Analgezice opioide

-acţionează asupra SNC, favorizând procesele care controlează durerea

Opiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor
încă verzi se obţine un lichid alb lăptos care se întăreste în timp în contact cu aerul; conţine:

-rãsini
-gume -morfina (10-12 % -tebaina (0.4 %)
25% -codeina ( 0.3 %) -narceina (0.2 %)
75 % -zaharuri alcaloizi
-acizi organici -papaverina (0.8 %) -noscapina (5 %)
-substante minerale

se clasifică în 2 grupe mari: 1. Derivaţi de fenantren

2. Derivaţi de izochinolină

1. Derivaţi de fenantren

CH3 CH3
CH3 CH3
N N
10
N N 10 16
16 9
9 11
8
11 1 14
1 14 8
12
12 2 15
2 15 7 13
13 6
6 3 4 5
3 4 5
HO O OH H3CO OCH3 O O O C CH3
O OH H3CO O H3C C
Heroina O
Morfina Codeina Tebaina O
(Paramorfina) (Diacetilmorfina)
 Morfina
-are o acţiune complexă asupra SNC, deprimând unele
zone şi stimulând altele
-actiunea analgezică este însoţită şi de înlăturarea reacţiilor
psihice şi afective
-efectul analgezic apare după15 minute şi este maxim în
60-90 de minute şi durează 4-6 ore
-are acţiune euforizantă
-poate determina somnolenţă
-deprimarea respiraţiei (rărirea miscărilor respiratorii)
-deprimarea centrului bulbar al tusei
-excitant al centrului bulbar al vomei
-are o acţiune anticolinesterazică (produce bradicardie,
creşterea sudoraţiei, vasodilataţie tegumentară)
-acţionează asupra aparatului cardiovascular:
-la doze mici produce bradicardie fără
modificarea presiunii arteriale
-la doze mari produce hipotensiune
-are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede
-stimulează nucleul parasimpatic al nervului oculomotor
(mioză = micsorarea excesivă a pupilei); este un simptom
caracteristic pentru morfinomani

Utilizări
-opioidele sunt indicate ca
analgezice (numai în cazul în
care alte analgezice nu au fost
eficace) în cazul neoplasmelor,
arsuri, traumatisme, edem
pulmonar acut, infarct miocardic
-la anumite doze, efectul deprimant
este precedat de dorinţa de a lua din
nou medicamentul (morfinism)
-produce toleranţă (pentru a produce
acelaşi efect cantităţile devin din ce în
ce mai mari)
-administrarea repetată a narcoticelor
determină o intoxicare cronică,
dependenţă psihică şi fizică faţă de
narcotic (adicţie)
-întreruperea bruscă a narcoticului sau
la administrarea unui antagonist (care
deplasează opioidul de pe receptorii
specifici) apare sindromul de
abstinenţă
-debutul se manifestă prin anxietate,
secretie nazală şi lacrimală, midriază
-apoi bolnavul devine agitat, apar dureri
musculare, tahicardie, hipertensiune
arterială,
crampe abdominale, vomă, diaree,
frisoane, sudoraţie excesivă
-simptomele se atenuează progresiv şi
dispar dupa aproximativ 7-10 zile
Codeina
-se găseşte în cantităţi mici în opium şi de aceea se obţine prin metilarea morfinei
-metilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil-fenilamoniu) pentru
evita o metilare la azot
-acţiunea analgezică este de 10 ori mai slabă decât a morfinei
-acţiune analgezică este maximă după 60 minute şi durează 2-4 ore
-acţionează asupra centrului respirator si cel al tusei, dar cu intensitate mult mai slabă (de 3 ori mai
slabă)
-are acţiune sedativă redusă
-nu produce euforie
-la administrare îndelungată dă dependenţă
-constipaţia şi voma apar mult mai rar
-potenţează acţiunea altor analgezice, cu care se asociază
-se asociază cu expectorante sau sedative (Codenal)
-se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidrat
NO-Spalgin:paracetamol, clorhidrat de drotaverină, codeina fosfat
Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat

CH3
CH3 N
10
N
16
11
9 [C6H5N(CH3)3]C2H5O-
1 14 8
12
2 15 7
13
3 4 5
6 H3CO O OH
HO O OH
Codeina
Morfina
Heroina (Diacetilmorfina)
Prezinta liposolubilitate mare si trece usor bariera sange –creier; este transformata in morfina in creier,
actioneaza similar acesteia dar este cu mult mai toxica

-este un narcotic puternic (doza echivalentă la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)

-produce toleranţa şi adcţie rapidă
-nu prezinta interes terapeutic

CH3
CH3
N
10
N 10 16
16 9
9 (CH3CO)2O 1
11
8
11 8
14
1 14 12
12 2 15
13
2 15 7
6
13 3 4 5
6 O O O C CH3
3 4 5 H3C C
HO O OH Heroina O
O
(Diacetilmorfina)
Morfina
Mod de acţiune al opioidelor

-se fixează pe receptorii endorfinici

ce se găsesc în diferite zone ale
creierului, în măduva spinării şi la
nivelul tractului intestinal respectiv
urogenital; creste concentraţia
ionilor de potasiu, un curent de ioni
de potasiu, se produce o
hiperpolarizare şi scade gradul de
excitabilitate
-scade influxul de ioni de calciu şi
scade activitatea sinaptică
(transmiterea impulsului)
-în funcţie de tipurile de celule
nevoase afectate se produce fie o
deprimare fie o stimulare
Relaţii între structură şi activitate fiziologică

-un atom de azot terţiar→ Norderivaţii (N nesubstituit →sunt mai puţin activi)
→creşte activitatea dacă se înlocuieşte metilul cu alţi
radicali alchil (alil, propil, β-fenil-etil, ciclopropil-metil)
-un atom de carbon cuaternar (C13)
-o catenă de 2 atomi de carbon (C15-C16) care separă atomul de azot terţiar de
atomul de carbon cuaternar
R2
N
10 16
9
11
1 R4 14 8
12
2 15 7
13
6
3 4 5
R1O O R3
 Înlocuitori ai morfinei
Derivaţi care conservă structura de fenantren
a)→ înlocuirea grupei OH cu grupa carbonil
CH3 CH3
Hidromorfon N N
9 16

14 8

7 - H2/Pd
15
13
6
5
HO O OH HO O O

Morfina Hidromorfon

Hidromorfonul este mai activ (mai solubil) decât morfina (de 7-8 ori), dar are durată de acţiune mai scurtă (2-3 ore)
-efectele secundare sunt diminuate; dependenţa şi eufomania se instalează mai greu decât la morfină
-se foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroase

Hidrocodon
-are proprietăţi analgezice şi antitusive ca şi codeina

CH3 CH3
N N

- H2/Pd

H3CO O OH H3CO O O
Codeina Hidrocodon
 b)→ înlocuirea grupei N-metil şi introducerea grupei HO în poziţia C14

CH3 R
N 10
N
10 16 16
9 9
11 11 8
1 14 8 1 14
Nalorfină şi Naloxona 2
12
15 7 2
12
15 7
13 13
-analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei 3 4
6 3 4 5
6
5
-sunt antagonişti endorfinici HO O OH HO O OH
-sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaţiei R= CH2 CH CH2
Nalorfina
cu analgezice opioide, CH3 R
impiedicând deprimarea respiratorie N N
-se folosesc în cazurile de dependenţă cronică
declanşează sindromul de abstinenţă, HO
dar reacţiile sunt mai atenuate
Mod de acţiune:
HO O O HO O O
Se fixează pe receptorii endorfinici şi îi blochează
Hidromorfon R= CH2 CH CH2
temporar Naxolona
(Narcan)
R= CH2
Naltrexon
 c)→ eliminarea ciclului furanic

CH3 H3C H3C

N N CH2 N
10
N
16
9
11
1 14 8
HO
12
2 15 7
13
6
3 4 5
HO O OH HO H3CO HO

Morfina 3-hidroxi-N-metilmorfinan Racemetorfan Butorfanol

H2/Pt Pt, 3000C CH3I I

N NH N N CH3

CH3O CH2 MgCl

H3C
N

H2/Pd
N CH3 N CH3

CH2 OCH3 CH2 OCH3

H3CO

H3C H3C
H3C
N N
N

H2PO4 H

H3CO HO
H3CO
Racemetorfan 3-hidroxi-N-metilmorfinan
 d)→Transformarea ciclului ciclohexanic lateral în compuşi biciclici
Buprenorfina

CH3 CH3
CH3
N 10
N
10 16 N
9 10 11
11 8 CH2 O 1
1 14 11 OH CH3
1 14
12 CH C
CH3
O (H3C)3CMgCl
2 7 12 C
13
15 2 C CH3
6 13 CCH3
3 4 5
3
3 4 CH3 CH3
H3CO O OCH3 4 H3CO O OCH3
H3CO O OCH3
Tebaina 1. BrCN
(Paramorfina) 2. H2O/HO-
3. CH2Cl

10
N CH2
N CH2 N CH2 11
OH CH3
OH CH3 H2/Pd
OH CH3 H2O/H+ C C CH3
C C C CH3
C CH3 H3CO CH3 CH3
CH3 CH3 O OCH3
CH3 CH3 H3CO O
HO O OCH3 OCH3

Buprenorfina
 e)→Substanţe care conservă trei cicluri ale morfinei
CH3
1 10
10 N 11 9
9 16
2 14
11 N CH3
CH3 N CH2 CH C(CH3)2
1 14 8
8 16
7 3 HO
2
13
15 HO 4 15
13 7
6
3 4 5 O H3C
5
HO O OH
Pentazocina
HO Fortral
Pentazocina (Fortral, Talvin)
-derivat de benzomorfan
-se administreză intramuscular şi are efect analgezic asemănător morfinei
(30 mg Pentazocina echivalent pentru 10 mg morfină)
CH3 CH3
-risc moderat de adicţie
CH3 CH3 CH3 CH3O CH2 MgCl
CH3
0
CH3Cl 300 C CH3Cl

N N Cl N N Cl
CH3
CH3 CH3 CH3
H3C H3C
H3C
N H2/Pd N CH3
CH3 NH H2PO4 N CH3
H3CO CH3 CH2 OCH3
CH2 OCH3
H3C
H3C
H H3CO
H3C
C CH CH2Cl
CH3 NH H3C CH3 N CH2 CH C(CH3)2
HO HO
H3C H3C
Fortral
H3C HCl H3C H3C
C CH CH2 C CH CH2 + C CH CH2Cl
H2C H2 C H3C
Cl
Clorura de prenil
 e)→Substanţe care conservă ciclul piperidinei
CH3 O
OH OH
N 3 4
C CH2CH3
10
16 O H N
11
9 2 5
6 7 COOCH2CH3
1 14 8
4 4
1 8
2 15 7 15
13 11 13 14
1 1
6 CH2 N
3 4 5 10 16 9 N
HO O OH N CH2
H 3C
CH3 Petidina Fentanil
(Mialgin, Demerol)
Fentanil
-este folosit în tratamentul stărilor de şoc, prenarcoză (ca anestezic general)

O
[H] H CH3CH2 C Cl
H
C6H5 N N1 CH2 CH2 C6H5 4
N1 CH2 CH2 C6H5 N1 CH2 CH2 C6H5
4 4
C6H5 N C6H5 N
H C CH2CH3
H2N C6H5 O Fentanil

O N CH2 CH2 C6H5

- EtONa

O H2O/ - EtOH β
CH2CH2 C6H5
C CH2 CH2
EtO H2 N
N CH2 CH2 C6H5
EtO +
C CH2 CH2 CH2 CH CH2 CH
O COOEt COOEt
 Petidina (Mialgin, Demerol) esterul etilic al acidului N-metil-4-fenilpiperidin-4-carboxilic

CN CN COOCH2CH3
Cl H2C H2C NaNH2 CH3CH2OH
CH2 N CH3 N1 CH3 H2SO4 4
N1 CH3
4
Cl H2C H2C

Petidina

-produce analgezie şi euforie similară morfinei, dar de durată mai scurtă (2-3 ore)
-deprimarea respiraţiei este mai redusă decât la morfină
-nu deprimă centrul tusei
-potenţează acţiunea sedativelor şi hipnoticelor
-relaxează mulsculatura netedă (acţiune spasmolitică)
 e)→Substanţe care nu mai conţin scheletul morfinei

O
O O O C CH3
CH3
C C CH2 N C
CH2CH3 O CH2CH3 CH3 CH2CH3
C C C
CH2 CH CH3 CH2 CH CH3 CH2 CH CH3
N N HO N
H3C CH3 H3C CH3 H3CO H3C CH3
Metadona Dextropropoxifen Tramadol Levo-α − acetil-metadol
(LAAM)

6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptenonă

Metadona (Amidonă, Fenadonă)

Metadona racemică a fost scindată cu ajutorul acidului (+) –tartric sau camfor-bromosulfonic
-izomerul (-) este de2 ori mai activ decât morfina ier cel (+) 1/20 din activitatea acesteia
-izometadona (-) are si ea acţiune analgezică dar izometadona (+) este lipsită de acţiune analgezică dar are actiune antitusivă
-are efect analgezic intens; potenţa egală cu cea a morfinei
-produce sedare, euforie, deprimărespiraţia, are actiune apastică, produce mioză
-risc mare de dependenţă
-sindromul de abstinenţă este mai lent decât la morfină şi se utilizează pentru a substitui morfina (sindrom mult mai grav)
 O

CH3 CN C CH2CH3
CH2 N C C
CH3 CH CH3 CH2 CH CH3CH2MgBr CH2 CH
CH3 CH3
Cl CH CN N N
CH2 H3 C CH3 H3 C CH3
CH3 separare
CH3 CH N
NaNH2 + prin - Metadona
(+)
CH3 recristalizare
CH3 CH CH2 Cl CN O
N C C CH2CH3
H3C CH3 CH CH2 C
CH CH2
CH3 N
H3C CH3 CH3 N
H3C CH3

- Izometadona
(+)

NaHSO3 NaCN CH CN
CHO CH OH CH OH
AlCl3
SO3Na CN
NaCN
CuCN
120-1500C
CH Cl
Dextropropoxifenul
-efect analgezic slab (~ codeinei)
-se foloseşte pentru cefalee, dureri reumatismale, alte dureri cronice
-se asociază cu alte analgezice-antipretice
-efecte nedorite reduse (somnolenţă, greaţă, constipatie, etc)
Tramadol (Tramal)

CH3
H2C N
CH3 CH3
CH2 N
CH2O CH3
O
O HN(CH3)2
r. Mannich
HO
Mg H3CO
Br eter MgBr Tramadol

H3CO H3CO

-analgezic puternic
-nu dă dependenţă
2. Derivaţi de izochinolină

CH3O

N OCH3
CH3O
CH2 OCH3
Papaverina
(0.8 %)