Trombositemi Esensial

Amaylia Oehadian Sub Bagian Hematologi-Onkologi Medik SMF Penyakit Dalam FK UNPAD / RS Perjan Hasan Sadikin Diajukan pada Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan, Bandung 3-5 April 2003

Pendahuluan Trombositemi/trombositosis adalah peningkatan jumlah trombosit di atas 350000/mm3 atau 400000/mm3. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu : kelainan klonal (Trombositemi esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan kronis. 1 Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositemi esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain (Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia).1,2 Pada tahun1960, Trombositemi esensial ditentukan sebagai suatu penyakit mieloproliferatif yang berbeda.1 Pada makalah ini akan dibicarakan definisi, patofisiologi, kriteria diagnostik, terapi, komplikasi dan prognosis Trombositemi esensial. Defisini Trombositemi esensial adalah kelainan klonal sel induk hematopoietik multipotensial, termasuk kelainan mieloproliferatif dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur megakariosit dan trombosit .1 Patofisiologi Trombopoietin, suatu ligan reseptor faktor pertumbuhan megakariosit (c-mpl / murine myeloproliferative leukemia virus), saat ini dikenal sebagai regulator humoral utama produksi megakariosit dan trombosit Trombopoietin mempengaruhi pertumbuhan . megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi trombosit. Sitokin-sitokin lain (interlekin 1, interlekin 6, interlekin 11) juga mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat, kemungkinan berkerja sinergi dengan trombopoietin. Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma. Trombosit mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi plasma trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur produksi trombosit.1

megakariopoiesis otonom.3. Hal tersebut diduga disebabkan karena :1  Perbedaan respon klon hematopoietik abnormal terhadap faktor-faktor regulator yang cenderung berdiferensiasi menjadi jalur megakariosit-trombosit  Terjadinya mutasi pada sel multipotensial tertentu yang hanya dapat berdiferensiasi terbatas terutama menjadi trombosit Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada Trombositemi primer adalah :1. 2 . Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum jelas. kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit.peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap ak tivitas megakaryocyte colony-stimulating activity  Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-1)  Defek microenvironment Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis terutama di arteri dan perdarahan.Mekanisme pengaturan pertumbuhan megakariosit dan produksi trombosit oleh trombopoietin.2 Trombosis diduga disebabkan karena :  Peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit.2  Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG)  Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor pertumbuhan yang diduga disebabkan adanya : . 3 Pada Trombositemi esensial. atau .4 Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositemi esensial diduga disebabkan karena :  Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau  Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh tr ombosit dan megakariosit. mekanisme mengapa terjadinya ekspresi fenotipe dominan pada jalur megakariosit dan trombosit sebagai akibat kelainan sel induk hematopoietik multipotensial tidak diketahui dengan pasti.5 Pada Trombositemi esensial.1. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombosit penderita trombositemi esensial .

ekspresi CD11b dan LAP (leucocyte alkaline phosphatase) antigen pada permukaan lekosit yang menyebabkan kerusakan endotel (peningkatan trombomodulin dan faktor von Willebrand antigen) dan hiperkoagulasi (peningkatan kompleks trombinantitrombin. Aktivasi hemostasis oleh lekosit polimorfonuklear. varises gaster dan esofagus  Gout  Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus .adrenergik yang berhubungan dengan menurunnya agregasi terhadap epinefrin  Acquired storage pool disease  Gangguan aktivitas membran prokoagulan  Defisiensi 12-lipooksigenase selektif  Glikoprotein membran abnormal  Peningkatan reseptor Fc  Penurunan reseptor prostaglandin D2 Gambaran klinis Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun. pada trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau metabolik seperti demam. emboli paru . Hal ini dibuktikan dengan adanya peningkatan elastase. berkeringat dan penurunan berat badan. Trombositemi esensial dilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak. fragmen protrombin 1+2. eritromelalgia (obstruksi mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan). petekie.1 Pada beberapa literatur . easy bruising. D-dimer) pada penderita Trombositemi esensial .trombosis arteri : transient cerebral ischemia.2  Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis. dapat berlanjut menjadi akrosianois  Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita.2 Defek kualitatif trombosit yang ditemukan pada trombositopeni esensial adalah:1  Penyakit von Willebrand didapat  Penurunan reseptor  . priapism (trombosis vena penis). mesenterika. insidensi tidak berbeda antara laki-laki dan perempuan. perdarahan traktus gastrointestinal berulang  Manifestasi trombosis (18-84 % penderita) . mieloperoksidase .2 Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain.6 Perdarahan diduga disebabkan karena abnormalitas fungsi trombosit (defek kualitatif ) atau inhibisi koagulasi karena trombositosis. splenonegali moderate ditemukan pada 20-50 % penderita  Hepatomegali  Limfadenopati (jarang)  Ulkus peptikum. karena adanya infark multipel di plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensi plasenta .banyak ditemukan pada orang tua . lienalis.1 Kelainan fisik yang dapat ditemukan : 1.trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari).

Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteria diagnosis tersebut menjadi. abnormalitas bentuk . giant trombocyte.Laboratorium Pada Trombositemi esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit ynag bervariasi dari sedikit di atas normal sampai berberapa juta /mm3.kadang didapatkan fragmen megakariosit  Sumsum tulang: hiperplasia megakariosit. tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan reaksi lekoeritroblastik Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasi Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis VI VII . kadang. kadang-kadang disertai hiperplasia granulosit atau eritrosit. Pada beberapa penderita juga ditemukan anemi ringan dan lekositosis (15000.7 I II III IV V Jumlah trombosit > 600.6 dan CRP rendah  Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita)  Abnormalitas agregasi trombosit : .46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg.40000/mm3). wanita < 32 ml/kg) Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum Feritin normal atau MCV (mean corpuscular volume) normal Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi bcr/abl Fibrosis kolagen pada sumsum tulang : . bergeser ke kiri sampai mielosit.2. hipo granular). ADP dan asam arakhidonat ( didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus) .kurang < 1/3 area biopsi. dapat hipokrom mikrositer ( pada perdarahan kronik) Lekosit : dapat lekositosis.000/mm3 Hematokrit < 0.penurunan respon agregasi terhadap kolagen. Kelainan laboratorium lainnya adalah :1.hiperagregabilitas Kriteria diagnostik Pada tahun 1986.menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin . eosinofili . Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteria diagnosis Trombositemi esensial. basofili ringan Trombosit : bergumpal-gumpal.tidak ada atau . ukuran dan struktur (heavy granulation.4  Apus darah tepi : Eritrosit : normokrom normositer. retikulin meningkat  LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita  LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita)  Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan lekosit selama proses pembekuan invitro )  Trombopoetin normal atau meningkat  Kadar interlekin. 7 Kriteria diagnostik Trombositemi Essensial.

atau Riwayat trombosis .6. epinefrin  sekunder : infeksi inflamasi neoplasma perdarahan rebound setelah trombositopeni asplenia (anatomik atau fungsional) anemi defisiensi Fe post operasi semua penyeba b trombositosis Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif adalah :. parturien. atau Jumlah trombosit > 1. antara lain :2  fisiologis : latihan fisik.2 Perbedaan Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif.500.000/mm3 .500.Diagnosis banding Diagnosis banding trombositemi esensial adalah sekunder/reaktif. CRP. dan Jumlah trombosit < 1. dan Tidak ada riwayat trombosis.2 Gambaran klinis/laboratorium trombosis/perdarahan splenomegali peningkatan reaktan fase akut (IL. Faktor-faktor risiko yang menjadi pertimbangan adalah :7 Stratifikasi risiko trombohemoragik pada Trombositemi esensial Risiko rendah : Umur < 60 tahun . fibrinogen) fibrosis retikulum pada sumsum tulang kelompok megakariosit pada sumsum tulang klonal hematopoiesis pembentukan koloni spontan kelainan sitogenetik Trombositemi esensial + + + + + + + Trombositosis reaktif + -         Pengelolaan Pengelolaan Trombositemi esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya risiko terjadinya komplikasi trombosis.000 /mm3 Risiko tinggi : Usia > 60 tahun.

kemudian disesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpa disertai penurunan netrofil. ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit.10 Risiko ini meningkat sebesar 14 % pada penggunaan kombinasi hidroksiurea dengan obat sitotoksik lain selama 8 tahun. Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositemi esensial sebagai berikut : 8 Rekomendasi pengelolaan penderita Trombositemi esensial. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam. atau adanya riwayat trombosis .4 % (episode trombosis pada kelompok hidroksiurea adalah 3. sedangkan pada kelompok kontrol 24 %).8 Peningkatan risiko terjadinya lekemi pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pe rtanyaan dalam penggunaannya pada terapi Trombositemi esensial. Meskipun demikian pada pemantauan jangka panjang. Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di bawah 500000/mm3 dalam waktu 8 minggu pad 80 % penderita.500. Hidroksiurea merupakan obat non-alkilating.5 . gejala kutaneus.000/mm3.8 Pada uji klinik random terhadap 114 penderita Esensial trombositemi berusia > 60 tahun.Pada tahun 2002. Penurunan jumlah trombosit dengan pemberian hidroksiurea berhubungan secara bermakna dengan perbaikan gejala iskemi dan perdarahan. didapatkan kejadian lekemi akut antara 3. atau trombosit > 1. pemberian hidroksiurea selama rata-rata 27 bulan menurunkan episode trombosis sebesar 20.8. Dosis awal pemberian dalah 15-20 mg/kg/hari.8 Risiko rendah :  hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi)  aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler (misalnya eritromelalgia) Risiko tinggi :  Sitoreduksi  hidroksiurea sebagai pilihan pertama  pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusia muda ( < 40 tahun)  pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun) Aspirin dosis rendah bila ada riwayat trombosis Obat-obat sitoreduksi : 1. Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara 11-21 %. anemi makrositik. Hidroksiurea Hidroksi urea menjadi pilihan terapi Trombositemi esensial karena efektivitasnya dan efek toksik yang rendah.9 Efek samping yang sering ditemukan adalah netropeni.5-10 % setelah 4-10 tahun penggunaan hidroksiurea pada penderita Trombositemi esensial dan Polisitemi vera. Netropeni berhubungan dengan dosis dan r eversibel dengan penghentian obat selama beberapa hari.6 %. pada awalnya dianggap tidak bersifat mutagenik.

flu like symptoms. kontrol jangka panjang dapat dicapai dengan pemberian intermiten. mialgia. risiko terjadinya lekemi akut pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sulit diterima pada penderita Trombositemi esensial dengan risiko rendah. Efek-efek samping ini menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 % kasus. kelemahan .5. Efek samping yang sering terjadi adalah demam.8 Dengan mempertimbangkan risiko dan manfaat. depresi berat. Waktu dan derajat penurunan trombosit pada fase induksi bergantung kepada dosis.8 .Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi menjadi lekemi akut pada pemberian busulfan pada Trombositemi esensial.8 3.8 2. Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek samping obat yang biasa terjadi pada pemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang.8.35 juta unit/ minggu pada fase induksi . Delesi 17p merupakan kelainan yang ditemu kan pada sebagian besar kasus Trombositemi esensial yang men galami transformasi menjadi le kemi mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi hidroksiurea. amenore dan fibrosis paru.20.8  Penggunaan obat-obat sitotoksik lain. penurunan berat badan.17. Sebaliknya.2.10  Adanya mielofibrosis.Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi lekemi akut adalah :  Kelainan sitogenetik Kira-kira 5 % penderita Trombosit mi esensial mempunyai kelainan e sitogenetik.2 Penggunaan IFN pada Trombositemi esensial telah diteliti pada berberapa penelitian kohort.5. Pada 90 % dari 212 penderita. terbanyak ditemukan pada kromosom 1.8 Dosis interferon yang digunakan berkisar antara 21. pertimbangan adanya kemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya pada orang tua.21. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan efek antagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). Interferon Rekombinan interferon  (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek samping mutagenik. Dosis pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan respon komplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit < 600000/mm3). rambut rontok. Penghentian IFN menyebabkan rebound pada sebagian besar pasien. Selama fase pemeliharaan. Pada saat ini hidroksiurea direkomendasikan hanya pada pengobatan penderita Trombositemi esensial dengan risiko tinggi. Tidak ditemukan efek lekemogenik pada pemberian IFN. dosis IFN dapat diturunkan. Repon komplit dan parsial biasanya di atas 80 %.8 Meskipun adanya efek samping dan harga yang mahal. gejala gastrointestinal dan kardiovaskuler. dapat disimpulkan terdapat bukti bahwa pemberian hidroksiurea pada penderita trombositemi esensial dengan risiko tinggi bermanfaat dalam menurunkan risiko trombosis. Setelah jumlah trombosit normal. tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari. karena itu IFN digunakan untuk terapi Trombositemi esensial pada kehamilan.2. biasanya berlangsung 4-6 minggu. biasanya 3 juta unit 3 kali seminggu sa mpai 3 juta unit/hari. IFN tidak berefek teratogenik dan tidak melalui plasenta. Busulfan Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap proliferasi megakariosit. IFN merupakan pilihan terapi terutama pada penderita Trombositemi esensial usia muda. disesuaikan dengan respon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap minggu. pigmentasi kulit. PDGF merupakan produk megakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas . didapatkan penurunan trombosit < 600000/mm3 setelah 3 bulan pemberian IFN dengan dosis rata-rata 3 jutaIU/hari.

11 Pada dosis yang lebih rendah .5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dua puluh empat persen penderita mengalami penurunan hemoglobin > 3 gr% dan 9 % menghentikan pengobatan karena toksisitas. Respon pemberian anagrelide berkisar antara 60 –93 %.12 Enam puluh delapan penderita Trombositemi esensial yang refrakter terhadap hidroksiurea memberikan respon dengan pemberian anagrelide.4. Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada Trombositemi esensial . Anagrelide Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2. nyeri abdomen. termasuk palpitasi (27 %).5 mg/hari dan rata-rata respon dicapai dalam waktu 11 hari .5. Meskipun demikian . dizziness (15 %).12.8 Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x 0. hipotensi postural. retensi cairan dan edema (24 %). 1 . penurunan trombosit dapat dipertahankan pada 66 % penderita selama penelitian.13 Peningkatan dosis tidak boleh melebihi 0. terutama iskemi digital atau serebrovaskuler.12 Efektivitas dan keamanan jangka panjang anagrelide telah diteliti pada 35 penderita Trombositemi esensial usia muda (rata-rata 38 tahun) selama periode rata-rata 10. Efek vasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita). kemudian dosis disesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm3. Dosis tidak boleh melebihi 10 mg/hari atau 2. Mekanisme kerja anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi lekosit dan eritrosit belum sepenuhnya diketahui.8. 11.8 tahun. Tidak didapatkan transformasi menjadi lekemi akut selama pemantauan sampai 55 bulan pengobatan. Efek samping yang lebih jarang adalah efek gastrointestinal (nausea.8.13 Efek samping yang paling serius adalah efek kardiak . 20 % penderita mengalami komplikasi perdarahan mayor. anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit.14 Sekitar 16 % dari 424 pe nderita penyakit mieloproliferatif.8.8.8 Obat antitrombosit Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pad penderita a Trombositemi esensial dengan komplikasi trombosis rekuren. Penelitian ini menunjukkan bahwa komplikasi trombohemoragik kemungkinan disebabkan karena kurang optimalnya penurunan trombosit.10. takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal jantung konge stif (2%).5 mg. peneliti yang lain merekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdapt kontraindikasi (adanya riwayat perdarahan). Respon didapatkan sebesar 94 %. termasuk 262 penderita Trombositemi esensial menghentikan anagrelide karena efek sampingnya.5. rash 8.5 mg dalam 1 kali pemberian. Rata-rata dosis yang diperlukan untuk mengontrol jumlah trombosit adalah 2-2. Tidak ada penderita yang mengalami transformasi menjadi lekemi akut. Data-data menunjukkan . beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-hati. aspirin juga dapat menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan dan perdarahan serius pada penderita Trombositemi esensial. Dua puluh persen penderita mengalami trombosis. kerja utama anagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.8 Penempatan anagrelide dalam strategi terapi Trombositosis esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol seperti penellitan PT 1 yang sedang berlangsung di Inggris dan penelitian MRC Primary Thrombocythaemia yang membandingkan hidroksiurea dan anagrelide dengan penelitian random prospektif.10 Efektivitas anagrelide telah diteliti dalam beberapa penelitian non komparatif. Respon didefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit < 500000/mm3 atau 600000/mm3 atau penurunan 50 % jumlah trombosit.1-b) quinazolin-2-one dengan efek inhibisi agregasi trombosit me lalui penghambatan cyclic nucleotide phosphodiesterase dan phospholipase A2. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover trombosit dan gejala klinik eritromelalgia. diare).

Pada beberapa kasus . . Kelangsungan hidup penderita Trombositemi esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang sama. Penempatan anagrelide sebagai sitoreduksi pilihan pertama pada Trombositemi esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol dan penelitian random prospektif yang sedang berlangsung untuk membandingkan dengan efektivitas hidroksiurea. Pemberian obat-obat sitoreduksi (hidroksiurea. Anna). Pengelolaan Trombositemi esensial memerlukan pertimbangan besarnya risiko trombohemoragik.1 Kesimpulan Trombositemi esensial merupakan kelainan mieloproliferatif yang disebabkan kelainan klonal sel induk hematopoietik multipoten dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur megakariosit dan trombosit. perlu disingkirkan adanya trombositosi reaktif.Prognosis Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositemi esensial adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita) (Andrew. anagrelide) dapat dipertimbangkan pada penderita dengan risiko tinggi. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esen sial tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi lekemi akut. tidak lekemogenik . Anagrelide merupakan obat sitoreduksi yang bekerja selektif terhadap megakariosit. Trombositemi esensial mengalami transformasi menjadi penyakit mieloproliferatif yang lain. busulfan. dapat menjadi pertimbangan pada trombositemi usia muda atau yang tidak berespon dengan pemberian hidroksiurea. IFN . Dalam penegakkan diagnosis.

Cines DB. 14. 16. Anagrelide : New Perspectives in The Treatment of Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Barbui T. Thirty-Eighth Annual Meeting. William Hematology. Goodnight Jr Sh. American Society of Clinical Oncology – 2001 Educational Book. Blanchette VS. JCO St gallen Ca Mammae 21. 17. 10th ed.Wintrobe’s Clinical Hematology. Parakevas F. Thirty-Sixth Annual Meeting. Vestri O. 10. 2000. Seligsohn U. Hellman S. Bennet CL. Rose nberg SA. 92 : 69-76.. Coller BS. Petitt RM. Treatment of Essential Thrombocythemia with Anagrelide. The Pathogenesis and Management of Essential Thrombocythaemia. 8.76: 311-317. 9. Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th ed. Disorders of Hemostasis and Thrombosis. Mateo J. Pujol-Moix N. 2001.Tefferi A. Finaazzi G. Espanol I. Lowitz BB. Vidnoli A. 25. Coller BS. Mazza 20. Silverstein MN. suppl 2 : 23-25. Lichtman MA. eds. Philadephia : Lippincot Williams and Wilkins. The American Journal of Medicine 1992 . Monograph 11. Kipps TJ. 13. New York : McGraw-Hill . Solberg LA. Thrombopoietin : Biology and Clinical Applications. Manual of Clinical Oncology. 7. Casciato DA. 2001 : 1541-1549. Foester J. NEJM 2002 . In : Lee GR. 24. Haematologica 1999. Rode ghiero F. 19.Wintrobe’s Clinical Hematology. Lukens J. 1999 : 1648-1655. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins.84:312-316. 12. Schafer AI. 6th ed. Greer JP. Rodgers GM. Blood 2000 . Immune Thrombocytopenic Purpura. eds. Ruggeri M. A Clinical Guide. 5. Lee GR. 1999 . The Standard of Care for ET : Agrylin 1999. Weinberg P. American Society of Clinical Oncology – 2002 Educational Book. 3. What is the Standard Treatment in Esse ntial Thrombocythemia.76: 305-310. Cortes M. Lukens J. New York : McGraw – Hill.. NEJM 1995. William Hematology. Thirty-Seventh Annual Meeting.98 : 4261-4266. Knight RC. Galli M. Marchetti M. Gale ER. Volume 1. 2. Basic Sciences of Myeloproliferative Diseases : Pathogenic Mechanisms of ET and PV. Greer JP. Anagrelide : a New Drug for Treating Thrombocytosis. Schacter LP. eds. Roberts Pharmaceutical Corporation. Anagrelide Study Group. Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythenia and a High Risk of Thrombosis. Patiens with Thrombocytosis have Normal or Slightly Elevated Thrombopoietin Levels. Evangelista V. Hernandez A. Foester J. Green AR.Daftar pustaka : 1. .12: 98-106. Falanga A. The Oncologist 1996 . et al. Kipps TJ. eds. International Journal of Hematology. 6. International Journal of Hematology. 23. Volume 2. Parakevas F. Levine SP. Supplement II 2002 . Thrombocytosis. 4th ed. 346 : 995-1008. Beutler E. 1993. 2. In : Beutler E. 22. Seminars in Hematology 1999. Philadelphia : Lippincot Williams and Wilkins. Cortelazzo S. et al. 6th ed. Licini M. Balicco M. Supplement II 2002 . 15. Silverten MN. 2001. a Therapy for Thrombocythemic State : Experience in 577 Patients. Rodgers GM. De Vita Jr VT. American Society of Clinical Oncology – 2000 Educational Book. Kuter DJ. Felmming JS.36. Lichtman MA. Hathaway WE. 4. 6th ed.332 : 1132-1136. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. Anagrelide . Polymorphonuclear Leucocyte Activation and Hemostasis in Patients with Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Seligsohn U.84: 36-39. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins. 18. New York : McGraw – Hill. Haematologica 1999 . NEJM 1988 : 318:1292-1294.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful