel Topico ´ » El Gel Topico de Indometacina contiene no menos de ´ 0,90 g y no mas de 1,10 g de Indometacina en 100 mL ´ de gel. Preparar el Gel Topico de Indometacina del ´ siguiente modo: Indometacina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,0 g Carbomero 941 . . . . . . . . . . . . . . . . . ´ 2,0 g Agua Purificada . . . . . . . . . . . . . . . . 10 mL Alcohol (95% alcohol etılico), una ´ cantidad suficiente para obtener . . 100 mL Transferir la Indometacina a un vaso de precipitados adecuado y disolver en 55 mL de Alcohol. Transferir esta solucion a un mortero de vidrio y agregar ´ lentamente el Carbomero 941 para que se disperse ´ completamente. Presionar los grumos blancos hasta que se forme un gel suave. Agregar lentamente el Agua Purificada, mezclando. Agregar una cantidad suficiente de Alcohol para obtener un volumen final de 100 mL y mezclar. Transferir el Gel a un envase de boca ancha o frasco de unguento. ¨ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y de boca ancha o en frascos de unguento. ¨ Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar indicando que es solo para uso topico ´ ´ externo, que debe ser usado solamente en la forma indicada y que el envase debe mantenerse hermeticamente cerrado. ´ Fecha lımite de uso—Treinta dıas despues del dıa de preparacion. ´ ´ ´ ´ ´ Endotoxinas bacterianas—Utilizando una solucion de prueba, que ´ se prepara disolviendo Indometacina para Inyeccion en Agua ´ Reactivo LAL para obtener una concentracion de 1,0 mg de ´ indometacina por mL, proceder segun se indica en la Prueba de ´ Endotoxinas Bacterianas h85i. No contiene mas de 20,0 Unidades ´ USP de Endotoxina por mg de indometacina. pH h791i: entre 6,0 y 7,5, en una solucion en agua (1 en 2000) ´ que contenga 0,3 mL de solucion de cloruro de potasio saturado por ´ 100 mL. Partıculas h788i: cumple con los requisitos para inyecciones de ´ pequeno volumen. ˜ Lımite de acido 4-clorobenzoico— ´ ´ Fase movil y Mezcla de disolventes—Preparar segun se indica en ´ ´ la Valoracion. ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad adecuada de acido ´ ´ ´ 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, en acetonitrilo para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproximadamente ´ ´ 0,22 mg por mL. Transferir 1,0 mL de esta solucion a un matraz ´ volumetrico de 500 mL, agregar 150 mL de acetonitrilo, diluir ´ a volumen con agua y mezclar. Esta solucion contiene aproxima´ damente 0,44 mg de acido 4-clorobenzoico por mL. ´ Preparacion de prueba—Usar la Preparacion de valoracion. ´ ´ ´ Sistema cromatografico—Preparar segun se indica en la Valora´ ´ cion. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el ´ ´ ´ cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de ´ capacidad, k’, para el pico de acido 4-clorobenzoico no es menor de ´ 1,0. Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 50 mL) de la Preparacion estandar y de la ´ ´ Preparacion de prueba en el cromatografo, registrar los cromato´ ´ gramas y medir las areas correspondientes a los picos de acido 4´ ´ clorobenzoico. Calcular el porcentaje de acido 4-clorobenzoico en la ´ porcion de Indometacina para Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ ´ 10(C4 / NCA)(rU / rS) en donde C4 es la concentracion, en mg por mL, de acido 4´ ´ clorobenzoico en la Preparacion estandar; N es el numero de ´ ´ ´ envases de Indometacina para Inyeccion tomado; CA es la cantidad, ´ en mg, de indometacina (C19H16ClNO4) en cada envase de Indometacina para Inyeccion tomado, determinada segun se indica ´ ´ en la presente monografıa; y rU y rS son las areas correspondientes ´ ´ a los picos de acido 4-clorobenzoico obtenidos a partir de la ´ Preparacion de prueba y de la Preparacion estandar, respectiva´ ´ ´ mente: no se encuentra mas de 2,2%, equivalente a no mas de 5,0%, ´ ´ calculado como indometacina. Otros requisitos—Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad h71i, Uniformidad de Unidades de Dosificacion h905i ´ y Etiquetado en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla adecuada de metanol, agua y ´ acido fosforico (600 : 400 : 1) y pasar a traves de un filtro adecuado ´ ´ ´ de tamano de poro de 0,5 mm o menor. Hacer ajustes si fuera ˜ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Mezcla de disolventes—Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y acido fosforico (700 : 300 : 1). ´ ´ Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 20 mg de ER ´ ´ Indometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico ´ de 200 mL y disolver en 60 mL de acetonitrilo. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparacion de valoracion—Seleccionar un numero de envases ´ ´ ´ contados con exactitud de Indometacina para Inyeccion, equivalente ´ a un total de aproximadamente 10 mg de indometacina, y reconstituir cada uno con un volumen de Mezcla de disolventes suficiente para obtener soluciones que contengan la cantidad que equivalga aproximadamente a 0,5 mg de indometacina por mL. Transferir el contenido de estos envases con ayuda de la Mezcla de disolventes en un matraz volumetrico de 100 mL. Diluir a volumen con Mezcla de ´ disolventes, mezclar y pasar por un filtro de tamano de poro de 0,5 ˜ mm o menor. Usar el filtrado como la Preparacion de valoracion. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i — Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 240 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica ´ ´ ´ en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir Indometacina para Inyeccion ´ » La Indometacina para Inyeccion contiene una cantidad ´ de Indometacina Sodica equivalente a no menos de 90,0 ´ por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad ´ declarada de indometacina (C19H16ClNO4). Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Solidos ´ Esteriles segun se describe en Inyectables h1i. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Indometacina USP. Solucion reconstituida—En el momento de uso, cumple con los ´ requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables h1i. Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del ´ ´ cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Valoracion. ´ B: Prueba de Identificacion por Cromatografıa en Capa ´ ´ Delgada h201i— Solucion de prueba—Disolver Indometacina para Inyeccion en ´ ´ metanol para obtener una solucion con una concentracion de ´ ´ aproximadamente 5 mg de indometacina por mL. Solucion estandar: 5 mg por mL, en metanol. ´ ´ Fase movil: una mezcla de cloroformo y acido acetico glacial ´ ´ ´ (19 : 1). Procedimiento—Proceder segun se indica en el capıtulo, excepto ´ ´ por el secado de las manchas con ayuda de una corriente de aire. La intensidad y el valor RF de la mancha principal obtenida de la Solucion de prueba corresponden a los obtenidos a partir de la ´ Solucion estandar. ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Indometacina ´ 2635 del pico de indometacina no es menos de 1500 platos teoricos; el ´ factor de capacidad, k’, para el pico de indometacina no es menor de 3,5; el factor de asimetrıa para el pico de indometacina no es mayor ´ de 2,0; y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas ´ ´ no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 50 mL) de la Preparacion estandar y de la ´ ´ Preparacion de valoracion en el cromatografo, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las areas correspondientes a los picos ´ principales. Calcular la cantidad, CA, en mg, de indometacina (C19H16ClNO4) en cada envase de Indometacina para Inyeccion ´ tomado, por la formula: ´ 100(C/N)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ USP en la Preparacion estandar; N es el numero de envases de ´ ´ ´ Indometacina para Inyeccion tomado; y rU y rS son las respuestas ´ correspondientes a los picos de indometacina obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Procedimiento para uniformidad de contenido—Colocar 1 Supositorio en un matraz volumetrico de 100 mL que contenga 80 mL de ´ una solucion de metanol y acido acetico glacial (199 : 1), agitar ´ ´ ´ mecanicamente hasta que se disuelva el Supositorio, diluir a volumen ´ con la solucion de metanol-acido acetico glacial y mezclar. Filtrar ´ ´ ´ una porcion de la solucion, desechando los primeros 15 mL del ´ ´ filtrado, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, un volumen medido con exactitud del filtrado transparente con la solucion de metanol–acido acetico glacial para obtener una ´ ´ ´ solucion que contenga aproximadamente 25 mg de indometacina por ´ mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solucion y de una Solucion estandar de ER Indometacina USP en ´ ´ ´ el mismo medio con una concentracion conocida de aproximada´ mente 25 mg por mL a la longitud de onda de maxima absorcion, ´ ´ aproximadamente a 320 nm, con un espectrofotometro adecuado y ´ usando solucion de metanol–acido acetico glacial como blanco. ´ ´ ´ Calcular la cantidad, en mg, de C19H16ClNO4 en el Supositorio tomado, por la formula: ´ (TC / D)(AU / AS) en donde T es la cantidad declarada, en mg, de indometacina en el Supositorio; C es la concentracion, en mg por mL, de ER ´ Indometacina USP en la Solucion estandar; D es la concentracion, ´ ´ ´ en mg por mL, de indometacina en la solucion del Supositorio, ´ basada en la cantidad declarada por Supositorio y el grado de dilucion; y AU y AS son las absorbancias de la solucion del ´ ´ Supositorio y de la Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ Valoracion— ´ Mezcla de disolventes—Preparar una solucion de metanol y acido ´ ´ acetico glacial (199 : 1). ´ Preparacion estandar—Preparar una solucion con una concentra´ ´ ´ cion conocida de aproximadamente 165 mg de ER Indometacina ´ USP por mL, disolviendo en primer lugar una cantidad pesada con exactitud del Estandar de Referencia en un volumen de metanol que ´ sea una centesima parte del volumen nominal del matraz volumetrico ´ ´ utilizado, despues agregar eter a volumen y mezclar. Transferir 15,0 ´ ´ mL de la solucion resultante a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar para obtener una Preparacion estandar con una concentracion conocida de ´ ´ ´ aproximadamente 25 mg de ER Indometacina USP por mL. Preparacion de valoracion—Pesar, triturar y a continuacion ´ ´ ´ mezclar no menos de 10 Supositorios. Transferir una porcion de la ´ masa pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, a un separador de 125 mL, agregar 15 mL de agua y 50 mL de eter, y agitar hasta que se disuelva la masa. Transferir la ´ capa de eter a un matraz volumetrico de 200 mL, extraer la capa ´ ´ acuosa con dos porciones adicionales de 50 mL de eter y combinar ´ los extractos de eter en el matraz volumetrico de 200 mL. Desechar ´ ´ la capa acuosa. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Pipetear 10 mL de esta solucion y transferir a un matraz ´ volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y ´ mezclar. Procedimiento—Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar a la ´ ´ ´ ´ longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 320 nm, ´ ´ con un espectrofotometro apropiado y utilizando Mezcla de ´ disolventes como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H16ClNO4 en la porcion de Supositorios tomada, por la formula: ´ ´ C(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ USP en la Preparacion estandar; y AU y AS son las absorbancias de ´ ´ la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Indometacina, Supositorios » Los Supositorios de Indometacina contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ´ ciento de la cantidad declarada de C19H16ClNO4. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados a temperatura ambiente controlada. Estandares de referencia USP h11i—ER Indometacina USP. ´ Identificacion— ´ Preparacion estandar—Preparar una solucion que contenga ´ ´ ´ aproximadamente 125 mg de ER Indometacina USP por mL, disolviendo en primer lugar el Estandar de Referencia en un ´ volumen de metanol que sea una centesima parte del volumen de la ´ solucion que debe ser preparada, y despues agregar eter a volumen y ´ ´ ´ mezclar. Preparacion de prueba—Utilizar el extracto etereo contenido en ´ ´ el matraz volumetrico de 200 mL obtenido segun se indica en ´ ´ Preparacion de valoracion en Valoracion. ´ ´ ´ Procedimiento—Aplicar por separado 10 mL de la Preparacion de ´ prueba y la Preparacion estandar a una placa para cromatografıa en ´ ´ ´ capa delgada (ver Cromatografıa h621i) recubierta con una capa de ´ 0,25 mm de mezcla de gel de sılice para cromatografıa. Desarrollar ´ ´ el cromatograma con una fase movil constituida por una mezcla de ´ cloroformo y acido acetico glacial (19 : 1) hasta que el frente de la ´ ´ fase movil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la ´ longitud de la placa. Retirar la placa de la camara, secar al aire y ´ examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Preparacion de prueba ´ se corresponde con el obtenido a partir de la Preparacion estandar. ´ ´ Disolucion h711i— ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato 0,1 M de pH 7,2 (ver ´ Soluciones Amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones); 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C19H16ClNO4, a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima ´ absorcion, aproximadamente a 320 nm, de porciones filtradas de la ´ solucion en analisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con ´ ´ Medio de Disolucion, en comparacion con una Solucion estandar ´ ´ ´ ´ con una concentracion conocida de ER Indometacina USP en el ´ mismo medio. Tolerancias—No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C19H16ClNO4 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. 2636 Indometacina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Indometacina, Suspension Oral ´ » La Suspension Oral de Indometacina contiene no ´ menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento ´ de la cantidad declarada de indometacina (C19H16ClNO4). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Indometacina USP. ´ Identificacion— ´ A: Mezclar una porcion de Suspension Oral, que equivalga ´ ´ aproximadamente a 25 mg de indometacina, con 25 mL de una solucion 1 en 200 de acido acetico glacial en metanol y filtrar. ´ ´ ´ Aplicar por separado 2 mL del filtrado obtenido (solucion de prueba) ´ y 2 mL de una Solucion estandar en metanol que contenga 1 mg de ´ ´ ER Indometacina USP por mL en una placa para cromatografıa en ´ capa delgada adecuada (ver Cromatografıa h621i) recubierta con ´ una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sılice para cromatografıa y ´ ´ secar las aplicaciones con ayuda de una corriente de aire. Desarrollar el cromatograma en una fase movil constituida por una mezcla de ´ cloroformo y acido acetico glacial (19 : 1) hasta que el frente de la ´ ´ fase movil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la ´ longitud de la placa. Retirar la placa de la camara de desarrollo, ´ marcar el frente de la fase movil, dejar secar la placa y localizar las ´ manchas bajo luz UV de longitud de onda corta: la intensidad y el valor RF de la mancha principal obtenida con la solucion de prueba ´ corresponden a los obtenidos con la Solucion estandar. ´ ´ B: El tiempo de retencion del pico de indometacina en el ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen ´ ´ ´ en la Valoracion. ´ Disolucion h711i— ´ Medio: solucion amortiguadora de fosfato 0,01 M de pH 7,2 ´ preparada por disolucion de 1,36 g de fosfato monobasico de potasio ´ ´ en 1 L de agua y ajustando con hidroxido de sodio 0,1 N a un pH de ´ 7,2 + 0,1; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento—Transferir a la superficie del Medio en el vaso de disolucion un volumen medido con exactitud de Suspension Oral, ´ ´ recien mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximada´ mente a 25 mg de indometacina. Determinar la cantidad disuelta de C19H16ClNO4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 320 nm, en porciones ´ ´ filtradas de la solucion en analisis, diluidas apropiadamente con ´ ´ Medio si fuera necesario, en comparacion con una Solucion estandar ´ ´ ´ con una concentracion conocida de ER Indometacina USP en el ´ mismo Medio. [NOTA—Una cantidad de metanol que no exceda el 1,0% del volumen de la Solucion estandar puede utilizarse para ´ ´ disolver el Estandar de Referencia USP antes de la dilucion con ´ ´ Medio, y la solucion puede someterse a ultrasonido para lograr la ´ disolucion completa del Estandar de Referencia USP.] ´ ´ Tolerancias—No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C19H16ClNO4 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i— ´ PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega h698i— ´ PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: porcion de Suspension Oral tomada para preparar la Preparacion de ´ ´ ´ valoracion, determinada segun se indica en la Valoracion; y rA y r4 ´ ´ ´ son las respuestas de los picos de acido 4-clorobenzoico obtenidas ´ a partir de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar ´ ´ ´ ´ de acido 4-clorobenzoico, respectivamente: no se encuentra mas de ´ ´ 0,44%. Contenido de acido sorbico (si lo hubiera)—Utilizando los ´ ´ cromatogramas obtenidos segun se indica en la Valoracion, calcular ´ ´ la cantidad, en mg, de acido sorbico (C6H8O2) en cada mL de ´ ´ Suspension Oral tomada, por la formula: ´ ´ 50(C/V)(rU / rS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de acido sorbico en ´ ´ ´ la Preparacion estandar de indometacina; V es el volumen, en mL, ´ ´ de Suspension Oral tomada para preparar la Preparacion de ´ ´ ´ valoracion; y rU y rS son las respuestas de los picos de acido ´ sorbico obtenidas a partir de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ ´ Preparacion estandar de indometacina, respectivamente. Contiene ´ ´ entre 80% y 120% de la cantidad indicada en la etiqueta. Valoracion— ´ Solucion de acido fosforico—Diluir 2 mL de acido fosforico con ´ ´ ´ ´ ´ agua hasta 1000 mL de solucion. ´ Mezcla de disolventes—Preparar una solucion constituida por una ´ mezcla de alcohol deshidratado y alcohol butılico (8 : 5). ´ Fase movil—Preparar una mezcla adecuada de Solucion de acido ´ ´ ´ fosforico y Mezcla de disolventes (610 : 390), pasar a traves de un ´ ´ filtro adecuado de 0,5 mm o menor tamano de poro y desgasificar. ˜ Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar de indometacina—Transferir aproximada´ ´ mente 40 mg de ER Indometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL. Cuando se indique que la Suspension ´ ´ Oral contiene una cantidad especificada de acido sorbico, agregar ´ ´ 40J mg de acido sorbico, pesados con exactitud; donde J es el ´ ´ cociente entre las cantidades, en mg, de acido sorbico y de ´ ´ indometacina, declaradas en la etiqueta, por mL de la Suspension ´ Oral. Agregar 10 mL de la Solucion de acido fosforico y 15 mL de ´ ´ ´ Mezcla de disolventes y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con Solucion de acido fosforico y mezclar. Esta ´ ´ ´ solucion contiene aproximadamente 0,8 mg de ER Indometacina ´ USP y, cuando se agrega, aproximadamente 0,8J mg de acido ´ sorbico. ´ Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico—[NOTA—Pre´ ´ ´ parar esta Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico y ´ ´ ´ cromatografiar segun se indica en Sistema cromatografico y en ´ ´ Procedimiento solo si se realiza la prueba para Lımite de acido 4´ ´ ´ clorobenzoico.] Disolver una cantidad adecuada de acido 4´ clorobenzoico, pesada con exactitud, en Mezcla de disolventes para obtener una solucion con una concentracion conocida de ´ ´ aproximadamente 0,09 mg por mL. Transferir 1,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 mL, que contenga 15 mL de ´ ´ la Mezcla de disolventes, diluir a volumen con Solucion de acido ´ ´ fosforico y mezclar. Esta solucion contiene aproximadamente 1,8 mg ´ ´ de acido 4-clorobenzoico por mL. ´ Preparacion de valoracion—Transferir a un matraz volumetrico ´ ´ ´ de 50 mL un volumen medido con exactitud de Suspension Oral, ´ recien mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximada´ mente a 40 mg de indometacina, agregar 15 mL de la Mezcla de disolventes y someter a ultrasonido durante 10 minutos. Diluir a volumen con Solucion de acido fosforico, mezclar y pasar a traves ´ ´ ´ ´ de un filtro adecuado con un tamano de poro de 0,5 mm o menor ˜ porosidad. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 240 nm y una columna ´ ´ de 8 mm 6 10 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar de indometacina y registrar el cromatograma segun se ´ ´ ´ indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k’, para indometacina no es menor de 2,5; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 500 platos teoricos; la resolucion, R, entre el acido sorbico (si lo hubiere) y la ´ ´ ´ ´ indometacina no es menor de 4,0; el factor de asimetrıa del pico (o ´ los picos) del analito no es mayor de 2,0; y la desviacion estandar ´ ´ relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. Cromato´ grafiar la Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico y registrar ´ ´ ´ cumple con los requisitos. pH h791i: entre 2,5 y 5,0. Lımite de acido 4-clorobenzoico—Utilizando los cromatogramas ´ ´ obtenidos segun se indica para la Valoracion, calcular el porcentaje ´ ´ de acido 4-clorobenzoico (C7H5ClO2) en la Suspension Oral tomada, ´ ´ por la formula: ´ 5(C4 / CA)(rA / r4) en donde C4 es la concentracion, en mg por mL, de acido 4´ ´ clorobenzoico en la Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico; ´ ´ ´ CA es la cantidad, en mg, de indometacina (C19H16ClNO4) en la USP 30 Monografıas Oficiales / Indometacina ´ 2637 el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de ´ capacidad, k’, para el pico del acido 4-clorobenzoico no es menor de ´ 1,0; y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es ´ ´ mas de 2,5%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 15 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ de indometacina, la Preparacion estandar de acido 4-clorobenzoico ´ ´ ´ y la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y medir ´ ´ las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de indometacina (C19H16ClNO4) en cada mL de la Suspension Oral tomada, por la formula: ´ ´ 50(C/V)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina ´ USP en la Preparacion estandar de indometacina; V es el volumen, ´ ´ en mL, de la Suspension Oral tomada; y rU y rS son las respuestas de ´ los picos del analito obtenidas con la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar de indometacina, respectivamente. ´ ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 100 mg de ´ Indometacina Sodica, pesados con exactitud, a un tubo de centrıfuga ´ ´ de 15 mL y disolver en 1,0 mL de agua frıa. Al tiempo que se mezcla ´ mediante vortice esta solucion, agregar 1,0 mL de acido clorhıdrico ´ ´ ´ ´ 0,24 N, centrifugar de inmediato y filtrar el sobrenadante. Recoger el filtrado en un tubo adecuado, tapar y enfriar en un bano de hielo. ˜ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna de 3 mm 6 1,8 m rellena con soporte S3. Mantener la temperatura de la columna a 1658. El gas transportador es nitrogeno. ´ Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k’, para ´ la acetona esta entre 4 y 7; y la desviacion estandar relativa para ´ ´ ´ inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Usando la tecnica de lavado con disolvente, con ´ agua como agente de lavado, inyectar por separado en el cromatografo volumenes iguales (aproximadamente 3 mL) de la ´ ´ Solucion estandar y de la Solucion de prueba, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas durante 6 minutos y medir las areas de los picos ´ de acetona. Calcular el porcentaje de acetona en la porcion de ´ Indometacina Sodica tomada, por la formula: ´ ´ 0,79(10 / WU)(rU / rS) en donde 0,79 es el peso especıfico de la acetona; WU es la cantidad, ´ en mg, de Indometacina Sodica tomada para preparar la Solucion de ´ ´ prueba; y rU y rS son las areas de los picos de acetona obtenidos ´ a partir de la Solucion de prueba y la Solucion estandar, ´ ´ ´ respectivamente: no se encuentra mas de 0,1%. ´ Pureza cromatografica— ´ Fase movil, Diluyente y Sistema cromatografico—Proceder como ´ ´ se indica en la Valoracion. ´ Preparacion estandar—Transferir 2,0 mL de la Preparacion ´ ´ ´ madre para impurezas, preparada segun se indica en la Valoracion, ´ ´ a un matraz volumetrico de 200 mL, diluir a volumen con Diluyente ´ y mezclar. Cada mL de esta Preparacion estandar contiene 0,002 ´ ´ mg de acido 4-clorobenzoico y 0,002 mg de acido 5-metoxi-2-metil´ ´ 3-indolacetico. ´ Preparacion de prueba—Emplear la solucion madre usada para ´ ´ preparar la Preparacion de valoracion segun se indica en la ´ ´ ´ Valoracion. ´ Procedimiento—[NOTA—Usar las areas de los picos donde se ´ indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volumenes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion ´ ´ estandar y de la Preparacion de prueba, registrar los cromatogramas ´ ´ durante 25 minutos y medir la respuesta de los picos que tengan tiempos de retencion correspondientes a los picos obtenidos en el ´ cromatograma de la Preparacion estandar. La desviacion estandar ´ ´ ´ ´ relativa para inyecciones repetidas de la Preparacion estandar no es ´ ´ mas de 5,0%. Calcular los porcentajes de acido 4-clorobenzoico y de ´ ´ acido 5-metoxi-2-metil-3-indolacetico en la porcion de Indometacina ´ ´ ´ Sodica tomada, por la formula: ´ ´ 20(rU / rS) / [WU (1,00 – 0,01L)], en donde rU y rS son las respuestas de los picos de los analitos correspondientes obtenidos a partir de la Preparacion de prueba y la ´ Preparacion estandar, respectivamente; WU es la cantidad, en mg, de ´ ´ Indometacina Sodica tomada para preparar la Preparacion de ´ ´ valoracion, como se describe en la Valoracion; y L es el porcentaje ´ ´ de perdida de peso obtenido en la prueba de Perdida por secado: la ´ ´ suma de los porcentajes de acido 4-clorobenzoico y acido 5-metoxi´ ´ 2-metil-3-indolacetico no excede de 0,2%. Calcular el porcentaje de ´ cada pico que no sea el pico de disolvente, el pico principal de indometacina, el pico de acido 4-clorobenzoico y el pico de acido 5´ ´ metoxi-2-metil-3-indolacetico en el cromatograma de la Preparacion ´ ´ de prueba tomado por la formula: ´ 100(ri / rt), en donde ri es la respuesta de cada pico y rt es la suma de las respuestas de todos los picos, exceptuando el del disolvente: no se encuentra mas de 0,5% de cualquier pico individual y la suma de ´ estos picos individuales no es mas de 1,0%. ´ Otros requisitos—Cuando la etiqueta indica que la Indometacina Sodica es esteril, cumple con los requisitos de las Pruebas de ´ ´ esterilidad h71i y Pirogenos en Indometacina para Inyeccion. ´ ´ Cuando la etiqueta declara que la Indometacina Sodica debe ´ Indometacina Sodica ´ C19H15ClNNaO4 Á 3H2O 433,82 1H-Indole-3-acetic acid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl, sodium salt, trihydrate. 1-(p-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acetato de sodio, trihidrato [74252-25-8]. Anhidro 379,78. » La Indometacina Sodica contiene no menos de 98,0 ´ por ciento y no ma s de 101,0 por ciento de ´ C19H15ClNNaO4, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado—Cuando se destina a la preparacion de formas ´ farmaceuticas inyectables, la etiqueta declara que es esteril o que ´ ´ debe someterse a procesamiento adicional durante la preparacion de ´ formas farmaceuticas inyectables. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Indometacina USP. ´ Identificacion— ´ A: Responde a la prueba de Identificacion B en Indometacina ´ para Inyeccion. ´ B: Incinerar una cantidad pequena sobre un alambre de platino ˜ en una llama no luminosa: se produce una llama de color amarillo intenso. C: El tiempo de retencion del pico principal del cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal en el cromatograma de la Preparacion estandar segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ Perdida por secado h731i—Secar a una presion que no exceda ´ ´ 5 mm de mercurio a 1008 durante 2 horas: pierde entre 11,5% y 13,5% de su peso. Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Lımite de acetona— ´ Solucion estandar—Transferir 1,0 mL de acetona a un matraz ´ ´ volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Transferir 1,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 200 ´ ´ mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Tapar y enfriar en un bano ˜ de hielo. 2638 Influenza / Monografıas Oficiales ´ USP 30 someterse a procesamiento adicional durante la preparacion de ´ formas farmaceuticas inyectables, cumple los requisitos para ´ Pirogenos en Indometacina para Inyeccion. ´ ´ Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ metanol, agua, acetonitrilo y acido fosforico (550: 300 : 150 : 1). ´ ´ Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Diluyente—Preparar una cantidad suficiente de una mezcla de acetonitrilo y agua (3 : 1). Preparacion estandar—Disolver cuantitativamente una cantidad ´ ´ pesada con exactitud de ER Indometacina USP en Diluyente para obtener una solucion madre que contenga aproximadamente 0,80 mg ´ por mL. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solucion madre con Diluyente para obtener una solucion que ´ ´ contenga 0,16 mg por mL (Preparacion estandar). ´ ´ Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 100 mg ´ ´ de Indometacina Sodica, pesados con exactitud, a un matraz ´ volumetrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente ´ y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solucion madre a un matraz ´ volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. ´ Solucion madre para impurezas—Disolver cuantitativamente ´ cantidades pesadas con exactitud de acido 4-clorobenzoico y acido ´ ´ 5-metoxi-2-metil-3-indolacetico en Diluyente para obtener una ´ solucion que contenga 0,20 mg de cada uno por mL. ´ Solucion de resolucion—Preparar una mezcla de la solucion ´ ´ ´ madre utilizada para preparar el Diluyente, la Preparacion estandar ´ ´ y la Solucion madre para impurezas (7 : 2 : 1). ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 15 cm rellena con material L1; mantener la temperatura de la columna a 35 + 18. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion de ´ resolucion y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: el factor de capacidad, k’, para el pico de indometacina no es menor de 2,5, la eficiencia de la columna determinada por el pico de indometacina no es menos de 3500 platos teoricos, el factor de asimetrıa para el pico de indometacina no es ´ ´ mayor de 1,3 y la resolucion, R, entre el pico de acido 4´ ´ clorobenzoico y el pico de acido 5-metoxi-2-metil-3-indolacetico no ´ ´ es menor de 3,5. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar ´ ´ el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,0%. ´ ´ Procedimiento—[NOTA—Usar las areas de los picos cuando se ´ hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volu-menes iguales (aproximadamente 20 mL) de ´ ´ Preparacion estandar y de Preparacion de valoracion, registrar las ´ ´ ´ ´ respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de indometacina sodica (C19H15ClNNaO4) en la ´ porcion de Indometacina Sodica tomada, por la formula: ´ ´ ´ (379,78 / 357,79)(500C)(rU / rS) en donde 379,78 y 357,79 son los pesos moleculares de indometacina sodica anhidra e indometacina, respectivamente; C ´ es la concentracion, en mg por mL, de ER Indometacina USP en la ´ Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas correspondientes ´ ´ a los picos obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ cepas del virus influenza utilizadas en la preparacion de ´ esta Vacuna son las designadas por el Comite de ´ Expertos en Influenza del Gobierno de EE.UU. y recomendadas por el Director General del Servicio de Salud Publica de los EE.UU. La Vacuna contra el Virus ´ Influenza tiene una composicion de tales cepas y un ´ contenido de antıgenos virales de cada una, designados ´ para cada estacion en particular, de no menos del peso ´ especificado (en microgramos) de hemaglutinina del virus influenza, determinado en pruebas especıficas de ´ inmunodifusion radial relativas a la Referencia de ´ EE.UU. de la Vacuna contra el Virus Influenza. Puede contener un agente antimicrobiano adecuado. Si se usa formalina para la inactivacion, contiene no mas de 0,02 ´ ´ por ciento de formaldehıdo sin residuos. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar a una temperatura entre 28 y 88. Fecha de caducidad—La fecha de caducidad no es mas de 18 ´ meses a partir de la fecha de liberacion del almacenamiento en frıo ´ ´ por parte del fabricante (58, 1 ano). ˜ Etiquetado—Etiquetar indicando que debe agitarse antes de usarse y que no debe congelarse. Etiquetar tambien indicando que fue ´ preparada en huevos de gallina fecundados. Insulina C256H381N65O76S6 5777,55 Insulina (porcina) [12584-58-6]. C254H377N65O75S6 5733,50 Insulina (bovina) [11070-73-8]. Vacuna contra el Virus Influenza » La Vacuna contra el Virus Influenza se ajusta a las reglamentaciones de la FDA relativas a productos biologicos (ver Productos Biologicos h1041i). Es una ´ ´ suspension acuosa y esteril de virus de influenza tipo A ´ ´ y B adecuadamente inactivados, ya sea en forma individual o combinada, o de subunidades del virus preparadas a partir del lıquido extraembrionario de ´ embriones de pollo infectados por el virus influenza. Las »La Insulina es una proteına que afecta al metabolismo ´ de la glucosa. Se obtiene a partir del pancreas de ´ animales sanos, bovinos, porcinos o ambos, usados como alimento por los seres humanos. Su potencia, calculada con respecto a la sustancia seca, no es menor de 26,5 Unidades USP de Insulina por mg. La insulina que se etiqueta como purificada contiene no menos de 27,0 Unidades USP de Insulina por cada mg, calculada con respecto a la sustancia seca. El contenido de proinsulina, determinado por un metodo validado, no es ´ mas de 10 ppm. ´ NOTA—Una Unidad USP de Insulina equivale a 0,0342 mg de Insulina bovina pura o 0,0345 mg de Insulina porcina pura. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Almacenar en un congelador. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que esta relacionada, como porcina, bovina o como una mezcla ´ de porcina y bovina. Si la Insulina es purificada, etiquetarla como tal. USP 30 Monografıas Oficiales / Insulina ´ 2639 Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina USP. ER Insulina (Bovina) USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion del pico de insulina en el ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde ´ ´ con el tiempo de retencion de la especie apropiada en el ´ cromatograma de la Preparacion de identificacion, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. [NOTA—Puede ser necesario inyectar ´ una mezcla de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion de ´ ´ ´ identificacion.] ´ B: Proceder segun se indica en la prueba de Identificacion B en ´ ´ Insulina Humana, excepto que se debe usar 1 mg del Estandar de ´ Referencia de Insulina USP de la especie apropiada para preparar la Solucion de digestion estandar, usar 1 mg de Insulina para preparar ´ ´ ´ la Solucion de digestion de prueba y obtener una resolucion, R, entre ´ ´ ´ los fragmentos de digestion II y III de no menos de 1,9: cumple con ´ los requisitos. Lımites microbianos h61i—El recuento bacteriano total no excede ´ de 300 por g, realizando la prueba sobre una porcion de ´ aproximadamente 0,2 g pesados con exactitud. Bioidentidad—Cumple los requisitos de la Prueba de identidad biologica en Valoraciones de Insulina h121i. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 10 Unidades ´ USP de Endotoxinas en cada mg. Perdida por secado h731i—Secar aproximadamente 200 mg, ´ pesados con exactitud, a 1058 durante 16 horas: no pierde mas de ´ 10,0% de su peso. Compuestos relacionados— Disolvente—Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 1000 mL de agua. A esta solucion, agregar 2,7 mL de acido fosforico con ´ ´ ´ una pipeta, ajustar, si fuera necesario, con etanolamina a un pH de 2,3 y mezclar. Solucion A—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Disolvente y acetonitrilo (82 : 18). Solucion B—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Disolvente y acetonitrilo (50 : 50). Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en Sistema cromatografico. Hacer ajustes si fuera ´ ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Proceder segun se indica en ´ ´ Valoracion. ´ Solucion estandar A—Disolver una cantidad pesada con exactitud ´ ´ de ER Insulina USP de la especie apropiada en acido clorhıdrico ´ ´ 0,01 N para obtener una solucion con una concentracion conocida de ´ ´ aproximadamente 3,75 mg por mL. Solucion estandar B—Pipetear 1 mL de Solucion estandar A, ´ ´ ´ ´ transferir a un matraz volumetrico de 10 mL, diluir a volumen con ´ acido clorhıdrico 0,01 N y mezclar. ´ ´ Solucion estandar C—Pipetear 1 mL de Solucion estandar B, ´ ´ ´ ´ transferir a un matraz volumetrico de 10 mL, diluir a volumen con ´ acido clorhıdrico 0,01 N y mezclar. [NOTA—Estas tres Soluciones ´ ´ estandar pueden almacenarse hasta 12 horas a temperatura ambiente ´ y hasta 48 horas en un refrigerador.] Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 7,5 mg de ´ Insulina a un vial con tapa adecuado y agregar 2,0 mL de acido ´ clorhıdrico 0,01 N. Tapar el vial y agitar suavemente para disolver. ´ Almacenar esta solucion durante no mas de 2 horas a temperatura ´ ´ ambiente o durante no mas de 12 horas en un refrigerador. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 214 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 408 y la velocidad de flujo aproximadamente a 1 mL por minuto. Programar el cromatografo ´ del siguiente modo: Tiempo (minutos) 0 0–60 60–85 Solucion A ´ % 81 81 81?36 Solucion B ´ % 19 19 19?64 Elucion ´ equilibrio isocratica ´ gradiente lineal Tiempo (minutos) 85–91 91–92 Solucion A ´ % 36 36?81 Solucion B ´ % 64 64?19 Elucion ´ isocratica ´ gradiente lineal Ajustar la composicion de la Fase movil y la duracion de la elucion ´ ´ ´ ´ isocratica para obtener un tiempo de retencion de aproximadamente ´ ´ 31 minutos para la insulina, con la desamido insulina A-21 eluyendo justo antes del inicio de la fase de elucion por gradiente. ´ Cromatografiar las Soluciones estandar A, B y C, registrar los ´ cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos segun se indica en el Procedimiento: calcular el factor X1 por la ´ formula: ´ 10(rB / rA) en donde rB y rA son las areas de los picos correspondientes a la ´ Solucion estandar B y de la Solucion estandar A, respectivamente. ´ ´ ´ ´ El valor de X1 esta entre 0,91 y 1,09. Calcular el factor X2 por la ´ formula: ´ 100(rC / rA) en donde rC y rA son las areas de los picos correspondientes a la ´ Solucion estandar C y de la Solucion estandar A, respectivamente. ´ ´ ´ ´ El valor de X2 esta entre 0,7 y 1,3. Cromatografiar la Solucion de ´ ´ aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ Procedimiento: la resolucion, R, entre insulina y desamido insulina ´ A-21 no es menor de 2,0 y el factor de asimetrıa para el pico de ´ insulina no es mayor de 1,8. Procedimiento—Inyectar en el cromatografo un volumen (apro´ ximadamente 20 mL) de la Solucion de prueba, registrar el ´ cromatograma y medir las areas del pico principal de insulina, del ´ pico de desamido insulina A-21 y de los picos de otras impurezas. Calcular el porcentaje de insulina, %I, en la porcion de Insulina ´ tomada, por la formula: ´ 100(rI / rs) en donde rI es la respuesta del pico de insulina y rs es la suma de las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de desamido insulina A-21, %D, en la porcion de Insulina tomada, por la formula: ´ ´ 100(rD / rs) en la donde rD es la respuesta del pico de desamido insulina A-21 y rs es la suma de las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de otros compuestos relacionados a la insulina en la porcion de ´ Insulina tomada, por la formula: ´ 100 – (%I + %D) No se encuentra mas de 10,0% de desamido insulina A-21 y no mas ´ ´ de 5,0% de otros compuestos relacionados a la insulina. Para la Insulina derivada de una sola especie, medir la respuesta de cualquier pico correspondiente a insulina porcina o bovina y calcular su concentracion como porcentaje de rs : la cantidad de contamina´ cion cruzada no es mas de 1,0%. ´ ´ Lımite de proteınas de alto peso molecular — ´ ´ Solucion de arginina—Preparar una solucion de L-arginina en ´ ´ agua que contenga 1 mg por mL. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Solucio n de arginina, acetonitrilo y a cido ace tico glacial ´ ´ ´ (65 : 20 : 15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de resolucion—Disolver 4 mg de Insulina que contenga ´ ´ mas de 0,4% de proteınas de alto peso molecular en 1 mL de acido ´ ´ ´ clorhıdrico 0,01 N. Conservar esta solucion en un refrigerador y ´ ´ usarla dentro de los 7 dıas desde su preparacion. [NOTA—La insulina ´ ´ que contiene el porcentaje indicado de proteınas de alto peso ´ molecular puede prepararse dejando la Insulina en reposo a temperatura ambiente durante 5 dıas aproximadamente.] ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 4 mg de ´ Insulina a un vial pequeno, agregar 1 mL de acido clorhıdrico ˜ ´ ´ 0,01 N y mezclar hasta disolver. Almacenar en un refrigerador y usar dentro de los 7 dıas desde su preparacion. ´ ´ 2640 Insulina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 276 nm y una columna ´ ´ de 7,8 mm 6 30 cm rellena con material L20. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion de resolucion y registrar el cromatograma segun se indica ´ ´ ´ en el Procedimiento: los tiempos de retencion estan entre 13 y 17 ´ ´ minutos para los complejos de insulina polimerica, aproximada´ mente 17,5 minutos para el dımero covalente de insulina y entre 18 y ´ 22 minutos para el monomero de insulina, y las sales eluyen despues ´ ´ del monomero de insulina; el cociente entre la altura del pico del ´ dımero covalente de insulina y la altura del valle entre el pico del ´ dımero covalente de insulina y el pico del monomero de insulina no ´ ´ es menor de 2,0. Procedimiento—Inyectar un volumen (aproximadamente 100 mL) de la Solucion de prueba en el cromatografo, registrar el ´ ´ cromatograma y medir las areas de los picos, descartando todos ´ los picos que tengan tiempos de retencion mayores que el ´ correspondiente al monomero de insulina. Calcular el porcentaje ´ de proteınas de alto peso molecular en la porcion de la Insulina ´ ´ tomada, por la formula: ´ 100ÆrH / (ÆrH + rM) en donde ÆrH es la suma de las respuestas de todos los picos que tengan tiempos de retencion menores que el correspondiente al ´ monomero de insulina y rM es la respuesta del pico correspondiente ´ al monomero de insulina: no se encuentra mas de 1,0%. ´ ´ Contenido de cinc h591i—Determinar el contenido de cinc en aproximadamente 10 mg de Insulina, pesados con exactitud: no se encuentra mas de 1,0% calculado con respecto a la sustancia seca. ´ Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en ´ 1000 mL de agua, pipetear 2,7 mL de acido fosforico, transferir a la ´ ´ solucion y, si fuera necesario, ajustar con etanolamina a un pH de ´ 2,3. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solucion y ´ acetonitrilo (74 : 26). Entibiar el acetonitrilo a una temperatura de 208 o mas para evitar precipitacion. Hacer ajustes si fuera necesario ´ ´ (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver aproximadamente ´ 1,5 mg de Insulina en 1,0 mL de acido clorhıdrico 0,01 N. Dejar ´ ´ en reposo a temperatura ambiente durante no menos de 3 dıas para ´ obtener una solucion que contenga no menos de 5% de desamido ´ insulina A-21. NOTA—Las siguientes preparaciones: Preparacion de identifica´ cion, Preparacion estandar y Preparacion de valoracion pueden ´ ´ ´ ´ ´ almacenarse hasta 12 horas a temperatura ambiente o hasta 48 horas en un refrigerador. Preparacion de identificacion—Preparar una solucion de ER ´ ´ ´ Insulina (Porcina) USP y ER Insulina (Bovina) USP en acido ´ clorhıdrico 0,01 N que contenga aproximadamente 0,6 mg de cada ´ una por mL. Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Insulina USP de la especie correspondiente en acido ´ clorhıdrico 0,01 N para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ ´ conocida de aproximadamente 1,5 mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 15 mg ´ ´ de Insulina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ 10 mL, disolver y diluir con acido clorhıdrico 0,01 N para obtener ´ ´ una solucion con una concentracion de aproximadamente 1,5 mg por ´ ´ mL. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 214 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 15 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 408 y la velocidad de flujo aproximadamente a 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 1,6%. Cromatografiar la Solucion de aptitud ´ ´ del sistema y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ Procedimiento: la resolucion, R, entre insulina y desamido insulina ´ A-21 no es menor de 2,0 y el factor de asimetrıa para el pico de ´ insulina no es mayor de 1,8. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion de ´ valoracion, de la Preparacion de identificacion y de la Preparacion ´ ´ ´ ´ estandar, registrar los cromatogramas y medir la respuesta ´ correspondiente a los picos de insulina y de desamido insulina A21, usando el cromatograma de la Preparacion de identificacion para ´ ´ identificar los picos correspondientes a insulina. Para la Insulina derivada de una sola especie, calcular la potencia con respecto a la sustancia sin secar, en Unidades USP de Insulina por mg, de la Insulina en la Preparacion de valoracion por la formula: ´ ´ ´ (CS / CU)(ÆrU /ÆrS) en donde CS es la concentracion, en Unidades USP de Insulina por ´ mL, de ER Insulina USP en la Preparacion estandar; CU es la ´ ´ concentracion, en mg por mL, de Insulina en la Preparacion de ´ ´ valoracion; y ÆrU y ÆrS son las sumas de las areas de los picos ´ ´ correspondientes a insulina y a desamido insulina A-21 obtenidos a partir de los cromatogramas de la Preparacion de valoracion y de ´ ´ la Preparacion estandar, respectivamente. Del valor obtenido en la ´ ´ prueba de Perdida por secado, calcular la potencia con respecto a la ´ sustancia seca. Para la Insulina obtenida de una mezcla bovina y porcina, calcular la potencia total como la suma de las potencias de la insulina bovina y de la insulina porcina, determinadas por separado. Insulina, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Insulina es una solucion isotonica y ´ ´ ´ esteril de Insulina. Tiene una potencia de no menos de ´ 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina. Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que se relaciona, como porcina, bovina o como mezcla de porcina y bovina. Si la Inyeccion de Insulina se produce a partir de Insulina ´ purificada, debe etiquetarse como tal. Etiquetar para especificar que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. La etiqueta especifica la potencia en Unidades USP ´ de Insulina por mL. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina USP. ER Insulina (Bovina) USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—El tiempo de retencion del pico de insulina en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el tiempo de retencion de la especie apropiada en el cromatograma ´ de la Preparacion de identificacion, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Valoracion. [NOTA—Puede ser necesario inyectar una mezcla de la ´ Preparacion de valoracion y la Preparacion de identificacion.] ´ ´ ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. Esterilidad h71i—Cumple los requisitos cuando se analiza segun se ´ indica para Filtracion por Membrana en Prueba de Esterilidad para ´ el Producto a Examinar. pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Partıculas h788i: cumple con los requisitos para inyecciones de ´ pequeno volumen. ˜ Contenido en cinc h591i: entre 10 y 40 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina de la especie apropiada. Lımite de proteınas de alto peso molecular— ´ ´ Solucion de arginina, Fase movil, Solucion de aptitud del sistema ´ ´ ´ y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en la prueba ´ ´ para Lımite de proteınas de alto peso molecular en Insulina. ´ ´ Solucion de prueba—Agregar cuantitativamente 4 mL de acido ´ ´ clorhıdrico 6 N por mL a un volumen de Inyeccion exactamente ´ ´ medido y mezclar. USP 30 Monografıas Oficiales / Insulina ´ 2641 Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la prueba de Lımite de proteınas de alto peso molecular en Insulina. ´ ´ No se encuentra mas de 2,0%. ´ Otros requisitos—Cumple los requisitos establecidos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil, Preparacion de identificacion, Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ ´ Solucion de aptitud del sistema y Sistema cromatografico—Proceder ´ ´ segun se indica en la Valoracion en Insulina. ´ ´ NOTA—La Preparacion de identificacion, la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ y la Preparacion de valoracion pueden conservarse hasta 12 horas ´ ´ a temperatura ambiente o hasta 48 horas en un refrigerador. Preparacion de valoracion 1 (para la Inyeccion cuya etiqueta ´ ´ ´ declara que contiene 40 Unidades USP de Insulina por mL)—Anadir ˜ 2,5 mL de acido clorhıdrico 9,6 N por mL a un volumen de Inyeccion ´ ´ ´ exactamente medido. Si se produjera una suspension, permitir que se ´ clarifique y mezclar. Preparacion de valoracion 2 (para la Inyeccion cuya etiqueta ´ ´ ´ declara que contiene 100 Unidades USP de Insulina por mL)— Agregar 2,5 mL de acido clorhıdrico 9,6 N por mL a un volumen de ´ ´ Inyeccion exactamente medido. Si se produjera una suspension, ´ ´ permitir que se clarifique y mezclar. [NOTA—Puede ser necesario combinar varias unidades envasadas para obtener un volumen suficiente de la muestra de prueba.] Pipetear 2 mL de esta solucion, ´ transferir a un matraz volumetrico de 5 mL, diluir con acido ´ ´ clorhıdrico 0,01 N a volumen y mezclar. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion de ´ valoracion, la Preparacion de identificacion y la Preparacion ´ ´ ´ ´ estandar apropiadas, registrar los cromatogramas y medir la ´ respuesta correspondiente a los picos de insulina y de insulina desamido A-21, utilizando el cromatograma de la Preparacion de ´ identificacion para identificar los picos de insulina. Para la Inyeccion ´ ´ de Insulina preparada a partir de una especie unica, calcular la ´ potencia, en Unidades USP de Insulina por mL de la Inyeccion ´ tomada, por la formula: ´ (CD)(ÆrU / ÆrS) en donde C es la concentracion, en Unidades USP de Insulina por ´ mL, de ER Insulina USP en la Preparacion estandar; D es el factor ´ ´ ´ de dilucion y ÆrU y ÆrS son las sumas de las areas de los picos de ´ insulina y de insulina desamido A-21 obtenidas de los cromatogramas de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, ´ ´ ´ ´ respectivamente. Para la Inyeccion preparada a partir de una mezcla ´ de insulinas bovina y porcina, calcular la potencia total como la suma de las potencias tanto de la insulina bovina como de la porcina, determinadas segun se indica anteriormente. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que esta relacionada, como porcina, bovina o como mezcla de ´ porcina y bovina. Cuando la Insulina esta purificada, etiquetarla ´ como tal. La etiqueta del envase de la Suspension indica que la ´ Suspension se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. La ´ etiqueta declara la potencia en Unidades de Insulina USP por mL. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina (Bovina) USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ Identificacion en Insulina, Inyeccion. ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Contenido en cinc h591i: entre 0,12 mg y 0,25 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina. Cinc en el sobrenadante—Centrifugar una porcion de Suspension ´ ´ suficiente para la prueba y determinar el contenido de cinc del sobrenadante transparente segun se indica en Determinacion de Cinc ´ ´ h591i: la concentracion de cinc, en mg por mL, esta entre 20% y ´ ´ 65% de la concentracion de cinc de la Suspension. ´ ´ Insulina no extraı da mediante solucio n de acetona ´ ´ amortiguada—Centrifugar una cantidad de Suspension que repre´ sente 1000 Unidades USP de Insulina y desechar el sobrenadante. Suspender el residuo en 8,4 mL de agua, agregar rapidamente 16,6 ´ mL de acetona amortiguada RS, agitar o revolver energicamente y ´ centrifugar dentro de los 3 minutos posteriores a la adicion de la ´ acetona amortiguada RS. Desechar el sobrenadante, repetir el tratamiento con agua y acetona amortiguada RS, centrifugar y desechar el sobrenadante. Disolver el residuo cristalino en 5 mL de acido clorhıdrico diluido (1 en 100), transferir a un matraz de 25 mL ´ ´ y diluir con agua a volumen. La concentracion de insulina, ´ determinada por un metodo adecuado, esta entre 63% y 77% del ´ ´ contenido de insulina de una cantidad igual de la Suspension. ´ Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba de Lımite de proteınas de alto peso molecular en ´ ´ Insulina, Inyeccion. No se encuentra mas de 1,5%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas de Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina Isofana, ´ Suspension. ´ Valoracion—Proceder segun se indica en la Valoracion en Insulina, ´ ´ ´ Inyeccion. ´ Insulina Cinc, Suspension ´ Insulin zinc. Insulina cinc [8049-62-5]. Insulina Cinc de Accion Prolongada, ´ Suspension ´ » La Suspension de Insulina Cinc de Accion Prolongada ´ ´ » La Suspension de Insulina Cinc es una suspension ´ ´ esteril amortiguada de Insulina en Agua para Inyeccion, ´ ´ modificada por el agregado de una sal de cinc adecuada de manera tal que la fase solida de la suspension ´ ´ consiste en una mezcla de insulina cristalina y amorfa en una relacion de aproximadamente 7 partes de cristales ´ a 3 partes de materia amorfa. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina e insulina desamido, no es menos de 95,0 por ciento y no es mas de 105,0 por ´ ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades de Insulina USP por mL. es una suspension esteril de Insulina en Agua para ´ ´ Inyeccion amortiguada, modificada mediante la adicion ´ ´ de una sal de cinc adecuada de tal manera que la fase solida de la suspension sea predominantemente crista´ ´ lina. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina y desamido insulina, no es menos de 95,0 por ciento y no es mas de 105,0 por ciento de la potencia ´ declarada, expresada en Unidades USP de Insulina por mL. 2642 Insulina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que esta relacionada, como porcina, bovina o como una mezcla ´ de porcina y bovina. Cuando la Insulina es purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase declara que la Suspension debe ´ agitarse cuidadosamente antes de su uso. La etiqueta declara la potencia en Unidades USP de Insulina por mL. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina (Bovina) USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ Identificacion en Insulina, Inyeccion. ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Insulina no extraı da mediante solucio n de acetona ´ ´ amortiguada—Proceder segun se indica en Insulina Cinc, Suspen´ sion: la concentracion de insulina, determinada por un metodo ´ ´ ´ adecuado, no es menos de 90% del contenido de insulina de una cantidad igual de la Suspension. ´ Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba de Lımite de proteınas de alto peso molecular en ´ ´ Insulina, Inyeccion: no se encuentra mas de 1,5%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas para Esterilidad y para Insulina en el sobrenadante en Insulina Isofana, ´ Suspension y para Contenido de Cinc y Cinc en el sobrenadante en ´ Insulina Cinc, Suspension. ´ Valoracion—Proceder segun se indica en Valoracion en Insulina, ´ ´ ´ Inyeccion. ´ pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Insulina no extraıble con solucion de acetona amortiguada— ´ ´ Centrifugar 15 mL (40 Unidades), 8 mL (80 Unidades) o 6 mL (100 Unidades) de Suspension y desechar el sobrenadante. Suspender el ´ residuo en 8,4 mL de agua, agregar rapidamente 16,6 mL de acetona ´ amortiguada RS, agitar o revolver energicamente y centrifugar ´ dentro de los 3 minutos posteriores a agregar la acetona amortiguada RS. Desechar el sobrenadante, repetir el tratamiento con agua y acetona amortiguada SR, centrifugar y desechar el sobrenadante: no queda ningun residuo cristalino. ´ Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ en Insulina, Inyeccion: no se encuentra mas de 1,5%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas para Esterilidad y para Insulina en el sobrenadante en Insulina Isofana, ´ Suspension y para Contenido en Cinc y Cinc en el sobrenadante en ´ Insulina Cinc, Suspension. ´ Valoracion—Proceder segun se indica en Valoracion en Insulina, ´ ´ ´ Inyeccion. ´ Insulina Humana C257H383N65O77S6 5807,58 Insulina (humana) [11061-68-0]. Insulina Cinc de Accion Inmediata, ´ Suspension ´ » La Suspension de Insulina Cinc de Accion Inmediata ´ ´ es una suspension esteril de Insulina en Agua para ´ ´ Inyeccion amortiguada, modificada mediante la adicion ´ ´ de una sal de cinc adecuada de tal manera que la fase solida de la suspension sea amorfa. Su potencia, basada ´ ´ en la suma de sus componentes insulina e insulina desamido, no es menos de 95,0 por ciento y no es mas ´ de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades de Insulina USP por mL. Envasado y almacenamiento—Conservar sin abrir en el envase multidosis proporcionado por el fabricante. No re-envasar. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que se relaciona, como porcina, bovina o como mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina es purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase declara que la Suspension se debe agitar ´ cuidadosamente antes de su uso. La etiqueta declara la potencia en Unidades de Insulina USP por mL. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina (Bovina) USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ Identificacion en Insulina, Inyeccion. ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. » La Insulina Humana es una proteına que corresponde ´ al principio activo elaborado en el pancreas humano que ´ afecta el metabolismo de los carbohidratos (especialmente de la glucosa), los lıpidos y las proteınas. Se ´ ´ obtiene por modificacion enzimatica de insulina de ´ ´ pancreas porcino para cambiar su secuencia de aminoa´ cidos de manera apropiada o se produce mediante sıntesis microbiana por medio de un proceso de ADN ´ recombinante. Su potencia, calculada con respecto a la sustancia seca, no es menor de 27,5 Unidades USP de Insulina Humana en cada mg. El contenido de proinsulina en la Insulina Humana de origen porcino, determinado mediante un metodo validado, no es mayor ´ de 10 ppm. El contenido de proteınas derivadas de la ´ celula anfitriona de Insulina Humana obtenida mediante ´ un proceso de ADN recombinante, determinado mediante un metodo apropiado y validado, no es mayor de ´ 10 ppm. El contenido de ADN derivado del vector o de celula anfitriona y el lımite de Insulina Humana ´ ´ derivada de un proceso de ADN recombinante que utiliza celulas anfitrionas eucarioticas se determina ´ ´ mediante un metodo validado. ´ NOTA—Una Unidad USP de Insulina Humana es equivalente a 0,0347 mg de Insulina Humana pura. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Almacenar en un congelador y proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar indicando si se ha preparado mediante sıntesis microbiana o se ha obtenido por modificacion enzimatica ´ ´ ´ de insulina de pancreas porcino. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Insulina ´ 2643 Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Humana USP. Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion del pico principal del cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal del cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ B: Determinar los fragmentos de peptidos, utilizando el ´ siguiente procedimiento de mapeo de peptidos. ´ Solucion amortiguadora de sulfato—Mezclar volumenes iguales ´ ´ de sulfato de amonio 2,0 M y acido sulfurico 0,5 M y filtrar. ´ ´ Solucion enzimatica—Preparar una solucion de proteasa V-8 de ´ ´ ´ Staphylococcus aureus en agua con una actividad de 500 unidades por mL. Solucion amortiguadora de HEPES—Disolver 2,38 g de HEPES ´ (acido N-2-hidroxietilpiperazina-N’-2-etanosulfonico) en aproxima´ ´ damente 90 mL de agua en un matraz volumetrico de 100 mL. ´ Ajustar con hidroxido de sodio 5 M hasta un pH de 7,5; diluir con ´ agua a volumen y mezclar. Solucion A—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 100 ´ mL de acetonitrilo, 700 mL de agua y 200 mL de Solucion ´ amortiguadora de sulfato. Solucion B—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 400 ´ mL de acetonitrilo, 400 mL de agua y 200 mL de Solucion ´ amortiguadora de sulfato. Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en el Sistema cromatografico. Hacer ajustes si ´ ´ fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de digestion estandar—Disolver aproximadamente 6 mg ´ ´ ´ de ER Insulina Humana USP en 3 mL de acido clorhıdrico 0,01 N y ´ ´ transferir 500 ml de la solucion resultante a un vial limpio. Agregar ´ 2,0 mL de Solucion amortiguadora de HEPES y 400 mL de Solucion ´ ´ enzimatica e incubar a 258 durante 6 horas. Detener la digestion ´ ´ anadiendo 2,9 mL de Solucion amortiguadora de sulfato. ˜ ´ Solucion de digestion de prueba—A 1 mg de Insulina Humana ´ ´ anadir 500 mL de acido clorhıdrico 0,01 N y mezclar hasta su ˜ ´ ´ disolucion. Proceder segun se indica para Solucion de digestion ´ ´ ´ ´ estandar, comenzando por ‘‘Agregar 2,0 mL de Solucion amorti´ ´ guadora de HEPES’’. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 214 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 10 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 408. Programar el cromatografo del modo que se ´ indica a continuacion. ´ Tiempo (minutos) 0 0–60 60–65 65–70 70–71 71–86 Solucion A ´ % 90 90?30 30?0 0 0?90 90 Solucion B ´ % 10 10?70 70?100 100 100?10 10 Elucion ´ equilibrio gradiente lineal gradiente lineal isocratica ´ gradiente lineal re-equilibrio Procedimiento—Utilizando el programa de gradientes, realizar una determinacion con un blanco. Inyectar volumenes iguales de la ´ ´ Solucion de digestion estandar y la Solucion de digestion de prueba ´ ´ ´ ´ ´ en el cromatografo y registrar los cromatogramas. El perfil ´ cromatografico de la Solucion de digestion de prueba se corresponde ´ ´ ´ con el de la Solucion de digestion estandar. ´ ´ ´ Bioidentidad—Cumple los requisitos de la Prueba de identidad biologica en Insulina. ´ Lımites microbianos h61i—El recuento bacteriano total no excede ´ de 300 ufc por g, realizando la prueba en una porcion de ´ aproximadamente 0,2 g, pesada con exactitud. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 10 Unidades ´ USP de Endotoxinas en cada mg. Perdida por secado h731i—Secar aproximadamente 200 mg, ´ pesados con exactitud, a 1058 durante 16 horas: no pierde mas de ´ 10,0% de su peso. Compuestos relacionados—Proceder segun se indica para la prueba ´ de Compuestos relacionados en Insulina excepto por el uso del programa de elucion por gradiente que se indica a continuacion. El ´ ´ programa requiere inicialmente una elucion isocratica durante ´ ´ aproximadamente 36 minutos con una Fase movil que consiste en ´ una mezcla de 78% de Solucion A y 22% de Solucion B. Despues de ´ ´ ´ la fase de elucion por gradiente, regresar el sistema a las condiciones ´ iniciales de 78% de Solucion A y 22% de Solucion B. Ajustar la ´ ´ composicion de la Fase movil de modo que el tiempo de retencion ´ ´ ´ del pico principal de insulina humana este entre 15 y 25 minutos. El ´ contenido de insulina desamido A-21 y de otros compuestos relacionados de la insulina no es de mas de 2,0% para cada una ´ de las cantidades totales de insulina y compuestos relacionados totales. Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ en Insulina. No se encuentra mas de 1,0%. ´ Otros requisitos—Cumple los requisitos de Contenido de cinc en Insulina. Valoracion— ´ Fase movil, Preparacion estandar, Preparacion de valoracion, ´ ´ ´ ´ ´ Solucion de resolucion, Sistema cromatografico y Procedimiento— ´ ´ ´ Proceder segun se indica en la Valoracion en Insulina excepto por el ´ ´ uso de ER Insulina Humana USP y por el uso de Insulina Humana en lugar de Insulina en todo el procedimiento. Insulina Humana, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Insulina Humana es una solucion ´ ´ Cromatografiar la Solucion de digestion estandar y registrar el ´ ´ ´ cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el cromatograma ´ de la Solucion de digestion estandar se corresponde con el del ´ ´ ´ cromatograma estandar proporcionado con el ER Insulina Humana ´ USP. Para el cromatograma de la Digestion estandar el factor de ´ ´ asimetrıa no es mayor de 1,5 y la resolucion, R, no es menor de 3,4 ´ ´ para los fragmentos de digestion II y III. [NOTA*—El fragmento I ´ tiene el mismo tiempo de elucion en insulina porcina e Insulina ´ Humana; el fragmento II tiene el mismo tiempo de elucion en todas ´ las insulinas y el fragmento III tiene el mismo tiempo de elucion en ´ las insulinas bovina y porcina.] esteril isotonica de Insulina Humana en Agua para ´ ´ Inyeccion. Tiene una potencia no menor de 95,0 por ´ ciento y no mayor de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana en cada mL. Envasado y almacenamiento—Conservar en un refrigerador. Proteger de la luz solar. Evitar la congelacion. Dispensarla en el ´ envase multidosis sin abrir en el que fue colocada por el fabricante. Etiquetado—La etiqueta declara que se ha preparado ya sea con Insulina Humana obtenida mediante modificacion enzimatica de ´ ´ Insulina de pancreas porcino o con Insulina Humana obtenida ´ a partir de sıntesis microbiana, segun corresponda. Etiquetar ´ ´ indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. La etiqueta declara la potencia en Unidades ´ USP de Insulina Humana por mL. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Humana USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del pico principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, ´ ´ segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ * El fragmento I consiste en los aminoacidos A5 a A17 y B1 a B13. El ´ fragmento II consiste en los aminoacidos A18 a A21 y B14 a B21. El ´ fragmento III consiste en los aminoacidos B22 a B30. El fragmento IV ´ consiste en los aminoacidos A1 a A4. A se refiere a la cadena A de Insulina ´ Humana y B se refiere a la cadena B de Insulina Humana. 2644 Insulina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana. Esterilidad h71i—Cumple los requisitos cuando se prueba segun se ´ indica para Filtracion por Membrana en Prueba de Esterilidad para ´ el Producto a Examinar. Partıculas h788i: ´ pequeno volumen. ˜ cumple con los requisitos para inyecciones de Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ en Insulina, Inyeccion: no se encuentra mas de 1,7%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyecciones h1i y con los requisitos de pH y Contenido de cinc en Insulina, Inyeccion. ´ Valoracion— ´ Fase movil, Solucion de aptitud del sistema y Sistema ´ ´ cromatografico—Proceder segun se indica en la Valoracion en ´ ´ ´ Insulina. Preparacion estandar—Preparar segun se indica en la Valoracion ´ ´ ´ ´ en Insulina Humana. Preparaciones de valoracion—Preparar como se indica en la ´ Valoracion en Insulina, Inyeccion. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion de ´ valoracion apropiada y de la Preparacion estandar, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las respuestas de los picos para insulina e insulina desamido A-21. Calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina Humana por mL, de la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ (CD)(ÆrU / ÆrS) en donde C es la concentracion, en Unidades USP de Insulina ´ Humana por mL, de ER Insulina Humana USP en la Preparacion ´ estandar; D es el factor de dilucion; y ÆrU y ÆrS son las sumas de las ´ ´ areas de los picos de insulina y de insulina desamido A-21 obtenidas ´ de los cromatogramas de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Humana USP. ER Insulina (Porcina) USP. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxina por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana. pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ en Insulina, Inyeccion: no se encuentra mas de 1,5%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificacion, Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina ´ Isofana Humana, Suspension; y con los requisitos de Contenido de ´ ´ cinc, Cinc en el sobrenadante e Insulina no extraıda por solucion de ´ ´ acetona amortiguada en Insulina Cinc, Suspension. ´ Valoracion—Proceder segun se indica en la Valoracion en Insulina ´ ´ ´ Humana, Inyeccion. ´ Insulina Humana Cinc de Accion ´ Prolongada, Suspension ´ » La Suspension de Insulina Humana Cinc de Accion ´ ´ Prolongada es una suspension esteril de Insulina ´ ´ Humana en Agua para Inyeccion amortiguada, modifi´ cada mediante el agregado de una sal de cinc adecuada de manera tal que la fase solida de la Suspension sea ´ ´ predominantemente cristalina. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina y desamido insulina, no es menos de 95,0 por ciento y no es mas de 105,0 por ´ ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana por mL. Insulina Humana Cinc, Suspension ´ » La Suspension de Insulina Humana Cinc es una ´ suspension esteril de Insulina Humana en Agua para ´ ´ Inyeccion amortiguada, modificada mediante el agre´ gado de una sal de cinc adecuada de manera tal que la fase solida de la Suspension consista en una mezcla de ´ ´ insulina cristalina y amorfa en una relacion de ´ aproximadamente 7 partes de cristales a 3 partes de material amorfo. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina y desamido insulina, no es menos de 95,0 por ciento ni mas de 105,0 por ciento de la ´ potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana en cada mL. Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando que se ha preparado con Insulina Humana de origen semisintetico (es decir, obtenida por modificacion ´ ´ enzimatica de insulina de pancreas porcino) o con Insulina Humana ´ ´ obtenida a partir de ADN recombinante (es decir, por sıntesis ´ microbiana), segun corresponda. La etiqueta del envase indica que la ´ Suspension se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. Etiquetar ´ indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. La etiqueta declara la potencia en Unidades ´ USP de Insulina Humana por mL. Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando que se preparo con Insulina ´ Humana de origen semisintetico (es decir, obtenida por modificacion ´ ´ enzimatica de insulina de pancreas porcino) o con Insulina Humana ´ ´ proveniente de ADN recombinante (es decir, obtenida por sıntesis ´ microbiana), segun corresponda. La etiqueta del envase de la ´ Suspension indica que la Suspension se debe agitar cuidadosamente ´ ´ antes de su uso. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. La etiqueta declara ´ la potencia en Unidades USP de Insulina Humana por mL. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Humana USP. ER Insulina (Porcina) USP. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por 100 Unidades USP de Insulina Humana. pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba de Lımite de proteınas de alto peso molecular en ´ ´ Insulina, Inyeccion: no se encuentra mas de 1,5%. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificacion, Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina ´ Humana Isofana, Suspension; de las pruebas de Contenido de cinc y ´ ´ Cinc en el sobrenadante en Insulina Cinc, Suspension y de la prueba ´ de Insulina no extraıda por solucion de acetona amortiguada en ´ ´ Insulina Cinc de Accion Prolongada, Suspension. ´ ´ Valoracion—Proceder segun se indica en Valoracion en Insulina ´ ´ ´ Humana, Inyeccion. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Insulina ´ 2645 Insulina Humana Isofana, Suspension ´ ´ » La Suspension de Insulina Humana Isofana es una ´ ´ Insulina Isofana, Suspension ´ ´ » La Suspension de Insulina Isofana es una suspension ´ ´ ´ esteril de cristales de insulina-cinc y Sulfato de ´ Protamina en Agua para Inyeccion amortiguada, ´ combinada de tal manera que la fase solida de la ´ suspension contenga cristales compuestos de insulina, ´ protamina y cinc. El Sulfato de Protamina se prepara con esperma o testıculos maduros de peces del genero ´ ´ Oncorhynchus Suckley o Salmo L. (Fam. Salmonidos). ´ Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina e insulina desamido, no es menos de 95,0 por ciento y no es mas de 105,0 por ciento de la potencia ´ declarada, expresada en Unidades USP de Insulina por mL. Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado provisto por el fabricante. No debe volver a envasarse o fraccionarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que esta relacionada, ya sea porcina, bovina o mezcla de porcina ´ y bovina. Cuando la Insulina esta purificada, etiquetarla como tal. La ´ etiqueta del envase de la Suspension indica que la Suspension se ´ ´ debe agitar cuidadosamente antes de usar. La etiqueta declara la potencia en Unidades de Insulina USP por mL. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina (Bovina) USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ Identificacion en Insulina, Inyeccion. ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. Esterilidad h71i—Cumple con los requisitos cuando se analiza segun se indica para Filtracion por Membrana en Prueba de ´ ´ Esterilidad del Producto a Examinar, filtrando inmediatamente la Suspension despues de haberla reducido a una solucion transparente ´ ´ ´ mediante la adicion de una solucion 1 en 100 recien preparada de ´ ´ ´ acido ascorbico en Lıquido A. ´ ´ ´ pH h791i: entre 7,0 y 7,8, determinado potenciometricamente. ´ Contenido en cinc h591i: entre 10 mg y 40 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina. Insulina en el sobrenadante— Solucion de prueba—Centrifugar 10 mL de la Suspension a 1500 ´ ´ 6 g durante 10 minutos. Emplear el sobrenadante. Procedimiento—Determinar el contenido de insulina presente en la Solucion de prueba mediante un metodo adecuado: la concentra´ ´ cion de insulina no es mayor de 1,0 Unidades USP de Insulina por ´ mL. Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ Insulina, Inyeccion. No se encuentra mas de 3,0%. ´ ´ Valoracion—Proceder segun se indica en Valoracion en Insulina, ´ ´ ´ Inyeccion. ´ suspension esteril de cristales de insulina humana, cinc ´ ´ y Sulfato de Protamina en Agua amortiguada para Inyeccion, combinada de tal manera que la fase solida ´ ´ de la suspension consista en cristales de insulina ´ humana, protamina y cinc. El Sulfato de Protamina se prepara a partir de esperma o testıculos maduros de ´ peces del genero Oncorhynchus Suckley o Salmo L. ´ (Fam. Salmonidae). Su potencia, basada en la suma de los componentes insulina e insulina desamido, como se obtiene en la Valoracion, no es menos de 95,0 por ciento ´ ni mas de 105,0 por ciento de la potencia declarada, ´ expresada en Unidades USP de Insulina Humana en cada mL. Envasado y almacenamiento—Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelacion. ´ Etiquetado—La etiqueta del envase de la Suspension indica que la ´ Suspension se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. La ´ etiqueta declara tambien que se ha preparado con Insulina Humana ´ de origen semisintetico (es decir, derivada por modificacion ´ ´ enzimatica de insulina de pancreas porcino) o con Insulina ´ ´ Humana de origen ADN recombinante (es decir, obtenida por sıntesis microbiana), segun corresponda. Etiquetar para especificar ´ ´ que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. La etiqueta especifica la potencia en Unidades USP de ´ Insulina por mL. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Humana USP. ER Insulina (Porcina) USP. Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del pico principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, ´ ´ segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 80 Unidades ´ USP de Endotoxinas por 100 Unidades USP de Insulina Humana. Esterilidad h71i—Cumple con los requisitos cuando se analiza segun se indica para Filtracion por Membrana en Prueba de ´ ´ Esterilidad del Producto a Examinar, filtrando inmediatamente la Suspension despues de haberla reducido a una solucion transparente ´ ´ ´ mediante la adicion de una solucion 1 en 100 recien preparada de ´ ´ ´ acido ascorbico en Lıquido A. ´ ´ ´ pH h791i: entre 7,0 y 7,5, determinado potenciometricamente. ´ Contenido en cinc h591i: entre 0,021 mg y 0,04 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana. Insulina en el sobrenadante— Solucion de prueba—Centrifugar 10 mL de la Suspension a 1500 ´ ´ 6 g durante 10 minutos. Emplear el sobrenadante. Procedimiento—Determinar el contenido de insulina presente en la Solucion de prueba mediante un metodo adecuado: la concentra´ ´ cion de insulina no es mas de 1,0 Unidad USP de Insulina Humana ´ ´ por mL. Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba de Lımite de proteınas de alto peso molecular en ´ ´ Insulina, Inyeccion: no se encuentra mas de 3,0%. ´ ´ Valoracion—Proceder segun se indica en la Valoracion en Insulina ´ ´ ´ Humana, Inyeccion. ´ 2646 Insulina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Insulina Lispro C257H383N65O77S6 5807,58 Insulin (human), 28B-L-lysine-29B-L-proline-. 28B-L-lisina-29B-L-prolinoinsulina (humana) [133107-64-9]. Insulina Humana, excepto que en las posiciones 28 y 29 de la cadena B tiene lisina y prolina, respectivamente, mientras que esa secuencia esta invertida en la Insulina ´ Humana. La Insulina Lispro se produce por sıntesis ´ microbiana por un proceso de ADN recombinante. Su potencia no es menor de 27,0 Unidades de Insulina Lispro USP por mg, calculadas con respecto a la sustancia seca. El contenido de proinsulina de la Insulina Lispro, determinado por un metodo adecuado ´ y validado, no es mas de 10 ppm. El contenido de ´ proteınas provenientes de la celula huesped, determi´ ´ ´ nado por un metodo adecuado y validado, no es mas de ´ ´ 10 ppm. NOTA—Una Unidad de Insulina Lispro USP es equivalente a 0,0347 mg de Insulina Lispro pura. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables protegidos de la luz y almacenar en un congelador. Etiquetado—Etiquetar indicando que ha sido preparada por sıntesis ´ microbiana. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Lispro USP. Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ B: Determinar los fragmentos peptıdicos, utilizando el siguiente ´ procedimiento de mapeo de peptidos. ´ Solucion amortiguadora de sulfato, Solucion amortiguadora ´ ´ HEPES, Fase movil, Solucion de digestion de prueba y Procedi´ ´ ´ miento—Proceder segun se indica para la prueba de Identificacion B ´ ´ en Insulina Humana. Solucion de digestion estandar—Proceder segun se indica en la ´ ´ ´ ´ prueba de Identificacion B en Insulina Humana pero usar ER ´ Insulina Lispro USP en lugar de ER Insulina Humana USP. Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en la prueba de ´ ´ Identificacion B en Insulina Humana pero usar el siguiente programa ´ de elucion. ´ Tiempo (minutos) 0–3 3–30 30–35 35–40 40–50 Solucion A ´ (%) 95 95?41 41?20 20?95 95 Solucion B ´ (%) 5 5?59 59?80 80?5 5 Elucion ´ isocratica ´ gradiente lineal gradiente lineal volver a las condiciones iniciales re-equilibrio » La Insulina Lispro es identica en su estructura a la ´ Endotoxinas bacterianas h85i: no mas de 10 Unidades USP de ´ Endotoxina por mg, realizando la prueba mediante el metodo ´ cromogenico cinetico descrito en Tecnicas Fotometricas. ´ ´ ´ ´ Perdida por secado h731i—Secar aproximadamente 300 mg, ´ pesados con exactitud, a 1058 durante 16 horas: no pierde mas de ´ 10,0% de su peso. Lımite de proteınas de alto peso molecular—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ en Insulina: no se encuentra mas de 0,25%. ´ Compuestos relacionados— Disolvente—Proceder segun se indica en la Valoracion. ´ ´ Solucion A—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Disolvente y acetonitrilo (82 : 18). Solucion B—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Disolvente y acetonitrilo (50 : 50). Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en el Sistema cromatografico. Hacer ajustes si ´ ´ fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver una cantidad pesada ´ con exactitud de Insulina Lispro en acido clorhıdrico 0,01 N para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion de aproximadamente ´ ´ 3,5 mg por mL. Dejar en reposo a temperatura ambiente para obtener una solucion que contenga entre 0,8% y 11% de A-21 desamido ´ insulina lispro. Solucion de prueba—Disolver aproximadamente 3,5 mg de ´ Insulina Lispro en 1,0 mL de acido clorhıdrico 0,01 N. Conservar ´ ´ esta solucion en refrigerador durante no mas de 56 horas. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 214 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 408 y la velocidad de flujo a 1 mL por minuto aproximadamente. Programar el cromatografo del siguiente ´ modo. Tiempo (minutos) 0–60 60–83 83–84 84–94 Solucion A ´ (%) 81 81?51 51?81 81 Solucion B ´ (%) 19 19?49 49?19 19 Elucion ´ isocratica ´ gradiente lineal gradiente lineal re-equilibrio La velocidad de flujo es aproximadamente de 0,8 mL por minuto. Bioidentidad—Proceder segun se indica en la Prueba de Bioidenti´ dad en Valoraciones de Insulina h121i, excepto que la primera muestra de sangre debe obtenerse a los 45 minutos despues de la ´ inyeccion, en lugar de 1 hora: cumple con los requisitos. ´ Lımites microbianos h61i—El recuento total de microorganismos ´ aerobios no excede de 100 por g, realizando la prueba con una porcion de aproximadamente 0,3 g pesada con exactitud. ´ Ajustar la composicion de la Fase movil y la duracion de la elucion ´ ´ ´ ´ isocratica para obtener un tiempo de retencion de 41 minutos ´ ´ aproximadamente para la insulina lispro, con la A-21 desamido insulina lispro eluyendo justo antes del inicio de la fase del gradiente lineal. Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar ´ los cromatogramas segun se indica en el Procedimiento: la ´ resolucion, R, entre la insulina lispro y la A-21 desamido insulina ´ lispro no es menor de 2,5 y el factor de asimetrıa correspondiente al ´ pico de insulina lispro no es mayor de 2,0. Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la prueba de Compuestos relacionados en Insulina: no se encuentra mas de 1,00% de A-21 desamido insulina lispro; no se encuentra ´ mas de 0,50% de cualquier otro compuesto relacionado individual de ´ la insulina lispro; y no se encuentra mas de 2,00% de impurezas ´ totales, excluyendo la A-21 desamido insulina lispro. Contenido de cinc h591i—Determinar el contenido de cinc en aproximadamente 20 mg de Insulina Lispro, pesados con exactitud: se encuentra entre 0,30% y 0,60%, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoracion— ´ Disolvente—Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 1000 mL de agua, mezclar y ajustar con acido fosforico a un pH de 2,3. ´ ´ Fase movil—Mezclar 745 mL de Disolvente y 255 mL de ´ acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver una cantidad, pesada ´ con exactitud, de Insulina Lispro en acido clorhıdrico 0,01 N para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion de aproximadamente ´ ´ 1 mg por mL. Dejar en reposo a temperatura ambiente para obtener una solucion que contenga entre 0,8% y 11% de A-21 desamido ´ insulina lispro. USP 30 Monografıas Oficiales / Inulina ´ 2647 Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Insulina ´ ´ Lispro USP, pesada con exactitud, en acido clorhıdrico 0,01 N para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 0,7 mg por mL. Preparacion de valoracion—Disolver una cantidad pesada con ´ ´ exactitud de Insulina Lispro en acido clorhıdrico 0,01 N para obtener ´ ´ una solucion con una concentracion de aproximadamente 0,8 mg por ´ ´ mL. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 214 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 10 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 408 y la velocidad de flujo a aproximadamente 0,8 mL por minuto. Ajustar la Fase movil para ´ obtener un tiempo de retencion de 24 minutos aproximadamente ´ para el pico principal de insulina lispro. Cromatografiar tres inyecciones repetidas de la Solucion de aptitud del sistema y ´ registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la ´ resolucion, R, entre los picos de insulina lispro y A-21 desamido ´ insulina lispro no es menor de 3,0; el factor de asimetrıa del pico de ´ insulina lispro no es mayor de 1,5 y la desviacion estandar relativa ´ ´ para inyecciones repetidas no es mas de 1,1%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las areas correspondientes a los picos principales. Calcular la ´ potencia, en Unidades de Insulina Lispro USP por mg, con respecto a la sustancia tal como se encuentra, por la formula: ´ (CS / CU)(rU / rS) ´ en donde CS es la concentracion, en Unidades de Insulina Lispro USP por mL, de ER Insulina Lispro USP en la Preparacion ´ estandar; CU es la concentracion, en mg por mL, de Insulina Lispro ´ ´ en la Preparacion de valoracion; y rU y rS son las areas de los picos ´ ´ ´ de insulina lispro obtenidas a partir de la Preparacion de valoracion ´ ´ y de la Preparacion estandar, respectivamente. Con el valor ´ ´ obtenido en la prueba de Perdida por secado, calcular la potencia ´ con respecto a la sustancia seca. Insulina Lispro, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Insulina Lispro es una solucion ´ ´ Esterilidad h71i—Cumple los requisitos cuando se prueba segun se ´ indica para Filtracion por Membrana en Prueba de Esterilidad para ´ el Producto a Examinar. pH h791i: entre 7,0 y 7,8. Partıculas h788i: cumple con los requisitos para inyecciones de ´ pequeno volumen. ˜ Lımite de proteınas de alto peso molecular— ´ ´ Solucion de arginina, Fase movil, Solucion de resolucion, ´ ´ ´ ´ Solucion de prueba y Sistema cromatografico—Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular ´ ´ en Insulina, Inyeccion. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento en ´ la prueba para Lımite de proteınas de alto peso molecular en ´ ´ Insulina: no se encuentra mas de 1,50%. ´ Compuestos relacionados— Solucion de prueba—Acidificar cada mL de Inyeccion con 3 mL ´ ´ de acido clorhıdrico 9,6 N. ´ ´ Disolvente, Solucion de aptitud del sistema, Fase movil, Sistema ´ ´ cromatografico y Procedimiento—Proceder segun se indica en la ´ ´ prueba de Compuestos relacionados en Insulina Lispro. No se encuentra mas de 1,50% de insulina lispro desamido A-21 ni mas de ´ ´ 4,00% de impurezas totales, excluyendo la insulina lispro desamido A-21. Contenido en cinc h591i: entre 14 y 35 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina Lispro. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Disolvente, Fase movil, Solucion de aptitud del sistema, ´ ´ Preparacion estandar y Sistema cromatografico—Proceder segun ´ ´ ´ ´ se indica en la Valoracion en Insulina Lispro. ´ Preparacion de valoracion—Acidificar cada mL de Inyeccion con ´ ´ ´ 3 mL de acido clorhıdrico 9,6 N. Diluir cuantitativamente una ´ ´ porcion de la solucion acidificada con acido clorhıdrico 0,01 N para ´ ´ ´ ´ obtener una solucion que contenga aproximadamente 20 Unidades ´ USP de Insulina Lispro por mL. Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar y de la ´ ´ Preparacion de valoracion en el cromatografo, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las areas correspondientes a los picos ´ principales. Calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina Lispro, por mL de Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ CD(rU / rS) en donde C es la concentracion, en Unidades USP de Insulina Lispro ´ por mL, de ER Insulina Lispro USP en la Preparacion estandar; D ´ ´ es el factor de dilucion utilizado para preparar la Preparacion de ´ ´ ´ valoracion; y rU y rS son las areas de los picos de insulina lispro ´ obtenidos a partir del cromatograma de la Preparacion de valoracion ´ ´ y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ isotonica y esteril de Insulina Lispro en Agua para ´ ´ Inyeccion. Tiene una potencia de no menos de 95,0 por ´ ciento y no mas de 105,0 por ciento de la potencia ´ declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Lispro por mL. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases multidosis impermeables y almacenar en un refrigerador. Evitar la congelacion. ´ Proteger de la luz solar. Dispensar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. Etiquetado—La etiqueta indica que se preparo con Insulina Lispro ´ obtenida a partir de sıntesis microbiana. Etiquetar para especificar ´ que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelacion. La etiqueta declara la potencia en Unidades USP de ´ Insulina Lispro por mL. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Insulina Lispro USP. Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen ´ ´ ´ en la Valoracion. ´ Endotoxinas bacterianas h85i: no mas de 80 Unidades USP de ´ Endotoxina por cada 100 Unidades USP de Insulina Lispro, realizando la prueba mediante el metodo cromogenico cinetico ´ ´ ´ descrito en Tecnicas fotometricas. ´ ´ Inulina C6H11O5(C6H10O5)nOH Inulin. Inulina [9005–80–5]. 2648 Inulina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 » La Inulina es un polisacarido que por hidrolisis ´ ´ produce principalmente fructosa. Contiene no menos de 94,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de ´ C6H11O5(C6H10O5)nOH, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Dextrosa USP. ER ´ Fructosa USP. Totalidad de la disolucion—Disolver 10 g en 20 mL de agua ´ llevada a ebullicion en un matraz volumetrico de 200 mL, agregar ´ 150 mL de agua, dejar enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar: la solucion es transparente. ´ Rotacion especıfica h781Si: entre –32,08 y –40,08. ´ ´ Solucion de prueba: 100 mg por mL, en hidroxido de amonio ´ ´ 0,012 N. Lımites microbianos h61i—Cumple con los requisitos de las ´ pruebas para ausencia de Salmonellaspp y de Escherichia coli y para ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa; el recuento total de microorganismos aerobios es menos de 1000 por g. Perdida por secado h731i: no mas de 10,0% despues de 2 horas ´ ´ ´ de secado a 1058, usando para la prueba 2 g de polvo finamente pulverizado. Residuo de incineracion h281i—Multiplicar el porcentaje de ´ Calcio hallado por 3,4. El residuo de incineracion no excede este ´ porcentaje en mas de 0,05%. ´ pH, Cloruros, Hierro y Azucares reductores—Disolver 10,0 g en ´ 20 mL de agua llevada a ebullicion en un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, dejar enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Usar la solucion para las siguientes pruebas. ´ pH h791i—El pH de la solucion esta entre 4,5 y 7,0. ´ ´ Cloruros h221i—Una porcion de 10 mL de la solucion no ´ ´ presenta mas cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de acido ´ ´ clorhıdrico 0,020 N (0,014%). ´ Hierro—A 10 mL de la solucion, agregar 0,5 mL de acido ´ ´ clorhıdrico y 3 gotas de ferrocianuro de potasio SR: la solucion no se ´ ´ torna azul en 1 minuto. Azucares reductores—A 2 mL de la solucion, agregar 5 mL de ´ ´ tartrato cuprico alcalino SR: no ocurre reduccion a temperatura ´ ´ ambiente y solo ocurre reduccion leve despues de calentar ´ ´ ´ a ebullicion durante 1 minuto. ´ Calcio—Calentar 10,0 g en 100 mL de agua para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 15 mL de hidroxido de sodio 1 N y ´ 300 mg de azul de hidroxinaftol y valorar con edetato disodico ´ 0,05 M SV hasta un punto final azul. No se requiere mas de 5,0 mL: ´ no se encuentra mas de 0,10% de calcio. ´ Sulfatos h221i—Una porcion de 1,0 g no presenta mas sulfato que el ´ ´ correspondiente a 0,5 mL de acido sulfurico 0,020 N (0,05%). ´ ´ [NOTA—Disolver la Inulina en 30 a 40 mL de agua con calentamiento moderado antes de diluir al volumen final.] Metales pesados h231i—Disolver 4,0 g en 20 mL de agua llevada a ebullicion, dejar que se enfrıe y diluir con agua a 25 mL: el lımite ´ ´ ´ es 5 ppm. Fructosa libre— Solucion de azul de tetrazolio—Disolver 50 mg de azul de ´ tetrazolio en 10 mL de alcohol y mezclar. Solucion de hidroxido de tetrametilamonio—Preparar una mezcla ´ ´ de 1 volumen de hidroxido de tetrametilamonio SR y 9 volumenes ´ ´ de alcohol. Solucion madre del estandar—Preparar una solucion acuosa con ´ ´ ´ una concentracion conocida de aproximadamente 250 mg de ER ´ Fructosa USP por mL. Almacenar aproximadamente a 48. Preparacion estandar—En el dıa de uso, diluir cuantitativamente ´ ´ ´ una porcion de la Solucion madre del estandar con alcohol para ´ ´ ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 2,5 mg por mL. Almacenar aproximadamente a 48. Preparacion de prueba—Transferir aproximadamente 2,5 g de ´ Inulina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ agregar aproximadamente 75 mL de agua, calentar en un bano de ˜ vapor hasta que se complete la disolucion, enfriar a temperatura ´ ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 mL y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con ´ alcohol y mezclar. Si la solucion esta turbia, pasar a traves de un ´ ´ ´ papel de filtro con un tamano de poro pequeno. ˜ ˜ Procedimiento—Pipetear 10 mL de la Preparacion de prueba y 10 ´ mL de la Preparacion estandar y transferir a tubos de centrıfuga ´ ´ ´ separados con tapon de vidrio. En cada uno de los tubos y en un tubo ´ similar que contenga 10,0 mL de alcohol que se usara como blanco, ´ pipetear 1 mL de Solucion de azul de tetrazolio y mezclar. Luego, ´ pipetear y transferir a cada tubo 1 mL de Solucion de hidroxido de ´ ´ tetrametilamonio, mezclar y dejar en reposo en la oscuridad durante 60 minutos. Sin demora, determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de prueba y de ´ la Preparacion estandar a 530 nm, utilizando un espectrofotometro ´ ´ ´ adecuado, contra el blanco. Calcular el porcentaje, F, de fructosa libre en la Inulina tomada, por la formula: ´ F = (C/W)(AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Fructosa USP ´ en la Preparacion estandar; W es la cantidad, en g, de Inulina ´ ´ tomada y AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de prueba y de la Preparacion estandar, respectiva´ ´ ´ mente. El lımite es 2,0%, calculado con respecto a la sustancia seca. ´ Contenido de glucosa combinada— Solucion madre del estandar—Transferir aproximadamente 50 mg ´ ´ de ER Dextrosa USP, pesada con exactitud, a un matraz volumetrico ´ de 100 mL, disolver en una solucion de acido benzoico (1,7 en ´ ´ 1000), diluir a volumen con la misma solucion y mezclar. Dejar en ´ reposo a temperatura ambiente durante no menos de 3 horas antes de usar. Esta solucion es estable durante 1 mes aproximadamente a 48. ´ Preparacion estandar—Pipetear 7 mL de la Solucion madre del ´ ´ ´ estandar y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir ´ ´ a volumen con agua, mezclar y usar de inmediato. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 0,5 g de ´ ´ Inulina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ agregar 5,0 mL de agua, disolver por calentamiento en un bano de ˜ vapor, enfriar hasta temperatura ambiente, agregar 0,5 mL de acido ´ clorhıdrico 8 N y mezclar. Colocar el matraz en un bano de agua ´ ˜ llevada a ebullicion durante 5 minutos, enfriar, diluir con agua ´ a volumen y mezclar. Pipetear 2 mL de esta solucion y transferir a un ´ matraz volumetrico de 10 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ [NOTA—Esta solucion tambien se usa para preparar la Preparacion de ´ ´ ´ valoracion en la Valoracion de inulina.] ´ ´ Procedimiento—Pipetear porciones de 3 mL de cromogeno de ´ glucosa oxidasa SR y transferir a 3 tubos de ensayo diferentes; llevar a una temperatura de 37 + 0,58 en un bano de agua. Pipetear 2 mL ˜ de la Preparacion estandar y transferir a uno de los tubos; pipetear ´ ´ 2 mL de la Preparacion de valoracion y transferir a otro tubo; y ´ ´ pipetear 2 mL de agua y transferir al tercer tubo para obtener un blanco. Mantener a 37 + 0,58 durante 10 minutos mas, luego retirar ´ los tubos y dejar enfriar. Determinar las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion ´ ´ ´ estandar aproximadamente a 505 nm, con un espectrofotometro ´ ´ adecuado, empleando el blanco de reactivos como referencia. Calcular el porcentaje de glucosa combinada, G, en la Inulina tomada, por la formula: ´ G = 50(C/W)(AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Dextrosa USP ´ en la Preparacion estandar; W es la cantidad, en g, de Inulina ´ ´ tomada y AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Se encuentra no menos de 2,0% y no mas de 5,0%, ´ calculado con respecto a la sustancia seca. Valoracion de inulina— ´ Solucion de acido tiobarbiturico—Disolver 250 mg de acido ´ ´ ´ ´ tiobarbiturico en 100 mL de acido clorhıdrico 8 N y mezclar. Esta ´ ´ ´ solucion es estable durante 2 semanas a una temperatura de ´ aproximadamente 48. Solucion madre del estandar—Disolver cuantitativamente una ´ ´ cantidad pesada con exactitud de ER Fructosa USP en una solucion ´ acuosa de acido benzoico (1,7 en 1000) para obtener una solucion ´ ´ que contenga una concentracion conocida de aproximadamente 1 mg ´ de ER Fructosa USP por mL. [NOTA—Esta solucion es estable ´ durante 1 mes aproximadamente a 48.] USP 30 Monografıas Oficiales / Iodipamida ´ 2649 Preparacion estandar—Diluir cuantitativamente la Solucion ´ ´ ´ madre del estandar con agua a una cincuentava parte de su ´ concentracion. Usar inmediatamente. ´ Preparacion de valoracion—Pipetear 4 mL de la Preparacion de ´ ´ ´ valoracion del Contenido de glucosa combinada, transferir a un ´ matraz volumetrico de 200 mL, agregar agua a volumen y mezclar. ´ Procedimiento—Pipetear porciones de 1 mL de la Preparacion ´ estandar y de la Preparacion de valoracion y transferir a tubos ´ ´ ´ separados con tapones de vidrio. Pipetear 1 mL de agua y transferir a un tercer tubo para usar como blanco. Con una pipeta, colocar porciones de 5 mL de Solucion de acido tiobarbiturico en cada tubo ´ ´ ´ y mezclar. Colocar todos los tubos simultaneamente en un bano de ´ ˜ agua mantenido a una temperatura de aproximadamente 838 y dejar en reposo sumergidos durante 5 minutos, contados con exactitud. Retirar los tubos simultaneamente y dejar enfriar en un lugar oscuro ´ durante 30 minutos. Determinar las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar ´ ´ ´ ´ aproximadamente a 435 nm, con un espectrofotometro adecuado, ´ empleando el blanco de reactivos como referencia. Calcular el porcentaje de C6H11O5(C6H10O5)nOH en la Inulina tomada, por la formula: ´ 0,900[2,5(C/W)(AU / AS) – F] + G en donde 0,900 es el cociente del peso de la formula de una unidad ´ de anhidrofructosa de inulina en relacion a la fructosa; C es la ´ concentracion, en mg por mL, de ER Fructosa USP en la ´ Preparacion estandar; W es la cantidad, en g, de Inulina pesada ´ ´ para el Contenido de glucosa combinada; AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y ´ ´ de la Preparacion estandar, respectivamente; F es el porcentaje de ´ ´ fructosa libre y G es el porcentaje de glucosa combinada. solucion y transferirlo a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir ´ ´ a volumen con alcohol, mezclar y, si la solucion esta turbia, filtrar ´ ´ a traves de un papel de filtro de porosidad fina. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la prueba de Fructosa libre en Inulina. Calcular la cantidad, F, en mg, de fructosa libre en cada mL de la Inyeccion tomado, por la ´ formula: ´ 10(C / V)(AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Fructosa USP ´ en la Preparacion estandar; V es el volumen, en mL, de Inyeccion ´ ´ ´ tomado; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de prueba y de la Preparacion estandar, respectiva´ ´ ´ mente. El lımite es 2,2 mg por mL. ´ Otros requisitos—Cumple con los otros requisitos en Inyectables h1i. Valoracion de inulina— ´ Contenido de glucosa combinada—Proceder segun se indica en ´ Contenido de glucosa combinada en Inulina, pero al preparar la Preparacion de valoracion, usar, en lugar de 0,5 g de inulina, un ´ ´ volumen medido con exactitud de la Inyeccion que equivalga ´ aproximadamente a 0,5 g de inulina. Calcular la cantidad, en mg, de glucosa combinada, G, en cada mL de la Inyeccion tomado, por la ´ formula: ´ 500(C / V)(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Dextrosa USP ´ en la Preparacion estandar; V es el volumen, en mL, de Inyeccion ´ ´ ´ tomado; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Procedimiento—Proceder como se indica en la Valoracion de ´ inulina en Inulina. Calcular la cantidad, en mg, de (C6H12O6)n en cada mL de la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ 0,900[25(C / V)(AU / AS) – F] + G en donde 0,900 es el cociente del peso de la formula de una unidad ´ de anhidrofructosa de inulina en relacion al de la fructosa; C es la ´ concentracion, en mg por mL, de ER Fructosa USP en la ´ Preparacion estandar; V es el volumen, en mL, de Inyeccion ´ ´ ´ tomado; AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente; F es la cantidad, en mg, de fructosa libre en cada mL de Inyeccion; y los demas terminos son los definidos en la Valoracion ´ ´ ´ ´ de inulina en Inulina. Valoracion de cloruro de sodio—Pipetear un volumen de ´ Inyeccion, que equivalga aproximadamente a 90 mg de cloruro de ´ sodio, transferir a una capsula de porcelana y agregar 140 mL de ´ agua y 1 mL de diclorofluoresceına SR. Mezclar y valorar con nitrato ´ de plata 0,1 N SV hasta que el cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosado palido. Cada mL de nitrato de plata 0,1 N ´ equivale a 5,844 mg de NaCl. Inulina y Cloruro de Sodio, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Inulina y Cloruro de Sodio es una ´ solucion esteril, que puede estar sobresaturada, de ´ ´ Inulina y Cloruro de Sodio en Agua para Inyeccion. ´ Puede requerir calentamiento antes de usar si presenta cristalizacion. Contiene no menos de 90,0 por ciento y ´ no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ (C6H12O6)n y no menos de 95,0 por ciento y no mas de ´ 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCl. No contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo I o Tipo II. Estandares de referencia USP h11i—ER Dextrosa USP. ER ´ Endotoxina USP. ER Fructosa USP. Transparencia—Si se encuentran partıculas, calentar a 1008 durante ´ 30 minutos: la solucion resultante esta exenta de turbidez y ´ ´ partıculas. ´ NOTA—Antes de realizar las siguientes pruebas, disolver toda materia solida mediante calentamiento y luego enfriar a temperatura ´ ambiente. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,1 Unidades ´ USP de Endotoxina por mg de inulina. pH h791i: entre 4,0 y 7,0. Fructosa libre— Solucion de azul de tetrazolio, Solucion de hidroxido de ´ ´ ´ tetrametilamonio, Solucion madre del estandar y Preparacion ´ ´ ´ estandar—Proceder como se indica en la prueba de Fructosa libre ´ en Inulina. Preparacion de prueba—Transferir un volumen de Inyeccion ´ ´ medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,5 g de inulina, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar agua a volumen ´ y mezclar. Inmediatamente antes de usar, pipetear 1 mL de esta Iodipamida DCI: Adipiodona C20H14I6N2O6 1139,76 Benzoic acid, 3,3’-[(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)diimino]bis[2,4,6triiodo-. ´ Acido 3,3’-(adipoildiimino)bis[2,4,6-triyodobenzoico] [606-17-7]. 2650 Iodipamida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 » La Iodipamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de C20H14I6N2O6, calculado ´ con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acido 3-amino-2,4,6´ triyodobenzoico USP. ER Iodipamida USP. Identificacion— ´ A: Responde a la Prueba de identificacion por cromatografıa en ´ ´ capa delgada h201i, preparando la solucion de prueba y la solucion ´ ´ estandar a una concentracion de 1 mg por mL en una solucion 0,8 en ´ ´ ´ 1000 de hidroxido de sodio en metanol, siendo la fase movil una ´ ´ mezcla de cloroformo, metanol e hidroxido de amonio (20 : 10 : 2) y ´ utilizando una luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,0%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Amina aromatica libre—Transferir 1,0 g a un matraz volumetrico ´ ´ de 50 mL y agregar 12,5 mL de agua y 2,5 mL de hidroxido de sodio ´ 1 N. A un segundo matraz volumetrico de 50 mL transferir 4 mL de ´ agua, 10 mL de hidroxido de sodio 0,1 N y 1,0 mL de una Solucion ´ ´ estandar preparada por disolucion de una cantidad adecuada de ER ´ ´ ´ Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP en hidroxido de sodio ´ 0,1 N (utilizar 0,2 mL de hidroxido de sodio 0,1 N por cada 5,0 mg ´ del Estandar de referencia) y dilucion con agua para obtener una ´ ´ solucion con una concentracion conocida de 500 mg por mL. ´ ´ Proceder segun se indica en la prueba de Amina aromatica libre en ´ ´ Diatrizoato Meglumınico, comenzando por ‘‘A un tercer matraz ´ volumetrico de 50 mL anadir 5 mL de agua’’. ´ ˜ Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas de Yodo ´ y yoduros y Metales pesados en Acido Diatrizoico. Valoracion—Transferir aproximadamente 300 mg de Iodipamida, ´ pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer con tapon de vidrio ´ de 125 mL, agregar 30 mL de hidroxido de sodio 1,25 N y 500 mg ´ de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el filtro y el matraz, anadiendo los lavados al filtrado. Agregar 5 mL de acido ˜ ´ acetico glacial y 1 mL de tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y ´ valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que el precipitado amarillo vire a verde. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 9,498 mg de C20H14I6N2O6. menos de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento ´ de la cantidad declarada de iodipamida meglumınica ´ ˜ (C20H14I6N2O6 Á 2C7H17NO5). Puede contener pequenas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Calcico Disodico o Edetato Disodico como estabilizan´ ´ ´ te. La Inyeccion de Iodipamida Meglumınica destinada ´ ´ para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I o Tipo III. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de Inyeccion destinada para uso ´ intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Etiquetar los envases de Inyeccion destinada a cualquier uso diferente del intravascular ´ indicando que el contenido no esta destinado para inyeccion ´ ´ intravascular. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acido 3-amino-2,4,6´ triyodobenzoico USP. ER Endotoxina USP. ER Iodipamida USP. Identificacion— ´ A: Diluir un volumen de la Inyeccion, si fuera necesario, con ´ una solucion 0,8 en 1000 de hidroxido de sodio en metanol para ´ ´ obtener una solucion de prueba con una concentracion de 1 mg por ´ ´ mL. La solucion de prueba responde a la Prueba de Identificacion ´ ´ por Cromatografıa en Capa Delgada h201i, preparando la Solucion ´ ´ estandar a una concentracion de 1 mg de ER Iodipamida USP por ´ ´ mL en una solucion 0,8 en 1000 de hidroxido de sodio en metanol, ´ ´ siendo la fase movil una mezcla de cloroformo, metanol e hidroxido ´ ´ de amonio (20 : 10 : 2) y utilizando luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyeccion, que ´ equivalga aproximadamente a 500 mg de iodipamida, y calentar el residuo ası obtenido en un crisol adecuado: se producen vapores de ´ color violeta. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 3,6 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mL. pH h791i: entre 6,5 y 7,7. Amina aromatica libre—Transferir un volumen de Inyeccion ´ ´ medido con exactitud, equivalente a 1 g de iodipamida meglumınica, ´ a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir con agua a 5 mL y agregar ´ 10 mL de hidroxido de sodio 0,1 N. A un segundo matraz ´ volumetrico de 50 mL, agregar 10 mL de hidroxido de sodio ´ ´ 0,1 N, 4 mL de agua y 1,0 mL de una Solucion estandar que se ´ ´ ´ prepara disolviendo una cantidad adecuada de ER Acido 3-amino2,4,6-triyodobenzoico USP en hidroxido de sodio 0,1 N (utilizar 0,2 ´ mL del hidroxido de sodio 0,1 N por cada 5,0 mg del Estandar de ´ ´ Referencia) y diluyendo con agua hasta obtener una solucion con ´ una concentracion conocida de 500 mg por mL. Proceder segun se ´ ´ indica en la prueba de Amina aromatica libre en Diatrizoato ´ Meglumınico, comenzando donde dice ‘‘A un tercer matraz ´ volumetrico de 50 mL, agregar 5 mL de agua’’. ´ Contenido de Meglumina—Proceder como se indica en la prueba para Contenido de Meglumina en Diatrizoato Meglumınico, ´ Inyeccion. El contenido de meglumina no es menos de 23,5% y ´ no mas de 26,8% de la cantidad de iodipamida meglumınica ´ ´ declarada en la etiqueta. Otros requisitos—Cumple con los requisitos de las pruebas de Yodo y yoduros y Metales pesados en Diatrizoato Meglumı nico, ´ Inyeccion. Tambien cumple con los requisitos de Inyectables h1i. ´ ´ Valoracion—Pipetear un volumen de Inyeccion, que equivalga ´ ´ aproximadamente a 5 g de iodipamida meglumınica, transferirlo a un ´ matraz volumetrico de 100 mL, agregar hidroxido de sodio 1,25 N ´ ´ a volumen y mezclar. Pipetear 10 mL de la solucion y transferirlos ´ a un matraz de 250 mL con tapon de vidrio, agregar 20 mL de la ´ solucion de hidroxido de sodio y 500 mg de cinc en polvo y proceder ´ ´ como se indica en la Valoracion en Diatrizoato Meglumınico, ´ ´ Inyeccion, comenzando donde dice ‘‘conectar el matraz a un ´ condensador de reflujo’’. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 12,75 mg de C20H14I6N2O6 2C7H17NO5. Iodipamida Meglumınica, Inyeccion ´ ´ C20H14I6N2O6 Á 2C7H17NO5 1530,19 Benzoic acid, 3,3’-[(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)diimino]bis[2,4,6triiodo-, compd. with 1-deoxy-1-(methylamino)- D -glucitol(1 : 2). 3,3’-(Adipoildiimino)bis[2,4,6-triyodobenzoato] (sal) de 1-deoxi-1(metilamino)-D-glucitol (1 : 2) [3521-84-4]. » La Inyeccion de Iodipamida Meglumınica es una ´ ´ solucion esteril de Iodipamida en Agua para Inyeccion, ´ ´ ´ preparada con la ayuda de Meglumina. Contiene no USP 30 Monografıas Oficiales / Iodixanol ´ 2651 Iodixanol C35H44I6N6O15 1550,18 1,3-Benzenedicarboxamide, 5,5’-[(2-hydroxy-1,3-propanediyl)bis(acetylimino)]bis[N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-. 5,5’-[(2-Hidroxitrimetileno)bis(acetilimino)]bis[N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida] [92339-11-2]. » El Iodixanol contiene no menos de 98,6 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de C35H44I6N6O15, calculado ´ con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Iodixanol USP. ER ´ Compuesto Relacionado B de Iohexol USP. ER Compuesto Relacionado C de Iodixanol USP. ER Compuesto Relacionado D de Iodixanol USP. ER Compuesto Relacionado E de Iodixanol USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Los tiempos de retencion de los dos picos principales en el ´ cromatograma de la Solucion de prueba se corresponden con los del ´ cromatograma de la Solucion estandar 2, segun se obtienen en ´ ´ ´ Compuestos relacionados, Prueba 2. [NOTA—Puede aparecer un tercer isomero como pico menor.] ´ C: Calentar 0,5 g en un crisol: se producen vapores de color violeta. Rotacion especıfica h781Si: entre –0,58 y +0,58. ´ ´ Solucion de prueba: 50 mg por mL. ´ Lımites microbianos h61i—Proceder segun se indica en el Metodo ´ ´ ´ de Placa en Recuento Total de Microorganismos Aerobios: no mas ´ de 100 ufc por g. Agua, Metodo I h921i: no mas de 4,0%. ´ ´ Metales pesados, Metodo I h231i: 0,001%. ´ Yodo libre—Transferir 2 g a un tubo con tapon de vidrio, agregar ´ aproximadamente 20 mL de agua, 5 mL de tolueno y 5 mL de acido ´ sulfurico 2 N, agitar vigorosamente y permitir que las fases se ´ separen: la capa de tolueno no presenta color rojo o rosa. Lımite de yoduro libre—Transferir 5,0 g a un recipiente adecuado, ´ agregar aproximadamente 30 mL de agua y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV determinando potenciometricamente el punto final. ´ Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 mg de yodo. No consume mas de 0,39 mL de nitrato de plata 0,001 N: no se ´ encuentra mas de 10 mg de yoduro por g. ´ Lımite de amina aromatica libre— ´ ´ Solucion de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina—Preparar ´ una solucion nueva de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina (3 ´ en 1000) en una mezcla de propilenglicol y agua (70 : 30). Solucio n blanco—Agregar 15 mL de agua a un matraz ´ volumetrico de 25 mL. ´ Solucion madre del estandar—Disolver una cantidad pesada con ´ ´ exactitud de ER Compuesto Relacionado B de Iohexol USP y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 10 mg por mL. ´ Solucion estandar—Transferir 10,0 mL de la Solucion madre del ´ ´ ´ estandar y 5 mL de agua a un matraz volumetrico de 25 mL. ´ ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 200 mg de ´ Iodixanol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, ´ agregar 15 mL de agua y mezclar. Procedimiento—Tratar la Solucion estandar, la Solucion de ´ ´ ´ prueba y la Solucion blanco del siguiente modo. Colocar el ´ matraz en un bano de hielo durante 5 minutos. Agregar 1,5 mL de ˜ acido clorhıdrico 6 N, mezclar por rotacion suave, agregar 1,0 mL de ´ ´ ´ solucion de nitrito de sodio (2 en 100), mezclar agitando por rotacion ´ ´ moderada y dejar en reposo en el bano de hielo durante 4 minutos. ˜ Retirar el matraz del bano de hielo, agregar 1,0 mL de solucion de ˜ ´ acido sulfamico al 4% y rotar suavemente hasta que cese la ´ ´ evolucion del gas. Agregar 1,0 mL de la solucion de diclorhidrato de ´ ´ N-(1-naftil)etilendiamina, mezclar, diluir a volumen con agua, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Transferir la solucion ´ obtenida a partir de la Solucion de prueba y la solucion obtenida ´ ´ a partir de la Solucion estandar a tubos separados para comparacion ´ ´ ´ de color. La solucion obtenida a partir de la Solucion de prueba es ´ ´ mas clara que la solucion obtenida a partir de la Solucion estandar: ´ ´ ´ ´ no se encuentra mas de 0,05%. Si la solucion obtenida a partir de la ´ ´ Solucion de prueba tiene aproximadamente el mismo color o es mas ´ ´ oscura que la solucion obtenida a partir de la Solucion estandar, ´ ´ ´ proceder del siguiente modo. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solucion obtenida a partir de la Solucion de ´ ´ prueba, la solucion obtenida a partir de la Solucion estandar y la ´ ´ ´ solucion obtenida a partir de la Solucion blanco en celdas de 5 cm, ´ ´ a una longitud de onda de absorbancia maxima de aproximadamente ´ 495 nm, utilizando la solucion obtenida a partir de la Solucion ´ ´ blanco para fijar el cero del espectrofotometro. Calcular el porcentaje ´ de amina aromatica libre en la porcion de Iodixanol tomada, por la ´ ´ formula: ´ (C/W)[(AU – AB)/(AS – AB)] en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Compuesto ´ Relacionado B de Iohexol USP en la Solucion estandar; W es el ´ ´ peso, en mg, de Iodixanol tomado para preparar la Solucion de ´ prueba; y AU, AB y AS son las absorbancias de las soluciones finales obtenidas a partir de la Solucion de prueba, la Solucion blanco y la ´ ´ Solucion estandar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,05%. ´ ´ ´ Lımite de calcio— ´ Solucion de estandar interno—Pesar con exactitud aproximada´ ´ mente 3,067 g de oxido de escandio y disolver en 1 L de agua (cada ´ mL contiene 2,0 mg de escandio). Transferir 10,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con ´ ´ agua y mezclar. Solucion blanco—Transferir 5,0 mL de la Solucion de estandar ´ ´ ´ interno a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con ´ agua y mezclar. Soluciones estandar—Preparar una solucion con una concentra´ ´ cion de 10 mg de calcio por mL. Agregar 0,5; 2,5; 5,0 y 10,0 mL de ´ esta solucion a matraces volumetricos separados de 50 mL. Agregar ´ ´ 5,0 mL de la Solucion de estandar interno a cada matraz, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 2 g de Iodix´ anol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 20 mL, ´ agregar aproximadamente 10 mL de agua y mezclar. Agregar 2,0 mL de la Solucion de estandar interno, diluir a volumen con agua y ´ ´ mezclar. Procedimiento—Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solucion estandar y de la Solucion de prueba, para la lınea de ´ ´ ´ ´ emision del calcio a 393,366 nm y, para la lınea de emision del ´ ´ ´ escandio a 361,38 nm, con un espectrofotometro de absorcion ´ ´ atomica, utilizando la Solucion blanco como blanco. Graficar una ´ ´ curva estandar del cociente entre la absorcion de calcio y la ´ ´ absorcion de escandio en comparacio n con las respectivas ´ ´ concentraciones de calcio. A partir del grafico obtenido de este ´ modo, determinar la concentracion de calcio, C, en mg por mL, en la ´ Solucion de prueba. Calcular el contenido de calcio, en mg por g, en ´ la porcion de Iodixanol tomada, por la formula: ´ ´ 20(C/W) donde C es el valor obtenido anteriormente y W es el peso, en g, de Iodixanol tomado para preparar la Solucion de prueba: no se ´ encuentra mas de 5 mg por g. ´ Lımite de compuestos ionicos—[NOTA—Enjuagar todo el material ´ ´ de vidrio con agua.] Preparar una solucion de Iodixanol en agua (2 ´ en 100). La conductancia especıfica de esta solucion no es mayor a la ´ ´ de una solucion de cloruro de sodio con una concentracion de 4 mg ´ ´ por mL (equivalente a no mas de 0,02% de compuestos ionicos, ´ ´ como NaCl). 2652 Iodixanol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Lımite de metanol, alcohol isopropılico y metoxietanol— ´ ´ Solucion madre de estandar interno—Transferir aproximadamente ´ ´ 500 mg de alcohol butılico secundario a un matraz volumetrico de ´ ´ 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solucion de estandar interno—Transferir 1,0 mL de la Solucion ´ ´ ´ madre de estandar interno a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Solucion estandar—Transferir aproximadamente 500 mg de ´ ´ metanol pesados con exactitud y aproximadamente 1000 mg de alcohol isopropılico y de metoxietanol, ambos pesados con ´ exactitud, a un matraz volumetrico de 500 mL, diluir a volumen ´ con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz ´ volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Transferir 10,0 mL de esta solucion y 1,0 mL de la Solucion madre ´ ´ de estandar interno a un segundo matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,0 mL a un vial de vapor confinado y sellar el vial con un septo y una tapa precintada. Esta solucion contiene aproximadamente 0,005 mg de metanol y ´ aproximadamente 0,01 mg de alcohol isopropılico y de metoxietanol ´ por mL. Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 250 mg de ´ Iodixanol, pesados con exactitud, a un vial de vapor confinado. Agregar 1,0 mL de la Solucion de estandar interno, sellar el vial con ´ ´ un septo y una tapa precintada y mezclar hasta disolver. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de gases con un inyector para vapor confinado en ´ espacio superior (headspace) y una columna capilar de 0,54 mm 6 30 m recubierta con una capa de 1 mm de fase G16. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 11 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 408 durante 3,0 minutos, luego aumentar la temperatura linealmente a una velocidad de 88 por minuto hasta 1008 y mantener a 1008 durante 1 minuto. Mantener las temperaturas del inyector del vapor confinado y del detector a 1508 y 2008, respectivamente. Mantener la temperatura de la Solucion estandar y la Solucion de ´ ´ ´ prueba aproximadamente a 1058 y mantener la temperatura de la aguja y la temperatura de transferencia aproximadamente a 1308 y 1408, respectivamente. Cromatografiar la Solucion estandar y ´ ´ registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el ´ orden de elucion es metanol, alcohol isopropılico, alcohol butılico ´ ´ ´ secundario y metoxietanol; la resolucion, R, entre el metanol y el ´ alcohol isopropılico no es menor de 1,0; y la desviacion estandar ´ ´ ´ relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de los cocientes entre las areas de los picos, no es mayor de 5% para el ´ metanol y el alcohol isopropılico y no es mayor de 10% para el ´ metoxietanol. Procedimiento—Empleando una jeringa impermeable a los gases calentada, inyectar por separado volumenes iguales (aproximada´ mente 1 mL) del vapor confinado en el espacio superior de la Solucion estandar y de la Solucion de prueba en el cromatografo, ´ ´ ´ ´ registrar los cromatogramas y medir las areas de los picos. Calcular ´ el porcentaje de metanol, alcohol isopropılico y metoxietanol en la ´ porcion de Iodixanol tomada, por la formula: ´ ´ 100(C/W)(RI / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, del analito relevante ´ de la Solucion estandar; W es el peso, en mg, del Iodixanol tomado ´ ´ para preparar la Solucion de prueba; y RI y RS son los cocientes de ´ area para el analito con respecto al estandar interno obtenidos a partir ´ ´ de la Solucion de prueba y la Solucion estandar, respectivamente: no ´ ´ ´ se encuentra mas de 50 mg por g de metanol, alcohol isopropılico ´ ´ o metoxietanol. Compuestos relacionados— PRUEBA 1— Solucion madre del estandar 2—Disolver cuantitativamente en ´ ´ agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado C de Iodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,25 mg de compuesto ´ relacionado C de iodixanol anhidro por mL. Solucion madre del estandar 3—Disolver cuantitativamente en ´ ´ agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de Iodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,025 mg de com´ puesto relacionado D de iodixanol anhidro por mL. Solucion estandar 1—Diluir 2,0 mL de la Solucion madre del ´ ´ ´ estandar 1 en agua hasta 10,0 mL y mezclar. ´ Solucion estandar 2—Transferir 5,0 mL de la Solucion madre del ´ ´ ´ estandar 1, 2,5 mL de la Solucion madre del estandar 2 y 2,5 mL de ´ ´ ´ la Solucion madre del estandar 3 a un matraz volumetrico de 25 mL, ´ ´ ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Solucion de prueba 1—Disolver en agua una cantidad de ´ Iodixanol que equivalga aproximadamente a 500 mg de iodixanol anhidro, diluir con agua hasta 20,0 mL y mezclar. Solucion de prueba 2—Diluir 5,0 mL de la Solucion de prueba ´ ´ 1 con agua hasta 50,0 mL. Solucion control—Diluir 5,0 mL de la Solucion de prueba 1 y 2,5 ´ ´ mL de la Solucion madre del estandar 2 con agua hasta 50 mL. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1 de 5 mm. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 mL por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo. ´ Tiempo (minutos) 0 Solucion A ´ (%) 6 Solucion B ´ (%) 94 Elucion ´ equilibrio (durante aproximadamente 20 minutos) gradiente lineal gradiente lineal isocratico ´ gradiente lineal isocratico ´ 0–30 30–70 70–80 80–81 81–90 6?20 20?100 100 100?6 6 94?80 80?0 0 0?94 94 Solucion A—Preparar una solucion que contenga 500 mL de ´ ´ acetonitrilo y 500 mL de agua y desgasificar. Solucion B—Utilizar 1000 mL de agua desgasificada. ´ Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en el Sistema cromatografico. Hacer ajustes si ´ ´ fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion blanco—Usar agua. ´ Solucion madre del estandar 1—Disolver cuantitativamente en ´ ´ agua una cantidad de ER Iodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 12,5 mg de iodixanol anhidro por mL. Cromatografiar las soluciones como se indica en el Procedimiento, de acuerdo con la siguiente secuencia de inyeccion: Solucion blanco, ´ ´ Solucion estandar 1, Solucion control y, por lo menos, tres ´ ´ ´ repeticiones de la Solucion estandar 2. ´ ´ El cromatograma obtenido a partir de la Solucion estandar ´ ´ 1 presenta dos o tres picos principales no resueltos. Si el cromatograma presenta dos picos principales, sus areas relativas ´ son de aproximadamente 60% y 40%. Si el cromatograma presenta tres picos principales, sus areas relativas son de aproximadamente ´ 60%, 38% y 2%. El cromatograma obtenido a partir de la Solucion ´ estandar 2 presenta dos picos resueltos causados por el compuesto ´ relacionado D de iodixanol, que eluyen antes que los picos de iodixanol, y un pico de compuesto relacionado C de iodixanol entre los dos picos principales de iodixanol. El area de los dos picos del ´ compuesto relacionado D de iodixanol esta entre 0,075% y 0,125% ´ del area total. [NOTA—Ignorar cualquier pico debido al frente de la ´ fase movil y cualquier pico correspondiente a los obtenidos a partir ´ de la Solucion blanco.] Sumar las areas de los dos picos de los ´ ´ isomeros de compuesto relacionado D de iodixanol obtenidos de ´ cada una de las tres inyecciones de la Solucion estandar 2 y calcular ´ ´ la desviacion estandar relativa de las tres areas sumadas: la ´ ´ ´ desviacion estandar relativa no es mas de 5%. Medir la altura del ´ ´ ´ pico de compuesto relacionado C de iodixanol y, si fuera necesario, ajustar la sensibilidad del amplificador para obtener una altura de pico entre 80% y 100% de la escala completa. Medir la altura, A, sobre la lınea base del pico de compuesto relacionado C de iodixanol ´ y la altura, B, sobre la lınea base de la parte inferior de la curva que ´ separa este pico del pico principal de iodixanol: A no es menor de 1,3B. En el cromatograma de la Solucion control, el compuesto ´ relacionado C de iodixanol presenta un pico medible. USP 30 Monografıas Oficiales / Iodixanol ´ 2653 Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 10 mL) de la Solucion blanco, la Solucion de prueba ´ ´ 1 y la Solucion de prueba 2. ´ ´ ´ ´ CROMATOGRAFIA DE MAXIMOS Y MINIMOS—Cuando se especifique proceder segun se indica en Cromatografıa de maximos y mınimos ´ ´ ´ ´ para el cromatograma de la Solucion de prueba 1, calcular el ´ porcentaje de cada compuesto relacionado especıfico en la porcion ´ ´ de Iodixanol tomada, por la formula: ´ (10X)/(0,1Y + Z) en donde X es el area del pico de cada uno de los compuestos ´ relacionados especıficos obtenidos a partir de la Solucion de prueba ´ ´ 1; Y es el area total de todos los picos eluidos antes y despues del de ´ ´ iodixanol obtenidos a partir de la Solucion de prueba 1, ignorando ´ cualquier pico debido al ruido de inyeccion o al disolvente; y Z es la ´ suma de las areas de los picos de iodixanol y cualquier compuesto ´ relacionado que eluya junto con, y entre, los picos principales de iodixanol obtenidos a partir de la Solucion de prueba 2. ´ IOHEXOL—Si hay iohexol presente, aparecen dos picos, con tiempos de retencion de aproximadamente 0,37 y 0,39 en relacion ´ ´ con el pico principal de iodixanol, en el cromatograma de la Solucion de prueba 1. Trazar una lınea base a la altura de la lınea ´ ´ ´ base obtenida a partir de la Solucion blanco. Calcular el area total de ´ ´ los dos picos y el porcentaje de iohexol en la porcion de Iodixanol ´ tomada, segun se indica en Cromatografıa de maximos y mınimos. ´ ´ ´ ´ COMPUESTO RELACIONADO B DE IODIXANOL1—Si hay compuesto relacionado B de iodixanol presente, este eluye como un solo pico ´ con un tiempo de retencion de aproximadamente 0,34 en relacion ´ ´ con el pico principal de iodixanol, en el cromatograma de la Solucion de prueba 1. Trazar una lınea base a la altura de la lınea ´ ´ ´ base obtenida de la Solucion blanco. Calcular el area del pico y el ´ ´ porcentaje de compuesto relacionado B de iodixanol en la porcion de ´ Iodixanol tomada, segun se indica en Cromatografıa de maximos y ´ ´ ´ mınimos. ´ COMPUESTO RELACIONADO C DE IODIXANOL—Si hay compuesto relacionado C de iodixanol presente, solo el primero y mayor de los ´ picos, con un tiempo de retencion de aproximadamente 1,07 en ´ relacion con el pico principal de iodixanol, aparece entre los dos ´ picos principales de iodixanol en el cromatograma de la Solucion de ´ prueba 1; el segundo pico de compuesto relacionado C de iodixanol eluye conjuntamente con el iodixanol. El area del primero y mayor ´ de los picos corresponde aproximadamente a 80% del area total del ´ compuesto relacionado C de iodixanol. Trazar una lınea vertical ´ a traves del mınimo antes del primero y mayor de los picos. Trazar ´ ´ una lınea base horizontal en el mınimo tras el primero y mayor de los ´ ´ picos. Esto abarca el area del pico del compuesto relacionado C de ´ iodixanol, X2. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de iodixanol en la porcion de Iodixanol tomada, por la formula: ´ ´ 12,5X2/(0,1Y + Z) en donde Y y Z son los valores definidos en Cromatografıa de ´ maximos y mınimos. ´ ´ COMPUESTO RELACIONADO F DE IODIXANOL2—Si hay compuesto relacionado F de iodixanol presente, solo el primero y menor de los ´ picos, con un tiempo de retencion de aproximadamente 0,8 en ´ relacion con el pico de iodixanol principal, aparece en el ´ cromatograma de la Solucion de prueba 1; el segundo pico eluye ´ junto con el iodixanol. El area del primero y menor de los picos ´ corresponde aproximadamente a 25% del area total del compuesto ´ relacionado F de iodixanol. Trazar la lınea base a la altura de la lınea ´ ´ base obtenida a partir de la Solucion blanco. Calcular el porcentaje ´ de compuesto relacionado F de iodixanol en la porcion de Iodixanol ´ tomada, por la formula: ´ 40X1/(0,1Y + Z) ´ en donde X1 es el area real observada del pico del compuesto relacionado F de iodixanol obtenido a partir de la Solucion de ´ 1 5-(acetilamino)-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-benzenodicarboxamida 2 2-[[acetil[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonil]-2,4,6-triyodofenil]amino]metil]-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dihidro-5,7-diyodo-4H-1,4benzoxazina-6,8-dicarboxamida 3 4-acetil-2-[[acetil[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonil]-2,4,6-triyodofenil]amino]metil]-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dihidro-5,7-diyodo4H-1,4-benzoxazina-6,8-dicarboxamida prueba 1; Y y Z son los valores definidos en Cromatografıa de ´ maximos y mınimos. ´ ´ COMPUESTO RELACIONADO G DE IODIXANOL3—Si hay compuesto relacionado G de iodixanol presente, el segundo y mayor de los picos, con un tiempo de retencion de aproximadamente 1,18 en ´ relacion con el ultimo pico de iodixanol, aparece en el cromatograma ´ ´ de la Solucion de prueba 1; el primer pico eluye conjuntamente con ´ el iodixanol. El area del segundo pico corresponde aproximadamente ´ a 85% del area total del compuesto relacionado G de iodixanol. ´ Trazar la lınea base a la altura de la lınea base a partir de la Solucion ´ ´ ´ blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado G de iodixanol en la porcion de Iodixanol tomada, por la formula: ´ ´ 10X3/[0,85 (0,1Y + Z)] ´ en donde X3 es el area del pico del compuesto relacionado G de iodixanol; Y y Z son los valores definidos en Cromatografıa de ´ maximos y mınimos. ´ ´ COMPUESTOS RELACIONADOS SOBREALQUILADOS—Estos compuestos eluyen despues del compuesto relacionado G de iodixanol, con un ´ tiempo de retencion mayor de 1,18 en relacion con el ultimo pico de ´ ´ ´ iodixanol. Trazar la lınea base a la altura de la lınea base obtenida ´ ´ a partir de la Solucion blanco y determinar las areas de los picos. ´ ´ Calcular el porcentaje de compuestos relacionados sobrealquilados segun se indica en Cromatografıa de maximos y mınimos. ´ ´ ´ ´ COMPUESTOS RELACIONADOS NO ESPECIFICADOS—Examinar los cromatogramas de la Solucion de prueba 1 y el area de cada pico ´ ´ que eluya antes o despues del iodixanol, que no sean los picos del ´ iodixanol, de los compuestos relacionados especificados, de las impurezas especificadas y de los compuestos relacionados sobrealquilados. Trazar la lınea base a la altura de la lınea base obtenida ´ ´ a partir de la Solucion blanco. Calcular el porcentaje del mayor de ´ estos picos, segun se indica en Cromatografıa de maximos y ´ ´ ´ mınimos. ´ OTROS COMPUESTOS RELACIONADOS NO ESPECIFICADOS—Determinar el area de cualquier pico no especificado que eluya entre los de ´ iodixanol. Trazar la lınea base entre mınimos y calcular el porcentaje ´ ´ segun se indica en Cromatografıa de maximos y mınimos. ´ ´ ´ ´ No se encuentra mas de 0,2% de compuesto relacionado B de ´ iodixanol; no se encuentra mas de 0,4% de compuesto relacionado C ´ de iodixanol; no se encuentra mas de 0,2% de compuesto ´ relacionado F de iodixanol; no se encuentra mas de 0,2% de ´ compuesto relacionado G de iodixanol; no se encuentra mas de 0,6% ´ de iohexol; no se encuentra mas de 1,0% de compuestos ´ relacionados sobrealquilados; no se encuentra mas de 0,2% de ´ cualquier compuesto relacionado no especificado; no se encuentra mas de 0,5% del total de compuestos relacionados no especificados; ´ y no se encuentra mas de 1,5% del total de compuestos relacionados. ´ TOTAL DE COMPUESTOS RELACIONADOS—A partir de cada uno de los cromatogramas de la Solucion de prueba 1, calcular el porcentaje de ´ todos los compuestos relacionados como la suma de los picos que aparecen entre los dos picos principales de iodixanol y el porcentaje del area obtenido, por la formula: ´ ´ [100(Y – X1 – X3 + X1/0,25 + X2/0,8 + X3/0,85)]/10(0,1Y + Z) en donde las variables son las definidas anteriormente. PRUEBA 2— Solucion A—Usar 1000 mL de acetonitrilo filtrado y desgasifi´ cado. Solucion B y Fase movil—Proceder segun se indica en la Prueba ´ ´ ´ 1. Solucion blanco—Usar agua. ´ Solucion madre del estandar 1—Disolver cuantitativamente con ´ ´ agua una cantidad de ER Iodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 12,5 mg de iodixanol anhidro por mL. Solucion madre del estandar 2—Disolver cuantitativamente en ´ ´ agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de Iodixanol USP pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,125 g de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro, y diluir con agua hasta 100,0 mL. Diluir 2,0 mL de esta solucion con ´ agua hasta 100,0 mL. Solucion madre del estandar 3—Disolver cuantitativamente en ´ ´ agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado E de Iodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 2,5 mg por mL. ´ 2654 Iodixanol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Solucion estandar 1—Diluir 2,0 mL de la Solucion madre del ´ ´ ´ estandar 1 con agua hasta 10,0 mL. ´ Solucion estandar 2—Transferir 5,0 mL de la Solucion madre del ´ ´ ´ estandar 1 y 2,5 mL de la Solucion madre del estandar 2 a un matraz ´ ´ ´ volumetrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Solucion estandar 3—Transferir 1,0 mL de la Solucion estandar ´ ´ ´ ´ 1 y 1,0 mL de la Solucion madre del estandar 3 a un matraz ´ ´ volumetrico de 10 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Solucion de prueba—Disolver en agua una cantidad de Iodixanol ´ pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 125 mg de iodixanol anhidro, diluir con agua hasta 50,0 mL y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L8 de 5 mm. La velocidad de flujo es aproximadamente 2,5 mL por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo. ´ Tiempo (minutos) 0 0–25 Solucion A ´ (%) 85 85?66 Solucion B ´ (%) 15 15?34 Elucion ´ equilibrio gradiente lineal porcentaje del area. No se encuentra mas de 0,3% de compuesto ´ ´ relacionado E de iodixanol y no se encuentra mas de 0,6% de ´ compuesto relacionado H de iodixanol. Valoracion—Transferir aproximadamente 500 mg de Iodixanol, ´ pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapon ´ de vidrio, agregar 25 mL de una solucion de hidroxido de sodio (5 en ´ ´ 100) y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz hasta temperatura ambiente y enjuagar el condensador con 20 mL de agua, agregando el enjuague a la solucion sometida ´ a reflujo. Filtrar la mezcla enjuagando el matraz y el filtro con varias porciones pequenas de agua y agregando los enjuagues filtrados al ˜ filtrado. Agregar 5 mL de acido acetico glacial, valorar con nitrato de ´ ´ plata 0,1 N SV y determinar el punto final potenciometricamente. ´ Cada mL de nitrato de plata 0,1 N es equivalente a 25,84 mg de C35H44I6N6O15. Cromatografiar las soluciones segun se indica en el Procedimiento. ´ El cromatograma de la Solucion estandar 1 presenta tres picos ´ ´ principales no resueltos: las areas relativas son aproximadamente ´ 62%, 35% y 3% y el tiempo de retencion del ultimo pico de ´ ´ iodixanol no es mayor de 14 minutos. El cromatograma de la Solucion estandar 2 presenta dos picos ´ ´ parcialmente no resueltos causados por el compuesto relacionado D de iodixanol, con tiempos de retencion relativos de aproximada´ mente 0,33 y 0,39, que eluyen antes que los picos de iodixanol: el area de pico del compuesto relacionado D de iodixanol esta entre ´ ´ 0,075% y 0,125% del area total. Ignorar cualquier pico causado por ´ el disolvente. Determinar la suma de las areas de los picos de los dos isomeros ´ ´ de compuesto relacionado D de iodixanol para cada uno de los tres cromatogramas de la Solucion estandar 2: la desviacion estandar ´ ´ ´ ´ relativa para inyecciones repetidas es no mas de 5%. ´ El cromatograma de la Solucion estandar 3 presenta dos picos no ´ ´ resueltos causados por el compuesto relacionado E de iodixanol, con tiempos de retencion relativos de aproximadamente 0,67 y 0,72, que ´ eluyen antes que los picos de iodixanol. Ajustar la sensibilidad del amplificador de manera que las alturas de los picos esten entre 90% y ´ 100% de la escala total del pico mas alto. La resolucion, R, entre el ´ ´ primero y mayor de los picos del compuesto relacionado E de iodixanol y el primer pico principal de iodixanol no es menor de 5,0. Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 10 mL) de la Solucion estandar 1, tres veces la ´ ´ Solucion estandar 2, la Solucion estandar 3 y la Solucion de prueba. ´ ´ ´ ´ ´ Para el primer cromatograma de la Solucion estandar 2, ajustar la ´ ´ sensibilidad del amplificador para obtener una altura de pico de aproximadamente 15% del primero y mayor de los picos correspondiente al compuesto relacionado D de iodixanol. Usar este ajuste de sensibilidad para las inyecciones posteriores. Comparar los tiempos de retencion de los picos obtenidos a partir ´ de la Solucion estandar 3 con los obtenidos a partir de la Solucion de ´ ´ ´ prueba. El compuesto relacionado E de iodixanol presenta dos picos, el segundo de los cuales puede superponerse parcialmente con otro pico; usar solamente el area del primero y mayor de los picos, que ´ corresponde aproximadamente a 60% del area total del compuesto ´ relacionado E de iodixanol. Trazar una lınea base a la altura de la ´ lınea base obtenida a partir de la Solucion blanco. Calcular el ´ ´ porcentaje de compuesto relacionado E de iodixanol dividiendo el area obtenida a partir de la Solucion de prueba entre 0,6 y utilizando ´ ´ el porcentaje del area. ´ El Compuesto relacionado H de Iodixanol4 aparece como pico unico, con un hombro, al final del pico de iodixanol. Calcular el ´ porcentaje de compuesto relacionado H de iodixanol utilizando el Iodixanol, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Iodixanol es una solucion esteril de ´ ´ ´ Iodixanol en Agua para Inyeccion. Contiene no menos ´ de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de iodixanol (C35H44I6N6O15), como yodo unido organicamente. Puede contener estabilizan´ tes y amortiguadores. No contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis de vidrio Tipo I, protegidos de la luz, o en envases de plastico. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Iodixanol USP. ER ´ Compuesto Relacionado B de Iohexol USP. ER Compuesto Relacionado C de Iodixanol USP. ER Compuesto Relacionado D de Iodixanol USP. ER Compuesto Relacionado E de Iodixanol USP. Identificacion— ´ A: Evaporar 1 mL de Inyeccion hasta sequedad y calentar el ´ residuo en un crisol: se producen vapores de color violeta. B: Los tiempos de retencion de los dos picos principales en el ´ cromatograma de la Solucion de prueba se corresponden con los del ´ cromatograma de la Solucion estandar 2, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Pureza cromatografica, Prueba 2. ´ Endotoxinas bacterianas h85i: no mas de 0,2 Unidades de ´ Endotoxina USP por 50 mg de yodo. pH h791i: entre 6,8 y 7,7. Osmolaridad h785i: entre 270 y 310 mOsmol por kg. Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Lımite de yoduro libre—Transferir 5,0 mL de la Inyeccion a un ´ ´ recipiente adecuado, agregar 2,0 mL de solucion de acido acetico y ´ ´ ´ aproximadamente 30 mL de agua y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV, determinando el punto final potenciometricamente. ´ Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 0,1269 mg de yodo: No se requiere mas de 15,0 mL de nitrato de plata 0,001 N: no se ´ encuentra mas de 20 mg de yoduro por g. ´ Compuestos relacionados— PRUEBA 1— Solucion A, Solucion B, Fase movil, Solucion blanco, Soluciones ´ ´ ´ ´ madre del estandar 1, 2 y 3, Soluciones estandar 1 y 2, Solucion de ´ ´ ´ control, Sistema cromatografico y Procedimiento—Proceder segun ´ ´ se indica en Compuestos relacionados, Prueba 1 en Iodixanol. Solucion de prueba 1—Diluir cuantitativamente un volumen de ´ Inyeccion con agua para obtener una solucion que contenga ´ ´ aproximadamente 25 mg de iodixanol por mL. Solucion de prueba 2—Diluir cuantitativamente un volumen de ´ Inyeccion con agua para obtener una solucion que contenga ´ ´ aproximadamente 2,5 mg de iodixanol por mL. 4 5-[[3-[[3-[[[3-[[3-[[3,5-bis-[[[2,3-dihidroxipropil]amino]carbonil]-2,4,6triyodofenil](acetilimino)]-2-hidroxipropil](acetilimino)]-5-[[[2,3-dihidroxipropil]amino]carbonil]-2,4,6-triyodofenil]carbonil]amino]-2-hidroxipropil]oxi]-2-hidroxipropil](acetilimino)]-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6triyodo-1,3-benzendicarboxamida USP 30 Monografıas Oficiales / Iodoquinol ´ 2655 PRUEBA 2— Solucion A, Solucion B, Fase movil, Solucion blanco, Soluciones ´ ´ ´ ´ madre del estandar 1, 2 y 3, Soluciones estandar 1, 2 y 3 y Sistema ´ ´ cromatografico—Proceder como se indica en Compuestos relacio´ nados, Prueba 2 en Iodixanol. Solucion de prueba—Diluir cuantitativamente un volumen de ´ Inyeccion con agua para obtener una solucion que contenga ´ ´ aproximadamente 2,5 mg de iodixanol por mL. Procedimiento—Proceder segun se indica en Compuestos rela´ cionados, Prueba 2 en Iodixanol. No se encuentra mas de 0,3% de ´ compuesto relacionado E de iodixanol y no se encuentra mas de ´ 0,6% de impureza 4. Otros requisitos—Cumple con los requisitos de Inyectables h1i. Valoracion—Transferir aproximadamente 2 mL de Inyeccion a un ´ ´ matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapon de vidrio, agregar 50 mL ´ de una solucion de hidroxido de sodio al 5% y 1,0 g de cinc en ´ ´ polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz hasta temperatura ambiente y lavar el condensador con 20 mL de agua, agregando el lıquido de lavado a la solucion sometida a reflujo. Filtrar la mezcla, ´ ´ lavar el matraz y el filtro con varias porciones pequenas de agua y ˜ agregar los lıquidos de lavado filtrados al filtrado. Agregar 20 mL de ´ acido acetico glacial, diluir con agua hasta 200,0 mL, transferir ´ ´ 100,0 mL de esta solucion a un matraz Erlenmeyer de 250 mL y ´ valorar con nitrato de plata 0,1 N SV usando volumetrıa automatica y ´ ´ determinando el punto final potenciometricamente. Cada mL de ´ nitrato de plata 0,1 N equivale a 25,84 mg de iodixanol (C35H44I6N6O15). [NOTA—El resultado debe corregirse por presencia de haluros inorganicos debida a la adicion de estabilizantes ´ ´ o amortiguadores.] libre). Agregar 5 mL de acido sulfurico 2 N y 1 mL de dicromato de ´ ´ potasio SR a la mezcla, y agitar durante 15 segundos: el color de la capa de cloroformo no es mas profundo que el producido en una ´ prueba de control realizada de la manera que se indica a continuacion. Diluir 2 mL de solucion de yoduro de potasio (1 en 6000) con ´ ´ agua hasta 10 mL, anadir 6 mL de acido sulfurico 2 N, 1 mL de ˜ ´ ´ dicromato de potasio SR y 2 mL de cloroformo y agitar durante 15 segundos (0,05% de yoduro). Valoracion—Utilizando aproximadamente 14 mg de Iodoquinol, ´ pesado con exactitud, proceder segun se indica en Combustion en ´ ´ Matraz con Oxıgeno h471i, utilizando una mezcla de 10 mL de ´ solucion de hidroxido de sodio (1 en 100) y 1 mL de solucion de ´ ´ ´ bisulfito de sodio recien preparada (1 en 100) como lıquido de ´ ´ absorcion. Cuando la combustion haya terminado, poner algunos mL ´ ´ de agua alrededor del tapon del matraz, aflojar el tapon, luego ´ ´ enjuagar el tapon, el portamuestras y las paredes del matraz con ´ aproximadamente 20 mL de agua, anadida en porciones pequenas. ˜ ˜ Anadir 1 mL de una solucion oxidante preparada mediante el ˜ ´ agregado de 5 mL de bromo a 100 mL de una solucion 1 en 10 de ´ acetato de sodio en acido acetico glacial. Insertar el tapon en el ´ ´ ´ matraz y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Anadir 0,5 mL de ˜ acido formico, volver a colocar el tapon y agitar vigorosamente ´ ´ ´ durante 1 minuto. Retirar el tapon y enjuagar el tapon, el ´ ´ portamuestras y las paredes del matraz con varias porciones pequenas de agua. Hacer burbujear nitrogeno por el matraz para ˜ ´ eliminar el oxıgeno y el exceso de bromo, agregar 500 mg de yoduro ´ de potasio, agitar por rotacion moderada para disolver, agregar 3 mL ´ de acido sulfurico 2 N, mezclar por rotacion moderada y dejar en ´ ´ ´ reposo durante 2 minutos. Valorar con tiosulfato de sodio 0,02 N SV, agregando 3 mL de almidon SR a medida que se llega al punto final. ´ Cada mL de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 0,6616 mg de C9H5I2NO. Iodoquinol DCI: Diiodohidroxiquinoleına ´ Iodoquinol, Tabletas » Las Tabletas de Iodoquinol contienen no menos de C9H5I2NO 396,95 8-Quinolinol, 5,7-diiodo-. 5,7-diyodo-8-quinoleinol 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C9H5I2NO. [83-73-8]. » El Iodoquinol no contiene menos de 96,0 por ciento ni mas de 100,5 por ciento de C9H5I2NO, calculado con ´ respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Iodoquinol USP. ´ Identificacion— ´ A: Preparar una solucion de 1 en 200 en disulfuro de carbono, ´ entibiando ligeramente, en caso necesario, para lograr una completa disolucion: el espectro de absorcion IR de esta solucion, en una celda ´ ´ ´ de cloruro de sodio de 3 mm, utilizando disulfuro de carbono como blanco, en la region entre 7 mm y 11 mm, muestra absorciones ´ maximas y mınimas solo a las mismas longitudes de onda que el de ´ ´ ´ una solucion similar de ER Iodoquinol USP, medido concomitante´ mente. B: Entibiar una pequena cantidad con 1 mL de acido sulfurico: ˜ ´ ´ se producen vapores de yodo de color violeta. Perdida por secado h731i—Secar sobre gel de sılice durante ´ ´ 4 horas: no pierde mas de 0,5% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,5%. ´ ´ Yodo libre y yoduro—Agitar 1,0 g con 20 mL de agua durante 30 segundos, dejar reposar durante 5 minutos y filtrar. Agregar 1 mL de acido sulfurico 2 N a 10 mL del filtrado, luego agregar 2 mL de ´ ´ cloroformo y agitar: no aparece color violeta en el cloroformo (yodo Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Iodoquinol USP. ´ Identificacion— ´ A: Agitar con 10 mL de disulfuro de carbono una porcion de ´ Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 5 mg de iodoquinol y filtrar: el filtrado responde a la prueba de Identificacion A en Iodoquinol. ´ B: Colocar en un tubo de ensayo seco una porcion de las ´ Tabletas pulverizadas preparadas para la Valoracion, que equivalga ´ aproximadamente a 50 mg de iodoquinol, agregar 1 mL de acido ´ sulfurico y entibiar suavemente: se producen vapores de yodo de ´ color violeta. Desintegracion h701i: 1 hora. ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Yoduros solubles—Digerir una cantidad de Tabletas pulverizadas que equivalga a 100 mg de iodoquinol con 5 mL de agua durante 10 minutos, enfriar y filtrar. Agregar al filtrado 1 mL de acido ´ clorhıdrico 3 N, 2 gotas de cloruro ferrico SR y 2 mL de cloroformo, ´ ´ agitar suavemente y dejar que se separe: si el cloroformo presenta un color violeta, este no es mas intenso que el de un blanco con 0,2 mg ´ ´ de yoduro de potasio. Valoracion—Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. ´ Usando una porcion del polvo pesada con exactitud y que equivalga ´ aproximadamente a 14 mg de iodoquinol, proceder segun se indica ´ en la Valoracion en Iodoquinol. Cada mL de tiosulfato de sodio ´ 0,02 N equivale a 0,6616 mg de C9H5I2NO. 2656 Iofendilato / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Iofendilato Iofendilato, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Iofendilato es Iofendilato esteril. ´ ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,9 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de iofendilato. Otros requisitos—Se ajusta a la Definicion, responde a la prueba de ´ ´ Identificacion y cumple los requisitos para Peso especıfico, Indice de ´ ´ refraccion, Residuo de incineracion, Acidos libres, Yodo libre, Valor ´ ´ ´ de saponificacion y Valoracion en Iofendilato. Tambien cumple con ´ ´ ´ los requisitos en Inyectables h1i. C19H29IO2 416,34 Benzenedecanoic acid, iodo-i-methyl-, ethyl ester. 10-(yodofenil)undecanoato de etilo [1320-11-2]. » El Iofendilato es una mezcla de isomeros del ´ yodofenilundecanoato de etilo, que consta principalmente de 10-(yodofenil)undecanoato de etilo. Contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ´ ciento de C19H29IO2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Identificacion—Colocar aproximadamente 1 mL de Iofendilato, 15 ´ mL de agua y 7 g de dicromato de potasio en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Agregar cuidadosamente 10 mL de acido ´ sulfurico y moderar la vigorosa reaccion resultante enfriando el ´ ´ matraz con agua corriente. Cuando la reaccion haya finalizado, ´ calentar la mezcla a reflujo durante 2 horas. Verter el contenido enfriado del matraz en 25 mL de agua, filtrar la mezcla con aspiracion y lavar el precipitado con una pequena cantidad de agua ´ ˜ frıa. Cristalizar el precipitado en 10 mL de alcohol diluido y ´ sublimar el solido ası obtenido: el sublimado de acido p´ ´ ´ yodobenzoico funde entre 2688 y 2728. Peso especıfico h841i: entre 1,248 y 1,257. ´ ´ Indice de refraccion h831i: entre 1,524 y 1,526. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ ´ Acidos libres—Transferir aproximadamente 4 g, pesados con exactitud, a un matraz pequeno y agregar 20 mL de alcohol. ˜ Agitar por rotacion moderada para disolver la muestra de prueba, ´ agregar 5 gotas de fenolftaleına SR y valorar con hidroxido de ´ ´ potasio alcoholico 0,050 N hasta obtener un color rosado que ´ persista durante 30 segundos: para la neutralizacion no se requiere ´ mas de 0,60 mL de hidroxido de potasio alcoholico 0,050 N, ´ ´ ´ corrigiendo la cantidad de hidroxido de potasio alcoholico 0,050 N ´ ´ consumida por un blanco (0,3% como acido iodofenilundecanoico). ´ Yodo libre—Determinar su absorbancia en una celda de 4 cm, a 485 nm, con un espectrofotometro adecuado y utilizando agua como ´ blanco: la absorbancia no es mayor de 0,16 (7,5 ppm). ´ Indice de saponificacion—Transferir aproximadamente 1 g, pesado ´ con exactitud, a un matraz de 250 mL, agregar 25,0 mL de hidroxido ´ de potasio alcoholico 0,5 N SV y calentar la mezcla a reflujo en un ´ bano de vapor durante 1 hora. Enfriar, agregar 25 mL de agua y 0,7 ˜ mL de fenolftaleına SR y valorar con acido clorhıdrico 0,5 N SV. El ´ ´ ´ ´ndice de saponificacion (ver Grasas y Aceites Fijos h401i) esta entre ı ´ ´ 132 y 142. Valoracion—Disolver aproximadamente 50 mg de Iofendilato, ´ pesados con exactitud, en 5 mL de tolueno contenido en un separador de 125 mL equipado con una llave de paso de plastico ´ inerte adecuada. Agregar 15 mL de bifenilo de sodio y agitar vigorosamente durante 2 minutos. Extraer suavemente con tres porciones de 10 mL de acido fosforico 5 M, combinando las fases ´ ´ inferiores en un matraz para yodo de 125 mL. Agregar gota a gota hipoclorito de sodio 1 N a los extractos combinados hasta que la solucion vire a marron y despues agregar otros 0,5 mL. Agitar ´ ´ ´ intermitentemente durante 3 minutos, agregar 5 mL de una solucion ´ de fenol saturada recien preparada, mezclar y dejar en reposo durante ´ 1 minuto, cronometrado con exactitud. Agregar 1 g de yoduro de potasio, agitar durante 30 segundos y valorar de forma inmediata con tiosulfato de sodio 0,1 N SV, agregando 3 mL de almidon SR al ´ acercarse el punto final. Cada mL de tiosulfato de sodio 0,1 N equivale a 6,939 mg de C19H29IO2. Iohexol C19H26I3N3O9 821,14 1,3-Benzenedicarboxamide, 5-[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triyodo. N,N’-Bis(2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2,3-dihidroxipropil)acetamido]-2,4,6-triiodoisoftalamida [66108-95-0]. » El Iohexol contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de C19H26I3N3O9, calculado con ´ respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Iohexol USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Iohexol USP. ER Compuesto Relacionado B de Iohexol USP. ER Compuesto Relacionado C de Iohexol USP. Colorante de la solucion—Transferir 16,18 g a un matraz ´ volumetrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar ´ a traves de un filtro con un tamano de poro de 0,22 mm. Las ´ ˜ absorbancias de esta solucion, determinadas en celdas de 1 cm a 400 ´ nm, 420 nm y 450 nm, con un espectrofotometro adecuado y ´ utilizando agua como blanco, no son mayores de 0,180; 0,030 y 0,015, respectivamente. Identificacion— ´ A: El espectro de absorcion IR de una dispersion de bromuro de ´ ´ potasio presenta maximos solo a las mismas longitudes de onda que ´ ´ el de una preparacion similar de ER Iohexol USP. ´ B: El espectro de absorcion UV de una solucion 1 en 100 000 en ´ ´ agua presenta un maximo y un mınimo a las mismas longitudes de ´ ´ onda que una solucion similar de ER Iohexol USP, medida ´ concomitantemente. C: Responde a la prueba de identificacion por cromatografıa en ´ ´ capa delgada h201i, empleando la solucion de prueba y la Solucion ´ ´ estandar de ER Iohexol USP preparadas a una concentracion de 10 ´ ´ mg por mL en metanol, una fase movil constituida por una mezcla de ´ alcohol n-butılico, agua y acido acetico glacial (50 : 25 : 11) y luz UV ´ ´ ´ de longitud de onda corta para ubicar las manchas. La presencia de exo- y endo-isomeros en la solucion de prueba se demuestra por la ´ ´ aparicion de dos manchas, cada una de las cuales corresponde en ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Iohexol ´ 2657 tamano e intensidad a la mancha principal correspondiente, al mismo ˜ valor RF de la Solucion estandar. La mancha con el valor RF es la ´ ´ endo-isomera. ´ D: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se producen vapores de color violeta. Rotacion especıfica h781Si: entre –0,58 y +0,58. ´ ´ Solucion de prueba: 50 mg por mL, en agua. ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 4,0%. ´ ´ Metales pesados, Metodo I h231i: 0,002%. ´ Amina aromatica libre—Transferir 200 mg a un matraz volu´ metrico de 50 mL, agregar 15 mL de agua y mezclar hasta disolver. ´ A un segundo matraz volumetrico de 50 mL, transferir 5 mL de agua ´ y 10,0 mL de una solucion estandar preparada por disolucion de una ´ ´ ´ cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP en agua para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de 10 mg por mL. A un tercer matraz ´ volumetrico de 50 mL agregar 15 mL de agua para obtener un ´ blanco. Colocar los tres matraces en un bano de hielo y enfriar ˜ durante 5 minutos. [NOTA—Al realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el bano de hielo el mayor tiempo posible hasta que se ˜ hayan agregado todos los reactivos.] Tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 3,0 mL de acido clorhıdrico 5 N y mezclar por ´ ´ rotacion moderada. Agregar 2,0 mL de solucion de nitrito de sodio ´ ´ (1 en 50), mezclar y dejar en reposo durante 4 minutos. Agregar 2,0 mL de solucion de acido sulfamico (1 en 25), agitar y dejar reposar ´ ´ ´ durante 1 minuto. [Precaucion—Se produce una presion conside´ ´ rable.] Retirar los matraces del bano de hielo. Agregar a cada matraz 2,0 ˜ mL de una solucion 1 en 1000 recien preparada de diclorhidrato de ´ ´ N-(1-naftil)etilendiamina en propilenglicol diluido (7 en 10) y mezclar. Diluir con agua a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solucion de ´ prueba y la Solucion estandar en celdas de 5 cm a la longitud de ´ ´ onda de maxima absorcion aproximadamente a 495 nm, con un ´ ´ espectrofotometro apropiado, contra el blanco. La absorbancia de la ´ solucion del lohexol no es mayor que la de la Solucion estandar ´ ´ ´ (0,05%). Yodo libre—Transferir 2,1 g a un tubo de centrıfuga de 50 mL con ´ tapon, agregar 20 mL de agua y agitar vigorosamente para disolver. ´ [NOTA—Se puede calentar la solucion suavemente para ayudar ´ a disolver la muestra. Enfriar a temperatura ambiente antes de continuar.] Agregar 5,0 mL de tolueno y 5 mL acido sulfurico 2 N, ´ ´ agitar y centrifugar a alta velocidad durante 15 minutos: la capa de tolueno no presenta color rojo o rosa. Yoduro libre—Transferir 5,0 g a un recipiente adecuado, agregar aproximadamente 20 mL de agua para disolver y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV utilizando un electrodo de plata combinado con un electrodo de referencia apropiado, determinando el punto final potenciometricamente. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale ´ a 126,9 mg de I (0,001%). Compuestos ionicos—[NOTA—Enjuagar todo el material de vidrio ´ cinco veces con agua destilada.] Medir la resistencia especıfica, (Rsp), ´ a 208 de una solucion en agua (1 en 50), utilizando un medidor de ´ pureza de agua adecuado. Calcular la conductancia especıfica, k, por ´ la formula: ´ (1/Rsp)106. La conductancia especıfica de la solucion no es mayor que la de una ´ ´ solucion de cloruro de sodio al 0,0002% (equivalente a 0,01% de ´ compuestos ionicos). ´ Lımite de metanol, de alcohol isopropılico y de metoxietanol— ´ ´ Solucion de estandar interno—Preparar una solucion de alcohol ´ ´ ´ butılico secundario en agua que contenga aproximadamente 0,05 mg ´ por mL. Solucion de referencia 1—Transferir aproximadamente 0,6 g de ´ metanol pesados con exactitud a un matraz volumetrico de 1000 mL, ´ agregar aproximadamente 100 mL de agua y mezclar. Agregar aproximadamente 0,6 g de alcohol isopropılico, pesados con ´ exactitud, y aproximadamente 100 mL de agua y mezclar. Agregar 0,6 g de metoxietanol, pesados con exactitud, y aproximadamente 100 mL de agua y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solucion de referencia 2—Transferir 10,0 mL de la Solucion de ´ ´ referencia 1 a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con ´ agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de la solucion ası obtenida a un ´ ´ matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Solucion de referencia 3—Transferir 5,0 mL de la Solucion de ´ ´ referencia 1 a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen ´ con agua y mezclar. Solucion de referencia 4—Transferir 10,0 mL de la Solucion de ´ ´ referencia 1 a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen ´ con agua y mezclar. Solucion de referencia 5—Transferir 10,0 mL de la Solucion de ´ ´ referencia 4 y 10,0 mL de la Solucion de estandar interno a un ´ ´ matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Transferir 6,0 mL de la solucion ası obtenida a un vial con un septo y ´ ´ una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 958 durante 15 minutos. Solucion de prueba 1—Transferir aproximadamente 6,25 g de ´ Iohexol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL. ´ Agregar 5,0 mL de la Solucion de estandar interno, diluir a volumen ´ ´ con agua y mezclar. Solucion de prueba 2—Transferir 5,0 mL de la Solucion de ´ ´ prueba 1 y 1,0 mL de agua a un vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 958 durante 15 minutos. Solucion de prueba 3—Transferir 5,0 mL de la Solucion de ´ ´ prueba 1 y 1,0 mL de la Solucion de referencia 2 a un vial con un ´ septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 958 durante 15 minutos. Solucion de prueba 4—Transferir 5,0 mL de la Solucion de ´ ´ prueba 1 y 1,0 mL de la Solucion de referencia 3 a un vial con un ´ septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 958 durante 15 minutos. Solucion de prueba 5—Transferir 5,0 mL de la Solucion de ´ ´ prueba 1 y 1,0 mL de la Solucion de referencia 4 a un vial con un ´ septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 958 durante 15 minutos. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar el ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna de sılice fundida de 0,53 mm 6 30 m recubierta con una ´ capa de fase G43 de 3 mm. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 14 mL por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la ´ columna a 408 durante 5 minutos, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 108 por minuto hasta 1008 y mantener a esa temperatura durante 1 minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 1408 y 2508, respectivamente. Inyectar la camara gaseosa superior de la Solucion de referencia 5 en el ´ ´ cromatografo y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximada´ mente 0,3 para el metanol; 0,5 para el alcohol isopropılico; 1,0 para ´ el alcohol butılico secundario y 1,3 para el metoxietanol; la ´ resolucion, R, entre metanol y alcohol isopropılico no es menor de ´ ´ 2,5 y la desviacion estandar relativa determinada para las respuestas ´ ´ correspondientes a los picos individuales de inyecciones repetidas no es mas de 5%. ´ Procedimiento—Utilizando una jeringa impermeable a los gases, inyectar por separado en el cromatografo volumenes iguales ´ ´ (aproximadamente 2 mL) de camara gaseosa superior de las ´ soluciones de prueba 2; 3; 4; 5; y la Solucion de referencia 5, ´ registrar los cromatogramas y medir las areas de los picos ´ principales. Calcular el cociente del area de los picos para cada ´ analito con relacion al estandar interno. Graficar los cocientes de las ´ ´ areas de los picos obtenidos de las Soluciones de prueba en ´ comparacion con la cantidad de cada analito estandar individual ´ ´ agregado por g de lohexol. Extrapolar la lınea que une los puntos ´ hasta que intersecte el eje de concentracion. La distancia entre este ´ punto y la interseccion del eje es la concentracion, en mg por g, de ´ ´ metanol, alcohol isopropılico o metoxietanol en la porcion tomada ´ ´ de lohexol. No se encuentra mas de 0,005% de metanol y alcohol ´ isopropılico ni mas de 0,002% de metoxietanol. ´ ´ Lımite de 3-cloro-1,2-propanodiol— ´ Solucion de prueba—Disolver aproximadamente 1 g de lohexol, ´ pesado con exactitud, en 1,0 mL de agua. Extraer 4 veces con 2 mL de acetato de etilo y combinar los extractos. Secar los extractos combinados con sulfato de sodio anhidro. Filtrar y lavar el filtro con una pequena cantidad de acetato de etilo. Combinar el lavado con el ˜ 2658 Iohexol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 filtrado y concentrarlo a un volumen de 2,0 mL, utilizando un bano ˜ de agua caliente y una corriente de nitrogeno. Pasar esta solucion ´ ´ a traves de un filtro de membrana y utilizar el filtrado transparente. ´ Solucion estandar—Disolver cuantitativamente una cantidad, ´ ´ pesada con exactitud, de 3-cloro-1,2-propanodiol en acetato de etilo para obtener una solucion con una concentracion conocida de ´ ´ aproximadamente 20 mg por mL. Solucion de aptitud del sistema—Disolver 1 g de lohexol que ´ contenga menos de 5 mg de cloropropanodiol en 1 mL de agua. Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con exactitud, de 3cloro-1,2-propanodiol en acetato de etilo para obtener una solucion ´ con una concentracion de aproximadamente 25 mg por mL. Agregar ´ 2,0 mL de la solucion de acetato de etilo a la solucion acuosa de ´ ´ lohexol en un separador y mezclar. Transferir la capa de acetato de etilo a un recipiente separado y extraer la capa acuosa tres veces mas ´ con 2 mL de acetato de etilo, combinando los cuatro extractos. Secar los extractos combinados utilizando sulfato de sodio anhidro. Filtrar y lavar el filtro con una pequena cantidad de acetato de etilo. ˜ Combinar el lavado con el filtrado y concentrar y filtrar segun se ´ indica en Solucion de prueba. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar el ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna capilar de sılice fundida de 0,32 mm 6 30 m recubierta con ´ una capa de fase G46 de 1 mm. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 2308 y 2508, respectivamente. El gas transportador es helio a una presion de 760 mm Hg. La temperatura ´ de la columna se mantiene a 508 durante 2 minutos y se programa para aumentar a una velocidad de 108 por minuto hasta 2008. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: la desviacion estandar relativa ´ ´ ´ para las inyecciones repetidas no es mas de 10%. Cromatografiar la ´ Solucion de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se ´ ´ indica en el Procedimiento. Calcular el porcentaje de 3-cloro-1,2propanodiol en la porcion de lohexol tomada, por la formula: ´ ´ 100(ARC / AST)(CST / CRS) en donde ARC es la respuesta del pico de analito en el cromatograma obtenido de la Solucion de aptitud del sistema; AST es la respuesta del ´ pico de analito en el cromatograma obtenido de la Solucion ´ estandar; CST es la concentracion de 3-cloro-1,2-propanodiol, en ´ ´ mg por mL, en la Solucion estandar; y CRS es la concentracion de 3´ ´ ´ cloro-1,2-propanodiol, en mg por mL, en la Solucion de aptitud del ´ sistema: no se encuentra menos de 60% y no mas de 90% de 3-cloro´ 1,2-propanodiol. Procedimiento—Inyectar un volumen (aproximadamente 2 mL) de la Solucion de prueba en el cromatografo y registrar los ´ ´ cromatogramas. Medir las areas de los picos principales debidos ´ a los dos isomeros de cloropropanodiol, que eluyen entre 12 y 12,5 ´ minutos aproximadamente. Calcular la cantidad, en mg, de 3-cloro1,2- propanodiol en la porcion de lohexol tomada, por la formula: ´ ´ 100(ASA / AST)(2CST / R) en donde ASA es el total de respuestas para los picos de los dos isomeros en el cromatografo obtenido de la Solucion de prueba; AST ´ ´ ´ es el total de respuestas para los picos de los dos isomeros en el ´ cromatografo obtenido de la Solucion estandar; CST es la concentra´ ´ ´ cion de 3-cloro-1,2-propanodiol, en mg por mL, en la Solucion ´ ´ estandar; y R es el porcentaje de recuperacion determinado con el ´ ´ Sistema cromatografico. No se encuentra mas de 0,0025% de ´ ´ 3 cloro-1,2-propanodiol. Compuestos relacionados— Solucion A—Utilizar acetonitrilo. ´ Solucion B—Utilizar agua. ´ Fase movil—Utilizar mezclas variables de una mezcla desgasifi´ cada de Solucion A y Solucion B segun se indica en Sistema ´ ´ ´ cromatografico. ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver cantidades, pesadas con ´ exactitud, de ER lohexol USP, ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP y ER Compuesto Relacionado C de lohexol USP en agua para obtener una solucion con concentraciones conocidas de ´ aproximadamente 1,5 mg por mL; 0,0075 mg por mL y 0,0069 mg por mL, respectivamente. Solucion de prueba—Transferir 75,0 mg de Iohexol, pesado con ´ exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con ´ agua y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 mL por minuto. El cromatografo se programa para proporcionar mezclas variables de ´ Solucion A y Solucion B: el porcentaje de Solucion A aumenta de 1% ´ ´ ´ a 13% a una velocidad de 0,2% por minuto. Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se ´ ´ indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion para los ´ compuestos de O-alquilacion son de 1,1 y 1,4 relativos a 1,0 para el ´ exo-isomero de iohexol; la resolucion, R, entre el compuesto ´ ´ relacionado A de iohexol y el compuesto relacionado C de iohexol no es menos de 20,0; y el area del pico del compuesto relacionado C ´ de iohexol es 0,5% + 0,1% en comparacion con el area total de ´ ´ todos los picos del cromatograma. Procedimiento—Inyectar un volumen (aproximadamente 10 mL) de la Solucion de prueba en el cromatografo, registrar el ´ ´ cromatograma y medir todas las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de los compuestos O-alquilados y de cualquier otro pico de impureza individual, excluyendo los picos con un tiempo de retencion entre 0,84 (relativo al endo-isomero de ´ ´ iohexol [el primer pico principal]) y el endo-isomero de iohexol, en ´ la porcion de lohexol tomada, por la formula: ´ 100(ri / rs) en donde ri es la respuesta para cada impureza y rs es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra mas de 0,1% de ´ cualquier impureza individual; no se encuentra mas de 0,6% de los ´ compuestos O-alquilados y la suma de todas las impurezas, diferentes a los compuestos O-alquilados, no es mas de 0,3%. ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 500 mg de Iohexol, ´ pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer con tapon de ´ vidrio de 125 mL. Agregar 25 mL de hidroxido de sodio 1,25 N y ´ 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y calentar la mezcla bajo reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar el matraz y filtrar bien con pequenas porciones de agua, ˜ agregando el enjuague al filtrado. Agregar 5 mL de acido acetico ´ ´ glacial y valorar con nitrato de plata 0,1N SV, determinando el punto final potenciometricamente. Cada mL de nitrato de plata 0,1 N es ´ equivalente a 27,37 mg de C19H26I3N3O9. Iohexol, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Iohexol es una solucion esteril de ´ ´ ´ Iohexol en Agua para Inyeccion. Contiene no menos de ´ 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de Iohexol (C19H26I3N3O9) como yodo organicamente unido. Puede contener pequenas ´ ˜ cantidades de amortiguadores del pH adecuados y de Edetato Calcico Disodico como estabilizante. La Inyec´ ´ cion de Iohexol destinada para uso intravascular ´ o intratecal no contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar la Inyeccion para uso ´ intravascular o intratecal en envases monodosis de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de la Inyeccion indicando que el ´ usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Asimismo, la etiqueta debe declarar que no se debe usar si se observa un cambio en la coloracion o contiene un precipitado. ´ Tambien debe incluir las vıas de administracion. ´ ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Iopamidol ´ 2659 Estandares de referencia USP h11i—ER Iohexol USP.ER Com´ puesto Relacionado A de Iohexol USP. ER Compuesto Relacionado B de Iohexol USP. ER Compuesto Relacionado C de Iohexol USP. ER Endotoxina USP. Identificacion— ´ A: Evaporar 1 mL de Inyeccion hasta sequedad y calentar el ´ residuo ası obtenido en un crisol: se producen vapores de color ´ violeta. B: Diluir un volumen de Inyeccion con metanol para obtener ´ una solucion de prueba con una concentracion de 10 mg por mL. La ´ ´ solucion de prueba responde a la Prueba de Identificacion por ´ ´ Cromatografıa en Capa Delgada h201i, la Solucion estandar se ´ ´ ´ prepara con una concentracion de 10 mg de ER Iohexol USP por mL ´ en metanol, la fase movil esta constituida por una mezcla de alcohol ´ ´ de n-butilo, agua y acido acetico glacial (50 : 25 : 11) y se emplea luz ´ ´ UV de longitud de onda corta para localizar las manchas. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,2 Unidades ´ USP de Endotoxina por cada 50 mg de yodo. pH h791i: entre 6,8 y 7,7. Partıculas h788i—La Inyeccion etiquetada para uso intratecal ´ ´ cumple con los requisitos para inyecciones de pequeno volumen. ˜ Yoduro libre—Transferir 5,0 mL de Inyeccion a un recipiente ´ adecuado, agregar aproximadamente 20 mL de agua y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV, utilizando un electrodo de plata combinado con un electrodo de referencia apropiado para determinar el punto final potenciometricamente. Cada mL de nitrato de plata ´ 0,001 N es equivalente a 0,1269 mg de I (no mas de 0,02%, en base ´ al contenido de iohexol). Otros requisitos—Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables h1i y con los requisitos para Metales pesados y Compuestos relacionados en Iohexol. Valoracion de yodo—Transferir un volumen de inyeccion medido ´ ´ con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de yodo, a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapon de vidrio. Proceder ´ segun se indica en la Valoracion en Iohexol, comenzando donde dice ´ ´ ‘‘Agregar 25 mL de hidroxido de sodio 1,25 N.’’ ´ Iopamidol C17H22I3N3O8 777,09 1,3-Benzenedicarboxamide, N,N’-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo, (S)-. (S)-N,N ’-Bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]- 2,4,6-triyodo-5-lactamidoisoftalamida [60166-93-0]. » El Iopamidol contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de iopamidol, calculado con ´ respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Iopamidol USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Iopamidol USP. ER Compuesto Relacionado B de Iopamidol USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. C: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Solucion de prueba se corresponde con el del cromatograma de ´ la Solucion de aptitud del sistema, segun se obtiene en la prueba para ´ ´ Compuestos relacionados. Rotacion especıfica h781Si: entre –4,68 y –5,28 (t = 208; l = 436 ´ ´ nm). Solucion de prueba: 400 mg por mL, en agua, calentando en un ´ bano de agua, si fuera necesario, para disolver y pasar a traves de un ˜ ´ filtro de membrana con un tamano de poro de 3 mm o de menor ˜ tamano. ˜ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 4 horas: no pierde ´ mas de 0,5% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Amina aromatica libre—Transferir 500 mg a un matraz volu´ metrico de 25 mL y agregar 20 mL de agua, y calentar en un bano de ´ ˜ agua, si fuera necesario, hasta disolver. A un segundo matraz volumetrico de 25 mL, transferir 18,4 mL de agua y 1,6 mL de una ´ Solucion estandar preparada por disolucion de una cantidad ´ ´ ´ adecuada de ER Compuesto Relacionado A de Iopamidol USP en agua y diluir con agua para obtener una solucion con una ´ concentracion de 62,5 mg por mL. A un tercer matraz volumetrico ´ ´ de 25 mL, agregar 20 mL de agua para obtener un blanco. Tratar cada matraz del siguiente modo. Colocar los matraces en un bano de ˜ hielo, protegidos de la luz, durante 5 minutos. [NOTA—Al realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el bano de hielo y ˜ protegidos lo mas posible de la luz hasta que se hayan agregado ´ todos los reactivos.] Agregar lentamente 1 mL de acido clorhıdrico, ´ ´ mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 1 mL de solucion de nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y dejar reposar ´ durante 5 minutos. Agregar 1 mL de solucion de sulfamato de ´ amonio (3 en 25), agitar y dejar en reposo durante 5 minutos. [Precaucion—Se produce una presion considerable.] Agregar 1 mL ´ ´ de solucion (1 en 1000) de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina ´ y mezclar. Retirar los matraces del bano de hielo y dejar reposar en ˜ un bano de agua aproximadamente a 258 durante 10 minutos. Diluir ˜ a volumen con agua, mezclar y sin demora (aproximadamente 5 minutos despues la dilucion final), determinar concomitantemente ´ ´ las absorbancias de la solucion de la sustancia en analisis y la ´ ´ Solucion estandar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de ´ ´ absorbancia maxima a aproximadamente 500 nm, con un espec´ trofotometro apropiado, contra el blanco preparado. La absorbancia ´ de la solucion del Iopamidol no es mayor que la de la Solucion ´ ´ estandar (0,02%). ´ Yodo libre—Transferir 2,0 g a un tubo de centrıfuga de 50 mL con ´ tapon, agregar agua suficiente para disolver, calentando en un bano ´ ˜ de agua, si fuera necesario, hasta disolver, y diluir con agua hasta 25 mL. Agregar 5 mL de tolueno y 5 mL de acido sulfurico 2 N, agitar ´ ´ bien y centrifugar: la capa de tolueno no se torna de color rojo. Lımite de yoduro libre—Transferir aproximadamente 6,0 g, ´ pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, disolver en 50 mL de agua y agregar 2,0 mL de yoduro de potasio 0,001 M. Valorar con nitrato de plata 0,001 N SV, determinando el punto final potenciometricamente con un electrodo indicador de plata y un ´ electrodo de referencia apropiado. Realizar una determinacion con ´ un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 mg de yoduro. No se encuentra mas ´ de 0,001%. ´ Acidos o bases libres—Disolver 10,0 g en 100 mL de agua recientemente hervida y enfriada. Usando un medidor de pH y un sistema de electrodos de vidrio-calomel, determinar el volumen de acido clorhıdrico 0,01 N SV o hidroxido de sodio 0,01 N SV ´ ´ ´ necesario para llevar el pH de la solucion de prueba a 7,0: se ´ requieren no mas de 1,37 mL de hidroxido de sodio 0,01 N, ´ ´ equivalente a un contenido de acido libre de 5 mg de acido ´ ´ clorhıdrico por 100 g, o no mas de 0,75 mL de acido clorhıdrico ´ ´ ´ ´ 0,01 N, equivalente a un contenido de base libre de 3 mg de hidroxido de sodio por 100 g. ´ Metales pesados, Metodo II h231i: no mas de 0,001%. ´ ´ Compuestos relacionados— Solucion A—Utilizar agua. ´ Solucion B—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua ´ y metanol (3 : 1). 2660 Iopamidol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en el Sistema cromatografico. ´ ´ Solucion de aptitud del sistema—Transferir 10,0 mg de ER ´ Compuesto Relacionado B de Iopamidol USP y 10,0 mg de ER Iopamidol USP a un matraz volumetrico de 1000 mL. Disolver y ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 1,0 g de ´ Iopamidol, pesado con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ´ mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 240 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1 de 5 mm. Mantener la temperatura de la columna a 358 y la velocidad de flujo aproximadamente a 1,5 mL por minuto. Programar el cromatograma para que suministre mezclas variables de Solucion ´ A y Solucion B, siendo 8,0% el porcentaje de la Solucion B en el ´ ´ momento de la inyeccion; mantener ese valor durante 6 minutos y ´ luego incrementarlo linealmente hasta 35,0% a los 18 minutos. A continuacion, cambiar a un incremento lineal hasta 92,0% a los 30 ´ minutos, mantener a ese porcentaje durante 4 minutos y reducir linealmente a 8,0% a los 36 minutos y mantenerlo ası hasta el final ´ de la corrida a los 40 minutos. Inyectar en el cromatografo la ´ Solucion de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se ´ ´ indica en el Procedimiento: la resolucion, R, entre el compuesto ´ relacionado B de iopamidol y el iopamidol no es menor de 7. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Solucion de aptitud ´ del sistema y de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas ´ y medir las areas de las respuestas de los picos. Calcular el ´ porcentaje de cada compuesto relacionado en la porcion de ´ Iopamidol tomada, por la formula: ´ 0,10(ri / rs), en donde ri es la respuesta del pico para el compuesto relacionado individual obtenida de la Solucion de prueba y rs es la respuesta del ´ pico para el compuesto relacionado B de iopamidol obtenida de la Solucion de aptitud del sistema. La suma de todos los compuestos ´ relacionados no es mas de 0,25%. ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 300 mg de Iopamidol, ´ pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapon ´ de vidrio, agregar 40 mL de hidroxido de sodio 1,25 N y 1 g de cinc ´ en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, agregando el lıquido de lavado al filtrado. Agregar 5 mL de ´ acido acetico glacial y valorar con nitrato de plata 0,1 N SV, ´ ´ determinando el punto final potenciometricamente. Cada mL de ´ nitrato de plata 0,1 N equivale a 25,90 mg de C17H22I3N3O8. Iopamidol, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Iopamidol es una solucion esteril de ´ ´ ´ Iopamidol en Agua para Inyeccion. Contiene no menos ´ de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de iopamidol (C17H22I3N3O8). Puede contener pequenas cantidades de amortiguadores ade˜ cuados y de Edetato Calcico Disodico como estabili´ ´ zante. La Inyeccion de Iopamidol destinada para uso ´ intravascular o intratecal no contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar la Inyeccion para uso ´ intravascular o intratecal en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I, y protegidos de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases para la Inyeccion indicando que ´ el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase y que verifique la presencia de partıculas antes de usarla. ´ Tambien debe incluir las vıas de administracion. ´ ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Iopamidol USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Iopamidol USP. ER Compuesto Relacionado B de Iopamidol USP. ER Endotoxina USP. Identificacion— ´ A: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyeccion, que ´ equivalga aproximadamente a 500 mg de iopamidol, y calentar el residuo ası obtenido en un crisol apropiado: se producen vapores de ´ color violeta. B: Responde a la Prueba de Identificacion por Cromatografıa ´ ´ en Capa Delgada h201i, preparando la solucion de prueba y la ´ Solucion estandar a una concentracion de 0,5 mg por mL en una ´ ´ ´ mezcla de metanol y agua (9 : 1), con una fase movil constituida por ´ cloroformo, metanol, hidroxido de amonio y agua (60 : 30 : 9 : 1) y ´ utilizando luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,6 Unidades ´ USP de Endotoxina por mg de yodo. pH h791i: entre 6,5 y 7,5. Partıculas h788i—La Inyeccion etiquetada para uso intratecal ´ ´ cumple con los requisitos para inyecciones de pequeno volumen. ˜ Amina aromatica libre—Transferir un volumen de Inyeccion ´ ´ medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de iopamidol, a un matraz volumetrico de 25 mL, diluir con agua ´ hasta 20 mL y mezclar. A un segundo matraz volumetrico de 25 mL, ´ transferir 16 mL de agua y 4,0 mL de Solucion estandar que se ´ ´ prepara disolviendo una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacionado A de Iopamidol USP en agua y diluyendo con agua hasta obtener una solucion con una concentracion de 62,5 mg por ´ ´ mL. Proceder segun se indica en la prueba de Amina aromatica libre ´ ´ en Iopamidol, comenzando donde dice ‘‘al tercer matraz volumetrico ´ de 25 mL agregar 20 mL de agua’’. La absorbancia de la solucion del ´ iopamidol no es mayor que la de la Solucion estandar (0,05%). ´ ´ Yodo libre—Transferir un volumen de Inyeccion, equivalente ´ a 2,0 g de iopamidol, a un tubo de ensayo con tapon de vidrio. ´ Agregar 2 mL de acido sulfurico 2 N y 1,0 mL de tolueno, agitar y ´ ´ dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Lımite de yoduro libre—Transferir 10,0 mL de Inyeccion a un vaso ´ ´ de precipitados, agregar 40 mL de agua y mezclar. Proceder como se indica en la prueba de Lımite de yoduro libre en Iopamidol ´ comenzando donde dice ‘‘agregar 2,0 mL de yoduro de potasio 0,001 M’’. No se requiere mas de 3,1 mL de nitrato de plata 0,001 N ´ (0,04 mg de yoduro por mL). Otros requisitos—Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Solucion A, Solucion B, Fase movil, Solucion para la aptitud del ´ ´ ´ ´ sistema y Sistema cromatografico—Proceder como se indica en la ´ prueba de Compuestos relacionados en Iopamidol. Preparacion estandar—Disolver aproximadamente 20 mg de ER ´ ´ Iopamidol USP, pesados con exactitud, en aproximadamente 10 mL de agua, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una solucion con una concentracion conocida de ´ ´ aproximadamente 80 mg de ER Iopamidol USP por mL. Preparacion de valoracion—Diluir cuantitativamente y en ´ ´ diluciones sucesivas un volumen de Inyeccion medido con exactitud, ´ que equivalga aproximadamente a 1000 mg de iopamidol, con agua hasta obtener una solucion con una concentracion de aproximada´ ´ mente 80 mg de iopamidol por mL. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de iopamidol (C17H22I3N3O8) en la porcion de Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ ´ 12,5C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Iopamidol ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Iopromida ´ 2661 correspondientes a los picos obtenidos con la Preparacion de ´ valoracion y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ ´ Acido Iopanoico C11H12I3NO2 570,93 Benzenepropanoic acid, 3-amino-a-ethyl-2,4,6-triiodo-, (+)-. ´ Acido (+)-3-amino-a-etil-2,4,6-triyodohidrocinamico ´ [96-83-3]. ´ » El Acido Iopanoico contiene una cantidad de yodo equivalente a no menos de 97,0 por ciento y no mas de ´ 101,0 por ciento de C11H12I3NO2, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Identificacion—Mezclar aproximadamente 100 mg con 500 mg de ´ carbonato de sodio en un crisol y calentar hasta que la mezcla este completamente carbonizada. Enfriar, agregar 5 mL de agua caliente, calentar en un bano de vapor durante 5 minutos y filtrar: La solucion ˜ ´ responde a las pruebas para Yoduro h191i. Intervalo de fusion h741i: entre 1528 y 1588, con descomposi´ cion. ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 1 hora: no pierde ´ mas de 1,0% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Yodo libre—Agitar aproximadamente 200 mg con 2 mL de agua y 2 mL de cloroformo durante 1 minuto: la capa de cloroformo no muestra un color violeta. Iones haluro—Colocar aproximadamente 500 mg en una probeta de 50 mL con tapon de vidrio, anadir 10 mL de acido nıtrico 2 N y 15 ´ ˜ ´ ´ mL de agua, agitar durante 5 minutos y filtrar a traves de papel: 10 ´ mL del filtrado no presentan una turbidez mayor que la correspondiente a 0,05 mL de acido clorhıdrico 0,020 N (ver ´ ´ Cloruros y Sulfatos h221i). Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 250 mg de Acido Iopa´ noico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapon de vidrio. Anadir 30 mL de hidroxido de sodio 1,25 N y ´ ˜ ´ 500 mg de cinc en polvo y someter la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua y filtrar la mezcla. Lavar el matraz y el filtro con pequenas porciones de agua, agregando los lavados al filtrado. ˜ Agregar al filtrado 5 mL de acido acetico glacial y 1 mL de ´ ´ tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que el color del precipitado amarillo vire al verde. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 9,516 mg de C11H12I3NO2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Identificacion—Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas ´ finamente, que equivalga aproximadamente a 1 g de acido iopanoico, ´ con dos porciones de 10 mL de eter de petroleo, y decantar y ´ ´ descartar el lıquido. Dejar que el residuo se seque espontaneamente, ´ ´ triturar con 15 mL de acetona y filtrar. Repetir la trituracion con otra ´ porcion de 15 mL de acetona, evaporar los filtrados combinados en ´ un bano de vapor hasta un volumen de no mas de 1 mL, agregar, con ˜ ´ mezclado constante, 20 mL de agua, filtrar, lavar el precipitado con dos porciones de 5 mL de agua y secar a 1058 durante 2 horas: el acido iopanoico ası obtenido funde entre 1508 y 1588, con ´ ´ ´ descomposicion, y responde a la prueba de Identificacion en Acido ´ ´ Iopanoico. Desintegracion h701i: 30 minutos. ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Iones haluro—Una porcion de las Tabletas pulverizadas preparada ´ para la Valoracion, que equivalga aproximadamente a 500 mg de ´ acido iopanoico, cumple con los requisitos de la prueba de Iones ´ ´ haluro en Acido Iopanoico. Valoracion—Pesar y pulverizar finamente no menos de 20 Tabletas. ´ Pesar con exactitud una porcion del polvo, que equivalga ´ aproximadamente a 1 g de acido iopanoico y triturar con 10 mL de ´ eter de petroleo. Dejar que la mezcla sedimente, decantar el eter de ´ ´ ´ petroleo a traves de un filtro pequeno, repetir la trituracion con 10 ´ ´ ˜ ´ mL de eter de petroleo, filtrar a traves del mismo filtro y descartar los ´ ´ ´ filtrados. Entibiar el residuo con 10 mL de alcohol neutralizado a 708, filtrar a traves del mismo filtro y lavar el residuo no disuelto ´ con cuatro porciones de 10 mL de alcohol neutralizado a 708, pasando los lavados a traves del mismo filtro. Enfriar el filtrado y los ´ lavados combinados a temperatura ambiente, agregar 3 a 5 gotas de azul de timol SR y valorar con hidroxido de sodio 0,1 N SV. Cada ´ mL de hidroxido de sodio 0,1 N equivale a 57,09 mg de C11H12I3NO2. ´ Iopromida C18H24I3N3O8 791,12 1,3-Benzenedicarboxamide, N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6triiodo-5-[(methoxyacetyl)amino]-N-methyl-. N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo-5-(2-metoxiacetamido)N-metilisoftalamida [73334-07-3]. » La Iopromida contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 102,5 por ciento de C18H24I3N3O8, calculado ´ con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. ´ Acido Iopanoico, Tabletas ´ » Las Tabletas de Acido Iopanoico contienen no menos de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C11H12I3NO2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Iopromida USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Iopromida USP. ER Compuesto Relacionado B de Iopromida USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma, desarrollado con la Fase movil basica, obtenido de la Solucion de ´ ´ ´ prueba se corresponde con el obtenido de la Solucion estandar en la ´ ´ prueba de Impurezas comunes. 2662 Iopromida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,5%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Metales pesados, Metodo I h231i: no mas de 0,002%. ´ ´ Solucion de prueba—Transferir una cantidad pesada con exacti´ tud, aproximadamente 1,00 g de Iopromida, a un matraz volumetrico ´ de 20 mL, disolver y diluir con agua a volumen y mezclar. Pipetear 12,0 mL de esta solucion y transferir a un tubo de ensayo, agregar ´ 2,0 mL de Solucion Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y mezclar. ´ Solucion estandar—Pipetear 1,0 mL de Solucion de Plomo ´ ´ ´ Estandar (10 mg de plomo), en un tubo de ensayo, agregar 9,0 mL ´ de agua, 2,0 mL de la Solucion de prueba y 2,0 mL de Solucion ´ ´ Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y mezclar. Tubos para comparacion de color con solucion tioacetamida´ ´ glicerina basica—Mezclar 15 mL de hidroxido de sodio 1 N y 5 mL ´ ´ de agua, y agregar 20 mL de glicerina. Pipetear 1,0 mL de esta solucion y 0,20 mL de tioacetamida SR en los dos tubos de ensayo ´ para comparacion de color y calentar en un bano de agua en ´ ˜ ebullicion durante 20 segundos. Usar estos tubos inmediatamente. ´ Procedimiento—Agregar inmediatamente la Solucion de prueba ´ a uno de los Tubos para comparacion de color de solucion de ´ ´ tioacetamida-glicerina basica y la Solucion estandar al otro. ´ ´ ´ Mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solucion de la Solucion de ´ ´ prueba no es mas oscuro que el de la solucion de la Solucion ´ ´ ´ estandar, tratado de la misma manera. ´ Yodo libre—Transferir 2,0 g de Iopromida a un tubo de ensayo con tapon de vidrio y disolver en 20 mL de agua. Agregar 2 mL de ´ tolueno y 2 mL de acido sulfurico diluido y agitar vigorosamente: la ´ ´ capa de tolueno no muestra un color rojo. Lımite de yoduro libre—Transferir 10,0 g de Iopromida a un ´ matraz Erlenmeyer de 150 mL y disolver en 70 mL de agua. Ajustar con acido sulfurico 0,1 N a un pH de 3,5 + 0,5. Valorar con nitrato ´ ´ de plata 0,001 N SV determinando el punto final potenciometrica´ mente mediante un electrodo de plata o platino en combinacion con ´ un electrodo de referencia apropiado (ver Volumetrıa h541i). Cada ´ mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 mg de I: el lımite es ´ 0,002%. Lımite de amina aromatica libre— ´ ´ Solucion de prueba—Transferir 500 mg de Iopromida a un matraz ´ volumetrico de 25 mL, agregar 20 mL de agua y mezclar. ´ Solucion estandar—Disolver una cantidad apropiada de ER ´ ´ Compuesto Relacionado A de Iopromida USP en agua y diluir con agua para obtener una solucion madre con una concentracion ´ ´ conocida de 0,25 mg por mL. Transferir 2,0 mL de esta solucion ´ madre a un matraz volumetrico de 25 mL, agregar 18,0 mL de agua ´ y mezclar. Solucion blanco—Transferir 20 mL de agua a un matraz ´ volumetrico de 25 mL. ´ Procedimiento—Tratar cada matraz del siguiente modo. Colocar los matraces en un bano de hielo y proteger de la luz. Agregar ˜ lentamente 1,0 mL de acido clorhıdrico 8 N, mezclar y dejar reposar ´ ´ durante 5 minutos. Agregar 1,0 mL de solucion de nitrito de sodio (1 ´ en 50), mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 0,50 mL de solucion de acido sulfamico recien preparada, (8 en 100). ´ ´ ´ ´ Agitar vigorosamente cada matraz varias veces durante los 5 minutos siguientes dejando escapar el gas que se produce. [Precaucion—Se ´ produce una presion considerable.] Agregar 1,0 mL de solucion de ´ ´ diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina recien preparada (1 en ´ 1000) en una mezcla de propilenglicol y agua (70 : 30), y agitar. Extraer los matraces del bano de hielo y dejar reposar en un bano de ˜ ˜ agua aproximadamente a 258 durante 10 minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y desgasificar con ayuda de ultrasonido durante 1 minuto. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solucion de prueba y de la Solucion estandar en celdas de 1 cm en la ´ ´ ´ longitud de onda de maxima absorcion a 495 nm aproximadamente ´ ´ con un espectrofotometro apropiado y usando una Solucion blanco, ´ ´ tratada de la misma manera. La absorbancia de la Solucion estandar ´ ´ no es menos de 0,40. Calcular el porcentaje de la amina aromatica ´ libre en la porcion de Iopromida tomada por la formula: ´ ´ 10(WS / WU)(AU / AS), en donde WS es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado A de Iopromida USP tomada para preparar la Solucion estandar; WU es ´ ´ la cantidad, en mg, de Iopromida tomada para preparar la Solucion ´ de prueba; y AU y AS son las absorbancias de la Solucion de prueba y ´ de la Solucion estandar respectivamente: no se encuentra mas de ´ ´ ´ 0,1%. Lımite de alcohol— ´ Solucion estandar—Preparar una solucion de alcohol en dime´ ´ ´ tilformamida para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ conocida de aproximadamente 0,050 mg de alcohol (C2H5OH) por mL. Solucion de prueba—Disolver una porcion pesada con exactitud ´ ´ de Iopromida en dimetilformamida para obtener una concentracion ´ de aproximadamente 50 mg por mL. Solucion blanco—Usar dimetilformamida. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de gases con un inyector para vapor confinado en ´ espacio superior, un detector de ionizacion a la llama y una columna ´ capilar de 0,25 mm 6 30 m cuya pared interna esta recubierta con ´ una pelıcula de 1,4 mm de fase lıquida G43. Programar la ´ ´ temperatura de la columna segun los pasos siguientes: mantener ´ a 408 durante 10 minutos, a continuacion incrementar a razon de 58 ´ ´ por minuto hasta los 708; a continuacion aumentar a razon de 308 por ´ ´ minuto hasta 2208. Mantener el inyector a 1608; mantener el muestreador de vapor confinado en espacio superior a 808 y mantener el detector a 2508. Usar helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 27 cm por segundo. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: el tiempo de retencion para el ´ ´ alcohol es de 3 minutos aproximadamente y la desviacion estandar ´ ´ relativa para tres inyecciones de la Solucion estandar no es mas de ´ ´ ´ 4,0%. Cromatografiar la Solucion blanco y registrar el cromatograma ´ segun se indica en el Procedimiento: el cromatograma no muestra ´ ningun pico en el tiempo de retencion para el alcohol. ´ ´ Procedimiento—[NOTA—Usar las areas de los picos donde se ´ indiquen las respuestas de los picos.] Transferir 2,0 mL de la Solucion de prueba, 2,0 mL de la Solucion estandar y 2,0 mL de la ´ ´ ´ Solucion blanco a viales para inyeccion de vapor confinado en ´ ´ espacio superior, agregar 10 mL de acido clorhıdrico 1 N en cada vial ´ ´ y sellar los viales mediante una tapa precintada de modo que no pueda girarse mas. Registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas para el pico del alcohol. Calcular la concentracion de ´ alcohol en la porcion de Iopromida tomada por la formula: ´ ´ (C / I)(rU / rS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de alcohol (C2H5OH) ´ en la Solucion estandar; I es la cantidad, en mg por mL, de ´ ´ Iopromida en la Solucion de prueba; y rU y rS son las respuestas de ´ los picos de alcohol en los cromatogramas obtenidos de la Solucion ´ de prueba y de la Solucion estandar respectivamente: no se ´ ´ encuentra mas de 0,4 % de alcohol (C2H5OH). Utilizar el porcentaje ´ obtenido para calcular el resultado de Valoracion con respecto a la ´ sustancia exenta de disolvente. Lımite del compuesto N-acetilo (compuesto relacionado B de ´ iopromida)—Emplear los cromatogramas obtenidos en la Valoracion, calcular el porcentaje de compuesto de N-acetilo en la ´ Iopromida tomado por la formula: ´ 20(WB / WI)[(AY1 +AY2) / (RY1 + RY2)], en donde WB es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado B de Iopromida USP tomado para preparar la Solucion estandar de ´ ´ compuesto relacionado B; WI es la cantidad, en mg, de Iopromida tomada para preparar la Preparacion de valoracion; AY1 y AY2 son las ´ ´ respuestas de los picos de los isomeros Y1 e Y2 del compuesto ´ relacionado B de iopromida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la Preparacion de valoracion; y RY1 y RY2 son las ´ ´ respuestas de los picos para los isomeros Y1 e Y2 del compuesto ´ relacionado B de iopromida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la Solucion estandar de compuesto relacionado B: no se ´ ´ encuentra mas de 1,5% del compuesto de N-acetilo. ´ Impurezas comunes h466i— Solucion de prueba: una mezcla de metanol y agua (1 : 1). ´ Soluciones estandar: una mezcla de metanol y agua (1 : 1). ´ Solucion de visualizacion— ´ ´ ´ SOLUCION A—Disolver 2,7 g de cloruro ferrico en 100 mL de ´ acido clorhıdrico 2,4 N. Almacenar esta solucion en un refrigerador. ´ ´ ´ ´ SOLUCION B—Disolver 3,5 g de ferricianuro de potasio en 100 mL de agua. Almacenar esta solucion en un refrigerador. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Iopromida ´ 2663 ´ SOLUCION C—Disolver 5,0 g de arsenito de sodio en 30 mL de solucion de hidroxido de sodio 1 N que haya sido enfriada a 08. ´ ´ Mientras se revuelve, mezclar con 65 mL de acido clorhıdrico 2,4 N ´ ´ y almacenar a temperatura ambiente. Emplear el sobrenadante transparente. Procedimiento—Mezclar 10 mL de Solucion A, 10 mL de ´ Solucion B, y 2,0 mL de Solucion C. Utilizar dentro de un lapso ´ ´ de 30 minutos. Fase movil basica: una mezcla de dioxano, agua e hidroxido de ´ ´ ´ amonio (85 : 15 : 4). Fase movil acıdica: una mezcla de cloroformo, metanol, agua y ´ ´ acido formico al 96 por ciento (62 : 32 : 6 : 2). ´ ´ Procedimiento—Aplicar 1mL y 2 mL de la Solucion de prueba y ´ 1 mL de cada Solucion estandar a dos placas separadas para ´ ´ cromatografıa en capa delgada. Colocar una placa en una camara de ´ ´ desarrollo que contenga la Fase movil acıdica, y la segunda placa en ´ ´ una camara de desarrollo que contenga la Fase movil basica. ´ ´ ´ Despues de que se hayan desarrollado los cromatogramas, retirar las ´ placas de las camaras y dejar que se sequen a temperatura ambiente. ´ Visualizacion— ´ ´ DETECCION 1—Observar ambas placas bajo luz UV de 254 nm. ´ DETECCION 2—La placa desarrollada con la Fase movil acıdica se ´ ´ expone a vapores de amonıaco entre 10 y 30 minutos y se deja secar ´ al aire. Ambas placas se exponen a luz UV de 254 nm no filtrada durante varios minutos hasta que las manchas principales se vuelvan de color amarillo. Rociar con Solucion de visualizacion y examinar ´ ´ las placas bajo luz ambiental. Determinar el porcentaje de todas las manchas secundarias, excepto aquellas causadas por la amina ´ aromatica libre y el compuesto de N-acetilo. ´ Lımite—La suma de todas las manchas secundarias observadas en ´ los cromatogramas de la Solucion de prueba, excepto aquellas ´ ´ causadas por la amina aromatica libre y el compuesto de N-acetilo ´ ademas del porcentaje del compuesto de N-acetilo obtenido en la ´ prueba para Lımite de compuesto de N-acetilo, no es mas de 3,0%. ´ ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo IV h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. Disolvente: dimetilformamida. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Distribucion de los isomeros—Emplear el cromatograma de la ´ ´ Preparacion de valoracion obtenido en la Valoracion para calcular ´ ´ ´ el porcentaje de isomeros E1 y Z1 de Iopromida en la Iopromida ´ tomada por la formula: ´ segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion ´ ´ relativos para el isomero E1 de iopromida, el isomero E2 de ´ ´ iopromida, el isomero Z1 de iopromida y el isomero Z2 de iopromida ´ ´ son 0,70; 0,75; 0,85 y 1,0 respectivamente; la resolucion, R, entre los ´ isomeros de iopromida Z1 y Z2 no es menos de 2,0; la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas para el area de iopromida ´ ´ total no es mas de 2,0%. Cromatografiar la Solucion estandar de ´ ´ ´ compuesto relacionado B y medir el area de las respuestas de los ´ picos: los tiempos de retencion relativos para los compuestos ´ relacionados B de los isomeros Y1 e Y2 de iopromida son ´ aproximadamente 0,28 y 0,31 respectivamente; el cociente senal˜ ruido para el isomero Y2 del compuesto relacionado B no es menos ´ de 20. Determinar que picos en los cromatogramas corresponden a los ´ isomeros E de la siguiente manera. Transferir una porcion de la ´ ´ Preparacion estandar a un vial, sellar con una tapa precintada y ´ ´ calentar a 1218 durante 15 minutos. Inyectar la solucion enfriada. ´ Comparar el cromatograma obtenido con el de la Preparacion ´ estandar no calentada y anotar los tiempos de retencion de los dos ´ ´ picos del isomero E que aumentan en tamano despues de calentar. ´ ˜ ´ Procedimiento—[NOTA—Usar las areas de los picos cuando se ´ indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volumenes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion ´ ´ estandar, de la Solucion estandar de compuesto relacionado B y de ´ ´ ´ la Preparacion de valoracion en el cromatografo y medir las ´ ´ ´ respuestas para los picos principales. Dejar que la Fase movil fluya ´ durante no menos de 60 minutos entre cada inyeccion para evitar ´ interferencias de picos de amina que eluyan con retraso. Calcular la cantidad de C18H24I3N3O8 en la porcion de Iopromida tomada por la ´ formula: ´ C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Iopromida ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las sumas de las ´ ´ respuestas de los picos del isomero E1 de iopromida, del isomero E2 ´ ´ de iopromida, del isomero Z1 de iopromida y del isomero Z2 de ´ ´ iopromida en los cromatogramas obtenidos de la Preparacion de ´ valoracion y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ 100(rE1 + rZ1) / (rE1 + rE2 + rZ1 + rZ2), en donde rE1, rE2, rZ1 y rZ2 son las respuestas de los picos para los isomeros E1, E2, Z1 y Z2 de la iopromida, respectivamente, en el ´ cromatograma obtenido de la Preparacion de valoracion: se ´ ´ encuentra entre 40,0% y 51,0% de los isomeros E1 y Z1. Calcular ´ los porcentajes de los isomeros E2 y Z2 de Iopromida en la ´ Iopromida tomada por la formula: ´ 100(rE2 + rZ2) / (rE1 + rE2 + rZ1 + rZ2): se encuentra entre 49,0% y 60,0% de los isomeros E2 y Z2. ´ Valoracion— ´ Diluyente—Preparar una mezcla de metanol y agua (1 : 1). Fase movil—[NOTA—Utilizar cloroformo, metanol y agua que se ´ haya filtrado y desgasificado.] Mezclar 6 g de cloroformo con 59 g de metanol y agregar luego 900 g de agua. Almacenar en un recipiente sellado y no revolver ni rociar la Fase movil durante el uso. ´ Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 38 mg pesa´ ´ dos con exactitud de ER Iopromida USP a un matraz volumetrico de ´ 20 mL. Disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Solucion estandar de compuesto relacionado B—Transferir ´ ´ aproximadamente 1,9 mg de ER Compuesto relacionado B de Iopromida USP pesados con exactitud a un matraz volumetrico de ´ 100 mL. Disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 38 mg ´ ´ de Iopromida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 20 ´ mL. Disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. La temperatura se mantiene a una temperatura constante de aproximadamente 208. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ Iopromida, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Iopromida es una solucion esteril de ´ ´ ´ Iopromida en Agua para Inyeccion. Contiene no menos ´ de 94,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de iopromida (C18H24I3N3O8). Puede contener pequenas cantidades de amortiguadores del pH ˜ adecuados y de Edetato Calcico Disodico como ´ ´ estabilizante. No contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en Envases para Inyecciones monodosis de vidrio segun se describe en Inyectables h1iy ´ proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar la Inyeccion indicando que no debe ser ´ utilizada si contiene partıculas y que cualquier porcion no utilizada ´ ´ que queda en el envase despues de su uso debe desecharse. Tambien ´ ´ debe indicarse en la etiqueta que no es para uso intratecal. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Iopromida USP. ER Compuesto Relacionado A de Iopromida USP. ER Compuesto Relacionado B de Iopromida USP. Identificacion— ´ A: Evaporar 3 mL de Inyeccion hasta sequedad y calentar el ´ residuo ası obtenido en un crisol en una campana: se producen ´ vapores de color violeta. B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solucion de prueba, desarrollado con el ´ Eluyente basico, en la prueba de Impurezas comunes, se corresponde ´ con el obtenido a partir de la Solucion estandar analizada de forma ´ ´ similar. 2664 Iotalamato / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 1,25 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada mL de Inyeccion. ´ pH h791i: entre 6,5 y 8,0. Yodo libre—Transferir un volumen de Inyeccion, equivalente a 2 g ´ de iopromida, a un tubo de centrıfuga de 50 mL. Diluir con agua ´ hasta 24 mL. Agregar 2 mL de tolueno y 2 mL de solucion diluida de ´ acido sulfurico y agitar: la capa de tolueno no muestra un color rojo. ´ ´ Lımite de yoduro libre—Transferir 10,0 mL de Inyeccion y 50 mL ´ ´ de agua a un vaso para valoracion de 150 mL y valorar con nitrato de ´ plata 0,001 N SV con un electrodo de platino o de plata junto con un electrodo de referencia y determinando el punto final potenciometricamente. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale ´ a 126,9 mg de I. El lımite es 80 mg de yoduro por g de iopromida, ´ basado en el contenido de iopromida declarado en la etiqueta. Lımite de amina aromatica libre—Proceder como se indica en la ´ ´ prueba para Lımite de amina aromatica libre en Iopromida pero ´ ´ preparando la Solucion de prueba del siguiente modo: Transferir un ´ volumen de Inyeccion medido con exactitud, que equivalga ´ aproximadamente a 500 mg de iopromida, a un matraz volumetrico ´ de 25 mL, diluir con agua hasta 20 mL y mezclar. Calcular el porcentaje de amina aromatica libre basado en la cantidad declarada ´ en la etiqueta de iopromida en la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ 10(WS / CV)(AU/AS) en donde WS es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado A de Iopromida USP tomada para preparar la Solucion estandar; C es ´ ´ la concentracion declarada en la etiqueta, en mg por mL, de ´ iopromida en la Inyeccion utilizada para preparar la Solucion de ´ ´ prueba; V es el volumen, en mL, de Inyeccion para preparar la ´ Solucion de prueba y AU y AS son las absorbancias de la Solucion de ´ ´ prueba y de la Solucion estandar, respectivamente: no se encuentra ´ ´ mas de 0,2%. ´ Lımite del compuesto N-acetilo (compuesto relacionado B de ´ iopromida)—Con el cromatograma de la Preparacion de valoracion ´ ´ obtenido en la Valoracion calcular el porcentaje de compuesto de N´ acetilo en la iopromida de la Inyeccion tomado, por la formula: ´ ´ (WB / C)[(AY1 + AY2)/(RY1 + RY2)] en donde WB es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado B de Iopromida USP tomada para preparar la Solucion estandar de ´ ´ compuesto relacionado B; C es la concentracion, en mg de ´ iopromida por mL, en la Preparacion de valoracion basada en la ´ ´ cantidad declarada en la etiqueta y la dilucion; AY1 y AY2 son las ´ respuestas de los picos de los isomeros Y1 e Y2, respectivamente, del ´ compuesto relacionado B de iopromida obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion; y RY1 y RY2 son las respuestas de los ´ ´ picos de los isomeros Y1 y Y2, respectivamente, del compuesto ´ relacionado B de iopromida de la Solucion estandar del compuesto ´ ´ relacionado B: no se encuentra mas de 1,5%. ´ Distribucion de los isomeros—Emplear el cromatograma de la ´ ´ Preparacion de valoracion obtenido en la Valoracion para calcular ´ ´ ´ el porcentaje de isomeros de iopromida en la iopromida de la ´ Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ 100(ri)/(rE1 + rE2 + rZ1 + rZ2), en donde ri es la respuesta del pico de cada isomero de iopromida; y ´ rE1, rE2, rZ1 y rZ2 son las respuestas de los picos de los isomeros E1, ´ E2, Z1 y Z2 de iopromida, respectivamente, obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion: se encuentra entre 8,0% y 12,0% del ´ ´ isomero E1, entre 9,0% y 14,0% del isomero E2, entre 32,0% y ´ ´ 40,0% del isomero Z1 y entre 38,0% y 46,0% del isomero Z2. ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables h1i y cumple con los requisitos para Impurezas comunes y Metales pesados en Iopromida. Valoracion— ´ Diluyente, Fase movil, Preparacion estandar, Solucion estandar ´ ´ ´ ´ ´ de compuesto relacionado B y Sistema cromatografico—Proceder ´ como se indica en la Valoracion en Iopromida. ´ Preparacion de valoracion—Diluir un volumen exactamente ´ ´ medido de Inyeccion, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, ´ con Diluyente para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ nominal final de 1,9 mg de iopromida por mL. Procedimiento—Proceder como se indica en la Valoracion en ´ Iopromida. Calcular la cantidad, en mg, de iopromida (C18H24I3N3O8) en cada mL de Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ (CL/D)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Iopromida ´ USP en la Preparacion estandar; L es la cantidad declarada en la ´ ´ etiqueta, en mg, de iopromida en cada mL de Inyeccion; D es la ´ concentracion, en mg por mL, de iopromida en la Preparacion de ´ ´ valoracion, basada en el volumen de Inyeccion tomado y el grado de ´ ´ dilucion; y los demas factores son los definidos en la citada ´ ´ Valoracion. ´ Iotalamato Meglumınico, Inyeccion ´ ´ C11H9I3N2O4 Á C7H17NO5 809,13 Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylamino)carbonyl]-, compd. with 1-deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol (1 : 1). 5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato (sal) de 1-deoxi-1(metilamino)-D-glucitol [13087-53-1]. » La Inyeccion de Iotalamato Meglumınico es una ´ ´ ´ solucion esteril de Acido Iotalamico en Agua para ´ ´ ´ Inyeccion, preparada con la ayuda de Meglumina. ´ Contiene no menos de 95,0 por ciento y no mas de ´ 105,0 por ciento de la cantidad declarada de iotalamato meglumınico (C11H9I3N2O4 Á C7H17NO5). Puede con´ tener pequenas cantidades de amortiguadores de pH ˜ adecuados y de Edetato Calcico Disodico o Edetato ´ ´ Disodico como estabilizante. La Inyeccion de Iotala´ ´ mato Meglumınico destinada para uso intravascular no ´ contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de Inyeccion destinada para uso ´ intravascular indicando que el usuario debe desechar la porcion no ´ utilizada remanente en el envase. Etiquetar los envases de Inyeccion ´ destinada a un uso diferente del intravascular indicando que el contenido no esta destinado para inyeccion intravascular. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ ´ ´ Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftala ´mico USP. ER Acido Iotalamico USP. ´ Identificacion—Diluir 3 mL de Inyeccion con agua hasta 100 mL, ´ ´ agregar un exceso de acido clorhıdrico 3 N y filtrar. Lavar el acido ´ ´ ´ iotalamico precipitado en el filtro con cuatro porciones de 10 mL de ´ agua y secar a 1058 durante 4 horas: el acido iotalamico seco ´ ´ responde a las siguientes pruebas. A: El espectro de absorcion IR de una dispersion del acido seco ´ ´ ´ al 0,5% en bromuro de potasio presenta maximos solo a las mismas ´ ´ ´ longitudes de onda que el de una preparacion similar de ER Acido ´ Iotalamico USP. ´ B: Calentar aproximadamente 500 mg del acido seco en un ´ crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,9 Unidades ´ de Endotoxinas USP por cada mL. USP 30 Monografıas Oficiales / Iotalamato ´ 2665 pH h791i: entre 6,5 y 7,7. Amina aromatica libre—Diluir un volumen de Inyeccion adecuado ´ ´ con agua para obtener una solucion que contenga aproximadamente ´ 100 mg de iotalamato meglumınico por mL. Proceder segun se ´ ´ ´ indica en la prueba de Amina aromatica libre en Acido Iotalamico, ´ ´ comenzando donde dice ‘‘Pipetear 5 mL de esta solucion y transferir ´ a un matraz volumetrico de 50 mL’’. ´ Yodo y yoduro—Diluir un volumen de Inyeccion, equivalente a 2 g ´ de iotalamato meglumınico, con 20 mL de agua en un vaso de ´ precipitados de 50 mL, agregar 5 mL de acido sulfurico 2 N, mezclar ´ ´ y filtrar, recogiendo el filtrado en una probeta de 50 mL con tapon de ´ vidrio. Proceder segun se indica en el Procedimiento de la prueba de ´ ´ Yodo y yoduro en Acido Iotalamico, comenzando donde dice ´ ‘‘Agregar al filtrado 5 mL de tolueno’’. Metales pesados h231i—En un tubo para comparacion de color de ´ 50 mL, mezclar un volumen de Inyeccion, equivalente a 1,0 g de ´ iotalamato meglumınico, con 5 mL de hidroxido de sodio 1 N, diluir ´ ´ con agua a 40 mL y mezclar. Usando esta solucion como la ´ Preparacion de prueba, proceder segun se indica en la prueba de ´ ´ Metales pesados en Diatrizoato Meglumınico: el lımite es 0,002%. ´ ´ Contenido de Meglumina—Proceder como se indica en la prueba para Contenido de Meglumina en Diatrizoato Meglumınico, ´ Inyeccion. El contenido de meglumina es no menos de 22,9% y ´ no mas de 25,3% de la cantidad de iotalamato meglumınico ´ ´ declarada en la etiqueta. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion—Pipetear un volumen de Inyeccion, que equivalga ´ ´ aproximadamente a 4 g de iotalamato meglumınico, transferirlo a un ´ matraz volumetrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Pipetear 25 mL de esta solucion y transferirlos a un matraz ´ Erlenmeyer de 125 mL con tapon de vidrio, agregar 12 mL de ´ hidroxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz ´ a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el filtro y el matraz, anadiendo los enjuagues al filtrado. ˜ Agregar 40 mL de acido sulfurico 2 N y valorar inmediatamente con ´ ´ nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciometricamente con electrodos de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,49 mg de C11H9I3N2O4 Á C7H17NO5. Iotalamato Meglumınico e Iotalamato ´ Sodico, Inyeccion ´ ´ » La Inyeccion de Iotalamato Meglumınico e Iotalamato ´ ´ ´ Sodico es una solucion esteril de Acido Iotalamico en ´ ´ ´ ´ Agua para Inyeccion, preparada con ayuda de Meglu´ mina e Hidroxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 ´ por ciento y no mas de 105,0 por ciento de las ´ cantidades declaradas de iotalamato meglumınico ´ (C 11 H 9 I 3 N 2 O 4 Á C 7 H 1 7 NO 5 ) e iotalamato so dico ´ (C11H8I3N2NaO4). Puede contener pequenas cantidades ˜ de amortiguadores adecuados y de Edetato Calcico ´ Disodico o Edetato Disodico como estabilizante. La ´ ´ Inyeccion de Iotalamato Meglumınico e Iotalamato ´ ´ Sodico destinada para uso intravascular no contiene ´ agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de Inyeccion destinada para uso ´ intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Etiquetar los envases de la Inyeccion destinada a un uso diferente del intravascular, indicando ´ que el contenido no esta destinado a inyeccion intravascular. ´ ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acido 5-amino-2,4,6´ ´ triyodo-N-metilisoftalamico USP. ER Endotoxina USP. ER Acido ´ Iotalamico USP. ´ Identificacion—Diluir 3 mL de Inyeccion con agua a 100 mL, ´ ´ agregar un exceso de acido clorhıdrico 3 N, mezclar y filtrar. Lavar el ´ ´ precipitado de acido iotalamico ası obtenido con cuatro porciones de ´ ´ ´ 10 mL de agua y secar a 1058 durante 4 horas: el acido iotalamico ´ ´ seco ası obtenido responde a las pruebas siguientes. ´ A: El espectro de absorcion IR de una dispersion en bromuro de ´ ´ potasio presenta maximos solo a las mismas longitudes de onda que ´ ´ ´ el de una preparacion similar de ER Acido Iotalamico USP. ´ ´ B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 3,35 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mL. pH h791i: entre 6,5 y 7,7. Amina aromatica libre—Diluir con agua un volumen adecuado de ´ Inyeccion para obtener una solucion que contenga 100 mg del total ´ ´ de iotalamato meglumınico e iotalamato sodico por mL. Pipetear ´ ´ 5 mL de esta solucion, transferir a un matraz volumetrico de 50 mL y ´ ´ agregar 10 mL de agua. Proceder segun se indica en la prueba para ´ ´ Amina aromatica libre en Acido Iotalamico, comenzando donde dice ´ ´ ‘‘Colocar en otro matraz 15 mL de agua’’. La absorbancia de la solucion de la Inyeccion no es mayor que la de la Solucion estandar ´ ´ ´ ´ (0,05%). Yodo y yoduro—Diluir con 20 mL de agua un volumen de Inyeccion, que equivalga a 2 g del total de iotalamato meglumınico ´ ´ e iotalamato sodico, en un vaso de precipitados de 50 mL, y proceder ´ ´ segun se indica en el Procedimiento en la prueba de Yodo en Acido ´ Iotalamico, comenzando donde dice ‘‘agregar 5 mL de acido ´ ´ sulfurico 2 N’’. El lımite de Yodo y Yoduro es 0,02% de yoduro. ´ ´ Metales pesados h231i—En un tubo para comparacion de color de ´ 50 mL mezclar un volumen de Inyeccion, equivalente a 1,0 g del ´ total de iotalamato meglumınico e iotalamato sodico, con 5 mL de ´ ´ hidroxido de sodio 1 N, diluir con agua a 40 mL y mezclar. Usando ´ esta mezcla como Preparacion de prueba, proceder como se indica ´ en Metales pesados en Diatrizoato Meglumınico: el lımite es ´ ´ 0,002%. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion de iotalamato meglumınico—Pipetear 5 mL de ´ ´ Inyeccion y transferir a un matraz volumetrico de 10 mL, agregar ´ ´ agua a volumen y mezclar. Determinar la rotacion angular (ver ´ Rotacion Optica h781i) de la Inyeccion diluida, usando una celda de ´ ´ ´ 10 cm y un polarımetro adecuado. Calcular la cantidad, en mg por ´ mL, de iotalamato meglumınico en la Inyeccion tomada, por la ´ ´ formula: ´ 2000a / 6,01; en donde a es la rotacion angular observada, en grados, corregida por ´ el blanco, y el factor 6,01 es la rotacion especıfica, en grados, del ´ ´ iotalamato meglumınico. ´ Valoracion de iotalamato sodico—Transferir a un matraz volu´ ´ metrico de 250 mL un volumen de Inyeccion medido con exactitud, ´ ´ que equivalga aproximadamente a 4 g de iotalamato meglumınico ´ e iotalamato sodico, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear ´ 25 mL de esta solucion y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ´ mL con tapon de vidrio, agregar 12 mL de hidroxido de sodio 5 N y ´ ´ 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, agregando el lıquido de lavado al filtrado. ´ Agregar 40 mL de acido sulfurico 2 N y valorar de inmediato con ´ ´ nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciometricamente con electrodos de plata–calomel y un puente salino de ´ agar–nitrato de potasio. Calcular el volumen, en mL, consumido por el iotalamato meglumınico en la porcion de solucion tomada, usando ´ ´ ´ el valor encontrado en la Valoracion de iotalamato meglumınico. ´ ´ Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,49 mg de C11H9I3N2O4 Á C7H17NO5. Restar este volumen del volumen total de nitrato de plata 0,05 N consumido. Utilizar el volumen resultante para calcular la cantidad, en mg por mL, de iotalamato sodico en la ´ Inyeccion. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,60 mg ´ de C11H8I3N2NaO4. 2666 Iotalamato / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Iotalamato Sodico, Inyeccion ´ ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion—Proceder con la Inyeccion segun se indica en la ´ ´ ´ Valoracion en Iotalamato Meglumınico, Inyeccion. Cada mL de ´ ´ ´ nitrato de plata 30,05 N equivale a 10,60 mg de C11H8I3N2NaO4. ´ Acido Iotalamico ´ C11H8I3N2NaO4 635,90 Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylamino)carbonyl]-, monosodium salt. 5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato monosodico ´ [1225–20–3]. » La Inyeccion de Iotalamato Sodico es una solucion ´ ´ ´ ´ esteril de Acido Iotalamico en Agua para Inyeccion ´ ´ ´ preparada con ayuda de Hidroxido de Sodio. Contiene ´ no menos de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ´ ciento de la cantidad declarada de iotalamato sodico ´ (C11H8I3N2NaO4). Puede contener pequenas cantidades ˜ de amortiguadores adecuados y de Edetato Calcico ´ Disodico o Edetato Disodico como estabilizante. La ´ ´ Inyeccion de Iotalamato Sodico destinada para uso ´ ´ intravascular no contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de la Inyeccion destinada para ´ uso intravascular indicando que el usuario debe desechar la porcion ´ no utilizada remanente en el envase. Etiquetar los envases de la Inyeccion destinada a un uso diferente del intravascular, indicando ´ que el contenido no esta destinado a inyeccion intravascular. ´ ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acido 5-amino-2,4,6´ ´ triyodo-N-metilisoftalamico USP. ER Endotoxina USP. ER Acido ´ Iotalamico USP. ´ Identificacion— ´ A: Diluir 3 mL de Inyeccion con agua a 100 mL, agregar un ´ exceso de acido clorhıdrico 3 N y filtrar. Lavar el precipitado de ´ ´ acido iotalamico con cuatro porciones de 10 mL de agua y secar ´ ´ a 1058 durante 4 horas: el acido iotalamico seco responde a las ´ ´ pruebas de Identificacion A y B en Iotalamato Meglumınico, ´ ´ Inyeccion. ´ B: Responde a la prueba a la llama para Sodio h191i. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 3,35 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mL. pH h791i: entre 6,5 y 7,7. Amina aromatica libre—Diluir con agua un volumen adecuado de ´ Inyeccion para obtener una solucion que contenga 100 mg de ´ ´ iotalamato sodico por mL. Proceder segun se indica en la prueba de ´ ´ ´ Amina aromatica libre en Acido Iotalamico, comenzando donde dice ´ ´ ‘‘Pipetear 5 mL de esta solucion y transferir a un matraz volumetrico ´ ´ de 50 mL’’. Yodo y yoduro—Diluir un volumen de Inyeccion, que equivalga ´ aproximadamente a 2 g de iotalamato sodico, con 20 mL de agua en ´ un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 5 mL de acido sulfurico ´ ´ 2 N, mezclar, filtrar y transferir a una probeta de 50 mL con tapon de ´ vidrio. Proceder segun se indica en el Procedimiento en la prueba de ´ ´ Yodo y yoduro en Acido Iotalamico, comenzando donde dice ´ ‘‘Agregar al filtrado 5 mL de tolueno’’. Metales pesados h231i—En un tubo para comparacion de color de ´ 50 mL, mezclar un volumen de Inyeccion equivalente a 1,0 g de ´ iotalamato sodico con 5 mL de hidroxido de sodio 1 N, diluir con ´ ´ agua a 40 mL y mezclar. Usando esta solucion como Preparacion de ´ ´ prueba, proceder segun se indica en la prueba de Metales pesados en ´ Diatrizoato Meglumınico: el lımite es 0,002%. ´ ´ C11H9I3N2O4 613,91 Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylamino)carbonyl]-. ´ Acido 5-acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamico ´ [2276-90-6]. ´ » El Acido Iotalamico contiene no menos de 98,0 por ´ ciento y no mas de 102,0 por ciento de C11H9I3N2O4, ´ calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acido 5-amino-2,4,6´ ´ triyodo-N-metilisoftalamico USP. ER Acido Iotalamico USP. ´ ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,0%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ ´ Amina aromatica libre—Disolver 10,0 g de Acido Iotalamico en ´ ´ una cantidad mınima de hidroxido de sodio 1 N en un vaso de ´ ´ precipitados de 150 mL, agregar 75 mL de agua y ajustar con acido ´ sulfurico 1 N hasta un pH de 7 + 0,1. Transferir la solucion a una ´ ´ probeta de 100 mL, diluir con agua hasta 100 mL y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solucion, transferir a un matraz volumetrico de 50 mL y ´ ´ agregar 10 mL de agua. En otro matraz verter 15 mL de agua para obtener un blanco y a un tercer matraz agregar 12,5 mL de agua y 2,5 mL de una Solucion estandar preparada del siguiente modo: ´ ´ ´ Disolver 25,0 mg de ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamico USP, pesados con exactitud, en una mezcla de 0,5 mL de ´ hidroxido de sodio 1 N y 2,5 mL de agua en un vaso de precipitados ´ de 250 mL, agitar por rotacion moderada para disolver, a continua´ cion agregar 225 mL de agua, mezclar, ajustar con acido sulfurico ´ ´ ´ 1 N hasta un pH de 7 + 0,1, transferir a un matraz volumetrico de ´ 250 mL, agregar agua para diluir a volumen y mezclar. En un bano ˜ de hielo colocar los tres matraces que contienen las soluciones de la sustancia en analisis, la Solucion estandar y el blanco. [NOTA— ´ ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Ioversol ´ 2667 Mientras se realizan los siguientes pasos y hasta que se hayan agregado todos los reactivos mantener los matraces en el bano de ˜ hielo en un lugar oscuro durante el mayor tiempo posible. Antes de realizar la adicion, enfriar todos los reactivos y el agua de dilucion ´ ´ aproximadamente a 58.] Tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 5 mL de solucion de nitrito de sodio recien preparada (1 en ´ ´ 200), agregar inmediatamente 10 mL de acido clorhıdrico 1 N y ´ ´ mezclar por rotacion suave. [NOTA—No tomar en cuenta el posible ´ precipitado formado en este punto.] Dejar en reposo durante 2 minutos, cronometrados con exactitud. Agregar 10 mL de solucion ´ de sulfamato de amonio (1 en 50) y agitar con frecuencia durante 5 minutos. A los 5 minutos despues de agregar la solucion de ´ ´ sulfamato de amonio agregar 3 gotas de una solucion 1 en 10 de 1´ naftol en alcohol. Mezclar y dejar en reposo durante 1 minuto. Agregar 3,5 mL de una solucion amortiguadora de pH 10 (preparada ´ por disolucion de 67,5 g de cloruro de amonio en 300 mL de agua, ´ agregando 570 mL de hidroxido de amonio y diluyendo con agua ´ hasta 1 L). Mezclar, quitar del bano de hielo y diluir inmediatamente ˜ a volumen con agua enfriada a 58. Dentro de los 20 minutos desde el momento de diluir hasta 50 mL el contenido de los tres matraces, determinar concomitantemente las absorbancias de la solucion de ´ prueba y de la Solucion estandar en celdas de 1 cm a la longitud de ´ ´ onda de maxima absorbancia aproximadamente a 485 nm, con un ´ espectrofotometro adecuado, contra el blanco preparado. La ´ ´ absorbancia de la solucion de Acido Iotalamico no es mayor que ´ ´ la de la Solucion estandar (0,05%). ´ ´ Yodo y yoduro— Solucion de prueba—A 10,0 g en un vaso de precipitados de 50 ´ mL agregar 16 mL de hidroxido de sodio 1 N y revolver hasta que se ´ complete la disolucion. Diluir con agua hasta aproximadamente 35 ´ mL y ajustar la solucion a un pH entre 7,0 y 7,5 con hidroxido de ´ ´ sodio 0,1 N o acido clorhıdrico 0,1 N. Diluir con agua hasta 50 mL. ´ ´ Procedimiento—Diluir 10 mL de la Solucion de prueba con 20 ´ mL de agua en un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 5 mL de acido sulfurico 2 N, agitar y filtrar a una probeta de 50 mL con tapon ´ ´ ´ de vidrio. Al filtrado, agregar 5 mL de tolueno y agitar: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Agregar 1 mL de una solucion de ´ nitrito de sodio (1 en 50) y agitar: todo color rojo presente en la capa de tolueno no es mas oscuro que el obtenido cuando se usa una ´ mezcla de 2 mL de solucion de yoduro de potasio (1 en 4000) y 22 ´ mL de agua en lugar de la solucion en analisis (0,02% de yoduro). ´ ´ Metales pesados h231i—A un tubo para comparacion de color de ´ 50 mL transferir 5,0 mL de una solucion preparada como se indica ´ para la Solucion de prueba en la prueba de Yodo y yoduro, agregar ´ 5 mL de hidroxido de sodio 1 N, diluir con agua hasta 40 mL y ´ mezclar. Utilizando esta solucion como la Preparacion de prueba, ´ ´ proceder como se indica en la prueba de Metales pesados en Diatrizoato Meglumınico: el lımite es 0,002%. ´ ´ ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 400 mg de Acido ´ Iotalamico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ´ mL con tapon de vidrio, agregar 12 mL de hidroxido de sodio 5 N, ´ ´ 20 mL de agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, agregando el lıquido de ´ lavado al filtrado. Agregar 40 mL de acido sulfurico 2 N y valorar ´ ´ inmediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciometricamente con electrodos de plata-calomel y ´ un puente salino de agar-nitrato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,23 mg de C11H9I3N2O4. Ioversol C18H24I3N3O9 807,11 1,3-Benzenedicarboxamide, N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5[(hydroxyacetyl)(2-hydroxyethyl)amino]-2,4,6-triiodo-. N,N’-Bis(2,3-dihidroxipropil)-5-N-(2-hidroxietil)glicolamido]-2,4,6triyodoisoftalamida. [87771-40-2]. » El Ioversol contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de C18H24I3N3O9, calculado con ´ respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Ioversol USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Ioversol USP. ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se producen vapores de color violeta. Agua, Metodo I h921i: no mas de 5%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Compuestos relacionados— Fase movil—Preparar una mezcla desgasificada de agua y ´ acetonitrilo (99,5 : 0,5). Solucion estandar—Disolver cantidades pesadas con exactitud de ´ ´ ER Compuesto Relacionado A de Ioversol USP y ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP en agua para obtener una solucion ´ con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,0 mg por mL de ER Compuesto Relacionado A de Ioversol USP y 5,0 mg por mL de ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP. Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 100 mg de ´ Ioversol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L7. Mantener la temperatura de la columna a 35 + 0,58. El sistema puede funcionar a una presion de columna de hasta 3000 psi. ´ Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: la resolucion, R, entre el ´ ´ compuesto relacionado A de ioversol y el compuesto relacionado B de ioversol no es menor de 2,0; y la desviacion estandar relativa para ´ ´ inyecciones repetidas no es mas de 5%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 50 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de ioversol en la porcion de Ioversol ´ tomada, por la formula: ´ 100(C/W)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Compuesto ´ Relacionado A de Ioversol USP o ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP en la Solucion estandar; W es la concentracion, en mg ´ ´ ´ por mL, de Ioversol en la Solucion de prueba; rU es la respuesta ´ correspondiente al pico obtenido con la Solucion de prueba; y rS es ´ la respuesta promedio del pico obtenido con la Solucion estandar. ´ ´ No se encuentra mas de 0,10 % de compuesto relacionado A de ´ ioversol ni mas de 0,50 % de compuesto relacionado B de ioversol. ´ 2668 Ioversol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Yodo y yoduro—Disolver 2,0 g de Ioversol en agua en una probeta de 50 mL con tapon de vidrio y diluir con agua hasta 15 mL. ´ Agregar a esta solucion 5 mL de acido sulfurico diluido y 5 mL de ´ ´ ´ tolueno. Agitar vigorosamente y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no presenta color rojo. Agregar 1 mL de una solucion de nitrito de sodio (1 en 50) y agitar: si se produce color ´ rojo en la capa de tolueno no es mas oscuro que el obtenido con una ´ mezcla de 2 mL de solucion de yoduro de potasio (1 en 4000) y 13 ´ mL de agua, tratada en forma similar (0,02% de yoduro). Metales pesados, Metodo I h231i: 0,002%. ´ Solucion estandar—Pipetear 2 mL de Solucion Estandar de ´ ´ ´ ´ Plomo (20 mg de plomo), transferirlos a un tubo de comparacion de ´ color de 50 mL y diluir con agua hasta 10 mL. Solucion de prueba—Disolver 1 g en 10 mL de agua en un tubo de ´ comparacion de color de 50 mL. ´ Procedimiento—A cada uno de los tubos que contienen la Solucion estandar y la Solucion de prueba, ajustar con acido acetico ´ ´ ´ ´ ´ 1 N o con hidroxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0 usando ´ papel indicador de pH de intervalo corto como indicador externo, diluir con agua hasta 40 mL y mezclar. Agregar 1,2 mL de tioacetamida-glicerina basica SR y 2 mL de Solucion Amortiguadora ´ ´ de Acetato de pH 3,5; dejar en reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solucion ´ obtenida a partir de la Solucion de prueba no es mas oscuro que el de ´ ´ la solucion obtenida a partir de la Solucion estandar, tratada de la ´ ´ ´ misma manera. El lımite es 20 mg por g. ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 500 mg de Ioversol, ´ pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapon de vidrio, agregar 12 mL de hidroxido de sodio 5 N, 20 mL de ´ ´ agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar bien el matraz y el filtro, agregando el lıquido de los enjuagues al ´ filtrado. Agregar 40 mL de acido sulfurico 2 N y valorar de ´ ´ inmediato con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciometricamente, usando un electrodo de referencia de ´ doble junta de plata/cloruro de plata y un electrodo de varilla de plata. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,45 mg de C18H24I3N3O9. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 1,4 Unidades ´ USP de Endotoxinas por cada mL de Inyeccion. ´ pH h791i: entre 6,0 y 7,4. Metales pesados, Metodo I h231i— ´ Solucion estandar—Pipetear 2 mL de Solucion de Plomo ´ ´ ´ Estandar (20 mg de Pb) en un tubo de comparacion de color de 50 ´ ´ mL y diluir con agua hasta 5 mL. Solucion de prueba—Pipetear un volumen de Inyeccion, equiva´ ´ lente a 1 g de ioversol, en un tubo de comparacion de color de 50 mL ´ y diluir con agua hasta 5 mL. Procedimiento—Ajustar cada uno de los tubos que contengan la Solucion estandar y la Solucion de prueba con acido acetico 1 N ´ ´ ´ ´ ´ o hidroxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0, utilizando papel ´ indicador de pH de intervalo corto como indicador externo. Agregar 5,0 mL de solucion de sulfato ferroso (1 en 1000), diluir con agua ´ a 40 mL y mezclar. Agregar 1,2 mL de tioacetamida-glicerina basica ´ SR y 2 mL de Solucion Amortiguadora de Acetato de pH 3,5, dejar ´ en reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solucion de la Solucion de prueba no ´ ´ es mas oscuro que el de la solucion de la Solucion estandar, tratado ´ ´ ´ ´ de la misma manera. El lımite es 20 mg por g. ´ Otros requisitos—Cumple con los requisitos especificados en Inyectables h1i. Compuestos relacionados— Fase movil y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica ´ ´ ´ en la prueba de Compuestos relacionados en Ioversol. Solucion estandar—Disolver cantidades pesadas con exactitud de ´ ´ ER Compuesto Relacionado A de Ioversol USP y ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP en agua para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de 1,5 y 15 mg por mL, ´ respectivamente. Solucion de prueba—Diluir con agua un volumen exactamente ´ medido de Inyeccion para obtener una solucion que contenga 1 mg ´ ´ de ioversol por mL. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 50 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de ioversol en el volumen de Inyeccion ´ tomado, por la formula: ´ 100(CS / CU)(rU / rS), en donde CS es la concentracion, en mg por mL, de ER Compuesto ´ Relacionado A de Ioversol USP o ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP en la Solucion estandar; CU es la concentracion, en mg ´ ´ ´ por mL, de Ioversol en la Preparacion de valoracion; rU es la ´ ´ respuesta correspondiente al pico obtenido a partir de la Solucion de ´ prueba; y rS es la respuesta promedio correspondiente al pico obtenido a partir de la Solucion estandar. No se encuentra mas de ´ ´ ´ 0,15% de compuesto relacionado A de ioversol, y no mas de 1,5% ´ de compuesto relacionado B de ioversol. Valoracion—Transferir un volumen exactamente medido de Inyec´ cion, que equivalga aproximadamente a 0,5 g de ioversol, a un ´ matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapon de vidrio, agregar 12 mL ´ de hidroxido de sodio 5 N, 20 mL de agua y 1 g de cinc en polvo, ´ conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar el matraz y filtrar bien, agregando el lıquido de los enjuagues al filtrado. Agregar 40 mL de ´ acido sulfurico 2 N y valorar de inmediato con nitrato de plata 0,05 N ´ ´ SV, determinando el punto final potenciometricamente, usando un ´ electrodo de referencia de doble junta de plata-cloruro de plata y un electrodo de plata. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,45 mg de C18H24I3N3O9. Ioversol, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Ioversol es una solucion esteril de ´ ´ ´ Ioversol en Agua para Inyeccion. Contiene no menos de ´ 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de las ´ cantidades declaradas de ioversol (C18H24I3N3O9) y yodo (I). Puede contener pequenas cantidades de ˜ amortiguadores del pH adecuados y Edetato Calcico ´ Disodico como estabilizante. La Inyeccion de Ioversol ´ ´ destinada para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de Inyeccion destinados a la ´ inyeccion intravascular indicando que el usuario debe desechar las ´ porciones no utilizadas remanentes en el envase. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Ioversol USP. ER Compuesto Relacionado A de Ioversol USP. ER Compuesto Relacionado B de Ioversol USP. Identificacion— ´ A: El espectro de absorcion en el IR de la muestra de prueba, ´ utilizando una celda de sulfato de cinc con un espesor de 0,01 a 0,02 mm, presenta maximos solo a la misma longitud de onda que una ´ ´ preparacion similar de ER Ioversol USP. ´ B: Calentar aproximadamente 1 mL en un crisol: se producen vapores de color violeta. USP 30 Monografıas Oficiales / Ioxaglico ´ ´ 2669 Ioxaglato Meglumınico e Ioxaglato ´ Sodico, Inyeccion ´ ´ » La Inyeccion de Ioxaglato Meglumınico e Ioxaglato ´ ´ ´ Sodico es una solucion esteril de Acido Ioxaglico en ´ ´ ´ ´ Agua para Inyeccion, preparada con ayuda de Meglu´ mina e Hidroxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 ´ por ciento y no mas de 105,0 por ciento de las ´ cantidades declaradas de ioxaglato meglumı nico ´ (C24H21I6N5O8 Á C7H17NO5) y yodo (I). Puede contener cantidades pequenas de Edetato Calcico Disodico como ˜ ´ ´ estabilizante. La Inyeccion de Ioxaglato Meglumınico y ´ ´ Ioxaglato Sodico destinada para uso intravascular no ´ contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de Inyeccion destinada para uso ´ intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Etiquetar los envases de Inyeccion destinada para uso que no sea intravascular indicando que ´ el contenido no esta destinado para inyeccion intravascular. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ ´ Acido Ioxaglico USP. ´ Identificacion— ´ ´ A: Responde a la prueba de Identificacion A en Acido Ioxaglico, ´ ´ en la que se usa una solucion de 1,7 mL de Inyeccion en 100 mL de ´ ´ agua como solucion de prueba. ´ B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyeccion, que ´ equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxaglato meglumınico ´ e ioxaglato sodico, y calentar el residuo ası obtenido en un crisol: se ´ ´ producen vapores de color violeta. pH h791i: entre 6,0 y 7,6. Metales pesados— Solucion de prueba—Transferir un volumen de Inyeccion, ´ ´ equivalente a un total de 1,0 g de ioxaglato meglumınico e ioxaglato ´ sodico, a un tubo para comparacion de color de 50 mL y diluir con ´ ´ agua hasta 5 mL. Solucion estandar—Transferir 2,0 mL de Solucion Estandar de ´ ´ ´ ´ Plomo (20 mg de Pb) (ver Metales pesados h231i) a un tubo para comparacion de color de 50 mL y diluir con agua hasta 5 mL. ´ Procedimiento—Agregar 1,0 mL de solucion de sulfato ferroso (1 ´ en 1000) a la Solucion de prueba y a la Solucion estandar, ajustar las ´ ´ ´ soluciones con acido acetico 1 N a un pH entre 3 y 4, agregar 10 mL ´ ´ de sulfuro de hidrogeno SR, mezclar, dejar en reposo durante ´ 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solucion obtenida a partir de la Solucion de prueba no es ´ ´ mas oscuro que el de la solucion obtenida a partir de la Solucion ´ ´ ´ estandar (0,002%). ´ Yodo libre y yoduro— Solucion de prueba—Transferir un volumen de Inyeccion, ´ ´ equivalente a 2 g del total de ioxaglato meglumınico e ioxaglato ´ sodico, a un tubo de centrıfuga de 50 mL, agregar 25 mL de agua y ´ ´ 15 mL de acido sulfurico 2 N y mezclar bien. Centrifugar durante 15 ´ ´ minutos y decantar la capa sobrenadante en una probeta graduada de 50 mL con tapon de vidrio. Repetir el lavado con acido sulfurico y la ´ ´ ´ centrifugacion una vez mas y agregar la capa sobrenadante a la ´ ´ probeta graduada de 50 mL. Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento en ´ ´ la prueba de Yodo libre y yoduro en Acido Ioxaglico (0,02% de ´ yoduro). Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion de ioxaglato meglumınico—Determinar la rotacion ´ ´ ´ angular (ver Rotacion Optica h781i) de la Inyeccion usando una ´ ´ ´ celda de 10 cm y un polarımetro adecuado. Calcular el porcentaje de ´ ioxaglato meglumınico en la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ ´ 100a / 3,32 en donde a es la rotacion angular observada, en grados, corregida ´ para un blanco de agua, y 3,32 es la rotacion especıfica, en grados, ´ ´ del ioxaglato meglumınico. ´ Valoracion de yodo—Transferir un volumen de Inyeccion medido ´ ´ con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 g (totales) de ioxaglato meglumınico e ioxaglato sodico, a un matraz volumetrico ´ ´ ´ de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 25 mL de esta solucion y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 mL, agregar ´ 12 mL de hidroxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el ´ matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 ´ minutos. Proceder segun se indica en la Valoracion de yodo en Acido ´ ´ Ioxaglico. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 6,345 mg ´ de yodo (I). ´ Acido Ioxaglico ´ C24H21I6N5O8 1268,88 Benzoic acid, 3-[[[[3-(acetylmethylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylamino)carbonyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-[[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]-2,4,6-triiodo-. ´ Acido N-(2-hidroxietil)-2,4,6-triiodo-5[2-[2,4,6-triiodo-3-(N-metil acetamido)-5-(metil carbamoil)benzamido]acetamido]isoftalamico [59017-64-0]. ´ » El Acido Ioxaglico contiene no menos de 98,5 por ´ ciento y no mas de 101,5 por ciento de C24H21I6N5O8, ´ calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acido Ioxaglico USP. ´ ´ Identificacion— ´ A: Prueba de Identificacion por Cromatografıa en Capa ´ ´ Delgada h201i— Solucion de prueba—Disolver 50 mg en 5 mL de metanol. ´ Volumen de aplicacion: 5 mL. ´ Fase movil: alcohol butılico, agua y acido acetico (50 : 25 : 11). ´ ´ ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el capıtulo. Los ´ ´ valores RF de las dos manchas obtenidas con la Solucion de prueba ´ se corresponden con los obtenidos con la Solucion estandar. ´ ´ B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se producen vapores de color violeta. Agua, Metodo I h921i: no mas de 5%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1% cuando el ´ ´ residuo se ha humedecido con 2 mL de acido sulfurico al 35% ´ ´ e incinerado a 6008. Metales pesados— ´ Solucion de prueba—Disolver 2 g de Acido Ioxaglico en 16 mL ´ ´ de hidroxido de sodio 0,1 N en una probeta graduada de 25 mL con ´ tapon de vidrio, diluir con agua a 20 mL y mezclar. Transferir 15 mL ´ de esta solucion a un tubo para comparacion de color de 50 mL. ´ ´ 2670 Ioxilan / Monografıas Oficiales ´ ´ USP 30 Solucion estandar—Transferir 2,0 mL de la Solucion Estandar de ´ ´ ´ ´ Plomo (20 mg de Pb) (ver Metales pesados h231i) a un tubo para comparacion de color de 50 mL, agregar 5 mL de la Solucion de ´ ´ prueba y 15 mL de agua y mezclar. Procedimiento—Ajustar la Solucion de prueba y la Solucion ´ ´ estandar con acido acetico 1 N a un pH comprendido entre 3 y 4. ´ ´ ´ Agregar 1 mL de una solucion de sulfuro de sodio que contenga 1,16 ´ mg por mL, mezclar, dejar en reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solucion ´ obtenida con la Solucion de prueba no es mas oscuro que el de la ´ ´ solucion obtenida con la Solucion estandar (0,002%). ´ ´ ´ Yodo libre y yoduro— ´ Solucion de prueba—Disolver 2 g de Acido Ioxaglico en 20 mL ´ ´ de hidroxido de sodio 0,1 N en un tubo de centrıfuga de 50 mL. ´ ´ Agregar 15 mL de acido sulfurico 2 N, mezclar en un mezclador por ´ ´ vortice, centrifugar durante 15 minutos y decantar la capa ´ sobrenadante en una probeta graduada de 100 mL con tapon de ´ vidrio. Repetir el lavado con acido sulfurico y la centrifugacion dos ´ ´ ´ veces mas, decantando cada capa sobrenadante en la probeta ´ graduada de 100 mL. Procedimiento—Agregar 5 mL de tolueno, agitar vigorosamente y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Agregar 1 mL de solucion de nitrito de sodio (1 en 50), ´ agitar y dejar que las capas se separen: todo color rojo presente en la capa de tolueno no es mas oscuro que el que se obtiene al reemplazar ´ la Solucion de prueba por una mezcla de 2,0 mL de solucion de ´ ´ yoduro de potasio (1 en 4000), 25 mL de agua y 15 mL de acido ´ sulfurico 2 N (0,02% de yoduro). ´ ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 500 mg de Acido Io´ xaglico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL ´ con tapon de vidrio, y agregar 12 mL de hidroxido de sodio 5 N, 20 ´ ´ mL de agua y 1 g de cinc en polvo. Conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar bien el matraz y el filtro, agregando el lıquido del ´ lavado al filtrado. Agregar 40 mL de acido sulfurico 2 N y de ´ ´ inmediato valorar con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciometricamente con electrodos de plata-calomel y ´ un puente salino de agar–nitrato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,57 mg de C24H21I6N5O8. Ioxilan ´ » El Ioxilan contiene no menos de 98,0 por ciento y no ´ mas de 102,0 por ciento de C18H24I3N3O8, calculado con ´ respecto a la sustancia anhidra y exenta de metanol. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Ioxilan USP. ER Compuesto Relacionado A de Ioxilan USP. ´ ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 10 mg por mL. ´ Medio: agua. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,2 Unidades ´ de Endotoxina USP por cada 50 mg de yodo. Metales pesados, Metodo I h231i: 0,002%. ´ pH h791i: entre 5,0 y 7,5, en una solucion (1 en 10). [NOTA—Si ´ fuera necesario, calentar moderadamente para efectuar la disolucion. ´ Antes de proceder, enfriar a temperatura ambiente.] Agua, Metodo I h921i: no mas de 4,0%. ´ ´ Yodo libre—Transferir 2 g a un matraz con tapon, agregar 12 mL de ´ agua y agitar por rotacion moderada hasta disolver. [NOTA—Si fuera ´ necesario, calentar moderadamente para efectuar la disolucion. Antes ´ de proceder, enfriar a temperatura ambiente.] Agregar 2,5 mL de acido sulfurico 2 N y 4 mL de tolueno, tapar el matraz y agitar ´ ´ durante 1 minuto. Dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra color rojo. Reservar el contenido del matraz para utilizarlo como solucion de prueba en la prueba de Yoduro libre. ´ Yoduro libre—Preparar una solucion de yoduro de potasio en agua ´ que contenga 1000 mg de yoduro por mL Diluir cuantitativamente porciones de esta solucion con agua para obtener soluciones estandar ´ ´ con concentraciones de 100; 50; 25 y 10 mg de yoduro por mL. Transferir 2 mL de cada solucion estandar a distintos matraces con ´ ´ tapon y agregar a cada matraz 12 mL de agua. Agregar 14 mL de ´ agua a un matraz adicional para que sirva como blanco. Agregar 2,5 mL de acido sulfurico 2 N y 4 mL de tolueno a los matraces que ´ ´ contienen las soluciones estandar y el blanco, tapar los matraces y ´ agitar durante 1 minuto. Agregar 0,5 mL de una solucion de nitrito ´ de sodio (2 en 100) a la solucion de prueba obtenida en la prueba de ´ Yodo libre, a cada una de las soluciones estandar y al blanco, tapar ´ los matraces y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Dejar que las capas se separen, transferir las capas de tolueno a distintos tubos de centrıfuga y centrifugar durante 1 minuto. Determinar concomitan´ temente las absorbancias de la solucion de prueba y de las soluciones ´ estandar contra el blanco. Determinar el contenido de yoduro en el ´ Ioxilan mediante una ecuacion de regresion lineal calculada a partir ´ ´ ´ de las concentraciones y absorbancias de las soluciones estandar de ´ yoduro: el lımite es de 30 mg de yoduro por g de Ioxilan. ´ ´ Amina aromatica libre—[NOTA—Proteger de la luz la Solucion ´ ´ estandar, la solucion de prueba y el blanco durante toda la prueba.] ´ ´ Solucion amortiguadora de pH 10—Agregar 285 mL de hidroxido ´ ´ de amonio a 33,7 g de cloruro de amonio, diluir con agua hasta 500 mL y mezclar. Procedimiento—Transferir 20 mg de ER Compuesto Relacionado A de Ioxilan USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ ´ 200 mL, disolver en un pequeno volumen de agua caliente, enfriar, ˜ diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2,5 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar 12 mL de agua ´ ´ y mezclar. Transferir 0,5 g de Ioxilan a un segundo matraz ´ volumetrico de 50 mL, agregar 12 mL de agua y agitar hasta ´ disolver. [NOTA—calentar moderadamente, si fuera necesario, para efectuar la disolucion. Antes de proceder, enfriar a temperatura ´ ambiente.] A un tercer matraz volumetrico de 50 mL, agregar 12 mL ´ de agua para que sirva como blanco y colocar los matraces que contienen la Solucion estandar, la solucion de prueba y el blanco en ´ ´ ´ un bano de hielo. [NOTA—Al realizar los siguientes pasos, mantener ˜ los matraces en el bano de hielo el mayor tiempo posible hasta que se ˜ hayan agregado todos los reactivos.] Tratar cada uno de los matraces del siguiente modo. Agregar 5 mL de una solucion de nitrito de ´ sodio (0,5 en 100) y agitar. [Precaucion—Se produce una presion ´ ´ considerable al agregar cada reactivo.] Agregar 10 mL de acido ´ clorhıdrico 1 N, agitar por rotacion moderada y dejar en reposo ´ ´ durante 2 minutos. Agregar 3 gotas de una solucion 1 en 10 de a´ naftol en alcohol, agitar por rotacion moderada y dejar en reposo ´ durante 2 minutos. Agregar 3,5 mL de Solucion amortiguadora de ´ pH 10, agitar por rotacion moderada y dejar en reposo fuera del bano ´ ˜ de hielo durante 2 minutos. Desgasificar todas las soluciones en un bano de agua a 258 durante 10 minutos, diluir con agua hasta 50 mL ˜ y mezclar. Dentro de los 15 minutos de esta dilucion final, ´ determinar concomitantemente las absorbancias de la solucion de ´ prueba y la Solucion estandar contra el blanco a la longitud de onda ´ ´ de maxima absorcion aproximadamente a 485 nm, con un ´ ´ espectrofotometro apropiado. La absorbancia de la solucion de ´ ´ prueba no es mayor que la de la Solucion estandar (0,05%). ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Ioxilan ´ ´ 2671 Metanol residual— Solucion madre del estandar—Transferir 200 mg de metanol a un ´ ´ matraz volumetrico tarado de 200 mL que contenga 20 mL de agua, ´ diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 100 mL que contenga 20 mL de ´ ´ agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Solucion de estandar interno—Transferir 200 mg de alcohol ´ ´ deshidratado a un matraz volumetrico tarado de 200 mL que ´ contenga 20 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Soluciones estandar A, B, C y D—Transferir 0,5; 1,0; 2,0 y 4,0 ´ mL de Solucion madre del estandar a distintos matraces volu´ ´ metricos de 10 mL, cada uno de ellos con 2 mL de agua. Agregar 1,0 ´ mL de Solucion de estandar interno a cada matraz, diluir a volumen ´ ´ con agua y mezclar para obtener Soluciones estandar A, B, C y D ´ con concentraciones de 0,5; 1,0; 2,0 y 4,0 mg de metanol por L, respectivamente. Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 1 g de Ioxilan ´ ´ a una ampolla tarada de 10 mL y agregar agua en la ampolla hasta alcanzar un peso final de 10,45 g, evitando que quede agua en el cuello de la ampolla. Sellar la ampolla y sumergirla en un bano de ˜ agua a 908 hasta que el Ioxilan se disuelva. Mezclar y dejar enfriar ´ a temperatura ambiente. Mezclar nuevamente, abrir la ampolla y diluir el contenido con un volumen de agua apropiado para obtener una concentracion de metanol dentro del intervalo de la curva ´ estandar (entre 0,5 y 4 mg por L), que permita agregar 1,0 mL de ´ Solucion de estandar interno. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Aptitud del Sistema en Cromato´ grafıa h621i)—Equipar un cromatografo de gases con un detector de ´ ´ ionizacion a la llama y una columna capilar de sılice fundida de 10 ´ ´ m 6 0,53 mm cubierta con material S2. Programar la temperatura de la columna para que aumente de 458 a 808 a una velocidad de 58 por minuto. Mantener la temperatura del inyector a 1808 y la temperatura del detector a 2008. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion estandar D y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la resolucion, R, entre los picos de metanol y de ´ alcohol no es menor de 10; el factor de asimetrıa para el pico de ´ metanol no es mayor de 3,0 y la desviacion estandar relativa para ´ ´ inyecciones repetidas no es mas de 5,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 1 mL) de la Solucion estandar y de ´ ´ la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las areas ´ ´ correspondientes a las respuestas de los picos. Se calcula la ecuacion ´ de regresion lineal a partir de los cocientes entre las areas de los ´ ´ picos de metanol y las areas de los picos de alcohol en cada una de ´ las Soluciones estandar en funcion de las concentraciones de ´ ´ metanol, en mg por L, y se usa la ecuacion para determinar el ´ contenido de metanol en la Solucion de prueba: no se encuentra mas ´ ´ de 2,0%. Lımite de la impureza serinol— ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ acetonitrilo y agua (91 : 9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion estandar—Transferir aproximadamente 60 mg de ER ´ ´ Ioxilan USP a un matraz volumetrico de 10 mL, agregar 1 mL de ´ ´ agua y calentar a una temperatura que no supere los 808 para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solucion de prueba—Utilizar aproximadamente 60 mg de Ioxilan ´ ´ y proceder como se indica para la Solucion estandar. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 245 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 25 cm 6 4,6 mm rellena con material L18 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto y mantener la temperatura de la columna a 308. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma segun se ´ ´ ´ indica en el Procedimiento: el tiempo de retencion del pico de ´ serinol es de aproximadamente 0,9 con respecto al pico mas grande ´ de ioxilan; la resolucion, R, entre el mas grande de los picos de ´ ´ ´ ioxilan y el pico de serinol no es menor de 1,0 y la desviacion ´ ´ estandar relativa de la respuesta del pico de serinol para inyecciones ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Solucion de prueba y ´ de la Solucion estandar y dejar que el cromatograma se desarrolle ´ ´ durante aproximadamente 35 minutos. Medir las areas de las ´ respuestas de los picos y determinar el porcentaje de serinol en la porcion de Ioxilan tomada: no se encuentra mas de 0,5%. ´ ´ ´ Pureza cromatografica— ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ acetonitrilo y agua (87 : 13). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion estandar—Transferir aproximadamente 60 mg de ER ´ ´ Ioxilan USP a un matraz volumetrico de 10 mL y agregar 1 mL de ´ ´ agua. [NOTA—Si fuera necesario, calentar moderadamente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente antes de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solucion de prueba—Utilizar aproximadamente 60 mg de Ioxilan ´ ´ y proceder como se indica en la Solucion estandar. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 245 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 25 cm 6 4,6 mm rellena con material L8 de 5 mm. Mantener la columna a 308, y la velocidad de flujo es aproximadamente de 1 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion ´ estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: la resolucion, R, entre los dos picos de impureza ´ mas grandes que eluyen inmediatamente despues del segundo pico ´ ´ del isomero de ioxilan no es menor de 0,3. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Solucion de prueba y ´ de la Solucion estandar, registrar los cromatogramas y medir las ´ ´ areas de las respuestas de los picos. Determinar el porcentaje de cada ´ impureza (excluyendo la impureza de serinol, que tiene un tiempo de retencion de 0,9 con relacion al isomero de ioxilan mas grande) en la ´ ´ ´ ´ ´ porcion de Ioxilan tomada: no se encuentra mas de 0,5% de ´ ´ ´ cualquier impureza individual, ni mas de 1,5% de la suma de ´ impurezas. Valoracion—Transferir aproximadamente 500 mg de Ioxilan, ´ ´ pesados con exactitud, a un matraz de fondo redondo de 100 mL. Agregar 1 g de cinc en polvo y 40 mL de hidroxido de sodio 1,25 N, ´ conectar el matraz a un condensador de reflujo enfriado con agua a una temperatura entre 58 y 108, agregar algunas perlas de ebullicion y someter la mezcla a reflujo suave durante 1 hora. Dejar ´ enfriar el matraz a temperatura ambiente y lavar el condensador con 10 a 20 mL de agua. Desacoplar el matraz del condensador, agregar 5 mL de acido acetico glacial, mezclar y dejar enfriar la mezcla. ´ ´ Pasar a traves de una mezcla de papel de filtrado rapido. Lavar el ´ ´ matraz y el filtro con acido acetico 1 N y agregar los lıquidos de ´ ´ ´ lavado al filtrado. Agregar 5 mL de tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y valorar con nitrato de plata 0,1 N SV, mezclando continuamente hasta que el precipitado se torne verde. Cada mL de nitrato de plata 0,1 N equivale a 26,37 mg de C18H24I3N3O8. Ioxilan, Inyeccion ´ ´ » La Inyeccion de Ioxilan es una solucion esteril de ´ ´ ´ ´ Ioxilan en Agua para Inyeccion. Contiene no menos de ´ ´ 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de ioxilan (C18H24I3N3O8) como ´ yodo unido organicamente. Puede contener pequenas ´ ˜ cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Calcico Disodico como estabilizante. La Inyeccion de ´ ´ ´ Ioxilan no contiene agentes antimicrobianos. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar la inyeccion en envases ´ monodosis de vidrio de Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—Etiquetar los envases de la Inyeccion indicando que el ´ usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. La etiqueta indica que no debe usarse si presenta una coloracion extrana o si contiene un precipitado. Indica tambien que ´ ˜ ´ no es para uso intratecal. 2672 Ipecacuana / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Ioxilan USP. ´ Identificacion— ´ A: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyeccion, que ´ equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxilan. Carbonizar el ´ residuo ası obtenido en un crisol apropiado: se producen vapores de ´ color violeta (presencia de yodo). B: Los tiempos de retencion de los picos principales en el ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponden con ´ ´ los de los picos principales del cromatograma de la Preparacion ´ estandar, segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,2 Unidades ´ de Endotoxina USP por cada 50 mg de yodo. Metales pesados, Metodo II h231i: no mas de 0,002%. ´ ´ pH h791i: entre 6,0 y 7,5. Yodo libre—Transferir un volumen de Inyeccion medido con ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de Ioxilan, a un ´ matraz volumetrico tarado de 25 mL, agregar 13 mL de agua y agitar ´ por rotacion moderada para disolver. Agregar 2,5 mL de acido ´ ´ sulfurico 2 N y 4 mL de tolueno. Tapar el matraz y agitar ´ vigorosamente durante 1 minuto. Permitir que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra color rojo. Reservar el contenido del matraz para utilizarlo como solucion de prueba en la prueba de ´ Yoduro libre. Yoduro libre—Proceder como se indica en la prueba de Yoduro libre en Ioxilan. El lımite es de 200 mg de yoduro por mL. ´ ´ Metanol residual— Solucion madre del estandar, Solucion de estandar interno, ´ ´ ´ ´ Soluciones estandares A, B, C, D y Sistema cromatografico— ´ ´ Proceder como se indica en la prueba de Metanol residual en Ioxilan. ´ Solucion de prueba—Transferir un volumen de Inyeccion medido ´ ´ con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de ioxilan, a un ´ matraz volumetrico de 10 mL. Agregar 1,0 mL de la Solucion de ´ ´ estandar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Procedimiento—Proceder como se indica en el Procedimiento de la prueba de Metanol residual en Ioxilan: no se encuentra mas de ´ ´ 0,005%. Otros requisitos—Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ acetonitrilo y agua (87 : 13). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar A—Transferir aproximadamente 60 mg de ´ ´ ER Ioxilan USP a un matraz volumetrico de 10 mL y agregar 1 mL ´ ´ de agua. [NOTA—Si es necesario, calentar moderadamente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente antes de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparacion estandar B—Preparar una dilucion 1 en 10 de ´ ´ ´ Preparacion estandar A en Fase movil. ´ ´ ´ Preparacion de valoracion A—Transferir un volumen de Inyec´ ´ cion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg ´ de ioxilan, a un matraz volumetrico de 10 mL, agregar 1 mL de agua ´ ´ y mezclar por rotacion moderada. Diluir a volumen con acetonitrilo ´ y mezclar. Preparacion de valoracion B—Preparar una dilucion 1 en 10 de ´ ´ ´ Preparacion de valoracion A en Fase movil. ´ ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 245 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 25 cm 6 4,6 mm rellena con material L8. La columna se mantiene a 308, y la velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion ´ estandar A y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: la resolucion, R, entre los dos picos de impureza mas ´ ´ grandes que eluyen inmediatamente despues del segundo pico del ´ isomero de ioxilan no es menor de 0,3. Cromatografiar la ´ ´ Preparacion estandar B y registrar el cromatograma segun se ´ ´ ´ indica en el Procedimiento: la resolucion, R, entre los dos picos del ´ isomero de ioxilan no es menor de 2,2; la eficiencia de la columna, ´ ´ basada en el pico mas grande del isomero de ioxilan, no es menos de ´ ´ ´ 4000 platos teoricos; y la desviacion estandar relativa de las sumas ´ ´ ´ de las respuestas de los dos picos del isomero de ioxilan obetnida de ´ ´ inyecciones repetidas no es menos de 2,0%. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de Preparacion de ´ valoracion A, Preparacion de valoracion B, Preparacion estandar ´ ´ ´ ´ ´ A y de Preparacion estandar B, registrar los cromatogramas y medir ´ ´ las areas de las respuestas correspondientes a los picos principales. ´ Registrar los resultados integrados, sumando las areas de los dos ´ picos de ioxilan. A partir del cromatograma de la Preparacion de ´ ´ valoracion A en comparacion con el de la Preparacion estandar B, ´ ´ ´ ´ determinar la cantidad de ioxilan en la Inyeccion tomada. Determinar ´ ´ el porcentaje de impurezas (excluyendo la impureza de serinol con un tiempo de retencion relativo de 0,9 con relacion al pico del ´ ´ isomero de ioxilan mas grande) por porcentaje de area, usando el ´ ´ ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion A. No se encuentra ´ ´ mas de 0,5% de cualquier impureza individual ni mas de 1,5% del ´ ´ total de las impurezas. [NOTA—Las impurezas que eluyen sobre la cola del segundo pico del isomero de ioxilan deben integrarse ´ ´ considerando la arista del pico principal como la lınea base ´ (skimming).] Ipecacuana » La Ipecacuana consiste en rizomas secos y raıces de ´ Cephaelis acuminata Karsten, o de Cephaelis ipecac¨ ¨ uanha (Brotero) A. Richard (Fam. Rubiaceae). La Ipecacuana rinde no menos de 2,0 por ciento del total de alcaloides de ipecacuana solubles en eter. El ´ contenido combinado de emetina (C29H40N2O4) y cefelina (C28H38N2O4) corresponde a no menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada total de alcaloides solubles en eter. El contenido de cefelina ´ varıa desde una cantidad igual a una cantidad no mayor ´ de 2,5 veces el contenido de emetina. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Emetina ´ USP. Caracterısticas botanicas—Se presenta como una mezcla de ´ ´ segmentos de raıces y rizomas. Los segmentos de raıces son en su ´ ´ mayorıa curvos y flexuosos, ocasionalmente ramificados, de hasta 15 ´ cm de longitud maxima y por lo general con diametros entre 3 y 6,5 ´ ´ mm, aunque pueden llegar hasta 9 mm. Son de color grisaceo, ´ marron grisaceo o marron rojizo; el tipo marron rojizo presenta en ´ ´ ´ ´ ocasiones abrasiones de color claro, con prominencias transversales aproximadamente de 0,5 a 1,0 mm de ancho que rodean la mitad de la circunferencia de la raız y luego desaparecen en los extremos en la ´ superficie general con 1 a 6 surcos por cm, con algunos anillos a intervalos irregulares. Los rizomas son cilındricos, de aproxima´ damente de 2 mm de espesor, con finas arrugas longitudinales y algunas cicatrices elıpticas. El olor es caracterıstico; el polvo es ´ ´ estornutatorio. Histologıa— En el centro de la raız se encuentra un xilema ´ ´ primario bien definido sin medula. A su alrededor se encuentra un ´ xilema, lenoso y denso, cruzado por radios medulares. Todos estos ˜ elementos estan lignificados. En la parte externa al leno hay una ´ ˜ estrecha banda de floema secundario y un amplio felodermo parenquimatoso, rodeado por una estrecha capa de suber de pocas celulas de espesor. El xilema secundario consiste en vasos delgados, ´ traqueiformes de bordes delgados y traqueidas, en combinacion con ´ el parenquima lenoso. Este ultimo posee celulas simples que ´ ˜ ´ ´ contienen granos de almidon. El almidon tambien esta presente en ´ ´ ´ ´ los radios medulares. El floema se presenta en pequenos grupos de ˜ tejido reticular incluido en el parenquima. El felodermo amplio ´ consta de celulas redondas de parenquima con granulos de almidon y ´ ´ ´ ´ unos pocos idioblastos; algunas de las celulas contienen un grupo de ´ rafides de cristales de oxalato de calcio, de aproximadamente 30 a 80 ´ mm de largo. Los granulos de almidon raramente se encuentran ´ ´ aislados sino que, por lo general, se agrupan en 2 o en 4 y pueden llegar a formar grupos de 8. El diametro de los granulos individuales ´ ´ es de hasta 22 mm. USP 30 Monografıas Oficiales / Ipecacuana ´ 2673 El rizoma difiere de la raız principalmente porque muestra un ´ anillo de xilema alrededor de una medula grande. El periciclo ´ contiene celulas esclerenquimatosas caracterısticas. En el proto´ ´ xilema se encuentran vasos en espiral. La medula se compone de ´ parenquima puntuado y esta algo lignificada. ´ ´ Tallos aereos— La proporcion de tallos aereos no es mas de 5%. ´ ´ ´ ´ Materia organica extrana h561i—La proporcion de materia ´ ˜ ´ organica extrana no es mas de 2,0%. ´ ˜ ´ Valoracion de alcaloides totales solubles en eter —[NOTA—Es ´ ´ importante que se haya comprobado mediante pruebas que el eter ´ empleado en esta valoracion este exento de peroxidos, dentro de las ´ ´ ´ 24 horas anteriores a su uso.] Se pueden extraer los alcaloides mediante uno de los metodos que se describen en los dos parrafos ´ ´ siguientes. I—Agregar 100 mL de eter, medido exactamente a 258, a 10 g de ´ Ipecacuana reducida a polvo fino en un recipiente adecuado, insertar el tapon con firmeza en el recipiente, agitar completamente la mezcla ´ y dejar que repose durante 5 minutos. Agregar luego 10 mL de hidroxido de amonio 6 N, cerrar de nuevo con firmeza, agitar durante ´ 1 hora mecanicamente o intermitentemente durante 2 horas y dejar ´ en reposo durante la noche a una temperatura que no exceda de 258. De nuevo agitar la mezcla intermitentemente durante 30 minutos y dejar que el farmaco sedimente a 258. Transferir a un separador ´ alıcuotas de 50,0 mL del sobrenadante transparente que representen ´ 5 g de Ipecacuana. II—Colocar 5 g de Ipecacuana, reducida a polvo fino, en un dedal o dispositivo de extraccion continua. Agregar suficiente eter para ´ ´ cubrir el polvo y dejar en reposo durante 10 minutos removiendo ocasionalmente. Agregar 3 mL de hidroxido de amonio, mezclar y ´ dejar en reposo durante la noche. Cubrir el farmaco con un trozo de ´ algodon, envolver bien y extraer con eter durante 5 horas. Transferir ´ ´ el extracto etereo a un separador. ´ Extraer los alcaloides de la fase eterea mediante acido sulfurico ´ ´ ´ 2 N usando al principio 15 mL o mas, si fuera necesario, para ´ asegurar una reaccion acida; luego agregar porciones sucesivas de 10 ´ ´ mL hasta completar la extraccion y filtrar todos los extractos a traves ´ ´ del mismo filtro a un segundo separador. A las soluciones combinadas de acido, agregar un volumen aproximadamente igual ´ de eter; alcalinizar la mezcla totalmente con hidroxido de amonio ´ ´ 6 N (al menos pH 10 en el papel de prueba) y extraer con porciones sucesivas de eter hasta que el ultimo extracto no muestre mas que ´ ´ ´ una ligera turbidez cuando se trata del siguiente procedimiento: Evaporar 1 mL de la ultima extraccion, disolver el residuo en 0,5 mL ´ ´ de acido clorhıdrico 0,5 N y agregar 1 gota de yoduro de mercurio ´ ´ SR. Filtrar cada porcion del extracto etereo en un matraz o vaso de ´ ´ precipitados y evaporar con cuidado los extractos de e ter ´ combinados en un bano de vapor casi hasta sequedad. Agregar ˜ 5 mL de eter y 10,0 mL de acido sulfurico 0,1 SV, calentar en un ´ ´ ´ bano de vapor para realizar una solucion completa de alcaloides y ˜ ´ eliminar todo el eter. Enfriar, agregar 15 mL de agua, luego agregar ´ rojo de metilo SR, valorar el acido sobrante con hidroxido de sodio ´ ´ 0,1 SV. Cada mL de acido sulfurico 0,1 N equivale a 24,0 mg del ´ ´ total de alcaloides de ipecacuana solubles en eter calculados como ´ emetina (C29H40N2O4). Valoracion de emetina y cefelina— ´ Preparacion estandar—Pesar con exactitud una cantidad apro´ ´ piada de ER Clorhidrato de Emetina USP y disolver en acido ´ sulfurico 0,5 N. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas ´ con el mismo acido sulfurico diluido para obtener una solucion con ´ ´ ´ una concentracion conocida que equivalga aproximadamente a 50 mg ´ de emetina por mL. Preparacion de valoracion—Preparar una muestra de prueba ´ ´ segun se indica en Artıculos de Origen Botanico—Metodos de ´ ´ ´ ´ analisis h561i. Transferir 200 mg aproximadamente de polvo fino, ´ pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 150 mL. Agregar 2 mL de dimetil sulfoxido, revolver con una varilla plana para ´ asegurarse de que el polvo se moja completamente y dejar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 mL de agua y aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar. Solucion amortiguadora de fosfato—Preparar soluciones de ´ aproximadamente 0,5 M de fosfato monobasico de potasio (que ´ contenga 5,1 g por 75 mL) y fosfato dibasico de potasio (que ´ contenga 2,2 g por 25 mL). Mezclar 3 volumenes de fosfato ´ monobasico de potasio 0,5 M con 1 volumen de fosfato dibasico de ´ ´ potasio 0,5 M y ajustar agregando una de las soluciones hasta un pH de 6,0 + 0,05. Disolver 7,5 g de cloruro de potasio en 100 mL de la solucion resultante. ´ Solucion amortiguadora de acido cıtrico—Preparar soluciones de ´ ´ ´ aproximadamente 0,5 M de citrato de sodio (que contenga 6,5 g por 50 mL) y acido cıtrico (que contenga 4,8 g por 50 mL). Mezclar ´ ´ volumenes iguales de estas soluciones y ajustar agregando una de las ´ soluciones hasta un pH de 4,0 + 0,05. Columnas cromatograficas—Para cada columna, envolver un ´ trozo de lana fina de vidrio en la base de un tubo cromatografico ´ (tubo de ensayo de 25 6 200 mm unido por fusion a un tubo de 5 cm ´ por 7 mm) con ayuda de una varilla compactadora con un disco cuyo diametro sea 1 mm menor al del tubo. ´ Preparar la Columna I del siguiente modo. Agregar 6 g de tierra silıcea purificada a la Preparacion de valoracion, mezclar y ´ ´ ´ transferir la mezcla a la columna, limpiar el vaso de precipitados con aproximadamente 1 g de tierra silıcea purificada, transferir la ´ mezcla a la parte superior de la columna y apisonar. Preparar la Columna II usando 3 g de tierra silıcea purificada y 2 mL de ´ Solucion amortiguadora de fosfato; preparar la Columna III usando ´ 2 mL de Solucion amortiguadora de acido cıtrico y 3 g de tierra ´ ´ ´ silıcea purificada y preparar la Columna IV usando 2 mL de solucion ´ ´ de hidroxido de sodio (1 en 50) y 3 g de tierra silıcea purificada. ´ ´ Colocar un trozo de lana de vidrio en la parte superior de cada columna. Procedimiento—[NOTAS— Utilizar disolventes saturados en agua durante este procedimiento. Enjuagar las salidas de las columnas cromatograficas antes de descartarlas.] Ensambar las Columnas I y II ´ para que el efluente de la Columna I fluya a la Columna II. Pasar tres porciones de 50 mL de eter a traves de las columnas y descartar la ´ ´ Columna I y el eluato. Ensamblar la Columna III debajo de la Columna II y pasar tres porciones de 50 mL de una mezcla de 1 volumen de eter y 3 volumenes de cloroformo a traves de las ´ ´ ´ columnas. Descartar la Columna II y el eluato. Lavar la Columna III con 25 mL de la mezcla de eter-cloroformo seguida por 25 mL de ´ una mezcla de volumenes iguales de eter e isooctano y descartar el ´ ´ lavado. Lavar la Columna IV con 20 mL de una solucion 1 en 50 de ´ trietilamina en la mezcla eter-isooctano y descartar el lavado. ´ Ensamblar la Columna IV debajo de la Columna III y colocar como receptor bajo la Columna IV un separador de 125 mL que contenga 15 mL de acido sulfurico 4 N. Pasar a traves de las columnas 10 mL ´ ´ ´ de una solucion 1 en 5 de trietilamina en la mezcla de eter-isooctano, ´ ´ seguida por tres porciones de 10 mL de una solucion 1 en 50 de ´ trietilamina en la mezcla de eter-isooctano. Descartar la Columna III ´ y pasar a traves de la Columna IV 20 mL de una solucion 1 en 50 de ´ ´ trietilamina en la mezcla eter isooctano. Agitar el separador, dejar ´ que las fases se separen y transferir el extracto acuoso a un matraz volumetrico de 50 mL. Extraer con dos porciones adicionales de 10 ´ mL de acido sulfurico 0,5 N, combinando los extractos en el matraz ´ ´ volumetrico. Agregar acido sulfurico 0,5 N a volumen y mezclar ´ ´ ´ (solucion de emetina). ´ Eluir la Columna IV con 75 mL de cloroformo y recoger el eluato en un separador de 250 mL que contenga 150 mL de eter. Descartar ´ la Columna IV. Extraer con una porcion de 20 mL y luego con dos ´ porciones de 10 mL de acido sulfurico 0,5 N y recoger los extractos ´ ´ en un matraz volumetrico de 50 mL. Enjuagar el extremo del ´ separador, agregar el acido a volumen y mezclar (solucion de ´ ´ cefelina). Determinar concomitantemente las absorbancias de la solucion de ´ emetina, la solucion de cefelina y la Preparacion estandar en celdas ´ ´ ´ de 1 cm a la longitud de onda de ma xima absorbancia ´ aproximadmente a 283 nm y a 350 nm con un espectrofotometro ´ adecuado usando acido sulfurico 0,5 N como blanco. ´ ´ Calcular la cantidad, en mg, de emetina en la porcion de ´ Ipecacuana tomada, por la formula: ´ 0,05C(A283 – A350)U / (A283 – A350)S en donde C es la concentracion en mg por mL de emetina contenida ´ en la Preparacion estandar y las expresiones entre parentesis son las ´ ´ ´ diferencias en las absorbancias de la solucion de emetina de la ´ Preparacion de valoracion (U) y de la Preparacion estandar (S) ´ ´ ´ ´ respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subındices. ´ 2674 Ipecacuana / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Calcular la cantidad, en mg, de cefelina en la porcion de ´ Ipecacuana tomada por la formula: ´ 0,971 (0,05C)(A283 – A350)U / (A283 – A350 )S en donde 0,971 es el cociente entre el peso molecular de cefelina y el de emetina; C se define segun se indica en el parrafo anterior, y las ´ ´ expresiones entre parentesis son las diferencias en las absorbancias ´ de la solucion de cefelina de la Preparacion de valoracion (U) y de ´ ´ ´ la Preparacion estandar (S), respectivamente a las longitudes de ´ ´ onda indicadas por los subındices. ´ Calcular la cantidad, en mg, de emetina en la porcion de ´ Ipecacuana en Polvo tomada, por la formula: ´ 0,05C(A283 – A350)U / (A283 – A350)S en donde las expresiones entre parentesis son las diferencias entre las ´ absorbancias de la solucion de emetina obtenidas a partir de la ´ Preparacion de valoracion (U) y de la Preparacion estandar (S), ´ ´ ´ ´ respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subındices; y C es segun se definio en el Procedimiento. ´ ´ ´ Calcular la cantidad, en mg, de cefelina en la porcion de ´ Ipecacuana en Polvo tomada, por la formula: ´ 0,971(0,05C)(A283 – A350)U / (A283 – A350)S en donde 0,971 es el cociente entre los pesos moleculares de la cefelina y la emetina; las expresiones entre parentesis son las ´ diferencias entre las absorbancias de la solucion de cefelina ´ obtenidas a partir de la Preparacion de valoracion (U) y de la ´ ´ Preparacion estandar (S), respectivamente, a las longitudes de onda ´ ´ indicadas por los subındices; y C es segun se definio en el ´ ´ ´ Procedimiento. Ipecacuana en Polvo » La Ipecacuana en Polvo es Ipecacuana reducida a un polvo fino o muy fino y ajustada a una potencia de no menos de 1,9 por ciento y no mas de 2,1 por ciento de ´ alcaloides totales de ipecacuana solubles en eter, ´ mediante el agregado de material agotado de ipecacuana o de algun otro diluyente inerte adecuado, o mediante el ´ agregado de ipecacuana en polvo de una potencia menor o mayor. El contenido combinado de emetina (C29H40N2O4) y cefelina (C28H38N2O4) no es menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada total de alcaloides solubles en eter. ´ El contenido de cefelina varıa desde una cantidad igual ´ a una cantidad no mayor de 2,5 veces el contenido de emetina. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Emetina ´ USP. Caracterısticas botanicas—Celulas suberosas bastante pequenas de ´ ´ ´ ˜ paredes delgadas; los granos de almidon rara vez son simples y ´ suelen estar en grupos de 2 a 8; los granos individuales pueden tener hasta 22 mm de diametro; rafidios de oxalato de calcio de 30 a 80 mm ´ de longitud; las traqueidas y los vasos traqueidales se encuentran en grupos que tienen pequenas puntuaciones aeroladas muy numerosas; ˜ el parenquima de la felodermis esta lleno de almidon o de cristales ´ ´ ´ aciculares de oxalato de calcio con celulas ovaladas de paredes ´ delgadas con espacios intercelulares; el parenquima del xilema ´ esta compuesto de pequenas celulas rectangulares y elongadas ´ ˜ ´ longitudinalmente, de paredes moderadamente gruesas y puntuaciones dispersas, aeroladas o simples; las celulas del parenquima del ´ ´ rizoma son mas grandes que las celulas del parenquima de la raız y ´ ´ ´ ´ tienen paredes algo mas gruesas y puntuaciones simples lignificadas ´ bastante numerosas; las esclereidas del rizoma son grandes, rectangulares y tienen paredes irregulares y puntuaciones grandes y conspicuas. Valoracion de alcaloides totales solubles en eter—Proceder con la ´ ´ Ipecacuana en Polvo como se indica en la Valoracion de alcaloides ´ totales solubles en eter en Ipecacuana. ´ Valoracion de emetina y cefelina— ´ Preparacion estandar, Solucion amortiguadora de fosfato, ´ ´ ´ Solucion amortiguadora de acido cıtrico y Columnas cromatogra´ ´ ´ ficas—Preparar segun se indica en la Valoracion de emetina y ´ ´ cefelina en Ipecacuana. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 200 mg ´ ´ de Ipecacuana en Polvo, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 150 mL. Agregar 2 mL de dimetil sulfoxido, mezclar ´ con una varilla plana para asegurar que el polvo se moje completamente y dejar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 mL de agua y aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar. Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ Valoracion de emetina y cefelina en Ipecacuana. ´ Ipecacuana, Solucion Oral ´ » La Solucion Oral de Ipecacuana contiene, por cada ´ 100 mL, no menos de 123 mg y no mas de 157 mg de ´ alcaloides totales de ipecacuana solubles en eter. ´ El contenido combinado de emetina (C29H40N2O4) y cefelina (C28H38N2O4) no es menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada de alcaloides totales solubles en eter. El contenido de cefelina varıa entre una cantidad ´ ´ igual a, y una cantidad no mayor de 2,5 veces, el contenido de emetina. Ipecacuana en polvo . . . . . . . Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . Jarabe, cantidad suficiente obtener . . . . . . . . . . . . . . . .... .... para .... 70 g 100 mL 1000 mL Agotar la Ipecacuana en polvo por percolacion, empleando como ´ menstruo una mezcla de 3 volumenes de alcohol y 1 volumen de ´ agua, macerando durante 72 horas y percolando lentamente. Reducir el percolado total a un volumen de 70 mL por evaporacion, ´ preferentemente al vacıo, a una temperatura que no exceda de 608, y ´ agregar 140 mL de agua. Dejar la mezcla en reposo durante toda la noche, filtrar y lavar el residuo del filtro con agua. Evaporar el filtrado y los lavados hasta 40 mL. Agregar 2,5 mL de acido ´ clorhıdrico y 20 mL de alcohol, mezclar y filtrar. Lavar el filtro con ´ una mezcla de 30 volumenes de alcohol, 3,5 volumenes de acido ´ ´ ´ clorhıdrico y 66,5 volumenes de agua, empleando un volumen ´ ´ suficiente para obtener 70 mL del filtrado. Agregar 100 mL de Glicerina y una cantidad de Jarabe suficiente para que el producto tenga un volumen de 1000 mL y mezclar. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura que no exceda de 258. Los envases destinados a la venta al publico sin receta contienen no mas ´ ´ de 30 mL de Solucion Oral. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Emetina ´ USP. Lımites microbianos h61i—Cumple con los requisitos de la prueba ´ para ausencia de Escherichia coli. Contenido de alcohol h611i: entre 1,0% y 2,5% de C2H5OH. Valoracion de alcaloides totales solubles en eter —[NOTA—Es ´ ´ importante que se haya demostrado con una prueba que el eter usado ´ en esta valoracion esta exento de peroxidos, dentro de las 24 horas ´ ´ ´ anteriores a su uso.] Transferir aproximadamente 50 mL de Solucion ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Ipodato ´ 2675 Oral, medidos con exactitud, a un extractor automatico lıquido´ ´ lıquido, de ser necesario agregar agua para disminuir la viscosidad, ´ llevar hasta alcalinidad neta el lıquido con hidroxido de amonio y ´ ´ extraer con eter durante un mınimo de 4 horas, o hasta completar la ´ ´ extraccion. Emplear un bano de vapor para llevar el eter a ebullicion. ´ ˜ ´ ´ Desconectar con frecuencia el extractor del condensador y agitar la capa inferior levantando y bajando el tubo central o recurriendo a otro tipo de manipulacion adecuada. Al terminar el perıodo de ´ ´ extraccion, transferir el extracto etereo a un separador y enjuagar el ´ ´ vaso de extraccion con 2 o mas volumenes pequenos de eter, ´ ´ ´ ˜ ´ agregando los enjuagues al separador. Completar la valoracion segun ´ ´ se indica para la Valoracion de alcaloides totales solubles en eter en ´ ´ Ipecacuana, comenzando donde dice ‘‘Extraer los alcaloides del eter.’’ ´ Valoracion de emetina y cefelina— ´ Preparacion estandar, Solucion amortiguadora de fosfato y ´ ´ ´ Solucion amortiguadora de acido cıtrico—Proceder segun se ´ ´ ´ ´ indica para la Valoracion de emetina y cefelina en Ipecacuana. ´ Preparacion de valoracion—Pipetear 10 mL de agua y transfe´ ´ rirlos a un matraz volumetrico de 25 mL. Con una pipeta de 20 mL, ´ agregar Solucion Oral a volumen evitando que la Solucion entre en ´ ´ contacto con el cuello del matraz por encima de la lınea de ´ graduacion. Tapar y mezclar. ´ Columnas cromatograficas—Colocar un trozo de lana de vidrio ´ fina en el fondo de un tubo cromatografico (un tubo de ensayo de 25 ´ mm 6 200 mm al cual se ha unido un tubo de 5 cm de longitud y 7 mm de diametro), con la ayuda de una varilla compactadora con un ´ disco cuyo diametro sea 1 mm menor que el del tubo. ´ Para preparar la Columna I, transferir 4,0 mL de la Preparacion de ´ valoracion a un vaso de precipitados de 150 mL, agregar ´ aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar. Proceder luego segun se indica en Columnas cromatograficas para la ´ ´ Valoracion de emetina y cefelina en Ipecacuana, comenzando ´ donde dice ‘‘Agregar 6 g de tierra silıcea purificada;’’ y preparar las ´ Columnas II, III y IV segun se indica en esa Valoracion. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion de emetina y cefelina en Ipecacuana. ´ Calcular la cantidad, en mg, de emetina por cada 100 mL de Solucion Oral tomada, por la formula: ´ ´ 2,08C(A283 – A350)U / (A283 – A350)S en donde las expresiones entre parentesis son las diferencias entre las ´ absorbancias de la solucion de emetina obtenidas a partir de la ´ Preparacion de valoracion (U) y de la Preparacion estandar (S), ´ ´ ´ ´ respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subındices; y donde C es segun se definio en el Procedimiento. ´ ´ ´ Calcular la cantidad, en mg, de cefelina por cada 100 mL de Solucion Oral tomada, por la formula: ´ ´ 0,971(2,08C)(A283 – A350)U / (A283 – A350)S en donde 0,971 es el cociente entre el peso molecular de la cefelina y el de la emetina, las expresiones entre parentesis son las diferencias ´ entre las absorbancias de la solucion de cefelina de la Preparacion ´ ´ de valoracion (U) y de la Preparacion estandar (S), respectiva´ ´ ´ mente, a las longitudes de onda indicadas por los subındices, y ´ donde C es segun se definio en el Procedimiento. ´ ´ » El Ipodato Sodico contiene no menos de 97,5 por ´ ciento y no mas de 102,5 por ciento de C12H12I3N2NaO2, ´ calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Ipodato Sodico USP. ´ ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 10 mg por mL. ´ Medio: metanol. Las absortividades a 235 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en mas de 3,0%. ´ C: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol de porcelana sobre una llama libre: se producen vapores de yodo de color violeta. D: Responde a la prueba a la llama para Sodio h191i. Perdida por secado h731i—Secar al vacıo a 608 durante 3 horas: no ´ ´ pierde mas de 0,5% de su peso. ´ Yoduro o yodo—Disolver aproximadamente 200 mg en 10 mL de acido acetico 6 N, agregar 2 mL de acido sulfurico 1 N y 15 mL de ´ ´ ´ ´ cloroformo y agitar vigorosamente. Dejar que las capas se separen: la capa cloroformica no presenta mas que un leve color violeta. ´ ´ Agregar 1 mL de yodato de potasio 0,1 N, agitar vigorosamente y dejar que las capas se separen: la capa cloroformica presenta como ´ maximo una ligera traza de color violeta. ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,003%. ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 300 mg de Ipodato ´ Sodico, pesado con exactitud, a un matraz de 250 mL, agregar 30 ´ mL de hidroxido de sodio 1,25 N y 0,5 g de cinc en polvo y someter ´ la mezcla a reflujo durante 60 minutos. Enfriar, lavar el condensador con 20 mL de agua y filtrar la mezcla. Lavar el matraz y el filtro con pequenas porciones de agua, agregando los lavados al filtrado. ˜ Agregar al filtrado 5 mL de acido acetico glacial y 3 mL de una ´ ´ mezcla de 2 gotas de acido nıtrico en 5 mL de agua, luego agregar ´ ´ 3 gotas de eosina Y SR y valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que la mezcla completa cambie a un color rosado permanente. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,33 mg de C12H12I3N2NaO2. Ipodato Sodico, Capsulas ´ ´ » Las Capsulas de Ipodato Sodico contienen no menos ´ ´ de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C12H12I3N2NaO2. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Identificacion— ´ A: Transferir una porcion del contenido de las Capsulas, que ´ ´ equivalga aproximadamente a 2 g de ipodato sodico, a un separador ´ de 250 mL, agregar 100 mL de agua y 50 mL de eter de petroleo y ´ ´ agitar. Transferir la capa acuosa a un vaso de precipitados, agregar 5 mL de acido clorhıdrico 3 N y mezclar. Filtrar (conservar el ´ ´ filtrado) y lavar el precipitado con varias porciones de agua. Secar el precipitado al vacıo a 608 durante 4 horas. Una solucion 1 en ´ ´ 100 000 del residuo ası obtenido, en una mezcla 1 en 100 de acido ´ ´ clorhıdrico 2 N en metanol, presenta un maximo de absorbancia UV ´ ´ a 242 nm + 2 nm. B: El residuo obtenido en la prueba de Identificacion A responde ´ a la prueba de Identificacion C en Ipodato Sodico. ´ ´ C: El filtrado obtenido en la prueba de Identificacion A responde ´ a la prueba a la llama para Sodio h191i. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion—Colocar un numero de Capsulas, que equivalga ´ ´ ´ aproximadamente a 5 g de ipodato sodico, en un vaso de precipitados ´ de 400 mL, agregar 200 mL de hidroxido de sodio 1 N y 50 mL de ´ Ipodato Sodico ´ C12H12I3N2NaO2 619,94 Benzenepropanoic acid, 3-[[(dimethylamino)methylene]amino]2,4,6-triiodo-, sodium salt. 3-[[(Dimetilamino)metilen]amino]-2,4,6-triyodohidrocinamato sodico [1221-56-3]. ´ 2676 Irbesartan / Monografıas Oficiales ´ ´ USP 30 eter de petroleo, y agitar mecanicamente hasta que las capsulas se ´ ´ ´ ´ hayan desintegrado completamente. Transferir la mezcla a un separador de 500 mL, lavar el vaso de precipitados con un total de 25 mL de hidroxido de sodio 1 N en porciones divididas y agregar ´ los lavados al separador. Dejar que las capas se separen y transferir la capa acuosa a un matraz volumetrico de 500 mL. Lavar la capa de ´ eter de petroleo con dos porciones de 50 mL de hidroxido de sodio ´ ´ ´ 1 N, agregar los lavados al matraz volumetrico, diluir a volumen con ´ hidroxido de sodio 1 N y mezclar. Pipetear 25 mL de la solucion, que ´ ´ puede tener aspecto lechoso, y transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 500 mg de cinc en polvo y proceder segun se ´ indica en la Valoracion en Ipodato Sodico, comenzando donde dice ´ ´ ‘‘y someter la mezcla a reflujo durante 60 minutos’’. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 200 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir el ´ area del pico correspondiente al pico de azida. Calcular la cantidad ´ de azida en ppm en la porcion de Irbesartan tomada, mediante la ´ ´ formula: ´ 1000(CS / CT)(42,02/65,01)(rU / rS) ´ ´ en donde CS es la concentracion, en mg por mL, de azida sodica en la Solucion estandar; CT es la concentracion, en mg por mL, de ´ ´ ´ Irbesartan en la Solucion de prueba; rU es el area del pico ´ ´ ´ correspondiente a la azida obtenida de la Solucion de prueba y rS es ´ el area del pico correspondiente a la azida obtenida de la Solucion ´ ´ estandar: no se encuentra mas de 10 ppm de azida. ´ ´ Compuestos relacionados— Solucion amortiguadora de fosfato de pH 3,2; Fase movil y ´ ´ Solucion estandar diluida—Proceder segun se indica en la Valora´ ´ ´ cion. ´ Solucion estandar—Preparar como se indica para la Solucion de ´ ´ ´ aptitud del sistema en la Valoracion. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Proceder ´ ´ segun se indica en la Valoracion. Cromatografiar la Solucion ´ ´ ´ estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir el ´ area correspondiente al pico del compuesto relacionado A de ´ irbesartan. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de ´ irbesartan en la porcion de Irbesartan tomada, mediante la formula: ´ ´ ´ ´ 100(CS / CT)(rU / rS) ´ en donde CS es la concentracion, en mg por mL, de ER Compuesto relacionado A de Irbesartan USP en la Solucion estandar; CT es la ´ ´ ´ concentracion, en mg por mL, de Irbesartan en la Solucion de ´ ´ ´ prueba; rU es la respuesta correspondiente al pico del compuesto relacionado A de irbesartan obtenido de la Solucion de prueba y rS es ´ ´ la respuesta correspondiente al pico del compuesto relacionado A de irbesartan obtenido de la Solucion estandar: no se encuentra mas de ´ ´ ´ ´ 0,2% del compuesto relacionado A de irbesartan, no se encuentra ´ mas de 0,1% de cualquier otra impureza y no se encuentra mas de ´ ´ 0,5% del total de las impurezas. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora de fosfato de pH 3,2—Mezclar 5,5 mL de ´ acido fosforico con aproximadamente 950 mL de agua y ajustar con ´ ´ trietilamina a un pH de 3,2. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ solucion amortiguadora de fosfato de pH 3,2 y acetonitrilo (67 : 33). ´ Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver cantidades, pesadas con ´ exactitud, de ER Irbesartan USP y ER Compuesto Relacionado A de ´ Irbesartan USP en metanol para obtener una solucion con una ´ ´ concentracion conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL de ´ cada Estandar de referencia USP. ´ Solucion estandar diluida—Disolver una cantidad, pesada con ´ ´ exactitud, de ER Irbesartan USP en metanol para obtener una ´ solucion con una concentracion conocida de aproximadamente 1 mg ´ ´ por mL. Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Irbesartan USP en metanol para obtener una solucion con ´ ´ una concentracion conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. ´ Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 50 mg ´ ´ de Irbesartan, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, disolver y diluir con metanol a volumen y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4,0 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se ´ ´ indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son ´ aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado A de irbesartan ´ y 1,0 para irbesartan; la resolucion, R, entre irbesartan y el ´ ´ ´ compuesto relacionado A de irbesartan no es menor de 2,0. ´ Irbesartan ´ C25H28N6O 428,53 1,3-Diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one, 2-butyl-3-[[2’-(1H-tetrazol-5yl)[1,1’-biphenyl]-4-yl]methyl]-. 2-butil-3-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenilol)bencil]-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona [138402-11-6]. » Irbesartan contiene no menos de 98,0 por ciento y no ´ mas de 102,0 por ciento de C25H28N6O, calculado con ´ respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura inferior a 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Irbesartan USP. ER ´ ´ Compuesto relacionado A de Irbesartan USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 0,5%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002% ´ Lımite de azida— ´ Fase movil—Preparar una solucion de hidroxido de sodio 0,1 N ´ ´ ´ filtrada y desgasificada (ver Aptitud del sistema en Cromatografıa ´ h621i). Solucion estandar—Transferir aproximadamente 25 mg de azida ´ ´ sodica, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ disolver y diluir con Fase movil a volumen y mezclar. Pipetear 250 ´ mL de esta solucion, transferir a un matraz volumetrico de 200 mL, ´ ´ diluir con Fase movil a volumen y mezclar. Esta solucion contiene ´ ´ aproximadamente 0,312 mg de azida sodica por mL. ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 100 mg de ´ Irbesartan, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 5 mL, ´ ´ disolver y diluir con Fase movil a volumen y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector conductimetrico y una ´ ´ ´ columna de 4,0 mm 6 25 cm rellena con material L46. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la relacion senal/ruido para el pico de azida no es ´ ˜ menos de 10. USP 30 Monografıas Oficiales / Isoetarina ´ 2677 Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar la respuesta de ´ ´ los picos segun se indica en el Procedimiento: la desviacion estandar ´ ´ ´ relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas de todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C25H28N6O en la porcion de Irbesartan tomada por la formula: ´ ´ ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Irbesartan ´ ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos obtenidas de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Preparacion de valoracion—Transferir un volumen de Solucion ´ ´ ´ para Inhalacion medido con exactitud, que equivalga aproximada´ mente a 50 mg de clorhidrato de isoetarina, a un matraz volumetrico ´ de 100 mL, diluir a volumen con solucion de acido acetico 0,17 N y ´ ´ ´ mezclar. Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en la Valora´ ´ cion en Clorhidrato de Isoetarina. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Clorhidrato de Isoetarina. Calcular la cantidad, en ´ mg, de C13H21NO3 Á HCl en cada mL de la Solucion para Inhalacion ´ ´ tomada, por la formula: ´ 0,1(C/V)(hU / hS) en donde V es el volumen tomado, en mL, de Solucion para ´ Inhalacion, y C, hU y hS son los definidos en el Procedimiento antes ´ mencionado. Isoetarina, Solucion para Inhalacion ´ ´ Clorhidrato de Isoetarina » La Solucion para Inhalacion de Isoetarina es una ´ ´ solucion esteril de Clorhidrato de Isoetarina en Agua ´ ´ Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 92,0 por ciento y no mas de 108,0 por ´ ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de isoetarina (C13H21NO3 Á HCl). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables pequenos, completamente llenos o protegidos de otro modo ˜ contra la oxidacion. Proteger de la luz. ´ Etiquetado—La etiqueta indica que la Solucion para Inhalacion no ´ ´ debe usarse si contuviera un precipitado o si presentara un color rosado o mas oscuro que amarillo palido. ´ ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isoetarina ´ USP. Color y transparencia— Solucion estandar—Transferir 2,0 mL de yodo 0,100 N SV a un ´ ´ matraz volumetrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Procedimiento—Examinar visualmente una porcion de la Solu´ cion para Inhalacion (Solucion de prueba) en un tubo de ensayo ´ ´ ´ adecuado de vidrio transparente contra un fondo blanco: no es rosado y no contiene ningun precipitado. Si se observa un color ´ amarillo en la Solucion de prueba, determinar concomitantemente ´ las absorbancias de la Solucion de prueba y de la Solucion estandar ´ ´ ´ en celdas de 1 cm con un espectrofotometro adecuado a 460 nm: la ´ absorbancia de la Solucion de prueba no excede la de la Solucion ´ ´ estandar. ´ Identificacion—Diluir con agua la Solucion para Inhalacion para ´ ´ ´ obtener una solucion que contenga aproximadamente 2,5 mg de ´ clorhidrato de isoetarina por mL. Aplicar porciones de 10 mL de esta solucion y una solucion de ER Clorhidrato de Isoetarina USP que ´ ´ contenga 2,5 mg por mL a una placa para cromatografıa en capa ´ delgada recubierta con una mezcla de gel de sılice. Desarrollar la ´ placa en una mezcla constituida por alcohol n-butılico, agua y acido ´ ´ formico (70 : 20 : 10) hasta una altura de 12 a 14 cm por encima del ´ punto de aplicacion. Retirar la placa y evaporar los disolventes con ´ ayuda de una corriente de aire tibio. Examinar bajo luz UV de longitud de onda corta. Rociar la placa con fenol Folin–Ciocalteu SR, y despues exponer a vapor de amonıaco hasta que las manchas ´ ´ de isoetarina presenten un color azul intenso: el color y el valor RF de la mancha principal obtenida de la solucion en analisis se ´ ´ corresponden con los obtenidos de la Solucion estandar. ´ ´ Esterilidad h71i: cumple con los requisitos. pH h791i: entre 2,5 y 5,5. Valoracion— ´ Preparacion estandar—Preparar como se indica en la Valoracion ´ ´ ´ en Clorhidrato de Isoetarina. C13H21NO3 Á HCl 275,77 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]butyl]-, hydrochloride. Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[1-(isopropilamino)propil]bencılico ´ [2576-92-3]. » El Clorhidrato de Isoetarina contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de ´ C13H21NO3 Á HCl, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isoetarina ´ USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Una solucion (1 en 100) responde a las pruebas para Cloruro ´ h191i. pH h791i: entre 4,0 y 5,6 en una solucion (1 en 100). ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1008 durante 4 horas: no pierde ´ mas de 1,0% de su peso. ´ Cetonas aromaticas—Su absortividad (ver Espectrofotometrıa y ´ ´ Dispersion de Luz h851i) a 312 nm, determinada en una solucion de ´ ´ acido clorhıdrico 0,01 N que contenga 2,0 mg por mL, no es mayor ´ ´ de 0,20. Valoracion— ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Clorhidrato ´ ´ de Isoetarina USP, pesada con exactitud, en una solucion recien ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (3 en 1000) para obtener una solucion ´ con una concentracion de aproximadamente 5 mg por mL. Transferir ´ 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir ´ ´ a volumen con acido acetico 0,17 N y mezclar para obtener una ´ ´ solucion con una concentracion conocida de aproximadamente 500 ´ ´ mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 125 mg ´ ´ de Clorhidrato de Isoetarina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, disolver en solucion de bisulfito de sodio (3 ´ ´ en 1000), diluir a volumen con solucion de bisulfito de sodio y ´ mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico ´ ´ de 50 mL, diluir a volumen con acido acetico 0,17 N y mezclar. ´ ´ 2678 Isoetarina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 278 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 30 cm rellena con material L1. La fase movil es acido ´ ´ acetico 0,17 N, con una velocidad de flujo de aproximadamente 2,2 ´ mL por minuto. Cromatografiar cinco inyecciones repetidas de la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la desviacion estandar relativa no es mas de 3,0%. ´ ´ ´ Procedimiento—Utilizando una microjeringa o una valvula de ´ muestreo, cromatografiar 10 mL de la Preparacion estandar y ´ ´ ajustar, si fuera necesario, el tamano de la muestra y otros parametros ˜ ´ operativos hasta obtener una cromatografıa y respuestas de pico ´ satisfactorios. Cromatografiar volumenes iguales de la Preparacion ´ ´ estandar y de la Preparacion de valoracion, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C13H21NO3 Á HCl en la porcion de Clorhidrato de ´ Isoetarina tomada, por la formula: ´ 0,25C(hU / hS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoetarina USP en la Preparacion estandar; y hU y hS son las ´ ´ respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ ´ vamente. Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ sulfato de sodio 0,1 M en acido acetico al 0,8%. Hacer ajustes si ´ ´ fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 60 mg de ER ´ ´ Clorhidrato de Isoetarina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, agregar 4,0 mL de alcohol y mezclar. ´ Agregar 3 gotas de acido clorhıdrico 1 N, diluir a volumen con agua ´ ´ y mezclar. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 75 mg ´ ´ de Mesilato de Isoetarina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, agregar 4,0 mL de alcohol y mezclar. ´ Agregar 3 gotas de acido clorhıdrico 1 N, diluir a volumen con agua ´ ´ y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 3,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C13H21NO3 Á CH4O3S en la porcion de Mesilato ´ de Isoetarina tomada, por la formula: ´ 0,025C(335,42 / 275,77)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoetarina USP en la Preparacion estandar; 335,42 y 275,77 son los ´ ´ pesos moleculares de mesilato de isoetarina y clorhidrato de isoetarina, respectivamente; y rU y rS son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Mesilato de Isoetarina C13H21NO3 Á CH4O3S 335,42 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]butyl], methanesulfonate (salt). Metanosulfonato (sal) de alcohol 3,4-dihidroxi-a-[1-(isopropilamino)propil]bencılico ´ [7279-75-6]. » El Mesilato de Isoetarina contiene no menos de 97,0 por ciento y no ma s de 102,0 por ciento de ´ C13H21NO3 Á CH4O3S, calculado con respecto a la sustancia seca. Mesilato de Isoetarina, Aerosol para Inhalacion ´ » El Aerosol para Inhalacion de Mesilato de Isoetarina ´ es una solucion de Mesilato de Isoetarina en Alcohol en ´ una base de propelente inerte. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de mesilato de isoetarina (C13H21NO3 Á CH4O3S). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases para aerosol pequenos, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con valvulas ˜ ´ dosificadoras y disparadores para la inhalacion oral. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isoetarina ´ USP. Identificacion— ´ A: Expulsar una cantidad del Aerosol para Inhalacion, que ´ equivalga aproximadamente a 12 mg de mesilato de isoetarina, en 2 mL de metanol, diluir con metanol a 5 mL y mezclar: esta solucion ´ responde a la prueba de Identificacion A en Isoetarina, Solucion ´ ´ para Inhalacion. ´ B: Expulsar una cantidad del Aerosol para Inhalacion, que ´ equivalga aproximadamente a 12 mg de mesilato de isoetarina, en un tubo de ensayo, evaporar en un bano de vapor apenas hasta sequedad ˜ y agregar 50 mg de hidroxido de sodio en polvo. Calentar sobre una ´ llama pequena hasta que funda y seguir calentando durante algunos ˜ segundos. Enfriar, agregar aproximadamente 0,5 mL de agua y luego agregar un exceso moderado de acido clorhıdrico 3 N: el papel de ´ ´ yodato de almidon colocado sobre la boca del tubo de ensayo se ´ torna azul. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isoetarina ´ USP. Identificacion— ´ A: Responde a la Prueba de Identificacion por Cromatografıa ´ ´ en Capa Delgada h201i, para la cual la solucion de prueba y la ´ Solucion estandar de ER Clorhidrato de Isoetarina USP se preparan ´ ´ a una concentracion de 2,5 mg por mL en metanol, la fase movil ´ ´ esta constituida por n-butanol, agua y acido formico (64 : 25 : 11) y ´ ´ ´ las manchas se localizan rociando con solucion de hidroxido de ´ ´ sodio (1 en 10). B: Mezclar aproximadamente 50 mg con aproximadamente 200 mg de hidroxido de sodio en polvo, transferir la mezcla a un tubo de ´ ensayo pequeno, calentar en una llama pequena hasta fusion y ˜ ˜ ´ continuar el calentamiento durante algunos minutos mas. Enfriar, ´ agregar aproximadamente 0,5 mL de agua, luego agregar un exceso moderado de acido clorhıdrico y entibiar: el papel de yodato de ´ ´ almidon colocado sobre la boca del tubo de ensayo se torna azul. ´ Intervalo de fusion h741i: entre 1628 y 1688. ´ pH h791i: entre 4,5 y 5,5 en una solucion (1 en 100). ´ Perdida por secado h731i—Secar al vacıo, a una presion de no mas ´ ´ ´ ´ de 5 mm de mercurio, a 808 durante 4 horas: no pierde mas de 1,0% ´ de su peso. Lımite de precursor cetonico—Su absortividad (ver Espectrofoto´ ´ metrıa y Dispersion de Luz h851i) a 312 nm, determinada en una ´ ´ solucion en acido clorhıdrico 0,01 N que contenga 2,0 mg por mL, ´ ´ ´ no es mas de 0,20. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoflupredona ´ 2679 Contenido de alcohol h611i—Pesar con exactitud un envase de Aerosol para Inhalacion lleno y registrar el peso. Invertir el envase y ´ colocar el pico de salida contra el fondo de un vaso de precipitados de 50 mL que contenga 5 mL de agua. Accionar la valvula ´ lentamente 10 veces. Elevar el envase por encima del contenido del vaso y lavar el pico con 1 mL de agua. Recoger los lavados en el vaso de precipitados. Sumergir el vastago del pico en alcohol, ´ agitarlo para eliminar totalmente el disolvente, secar la valvula al ´ aire y volver a pesar el envase del Aerosol para Inhalacion. Registrar ´ el peso de la muestra expulsada. Con ayuda de 4 mL de agua, transferir el contenido del vaso de precipitados a una probeta graduada con tapon de vidrio. Determinar el contenido de alcohol de ´ la solucion de prueba ası preparada por cromatografıa de gases ´ ´ ´ utilizando 2 mL de alcohol isopropılico diluido (15 en 100) como ´ estandar interno. Calcular el contenido de alcohol del Aerosol para ´ Inhalacion tomado, por la formula: ´ ´ SV / W, en donde S es el porcentaje (p/v) de alcohol en la solucion de prueba; ´ V es el volumen total, en mL, de la solucion de prueba; y W es el ´ peso, en g, de la muestra expulsada tomada: se encuentra entre 25,9% y 35,0% (p/p) de C2H5OH. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco h601i. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS— Solucion ferro-cıtrica y Solucion amortiguadora—Proceder segun ´ ´ ´ ´ se indica en Valoracion de epinefrina h391i. ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Clorhidrato de Isoetarina USP en una solucion recien ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (1 en 1000), diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con la misma solucion de bisulfito de ´ sodio segun sea necesario para obtener una solucion con una ´ ´ concentracion conocida de aproximadamente 34 mg por mL. ´ Preparacion de prueba—Descargar la dosis mınima recomendada ´ ´ dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador segun se ´ indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con dos porciones de 5,0 mL de una solucion recien preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) ´ ´ y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrıfuga de 50 mL. Agregar 10 mL de cloroformo, tapar, agitar ´ vigorosamente durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente segun se indica en el Procedimiento. ´ Procedimiento—Transferir separadamente a tres matraces de 25 mL la Preparacion de prueba, 10,0 mL de la Preparacion estandar ´ ´ ´ y 10,0 mL de una solucion recien preparada de bisulfito de sodio (1 ´ ´ en 1000) para usar como blanco. Agregar a cada matraz 0,5 mL de la Solucion ferro-cıtrica y luego 5 mL de la Solucion amortiguadora. ´ ´ ´ Diluir a volumen con solucion de bisulfito de sodio (1 en 1000), ´ mezclar y dejar que el color se desarrolle durante 10 minutos. Con un espectrofotometro adecuado, determinar concomitantemente en ´ celdas de 5 cm y a la longitud de onda de maxima absorcion, ´ ´ aproximadamente a 530 nm, las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparacion de prueba y de la Preparacion ´ ´ estandar, con respecto al blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ´ C13H21NO3 Á CH4O3S contenida en la mınima dosis tomada, por la ´ formula: ´ 10CN(335,42 / 275,77)(AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoetarina USP en la Preparacion estandar; N es el numero de ´ ´ ´ descargas realizadas para obtener la mınima dosis recomendada; ´ 335,42 y 275,77 son los pesos moleculares del mesilato de isoetarina y del clorhidrato de isoetarina, respectivamente; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparacion ´ de prueba y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Valoracion— ´ Fase movil y Preparacion estandar—Proceder segun se indica en ´ ´ ´ ´ la Valoracion en Mesilato de Isoetarina. ´ Preparacion de valoracion—Pesar 1 envase de Aerosol para ´ ´ Inhalacion con su contenido. Invertir el envase y colocar el pico de ´ salida contra el fondo de un vaso de precipitados de 50 mL que contenga 2,5 mL de acido clorhıdrico 0,01 N. Accionar lentamente la ´ ´ valvula 90 veces (el peso de la muestra de valoracion debe ser de ´ ´ aproximadamente 5 g). Elevar la unidad por encima del contenido del vaso y lavar el pico con unos pocos mililitros de agua. Recoger los lavados en el vaso de precipitados. Sumergir el vastago del pico ´ en alcohol, agitarlo para eliminar totalmente el disolvente, secar la valvula al aire y volver a pesar el envase del Aerosol para Inhalacion. ´ ´ Registrar el peso de la muestra expulsada. Transferir el contenido del vaso a un matraz volumetrico de 100 mL con ayuda de agua, diluir ´ a volumen con agua y mezclar. Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ Valoracion en Mesilato de Isoetarina. Calcular el porcentaje de ´ C13H21NO3 Á CH4O3S en la porcion de Aerosol para Inhalacion ´ ´ tomado, por la formula: ´ 0,01(335,42 / 275,77)(C / W)(rU / rS) en donde W es el peso, en g, de la porcion de Aerosol para Inhalacion ´ ´ tomada y los otros terminos son los que se definen en el citado ´ Procedimiento. Acetato de Isoflupredona C23H29FO6 420,48 Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-, (11b)-. 21-Acetato de 9-fluoro-11b,17,21-trihidroxipregna-1,4-dieno-3,20diona [338-98-7]. » El Acetato de Isoflupredona contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 103,0 por ciento de ´ C23H29FO6, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado—Etiquetar indicando que se destina solo para uso ´ veterinario. Cuando se destina a la preparacion de formas ´ farmaceuticas inyectables, la etiqueta indica que es esteril o que ´ ´ debe somerterse a procesamiento adicional durante la preparacion de ´ las formas farmaceuticas inyectables. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Acetato de Isoflupredona ´ USP. ER Acetato de Prednisolona USP. Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. ´ ´ Absortividad— Preparacion de prueba: 25 mg en 2000 mL de alcohol. ´ Procedimiento—Proceder como se indica en Espectrofotometrıa y ´ Dispersion de Luz h851i, y medir la absorbancia a 240 nm: la ´ absortividad esta entre 35,0 y 38,0. ´ Rotacion especıfica h781Si: ´ ´ entre +1108 y +1208. Solucion de prueba: 10 mg por mL, en dioxano. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—Cuando la etiqueta declara que el Acetato de Isoflupredona es esteril o que debe someterse ´ a procesamiento adicional durante la preparacion de las formas ´ farmaceuticas inyectables, el producto contiene no mas de 125 ´ ´ Unidades USP de Endotoxina por mg de acetato de isoflupredona. Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 4 horas: no pierde ´ mas de 1,0% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: ´ no mas de 0,5%. ´ Pureza cromatografica— ´ Solucion A—Preparar una mezcla de agua, metanol, acetonitrilo y ´ acido acetico glacial (500 : 350 : 150 : 3) y desgasificar. ´ ´ Solucion B—Preparar una mezcla acetonitrilo, metanol y agua ´ (550 : 500 : 3) y desgasificar. 2680 Isoflupredona / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Fase movil—Usar mezclas variables de Solucion A y de Solucion ´ ´ ´ B segun se indica en Sistema cromatografico. Hacer ajustes si fuera ´ ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema—Disolver cantidades pesadas con ´ exactitud de ER Acetato de Isoflupredona USP y de ER Acetato de Prednisolona USP en Solucion A para obtener una solucion que ´ ´ contenga concentraciones conocidas de aproximadamente 0,03 mg de cada una por mL. Si fuera necesario, someter a ultrasonido para disolver. Solucion de prueba—Disolver una cantidad de Acetato de ´ Isoflupredona, pesada con exactitud, en la Solucion A para obtener ´ una solucion con una concentracion de aproximadamente 0,3 mg por ´ ´ mL. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta disolver. Usar esta solucion dentro de las 16 horas. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Proteger la columna de las fluctuaciones de temperatura. Programar el cromatografo del ´ siguiente modo: Tiempo (minutos) 0 0–32,5 32,5–47,5 47,5–50,5 50,5–51,5 51,5–61,5 Solucion A ´ (%) 100 100 100?0 0 0?100 100 Solucion B ´ (%) 0 0 0?100 100 100?0 0 Elucion ´ equilibrio isocratica ´ gradiente lineal isocratica ´ gradiente lineal isocratica ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica ´ ´ ´ en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son ´ aproximadamente de 1,0 para el acetato de isoflupredona y de 1,2 para la fluoximesterona; la resolucion, R, entre el acetato de ´ isoflupredona y la fluoximesterona no es menor de 2,0; y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de ´ ´ ´ 2,0%. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 12 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las areas correspondientes a los picos principales. Calcular la ´ cantidad, en mg, de C23H29FO6 en la porcion de Acetato de ´ Isoflupredona tomada, por la formula: ´ WS(RU / RS) en donde WS es el peso, en mg, de ER Acetato de Isoflupredona USP tomada para preparar la Preparacion estandar; y RU y RS son los ´ ´ cocientes entre las areas de los picos de acetato de isoflupredona y de ´ fluoximesterona obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y ´ ´ de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar los ´ cromatogramas segun se indica en Procedimiento: el tiempo de ´ retencion para el acetato de isoflupredona esta comprendido entre 21 ´ ´ minutos y 26 minutos; los tiempos de retencion relativos son de ´ aproximadamente 1,1 para el acetato de prednisolona y de 1,0 para el acetato de isoflupredona; la resolucion, R, entre el acetato de ´ isoflupredona y el acetato de prednisolona no es menor de 1,2 y la eficiencia de la columna, determinada a partir de la isoflupredona, no es menor de 6000 platos teoricos. ´ Procedimiento—Inyectar en el cromatografo un volumen de ´ (aproximadamente 50 mL) de la Solucion de prueba, registrar el ´ cromatograma y medir las areas de los picos principales. Calcular el ´ porcentaje de cada impureza en la porcion de Acetato de ´ Isoflupredona tomada, por la formula: ´ 100(ri / rs) en donde ri es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza; y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra mas de 1,0% de impurezas individuales ni mas de 2,0% de ´ ´ impurezas totales, a excepcion de las que estan presentes en ´ ´ cantidades inferiores a 0,05%. Otros requisitos—Cuando la etiqueta declara que la preparacion es ´ esteril, cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad h71i ´ si estas se llevan a cabo segun se indica en Metodo de Transferencia ´ ´ ´ Directa en Procedimientos de Prueba. Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla de cloruro de n-butilo, cloruro ´ de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metanol y acido ´ acetico glacial (475 : 475 : 70 : 35 : 30). Hacer ajustes si fuera ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Diluyente—Usar cloroformo saturado con agua. Solucion de estandar interno—Disolver una cantidad de fluoxi´ ´ mesterona, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproximadamente 0,9 ´ ´ mg por mL. Preparacion estandar—Disolver aproximadamente 4 mg de ER ´ ´ Acetato de Isoflupredona USP, pesados con exactitud, en 8,0 mL de la Solucion de estandar interno y 32,0 mL de Diluyente. ´ ´ Preparacion de valoracion—Transferir 4 mg de Acetato de ´ ´ Isoflupredona, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado. Disolverlos en 8,0 mL de la Solucion de estandar interno y 32,0 mL ´ ´ de Diluyente, centrifugar y usar la porcion de cloroformo ´ transparente. Acetato de Isoflupredona, Suspension ´ Inyectable » La Suspension Inyectable de Acetato de Isoflupredona ´ contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 115,0 ´ por ciento de la cantidad declarada de acetato de isoflupredona (C23H29FO6). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Etiquetado—Etiquetar indicando que esta destinado solo para uso ´ ´ veterinario. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Acetato de Isoflupredona USP. ER Acetato de Prednisolona USP. Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. ´ ´ Muestra de prueba—Transferir aproximadamente 25 mg de Suspension Inyectable a un tubo de centrıfuga, agregar 20 mL de ´ ´ agua y agitar bien. Centrifugar y descartar la capa lıquida. Repetir ´ este paso de lavado con tres porciones adicionales de 20 mL de agua. Secar el material ası obtenido a 1058 durante 3 horas. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 125 Unidades ´ USP de Endotoxina por mg de isoflupredona. Esterilidad h71i—Cumple con los requisitos cuando se analiza segun se indica en Filtracion por Membrana en Prueba de ´ ´ Esterilidad del Producto a Examinar. pH h791i: entre 5,0 y 7,5. Otros requisitos—Cumple con los requisitos especificados en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil, Diluyente, Solucion de estandar interno, Preparacion ´ ´ ´ ´ estandar y Sistema cromatografico—Preparar segun se indica en la ´ ´ ´ Valoracion en Acetato de Isoflupredona. ´ Preparacion de valoracion—Transferir un volumen medido con ´ ´ exactitud de Suspension Inyectable, que equivalga aproximadamente ´ a 4 mg de acetato de isoflupredona, a un recipiente adecuado. Agregar 8,0 mL de Solucion de estandar interno y 32,0 mL de ´ ´ Diluyente y agitar por rotacion moderada para disolver. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoflurano ´ 2681 Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Acetato de Isoflupredona. Calcular la cantidad, en ´ mg, de acetato de isoflupredona (C23H29FO6) en cada mL de Suspension Inyectable tomado, por la formula: ´ ´ (WS / V)(RU / RS) en donde V es el volumen, en mL, de Suspension Inyectable tomado ´ para preparar la Preparacion de valoracion; y los otros terminos son ´ ´ ´ los definidos en el Procedimiento de la Valoracion citado. ´ Isoflurano C3H2ClF5O 184,49 Ethane, 2-chloro-2-(difluoromethoxy)-1,1,1-trifluoro-. ´ Eter 1-cloro-2,2,2-trifluoroetil difluorometilo [26675-46-7]. » El Isoflurano contiene no menos de 99,9 por ciento de C3H2ClF5O. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Isoflurano USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Isoflurano USP. ER Compuesto Relacionado B de Isoflurano USP. ER Fluoruro de Sodio USP. Identificacion—El espectro de absorcion IR obtenido con la ´ ´ utilizacion de una celda de gas presenta maximos solo a las ´ ´ ´ mismas longitudes de onda que el de una preparacion similar de ER ´ Isoflurano USP. ´ Indice de refraccion h831i: entre 1,2990 y 1,3005, a 208. ´ Agua, Metodo I h921i: no mas de 0,10%. ´ ´ Cloruros—Pipetear 10 mL y transferir a un recipiente adecuado que contenga 60 mL de alcohol isopropılico y 4 gotas de acido nıtrico ´ ´ ´ diluido (1 : 1) y mezclar hasta disolver. Valorar potenciometrica´ mente con nitrato de plata 0,0020 N: no se requieren mas de 2,11 mL ´ (0,001%). Residuo no volatil—Transferir 10,0 mL a una capsula de ´ ´ evaporacion adecuada y pesada, evaporar hasta sequedad con ´ ayuda de una corriente de aire y secar el residuo a 508 durante 2 horas: el peso del residuo no es mas de 2,0 mg. ´ Lımite de fluoruro—[NOTA—Usar material de plastico en toda esta ´ ´ prueba.] Solucion amortiguadora de pH 5,25—Disolver 110 g de cloruro ´ de sodio y 1 g de citrato de sodio en 700 mL de agua y transferirlos a un matraz volumetrico de 2000 mL. Agregar cuidadosamente ´ 150 g de hidroxido de sodio y disolver por agitacion. Enfriar ´ ´ a temperatura ambiente y, mientras se mezcla, agregar cuidadosamente 450 mL de acido acetico glacial a la solucion enfriada. ´ ´ ´ Enfriar, agregar 600 mL de alcohol isopropılico, diluir a volumen ´ con agua y mezclar: el pH de esta solucion se encuentra entre 5,0 y ´ 5,5. Se puede usar esta solucion durante 6 semanas si se almacena ´ a temperatura ambiente. Solucion madre del estandar—Transferir 55 mg de ER Fluoruro ´ ´ de Sodio USP, previamente secado a 1508 durante 4 horas, a un matraz volumetrico de 25 mL; agregar aproximadamente 5 mL de ´ agua y mezclar para disolver. Agregar 1,0 mL de solucion de ´ hidroxido de sodio (1 en 10 000), diluir a volumen con agua y ´ mezclar. Cada mL de esta solucion contiene 1 mg de iones fluoruro. ´ Almacenar en un envase de plastico hermeticamente cerrado. Esta ´ ´ solucion se puede usar durante 2 semanas si se almacena en un ´ refrigerador. Soluciones estandar—Diluir cuantitativamente con agua por´ ciones de la Solucion madre del estandar para obtener volumenes ´ ´ ´ de 100 mL de soluciones madre con concentraciones de 2,0 mg, 6,0 mg, 10,0 mg y 20,0 mg de fluoruro por mL. Transferir 25,0 mL de cada una de estas soluciones madre a sendos matraces volumetricos ´ de 50 mL, diluir a volumen con Solucion amortiguadora de pH 5,25 ´ y mezclar. Solucion de prueba—Agitar 50,0 mL de Isoflurano con 50,0 mL ´ de agua durante 5 minutos y dejar que los lıquidos se separen ´ completamente. Transferir 25,0 mL de la capa acuosa a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con Solucion amortigua´ ´ dora de pH 5,25 y mezclar. Procedimiento—Medir concomitantemente los potenciales (ver pH h791i), en mV, de las Soluciones estandar y de la Solucion de ´ ´ prueba, con un medidor de pH capaz de ofreder una reproducibilidad mınima de +0,2 mV, equipado con un electrodo de ion fluoruro y un ´ ´ electrodo de referencia de calomel en camisa de vidrio. [NOTA— Cuando se realicen las mediciones, sumergir los electrodos en la solucion en analisis, la cual se ha transferido a un vaso de ´ ´ precipitados de 150 mL que contiene una barra mezcladora recubierta de teflon. Dejar que se mezcle sobre un mezclador ´ magnetico que tenga una parte superior aislada hasta que se alcance ´ el equilibrio (1 a 2 minutos) y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones, procurando no danar el cristal del ˜ electrodo de ion fluoruro.] Se logra una respuesta satisfactoria si la ´ diferencia de potencial entre los potenciales obtenidos con las Soluciones estandar con concentraciones de fluoruro de 1,0 mg por ´ mL y 10,0 mg por mL esta dentro del intervalo de 50 mV a 60 mV. ´ Graficar el logaritmo de las concentraciones, en mg por mL, de iones fluoruro de las Soluciones estandar en funcion del potencial, en mV. ´ ´ A partir del potencial medido de la Solucion de prueba y de la lınea ´ ´ de respuesta estandar, determinar la concentracion, en mg por mL, de ´ ´ fluoruro en la Solucion de prueba: no se encuentra mas de 5 mg por ´ ´ mL [0,001% (p/v)]. Compuestos relacionados—[NOTA—La Solucion de estandar ´ ´ interno y la Solucion estandar se preparan utilizando el mismo ´ ´ Isoflurano en analisis. Si se estan analizando multiples lotes ´ ´ ´ o muestras de Isoflurano, se puede seleccionar una de las muestras para la preparacion de la Solucion de estandar interno y la Solucion ´ ´ ´ ´ estandar. Debe realizarse una correccion con un blanco apropiado al ´ ´ determinar los porcentajes de impurezas en los otros lotes o muestras.] Solucion de estandar interno—Transferir aproximadamente 1 g de ´ ´ acetato de butilo normal, pesado con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con Isoflurano y mezclar. ´ Solucion estandar—A 95 mL de Isoflurano en un matraz ´ ´ volumetrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de ER Compuesto ´ Relacionado A de Isoflurano USP, 7,0 mL de ER Compuesto Relacionado B de Isoflurano USP, 10,0 mL de acetona y 250 mL de Solucion de estandar interno, diluir a volumen con Isoflurano y ´ ´ mezclar. Contiene 0,01% de compuesto relacionado A de isoflurano, 0,007% de compuesto relacionado B de isoflurano y 0,01% de acetona. Solucion de prueba—A 20,0 mL de Isoflurano agregar 50,0 mL de ´ Solucion de estandar interno y mezclar. Contiene aproximadamente ´ ´ 0,0025% (p/v) de acetato de butilo normal. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna de acero inoxidable o de nıquel de 2,4 mm 6 3,7 m rellena ´ con fase G31 al 10% y fase G18 al 15% sobre soporte S1C de malla 60 a 80 lavado con hidroxido de sodio. El gas transportador es helio, ´ que fluye a una velocidad de aproximadamente 25 mL por minuto. Programar la temperatura de la columna durante 7 minutos a 658, luego aumentarla a 1108 a una velocidad de 48 por minuto. Mantener la temperatura del inyector a 1508 y la temperatura del detector a 2008. Cromatografiar la Solucion estandar y registrar el ´ ´ cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de ´ asimetrıa para el pico de acetato de butilo normal no es mayor de ´ 1,5; y la desviacion estandar relativa del cociente entre la respuesta ´ ´ del pico de acetona y la respuesta del pico de acetato de butilo normal para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 3 mL) de la Solucion estandar y de ´ ´ la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas durante 40 ´ minutos y medir las respuestas de todos los picos. Calcular por 2682 Isoflurofato / Monografıas Oficiales ´ USP 30 separado los porcentajes de acetona, compuesto relacionado A de isoflurano y compuesto relacionado B de isoflurano en la porcion de ´ Isoflurano tomada, por la formula: ´ P[RU /(RS – RU)] en donde P es el porcentaje del analito pertinente en la Solucion ´ estandar; y RU y RS son los cocientes entre las respuestas de los picos ´ obtenidos a partir de la Solucion de prueba y de la Solucion ´ ´ estandar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,01% de ´ ´ acetona, no mas de 0,01% de compuesto relacionado A de isoflurano ´ ni mas de 0,007% de compuesto relacionado B de isoflurano. ´ Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza individual, por la formula: ´ P[Ri /(RS – Ri)] en donde P es el porcentaje de compuesto relacionado B de isoflurano en la Solucion estandar; Ri es el cociente entre la ´ ´ respuesta del pico de cualquier impureza individual y la respuesta del pico del estandar interno obtenidos a partir de la Solucion de prueba; ´ ´ y RS es el cociente entre la respuesta del pico del compuesto relacionado B de isoflurano y la respuesta del pico del estandar ´ interno obtenidos a partir de la Solucion estandar: no se encuentra ´ ´ mas de 0,003% de cualquier otra impureza individual. ´ Valoracion—Utilizando los resultados de la prueba para Compues´ tos relacionados, calcular el porcentaje de isoflurano (C3H2ClF5O) en el Isoflurano tomado, restando de 100,0% los porcentajes totales de todas las impurezas encontradas. Isoflurofato C6H14FO3P 184,15 Phosphorofluoridic acid, bis(1-methylethyl) ester. Fluorofosfato de diisopropilo [55-91-4]. » El Isoflurofato contiene no menos de 95,0 por ciento de C6H14FO3P. Precaucion—Manipular el Isoflurofato con extremo ´ cuidado debido a alta toxicidad. Usar una mascara ´ respiratoria de cara completa y guantes. Abrir el envase solo bajo una campana. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases de vidrio, sellados a la llama, o en otros envases sellados adecuadamente, en un lugar fresco. Etiquetado—Etiquetar indicando que al manipular el Isoflurofato en recipientes abiertos, se deben proteger los ojos, la nariz y la boca con una mascara adecuada y evitar el contacto con la piel. ´ Identificacion— ´ A: Bajo una campana extractora con buena ventilacion, colocar ´ unas pocas gotas de Isoflurofato en un crisol de platino pequeno, ˜ agregar rapidamente 2 mL de acido sulfurico y cubrir de inmediato el ´ ´ ´ crisol con un vidrio de reloj pequeno y transparente. Dejar en reposo ˜ durante 10 minutos y luego calentar en un bano de vapor durante ˜ 5 a 10 minutos: la superficie del vidrio de reloj expuesta a la mezcla se deteriora visiblemente. B: Calentar lentamente el crisol, bajo la campana extractora, con el contenido de la prueba de Identificacion A hasta que se ´ generen copiosos humos blancos. Enfriar, colocar el crisol en un vaso de precipitados y agregar agua en cantidad suficiente para cubrir el crisol. Despues de unos minutos, retirar el crisol del vaso de ´ precipitados con la ayuda de una varilla de vidrio, agregar 3 mL de acido nıtrico y calentar a ebullicion durante algunos minutos. ´ ´ ´ Enfriar, agregar con cuidado hidroxido de amonio 6 N con agitacion ´ ´ hasta que se perciba un leve olor amoniacal persistente y luego agregar 1 mL de acido nıtrico. Filtrar el lıquido si no fuera ´ ´ ´ transparente, calentar hasta aproximadamente 408 y agregar 10 mL de molibdato de amonio SR: se forma un precipitado amarillo que es soluble en hidroxido de amonio 6 N. ´ Acidez— Mezcla indicadora—Mezclar 3 volumenes de una solucion de ´ ´ verde de bromocresol en alcohol, 1 en 1000, y 1 volumen de una solucion de rojo de metilo en alcohol, 1 en 500. ´ Hidroxido de sodio 0,1 N en alcohol deshidratado—Disolver ´ aproximadamente 0,4 g de hidroxido de sodio en 100 mL de alcohol ´ deshidratado y, cuando se completa la disolucion, estandarizar la ´ solucion alcoholica de la siguiente manera. Pipetear 25,0 mL de ´ ´ acido clorhıdrico 0,1 N SV y transferir a un recipiente adecuado. ´ ´ Diluir con 50 mL de agua, agregar 2 gotas de Mezcla indicadora, y valorar con la solucion de hidroxido de sodio alcoholica hasta la ´ ´ ´ primera aparicion de un color verde. Calcular la normalidad. [NOTA— ´ Almacenar en frascos impermeablemente cerrados.] Preparacion de prueba—Preparar segun se indica en la Valora´ ´ cion, excepto que se debe extraer 1,0 mL en lugar de 0,5 mL de ´ Isoflurofato en la ampolla. Procedimiento—Colocar con cuidado la ampolla con la Preparacion de prueba en un matraz de 250 mL que contenga 20 mL de ´ alcohol deshidratado. Romper la ampolla tal como se indica en el Procedimiento en Fluor ionico. Lavar el tubo de vidrio con 30 mL ´ ´ de alcohol deshidratado y de inmediato valorar con Hidroxido de ´ sodio 0,1 N en alcohol deshidratado usando la Mezcla indicadora hasta la primera aparicion de un color verde. Cada mL de Hidroxido ´ ´ de sodio 0,1 N en alcohol deshidratado equivale a 100,8 mg de ion ´ hidrogeno (acidez). El lımite es 0,01%. ´ ´ Fluor ionico— ´ ´ Solucion de metoxido de sodio—Disolver 10 g de metoxido de ´ ´ ´ sodio en alcohol deshidratado hasta completar 500 mL y mezclar. Solucion amortiguadora—Disolver 9,55 g de acido monocloroa´ ´ cetico y 2 g de hidroxido de sodio en agua hasta completar 100 mL. ´ ´ Si fuera necesario, ajustar con uno de los reactivos para obtener una solucion con un pH de 3,0. ´ Solucion estandar de fluoruro—Disolver 2,2105 g de fluoruro de ´ ´ sodio en agua hasta completar 1000,0 mL. Cada mL equivale a 1,00 mg de ion fluoruro. ´ Solucion de nitrato de torio—Disolver 9 g de nitrato de torio en ´ agua hasta completar 1000,0 mL y mezclar. Normalizar segun se ´ indica en Curva estandar. ´ Curva estandar—En cada uno de cuatro vasos de precipitados de ´ 180 mL pipetear y transferir 50,0 mL de Solucion de metoxido de ´ ´ sodio y 0,25 mL; 0,50 mL; 1,0 mL y 2,0 mL, respectivamente, de Solucion estandar de fluoruro. Tratar cada vaso de precipitados de la ´ ´ misma manera, que se indica a continuacion. Agregar 2 gotas de ´ fenolftaleına SR y agregar acido clorhıdrico 6 N hasta lograr una ´ ´ ´ solucion apenas acida. Agregar 1,0 mL de solucion de alizarinsulfo´ ´ ´ nato sodico (1 en 2000) y agregar, gota a gota, acido clorhıdrico 6 N ´ ´ ´ hasta que desaparezca el color rosado. Diluir con agua a 100 mL y agregar Solucion amortiguadora (aproximadamente 4 mL) hasta un ´ pH de 3,1. Valorar con Solucion de nitrato de torio mezclando ´ constante y rapidamente hasta alcanzar un color rosado permanente. ´ Durante la volumetrıa, mantener la solucion a un pH entre 2,9 y 3,1 ´ ´ agregando volumenes pequenos de Solucion amortiguadora, si fuera ´ ˜ ´ necesario, pero no mas de 10 mL en total. Graficar los mg de ion ´ ´ fluoruro en funcion de los mL de la Solucion de nitrato de torio ´ ´ consumido. Preparacion de prueba—Preparar segun se indica en la Valora´ ´ cion, excepto que se debe colocar 1,0 mL en lugar de 0,5 mL de ´ Isoflurofato en la ampolla. Procedimiento—Colocar 50,0 mL de la Solucion de metoxido de ´ ´ sodio en un vaso de precipitados de 180 mL y agregar 2 gotas de fenolftaleına SR. Acidificar, gota a gota, con acido clorhıdrico 6 N. ´ ´ ´ Agregar 1,0 mL de solucion de alizarinsulfonato sodico (1 en 2000) ´ ´ y luego agregar, gota a gota, acido clorhıdrico 6 N hasta que ´ ´ desaparezca el color rosado. Agregar hidroxido de sodio 0,5 N hasta ´ que aparezca un color rosado palido y luego agregar acido ´ ´ clorhıdrico 0,05 N hasta que desaparezca el color rosado. Agregar ´ 4 mL de Solucion amortiguadora. Colocar con precaucion la ´ ´ Preparacion de prueba en el vaso de precipitados con el vastago de ´ ´ la ampolla insertado en un tubo de vidrio de longitud adecuada. Presionar hacia abajo sobre el tubo de vidrio hasta que se rompa la ampolla, asegurando que la ampolla este sumergida por debajo de la ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoleucina ´ 2683 superficie del lıquido y que el fondo del vaso este bien apoyado para ´ ´ que no se quiebre al romper la ampolla. Lavar el tubo de vidrio con agua y diluir con agua hasta 100 mL. Valorar volumetricamente de ´ inmediato con la Solucion de nitrato de torio. Determinar los mg de ´ fluor ionico presentes en la Preparacion de prueba directamente ´ ´ ´ a partir de la curva de normalizacion del nitrato de torio. No se ´ encuentra mas de 0,15% de fluor ionico. ´ ´ ´ Valoracion— ´ Disolvente—Emplear disulfuro de carbono seco, grado cromatografico. ´ Solucion de estandar interno—Pipetear 1,0 mL de ciclohexanona ´ ´ grado cromatografico y transferir a un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Pipetear 3,0 mL de la solucion resultante y transferir a un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Cada mL de la Solucion de estandar interno contiene 0,30 mL de ciclohexanona. ´ ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad adecuada de ´ ´ Isoflurofato, previamente sometido a la Valoracion, en aceite de ´ cacahuate, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con aceite de cacahuate para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ conocida de aproximadamente 0,8 mg de isoflurofato por g de solucion. Transferir aproximadamente 1,2 g de esta solucion de ´ ´ Isoflurofato en aceite de cacahuate, pesado con exactitud, a un matraz volumetrico de 10 mL, pipetear 1,0 mL de la Solucion de ´ ´ estandar interno y transferir a un matraz, diluir a volumen con ´ Disolvente y mezclar. Preparacion de valoracion—Tarar una ampolla de vidrio de ´ ´ paredes delgadas, no sellada, con un vastago largo y fino, que tenga ´ una capacidad de 1 a 2 mL. Bajo la campana, abrir el envase de Isoflurofato y colocarlo en un recipiente apoyado firmemente en un matraz adecuado para filtracion al vacıo. Sumergir el vastago de la ´ ´ ´ ampolla bajo la superficie del lıquido e insertar el tapon en el matraz ´ ´ de filtracion. Dejar que aproximadamente 0,5 mL del lıquido ´ ´ ascienda dentro de la ampolla y cortar el vacıo. Retirar la ampolla del ´ recipiente, limpiar el vastago, sellar a la llama sin perdida de vidrio, ´ ´ enfriar y pesar nuevamente. Colocar la ampolla de vidrio en un matraz Erlenmeyer de 125 mL, agregar aproximadamente 70 mL de Disolvente y romper la ampolla con la ayuda de una varilla de vidrio presionando hacia abajo el tubo de vidrio sobre el cuello de la ampolla. Asegurar que la ampolla este sumergida debajo de la superficie del lıquido en el matraz y que el ´ fondo del matraz este bien apoyado para que el matraz no se rompa ´ al quebrar la ampolla. Retirar la varilla, transferir la solucion a un ´ matraz volumetrico de 100 mL, diluir con Disolvente a volumen y ´ mezclar (Solucion A). Pipetear 2,0 mL de Solucion estandar A y ´ ´ ´ transferir a un matraz volumetrico de 10 mL, diluir a volumen con ´ Disolvente y mezclar (Solucion B). Pipetear 1,0 mL de Solucion B y ´ ´ transferir a otro matraz volumetrico de 10 mL, pipetear 1,0 mL de ´ Solucion de estandar interno y transferir al matraz, diluir a volumen ´ ´ con Disolvente y mezclar. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—En condi´ ´ ciones tıpicas, equipar el cromatografo de gases con un detector de ´ ´ ionizacion a la llama y una columna de vidrio de 1,8 m 6 4 mm ´ rellena con fase G33 al 5% sobre soporte S1AB de malla 80 a 100, utilizando ya sea un sistema de introduccion de muestra recubierto ´ con vidrio o inyeccion directa en la columna. Mantener la columna ´ isotermicamente a una temperatura entre 758 y 808 y mantener el ´ inyector y el bloque detector a 2008 y 2508, respectivamente; se emplea helio libre de oxıgeno, seco, como gas transportador a una ´ velocidad de flujo ajustada para obtener un pico de ciclohexanona aproximadamente 6 minutos despues de haber introducido la ´ muestra. Procedimiento—Inyectar 6 mL de la Preparacion estandar en un ´ ´ cromatografo de gases apropiado y registrar el cromatograma. Medir ´ el area del primer pico (ciclohexanona) y del segundo pico ´ (isoflurofato) y registrar los valores como AD y AS, respectivamente. Calcular el factor F, por la formula: ´ (AD / AS)(WS / 10)(C / 1000) en donde WS es el peso, en mg, de la Solucion de isoflurofato en ´ aceite de cacahuate en la Preparacion estandar y C es el peso, en ´ ´ mg, de isoflurofato por g de Solucion de isoflurofato en aceite de ´ cacahuate. De modo similar, inyectar 6 mL de la Preparacion de ´ valoracion y registrar el cromatograma. Medir el area del primer ´ ´ pico (ciclohexanona) y del segundo pico (isoflurofato) y registrar los valores como aD y aU, respectivamente. Calcular el porcentaje de C6H14FO3P en la porcion de Isoflurofato tomada, por la formula: ´ ´ (F)(aU / aD)(100 / WU)(5000) en donde WU es el peso, en mg, de Isoflurofato en la Preparacion de ´ valoracion y F es el factor calculado anteriormente. ´ Isoflurofato, Unguento Oftalmico ¨ ´ » El Unguento Oftalmico de Isoflurofato contiene no ¨ ´ menos de 0,0225 por ciento y no mas de 0,0275 por ´ ciento de C6H14FO3P, en una base anhidra de unguento ¨ adecuada. Es esteril. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en tubos depresibles para unguento oftalmico. ¨ ´ Etiquetado—Etiquetar indicando la fecha de caducidad, que no es mas de 2 anos a partir de la fecha de fabricacion. ´ ˜ ´ Identificacion—Colocar aproximadamente 100 mg de Unguento en ´ ¨ un ojo de cada uno de 3 conejos y examinar los ojos al cabo de 18 a 20 horas: el diametro promedio de las pupilas de los ojos tratados ´ no es menos de 2 mm mas pequeno que el diametro promedio de los ´ ˜ ´ ojos no tratados. Irritacion—Despues de 1 hora, las conjuntivas de los ojos tratados ´ ´ segun se indica en la prueba de Identificacion, en comparacion con ´ ´ ´ las de los ojos no tratados, presentan no mas que un ligero ´ enrojecimiento que practicamente desaparece en 4 horas. ´ Esterilidad h71i: cumple con los requisitos. Llenado mınimo h755i: cumple con los requisitos. ´ Agua, Metodo I h921i—Disolver aproximadamente 10 g pesados ´ con exactitud en una mezcla de 25 mL de metanol y 25 mL de tolueno. No se encuentra mas de 0,03%. ´ Partıculas metalicas—Cumple con los requisitos de la prueba de ´ ´ Partıculas Metalicas en Unguentos Oftalmicos h751i. ´ ´ ¨ ´ Valoracion— ´ Disolvente, Solucion de estandar interno, Preparacion estandar y ´ ´ ´ ´ Sistema cromatografico—Preparar segun se indica en la Valoracion ´ ´ ´ en Isoflurofato. Preparacion de valoracion—Transferir a un tubo de centrıfuga de ´ ´ ´ 50 mL aproximadamente 3,5 g de Unguento Oftalmico pesados con ¨ ´ exactitud. Agregar 9 mL de Disolvente y 1,0 mL de Solucion de ´ estandar interno, agitar y centrifugar. La capa inferior es la ´ Preparacion de valoracion. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Isoflurofato. ´ Isoleucina C6H13NO2 131,17 L-Isoleucine. L-Isoleucina [73-32-5]. » La Isoleucina contiene no menos de 98,5 por ciento y no mas de 101,5 por ciento de C6H13NO2, como L´ isoleucina, calculado con respecto a la sustancia seca. 2684 Isometepteno / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER L-Isoleucina USP. ER L´ Valina USP. Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ ´ Rotacion especıfica h781Si: entre +38,98 y +41,88. ´ ´ Solucion de prueba: 40 mg por mL, en acido clorhıdrico 6 N. ´ ´ ´ pH h791i: entre 5,5 y 7,0 en una solucion (1 en 100). ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 3 horas: no pierde ´ mas de 0,3% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,3%. ´ ´ Cloruros h221i—Una porcion de 0,73 g no presenta mas cloruro ´ ´ que el correspondiente a 0,50 mL de acido clorhıdrico 0,020 N ´ ´ (0,05%). Sulfatos h221i—Una porcion de 0,33 g no presenta mas sulfato que ´ ´ el correspondiente a 0,10 mL de acido sulfurico 0,020 N (0,03%). ´ ´ Hierro h241i: 0,003%. Metales pesados, Metodo I h231i: 0,0015%. ´ Pureza cromatografica— ´ Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sılice para ´ cromatografıa de 0,25 mm de espesor. ´ Solucion de prueba—Disolver en acido clorhıdrico 0,1 N una ´ ´ ´ cantidad de Isoleucina pesada con exactitud para obtener una solucion con una concentracion de 10 mg por mL. Aplicar 5 mL. ´ ´ Solucion estandar—Disolver una cantidad de ER L-Isoleucina ´ ´ USP, pesada con exactitud, en acido clorhıdrico 0,1 N para obtener ´ ´ una solucion con una concentracion conocida de aproximadamente ´ ´ 0,05 mg por mL. Aplicar 5 mL. [NOTA—Esta solucion tiene una ´ concentracion que equivale aproximadamente a 0,5% de la ´ correspondiente a la Solucion de prueba.] ´ Solucion de aptitud del sistema—Preparar una solucion en acido ´ ´ ´ clorhıdrico 0,1 N que contenga 0,4 mg de ER L-Isoleucina USP y ´ 0,4 mg de ER L-Valina USP por mL. Aplicar 5 mL. Reactivo para rociado—Disolver 0,2 g de ninhidrina en 100 mL de una mezcla de alcohol butılico y acido acetico 2 N (95 : 5). ´ ´ ´ Fase movil—Preparar una mezcla de alcohol butılico, acido ´ ´ ´ acetico glacial y agua (60 : 20 : 20). ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en Cromatografıa en ´ ´ Capa Delgada en Cromatografıa h621i. Una vez que la placa se ´ haya secado al aire, rociar con Reactivo para rociado y calentar a una temperatura entre 1008 y 1058 durante aproximadamente 15 minutos. Examinar la placa bajo luz blanca. El cromatograma obtenido con la Solucion de aptitud del sistema muestra dos ´ manchas claramente separadas. Ninguna mancha secundaria en el cromatograma obtenido con la Solucion de prueba es de mayor ´ tamano o intensidad que la mancha principal que aparece en el ˜ cromatograma obtenido con la Solucion estandar: no se encuentra ´ ´ mas de 0,5% de cualquier impureza individual, ni mas de 2,0% del ´ ´ total de las impurezas. Impurezas organicas volatiles, Metodo I h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion—Transferir aproximadamente 130 mg de Isoleucina, ´ pesados con exactitud, a un matraz de 125 mL, disolver en una mezcla de 3 mL de acido formico y 50 mL de acido acetico glacial, ´ ´ ´ ´ valorar con acido perclorico 0,1 N SV y determinar el punto final ´ ´ potenciometricamente. Realizar una determinacion con un blanco y ´ ´ hacer las correcciones necesarias. Cada mL de acido perclorico 0,1 N ´ ´ equivale a 13,12 mg de C6H13NO2. Mucato de Isometepteno (C9H19N)2 Á C6H10O8 492,65 Isometheptene, galactarate (2 : 1) (salt). 6-Metilamino-2-metilhepteno, acido tetrahidroxiadıpico (2 : 1) ´ ´ (sal) [7492-31-1]. » El Mucato de Isometepteno contiene no menos de 99,0 por ciento y no mas de 103,0 por ciento de ´ (C9H19N)2 Á C6H10O8, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Mucato de Isometepteno ´ USP. Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ ´ pH h791i: entre 6,0 y 7,5 en una solucion (1 en 20). ´ Perdida por secado h731i—Secar a 608 durante 18 horas: no pierde ´ mas de 1,0% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Valoracion—Transferir aproximadamente 500 mg de Mucato de ´ Isometepteno, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL. Agregar 25 mL de agua y agitar por rotacion moderada para ´ disolver. Agregar 45,0 mL de bromo 0,1 N SV, acoplar un separador de 30 mL al matraz Erlenmeyer y hacer vacıo en el sistema. Mezclar ´ con un mezclador magnetico durante 1 hora. Equilibrar el sistema ´ a presion atmosferica. Agregar 5 mL de acido clorhıdrico al ´ ´ ´ ´ separador y dejar que 4 mL entren al matraz Erlenmeyer. Agregar 10 mL de yoduro de potasio SR al separador y permitir que los contenidos pasen al matraz Erlenmeyer. Inmediatamente valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio 0,1 N SV, agregando 3 mL de almidon SR cerca del punto final. Realizar una determinacion con un ´ ´ blanco (ver Valoraciones Volumetricas Residuales en Volumetrıa ´ ´ h541i). Cada mL de tiosulfato de sodio 0,1 N equivale a 12,32 mg de (C9H19N)2 Á C6H10O8. Mucato de Isometepteno, Dicloralfenazona y Acetaminofeno, Capsulas ´ » Las Capsulas de Mucato de Isometepteno, Dicloral´ fenazona y Acetaminofeno contienen no menos de 85,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de las ´ cantidades declaradas de mucato de isometepteno [(C9H19N)2 ÁC6H10O8] y dicloralfenazona (C15H18Cl6N2O5) y no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ acetaminofeno (C8H9NO2). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Acetaminofeno USP. ER ´ Dicloralfenazona USP. ER Mucato de Isometepteno USP. Identificacion—Los tiempos de retencion de los picos principales en ´ ´ el cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponden ´ ´ con los de la Preparacion estandar, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Valoracion. ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoniazida ´ 2685 Disolucion h711i— ´ Medio: agua; 900 mL. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar las cantidades de acetaminofeno, dicloralfenazona y mucato de isometepteno disueltas mediante el siguiente metodo. ´ Fase movil y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica ´ ´ ´ en Valoracion. ´ Preparacion estandar—Preparar una solucion en agua que ´ ´ ´ contenga aproximadamente 0,0011 A mg de ER Acetaminofeno USP, 0,0011 AJ mg de ER Dicloralfenazona USP y 0,0011 AJ’ mg de ER Mucato de Isometepteno USP por mL, en donde A es la cantidad declarada, en mg, de acetaminofeno por Capsula y J es el cociente ´ entre las cantidades declaradas, en mg, de dicloralfenazona y de acetaminofeno, por Capsula y en donde J’ es el cociente entre las ´ cantidades declaradas, en mg, de mucato de isometepteno y de acetaminofeno, por Capsula; y filtrar. ´ Preparacion de prueba—Filtrar aproximadamente 20 mL de la ´ solucion en analisis a traves de un filtro de fibra de vidrio, ´ ´ ´ desechando los primeros 15 mL del filtrado. Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento en ´ Valoracion excepto que se debe inyectar 100 mL en lugar de 10 mL. ´ Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (C8H9NO2), dicloralfenazona (C15H18Cl6N2 O5) y mucato de isometepteno [(C9H19N)2 Á C6H10O8] disuelta, por la formula: ´ 900C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, del Estandar de ´ ´ Referencia USP correspondiente en la Preparacion estandar; y rU y ´ ´ rS son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparacion de prueba y de la Preparacion ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Tolerancias—No menos de 65% (Q) de las cantidades declaradas de mucato de isometepteno [(C9H19N)2 Á C6H10O8], dicloralfenazona (C15H18Cl6N2O5) y acetaminofeno (C8H9NO2) se disuelve despues de ´ 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla de fosfato monobasico de ´ ´ potasio 0,07 M, acetonitrilo, 1-decanosulfonato de sodio 0,007 M y dietilamina (750 : 250 : 25 : 15). Ajustar con acido fosforico a un pH ´ ´ de 3,5. Filtrar y desgasificar antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de aptitud del sistema cromatografico—Vaciar el ´ ´ contenido de 1 Capsula en un matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ agregar aproximadamente 80 mL de agua y agitar por rotacion ´ moderada para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar una porcion de esta solucion a traves de un filtro de fibra de vidrio, ´ ´ ´ desechando los primeros 5 mL del filtrado. [NOTA—Preparar esta solucion y cromatografiar segun se indica en Sistema cromatografico ´ ´ ´ antes de preparar la Preparacion estandar y la Preparacion de ´ ´ ´ valoracion.] ´ Preparacion estandar—Preparar una solucion con concentra´ ´ ´ ciones conocidas de aproximadamente 3,25 mg de ER Acetaminofeno USP, 3,25J mg de ER Dicloralfenazona USP y 3,25J’ mg de ER Mucato de Isometepteno USP por mL, en donde J es el cociente entre las cantidades, en mg, de dicloralfenazona y de acetaminofeno, declaradas en la etiqueta, por Capsula y J’ es el cociente entre las ´ cantidades, en mg, de mucato de isometepteno y de acetaminofeno, declaradas en la etiqueta, por Capsula. ´ Preparacion de valoracion—Transferir 20 Capsulas, contadas con ´ ´ ´ exactitud, a un matraz volumetrico de 2000 mL, agregar aproxima´ damente 1900 mL de agua y calentar en un bano de vapor hasta que ˜ las Capsulas se desintegren. Mientras aun esta tibio, agitar ´ ´ ´ mecanicamente durante 15 minutos, someter a ultrasonido durante ´ 15 minutos y dejar que se enfrıe a temperatura ambiente. Diluir ´ a volumen con agua y mezclar. Pasar una porcion de esta mezcla ´ a traves de un filtro de fibra de vidrio, desechando los primeros 5 mL ´ del filtrado. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector de longitud de onda ´ ´ variable y una columna de 4,6 mm 625 cm rellena con material L7 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar 10 mL de la Solucion de aptitud del sistema ´ cromatografico y registrar el cromatograma para confirmar que se ´ detectan los tres analitos y se registran niveles aceptables de sensibilidad. Los valores de longitud de onda y de sensibilidad son: 280 nm y 3,0 unidades de absorbancia para la escala completa hasta que se haya registrado el pico de acetaminofeno, luego 243 nm y 0,5 unidades de absorbancia para la escala completa hasta que se haya registrado el pico de dicloralfenazona y a continuacion, 190 nm y 0,5 ´ unidades de absorbancia para la escala completa hasta que se haya registrado el pico de mucato de isometepteno. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas determinada a partir del pico de cada analito no es mas de ´ 2,0%. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (C8H9NO2), dicloralfenazona (C15H18Cl6N2O5 ) y mucato de isometepteno [(C9H19N)2 Á C6H10O8)] en la porcion de Capsulas tomada, por la ´ ´ formula: ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, del Estandar de ´ ´ Referencia USP correspondiente en la Preparacion estandar; y rU y ´ ´ rS son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Isoniazida C6H7N3O 137,14 4-Pyridinecarboxylic acid, hydrazide. Hidrazida del acido isonicotınico [54-85-3]. ´ ´ » La Isoniazida contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de C6H7N3O, calculado con ´ respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Isoniazida USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Transferir aproximadamente 50 mg a un matraz volumetrico ´ de 500 mL, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de la solucion resultante a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar ´ ´ 2,0 mL de acido clorhıdrico 0,1 N, diluir a volumen con agua y ´ ´ mezclar para obtener una solucion 1 en 100 000: el espectro de ´ absorcion UV de la solucion ası obtenida presenta maximos y ´ ´ ´ ´ mınimos a las mismas longitudes de onda que el de una solucion ´ ´ similar de ER Isoniazida USP, medida concomitantemente. Intervalo de fusion h741i: entre 1708 y 1738. ´ pH h791i: entre 6,0 y 7,5 en una solucion (1 en 10). ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 4 horas: no pierde ´ mas de 1,0% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo I h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) 2686 Isoniazida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 4,4 g de docusato sodico en 600 mL de ´ ´ metanol, agregar 400 mL de agua, ajustar con acido sulfurico 2 N ´ ´ hasta un pH de 2,5 y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Isoniazida ´ ´ USP, pesada con exactitud, en Fase movil y diluir cuantitativamente ´ con Fase movil para obtener una solucion con una concentracion ´ ´ ´ conocida de aproximadamente 0,32 mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 16 mg ´ ´ de Isoniazida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 ´ mL, disolver y diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de isoniazida no es menos de 1800 platos teoricos; el factor de ´ asimetrıa para el pico de isoniazida no es mayor de 2,0; y la ´ desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de ´ ´ ´ 2,0%. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 10 mL) de Preparacion estandar y ´ ´ de Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y medir ´ ´ las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6H7N3O en la porcion de Isoniazida tomada, ´ por la formula: ´ 50C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isoniazida ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos de isoniazida obtenidos de la Preparacion de valoracion y de ´ ´ la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Preparacion de valoracion—Transferir un volumen de Inyeccion ´ ´ ´ medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de isoniazida, a un matraz volumetrico de 50 mL. Diluir a volumen con ´ Fase movil y mezclar. Transferir 8,0 mL de esta solucion a un matraz ´ ´ volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Isoniazida. Calcular la cantidad, en mg, de ´ C6H7N3O por cada mL de la Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ 312,5(C / V)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isoniazida ´ USP en la Preparacion estandar, V es el volumen, en mL, de ´ ´ Inyeccion tomado; y rU y rS son las respuestas de los picos de ´ isoniazida obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y de la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Isoniazida, Solucion Oral ´ » La Solucion Oral de Isoniazida contiene no menos de ´ 0,93 g y no mas de 1,10 g de isoniazida por cada 100 mL ´ (C6H7N3O). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Isoniazida USP. ´ Identificacion—Un volumen de Solucion Oral equivalente a apro´ ´ ximadamente 50 mg de isoniazida cumple con los requisitos de la prueba de Identificacion B en Isoniazida. ´ Valoracion—Transferir un volumen de Solucion Oral medido con ´ ´ exactitud, equivalente a aproximadamente 100 mg de isoniazida, a un vaso de precipitados de 100 mL. Agregar 50 mL de una mezcla de 1 parte de bromuro de potasio en 10 partes de acido clorhıdrico ´ ´ diluido (1 en 6) y proceder como se indica en Volumetrıa con nitrito ´ h451i, comezando donde dice ‘‘enfriar a 158’’. Cada mL de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 13,71 mg de isoniazida (C6H7N3O). Isoniazida, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Isoniazida es una solucion esteril de ´ ´ ´ Isoniazida en Agua para Inyeccion. Contiene no menos ´ de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de C6H7N3O. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo I. Proteger de la luz. Etiquetado—La etiqueta del envase indica que si se ha producido cristalizacion, la Inyeccion debera entibiarse para redisolver los ´ ´ ´ cristales antes de su uso. Estandares de referencia USP h11i—ER Isoniazida USP. ER ´ Endotoxina USP. Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion que presenta la isoniazida en el ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el de la isoniazida en el cromatograma de la Preparacion estandar, ´ ´ segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ B: Un volumen de Inyeccion, que equivalga aproximadamente ´ a 50 mg de isoniazida, responde a la prueba de Identificacion B en ´ Isoniazida. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 0,3 Unidades ´ USP de Endotoxinas por mg de isoniazida. pH h791i: entre 6,0 y 7,0. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil, Preparacion estandar y Sistema cromatografico— ´ ´ ´ ´ Proceder segun se indica en la Valoracion en Isoniazida. ´ ´ Isoniazida, Tabletas » Las Tabletas de Isoniazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de isoniazida (C6H7N3O). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Isoniazida USP. ´ Identificacion— ´ A: El tiempo de retencion del pico de isoniazida en el ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde ´ ´ con el del cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ B: Transferir a un matraz volumetrico de 500 mL una porcion de ´ ´ Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de isoniazida. Agregar agua a volumen, mezclar y filtrar una porcion de la mezcla. Proceder segun se indica en la prueba de ´ ´ Identificacion B para Isoniazida, comenzando donde dice ‘‘Trans´ ferir 10,0 mL de la solucion resultante a un matraz volumetrico de ´ ´ 100 mL’’. Disolucion h711i— ´ Medio: acido clorhıdrico 0,01 N; 900 mL. ´ ´ Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. USP 30 Monografıas Oficiales / Isopropamida ´ 2687 Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C6H7N3O empleando absorcion UV a la longitud de onda de maxima ´ ´ absorbancia, aproximadamente a 263 nm, en porciones filtradas de la solucion en analisis, diluidas apropiadamente con Medio de ´ ´ Disolucion, en comparacion con una Solucion estandar con una ´ ´ ´ ´ concentracion conocida de ER Isoniazida USP en el mismo Medio. ´ Tolerancias—No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6H7N3O se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido—Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumetrico de 500 ´ mL con ayuda de aproximadamente 200 mL de agua. Agitar mecanicamente durante 30 minutos, agregar agua a volumen y ´ mezclar. Filtrar y descartar los 20 primeros mL del filtrado. Diluir una porcion del filtrado cuantitativamente, y en diluciones sucesivas ´ si fuera necesario, con una mezcla 3 en 100 de acido clorhıdrico ´ ´ 0,1 N y agua, para obtener una solucion que contenga aproximada´ mente 10 mg por mL. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Isoniazida USP en un volumen de agua igual al usado para disolver una cantidad similar de isoniazida a partir de la Tableta, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con una mezcla 3 en 100 de acido clorhıdrico 0,1 N y agua, para ´ ´ obtener una Solucion estandar con una concentracion conocida de ´ ´ ´ aproximadamente 10 mg por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 263 nm, con un ´ espectrofotometro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular ´ la cantidad, en mg, de isoniazida (C6H7N3O) en la Tableta tomada, por la formula: ´ (TC / D)(AU / AS) en donde T es la cantidad, en mg, de isoniazida por Tableta declarada en la etiqueta; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isoniazida ´ USP en la Solucion estandar; D es la concentracion, en mg por mL, ´ ´ ´ de isoniazida en la solucion de la Tableta, basada en la cantidad por ´ Tableta declarada en la etiqueta y el grado de dilucion, y AU y AS son ´ las absorbancias de la solucion obtenida a partir de la Tableta y de la ´ Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ Valoracion— ´ Solucion amortiguadora—Preparar una solucion de fosfato ´ ´ monobasico de potasio 0,1 M, ajustar a un pH de 6,9 con hidroxido ´ ´ de sodio 10 N, agregar suficiente trietanolamina para obtener una solucion con una concentracion conocida de 0,2 mM de trietano´ ´ lamina y mezclar. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ Solucion amortiguadora y metanol (95 : 5). Hacer ajustes si fuera ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Isoniazida ´ ´ USP, pesada con exactitud, en Fase movil y diluir cuantitativamente ´ con Fase movil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 0,32 mg por mL. Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo, pesada con ´ exactitud, que equivalga a 32 mg de isoniazida, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar 40 mL de Fase movil y someter ´ ´ a ultrasonido durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase movil y centrifugar durante 5 minutos. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 254 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: el factor de capacidad, k’, no es menor de 2,35; la eficiencia de la columna no es menos de 1800 platos teoricos; el ´ factor de asimetrıa no es mayor de 1,5 y la desviacion estandar ´ ´ ´ relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de isoniazida (C6H7N3O) en la porcion ´ de Tabletas tomada, por la formula: ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isoniazida ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Yoduro de Isopropamida C23H33IN2O 480,43 Benzenepropanaminium, g-(aminocarbonyl)-N-methyl-N,N-bis(1methylethyl)-g-phenyl-, iodide. Yoduro de (3-carbamoil-3,3-difenilpropil)diisopropilmetilamonio [71-81-8]. » El Yoduro de Isopropamida, sometido a vacıo a 608 ´ durante 2 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 101,0 por ciento de C23H33IN2O. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Yoduro de Isopropamida ´ USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: A 5 mL de una solucion (1 en 1000), agregar 5 mL de una ´ solucion (1 en 100) de carbonato de sodio, 0,5 mL de azul de ´ bromofenol SR y 10 mL de cloroformo, y agitar durante varios minutos: la capa cloroformica adquiere un color azul intenso. ´ C: Una solucion (1 en 1000) responde a las pruebas para Yoduro ´ h191i. Perdida por secado h731i—Secar al vacıo a 608 durante 2 horas: no ´ ´ pierde mas de 1,0% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,5%, despues de ´ ´ ´ incinerar a 550 + 258 durante 4 horas. Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Impurezas comunes h466i— Solucion de prueba: metanol. ´ Solucion estandar: metanol. ´ ´ Eluyente: una mezcla de metanol, acido acetico glacial y agua ´ ´ (8 : 1 : 1). Visualizacion: 2. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo V h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. Disolvente—Usar dimetil sulfoxido. ´ (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion—Disolver aproximadamente 750 mg de Yoduro de ´ Isopropamida, previamente secados y pesados con exactitud, en 60 mL de acido acetico glacial, agregar 15 mL de acetato mercurico SR ´ ´ ´ y cristal violeta SR y valorar con acido perclorico 0,1 N SV hasta un ´ ´ punto final azul. Realizar una determinacion con un blanco y hacer ´ las correcciones necesarias. Cada mL de acido perclorico 0,1 N ´ ´ equivale a 48,04 mg de C23H33IN2O. 2688 Isopropamida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Yoduro de Isopropamida, Tabletas » Las Tabletas de Yoduro de Isopropamida contienen una cantidad de yoduro de isopropamida (C23H33IN2O) equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no mas de ´ 107,0 de la cantidad declarada de isopropamida (C23H33N2O). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Yoduro de Isopropamida ´ USP. Identificacion—Triturar una porcion de Tabletas pulverizadas, que ´ ´ equivalga aproximadamente a 10 mg de isopropamida, con 10 mL de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas de Identificacion B y ´ C en Yoduro de Isopropamida. Disolucion h711i— ´ Medio: agua; 500 mL. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de isopropamida (C23H33N2O) empleando las absorbancias en el UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 258 nm, de ´ ´ porciones filtradas de la solucion en analisis, diluidas adecuadamente ´ ´ con Medio si fuera necesario, en comparacion con una Solucion ´ ´ estandar con una concentracion conocida de ER Yoduro de ´ ´ Isopropamida USP en el mismo medio. Tolerancias—No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C23H33N2O se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido—Triturar y transferir 1 Tableta a un matraz volumetrico de 100 mL con la ´ ayuda de aproximadamente 50 mL de agua y agitar mecanicamente ´ durante 30 minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y filtrar, descartando los primeros 20 mL del filtrado. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solucion y de una Solucion ´ ´ estandar de ER Yoduro de Isopropamida USP en el mismo medio ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 70 mg por mL, ´ en celdas de 5 cm, a 280 nm y a la longitud de onda de maxima ´ absorcion, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotometro ´ ´ adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de isopropamida (C23H33N2O) en la Tableta tomada, por la formula: ´ (353,53 / 480,43)(TC / D)[(AU258 – AU280) / (AS258 – AS280)] en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectivamente; T es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de isopropamida en la Tableta; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Yoduro de ´ Isopropamida USP en la Solucion estandar; D es la concentracion, en ´ ´ ´ mg por mL, de isopropamida en la solucion de prueba, de acuerdo ´ con la cantidad por Tableta declarada en la etiqueta y el grado de dilucion; y AU y AS son las absorbancias de la solucion de prueba y la ´ ´ Solucion estandar, respectivamente, a las longitudes de onda ´ ´ indicadas por los subındices. ´ Valoracion— ´ Columna de intercambio ionico—Insertar un pequeno trozo de ´ ˜ lana de vidrio en el fondo de un tubo de vidrio de 6 mm 6 240 mm provisto con una llave de paso, llenar el tubo con agua y agregar una suspension acuosa espesa de una resina de intercambio anionico ´ ´ adecuada, en forma de cloruro (empapada en agua durante no menos de 24 horas antes de su uso), hasta alcanzar una altura de aproximadamente 200 mm. Lavar la columna con 50 mL de agua y usar inmediatamente. Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 135 mg de ´ ´ ER Yoduro de Isopropamida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 250 mL y disolver en 150 mL de agua. ´ Agregar 5 mL de solucion de cloruro de aluminio (1 en 10) y 2 mL ´ de hidroxido de amonio, luego diluir a volumen con agua, mezclar y ´ filtrar, descartando los primeros 15 mL del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente segun se indica en el Procedimiento. ´ Preparacion de valoracion—Pesar y reducir a polvo fino no ´ ´ menos de 25 Tabletas. Transferir una porcion del polvo pesada con ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de isopropamida, a un matraz volumetrico de 250 mL, agregar 150 mL de agua ´ y agitar mecanicamente durante 60 minutos. Agregar 5 mL de ´ solucion de cloruro de aluminio (1 en 10) y 2 mL de hidroxido de ´ ´ amonio, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los primeros 15 mL del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente segun se ´ indica en el Procedimiento. Procedimiento—Pipetear 50,0 mL de la Preparacion estandar y ´ ´ 50,0 mL de la Preparacion de valoracion, transferirlos a columnas ´ ´ de intercambio ionico separadas y recolectar los eluatos en matraces ´ volumetricos de 200 mL. Regular el flujo de efluente de modo que ´ no exceda de 40 gotas por minuto y, cuando el nivel de lıquido ´ alcance la parte superior de cada columna, agregar de manera sucesiva dos porciones de 5 mL y una porcion de 10 mL de agua ´ a cada columna, permitiendo que cada porcion ingrese en la columna ´ antes de agregar la porcion de agua siguiente. Despues de haber ´ ´ recolectado los eluatos, diluir a volumen el contenido de cada matraz con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 5 cm, a 280 nm y al maximo, ´ aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotometro apropiado, ´ utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de isopropamida (C23H33N2O) en la porcion de Tabletas tomada, por la ´ formula: ´ (353,53 / 480,43)(0,25C)[(AU258 – AU280) / (AS258 – AS280)] en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectivamente; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Yoduro de Isopropamida USP ´ en la Preparacion estandar; y AU y AS son las absorbancias de las ´ ´ soluciones de la Preparacion de valoracion y la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los ´ subındices. ´ Alcohol Isopropılico ´ C3H8O 60,10 2-Propanol. Alcohol isopropılico ´ [67-63-0]. » El Alcohol Isopropılico contiene no menos de 99,0 ´ por ciento de C3H8O. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, alejados del calor. Estandares de referencia USP h11i—ER Alcohol Isopropılico USP. ´ ´ Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Fi. ´ ´ Peso especıfico h841i: entre 0,783 y 0,787. ´ ´ Indice de refraccion h831i: entre 1,376 y 1,378 a 208. ´ Acidez—A 50 mL de esta sustancia en un matraz adecuado, agregar 100 mL de agua exenta de dioxido de carbono. Agregar 2 gotas de ´ fenolftaleına SR y valorar con hidroxido de sodio 0,020 N hasta que ´ ´ aparezca un color rosado que persista durante 30 segundos: para la neutralizacion no se requiere mas de 0,70 mL de hidroxido de sodio ´ ´ ´ 0,020 N. Lımite de residuos no volatiles—Evaporar hasta sequedad 50 mL ´ ´ en una capsula de porcelana tarada en un bano de vapor, y calentar ´ ˜ a 1058 durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 2,5 mg (0,005%). Valoracion—Inyectar aproximadamente 5 mL de Alcohol Isopro´ pılico en un cromatografo de gases adecuado, equipado con un ´ ´ detector de conductividad termica. En condiciones normales, el ´ cromatografo de gases contiene una columna de acero inoxidable de ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoproterenol ´ 2689 1,8 m 6 6,4 mm (DE) rellena con fase lıquida G20 al 10% sobre ´ soporte S1A; mantener la columna a 558 y usar helio como gas transportador a una velocidad de flujo de 45 mL por minuto. Los tiempos de retencion relativos de algunos de los posibles ´ componentes, si estuvieran presentes, son los siguientes: aire a 0,09; eter etılico a 0,14; eter isopropılico a 0,17; acetona a 0,37; ´ ´ ´ ´ alcohol isopropılico a 1,00; 2-butanol a 1,64; alcohol n-propılico ´ ´ a 1,86 y agua a 3,14. Calcular el porcentaje de C3H8O en el Alcohol Isopropılico dividiendo el area correspondiente al pico de alcohol ´ ´ isopropılico por la suma de las areas correspondientes a todos los ´ ´ picos observados, y multiplicando por 100. Alcohol Isopropılico para Fricciones ´ » El Alcohol Isopropılico para Fricciones contiene no ´ menos de 68,0 por ciento y no mas de 72,0 por ciento ´ de alcohol isopropı lico en volumen, y el resto ´ esta compuesto por agua con o sin estabilizantes ´ adecuados, aceites perfumados y colorantes certificados por la FDA para su uso en medicamentos. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, alejado del calor. Etiquetado—Etiquetar para indicar que es inflamable. Peso especıfico h841i: entre 0,872 y 0,883 a 208. ´ Acidez—Transferir 50 mL a un matraz adecuado y agregar aproximadamente 75 mL de agua exenta de dioxido de carbono. ´ Valorar potenciometricamente hasta un pH de 8,5: para la ´ neutralizacion no se requiere mas de 1,0 mL de hidroxido de ´ ´ ´ sodio 0,020 N. Lımite de residuos no volatiles—Evaporar 50 mL hasta sequedad ´ ´ en una capsula de porcelana tarada en un bano de vapor y secar ´ ˜ a 1058 durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 5 mg (0,01%). Valoracion—Transferir 50,0 mL de Alcohol Isopropılico para ´ ´ Fricciones a un matraz de destilacion de 250 mL y agregar 100 ´ mL de agua. Preparar el matraz para destilacion, destilar y recolectar ´ 95 mL del destilado en un matraz volumetrico de 100 mL. Diluir ´ a volumen con agua, mezclar y determinar el peso especıfico del ´ destilado a 258 (ver Peso Especıfico h841i). El peso especıfico ´ ´ esta comprendido entre 0,955 y 0,950, correspondiente a un ´ porcentaje de alcohol isopropılico en la muestra tomada entre ´ 68,0% y 72,0%. Alcohol Isopropılico Azeotropico ´ ´ » El Alcohol Isopropılico Azeotropico contiene no ´ ´ menos de 91,0 por ciento y no mas de 93,0 por ciento de ´ alcohol isopropılico, en volumen, y el resto es agua. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, alejado del calor. Identificacion—El espectro de absorcion IR de una pelıcula delgada ´ ´ ´ de esta sustancia presenta una banda ancha e intensa a 3,0 mm; una zona de absorcion intensa entre 3,35 mm y 3,5 mm, con su pico mas ´ ´ intenso a 3,36 mm y otros picos a 3,41 mm y 3,47 mm; muchos picos debiles que oscilan entre 3,6 mm y 6,0 mm, entre los cuales los mas ´ ´ visibles estan ubicados a 3,68 mm, 3,77 mm, 3,97 mm, 4,17 mm y ´ 5,26 mm; una banda ancha aproximadamente a 6,2 mm; una zona de absorcion intensa entre 6,7 mm y 7,8 mm, cuyas caracterısticas mas ´ ´ ´ destacadas son los picos a 6,80 mm, 7,09 mm, 7,25 mm (el mas ´ intenso), 7,46 mm y 7,63 mm; una zona de absorcion intensa entre 8,5 ´ mm y 9,2 mm, con picos a 8,6 mm, 8,85 mm y 9,0 mm, y picos intensos a 10,5 mm y 12,3 mm. Peso especıfico h841i: entre 0,815 y 0,810, lo que indica una ´ proporcion de C3H8O comprendida entre 91,0% y 93,0% en ´ volumen. ´ Indice de refraccion h831i: entre 1,376 y 1,378 a 208. ´ Acidez—En un matraz adecuado, a 50 mL de esta sustancia agregar 100 mL de agua libre de dioxido de carbono. Agregar 2 gotas de ´ fenolftaleına SR y valorar con hidroxido de sodio 0,020 N hasta que ´ ´ aparezca un color rosado que persista durante 30 segundos: para la neutralizacion no se requiere mas de 0,70 mL de hidroxido de sodio ´ ´ ´ 0,020 N. Lımite de residuos no volatiles—Evaporar hasta sequedad 50 mL ´ ´ de Alcohol Isopropılico en una capsula de porcelana tarada en un ´ ´ bano de vapor y calentar a 1058 durante 1 hora: el peso del residuo ˜ no excede de 2,5 mg (0,005%). Impurezas volatiles—Inyectar aproximadamente 5 mL en un ´ cromatografo de gases adecuado, equipado con un detector de ´ conductividad termica. En condiciones normales, el cromatografo de ´ ´ gases contiene una columna de acero inoxidable de 6,4 mm 6 1,8 m rellena con fase lıquida G20 al 10% sobre soporte S1A, la ´ columna se mantiene a 558 y se utiliza helio como gas transportador a una velocidad de flujo de 45 mL por minuto. Los tiempos de retencion relativos de algunos de los componentes posibles, cuando ´ los hay, son los siguientes: aire a 0,09; eter etılico a 0,14; eter ´ ´ ´ diisopropılico a 0,17; acetona a 0,37; alcohol isopropılico a 1,00; 2´ ´ butanol a 1,64; alcohol n-propılico a 1,86 y agua a 3,14. Dividir el ´ area correspondiente al pico de alcohol isopropılico por la suma de ´ ´ las areas de todos los picos observados, excepto el pico del agua: el ´ cociente no es menor de 0,99. Isoproterenol, Solucion para Inhalacion ´ ´ » La Solucion para Inhalacion de Isoproterenol es una ´ ´ solucion esteril de Clorhidrato de Isoproterenol en Agua ´ ´ Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 115,0 por ´ ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol (C11H17NO3 Á HCl). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables pequenos, completamente llenos o protegidos de otro modo ˜ contra la oxidacion. Proteger de la luz. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando que la Solucion para Inhalacion ´ ´ no se debe usar si su color es rosado o mas oscuro que ligeramente ´ amarillo o si contiene un precipitado. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Color y transparencia— Solucion estandar—Transferir 2,0 mL de yodo 0,100 N SV a un ´ ´ matraz volumetrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Procedimiento—Examinar visualmente una porcion de la Solu´ cion para Inhalacion (Solucion de prueba) en un tubo de ensayo de ´ ´ ´ vidrio transparente adecuado contra un fondo blanco: no es rosado y no contiene ningun precipitado. Si se observa un color amarillo en la ´ Solucion de prueba, determinar concomitantemente las absorbancias ´ de la Solucion de prueba y de la Solucion estandar en celdas de 1 cm ´ ´ ´ con un espectrofotometro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la ´ Solucion de prueba no excede la de la Solucion estandar. ´ ´ ´ 2690 Isoproterenol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del cromatograma de la Preparacion estandar, obtenidos segun se ´ ´ ´ indica en la Valoracion. ´ Esterilidad h71i: cumple con los requisitos. pH h791i: entre 2,5 y 5,5. Valoracion— ´ Preparacion estandar—Preparar como se indica en la Valoracion ´ ´ ´ en Clorhidrato de Isoproterenol. Preparacion de valoracion—Transferir un volumen de Solucion ´ ´ ´ para Inhalacion, medido con exactitud, que equivalga aproximada´ mente a 25 mg de clorhidrato de isoproterenol, a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con solucion de acido ´ ´ ´ acetico 0,17 N y mezclar. ´ Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en la Valora´ ´ cion en Clorhidrato de Isoproterenol. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Clorhidrato de Isoproterenol. Calcular la cantidad, ´ en mg, de C11H17NO3 Á HCl en cada mL de Solucion para Inhalacion ´ ´ tomado, por la formula: ´ 0,1(C/V)(hU / hS) en donde V es el volumen, en mL, de Solucion para Inhalacion ´ ´ tomado y C, hU y hS son los definidos en el mencionado Procedimiento en Clorhidrato de Isoproterenol. Clorhidrato de Isoproterenol DCI: Clorhidrato de Isoprenalina Contenido de cloruros—Disolver aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, en 5 mL de agua. Agregar 5 mL de acido ´ acetico glacial y 40 mL de metanol. Agregar eosina Y SR y valorar ´ con nitrato de plata 0,1 N SV. Cada mL de nitrato de plata 0,1 N equivale a 3,545 mg de Cl. El contenido de Cl encontrado esta comprendido entre 13,9% y 14,6%, calculado con respecto ´ a la sustancia seca. Valoracion— ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Clorhidrato ´ ´ de Isoproterenol USP, pesada con exactitud, en una solucion recien ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (3 en 1000) para obtener una solucion ´ con una concentracion de aproximadamente 2,5 mg por mL. ´ Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 ´ ´ mL, diluir a volumen con acido acetico 0,17 N y mezclar para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 250 mg por mL. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 125 mg ´ ´ de Clorhidrato de Isoproterenol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, disolver en solucion de bisulfito de sodio (3 ´ ´ en 1000), diluir a volumen con la misma solucion y mezclar. ´ Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, diluir a volumen con acido acetico 0,17 N y mezclar. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 278 nm y una columna ´ ´ de acero inoxidable de 30 cm 6 4 mm rellena con material L1. La fase movil es el acido acetico 0,17 N, con una velocidad de flujo de ´ ´ ´ aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar cinco inyecciones repetidas de la Preparacion estandar y registrar el ´ ´ cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviacion ´ ´ estandar relativa no es mas de 3,0%. ´ ´ Procedimiento—Utilizando una microjeringa o una valvula de ´ muestreo, cromatografiar 10 mL de la Preparacion estandar y ajustar ´ ´ el tamano de la muestra y otros parametros operativos, si fuera ˜ ´ necesario, hasta obtener respuestas de pico y cromatogramas satisfactorios. Cromatografiar volumenes iguales de la Preparacion ´ ´ estandar y de la Preparacion de valoracion y medir las respuestas de ´ ´ ´ los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C11H17NO3 Á HCl en la porcion de Clorhidrato de Isoproterenol tomada, por la formula: ´ ´ 0,5C(hU / hS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar, y hU y hS son las ´ ´ respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparacion de ´ valoracion y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ C11H17NO3 Á HCl 247,72 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]-, hydrochloride. Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[(isopropilamino)metil]bencılico ´ [51-30-9]. » El Clorhidrato de Isoproterenol contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 101,5 por ciento de ´ C11H17NO3 Á HCl, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 50 mg por mL. ´ Medio: agua. Intervalo de fusion h741i: entre 1658 y 1708. ´ Perdida por secado h731i—Secar aproximadamente 1 g, pesado ´ con exactitud, al vacıo sobre pentoxido de fosforo durante 4 horas: ´ ´ ´ no pierde mas de 1,0% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Sulfatos h221i—Una porcion de 0,10 g no presenta mas sulfato que ´ ´ el correspondiente a 0,20 mL de acido sulfurico 0,020 N (0,2%). ´ ´ Lımite de isoproterenona—Su absortividad (ver Espectrofotome´ trıa y Dispersion de Luz h851i) a 310 nm, determinada en una ´ ´ solucion que contiene 2 mg por mL, no es mayor de 0,2. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo I h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Clorhidrato de Isoproterenol, Aerosol para Inhalacion ´ » El Aerosol para Inhalacion de Clorhidrato de ´ Isoproterenol es una solucion de Clorhidrato de ´ Isoproterenol en Alcohol en una base propelente inerte. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ clorhidrato de isoproterenol (C11H17NO3 Á HCl). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases para aerosol pequenos, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con valvulas ˜ ´ dosificadoras y provistos con disparadores para inhalacion oral. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Identificacion— ´ A: Colocar 10 mL de agua en un vaso de precipitados pequeno y ˜ dispensar 10 descargas de rocıo del Aerosol para Inhalacion bajo la ´ ´ superficie del agua, disparando la valvula por presion de la punta del ´ ´ vastago contra el fondo del vaso de precipitados. Filtrar, colocar ´ 5 mL del filtrado en un tubo de ensayo y reservar el resto de la solucion para la prueba de Identificacion B. Agregar 1 gota de acido ´ ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoproterenol ´ 2691 sulfurico 0,2 N y 0,5 mL de yodo 0,1 N, dejar en reposo durante ´ 5 minutos y agregar 1 mL de tiosulfato de sodio 0,1 N: se produce un color rosado salmon. ´ B: Diluir el resto del filtrado obtenido en la prueba de Identificacion A con un volumen igual de agua. Agregar algunas ´ gotas de hidroxido de amonio 6 N, filtrar, acidificar el filtrado con ´ acido nıtrico y dividir en dos porciones iguales. A cada porcion ´ ´ ´ agregar algunas gotas de nitrato de plata SR: se forman precipitados blancos. A una porcion agregar un exceso leve de acido nıtrico: el ´ ´ ´ precipitado blanco permanece. A la otra porcion agregar un exceso ´ leve de hidroxido de amonio 6 N y agitar: el precipitado se disuelve. ´ Contenido de alcohol h611i—Pesar con exactitud un envase de Aerosol para Inhalacion lleno y registrar el peso. Colocar el envase ´ en un bano de alcohol con hielo seco y enfriar durante 60 minutos. ˜ Retirar el envase del bano y quitar con cuidado la valvula empleando ˜ ´ una tijera apropiada para cortar metales, cuidando de conservar todas las piezas de la valvula y la tapa. Con la ayuda de tres porciones de ´ 5 mL de agua, transferir el contenido del envase a un vaso de precipitados enfriado previamente en el bano. Secar el recipiente ˜ vacıo enjuagado y todas sus partes en un horno a 1058 durante ´ 2 horas, enfriar y pesar. Calcular el peso del contenido del recipiente. Agregar algunas perlas de ebullicion al vaso de precipitados y ´ revolver con cuidado para ayudar a que se evapore el propelente. Despues de que la cantidad de propelente se haya evaporado, ´ transferir el contenido del vaso de precipitados, con ayuda de varios mL de agua, a una probeta graduada con tapon de vidrio, medir el ´ volumen y determinar el contenido de alcohol de la Solucion de ´ prueba preparada mediante el procedimiento por cromatografıa de ´ gases, usando metil etil cetona como estandar interno. Calcular el ´ contenido de alcohol del Aerosol para Inhalacion tomado, por la ´ formula: ´ SV / W, en donde S es el porcentaje de alcohol (p/v) en la Solucion de ´ prueba; V es el volumen, en mL, de la Solucion de prueba; y W es el ´ peso, en g, del contenido del envase: se encuentra entre 28,5% y 38,5% (p/p) de C2H5OH. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco h601i. PPROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS— Solucion ferro-cıtrica y Solucion amortiguadora—Preparar segun ´ ´ ´ ´ se indica en Valoracion de Epinefrina h391i. ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Clorhidrato de Isoproterenol USP en una solucion recien ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (1 en 500), diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con la misma solucion de bisulfito de sodio ´ segun sea necesario hasta obtener una solucion con una concentra´ ´ cion conocida de aproximadamente 6 mg por mL. ´ Preparacion de prueba—Descargar la dosis mınima recomendada ´ ´ dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador segun se ´ indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con cuatro porciones de 5,0 mL de una solucion recien preparada de bisulfito de sodio (1 en ´ ´ 500) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrıfuga de 50 mL. Agregar 10 mL de cloroformo, tapar, ´ agitar vigorosamente durante 1 minuto y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente segun se indica en el Procedimiento. ´ Procedimiento—Transferir a tres matraces distintos la Preparacion de prueba, 20,0 mL de la Preparacion estandar y 20,0 mL de ´ ´ ´ agua para proporcionar un blanco. A cada matraz agregar 100 mL de Solucion ferro-cıtrica seguida de 1,0 mL de Solucion amortiguadora ´ ´ ´ y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias con un espectrofotometro adecuado, en celdas de 5 cm, de las soluciones de ´ la Preparacion de prueba y la Preparacion estandar, a la longitud de ´ ´ ´ onda de maxima absorcion, aproximadamente a 530 nm, contra el ´ ´ blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C11H17NO3 Á HCl contenida en la dosis mınima tomada, por la formula: ´ ´ 20CN (AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar; N es la cantidad de ´ ´ descargas de rocıo para obtener la dosis mınima; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparacion ´ de prueba y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Valoracion— ´ Solucion ferro-cıtrica, Solucion amortiguadora y Preparacion ´ ´ ´ ´ estandar—Preparar segun se indica en Contenido de la unidad de ´ ´ rocıo. ´ Preparacion de valoracion—Equipar el envase de Aerosol para ´ ´ Inhalacion con su disparador para inhalacion y purgar la unidad con ´ ´ 10 disparos. Retirar el disparador y pesar con exactitud el envase con el contenido restante. Invertir el envase, colocar la punta del vastago ´ de la valvula contra el fondo de un vaso de precipitados de 100 mL ´ que contenga 20 mL de cloroformo y liberar bajo la superficie de cloroformo un numero de descargas de rocıo que equivalga ´ ´ aproximadamente a 500 mg de clorhidrato de isoproterenol. Elevar la unidad sobre el contenido del vaso de precipitados y lavar el vastago de la valvula con aproximadamente 2 mL de cloroformo. ´ ´ Recoger los lavados en el vaso de precipitados. Dejar que el vastago ´ de la valvula se seque y pesar con exactitud nuevamente el envase de ´ Aerosol para Inhalacion con el contenido restante. Registrar el peso ´ de la muestra expulsada. Transferir el contenido del vaso de precipitados a un tubo de centrıfuga con ayuda de dos porciones de ´ 3 mL de cloroformo, agregar 10,0 mL de solucion de bisulfito de ´ sodio (1 en 500) recien preparada y agitar vigorosamente durante ´ 1 minuto. Centrifugar y usar el sobrenadante transparente segun se ´ indica en el Procedimiento. Procedimiento—Pipetear 5 mL de la Preparacion de valoracion, ´ ´ 5 mL de la Preparacion estandar y 5 mL de agua para suministrar el ´ ´ blanco y transferir a tres tubos de ensayo. A cada tubo agregar 100 mL de Solucion ferro-cıtrica seguida de 1,0 mL de Solucion ´ ´ ´ amortiguadora y mezclar. Determinar las absorbancias de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar a la ´ ´ ´ ´ longitud de onda de maxima absorcion aproximadamente a 530 nm ´ ´ con respecto al blanco. Calcular el porcentaje (p/p) de C11H17NO3 Á HCl en la porcion de Aerosol para Inhalacion tomada, ´ ´ por la formula: ´ 0,001(C / W)(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar; W es el peso, en g, de ´ ´ Aerosol para Inhalacion tomado; y AU y AS son las absorbancias de ´ las soluciones obtenidas a partir de la Preparacion de valoracion y ´ ´ de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Clorhidrato de Isoproterenol, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Clorhidrato de Isoproterenol es una ´ solucion esteril de Clorhidrato de Isoproterenol en Agua ´ ´ para Inyeccion. Contiene no menos de 90,0 por ciento y ´ no mas de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ clorhidrato de isoproterenol (C11H17NO3 Á HCl). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado—Etiquetar indicando que la Inyeccion no se debe usar ´ si su color es rosado o mas oscuro que un color ligeramente amarillo ´ o si contiene un precipitado. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Clorhidrato de Isoproterenol USP. Color y transparencia—Usando la Inyeccion como Solucion de ´ ´ prueba, proceder como se indica en Color y transparencia en Isoproterenol, Solucion para Inhalacion. ´ ´ Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen ´ ´ ´ en la Valoracion. ´ Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 1250,0 ´ Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de isoproterenol. 2692 Isoproterenol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 pH h791i: entre 2,5 y 4,5. Partıculas h788i: cumple con los requisitos para inyecciones de ´ pequeno volumen. ˜ Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Fase movil—Disolver 1,76 g de 1-heptanosulfonato de sodio en ´ 800 mL de agua. Agregar 200 mL de metanol y ajustar con acido ´ fosforico 1 M a un pH de 3,0 + 0,1. Pasar la solucion a traves de un ´ ´ ´ filtro de membrana de 1 mm o menor tamano de poro. ˜ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Clorhidrato ´ ´ de Isoproterenol USP, pesada con exactitud, en una solucion recien ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (1 en 1000) para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 20 mg por mL. ´ Solucion de resolucion—Preparar una solucion de bitartrato de ´ ´ ´ epinefrina en Fase movil recien preparada, que contenga 1,0% de ´ ´ bisulfito de sodio, con una concentracion de aproximadamente 200 ´ mg por mL. Mezclar 2,0 mL de esta solucion y 18,0 mL de la ´ Preparacion estandar. ´ ´ Preparacion de valoracion—Diluir cuantitativamente un volumen ´ ´ de Inyeccion, medido con exactitud, con solucion de bisulfito de ´ ´ sodio recien preparada (1 en 1000) para obtener una solucion con ´ ´ una concentracion de aproximadamente 20 mg por mL. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 280 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 1,5%. Cromatografiar la Solucion de ´ ´ resolucion: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente ´ ´ 0,55 para epinefrina y 1,0 para isoproterenol; la resolucion, R, de la ´ epinefrina y el isoproterenol no es menor de 3,5; y los factores de asimetrıa para los picos de epinefrina e isoproterenol no son mayores ´ de 2,5. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 100 mL) de la Preparacion ´ estandar y la Preparacion de valoracion, registrar los cromato´ ´ ´ gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de isoproterenol (C11H17NO3 Á HCl) en cada mL de Inyeccion tomada, por la formula: ´ ´ C(L/D)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar; L es la cantidad ´ ´ declarada de clorhidrato de isoproterenol, en mg por mL, en la Inyeccion; D es la concentracion, en mg por mL, de clorhidrato de ´ ´ isoproterenol en la Preparacion de valoracion, basada en la cantidad ´ ´ declarada en cada mL y el grado de dilucion; y rU y rS son las ´ respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparacion de ´ valoracion y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C11H17NO3 Á HCl a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 279 nm, de ´ ´ porciones filtradas de la solucion en analisis, si fuera necesario ´ ´ diluidas apropiadamente con Medio de disolucion, en comparacion ´ ´ con una Solucion estandar con una concentracion conocida de ER ´ ´ ´ Clorhidrato de Isoproterenol USP en el mismo medio. Tolerancias—No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C11H17NO3 Á HCl se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido—Triturar 1 Tableta y transferirla con la ayuda de 25 mL de agua a un matraz volumetrico de 50 mL. Agitar suavemente hasta que no se disuelva ´ mas, agregar agua a volumen y mezclar. Filtrar a traves de un filtro ´ ´ seco al interior de un matraz seco, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir una porcion del filtrado, que equivalga ´ aproximadamente a 2,5 mg de clorhidrato de isoproterenol pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen ´ con agua y mezclar. Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Isoproterenol USP, pesada con exactitud, en agua y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una Solucion esta ndar con una concentracion conocida de ´ ´ ´ aproximadamente 50 mg por mL. Determinar, concomitantemente y sin demora, las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente ´ ´ a 279 nm, con un espectrofotometro adecuado y utilizando agua ´ como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C11H17NO3 Á HCl en la Tableta tomada, por la formula: ´ 2,5(C / V)(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Solucion estandar; V es el volumen, en mL, ´ ´ ´ del filtrado tomado; y AU y AS son las absorbancias de la solucion de la Tableta y la Solucion estandar, respectivamente. ´ ´ Valoracion— ´ Fase movil— Ajustar el sulfato de sodio 0,1 M con acido fosforico ´ ´ ´ a un pH de 3,0. Mezclar 90 partes de esta solucion con 10 partes de ´ metanol. Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Clorhidrato ´ ´ de Isoproterenol USP, pesada con exactitud, en acido sulfurico 0,1 N ´ ´ y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una solucion con una concentracion ´ ´ conocida de aproximadamente 0,1 mg por mL. Preparacion de valoracion—Pesar y reducir a polvo fino no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porcion del polvo, ´ que equivalga aproximadamente a 10 mg de clorhidrato de isoproterenol, y transferir con la ayuda de 50 mL de acido sulfurico ´ ´ 0,1 N a un matraz volumetrico de 100 mL. Agitar suavemente hasta ´ que no se disuelva mas, diluir a volumen con el mismo disolvente y ´ mezclar. Filtrar a traves de un filtro seco al interior de matraz seco, ´ desechando los primeros 20 mL del filtrado. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 280 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar tres inyecciones repetidas de la Preparacion estandar y registrar el ´ ´ cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviacion ´ ´ estandar relativa no es mas de 2,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion mediante una microjeringa o una ´ ´ valvula de muestreo, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retencion es aproximadamente 3,5 minutos para isoproterenol. ´ Calcular la cantidad, en mg, de C11H17NO3 Á HCl en la porcion de ´ Tabletas tomada, por la formula: ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las ´ ´ respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacion de ´ valoracion y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Clorhidrato de Isoproterenol, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Isoproterenol con- tienen no menos de 93,0 por ciento y no mas de 107,0 ´ por ciento de la cantidad declarada de C11H17NO3 Á HCl. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Identificacion—Pulverizar un numero de Tabletas, que equivalgan ´ ´ aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de isoproterenol, digerir con 15 mL de alcohol deshidratado caliente durante 20 minutos, enfriar, filtrar y evaporar el filtrado en un bano de vapor hasta ˜ sequedad: el residuo responde a las pruebas de Identificacion en ´ Clorhidrato de Isoproterenol. Disolucion h711i— ´ Medio: agua; 900 mL. USP 30 Monografıas Oficiales / Isoproterenol ´ 2693 Clorhidrato de Isoproterenol y Bitartrato de Fenilefrina, Aerosol para Inhalacion ´ » El Aerosol para Inhalacion de Clorhidrato de ´ Isoproterenol y Bitartrato de Fenilefrina es una suspension de Clorhidrato de Isoproterenol y Bitartrato ´ de Fenilefrina microfinos en propelentes adecuados en un envase presurizado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de las cantidades ´ declaradas de clorhidrato de isoproterenol (C11H17NO3 HCl) y bitartrato de fenilefrina (C9H13NO2 Á C4H6O6). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases para aerosol pequenos, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con valvulas ˜ ´ dosificadoras y provistos con disparadores para inhalacion oral. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. ER Clorhidrato de Fenilefrina USP. Identificacion— ´ A: Colocar 10 mL de agua en un vaso de precipitados pequeno y ˜ liberar 20 rocıos del Aerosol bajo la superficie del agua, presionando ´ la punta contra el fondo del vaso de precipitados para disparar la valvula. A 5 mL de la solucion, agregar 1 gota de acido sulfurico ´ ´ ´ ´ diluido (1 en 200), agregar 0,5 mL de yodo 0,1 N, dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 1 mL de tiosulfato de sodio 0,1 N: se produce un color marron rojizo. ´ B: Al resto de la solucion obtenida en la prueba de Identifica´ cion A agregar 3 mL de Solucion de sulfato mercurico, preparada ´ ´ ´ como se indica en la prueba para Uniformidad de dosis en todo el contenido. Calentar en un bano de vapor durante 5 minutos, enfriar y ˜ agregar 3 mL de solucion de nitrito de sodio (1 en 80): se produce un ´ color rojo intenso. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco h601i. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS— Solucion de ferro-cıtrica y Solucion amortiguadora—Preparar ´ ´ ´ segun se indica en Valoracion de Epinefrina h391i. ´ ´ Solucion de sulfato mercurico—Mientras se revuelve una mezcla ´ ´ de 15 g de oxido mercurico amarillo y 80 mL de agua, agregar ´ ´ lentamente 20 mL de acido sulfurico y mezclar hasta que se disuelva ´ ´ completamente. Preparacion estandar de clorhidrato de isoproterenol—Disolver ´ ´ una cantidad de ER Clorhidrato de Isoproterenol USP, pesada con exactitud, en acido sulfurico diluido (1 en 1000) y diluir ´ ´ cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo acido ´ sulfurico diluido segun sea necesario para obtener una solucion con ´ ´ ´ una concentracion conocida de aproximadamente 8 mg por mL. ´ Preparacion estandar de clorhidrato de fenilefrina—Disolver una ´ ´ cantidad de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP, pesada con exactitud, en acido sulfurico diluido (1 en 1000) y diluir ´ ´ cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo acido ´ sulfurico diluido segun sea necesario para obtener una solucion con ´ ´ ´ una concentracion conocida de aproximadamente 12 mg por mL. ´ Preparacion de prueba de clorhidrato de isoproterenol—Descar´ gar la dosis mınima recomendada en el aparato de muestreo y separar ´ el inhalador segun se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) ´ con cuatro porciones de 5,0 mL de acido sulfurico diluido (1 en ´ ´ 1000) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrıfuga de 50 mL. Agregar 10 mL de cloroformo, tapar, ´ agitar vigorosamente durante 1 minuto y centrifugar durante 20 minutos. Usar el sobrenadante transparente segun se indica en el ´ Procedimiento para clorhidrato de isoproterenol. Preparacion de prueba de bitartrato de fenilefrina—Proceder ´ segun se indica en Preparacion de prueba de clorhidrato de ´ ´ isoproterenol y usar el sobrenadante transparente segun se indica en ´ el Procedimiento para bitartrato de fenilefrina. Procedimiento para clorhidrato de isoproterenol—Transferir a cada uno de tres matraces la Preparacion de prueba de clorhidrato ´ de isoproterenol, 20,0 mL de la Preparacion estandar de clorhidrato ´ ´ de isoproterenol y 20,0 mL de acido sulfurico diluido (1 en 1000) ´ ´ para proporcionar el blanco. A cada matraz, agregar 100 mL de Solucion ferro-cıtrica y 1,0 mL de Solucion amortiguadora y ´ ´ ´ mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparacion de prueba y de la Preparacion estandar contra el ´ ´ ´ blanco a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximada´ mente a 530 nm, en celdas de 5 cm, con un espectrofotometro ´ adecuado. Calcular la cantidad, en mg, de C11H17NO3 Á HCl contenida en la dosis mınima tomada, por la formula: ´ ´ 20CN(AU / AS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar de clorhidrato de ´ ´ Isoproterenol; N es el numero de descargas de rocıo para obtener la ´ ´ dosis mınima; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones ´ a partir de la Preparacion de prueba y de la Preparacion estandar, ´ ´ ´ respectivamente. Procedimiento para bitartrato de fenilefrina—Transferir a cada uno de tres matraces la Preparacion de prueba de bitartrato de ´ fenilefrina, 20,0 mL de la Preparacion estandar de clorhidrato de ´ ´ fenilefrina y 20,0 mL de acido sulfurico diluido (1 en 1000) para ´ ´ proporcionar el blanco. Agregar a cada matraz 3,0 mL de Solucion ´ de sulfato mercurico y mezclar. Sumergir en un bano de agua ´ ˜ mantenido a una temperatura entre 358 y 408 durante 10 minutos, extraer y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Agregar 0,25 mL de una solucion de nitrito de sodio (1 en 80), ´ mezclar y dejar en reposo, agitando ocasionalmente por rotacion ´ suave, durante 30 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparacion de prueba y de la Preparacion ´ ´ estandar contra el blanco a la longitud de onda de maxima ´ ´ absorbancia, aproximadamente a 495 nm, en celdas de 5 cm, con un espectrofotometro adecuado. Calcular la cantidad, en mg, de ´ C9H13NO2 Á C4H6O6 en la dosis mınima tomada, por la formula: ´ ´ (317,30 / 203,67)(20CN)(AU / AS), en donde 317,30 y 203,67 son los pesos moleculares de bitartrato de fenilefrina y clorhidrato de fenilefrina, respectivamente; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP ´ en la Preparacion estandar de clorhidrato de fenilefrina; N es el ´ ´ numero de rocıos descargados para obtener la dosis mınima; y AU y ´ ´ ´ AS son las absorbancias de las soluciones a partir de la Preparacion ´ de prueba y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Tamano de partıcula—Purgar la valvula del Aerosol agitando ˜ ´ ´ alternadamente y disparandolo varias veces por medio de su ´ disparador para inhalacion oral, y despues disparar un rocıo ´ ´ ´ medido sobre un portaobjetos para microscopio limpio y seco, que se encuentre a 5 cm del disparador y perpendicular a la direccion del ´ rocıo. Enjuagar cuidadosamente el portaobjetos con aproximada´ mente 2 mL de tetracloruro de carbono y dejar que se seque. Examinar el portaobjetos en un microscopio equipado con un micrometro ocular calibrado, usando un aumento de 4506. Enfocar ´ las partıculas de 25 campos visuales cerca del centro del patron de la ´ ´ muestra y observar el tamano de la gran mayorıa de las partıculas ˜ ´ ´ individuales: tienen un diametro de menos de 5 mm. Registrar el ´ tamano de todas las partıculas cristalinas individuales (no aglome˜ ´ rados) de mas de 10 mm de longitud medidas junto al eje mas largo: ´ ´ no se observan mas de 10 de dichas partıculas. ´ ´ Valoracion— ´ Solucion ferro-cıtrica, Solucion amortiguadora y Solucion de ´ ´ ´ ´ sulfato mercurico—Preparar segun se indica en la prueba para ´ ´ Uniformidad de dosis en todo el contenido. Preparacion estandar de Clorhidrato de isoproterenol—Transferir ´ ´ a un matraz volumetrico de 100 mL aproximadamente 50 mg de ER ´ Clorhidrato de Isoproterenol USP, pesados con exactitud, agregar acido sulfurico diluido (1 en 1000) a volumen y mezclar. Transferir ´ ´ 10,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar ´ ´ acido sulfurico diluido (1 en 1000) a volumen y mezclar. La ´ ´ concentracion de ER Clorhidrato de Isoproterenol USP en la ´ Preparacion estandar de clorhidrato de isoproterenol es aproxima´ ´ damente 100 mg por mL. Preparacion estandar de clorhidrato de fenilefrina—Transferir ´ ´ aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar ´ acido sulfurico diluido (1 en 1000) a volumen y mezclar. Transferir ´ ´ 10,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar ´ ´ a volumen acido sulfurico diluido (1 en 1000) y mezclar. La ´ ´ 2694 Isoproterenol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 concentracion de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP en la ´ Preparacion estandar de clorhidrato de fenilefrina es aproximada´ ´ mente 100 mg por mL. Preparacion de valoracion—[NOTA—El disparo de la valvula ´ ´ ´ durante el muestreo debe hacerse de manera que descargue el rocıo ´ libremente en el disolvente en el fondo del vaso de precipitados para muestreo, pero con una presion lateral mınima en el vastago de la ´ ´ ´ valvula para evitar posibles fugas por los lados del vastago. Puede ´ ´ utilizarse cualquier dispositivo o tecnica disenada para cumplir estos ´ ˜ objetivos (p.ej., el disparo de la valvula mediante presion de la punta ´ ´ en una muesca ubicada en el fondo del vaso de precipitados o mediante un adaptador especial para rociar en angulo recto a la ´ valvula sostenida en el fondo del vaso de precipitados).] Colocar 20 ´ mL de cloroformo en un vaso de precipitados de 100 mL adecuado. Purgar la valvula del Aerosol agitando alternadamente y disparan´ ´ dolo 10 veces por medio de su disparador para inhalacion oral. Pesar ´ con exactitud el Aerosol, agitarlo y liberar inmediatamente un rocıo ´ simple bajo la superficie del cloroformo. Colocar el Aerosol por encima de la superficie del cloroformo y agitarlo suavemente, preparandolo para liberar otro rocıo de forma similar bajo la ´ ´ superficie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 6 rocıos. Enjuagar el vastago y el regaton de la valvula con ´ ´ ´ ´ aproximadamente 2 mL de cloroformo, recolectando el lavado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que se seque el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los 6 rocıos. Transferir la ´ solucion a un tubo de centrıfuga con la ayuda de dos porciones de ´ ´ 3 mL de cloroformo y agregar 10,0 mL de acido sulfurico diluido (1 ´ ´ en 1000). Tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto, centrifugar durante 20 minutos y usar el sobrenadante transparente. Procedimiento para el clorhidrato de isoproterenol—Transferir 3,0 mL de la Preparacion estandar de clorhidrato de isoproterenol y ´ ´ 3,0 mL de la Preparacion de valoracion a sendos tubos de ensayo. A ´ ´ cada tubo agregar 0,10 mL de Solucion ferro-cıtrica y 1,0 mL de ´ ´ Solucion amortiguadora y mezclar. Determinar concomitantemente ´ las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, con un ´ espectrofotometro adecuado, utilizando agua como blanco. Calcular ´ la cantidad, en mg, de clorhidrato de isoproterenol (C11H17NO3 Á HCl) en cada mL del Aerosol, tomado por la formula: ´ (0,01Cd / W)(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar de clorhidrato de ´ ´ isoproterenol; d es la densidad, en g por mL, del Aerosol; W es el peso, en g, de la muestra tomada; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar de clorhidrato de isoproterenol, respectiva´ ´ mente. [La densidad, d, se determina del siguiente modo. Pesar un volumen (v) conocido del Aerosol en una jeringa adecuada de 5 mL, impermeable al gas, equipada con una valvula lineal. Calibrar el ´ volumen de la jeringa llenando a la marca de 5 mL con diclorotetrafluoroetano extraıdo de un vial de vidrio recubierto con ´ plastico, sellado con un tapon multidosis de goma de neopreno y un ´ ´ sello de aluminio, usando 1,456 g por mL como la densidad del lıquido de calibracion. Mantener el diclorotetrafluoroetano, la ´ ´ muestra de Aerosol y la jeringa (evitando que se moje) en un bano ˜ de agua a 258. Obtener la muestra, equivalente al mismo volumen que el obtenido durante el procedimiento de muestreo, a partir del Aerosol, empleando un dispositivo de muestreo constituido por un septo de goma reemplazable enganchado en las estrıas de la placa en ´ un extremo de una conexion roscada, cuyo extremo opuesto ´ contenga un tubo afilado capaz de punzar el envase del aerosol y una junta de goma alrededor del tubo para prevenir la fuga del contenido del envase despues de la puncion.* Calcular la densidad, ´ ´ por la formula: ´ w/v en donde w es el peso del volumen, v, de Aerosol tomado]. Procedimiento para bitartrato de fenilefrina—Transferir a sendos tubos de ensayo 5,0 mL de la Preparacion estandar de clorhidrato ´ ´ de fenilefrina, 5,0 mL de la Preparacion de valoracion y 5,0 mL de ´ ´ un blanco constituido por acido sulfurico diluido (1 en 1000). ´ ´ Agregar a cada tubo 3,0 mL de Solucion de sulfato mercurico y ´ ´ * Esta disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates, ´ 2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015. mezclar. Sumergir en un bano de agua mantenido a una temperatura ˜ entre 358 y 408 durante 10 minutos, extraer y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Agregar 0,25 mL de solucion de nitrito de sodio (1 en 80), mezclar y dejar en reposo, ´ agitando ocasionalmente por rotacion suave, durante 30 minutos. ´ Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones con respecto al blanco en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 495 nm, con un espectro´ ´ fotometro adecuado. Calcular la cantidad, en mg, de bitartrato de ´ fenilefrina (C9H13NO2 Á C4H6O6) en cada mL de Aerosol tomado, por la formula: ´ (317,30 / 203,67)(0,01Cd / W)(AU / AS) en donde 317,30 y 203,67 son los pesos moleculares de bitartrato de fenilefrina y clorhidrato de fenilefrina, respectivamente; C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP ´ en la Preparacion estandar de clorhidrato de fenilefrina; d es la ´ ´ densidad, en g por mL, de Aerosol tomado; W es el peso, en g, de la muestra tomada; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones a partir de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar ´ ´ ´ ´ de clorhidrato de fenilefrina, respectivamente. Sulfato de Isoproterenol DCI: Sulfato de Isoprenalina (C11H17NO3)2 Á H2SO4 Á 2H2O 556,63 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]-, sulfate (2 : 1) (salt), dihydrate. Sulfato (sal) del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[(isopropilamino)metil]bencılico (1 : 2), dihidrato ´ [6700-39-6]. Anhidro 520,60 [299-95-6]. » El Sulfato de Isoproterenol contiene no menos de 97,0 por ciento y no ma s de 103,0 por ciento de ´ (C11H17NO3)2 Á H2SO4, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 50 mg por mL. ´ Medio: acido clorhıdrico 0,1 N. ´ ´ B: A una solucion de 10 mg en 5 mL de agua agregar 1 gota de ´ cloruro ferrico SR: se produce un color verde intenso que se torna ´ verde oliva en reposo. C: A una solucion de 10 mg en 1 mL de agua agregar 1 gota de ´ acido fosfotungstico SR: se forma inmediatamente un precipitado ´ ´ blanco que se torna marron en reposo (a diferencia de la epinefrina, ´ que no forma precipitado). D: Diluir 1,0 mL de una solucion (1 en 1000) con agua a 10 mL, ´ agregar 0,1 mL de acido clorhıdrico diluido (1 en 120), luego ´ ´ agregar 1,0 mL de yodo 0,10 N. Dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 2,0 mL de tiosulfato de sodio 0,10 N: se produce un color rosado salmon (a diferencia de la norepinefrina, la cual, al mismo ´ pH, aproximadamente 3, no produce color alguno o, a lo sumo, un tenue color rosado). E: Responde a las pruebas para Sulfato h191i. Agua, Metodo I h921i: no mas de 7,0%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Cloruros h221i—Una porcion de 0,10 g no presenta mas cloruro ´ ´ que el correspondiente a 0,20 mL de acido clorhıdrico 0,020 N ´ ´ (0,14%). Lımite de isoproterenona—Cumple los requisitos de la prueba de ´ Isoproterenona en Clorhidrato de Isoproterenol. USP 30 Monografıas Oficiales / Isoproterenol ´ 2695 Impurezas organicas volatiles, Metodo I h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion— ´ Preparacion estandar—Preparar como se indica en la Valoracion ´ ´ ´ en Clorhidrato de Isoproterenol. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 125 mg ´ ´ de Sulfato de Isoproterenol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, disolver en solucion de bisulfito de sodio (3 ´ ´ en 1000), diluir con solucion de bisulfito de sodio a volumen y ´ mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumetrico ´ ´ de 100 mL, diluir a volumen con acido acetico 0,17 N y mezclar. ´ ´ Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en el Proce´ ´ dimiento de la Valoracion en Clorhidrato de Isoproterenol. Calcular ´ la cantidad, en mg, de (C11H17NO3)2 Á H2SO4 en la porcion de Sulfato ´ de Isoproterenol tomada, por la formula: ´ (260,30 / 247,72)(0,5C)(hU / hS) en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular del clorhidrato de isoproterenol; y C, hU y hS son los definidos en el mencionado el Procedimiento. 500) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrıfuga de 50 mL. Agregar 10 mL de cloroformo, tapar, ´ agitar vigorosamente durante 1 minuto y centrifugar durante 5 minutos. Usar el sobrenadante transparente segun se indica en el ´ Procedimiento. Procedimiento—En tres matraces separados, transferir la Preparacion de prueba; 20,0 mL de la Preparacion estandar y 20,0 mL ´ ´ ´ de agua para proporcionar el blanco. A cada matraz, agregar 100 mL de Solucion ferrocıtrica y 1,0 mL de Solucion amortiguadora y ´ ´ ´ mezclar. Con un espectrofotometro adecuado, en celdas de 5 cm, ´ determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de prueba y la Preparacion estandar a la longitud de ´ ´ ´ onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, contra el ´ blanco. Calcular la cantidad, en mg, de (C11 H17 NO3 ) 2 Á H 2 SO4 contenida en la dosis mınima tomada, por la formula: ´ ´ (260,30 / 247,72)(20CN)(AU / AS), en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de clorhidrato de isoproterenol; C es la concentracion, en mg por mL, de ER ´ Clorhidrato de Isoproterenol USP en la Preparacion estandar; N es ´ ´ el numero de rocıos descargados para obtener la dosis mınima ´ ´ ´ recomendada; y AU y AS son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y la Preparacion estandar, respectiva´ ´ ´ ´ mente. Tamano de partıcula—Purgar la valvula del Aerosol agitando ˜ ´ ´ alternadamente y disparandolo varias veces por medio de su ´ disparador para inhalacion oral, y despues disparar un rocıo ´ ´ ´ medido, sobre un portaobjetos para microscopio, limpio y seco, a 5 cm del disparador y perpendicular a la direccion del rocıo. ´ ´ Enjuagar cuidadosamente el portaobjetos con aproximadamente 2 mL de tetracloruro de carbono y dejar que se seque. Examinar el portaobjetos en un microscopio equipado con un micrometro ocular ´ calibrado, usando un aumento de 4506. Enfocar las partıculas de 25 ´ campos cerca del centro del patron de la muestra de prueba y ´ observar el tamano de la gran mayorıa de las partıculas individuales: ˜ ´ ´ tienen un diametro de menos de 5 mm. Registrar el numero y tamano ´ ´ ˜ de todas las partıculas cristalinas individuales (no aglomerados) de ´ longitud mayor de 10 mm medida junto al eje mas largo: no se ´ observan mas de 10 de dichas partıculas. ´ ´ Valoracion— ´ Solucion ferro-cıtrica y Solucion amortiguadora—Preparar segun ´ ´ ´ ´ se indica en Valoracion de Epinefrina h391i. ´ Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 50 mg de ER ´ ´ Clorhidrato de Isoproterenol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar una solucion recien ´ ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solucion a un segundo matraz ´ volumetrico de 100 mL, diluir con la solucion de bisulfito de ´ ´ sodio a volumen y mezclar. La concentracion de ER Clorhidrato de ´ Isoproterenol USP en la Preparacion estandar es aproximadamente ´ ´ 50 mg por mL. Preparacion de valoracion—[NOTA—Un vaso de precipitados para ´ ´ muestreo adecuado tiene una pequena muesca en la superficie de su ˜ fondo interior, con dimensiones adecuadas para aceptar el vastago de ´ la valvula del aerosol durante el disparo, para que las partıculas no ´ ´ queden atrapadas ni se fuguen por los lados del vastago durante la ´ liberacion de la muestra.] Colocar 20 mL de cloroformo en un vaso ´ de precipitados de 100 mL adecuado. Purgar la valvula del Aerosol ´ agitando alternadamente y disparandolo 10 veces por medio de su ´ disparador para inhalacion oral. Pesar el Aerosol con exactitud, ´ agitarlo y liberar inmediatamente un rocıo simple bajo la superficie ´ del cloroformo, haciendo presion en la punta sobre la muesca en el ´ fondo del vaso de precipitados para disparar la valvula. Colocar el ´ Aerosol por encima de la superficie de cloroformo y agitarlo suavemente, preparandolo para liberar otro rocıo de forma similar ´ ´ bajo la superficie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 5 rocıos. Enjuagar el vastago y el regaton de la valvula con ´ ´ ´ ´ aproximadamente 2 mL de cloroformo, recolectando el lavado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que se seque el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los 5 rocıos. Transferir la ´ solucion a un tubo de centrıfuga con ayuda de dos porciones de ´ ´ 3 mL de cloroformo y agregar 10,0 mL de solucion recien preparada ´ ´ Sulfato de Isoproterenol, Aerosol para Inhalacion ´ » El Aerosol para Inhalacion de Sulfato de Isoproterenol ´ es una suspension de Sulfato de Isoproterenol microfino ´ en propelentes fluoroclorohidrocarbonados en un envase presurizado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ sulfato de isoproterenol [(C11H17NO3)2 Á H2SO4]. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases para aerosol pequenos, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con valvulas ˜ ´ dosificadoras y provistos con disparadores para inhalacion oral. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Identificacion— ´ A: Colocar 10 mL de agua en un vaso de precipitados pequeno y ˜ liberar 10 rocıos del Aerosol bajo la superficie del agua, presionando ´ la punta contra el fondo del vaso de precipitados para disparar la valvula. Filtrar y a 5 mL del filtrado, agregar 1 gota de acido ´ ´ clorhıdrico diluido (1 en 120). Agregar 0,50 mL de yodo 0,10 N, ´ dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 1,0 mL de tiosulfato de sodio 0,10 N: se produce un color marron rojizo. ´ B: Una porcion del filtrado obtenido en la prueba de Identifica´ cion A responde a las pruebas de Sulfato h191i. ´ Lımites microbianos h61i—Cumple con los requisitos de las ´ pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco h601i. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS— Solucion ferro-cıtrica y Solucion amortiguadora—Preparar segun ´ ´ ´ ´ se indica en Valoracion de Epinefrina h391i. ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad pesada con exacti´ ´ tud de ER Clorhidrato de Isoproterenol USP en una solucion recien ´ ´ preparada de bisulfito de sodio (1 en 500), diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas con la misma solucion de ´ bisulfito de sodio segun sea necesario para obtener una solucion con ´ ´ una concentracion conocida de aproximadamente 4 mg por mL. ´ Preparacion de prueba—Descargar la dosis mınima recomendada ´ ´ dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador segun se ´ indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con cuatro porciones de 5,0 mL de una solucion recien preparada de bisulfito de sodio (1 en ´ ´ 2696 Isoproterenol / Monografıas Oficiales ´ USP 30 de bisulfito de sodio (1 en 500). Tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto, centrifugar durante 5 minutos y usar el sobrenadante transparente segun se indica en el Procedimiento. ´ Procedimiento—Transferir 5,0 mL de la Preparacion estandar y ´ ´ la Preparacion de valoracion a tubos de ensayo separados. A cada ´ ´ tubo, agregar 100 mL de Solucion ferro-cıtrica y 1,0 mL de Solucion ´ ´ ´ amortiguadora, y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima absorbancia aproximadamente a 530 nm, con un ´ espectrofotometro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular ´ la cantidad, en mg, de (C11H17NO3)2 Á H2SO4 en cada mL del Aerosol tomado, por la formula: ´ (260,30 / 247,72)(0,01Cd / W)(AU / AS) en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de clorhidrato de isoproterenol; C es la concentracion, en mg por mL, de ER ´ Clorhidrato de Isoproterenol USP en la Preparacion estandar; d es ´ ´ la densidad, en g por mL, del Aerosol; W es el peso, en g, de la porcion de Aerosol para Inhalacion tomada; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. [La densidad, d, se ´ ´ determina del siguiente modo. Pesar un volumen (v) conocido del Aerosol para Inhalacion en una jeringa adecuada de 5 mL, ´ impermeable al gas, equipada con una valvula lineal. Calibrar el ´ volumen de la jeringa llenando a la marca de 5 mL con diclorotetrafluoroetano extraıdo de un vial de vidrio recubierto con ´ plastico, sellado con un tapon multidosis de goma de neopreno y un ´ ´ sello de aluminio, usando 1,456 g por mL como la densidad del lıquido de calibracion. Mantener el diclorotetrafluoroetano, la ´ ´ muestra de valoracion de Aerosol y la jeringa (evitando que se ´ moje) en un bano de agua a 258. Obtener la muestra equivalente al ˜ mismo volumen que el obtenido durante el procedimiento de muestreo, a partir del Aerosol, empleando un dispositivo de muestreo constituido por un septo de caucho reemplazable enganchado en las estrıas de la placa en un extremo de una ´ conexion roscada, cuyo extremo opuesto contenga un tubo afilado ´ capaz de punzar el envase del aerosol y un junta de caucho alrededor del tubo para prevenir la fuga del contenido del envase despues de la ´ puncion.* Registrar el peso del volumen (v) del Aerosol como w y ´ calcular la densidad, por la formula w/v.] ´ Esterilidad h71i: cumple con los requisitos. Valoracion— ´ Preparacion estandar—Preparar como se indica para la Valora´ ´ cion en Clorhidrato de Isoproterenol. ´ Preparacion de valoracion—Transferir a un matraz volumetrico ´ ´ ´ de 100 mL un volumen de Solucion para Inhalacion medido con ´ ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de sulfato de isoproterenol, agregar 50,0 mL de acido acetico 0,30 N, diluir ´ ´ a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en la Valora´ ´ cion en Clorhidrato de Isoproterenol. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Clorhidrato de Isoproterenol. Calcular la cantidad, ´ en mg, de (C11H17NO3)2 Á H2SO4 en cada mL de la Solucion para ´ Inhalacion tomado, por la formula: ´ ´ (260,30/247,72)(0,1)(C/V)(hU / hS) en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular de clorhidrato de isoproterenol; V es el volumen, en mL, de Solucion para Inhalacion ´ ´ tomada; y C, hU y hS son los que se definen en el Procedimiento mencionado. Isosorbida, Concentrado C6H10O4 146,14 D-Glucitol, 1,4:3,6-dianhydro-. 1,4:3,6-Dianhidro-D-glucitol [652-67-5]. » El Concentrado de Isosorbida es una solucion acuosa ´ Sulfato de Isoproterenol, Solucion para ´ Inhalacion ´ » La Solucion para Inhalacion de Sulfato de Isoprote´ ´ renol es una solucion esteril de Sulfato de Isoproterenol ´ ´ en Agua Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de ´ 115,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de isoproterenol [(C11H17NO3)2 Á H2SO4]). Envasado y almacenamiento—Almacenar en envases impermeables pequenos, completamente llenos o protegidos de otra forma ˜ frente a la oxidacion. Proteger de la luz. ´ Etiquetado—Etiquetar indicando que la Solucion para Inhalacion ´ ´ no se debe usar si su color es rosado o mas oscuro que un color ´ ligeramente amarillo o si contiene un precipitado. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isopro´ terenol USP. Color y transparencia—Usando la Solucion para Inhalacion como ´ ´ la Solucion de prueba, proceder segun se indica en Color y ´ ´ transparencia en Isoproterenol, Solucion para Inhalacion. ´ ´ Identificacion—Cumple con los requisitos para las pruebas de ´ Identificacion C, D y E en Sulfato de Isoproterenol. ´ * que contiene, por cada 100 g, no menos de 70,0 g y no mas de 80,0 g de C6H10O4. ´ Esta disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates, ´ 2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado—La etiqueta indica que este artıculo no esta destinado ´ ´ para su administracion directa a humanos ni animales. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Isosorbida USP. ´ Identificacion—[NOTA—La isosorbida es higroscopica. Tomar pre´ ´ cauciones para proteger los cristales de isosorbida aislados de la humedad atmosferica.] ´ A: Secar una porcion en una capsula para evaporacion sobre ´ ´ ´ pentoxido de fosforo a 708 y a una presion de 50 mm de mercurio ´ ´ ´ durante 48 horas, cambiando el pentoxido de fosforo despues de 24 ´ ´ ´ horas. Raspar el fondo de la capsula con una varilla de vidrio ´ o sembrar un cristal de isosorbida, si es necesario, para iniciar la cristalizacion: los cristales ası obtenidos funden entre 608 y 638 ´ ´ cuando se los analiza con el procedimiento para sustancias Clase I (ver Intervalo o Temperatura de Fusion h741i). ´ B: El espectro de absorcion IR de una dispersion de bromuro de ´ ´ potasio de los cristales obtenidos segun se indica en la prueba de ´ Identificacion A muestra maximos y mınimos solo a las mismas ´ ´ ´ ´ longitudes de onda que el de una preparacion similar de ER ´ Isosorbida USP. Rotacion especıfica h781Si: entre +44,58 y +47,08. ´ ´ Solucion de prueba: 80 mg de isosorbida por mL, en agua. ´ Agua, Metodo I h921i: entre 24,0% y 26,0%. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,01%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: no mas de 5 ppm, calculado ´ ´ con respecto a la sustancia anhidra. USP 30 Monografıas Oficiales / Isosorbida ´ 2697 Consumo de peryodato—Diluir aproximadamente 15 g, pesados con exactitud, con 25 mL de agua y agregar 50,0 mL de una solucion ´ que se prepara disolviendo 5,4 g de acido periodico en 100 mL de ´ ´ agua y agregando 1900 mL de acido acetico glacial. Dejar en reposo ´ ´ durante 1 hora. Agregar 20 mL de yoduro de potasio SR y valorar con tiosulfato de sodio 0,1 N SV hasta que desaparezca el color marron. Agregar 3 mL de almidon SR y completar la volumetrıa. ´ ´ ´ Realizar una determinacion con un blanco y observar la diferencia ´ entre los volumenes requeridos. Si el volumen requerido para la ´ muestra es menor de 0,8 del volumen requerido para el blanco, repetir el procedimiento con una muestra mas pequena. La diferencia ´ ˜ en volumen corresponde a no mas de 0,20 mL de tiosulfato de sodio ´ 0,1 N por cada g de Concentrado tomado. ´ Indice de acidez—Diluir aproximadamente 15 g, pesados con exactitud, con 50 mL de agua y valorar con hidroxido de potasio ´ 0,02 N SV hasta el punto final con fenolftaleına. Realizar una ´ determinacion con un blanco y hacer las correcciones necesarias. ´ Calcular el ´ndice de acidez, por la formula: ı ´ 56,11(AN / W), en donde A es la cantidad de mL de hidroxido de potasio SV ´ consumido; N es su normalidad y W es el peso, en g, del Concentrado tomado. El lımite es 0,5, calculado con respecto a la ´ sustancia anhidra. Metil etil cetona— Solucion de estandar interno—Preparar una solucion en agua que ´ ´ ´ contenga aproximadamente 1 mg por mL de metil isobutil cetona. Preparacion estandar—Preparar una solucion en agua con una ´ ´ ´ concentracion conocida con exactitud de metil etil cetona que ´ equivalga aproximadamente a 1 mg por mL. Pipetear 5 mL de esta solucion y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar 5,0 ´ ´ mL de Solucion de estandar interno, agregar agua a volumen y ´ ´ mezclar. Preparacion de prueba—Pipetear 5 mL de Solucion de estandar ´ ´ ´ interno y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar ´ Concentrado a volumen y mezclar. Soporte—Colocar aproximadamente 90 g de soporte no silanizado S1A en una capsula de cristalizacion y cubrir con cloroformo. ´ ´ Revolver bien la mezcla y extraer cuidadosamente el cloroformo sobrenadante con un succionador. Extender el soporte humedo sobre ´ una superficie limpia y dejar que se seque al aire. Colocar el soporte seco en la capsula de cristalizacion y cubrir con hidroxido de potasio ´ ´ ´ alcoholico 0,5 N SR. Dejar en reposo durante media hora, mezclando ´ ocasionalmente. Retirar cuidadosamente el sobrenadante de solucion ´ de hidroxido de potasio alcoholico y lavar el soporte humedo con ´ ´ ´ agua hasta que el lavado sea neutro frente a la fenolftaleına. Extender ´ el soporte humedo sobre una superficie limpia y dejar que se seque al ´ aire. Sistema cromatografico—Equipar un cromatografo de gases con ´ ´ un detector de ionizacion a la llama y una columna de 0,6 ´ m 6 2 mm rellena con fase lıquida G16 al 25% sobre Soporte no ´ silanizado lavado con acido, base y cloroformo y acondicionado ´ segun se indica (ver Cromatografıa h621i). Mantener la columna ´ ´ a 708 y usar nitrogeno como gas transportador a una velocidad de ´ flujo de 30 mL por minuto. En un cromatografo adecuado, la ´ desviacion estandar relativa para cinco inyecciones repetidas no es ´ ´ mas de 3,0% y la resolucion no es menor de 2,0. ´ ´ Procedimiento—Inyectar en el cromatografo de gases aproxima´ damente 3 mL de la Preparacion estandar, registrar el cromatograma ´ ´ y medir la respuesta correspondiente al pico de cada componente. [NOTA—Lavar la jeringa con pentano despues de cada inyeccion. No ´ ´ utilizar acetona.] Inyectar de manera similar aproximadamente 3 mL de la Preparacion de prueba, registrar el cromatograma y medir la ´ respuesta correspondiente al pico de cada componente. Calcular la cantidad, en mg, de metil etil cetona en cada mL de Concentrado tomado, por la formula: ´ (1 / 0,95)C(RU / RS), en donde C es la concentracion, en mg por mL, de metil etil cetona ´ en la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes entre las ´ ´ respuestas de metil etil cetona y el estandar interno obtenidos a partir ´ de la Preparacion de prueba y la Preparacion estandar, respecti´ ´ ´ vamente. El lımite es 0,05 mg por mL. ´ Valoracion— ´ Solucion de estandar interno—Disolver en agua una cantidad ´ ´ adecuada de trietilenglicol para obtener una solucion que contenga ´ aproximadamente 15 mg por mL. Solucion estandar—Preparar una solucion de ER Isosorbida USP ´ ´ ´ en agua con una concentracion conocida con exactitud que equivalga ´ aproximadamente a 25 mg de C6H10O4 por mL. Preparaciones estandar—Pipetear cantidades de 2; 3; 4 y 5 mL de ´ Solucion estandar y transferir a sendos matraces volumetricos de 50 ´ ´ ´ mL, agregar 5,0 mL de Solucion de estandar interno a cada uno, ´ ´ agregar agua a volumen y mezclar. Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 200 mg ´ ´ de Concentrado, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de ´ 100 mL, agregar 10,0 mL de la Solucion de estandar interno, ´ ´ agregar agua a volumen y mezclar. Sistema cromatografico—Equipar un cromatografo de gases con ´ ´ un detector de ionizacion a la llama y una columna de vidrio de ´ 3 mm 6 0,6 m rellena con soporte S9. Mantener la columna aproximadamente a 2308 y utilizar nitrogeno como gas transporta´ dor. El tiempo de retencion del pico de isosorbida es de ´ aproximadamente 1,5, relativo al trietilenglicol. Aptitud del sistema y curva estandar—Inyectar porciones de 1 mL ´ de cada Preparacion estandar y registrar la respuesta de cada pico. ´ ´ Graficar el cociente de respuesta entre el pico de isosorbida y el de trietilenglicol en funcion de la concentracion, en mg por mL, de ´ ´ isosorbida en la Preparacion estandar correspondiente. El sistema ´ ´ analıtico es adecuado para realizar la valoracion si el coeficiente de ´ ´ correlacion para la Curva estandar es mayor de 0,980; la resolucion, ´ ´ ´ R, no es menor de 1,5 y ningun factor de asimetrıa excede de 2,0. ´ ´ Procedimiento—Inyectar una porcion de 1 mL de la Preparacion ´ ´ de valoracion, registrar las respuestas de los dos picos principales, ´ calcular el cociente de respuesta entre los picos y determinar la concentracion, C, en mg por mL, de isosorbida en la Preparacion de ´ ´ valoracion en referencia a la Curva estandar. Calcular la cantidad de ´ ´ C6H10O4, en mg, en el Concentrado tomado, por la formula: ´ 100C. Isosorbida, Solucion Oral ´ » La Solucion Oral de Isosorbida contiene no menos de ´ 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de isosorbida (C6H10O4). Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Isosorbida USP. ´ Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el de los cromatogramas de las Preparaciones estandar, segun se ´ ´ obtienen en Valoracion. ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i— ´ PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega h698i— ´ PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cumple con los requisitos. pH h791i: entre 3,2 y 3,8. Valoracion— ´ Solucion de estandar interno, Solucion estandar, Preparaciones ´ ´ ´ ´ estandar, Sistema cromatografico y Aptitud del sistema y curva ´ ´ estandar—Proceder segun se indica en la Valoracion en Isosorbida, ´ ´ ´ Concentrado. Preparacion de valoracion—Transferir a un matraz volumetrico ´ ´ ´ de 250 mL un volumen de Solucion Oral medido con exactitud, que ´ equivalga aproximadamente a 450 mg de isosorbida, agregar 25,0 mL de Solucion de estandar interno, agregar agua a volumen y ´ ´ mezclar. 2698 Isosorbida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Isosorbida, Concentrado. Calcular la cantidad, en ´ mg, de isosorbida (C6H10O4) en cada mL de la Solucion Oral tomada, ´ por la formula: ´ 250(C/V) en donde C es la concentracion de isosorbida, en mg por mL, en la ´ Preparacion de valoracion determinada a partir de la Curva ´ ´ estandar; y V es el volumen tomado de Solucion Oral, en mL. ´ ´ C6H8N2O8 disuelta en comparacion con una Solucion estandar de ER ´ ´ ´ Dinitrato de Isosorbida Diluido USP en el mismo medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias—Los porcentajes de la cantidad declarada de C6H8N2O8 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2. [NOTA—Los tiempos de prueba dados son ´ acumulativos, comenzando con la primera hora en el medio acido.] ´ Tiempo (horas) 2 4 8 Cantidad disuelta entre 10% y 30% entre 40% y 75% no menos de 75% Dinitrato de Isosorbida, Capsulas de ´ Liberacion Prolongada ´ » Las Capsulas de Liberacion Prolongada de Dinitrato ´ ´ de Isosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ C6H8N2O8. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Dinitrato de Isosorbida ´ Diluido USP. Identificacion—El contenido finamente pulverizado de las Capsulas ´ ´ responde a la prueba de Identificacion en Dinitrato de Isosorbida, ´ Tabletas. Si se requiere la separacion de interferencias, transferir una ´ cantidad del contenido de las Capsulas finamente pulverizado, que ´ equivalga aproximadamente a 20 mg de dinitrato de isosorbida, a un tubo de centrıfuga con tapon de vidrio, agregar 10 mL de solucion de ´ ´ ´ hidroxido de sodio (1 en 250), agitar para humedecer el polvo, ´ agregar 15 mL de eter de petroleo y agitar nuevamente. Centrifugar ´ ´ la mezcla y transferir la fase superior a un vaso de precipitados. Colocar en un congelador, a una temperatura de aproximadamente – 148, el vaso de precipitados y un embudo de vastago corto con un ´ tapon de algodon previamente lavado con cloroformo y secado. ´ ´ Despues de 30 minutos, filtrar la solucion mientras permanece en el ´ ´ congelador. Evaporar el disolvente y secar el residuo al vacıo sobre ´ cloruro de calcio durante 16 horas: el espectro de absorcion IR del ´ residuo ası obtenido, disuelto en 0,4 mL de cloroformo y ´ determinado utilizando celdas pareadas de 0,1 mm, muestra todas las bandas de absorcion significativas presentes en el espectro ´ obtenido de una preparacion similar a partir del residuo obtenido del ´ ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP. Los picos principales estan ´ aproximadamente a 1650 cm–1, 1284 cm–1 y 1275 cm–1 (un doblete), 1106 cm–1 y 844 cm–1. Disolucion h711i—Proceder segun se indica en el Metodo B en ´ ´ ´ Formas Farmaceuticas de Liberacion Retardada en Procedimiento, ´ ´ Aparato 1 y Aparato 2, excepto que se debe operar el aparato en el medio acido durante 1 hora en lugar de 2 horas y que se debe usar la ´ Tabla de Aceptacion 2 en Formas Farmaceuticas de Liberacion ´ ´ ´ Prolongada en Interpretacion. ´ Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 2 horas; 4 horas y 8 horas. Determinar la cantidad de C6H8N2O8 disuelta usando el siguiente metodo. ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ fosfato monobasico de potasio 0,05 M y acetonitrilo (52 : 48). Hacer ´ ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa ´ h621i). Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 224 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar una Solucion ´ estandar de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP en el mismo ´ medio y registrar los cromatogramas segun se indica en el ´ Procedimiento: el factor de asimetrıa no es mayor de 2,5 y la ´ desviacion estandar relativa no es mas de 2,0%. ´ ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 20 mL) de una porcion filtrada de la solucion en ´ ´ analisis y registrar los cromatogramas. Determinar la cantidad de ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora, Fase movil, Solucion de estandar ´ ´ ´ ´ interno, Preparacion estandar y Sistema cromatografico—Preparar ´ ´ ´ como se indica en la Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. ´ Preparacion de valoracion—Pesar y reducir a polvo fino el ´ ´ contenido de no menos de 20 Capsulas. Transferir una porcion del ´ ´ polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumetrico seco de 50 ´ mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase movil y agitar ´ manualmente la mezcla de inmediato, para evitar la formacion de ´ grumos. Si la formacion de grumos persiste, dispersar con ayuda de ´ ultrasonido, o romper los agregados con una barra mezcladora, o entibiar en un bano de vapor manteniendo el matraz tapado, o dejar ˜ en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen. [NOTA—Si aun ´ continua la formacion de grumos, desechar la mezcla y, en su lugar, ´ ´ dispersar una porcion de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de ´ una dilucion 1 en 10 de Solucion amortiguadora en agua, calentando ´ ´ en un bano de vapor durante 1 hora con agitacion frecuente, y luego ˜ ´ agregar 15 mL de metanol.] Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solucion de estandar interno, enfriar a temperatura ambiente, ´ ´ agregar 8 mL de una dilucion 1 en 10 de Solucion amortiguadora en ´ ´ agua, diluir con Fase movil a volumen y mezclar. Filtrar una porcion ´ ´ a traves de un filtro de membrana microporosa. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. Calcular la ´ cantidad, en mg, de C6H8N2O8 en la porcion de Capsulas tomada, por ´ ´ la formula: ´ 50C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de dinitrato de ´ isosorbida del ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de respuesta de ´ ´ los picos obtenidos de la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Dinitrato de Isosorbida Diluido C6H8N2O8 236,14 D-Glucitol, 1,4 : 3,6-dianhydro-, dinitrate. Dinitrato de 1,4 : 3,6-dianhidro-D-glucitol [87-33-2]. » El Dinitrato de Isosorbida Diluido es una mezcla seca de dinitrato de isosorbida (C6H8N2O8) con Lactosa, Manitol o excipientes inertes adecuados que permitan una manipulacion segura. Puede contener hasta 1,0 por ´ ciento de un estabilizante adecuado, como por ejemplo USP 30 Monografıas Oficiales / Isosorbida ´ 2699 Fosfato de Amonio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la cantidad ´ declarada de C6H8N2O8. Por lo general, contiene aproximadamente 25 por ciento de dinitrato de isosorbida. Precaucion—Manipular el dinitrato de isosorbida sin ´ diluir con las precauciones adecuadas, dado que es un explosivo potente y puede explotar por percusion o por ´ calor excesivo. Solo deben aislarse cantidades extremadamente pequenas. ˜ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Dinitrato de Isosorbida ´ Diluido USP. Identificacion—Transferir una cantidad que equivalga aproximada´ mente a 50 mg de dinitrato de isosorbida a un crisol para filtracion de ´ vidrio sinterizado de porosidad media y pasar a traves del mismo tres ´ porciones de 5 mL de acetona. Evaporar los extractos combinados a una temperatura que no exceda de 358, con ayuda de una corriente de aire suave, y secar el residuo al vacıo sobre cloruro de calcio ´ a temperatura ambiente durante 16 horas: el espectro de absorcion IR ´ de una solucion 1 en 40 en cloroformo del residuo ası obtenido, ´ ´ determinada en una celda de 0,1 mm, presenta maximos solo a las ´ ´ mismas longitudes de onda que el espectro de una preparacion ´ similar del residuo obtenido a partir de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP. Perdida por secado h731i—Secar al vacıo sobre cloruro de calcio ´ ´ a temperatura ambiente durante 16 horas: no pierde mas de 1,0% de ´ su peso. Metales pesados, Metodo II h231i: 0,001%. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo IV h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion— ´ Solucion amortiguadora—Disolver 15,4 g de acetato de amonio ´ en agua, agregar 11,5 mL de acido acetico glacial, diluir con agua ´ ´ hasta 1000 mL y mezclar para obtener una solucion con un pH de ´ aproximadamente 4,7. Fase movil—Mezclar 350 mL de agua, 100 mL de Solucion ´ ´ amortiguadora y 550 mL de metanol. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar, desgasificar y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Solucion de estandar interno—Transferir una cantidad de ´ ´ nitroglicerina diluida a un matraz volumetrico adecuado, agregar ´ una cantidad de metanol que sea aproximadamente 60% del volumen del matraz, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen con metanol para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 3 mg de ´ nitroglicerina por mL y mezclar. Dejar que sedimente todo el material no disuelto, filtrar y almacenar el filtrado en un recipiente hermetico. ´ Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 125 mg de ´ ´ ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP recien mezclado, pesados ´ con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar ´ aproximadamente 30 mL de Fase movil, agitar durante 30 minutos, ´ diluir a volumen con Fase movil y mezclar. Pipetear 10 mL de la ´ solucion resultante, transferirlos a un matraz volumetrico de 25 mL y ´ ´ agregar 4,0 mL de Solucion de estandar interno y 4 mL de Solucion ´ ´ ´ amortiguadora diluida (1 en 10). Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase movil y mezclar para obtener una solucion ´ ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 0,25 mg de ´ dinitrato de isosorbida por mL, basada en la cantidad de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP pesada y en el contenido de dinitrato de isosorbida declarado en la etiqueta. Pasar una porcion de esta ´ solucion a traves de un filtro de 0,45 mm. ´ ´ Preparacion de valoracion—Transferir una cantidad pesada con ´ ´ exactitud de Dinitrato de Isosorbida Diluido recien mezclado, que ´ equivalga aproximadamente a 30 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumetrico de 50 mL. Proceder segun se indica en la ´ ´ Preparacion estandar, comenzando donde dice ‘‘agregar aproxima´ ´ damente 30 mL de Fase movil’’. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el ´ ´ ´ Procedimiento: la resolucion, R, entre dinitrato de isosorbida y ´ nitroglicerina no es menor de 2,0 y la desviacion estandar relativa ´ ´ para inyecciones repetidas determinada a partir de los cocientes entre las respuestas de los picos no es mas de 2%. [NOTA—Los tiempos de ´ retencion relativos son aproximadamente 0,75 para dinitrato de ´ isosorbida y 1,0 para nitroglicerina. Los tiempos de retencion ´ relativos para los mononitratos de isosorbida, si estuvieran presentes, son aproximadamente 0,38.] Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6H8N2O8 en la porcion de Dinitrato ´ de Isosorbida Diluido tomada, por la formula: ´ 125C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de dinitrato de ´ isosorbida del ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de las ´ ´ respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacion de ´ valoracion y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Dinitrato de Isosorbida, Tabletas » Las Tabletas de Dinitrato de Isosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento ´ de la cantidad declarada de C6H8N2O8. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Dinitrato de Isosorbida ´ Diluido USP. Identificacion—Transferir una cantidad adecuada de Tabletas ´ finamente pulverizadas a un tubo de centrıfuga con tapon de ´ ´ vidrio. Agregar 10 mL de solucion de hidroxido de sodio (1 en 250), ´ ´ agitar para humedecer el polvo, luego agregar 15 mL de eter de ´ petroleo y agitar nuevamente. Centrifugar la mezcla y transferir la ´ fase superior a un vaso de precipitados. Evaporar el disolvente y secar el residuo al vacıo sobre cloruro de calcio anhidro a temperatura ´ ambiente durante 16 horas: el espectro de absorcion IR de una ´ solucion adecuada en cloroformo del residuo ası obtenido presenta ´ ´ maximos solo a las mismas longitudes de onda que el espectro de ´ ´ una preparacion similar del residuo obtenido a partir de ER Dinitrato ´ de Isosorbida Diluido USP. Disolucion h711i— ´ Medio: agua; 1000 mL. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 45 minutos. Fase movil—Preparar una mezcla adecuada, filtrada y desgasifi´ cada, de sulfato de amonio 0,1 M de pH 3,0 y metanol (50 : 50). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i), usando acido sulfurico para cualquier ajuste ´ ´ ´ necesario del pH. Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Cromatografiar inyecciones repetidas de la Solucion estandar y registrar el cromatograma ´ ´ segun se indica en el Procedimiento: la desviacion estandar relativa ´ ´ ´ no es mas de 2,0% y el factor de asimetrıa no es mayor de 1,5. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ una alıcuota filtrada de la solucion en analisis, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. 2700 Isosorbida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Calcular la cantidad disuelta de C6H8N2O8 en comparacion con una ´ Solucion estandar, que tenga una concentracion conocida de ER ´ ´ ´ Dinitrato de Isosorbida Diluido USP, preparada y cromatografiada de manera similar. Tolerancias—No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C6H8N2O8 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora, Fase movil, Solucion de estandar ´ ´ ´ ´ interno, Preparacion estandar y Sistema cromatografico—Preparar ´ ´ ´ segun se indica en Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. ´ ´ Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo, pesada con ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumetrico seco de 50 mL, agregar ´ aproximadamente 30 mL de Fase movil y agitar manualmente la ´ mezcla de inmediato, para evitar la formacion de grumos. Si se ´ forman grumos, dispersarlos con ayuda de ultrasonido o deshacerlos con una varilla mezcladora. Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solucion de estandar interno, enfriar a temperatura ´ ´ ambiente, agregar 8 mL de una dilucion 1 en 10 de Solucion ´ ´ amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Pasar una porcion a traves de un filtro de intercambio ionico ´ ´ ´ desechable. Procedimiento—Proceder segun se indica en Procedimiento en ´ Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. Calcular la cantidad, ´ en mg, de C6H8N2O8 en la porcion de Tabletas tomada, por la ´ formula: ´ 50C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de dinitrato de ´ isosorbida a partir del ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de ´ ´ respuesta correspondientes a los picos obtenidos de la Preparacion ´ de valoracion y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)— Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector de longitud de onda UV y ´ ´ una columna de 5 mm 6 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar una Solucion estandar de ER Dinitrato de Isosorbida ´ ´ Diluido USP en el mismo Medio y registrar los cromatogramas segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetrıa no es ´ ´ mayor de 2,5 y la desviacion estandar relativa no es mas de 2,0%. ´ ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado volumenes iguales (apro´ ximadamente 20 mL) de una porcion filtrada de la solucion en ´ ´ analisis y registrar los cromatogramas. Determinar la cantidad de ´ C6H8N2O8 disuelta en comparacion con una Solucion estandar de ER ´ ´ ´ Dinitrato de Isosorbida Diluido USP en el mismo Medio, cromatografiado de modo similar. Tolerancias—Los porcentajes de la cantidad declarada de C6H8N2O8 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2. ´ Tiempo (horas) 1 2 4 6 Cantidad disuelta entre 15% y 30% entre 50% y 70% entre 65% y 85% no menos de 75% Dinitrato de Isosorbida, Tabletas de Liberacion Prolongada ´ » Las Tabletas de Liberacion Prolongada de Dinitrato de ´ Isosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ C6H8N2O8. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Dinitrato de Isosorbida ´ Diluido USP. Identificacion—Las Tabletas responden a la prueba de Identifica´ cion en Dinitrato de Isosorbida, Tabletas. Cuando se requiera la ´ separacion de interferencias, usar la tecnica que se proporciona en la ´ ´ prueba de Identificacion en Dinitrato de Isosorbida, Capsulas de ´ ´ Liberacion Prolongada. ´ Disolucion h711i— ´ Medio: agua; 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1, 2, 4 y 6 horas. Determinar la cantidad de C6H8N2O8 disuelta, empleando el siguiente metodo. ´ Solucion amortiguadora de pH 3,0—Agregar 6,6 g de sulfato de ´ amonio, pesados con exactitud, a 500 mL de agua. Ajustar con acido ´ sulfurico 1 N a un pH de 3,0. ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ metanol y Solucion amortiguadora de pH 3,0 (50 : 50). Hacer ajustes ´ si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora, Fase movil, Solucion de estandar ´ ´ ´ ´ interno, Preparacion estandar y Sistema cromatografico—Preparar ´ ´ ´ segun se indica en Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. ´ ´ Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo, pesada con ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumetrico seco de 50 mL, agregar ´ aproximadamente 30 mL de Fase movil y agitar manualmente la ´ mezcla de inmediato, para evitar la formacion de grumos. Si la ´ formacion de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido, ´ romper los agregados con una varilla mezcladora, entibiar en un bano de vapor manteniendo el matraz tapado o dejar en reposo el ˜ matraz hasta que los grumos se disipen. [NOTA—Si aun persiste la ´ formacion de grumos, desechar la mezcla y dispersar, en su lugar, ´ una porcion de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una ´ dilucion 1 en 10 de Solucion amortiguadora en agua, mediante ´ ´ calentamiento en un bano de vapor durante 1 hora con frecuente ˜ agitacion, luego agregar 15 mL de metanol.] Agitar durante 30 ´ minutos. Agregar 8,0 mL de Solucion de estandar interno, enfriar ´ ´ a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una dilucion 1 en 10 de ´ Solucion amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase movil y ´ ´ mezclar. Pasar una porcion a traves de un filtro de membrana ´ ´ microporosa. Procedimiento—Proceder segun se indica en Procedimiento en ´ Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. Calcular la cantidad, ´ en mg, de C6H8N2O8 en la porcion de Tabletas tomada, por la ´ formula: ´ 50C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de dinitrato de ´ isosorbida del ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de respuesta ´ ´ correspondientes a los picos obtenidos de la Preparacion de ´ valoracion y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Dinitrato de Isosorbida, Tabletas Masticables » Las Tabletas Masticables de Dinitrato de Isosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de ´ 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H8N2O8. USP 30 Monografıas Oficiales / Isosorbida ´ 2701 Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Dinitrato de Isosorbida ´ Diluido USP. Identificacion—Las Tabletas Masticables responden a la prueba de ´ Identificacion en Dinitrato de Isosorbida, Tabletas. Cuando se ´ requiera la separacion de interferencias, usar la tecnica que se ´ ´ proporciona en la prueba de Identificacion en Dinitrato de ´ Isosorbida, Capsulas de Liberacion Prolongada. ´ ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora, Fase movil, Solucion de estandar ´ ´ ´ ´ interno, Preparacion estandar y Sistema cromatografico—Preparar ´ ´ ´ segun se indica en Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. ´ ´ Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir una porcion del polvo, ´ pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumetrico seco de 50 mL, ´ agregar aproximadamente 30 mL de Fase movil y agitar manual´ mente la mezcla de inmediato, para evitar la formacion de grumos. Si ´ la formacion de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido, ´ romper los agregados con una varilla mezcladora, entibiar en un bano de vapor manteniendo el matraz tapado o dejar en reposo el ˜ matraz hasta que los grumos se disipen. [NOTA—Si aun persiste la ´ formacion de grumos, desechar la mezcla y dispersar, en su lugar, ´ una porcion de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una ´ dilucion 1 en 10 de Solucion amortiguadora en agua calentandola en ´ ´ ´ un bano de vapor durante 1 hora con agitacion frecuente, luego ˜ ´ agregar 15 mL de metanol.] Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solucion de estandar interno, enfriar a temperatura ambiente, ´ ´ agregar 8 mL de una dilucion 1 en 10 de Solucion amortiguadora en ´ ´ agua, diluir a volumen con Fase movil y mezclar. Pasar una porcion ´ ´ a traves de un filtro de membrana microporosa. ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en Procedimiento en ´ Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. Calcular la cantidad, ´ en mg, de C6H8N2O8 en la porcion de Tabletas Masticables tomada, ´ por la formula: ´ 50C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de dinitrato de ´ isosorbida del ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparacion estandar; y RU y RS son los cocientes de respuesta ´ ´ correspondientes a los picos obtenidos de la Preparacion de ´ valoracion y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Cromatografiar la Solucion ´ estandar y registrar el cromatograma segun se indica en Procedi´ ´ miento: el factor de asimetrıa no es mayor de 1,5 y la desviacion ´ ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo vo´ lumenes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ ´ una alıcuota filtrada de la solucion en analisis, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad disuelta de C6H8N2O8 en comparacion con una Solucion estandar de concentracion conocida de ER ´ ´ ´ ´ Dinitrato de Isosorbida Diluido USP preparada y cromatografiada de manera similar. Tolerancias—No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6H8N2O8 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora, Fase movil, Solucion de estandar ´ ´ ´ ´ interno, Preparacion estandar y Sistema cromatografico—Preparar ´ ´ ´ como se indica en la Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. ´ Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumetrico de 50 mL ´ una porcion de polvo, pesada con exactitud, que equivalga ´ aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, agregar aproximadamente 30 mL de Fase movil y agitar durante 30 minutos. ´ Agregar 8,0 mL de Solucio n de estandar interno, enfriar ´ ´ a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una dilucion 1 en 10 de ´ Solucion amortiguadora en agua, diluir con Fase movil a volumen y ´ ´ mezclar. Pasar una porcion a traves de un filtro de 0,45 mm. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en el Procedimiento de ´ la Valoracion en Dinitrato de Isosorbida Diluido. Calcular la ´ cantidad, en mg, de C6H8N2O8 en la porcion de Tabletas tomada, por ´ la formula: ´ 50C(RU / RS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de dinitrato de ´ isosorbida del ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparacion estandar, y RU y RS son los cocientes de respuesta ´ ´ correspondientes a los picos obtenidos de la Preparacion de ´ valoracion y la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Mononitrato de Isosorbida Diluido Dinitrato de Isosorbida, Tabletas Sublinguales » Las Tabletas Sublinguales de Dinitrato de Isosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no mas de ´ 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H8N2O8. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados. Estandares de referencia USP h11i—ER Dinitrato de Isosorbida ´ Diluido USP. Identificacion—Las Tabletas responden a la prueba de Identifica´ cion en Dinitrato de Isosorbida, Tabletas. ´ Desintegracion h701i: 2 minutos, determinado segun se indica en ´ ´ Tabletas Sublinguales. Disolucion, Procedimiento para Muestra Combinada h711i— ´ Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada ´ adecuada de sulfato de amonio 0,1 M de pH 3,0 y metanol (50 : 50). C6H9NO6 191,14 D-Glucitol, 1,4 : 3,6-dianhydro-, 5-nitrate. 5-Nitrato de 1,4 : 3,6-dianhidro-D-glucitol [16051-77-7]. » El Mononitrato de Isosorbida Diluido es una mezcla seca de mononitrato de isosorbida (C6H9NO6) con lactosa u otros excipientes adecuados que permitan una manipulacion segura. Contiene no menos de 95,0 ´ por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la cantidad ´ declarada de mononitrato de isosorbida (C6H9NO6). Precaucion—Manipular el mononitrato de isosorbida ´ sin diluir con las precauciones debidas, dado que es un explosivo potente y puede explotar por percusion o por ´ calor excesivo. Solo deben aislarse cantidades extremadamente pequenas. ˜ 2702 Isosorbida / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 208 y 308. Estandares de referencia USP h11i—ER Isosorbida USP. [NOTA— ´ Los siguientes Estandares de Referencia son mezclas secas de un ´ componente activo con excipientes adecuados que permitan una manipulacion segura. Para aplicaciones cuantitativas, calcular la ´ concentracion del componente activo en base al contenido declarado ´ en la etiqueta.] ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP. ER Mononitrato de Isosorbida Diluido USP. ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de Isosorbida USP. Identificacion— ´ A: Agitar una cantidad, equivalente a aproximadamente 25 mg de mononitrato de isosorbida, con 10 mL de acetona durante 5 minutos. Filtrar, evaporar hasta sequedad a una temperatura inferior a 408 y secar el residuo al vacıo sobre pentoxido de fosforo ´ ´ ´ durante 16 horas: el espectro de absorcion IR de una dispersion en ´ ´ bromuro de potasio preparada a partir del residuo ası obtenido ´ presenta maximos solo a las mismas longitudes de onda que la de ´ ´ una preparacion similar a partir del residuo ası obtenido de ER ´ ´ Mononitrato de Isosorbida Diluido USP. B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ Metales pesados, Metodo I h231i: no mas de 10 mg por g. ´ ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo IV h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Compuestos relacionados— PRUEBA 1— PRUEBA 2— Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sılice para ´ cromatografıa de 0,25 mm de espesor. ´ Solucion estandar 1—Pesar con exactitud una cantidad de ER ´ ´ Isosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol absoluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 0,0125 mg de ´ isosorbida por mL. Solucion estandar 2—Pesar con exactitud una cantidad de ER ´ ´ Isosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol absoluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 0,025 mg de ´ isosorbida por mL. Solucion estandar 3—Pesar con exactitud una cantidad de ER ´ ´ Isosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol absoluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solucion ´ con una concentracion conocida de aproximadamente 0,05 mg de ´ isosorbida por mL. Solucion de prueba—Transferir a un recipiente adecuado una ´ porcion, pesada con exactitud, de Mononitrato de Isosorbida ´ Diluido, equivalente a aproximadamente 200 mg de mononitrato de isosorbida, agregar 20,0 mL de alcohol absoluto, someter a ultrasonido durante 10 minutos y despues centrifugar. Emplear el ´ sobrenadante. Volumen de aplicacion: 20 mL. ´ Fase movil: una mezcla de alcohol absoluto y tolueno (8 : 2). ´ Procedimiento—Proceder segun se indica en Cromatografıa en ´ ´ Capa Delgada en Cromatografıa h621i. Despues del desarrollo, ´ ´ secar la placa con aire caliente durante aproximadamente 10 minutos, sumergir la placa en una solucion que se prepara ´ disolviendo 1,25 g de permanganato de potasio y 10,0 g de hidroxido ´ de sodio en 500 mL de agua (recien preparada para cada placa) y ´ calentar a 1058 durante 5 minutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solucion de prueba cuyo ´ valor RF se corresponda con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones estandar no es mas intensa que la mancha en el ´ ´ cromatograma obtenido a partir de la Solucion estandar 3: no se ´ ´ encuentra mas de 0,5% de cualquier impureza individual. Si la ´ mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solucion de ´ prueba es casi tan intensa como la mancha obtenida a partir de la Solucion estandar 3, volver a diluir la Solucion de prueba con ´ ´ ´ alcohol absoluto (1 : 1), repetir la prueba y comparar la intensidad de la mancha de isosorbida en la Solucion de prueba diluida con la ´ intensidad de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones estandar, corrigiendo el nivel del porcentaje para la dilucion ´ ´ adicional de la Solucion de prueba. ´ Fase movil, Solucion de resolucion y Sistema cromatografico— ´ ´ ´ ´ Proceder segun se indica en la Valoracion. ´ ´ Solucion estandar de compuesto relacionado A de mononitrato de ´ ´ isosorbida—Preparar segun se indica para la Preparacion estandar ´ ´ ´ de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida en la Valoracion. ´ Solucion madre del estandar de dinitrato de isosorbida—Disolver ´ ´ en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP, someter a ultrasonido, entibiando si fuera necesario, y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solucion con ´ una concentracion conocida de aproximadamente 0,125 mg de ´ dinitrato de isosorbida por mL. Solucion estandar—Transferir una cantidad de ER Mononitrato de ´ ´ Isosorbida Diluido USP, pesada con exactitud, a un matraz volumetrico adecuado. Disolver en agua, agregar cuantitativamente ´ un volumen de Solucion estandar de compuesto relacionado A de ´ ´ mononitrato de isosorbida y un volumen de Solucion madre del ´ estandar de dinitrato de isosorbida y diluir a volumen con agua para ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 2,0 mg de mononitrato de isosorbida por mL, 0,005 mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por mL y 0,005 mg de dinitrato de isosorbida por mL. Filtrar una porcion de la ´ solucion, desechando los primeros mL del filtrado. ´ Solucion de prueba—Usar la Preparacion de valoracion, ´ ´ ´ preparada segun se indica en la Valoracion. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 50 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ areas de los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto ´ relacionado A de mononitrato de isosorbida y de dinitrato de isosorbida con respecto a la cantidad de mononitrato de isosorbida en la porcion de Mononitrato de Isosorbida Diluido tomada, por la ´ formula: ´ 100(CV/W )(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de compuesto ´ relacionado A de mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida, segun corresponda, en la Solucion estandar; V es el volumen, en mL, ´ ´ ´ de la Solucion de prueba; W es la cantidad, en mg, de mononitrato de ´ isosorbida en la porcion de Mononitrato de Isosorbida Diluido usado ´ para preparar la Solucion de prueba, en base a lo declarado; y rU y rS ´ son las areas de los picos de los componentes correspondientes ´ obtenidos a partir de la Solucion de prueba y de la Solucion ´ ´ estandar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,25% del ´ ´ compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida; y no se encuentra mas de 0,25% de dinitrato de isosorbida. Calcular el ´ porcentaje de cada una de las demas impurezas (a excepcion del ´ ´ compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida) en la porcion de Mononitrato de Isosorbida Diluido ´ tomada, por la formula: ´ 100(ri / rs) en donde ri es el area del pico para cada una de las demas impurezas ´ ´ obtenidos a partir de la Solucion de prueba; y rs es la suma de las ´ areas de todos los picos: no se encuentra mas de 0,5% de impurezas ´ ´ totales, incluido el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y el dinitrato de isosorbida; y no se encuentra mas de ´ 0,5% de impurezas totales, teniendo en cuenta los resultados de la Prueba 1 y de la Prueba 2. Valoracion— ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua ´ y metanol (95 : 5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Transferir una cantidad, pesada con ´ ´ exactitud, de ER Mononitrato de Isosorbida Diluido USP a un matraz volumetrico adecuado, disolver en agua, agregar un volumen ´ de metanol equivalente al 4% del volumen del matraz y diluir a volumen con agua para obtener una solucion con una concentra´ cion conocida de aproximadamente 2,0 mg de mononitrato de ´ isosorbida por mL. Preparacion estandar de compuesto relacionado A de mono´ ´ nitrato de isosorbida—Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de USP 30 Monografıas Oficiales / Isotretinoına ´ ´ 2703 Isosorbida USP y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 1,0 mg por mL. Diluir ´ cuantitativamente una porcion de esta solucion con agua para ´ ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 0,05 mg por mL. Solucion de resolucion—Transferir 10,0 mL de Preparacion ´ ´ ´ estandar de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida, ´ 1,0 mL de Preparacion estandar y 4,0 mL de metanol a un matraz ´ ´ volumetrico de 100 mL, y diluir a volumen con agua. Filtrar una ´ porcion de la solucion, desechando los primeros mL del filtrado. ´ ´ Preparacion de valoracion—Transferir una cantidad, pesada con ´ ´ exactitud, de Mononitrato de Isosorbida Diluido, equivalente a 100 mg de mononitrato de isosorbida, a un matraz volumetrico de 50 mL, ´ disolver en aproximadamente 25 mL de agua, agregar 2 mL de metanol, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar una porcion de ´ la solucion, desechando los primeros mL del filtrado. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 220 nm y una columna ´ ´ de 4 mm 6 12,5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto, que se aumenta a 3,0 mL por minuto aproximadamente a los 8,5 minutos para garantizar la elucion completa del pico de mononitrato de isosorbida. Cromato´ grafiar la Solucion de resolucion y registrar el cromatograma segun ´ ´ ´ se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son ´ de aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida, 1,0 para el mononitrato de isosorbida y 4,1 para el dinitrato de isosorbida; y la resolucion, R, entre el ´ compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y el mononitrato de isosorbida no es menor de 2,0. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 50 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las areas de los picos de mononitrato de isosorbida. Calcular la ´ cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida (C6H9NO6) en la porcion de Mononitrato de Isosorbida Diluido tomada, por la ´ formula: ´ CV(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de mononitrato de ´ isosorbida en la Preparacion estandar; V es el volumen, en mL, de la ´ ´ Preparacion de valoracion; y rU y rS son las areas de los picos ´ ´ ´ obtenidos a partir de la Preparacion de valoracion y la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Isotretinoına ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Isotretinoına USP. ER ´ ´ Tretinoına USP. [NOTA—Evitar la exposicion a la luz fuerte y usar ´ ´ material de vidrio con proteccion actınica para realizar los siguientes ´ ´ procedimientos.] Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Mi. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 4 mg por mL. ´ Medio: alcohol isopropılico acidificado (preparado diluyendo ´ 1 mL de acido clorhıdrico 0,01 N con alcohol isopropılico hasta ´ ´ ´ 1000 mL). Las absortividades a 354 nm no difieren en mas de 3,0 %. ´ Perdida por secado h731i—Secar al vacıo a temperatura ambiente ´ ´ durante 16 horas: no pierde mas de 0,5% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Lımite de tretinoına— ´ ´ Fase movil—Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasifi´ cada de isooctano, alcohol isopropılico y acido acetico glacial ´ ´ ´ (99,65 : 0,25 : 0,1). Solucion madre del estandar—Disolver una cantidad, pesada con ´ ´ exactitud, de ER Tretinoına USP en una cantidad mınima de cloruro ´ ´ de metileno, agregar una cantidad de isooctano para obtener una solucion con una concentracion conocida de aproximadamente 250 ´ ´ mg por mL y mezclar. Solucion estandar—Pipetear 1 mL de Solucion madre del ´ ´ ´ estandar y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar ´ ´ isooctano a volumen y mezclar. Preparacion de prueba—Transferir aproximadamente 25 mg de ´ Isotretinoına, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ´ ´ mL, disolver en una cantidad mınima de cloruro de metileno, agregar ´ isooctano a volumen y mezclar. Solucion madre de aptitud del sistema—Disolver una cantidad de ´ ER Isotretinoına USP en una cantidad mınima de cloruro de ´ ´ metileno, agregar una cantidad de isooctano para obtener una concentracion de isotretinoına de aproximadamente 250 mg por mL y ´ ´ mezclar. Solucion de aptitud del sistema—Pipetear 1 mL de Solucion ´ ´ madre del estandar y transferir a un matraz volumetrico de 100 mL, ´ ´ agregar Solucion madre de aptitud del sistema a volumen y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 352 nm y una columna ´ ´ de 4,0 mm 6 25 cm rellena con material L3 de 5 mm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar aproximadamente 20 mL de la Solucion de aptitud del sistema y ´ registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los ´ tiempos de retencion relativos para la isotretinoına y la tretinoına son ´ ´ ´ aproximadamente 0,84 y 1,00 respectivamente; la resolucion, R, ´ entre isotretinoına y tretinoına no es menor de 2,0 y la desviacion ´ ´ ´ estandar relativa determinada a partir de la respuesta del pico de ´ tretinoına en inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de Solucion estandar y de ´ ´ Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de tretinoına, por la formula: ´ ´ 10(C / W)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Tretinoına ´ ´ USP en la Solucion estandar; W es el peso, en mg, de Isotretinoına ´ ´ ´ tomada; y rU y rS son las respuestas de los picos de tretinoına ´ obtenidos a partir de la Solucion de prueba y de la Solucion ´ ´ estandar, respectivamente. El contenido de tretinoına no es mas de ´ ´ ´ 1,0%. Impurezas organicas volatiles, Metodo V h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. Disolvente: dimetilacetamida. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion—Disolver aproximadamente 240 mg de Isotretinoına, ´ ´ pesados con exactitud, en 50 mL de dimetilformamida, agregar 3 gotas de una solucion de azul de timol en dimetilformamida (1 en ´ 100) y valorar con metoxido de sodio 0,1 N SV hasta un punto final ´ verdoso. Realizar una determinacion con un blanco y hacer las ´ correcciones necesarias. Cada mL de metoxido de sodio 0,1 N ´ equivale a 30,04 mg de C20H28O2. C20H28O2 300,44 Retinoic acid, 13-cis-. ´ Acido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)2-cis-4-trans6-trans-8-trans-nonatetraenoico [4759-48-2]. ´ » La Isotretinoına contiene no menos de 98,0 por ciento ´ y no mas de 102,0 por ciento de C20H28O2, calculado ´ con respecto a la sustancia seca. Precaucion—La Isotretinoına es teratogenica. Evitar ´ ´ ´ la inhalacion y el contacto con la piel. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables, en un ambiente de gas inerte. Proteger de la luz. 2704 Isotretinoına / Monografıas Oficiales ´ ´ USP 30 Isotretinoına, Capsulas ´ ´ » Las Capsulas de Isotretinoına contienen no menos de ´ ´ 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de isotretinoına (C20H28O2). ´ Precaucion—La Isotretinoına es teratogenica. Evitar ´ ´ ´ la inhalacion y el contacto con la piel. ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada en un lugar seco. Estandares de referencia USP h11i—ER Isotretinoına USP. ER ´ ´ Tretinoına USP. ´ NOTA—Evitar la exposicion a la luz fuerte y usar material de vidrio ´ con proteccion actınica para realizar los siguientes procedimientos. ´ ´ Identificacion—El tiempo de retencion del pico principal en el ´ ´ cromatograma de la Preparacion de valoracion se corresponde con ´ ´ el del pico principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, ´ ´ segun se obtienen en la Valoracion. ´ ´ Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Pureza cromatografica— ´ Reactivo de cloruro de metileno y Fase movil—Proceder como se ´ indica en Valoracion. ´ Solucion estandar—Disolver una cantidad pesada con exactitud ´ ´ de ER Tretinoına USP en Reactivo de cloruro de metileno para ´ obtener una solucion con una concentracion conocida de aproxima´ ´ damente 0,5 mg por mL. Diluir cuantitativamente con hexanos un volumen medido con exactitud de esta solucion, si fuera necesario ´ hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solucion con una ´ concentracion conocida de aproximadamente 1 mg por mL. ´ Solucion de prueba—Transferir 50,0 mL de la solucion madre ´ ´ reservada de la Preparacion de valoracion a un matraz volumetrico ´ ´ ´ de 200 mL, diluir a volumen con hexanos y mezclar para obtener una solucion con una concentracion de aproximadamente 0,1 mg de ´ ´ isotretinoına por mL. ´ Sistema cromatografico—Proceder segun se indica en Valoracion, ´ ´ ´ usando la Preparacion estandar preparada en la Valoracion. ´ ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 50 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba y dejar que eluya la Solucion de prueba ´ ´ durante no menos de dos veces el tiempo de retencion de ´ isotretinoına. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas ´ de los picos: la respuesta del pico de toda impureza no es mayor que la del pico de tretinoına obtenido de la Solucion estandar (1,0%); y ´ ´ ´ la suma de las respuestas de todos los picos, excluyendo el de isotretinoına, obtenidos de la Solucion de prueba no es mayor de 1,5 ´ ´ veces la respuesta del pico de tretinoına obtenido de la Solucion ´ ´ estandar (1,5%). ´ Valoracion— ´ Reactivo de cloruro de metileno—Transferir 50 g de bicarbonato de sodio a 1000 mL de cloruro de metileno, agitar y dejar en reposo durante toda la noche. Al momento de usar, filtrar porciones adecuadas de esta solucion y agregar 10 mg de butil hidroxitolueno ´ por mL. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ hexanos, acetato de etilo y acido acetico glacial (970 : 30 : 0,1). ´ ´ Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Disolver cantidades pesadas con exactitud ´ ´ de ER Isotretinoına USP y ER Tretinoına USP en Reactivo de ´ ´ cloruro de metileno para obtener una solucion con concentraciones ´ conocidas de aproximadamente 1 mg de cada Estandar de Referencia ´ por mL. Transferir 1,0 mL de esta solucion y diluir cuantitativamente ´ con hexanos hasta 100,0 mL para obtener una solucion con ´ concentraciones conocidas de aproximadamente 0,01 mg de cada Estandar de Referencia por mL. ´ Preparacion de valoracion—Pesar un numero de Capsulas ´ ´ ´ ´ contado con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de isotretinoına y calcular el peso promedio por Capsula. Con una ´ ´ cuchilla afilada, abrir con cuidado las Capsulas, sin perder material, ´ y transferir el contenido pipeteando 5 mL de Reactivo de cloruro de metileno sobre cada Capsula y enjuagando con hexanos. Recoger los ´ lavados en un matraz volumetrico de 500 mL, diluir a volumen con ´ hexanos y mezclar. [NOTA—Reservar una porcion de esta solucion ´ ´ madre para la prueba de Pureza cromatografica.] Transferir 5,0 mL ´ de la solucion madre a un matraz volumetrico de 200 mL, diluir ´ ´ a volumen con hexanos y mezclar para obtener una solucion con una ´ concentracion de 0,01 mg de isotretinoına por mL. ´ ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 365 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica ´ ´ ´ en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos para ´ isotretinoına y tretinoına son de aproximadamente 0,75 y 1,00 ´ ´ respectivamente; la resolucion, R, entre isotretinoına y tretinoına no ´ ´ ´ es menor de 3,0; el factor de asimetrıa para el pico de isotretinoına ´ ´ no es mayor de 2,5; y la desviacion estandar relativa para ´ ´ inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de isotretinoına (C20H28O2) en cada ´ Capsula tomada, por la formula: ´ ´ 20 000(C/N)(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isotretinoına ´ ´ USP en la Preparacion estandar; N es el numero de Capsulas ´ ´ ´ ´ ´ tomado; y rU y rS son las respuestas de los picos de isotretinoına obtenidos de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente. ´ Clorhidrato de Isoxsuprina C18H23NO3 Á HCl 337,84 Benzenemethanol, 4-hydroxy-a-[1-[(1-methyl-2-phenoxyethyl)amino]ethyl]-, hydrochloride, stereoisomer. p-Hydroxy-a-[1-[(1-methyl-2-phenoxyethyl)amino]ethyl]benzyl alcohol hydrochloride. Clorhidrato de alcohol (+)-(aR*)-p-hidroxi-a-[(1S*)-1-[[(1S*)-1metil-2-fenoxietil]amino]etil]bencılico ´ [579-56-6; 34331-89-0]. » El Clorhidrato de Isoxsuprina contiene no menos de 97,0 por ciento y no mas de 103,0 por ciento de ´ C18H23NO3 Á HCl, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isoxsu´ prina USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Solucion: 50 mg por mL. ´ Medio: agua. C: A 1 mL de una solucion (1 en 100), obtenida por ´ calentamiento segun sea necesario, agregar 3 mL de una solucion ´ ´ 1 en 15 de nitrito de sodio en acido sulfurico 2 N. Agregar hidroxido ´ ´ ´ de amonio gota a gota: se forma un precipitado amarillo y se disuelve despues de agregar solucion de hidroxido de sodio (1 en 5). ´ ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isoxsuprina ´ 2705 D: A 1 mL de una solucion (1 en 100) agregar 1 mL de solucion ´ ´ de acido fosfomolıbdico (1 en 100): se produce un precipitado de ´ ´ color amarillo palido a blanco. ´ pH h791i: entre 4,5 y 6,0 en una solucion (1 en 100). ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 1 hora: no pierde ´ mas de 0,5% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,2%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Compuestos relacionados—A 10 mg, pesados con exactitud en un vial adecuado, agregar 1 mL de N-trimetilsililimidazol y calentar a 658 durante 10 minutos. Agregar 5 mL de isooctano, lavar con una porcion de 3 mL de agua y dejar que las capas se separen. Inyectar ´ una porcion de 2 mL de solucion de isooctano en un cromatografo de ´ ´ ´ gases, equipado con una columna de vidrio de 0,3 cm 6 2,0 m rellena con fase lıquida G2 al 3% sobre soporte S1A, y un detector ´ de ionizacion a la llama. Mantener la temperatura de la columna ´ a 2158 y las temperaturas del inyector y del detector a 2508. El gas transportador es nitrogeno, que fluye a una velocidad de 25 mL por ´ minuto. Ajustar el instrumento para proporcionar respuestas a escala completa para el componente principal. Inyectar una segunda porcion de 2 mL de solucion de isooctano con el atenuador ajustado ´ ´ a una sensibilidad 8 veces mayor y registrar el cromatograma de 0,5 a 1,5 relativo al tiempo de retencion del pico principal. Medir el area ´ ´ de todos los picos secundarios y corregir segun las diferencias en los ´ ajustes de sensibilidad. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados presentes tomados, por la formula: ´ 100A / B, en donde A es la suma de las areas corregidas de todos los picos ´ secundarios, y B es la suma de las areas corregidas correspondientes ´ a los picos principales y secundarios. No se encuentra mas de 2,0%. ´ Impurezas organicas volatiles, Metodo V h467i: cumple con los ´ ´ ´ requisitos. Disolvente—Usar dimetil sulfoxido. ´ (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) Valoracion—Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de ´ Isoxsuprina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1000 ´ mL, agregar agua a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente, con un espectrofotometro adecuado, las absorbancias de esta ´ solucion y de una Solucion estandar de ER Clorhidrato de ´ ´ ´ Isoxsuprina USP en el mismo medio, con una concentracion ´ conocida de aproximadamente 50 mg por mL en celdas de 1 cm, a las longitudes de onda de maxima absorcion, aproximadamente ´ ´ a 269 y 300 nm, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C18H23NO3 Á HCl en el Clorhidrato de Isoxsuprina tomado, por la formula: ´ C(AU269– AU300) / (AS269 – AS300) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoxsuprina USP en la Solucion estandar, y las expresiones entre ´ ´ parentesis son las diferencias en las absorbancias de las dos ´ soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subındices, ´ para la solucion de valoracion (U) y la Solucion estandar (S), ´ ´ ´ ´ respectivamente. Clorhidrato de Isoxsuprina, Inyeccion ´ » La Inyeccion de Clorhidrato de Isoxsuprina es una ´ solucion esteril de Clorhidrato de Isoxsuprina en Agua ´ ´ para Inyeccion. Contiene no menos de 95,0 por ciento y ´ no mas de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de ´ C18H23NO3 Á HCl. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo I. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ER ´ Clorhidrato de Isoxsuprina USP. Identificacion—A un separador de 60 mL, transferir 10 mL de ´ solucion amortiguadora de pH 9,0 (este reactivo se prepara ´ mezclando volumenes iguales de fosfato monobasico de potasio ´ ´ 0,1 M e hidroxido de sodio 0,1 N y, empleando un medidor de pH, ´ ajustando a un pH de 9,0 mediante el agregado de cualquiera de las dos soluciones, segun sea necesario), agregar 1 mL de Inyeccion y ´ ´ mezclar. Agregar 2 mL de cloroformo, agitar vigorosamente durante 1 minuto, filtrar el extracto cloroformico a traves de un trozo de ´ ´ algodon y mezclar el filtrado con 500 mg de bromuro de potasio. ´ Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente las ultimas trazas ´ de disolvente en un pequeno matraz de vacıo: el espectro de ˜ ´ absorcion IR de una dispersion en bromuro de potasio de la ´ ´ isoxsuprina ası obtenida presenta maximos solo a las mismas ´ ´ ´ longitudes de onda que el de una preparacion similar de ER ´ Clorhidrato de Isoxsuprina USP que ha sido tratado de la misma manera. Endotoxinas bacterianas h85i—No contiene mas de 35,70 ´ Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de isoxsuprina. pH h791i: entre 4,9 y 6,0. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora de citrato de pH 4,0—Mezclar volume´ ´ nes iguales de acido cıtrico 0,5 M y citrato de sodio 0,5 M y ajustar el ´ ´ pH de la solucion a 4,0 + 0,2, agregando cualquiera de las ´ soluciones segun sea necesario. ´ Mezcla de disolventes—Mezclar 40 mL de eter, 160 mL de ´ isooctano y 10 mL de agua en un separador, retirar y desechar la fase acuosa y pasar el disolvente a traves de un trozo grande de algodon ´ ´ para eliminar el exceso de agua. Preparacion estandar—Transferir aproximadamente 40 mg de ER ´ ´ Clorhidrato de Isoxsuprina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar acido sulfurico 2 N a volumen y ´ ´ ´ mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solucion a un matraz ´ volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con acido sulfurico 2 N ´ ´ ´ y mezclar. La concentracion de ER Clorhidrato de Isoxsuprina USP ´ en la Preparacion estandar es de aproximadamente 80 mg por mL. ´ ´ Columna cromatografica—Proceder segun se indica en Cromato´ ´ grafıa de Particion en Columna (ver Cromatografıa h621i), ´ ´ ´ rellenando un tubo cromatografico con dos segmentos de material ´ de relleno. El segmento inferior es una mezcla de 2 g de Soporte Solido y 1 mL de solucion amortiguadora de citrato de pH 4,0 y el ´ ´ segmento superior es una mezcla preparada como se indica en Preparacion de valoracion. ´ ´ Preparacion de valoracion—Transferir un volumen de Inyeccion ´ ´ ´ medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un vaso de precipitados de 100 mL, agregar 1 mL de dimetil sulfoxido y dejar en reposo durante ´ aproximadamente 10 minutos, agitando ocasionalmente por rotacion ´ suave. Agregar 1 mL de solucion amortiguadora de citrato de pH ´ 4,0 y 3 g de Soporte Solido, mezclar como se indica en Columna ´ cromatografica y transferir a la columna. Pasar 75 mL de Mezcla de ´ disolventes a traves de la columna y desechar el eluato. Eluir la ´ columna con una solucion que se prepara mezclando 0,2 mL de ´ acido bis(2-etilhexil)fosforico con 75 mL de Mezcla de disolventes y ´ ´ recoger el eluato en un separador de 125 mL. Extraer el eluato con dos porciones de 20 mL de acido sulfurico 2 N. Transferir los ´ ´ extractos a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con ´ acido sulfurico 2 N y mezclar. ´ ´ Procedimiento—Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion estandar en ´ ´ ´ ´ celdas de 1 cm a la longitud de onda de maxima absorcion ´ ´ aproximadamente a 275 nm, con un espectrofotometro adecuado, ´ utilizando un blanco de columna, preparado con Mezcla de disolventes, para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de C18H23NO3 Á HCl en la porcion de Inyeccion tomada, por la ´ ´ formula: ´ 0,05C(AU / AS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoxsuprina USP en la Preparacion estandar; y AU y AS son las ´ ´ absorbancias de la Preparacion de valoracion y de la Preparacion ´ ´ ´ estandar, respectivamente. ´ 2706 Isoxsuprina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 Clorhidrato de Isoxsuprina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Isoxsuprina contienen no menos de 93,0 por ciento y no mas de 107,0 por ´ ciento de la cantidad declarada de C18H23NO3 Á HCl. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 20 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C18H23NO3 Á HCl en la porcion de ´ Tabletas tomada, por la formula: ´ 50C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Clorhidrato de ´ Isoxsuprina USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las ´ ´ respuestas de los picos obtenidos de la Preparacion de valoracion y ´ ´ de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Estandares de referencia USP h11i—ER Clorhidrato de Isoxsu´ prina USP. Identificacion—Transferir una cantidad de Tabletas finamente ´ pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 10 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un vaso de precipitados de 60 mL, agregar aproximadamente 20 mL de agua, mezclar y filtrar. Transferir el filtrado transparente a un separador de 60 mL, agregar 10 mL de solucion amortiguadora alcalina de borato de pH 9,0 (ver ´ Soluciones Amortiguadoras en la seccion Reactivos, Indicadores y ´ Soluciones) y mezclar agitando vigorosamente. Extraer con 2 mL de cloroformo, filtrar el extracto a traves de un trozo de algodon y ´ ´ mezclar el filtrado con 500 mg de bromuro de potasio. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente las ultimas trazas de disol´ vente en un pequeno matraz de vacıo: el espectro de absorcion IR de ˜ ´ ´ una dispersion en bromuro de potasio de la isoxsuprina ası obtenida ´ ´ presenta maximos a las mismas longitudes de onda que el de una ´ preparacion similar de ER Clorhidrato de Isoxsuprina USP que ha ´ sido tratado de la misma manera. Disolucion h711i— ´ Medio: agua; 900 mL. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C18H23NO3 Á HCl a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 269 nm, de ´ ´ porciones filtradas de la solucion en analisis, diluidas apropiada´ ´ mente con Medio de Disolucion si fuera necesario, en comparacion ´ ´ con una Solucion estandar con una concentracion conocida de ER ´ ´ ´ Clorhidrato de Isoxsuprina USP en el mismo medio. Tolerancias—No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C18H23NO3 Á HCl se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. Valoracion— ´ Solucion amortiguadora—Transferir aproximadamente 1,32 g de ´ fosfato dibasico de amonio anhidro a un matraz volumetrico de ´ ´ 1 litro, agregar aproximadamente 950 mL de agua y mezclar. Ajustar con acido fosforico a un pH de 7,5; diluir a volumen con agua y ´ ´ mezclar. Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ´ metanol y Solucion amortiguadora (2 : 1). Hacer ajustes si fuera ´ necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Disolver una cantidad de ER Clorhidrato ´ ´ de Isoxsuprina USP, pesada con exactitud, en Fase movil y diluir ´ cuantitativamente con Fase movil, y si fuera necesario en diluciones ´ sucesivas, para obtener una solucion con una concentracion conocida ´ ´ de aproximadamente 0,4 mg por mL. Preparacion de valoracion—Pesar y pulverizar finamente no ´ ´ menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo pesada con ´ exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un matraz volumetrico de 50 mL y agregar ´ aproximadamente 25 mL de Fase movil. Agitar mecanicamente ´ ´ durante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 10 minutos para disolver, diluir a volumen con Fase movil, mezclar y filtrar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 274 nm y una columna ´ ´ de 3,9 mm 6 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1800 platos teoricos; y la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ ´ repetidas no es mas de 2,0%. ´ Isradipino C19H21N3O5 371,39 3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro2,6-dimethyl-, methyl 1-methylethyl ester, (+)-. (+)-4-(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-(carboxilato de metilo)-5-(carboxilato de isopropilo) [75695-93-1]. » El Isradipino contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 102,0 por ciento de C19H21N3O5, calculado ´ con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estandares de referencia USP h11i—ER Isradipino USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Isradipino USP. Identificacion, Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ ´ Intervalo de fusion h741i: entre 1668 y 1708. ´ Perdida por secado h731i—Secar a 1058 durante 4 horas: no pierde ´ mas de 0,2% de su peso. ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Pureza cromatografica—[NOTA—Usar material de vidrio con ´ proteccion actınica en todo este procedimiento y proteger la muestra ´ ´ de prueba, el Estandar de Referencia y todas las soluciones que los ´ contengan de la exposicion innecesaria a la luz.] ´ Fase movil—Preparar segun se indica en la Valoracion. ´ ´ ´ Solucion estandar—Disolver, con ayuda de ultrasonido si fuera ´ ´ necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER Isradipino USP en Fase movil y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas ´ con Fase movil hasta obtener una solucion con una concentracion ´ ´ ´ conocida de aproximadamente 6 mg por mL. [NOTA—Si fuera necesario, usar 1 mL de metanol por cada 20 mL de Fase movil para ´ disolver el Estandar de Referencia antes de la dilucion con Fase ´ ´ movil.] ´ Solucion de resolucion—Usar la Preparacion estandar preparada ´ ´ ´ ´ segun se indica en la Valoracion. ´ ´ Solucion de prueba—Transferir aproximadamente 50 mg de ´ Isradipino, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 ´ mL, agregar 5,0 mL de metanol hasta disolver, usando ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i) — Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 230 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 10 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 mL por minuto. Cromatografiar inyecciones repetidas de la Solucion de resolucion y registrar el ´ ´ cromatograma segun se indica en Procedimiento: la resolucion, R, ´ ´ USP 30 Monografıas Oficiales / Isradipino ´ 2707 entre el isradipino y el compuesto relacionado A de isradipino no es menor de 1,5; y la desviacion estandar relativa para inyecciones ´ ´ repetidas no es mas de 1,5%. ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 25 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba y dejar que la Solucion de prueba eluya ´ ´ durante no menos de tres veces el tiempo de retencion del isradipino. ´ Registrar los cromatogramas y medir las respuestas para todos los picos: la suma de las respuestas de los picos, que no sean de isradipino, obtenidos en el cromatograma de la Solucion de prueba ´ es no mas de cuatro veces la respuesta de isradipino obtenida con la ´ Solucion estandar (1,2%), la respuesta del pico principal, que no sea ´ ´ de isradipino, en el cromatograma de la Solucion de prueba no es ´ mas de 1,6 veces mayor que la respuesta de isradipino obtenida con ´ la Solucion estandar (0,5%), y ninguna otra respuesta, que no sea de ´ ´ isradipino, es mayor que la respuesta de isradipino obtenida con la Solucion estandar (0,3%). ´ ´ Valoracion—[NOTA—Usar material de vidrio con proteccion actınica ´ ´ ´ en todo este procedimiento y proteger la muestra de prueba, el Estandar de Referencia y todas las soluciones que los contengan de ´ la exposicion innecesaria a la luz.] ´ Fase movil—Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, ´ metanol y tetrahidrofurano (50 : 40 : 10). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografıa h621i). ´ Preparacion estandar—Disolver, con ayuda de ultrasonido, si ´ ´ fuera necesario, cantidades pesadas con exactitud de ER Isradipino USP y de ER Compuesto Relacionado A de Isradipino USP en Fase movil y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera ´ necesario, con Fase movil hasta obtener una solucion con ´ ´ concentraciones conocidas de 0,2 mg y 10 mg de ER Isradipino USP y de ER Compuesto Relacionado A de Isradipino USP, respectivamente, por mL. [NOTA—Si fuera necesario, se puede agregar 1 mL de metanol por cada 20 mL de Fase movil para ´ disolver los Estandares de Referencia.] ´ Preparacion de valoracion—Transferir aproximadamente 20 mg ´ ´ de Isradipino, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ´ mL. Agregar suficiente metanol para disolver, usando ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volumen con Fase movil y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i) — Equipar un ´ ´ cromatografo de lıquidos con un detector a 326 nm y una columna ´ ´ de 4,6 mm 6 10 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 mL por minuto. Cromatografiar la Preparacion estandar y registrar el cromatograma segun se indica en ´ ´ ´ el Procedimiento: la resolucion, R, entre el isradipino y el compuesto ´ relacionado A de isradipino no es menor de 1,5; y la desviacion ´ estandar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,5%. ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 25 mL) de Preparacion estandar y ´ ´ de Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y medir ´ ´ las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C19H21N3O5 en la porcion de Isradipino tomada, por la formula: ´ ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isradipino ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos de isradipino obtenidas a partir de la Preparacion de ´ valoracion y de la Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ ´ Isradipino, Capsulas ´ » Las Capsulas de Isradipino contienen no menos de ´ Envasado y almacenamiento—Almacenar en un envase impermeable a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz. 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la ´ cantidad declarada de isradipino (C19H21N3O5). Estandares de referencia USP h11i—ER Isradipino USP. ER ´ Compuesto Relacionado A de Isradipino USP. Identificacion— ´ A: Absorcion en el Ultravioleta h197Ui— ´ Medio: metanol. Solucion—Transferir el contenido de 1 Capsula a un matraz ´ ´ volumetrico apropiado, disolver el contenido en el Medio por ´ agitacion mecanica durante 15 minutos y diluir con Medio para ´ ´ obtener una solucion que contenga 25 mg de isradipino por mL. ´ B: El tiempo de retencion del pico principal en el cromatograma ´ de la Preparacion de valoracion se corresponde con el del pico ´ ´ principal en el cromatograma de la Preparacion estandar, segun se ´ ´ ´ obtienen en la Valoracion. ´ Disolucion h711i— ´ Medio: solucion acuosa de oxido de lauril dimetil amina al 0,1% ´ ´ (preparada transfiriendo 500 mL de agua desgasificada al vaso de disolucion, agregando 1,65 mL de oxido de lauril dimetil amina al ´ ´ 30% y mezclando); 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento—Determinar la cantidad disuelta de C19H21N3O5 a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de maxima absorcion, aproximadamente a 328 nm, en porciones ´ ´ filtradas de la solucion en analisis, diluida adecuadamente con ´ ´ Medio si fuera necesario, en comparacion con una Solucion estandar ´ ´ ´ con una concentracion conocida de ER Isradipino USP en el mismo ´ Medio. Tolerancias—No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C19H21N3O5 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacion h905i: cumplen con ´ los requisitos. NOTA—Isradipino es sensible a la luz. Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoracion, los ´ Estandares de Referencia y las soluciones que los contengan de la ´ exposicion innecesaria a la luz. Utilizar material de vidrio con ´ proteccion actınica, a menos que se indique algo diferente. ´ ´ Pureza cromatografica— ´ Fase movil, Solucion de resolucion y Sistema cromatografico— ´ ´ ´ ´ Proceder como se indica en la prueba de Pureza cromatografica en ´ Isradipino. Solucion estandar—Disolver, con ayuda de ultrasonido si fuera ´ ´ necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER Isradipino USP en Fase movil, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas ´ si fuera necesario, con Fase movil para obtener una solucion con una ´ ´ concentracion conocida de aproximadamente 1 mg por mL. [NOTA— ´ Si fuera necesario, usar 1 mL de metanol cada 20 mL de Fase movil ´ para disolver el Estandar de Referencia antes de la dilucion con Fase ´ ´ movil.] ´ Solucion de prueba —Usar la Preparacion de valoracion. ´ ´ ´ Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 25 mL) de la Solucion estandar y ´ ´ de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las ´ respuestas correspondientes a todos los picos: la suma de las respuestas de todos los picos, a excepcion de la de isradipino, ´ obtenidas con la Solucion de prueba no es mayor que cuatro veces la ´ respuesta de isradipino obtenida con la Solucion estandar (2,0%); y ´ ´ ninguna respuesta de un pico individual es mayor que la respuesta del pico de isradipino obtenido con la Solucion estandar (0,5%). ´ ´ Valoracion— ´ Fase movil, Preparacion estandar y Sistema cromatografico— ´ ´ ´ ´ Proceder segun se indica en la Valoracion en Isradipino. ´ ´ Preparacion de valoracion—Extraer, tanto como sea posible, el ´ ´ contenido de no menos de 20 Capsulas y mezclar el contenido ´ combinado. Transferir una cantidad pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de isradipino, a un matraz volumetrico de 100 mL. Agregar 5,0 mL de metanol y 5,0 mL de ´ Fase movil, y someter a ultrasonido a temperatura ambiente durante ´ 15 minutos. Agitar durante 15 minutos en un agitador mecanico. ´ Diluir con Fase movil a volumen, mezclar y filtrar, desechando los ´ primeros 5 mL del filtrado. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 25 mL) de la Preparacion estandar ´ ´ y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y ´ ´ 2708 Itrio / Monografıas Oficiales ´ USP 30 medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de isradipino (C19H21N3O5) en la porcion de Capsulas tomada, ´ ´ por la formula: ´ 100C(rU / rS) en donde C es la concentracion, en mg por mL, de ER Isradipino ´ USP en la Preparacion estandar; y rU y rS son las respuestas de los ´ ´ picos de isradipino obtenidas con la Preparacion de valoracion y la ´ ´ Preparacion estandar, respectivamente. ´ ´ Ibritumomab Tiuxetan Marcado con ´ Itrio Y 90, Inyeccion ´ » El Ibritumomab Tiuxetan es el inmunoconjugado que ´ resulta de un enlace covalente estable de tipo tiourea entre el anticuerpo monoclonal ibritumomab y el quelante tiuxetan [N-[2-bis(carboximetil)amino]-3-(p´ isotiocianatofenil)propil]-[N-[2-bis(carboximetil)amino]-2-(metil)etil]glicina. Este quelante proporciona un sitio de quelacion de alta afinidad y con restriccion ´ ´ conformacional para 90Y y 111In. El peso molecular aproximado de Ibritumomab Tiuxetan es 148 kD. ´ El Ibritumomab es un anticuerpo monoclonal murino IgG1 kappa, dirigido contra el antıgeno CD20 que se ´ halla en la superficie de linfocitos B normales y malignos. Ibritumomab se produce en celulas de ´ ovario de hamsteres chinos y esta compuesto por dos ´ ´ cadenas pesadas murinas gamma 1, de 445 aminoacidos ´ cada una, y dos cadenas livianas kappa de 213 aminoacidos cada una. ´ La Inyeccion de Ibritumomab Tiuxetan Marcado con ´ ´ Itrio Y 90 es una preparacion esteril y apirogena del ´ ´ ´ inmunoconjugado de ibritumomab y tiuxetan, marcado ´ con 90Y y es adecuada para la administracion intrave´ nosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no mas de ´ 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 90Y, como el complejo de ibritumomab, expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL en el momento indicado en el etiquetado. Puede contener amortiguadores del pH y estabilizantes. No contiene agentes antimicrobianos. Otras formas quımicas de radioactividad no exceden del ´ 5 por ciento de la radioactividad total. La fraccion ´ inmunorreactiva, determinada utilizando un metodo ´ validado, no es menos de 90 por ciento. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases monodosis y almacenar en un refrigerador durante no mas de 8 horas. [NOTA—Se ´ pueden desarrollar partıculas de proteına translucidas, las cuales se ´ ´ ´ extraen mediante filtracion antes de la administracion, utilizando un ´ ´ filtro de poca capacidad de fijacion a proteınas de 0,22 mm.] ´ ´ Etiquetado—Etiquetar incluyendo lo siguiente, ademas de la ´ informacion especificada en Etiquetado en Inyectables h1i: la ´ fecha y hora de calibracion; la cantidad de Itrio Y 90 ibritumomab ´ tiuxetan en MBq (o mCi) totales y la concentracion de itrio 90Y ´ ´ ibritumomab tiuxetan en MBq (o mCi) por mL, al momento de ´ calibracion; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de ´ almacenamiento y la advertencia ‘‘Precaucion—Material Radio´ activo’’. El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegracion radioactiva y que la vida ´ media radioactiva de 90Y es 64,1 horas. Estandares de referencia USP h11i—ER Endotoxina USP. ´ Identificacion de radionucleido (ver Radioactividad h821i)— ´ A: La radiacion beta de la Inyeccion muestra un coeficiente de ´ ´ absorcion de masa dentro del 5% del valor hallado para un estandar ´ ´ 90 conocido del Y cuando se analiza en las mismas condiciones de conteo. B: El espectro de rayos beta, obtenido en un espectrometro beta ´ calibrado en energıa, es identico al espectro de 90Y de pureza ´ ´ conocida, que presenta una energıa de partıcula beta maxima (Emax) ´ ´ ´ ´ aproximadamente a 2280 keV. [NOTA—Debido a la dificultad inherente a la medicion de la radiacion beta, debera realizarse una ´ ´ ´ segunda prueba comparativa.] Endotoxinas bacterianas h85i—El lımite de contenido de endoto´ xinas no es mas de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de ´ Inyeccion, en comparacion con el ER Endotoxina USP, en donde V ´ ´ es la dosis maxima total recomendada, en mL, a la fecha u hora de ´ caducidad. pH h791i: entre 5,5 y 7,5. Pureza radioquımica— ´ Adsorbente: tira de gel de sılice instantaneo de 1 cm 6 8 cm. ´ ´ Solucion de prueba: la Inyeccion. ´ ´ Volumen de aplicacion: 10 mL. ´ Fase movil: solucion de cloruro de sodio al 0,9%. ´ ´ Procedimiento—Proceder segun se indica para Cromatografıa en ´ ´ Capa Delgada en Cromatografıa h621i utilizando cromatografıa ´ ´ ascendente. Determinar la distribucion de la radioactividad en el ´ cromatograma mediante barrido con un escaner colimado adecuado ´ para tiras radiocromatograficas y determinar el porcentaje de pureza ´ radioquımica en la muestra de prueba. No menos de 95% de ´ actividad del 90Y esta presente como una banda entre los valores RF ´ de 0,0 y 0,1. ´ Pureza radionucleidica (Contenido de 90Sr en una solucion de ´ cloruro de itrio Y 90)—Preparar una solucion transportadora de ´ estroncio/itrio que contenga 0,34 mg de cloruro de itrio (YCl3 Á 6H2O) y 0,30 mg de cloruro de estroncio (SrCl2 Á 6H2O) por mL de acido clorhıdrico 0,1 N. Aplicar aproximadamente 50 mL de ´ ´ esta solucion en el origen de una tira cromatografica de fosfato de ´ ´ celulosa de 2 cm 6 19 cm (ver Cromatografıa h621i) y dejar que se ´ seque. Aplicar en el origen aproximadamente 5 mL de solucion de ´ cloruro de itrio Y 90 marcado radioactivamente y desarrollar el cromatograma por cromatografıa ascendente durante un perıodo de ´ ´ aproximadamente 1,25 horas, utilizando acido clorhıdrico 3 N como ´ ´ fase movil, hasta que el frente de la fase movil alcance la marca de ´ ´ los 15 cm. Dejar que se seque. Cortar la tira en la marca de los 8 cm y colocar la seccion superior (frente de la fase movil) en un ´ ´ disolvente de centelleo lıquido adecuado. Usar un equipo de conteo ´ adecuado (ver Radionucleidos Emisores de Radiacion Beta en la ´ seccion Valoracion de Identificacion y Valoracion de Radionucleidos ´ ´ ´ ´ en Radioactividad h821i) para determinar la radioactividad, en KBq (o en mCi) por mL de solucion de cloruro de itrio Y 90. La ´ radioactividad total del 90Sr no es mayor de 740 KBq por 37 GBq (o 20 mCi por Ci) de 90Y a la fecha de caducidad indicada en el etiquetado. Otros requisitos—Cumple con los requisitos en Inyectables h1i, excepto que el componente radioactivo puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el dıa de la fecha de fabricacion. ´ ´ Valoracion de radioactividad h821i—Mediante un equipo de ´ conteo adecuado (ver Detectores de Centelleo y Semiconductores en Identificacion y Valoracion de Radionucleidos), determinar la ´ ´ radioactividad total de la Inyeccion sin blindaje, en MBq (o mCi), ´ utilizando un sistema calibrado. USP 30 Monografıas Oficiales / Ivermectina ´ ~ 2709 Ivermectina C48H74O14 (Componente H2B1a) 875,10 C47H72O14 (Componente H2B1b) 861,07 Componente H2B1a: Avermectina A1a, 5-O-demetil-22,23-dihidro-. (2aE,4E,8E)-(5’S,6S,6’R,7S,11R,13R,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-6’(S)-sec-Butil-3’,4’,5’,6,6’,7,10,11,14,15,17a,20,20a,20b-tetradecahidro-20,20b-dihidroxi[11,15-metano-2H,13H,17Hfuro[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin-13,2’-[2H]piran]7-il 2,6-didesoxi-4-O-(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabinohexopiranosil)-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosido ´ [70161-11-4]. Componente H2B1b: Avermectina A1a, 5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-22,23-dihidro25-(1-metiletil)-. (2aE,4E,8E)-(5’S,6S,6’R,7S,11R,13R,15S,17aR,20R,20aR,20bS)3’,4’,5’,6,6’,7,10,11,-oxospiro[11,15-metano-2H,13H,17Hfuro[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin-13,2’[2H]piran]7-il 2,6-didesoxi-4-O-(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabinohexopiranosil)-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosido ´ [70209-81-3]. » La Ivermectina es una mezcla de avermectina A1a, 5- O-demetil-22,23-dihidro-(componente H2B1a) y avermectina A1a, 5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-22,23dihidro-25-(1-metiletil)-(componente H2B1b). Contiene no menos de 90,0 por ciento de componente H2B1a y la suma del componente H2B1a mas el componente H2B1b ´ no es menos de 95,0 por ciento y no es mas de 102,0 por ´ ciento, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de alcohol y formamida. Puede contener pequenas cantidades de agentes antioxidantes y que˜ lantes adecuados. Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables. Almacenar entre 28 y 88. Cuando este permitido el uso de un ´ antioxidante, almacenar a 258, con variaciones permitidas entre 158 y 308. Etiquetado—Cuando se destina solo para uso veterinario, esto se ´ debe indicar en la etiqueta. Etiquetar indicando el nombre y la cantidad de toda sustancia agregada. Etiquetar tambien indicando ´ que es para fabricacion, procesamiento o reenvasado. ´ Estandares de referencia USP h11i—ER Ivermectina USP. ´ Identificacion— ´ A: Absorcion en el Infrarrojo h197Ki. ´ B: El tiempo de retencion del pico de componente H2B1a y el del ´ pico de componente H2B1b en el cromatograma de la Preparacion de ´ valoracion se corresponden con los de los respectivos picos en el ´ cromatograma de la Preparacion estandar, segun se obtienen en la ´ ´ ´ Valoracion. ´ Cambio en la redaccion: ´ Rotacio n especı fica h781Si: entre –178 y –208 medida ´ ´ a 208,~USP30 calculada con respecto a la sustancia exenta de agua, alcohol y formamida. ~ Solucion de prueba: ´ 25~USP30 mg por mL, en metanol. Agua, Metodo I h921i: no mas de 1,0%. ´ ´ Residuo de incineracion h281i: no mas de 0,1%. ´ ´ Metales pesados, Metodo II h231i: 0,002%. ´ Lımite de alcohol y formamida— ´ Solucion de estandar interno—Diluir con agua 0,5 mL de alcohol ´ ´ isopropılico a 100 mL y mezclar. ´ Solucion estandar 1—Transferir 2,0 mL de alcohol deshidratado ´ ´ a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y ´ mezclar. Solucion estandar 2—Transferir 1,0 mL de formamida a un ´ ´ matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. ´ Solucion estandar 3—Transferir 5,0 mL de Solucion estandar 1 y ´ ´ ´ ´ 5,0 mL de Solucion estandar 2 a un matraz volumetrico de 50 mL, ´ ´ ´ diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solucion con ´ concentraciones de formamida y alcohol de 0,001 mL por mL y 0,002 mL por mL, respectivamente. Transferir 2,0 mL de esta solucion a un tubo de centrıfuga de 15 mL, agregar 2,0 mL de m´ ´ xileno, tapar, mezclar y centrifugar. Retirar la capa superior de mxileno y extraerla con 2,0 mL de agua. Desechar la capa superior, combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 mL de Solucion de estandar interno y mezclar. Cada mL de esta ´ ´ solucion contiene aproximadamente 0,0008 mL de alcohol y 0,0004 ´ mL de formamida. Solucion estandar 4—Transferir 10,0 mL de Solucion estandar ´ ´ ´ ´ 1 y 10,0 mL de Solucion estandar 2 a un matraz volumetrico de 50 ´ ´ ´ mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solucion ´ con concentraciones de alcohol y formamida de 0,004 mL por mL y 0,002 mL por mL, respectivamente. Transferir 2,0 mL de esta solucion a un tubo de centrıfuga de 15 mL, agregar 2,0 mL de m´ ´ xileno, tapar, mezclar y centrifugar. Retirar la capa superior de mxileno y extraerla con 2,0 mL de agua. Desechar la capa superior, combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 mL de Solucion de estandar interno y mezclar. Cada mL de esta ´ ´ solucion contiene aproximadamente 0,0016 mL de alcohol y 0,0008 ´ mL de formamida. Solucion de prueba—Transferir 120 mg de Ivermectina, pesados ´ con exactitud, a un tubo de centrıfuga de 15 mL y disolver en 2,0 mL ´ de m-xileno, calentando en un bano de agua a 458 + 58, si fuera ˜ necesario. Agregar 2,0 mL de agua, mezclar y centrifugar. Transferir la capa de m-xileno a un tubo de centrıfuga de 15 mL y extraer con ´ 2,0 mL de agua. Desechar la capa superior de m-xileno, combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 mL de Solucion ´ de estandar interno y mezclar. ´ Sistema cromatografico (ver Cromatografıa h621i)—Equipar el ´ ´ cromatografo de gases con un detector de ionizacion a la llama y una ´ ´ columna analıtica de sılice fundida de 0,53 mm 6 30 m recubierta ´ ´ con fase estacionaria G43 de 3 mm. El gas transportador es helio, con una relacion de particion de 10 : 1 y una velocidad lineal de ´ ´ aproximadamente 35 cm por segundo. Programar el cromatografo ´ del siguiente modo. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 408 durante 5 minutos despues de la inyeccion, ´ ´ luego incrementarla a una velocidad de 208 por minuto hasta alcanzar 1808 y mantenerla a esa temperatura durante 2 minutos. Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 2208 y la temperatura del detector aproximadamente a 2808. Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatografo volu´ ´ menes iguales (aproximadamente 2 mL) de la Solucion estandar 3, ´ ´ Solucion estandar 4 y de la Solucion de prueba, registrar los ´ ´ ´ cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de alcohol, de formamida y de alcohol isopropılico. Graficar los ´ cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol y alcohol isopropılico, y los de formamida y alcohol isopropılico en funcion de ´ ´ ´ las concentraciones, en mL por mL, de alcohol y formamida, respectivamente, obtenidos a partir de la Solucion estandar 3 y de la ´ ´ Solucion estandar 4. A partir de los graficos ası obtenidos y ´ ´ ´ ´ utilizando los cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol y alcohol isopropılico, y de formamida y alcohol isopropılico ´ ´ obtenidos a partir del cromatograma de la Solucion de prueba, ´ determinar las concentraciones, C, de alcohol y de formamida en la Solucion de prueba. [NOTA—En caso de que las respuestas de los ´ picos de la Solucion de prueba se encuentren significativamente ´ 2710 Kanamicina / Monografıas Oficiales ´ USP 30 fuera de los intervalos de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solucion estandar 3 y de la Solucion estandar 4, ´ ´ ´ ´ preparar Soluciones estandar adicionales y cromatografiarlas para ´ obtener respuestas de los picos cuyo intervalo comprenda a las respuestas de picos obtenidos a partir de la Solucion de prueba.] ´ Calcular los porcentajes de alcohol y de formamida en la porcion de ´ Ivermectina tomada, por la formula: ´ 500 000CD/W en donde C es la concentracion de alcohol o de formamida, segun ´ ´ corresponda, en mL por mL, en la Solucion de prueba; D es la ´ densidad del alcohol (0,79) o de la formamida (1,13); y W es el peso, en mg, de Ivermectina tomado: no se encuentra mas de 5,0% de ´ alcohol y 3,0% de formamida. Compuestos relacionados— Fase movil y Sistema cromatografico—Proceder segun se indica ´ ´ ´ en la Valoracion. ´ Solucion estandar—Proceder segun se indica en la Preparacion ´ ´ ´ ´ estandar en la Valoracion. ´ ´ Solucion de prueba