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Anemia hemolítica Milena Piacitelli Sanchez

MV - Veterinária Vet Labor


milenatp@uol.com.br

imunomediada em cães: Tatiane Moreno Ferrarias


MV - Hovet Unicsul
estudo retrospectivo tatiferrarias@yahoo.com.br

de 32 casos Marcio Antonio Batistela Moreira


MV, mestre - Universidade Anhembi Morumbi
mabmoreira@anhembi.com.br

Immune-mediated hemolytic anemia in dogs:


a retrospective study of 32 cases
Anemia hemolítica inmunomediada en perros:
estudio retrospectivo de 32 casos

Resumo: A anemia hemolítica imunomediada (AHIM) é caracterizada pela destruição de eritrócitos que possuem anticorpos
na sua superfície, podendo ser classificada como primária ou secundária. Foi realizado um estudo retrospectivo de 32 cães auxiliar, alteração dos antígenos de
cuja história, sinais clínicos e exames laboratoriais eram compatíveis com o diagnóstico de AHIM, sendo 15 machos e 17 superfície dos eritrócitos por vírus ou
fêmeas, sete sem raça definida e 25 de raça definida, entre os quais a maioria apresentava esferocitose, anemia severa, leu-
cocitose, trombocitopenia, mucosas pálidas, febre e hepatoesplenomegalia. Com base nesse estudo, conclui-se que o diag- drogas e, finalmente, reação cruzada
nóstico de cães que apresentem os sinais acima referidos - principalmente fêmeas de raça pura com idade de cinco a oito anos dos anticorpos induzidos por agentes
com anemia de moderada a severa e presença de esferócitos, corpúsculos de Heinz e autoaglutinação no esfregaço sanguí-
neo, hemólise e/ou icterícia plasmática, leucocitose e trombocitopenia - deve ser a AHIM. infecciosos contra antígenos de superfí-
Unitermos: esferócitos, hemólise, autoimune cie 5.
Ela pode ser classificada como
Abstract: Immune-mediated hemolytic anemia is characterized by the destruction of erythrocytes that have antibodies on their
surface and can be classified as primary or secondary. A retrospective study was conducted with 32 dogs that showed signs primária ou idiopática (cerca de 70%
and symptoms, medical history and laboratory tests compatible with the disease. The cases of 15 males and 17 females, seven dos casos), ou secundária quando
of which were mixed-breed animals, were examined. Most animals showed spherocytosis, severe anemia, leukocytosis,
thrombocytopenia, pale mucous membranes, fever and hepatosplenomegaly. Based on the findings of this study, we conclude induzida por drogas, neoplasias, outras
that immune-mediated hemolytic anemia should be the diagnosis in dogs showing the signs and symptoms mentioned above, doenças imunomediadas e dive rsas
especially when these are five- to eight-year-old female purebreds with moderate to severe anemia showing spherocytes,
bodies of Heinz and autoagglutination in the blood smear, hemolysis and/or jaundiced plasma, leukocytosis and doenças infecciosas 2,7.
thrombocytopenia. O prognóstico dessa enfermidade é
Keywords: spherocytes, hemolysis, auto-immune disease
ruim, visto que, em cerca de 70% dos
Resumen: La anemia hemolítica inmunomediada (AHIM) se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos que poseen casos classificados como primários, os
anticuerpos en su superficie y puede ser clasificada como primaria o secundaria. Se realizó un estudio retrospectivo de 32 animais em média vêm a óbito entre dez
perros que presentaron historia, signos clínicos y pruebas de laboratorio compatibles con AHIM, siendo 15 machos y 17
hembras, siete sin raza definida y 25 de diversas razas, la mayoría mostrando esferocitosis, anemia severa, leucocitosis, e quatorze dias após o início do trata-
trombocitopenia, mucosas pálidas, fiebre y hepatoesplenomegalia. Basado en este estudio, se concluye que la AHIM debe ser mento, sendo o tromboembolismo a
el diagnóstico en perros que muestren los signos clínicos mencionados, principalmente hembras de raza definida con edad
comprendida entre cinco y ocho años con anemia moderada a severa y con presencia de esferocitos, cuerpos de Heinz y principal causa 7. A razão de a percen-
autoaglutinación en frotis de sangre, hemólisis y / o ictericia plasmática, leucocitosis y trombocitopenia. tagem de óbito ser tão alta não é co-
Palabras clave: esferocitos, hemólisis, autoinmune
nhecida, porém acredita-se que o
aumento da concentração de fat o re s
pró-coagulantes, a diminuição da con-
centração de agentes fibrinolíticos e an-
Introdução decorrência da destruição, por imuno- ticoagulantes, a vasculite e a coagulação
A anemia hemolítica imunomediada globulinas, pelo sistema complemento intravascular disseminada, entre outras
(AHIM) era pouco diagnosticada ou pela remoção através do sistema questões, contribuam para esse resulta-
antigamente, h avendo apenas alguns monocítico fagocitário, o que leva a do 6.
relatos descritos 1. Atualmente a AHIM é uma diminuição do tempo de vida das
uma enfermidade relativamente comum hemácias, aumentando a resposta Diagnóstico
em cães com anemia moderada a severa, e ri t ropoiética 2,4,5. Podem ocorrer he- Os sinais clínicos apresentados pelos
porém ainda pouco se sabe a respeito de mólise intravascular e ex t ravascular, animais afetados incluem letargia,
suas causas, o que faz do diagnóstico sendo que a extravascular é o tipo pre- inapetência, membranas mucosas páli-
precoce e do tratamento adequado dominante com participação do baço e das, intolerância ao exercício, taquicar-
fatores fundamentais no sucesso desses do fígado na destruição celular 6. dia, taquipneia, febre e hepatoes-
casos 2,3. As causas de AHIM permanecem plenomegalia 6.
A AHIM é caracterizada pela desconhecidas, porém algumas hipóte- Dentre as alterações laboratoriais
redução do número de eritrócitos que ses existem, como: depressão do sis- observadas, a ocorrência de anemia
apresentam anticorpos com ou sem tema imune por ação viral, alteração do moderada a intensa com hematócrito
complemento na sua superfície, em equilíbrio das células T citotóxica e T geralmente menor que 15% com carac-

x
terísticas regenerativas (anisocitose, po- tentes com o diagnóstico de AHIM 6,9. AHIM, de modo a aumentar a eficácia
licromasia, reticulocitose e eritroblasto- O teste de Coomb's é um método de do tratamento – visto que o diagnóstico
-se) é a mais comumente encontrada; h e m aglutinação indicado para a com- precoce é um adjuvante para a cura ou o
entretanto, a fo rma não rege n e rat iva plementação diagnóstica da AHIM, aumento da sobrevida dos animais
pode ser observada quando existem an- uma vez que detecta antiglobulinas na acometidos por essa enfermidade.
ticorpos contra precursores eritroides ou superfície das hemácias. Entretanto,
em quadros agudos com hemólise inten- falsos negat ivos e falsos positivos po- Material e métodos
sa em um período inferior a 72 horas 4,6. dem ser observados devido a erros de Foi realizado um estudo retrospectivo
Anemia sem etiologia aparente, pre- metodologi a , soluções e re agentes ina- de todos os casos de cães com anemia
sença de esferócitos (Figura 1) e eritro- dequados, contaminação do sangue atendidos no Hospital Veterinário
blastos circulantes, fragilidade eritroci- e/ou dos re agentes por bactéri a s , baixa Anhembi Morumbi de janeiro de 2006 a
tária e aglutinação (Figura 2) indicam concentração de anticorpos na superfí- dezembro de 2007, que completou 24
presença de AHIM 1. Corpúsculos de cie das hemácias analisadas (menor que meses. Foram incluídos no estudo os
Heinz também podem ser observados 2001 moléculas de IgG por glóbulo ve r- animais com sinais clínicos consistentes
em casos de AHIM devido à oxidação melho) ou presença de anticorpos não de AHIM sem outras enfermidades con-
das hemácias, gerando precipitados de específicos 10. Alguns autores descrevem comitantes, que tenham tido confir-
hemoglobina 8. que a sensibilidade desse método é de mação do diagnóstico pela observação
Os esferócitos apresentam menor aproximadamente 50%, dependendo do de esferócitos e autoaglutinação no
quantidade de membrana devido à fago- tipo de reagente utilizado 5,10. Devido ao esfregaço sanguíneo com base em
citose parcial decorrente da presença de grande número de resultados falsos ne- metodologias de trabalhos anteriores 6,7.
anticorpos na superfície da hemácia, gativos, estão sendo desenvolvidas téc- As fi chas clínicas dos animais com
tornando-a menor e com coloração es- nicas alternativas ao teste de Coomb's AHIM foram avaliadas quanto a idade,
cura devido à perda da palidez central. para o diagnóstico da AHIM com sensi- sexo, raça e sinais clínicos. Nos exames
A pesquisa de esferócitos é muito im- bilidade variando de 42 a 100%, como o realizados foram observados a intensi-
portante, pois sua presença, juntamente teste da antiglobulina direta, o teste com dade da anemia baseada no valor de
com as evidências de autoaglutinação gel contendo antígenos específicos, que hematócrito, a hemoglobina e o número
observadas através do esfregaço sanguí- vão promover a aglutinação em caso da de hemácias, a presença ou não de sinais
neo, são consideradas achados consis- presença de anticorpos contra eritróci- de regeneração, como contagem de
tos, o radioimunoensaio, a fixação de reticulócitos, anisocitose, policromasia
complemento, a imunofluorescência di- e eritroblastose, a contagem de leucóci-
reta e a citometria de fluxo 10,11,12. tos relativa e absoluta e a concentração
de proteína total plasmática. Na análise
Tratamento do tratamento, foi observada a realiza-
O tratamento é direcionado à imu- ção de transfusão de sangue total ou de
nossupressão e à imunomodulação com hemocomponentes, os fármacos e doses
uso de corticóides (2 a 4mg/kg/SID ou utilizadas e a sobrevida dos animais afe-
1 a 2mg/kg/BID), ciclofosfamida tados.
(50mg/m2 a cada 48 horas), azatioprina As variáveis estudadas foram agru-
(2mg/kg/SID), imunoglobulina humana padas e analisadas de acordo com os
(0,5 a 1,5g/kg), ciclosporina (10 a preceitos de estatística descritiva.
15mg/kg/BID), damazol (5mg/kg/BID
ou 4mg/kg/ TID), juntamente com a te- Resultados
Figura 1 - Eritrócitos que perderam a concavi-
dade e a palidez central devido à fagocitose
rapia de suporte com fluidoterapia, as Dos 753 cães com anemia atendidos
celular, denominados esferócitos transfusões sanguíneas, os antibióticos, no Hospital Veterinário Anhembi
e a aspirina (0,5mg/kg/SID) para evitar Morumbi de janeiro de 2006 a dezem-
o tromboembolismo, entre outros 6,7,13,14. bro de 2007, 32 (4,24%) apresentavam
O protocolo mais adotado tanto na história, sinais clínicos e exames labora-
medicina veterinária quanto na humana toriais compatíveis com AHIM.
é a utilização de glicocorticóides, aza- Desses 32 animais, 15 (46,9%) eram
tioprina em associação e doses baixas machos e 17 (53,1%) fêmeas, sendo sete
de aspirina. Estudos mostram que o uso (21,8%) sem raça definida e 25 (78,2%)
da azatioprina juntamente com a aspiri- de raça definida – entre as quais cocker
na pode prolongar o tempo de vida dos spaniels, poodles, pastores alemães, pit
cães afetados 13. bulls, yorkshires, pinschers, rotweilers,
weimaraners, labradores, teckels, bas-
Objetivo sets hound, boxers e schnauzers (Figura
Figura 2 - Aglutinação sanguínea que ocorre
O objetivo desse trabalho é estabele- 3). A idade dos animais variou de sete
devido a reação antígeno-anticorpo na superfí- cer um padrão epidemiológico, racial, meses a doze anos (média de 5,9). Divi-
cie das hemácias etário, sexual e laboratorial dos casos de dindo os animais em duas faixas etárias,

x
Definição número por raça/
racial frequência (%)
Sem raça definida 25 / 78%
cocker spaniel 5 / 20%
poodle 5 / 20%
pastor alemão 4 / 16%
pit bull 2 / 8%
yorkshire 1 / 2,5%
pinscher 1 / 2,5%
rotweiller 1 / 2,5%
weimaranner 1 / 2,5 %
labrador 1 / 2,5%
teckel 1 / 2,5%
basset hound 1 / 2,5%
boxer 1 / 2,5% Figura 6 - Número de transfusões realizadas
schnauzer 1 / 2,5% nos animais com AHIM (n = 32) atendidos no
Hovet UAM no período de janeiro de 2006 a
Figura 3 - Distribuição de cães com AHIM (n = Figura 5 - Distribuição dos sinais e sintomas dezembro de 2007
32) separados por raça, atendidos no Hovet observados em cães com AHIM (n = 32) aten-
UAM no período de janeiro de 2006 a dezem- didos no Hovet UAM no período de janeiro de
bro de 2007 segundo a definição racial 2006 a dezembro de 2007
foi o glicocorticóide associado a azatio-
prina e/ou ciclosporina (n = 9), com
verificou-se que havia doze animais (Figura 6). obtenção de bons resultados quanto ao
(37,5%) na faixa etária de zero a cinco No hemograma dos 32 animais foram tempo de vida dos animais, visto que,
anos e vinte animais (62,5%) na faixa observadas informações como valor de dos dez animais que não vieram a óbito,
etária de seis a dez anos (Figura 4). h ematócrito , p resença de esferócitos, seis foram submetidos a esse protocolo
As informações observadas na anam- copúsculos de Heinz, sinais de regene- de tratamento. Além da terapia imuno-
nese juntamente com os sinais clínicos ração como anisocitose, policromasia, moduladora, os animais receberam tra-
foram: anorexia (80%), hiporex i a eritroblastose, reticulocitose e presença tamento de suporte com antibióticos,
(20%), apatia (100%), hematúria (9%), de corpúsculos de Howell Jolly, bem eritropoetina, aspirina, heparina e flui-
melena (15,6%), febre (56,2%), ixo- como o valor absoluto de leucócitos e doterapia, entre outros.
didiose (21%), êmese (12,5%), vermifu- de plaquetas representados nas figuras 7
gação desatualizada (25%) hepatome- e 8. Mediante a investigação de hemo- Discussão e conclusão
galia (9,3%) e esplenomegalia (15,6%) parasitos, observou-se em um animal Os achados hematológicos obtidos
(Figura 5). (3,2%) a presença de estruturas sugesti- neste estudo – como anemia de discreta
Dos 32 animais, 23 (71,8%) recebe- vas de Anaplasma platys em plaquetas a intensa com hematócrito variando de 8
ram transfusão sanguínea num total de do esfregaço sanguíneo, e em seis ani- a 35%, observação de esferócitos em
41 bolsas de concentrado de hemácia, mais (18,7%) a sorologia para Erliquia 90% dos casos e sinais de regeneração
treze bolsas de sangue total, sete bolsas canis foi positiva. Com base nessas em 87,5% – são consistentes com os
de plasma fresco congelado e três bolsas informações, a AHIM foi considerada estudos de outros autores 1,6.
de concentrado de plaquetas. Alguns primária em 25 casos (78,2%) e secun- A contagem de plaquetas variou de
animais receberam apenas uma trans- dária em sete casos (21,8%). 4.000/µL a 528.000/µL, coincidindo
fusão, e outros receberam duas ou mais, Até o momento da realização deste também com estudos realizados por ou-
como o caso de um animal que recebeu estudo, dos 32 animais, 10 (31,2%) tros autores 7, em que a contagem de pla-
oito transfusões de concentrado de vivem sob controle da doença ou fo ram quetas variou de 0 a 435.000/µL, bem
hemácias e quatro de sangue total c u rados e não re c ebem mais fármacos como a maioria dos animais apresentou
imunossupressores, porém 22 animais leucocitose.
(68,75%) vieram a óbito, em média Concordando com trabalho anterior-
após vinte dias do início do tratamento. mente realizado 2, observou-se neste es-
Os animais foram tratados com diver- tudo a prevalência de fêmeas (n = 17)
sos protocolos baseados na re c o m e n- em relação a machos (n = 15), bem
dação de estudos realizados anteri o r- como a maior incidência de animais de
mente 6,7,13,14. O protocolo mais utilizado raça defi n i d a , sendo o cocker spaniel

Variáveis média / desvio padrão intervalo de referência


hematócrito % 18,9 / 6,4 37 a 54%
hemoglobina g/dL 6 / 2,03 12 a 18g/dL
leucócitos /µL 23.375 / 18.823,94 6.000 a 15.000/µL
Figura 4 - Distribuição de cães com AHIM (n = plaquetas /µL 141.062 / 145. 681 200.000 a 500.000/µL
32) atendidos no Hovet UAM no período de
janeiro de 2006 a dezembro de 2007 segundo Figura 7 - Variáveis do hemograma dos cães com AHIM (n = 32) atendidos no Hovet UAM no perío-
a faixa etária do de janeiro de 2006 a dezembro de 2007 em valor médio e desvio padrão

x
x
quadro avançado possuindo prognostico 1970.
reservado. 02-MILLS, J. N. ; DAY, M. J. ; SHAW, S. E. ;
PENHALE, W. J. Autoimmune haemolytic
Os protocolos de tratamento realiza- anaemia in dogs. Australian Veterinary
dos nos animais deste estudo são pareci- Journal, v. 62, n. 4, p. 121-123, 1985.
dos com os de estudos anteriores 13, com 03-MILLER, S. A. ; HOHENHAUS, A. E. ; HALE,
a utilização de glicocorticóides associa- A. S. Case-control study of blood type, breed,
dos à azatioprina e/ou ciclosporina e à s ex and bacteremia in dogs with immune-
mediated hemolytic anemia. Jo u rnal of the
obtenção de resultados muito seme- American Veterinary Medical Association, v.
lhantes quanto à sobrevida dos animais 224, n. 2, p. 232-235, 2004.
(índice de mortalidade muito alto). 04-BRANDÃO, L. P. ; IKESAKI, J. H. ;
A classificação da AHIM segundo a MIYASHIRO, S. I. ; FRANCHINI, M. L. ;
HAGIWARA, M. K. Anemia hemolítica imuno-
origem primária ou secundária foi de mediada não regenerativa em um cão. Ciência
78,2% e 21,8% respectivamente, con- Rural, Santa Maria, v. 34, n. 2, p. 557-561, 2004.
Figura 8 - Presença de sinais de regeneração,
aglutinação, esferocitose e corpúsculos de cordando com os demais estudos reali- 05-OLIVEIRA, M. C. L. A. ; OLIVEIRA, B. M. ;
Heinz nos animais com AHIM (n = 32) atendi- zados 5,7 e também em relação à mortali- MURAO, M. ; VIEIRA, Z. M. ; GRESTA, L. T. ;
dos no Hovet UAM no período de janeiro de VIANA, M. B. Clinical course of autoimmune
dade, que é de 70%, com o tempo de hemolytic anemia: an observational study.
2006 a dezembro de 2007
vida variando de um mês a um ano Jornal de Pediatria, v. 82, n. 1, p. 58-62, 2006.
depois de diagnosticada a enfermidade 6. 06-REIMER, M. E. ; TROY, G. C. ; WARNICK, L.
Devido a todos esses achados, a con- D. Immune-mediated hemolytic anemia: 70
(n = 5), o poodle (n = 5) e o pastor ale- clusão que se faz é que a AHIM é uma cases (1988-1996). Journal of the American
Animal Hospital Association, v. 35, n. 5, p. 384-
mão (n = 4) as raças mais acometidas. enfermidade grave, com alto índice de 391, 1999.
Em estudo realizado com 33 animais mortalidade, que apresenta sinais clíni- 07-MONCRIEFF, S. J. C. ; TREADWELL, N. G. ;
portadores de AHIM, 30 cães eram de cos inespecíficos, diagnóstico difícil e MCCULLOUGH, S. M. ; BR OOKS, M. B.
raça pura e três não tinham raça defini- tratamento longo e monetariamente dis- Hemostatic abnormalities in dogs with primary
da, sendo a maioria constituída de cock- immune-mediated hemolytic anemia. Journal of
pendioso. the American Animal Hospital Association, v.
er spaniels (n = 10), bichons frisés e Com base nos achados deste estudo 37, n. 3, p. 220-227, 2001.
pinschers 3. quanto a alterações laboratoriais e infor- 08-BEXFIELD, N. ; ARCHER, J. ; HERRTAGE, M.
Alguns autores relatam que há um mações epidemiológicas, a AHIM deve Heinz body haemolytic anaemia in a dog
risco maior de fêmeas desenvolverem entrar no diagnóstico diferencial de ane- secondary to ingestion of a zinc toy: a case
AHIM, devido ao fato de serem mais report. The Veterinary Journal, v. 174, n. 2, p.
mia em cães, principalmente em fêmeas 414-417, 2007.
suscetíveis ao lúpus eritematoso sistê- de raça pura com idade de cinco a oito 09-THRALL, A. M. Hemat o l ogia das especies
mico, sendo a AHIM secundária a essa anos, apresentando anemia de moderada domesticas comuns. In:___. Hematologia e bio-
enfermidade 3. a severa, sem doenças intercorrentes, química clinica ve t e ri n á ri a. Ed. Roca, São
Em outro trabalho 7 avaliaram-se Paulo, 63-188, 2007.
anorexia, hepatoesplenomegalia, muco- 10-WARDROP, K. J. The Coomb´s test in veterinary
vinte cães com AHIM em relação à fai- sas pálidas, febre de origem desconheci- medicine: past, present, future. Veterinary
xa etária, e observaram-se animais com da, histórico de ixodidiose, presença de Clinical Pathology, v. 34, n. 4, p. 325-334, 2005.
idade entre dois e doze anos, com média esferócitos, corpúsculos de Heinz e au- 11-BRAGA, G. W. ; BORDIN, J. O. ; MOREIRA,
de sete anos, o que está de acordo com toaglutinação no esfregaço sanguíneo, G. Jr. ; KURODA, A. Diagnóstico laboratorial da
este estudo, no qual a média de idade hemoglobinemia e/ou icterícia plasmá-
anemia hemolitica auto-imune: características do
dos animais era de 5,7 anos. A média de teste manual direto do Polybrene®. Revista da
tica, leucocitose e trombocitopenia. Associação Médica Brasileira, v. 44, n. 1, p. 16-
idade um pouco menor do que a referi- Entre as possíveis falhas de um trata- 20, 1998.
da na literatura pode ser explicada pela mento efetivo que colaboram para o 12-QUIGLEY, K. A. ; CHELACK, B. J. ; HAINES,
presença de um animal com sete meses prognóstico ruim dessa doença estão o D. M. ; JACKSON, M. L. Application of a direct
de idade com AHIM secundária à erli- fl ow cy t o m e t ric erythrocyte
diagnóstico tardio, protocolos não uni- immunofluorescence assay in dogs with
quiose. Os sinais clínicos mais observa-
formes e tratamentos errôneos quanto immune-mediated hemolytic anemia and
dos por autores de outros estudos foram comparison to the direct antiglobulin test.
ao suporte do animal, no objetivo de
anorexia, letargia, mucosas pálidas, ic- Jo u rnal of Veterinary Diagnostic
prevenir complicações do quadro como Investigation, v. 13, n. 4, p. 297-300, 2001.
terícia, esplenomegalia, hepatomegalia,
tromboembolismo, coagulação intravas- 13-WEINKLE, T. K. ; CENTER, S. A. ;
hematúria, taquicardia e fraqueza, con-
cular disseminada e toxicidade medica- RANDOLPH, J. E. ; WARNER, K. L. ; BARR,
cordando com as conclusões do estudo S. C. ; ERB, H. N. Evaluation of prognostic
mentosa, entre outros. Por esses moti-
em questão, que obteve como sinais clí- factors, survival rates, and treatment protocols
vos, mais estudos sobre essa doença for immune-mediated hemolytic anemia in dogs:
nicos mais recorrentes a anorexia, a hi-
devem ser realizados a fim de melhorar 151 cases (1993-2002). Jo u rnal of the
porexia, a apatia, a febre, a hepatomega- American Veterinary Medical Association, v.
lia e a esplenomegalia 2,6. o seu diagnóstico, tratamento e prog-
226, n. 11, p. 1869-1880, 2005.
Dos animais avaliados, cerca de 71% nóstico.
14-GRUNDY, S. A. ; BARTON, C. Influence of drug
receberam transfusão de hemocompo- treatment on surv ival of dogs with
nentes sanguíneos mostrando o caráter Referências immune-mediated hemolytic anemia: 88 cases
01-KELLY, J. D. ; FARROW, B. R. H. Auto-immune (1989-1999). Jo u rnal of the American
agressivo da doença, visto que a maioria haemolytic anaemia in a dog. Australian Veterinary Medical Association, v. 218, n. 4, p.
dos animais chegam ao clínico com um Veterinary Journal, v. 46, n. 10, p. 475-479, 543-546, 2001.