Meñućelijska hemijska komunikacija

1.
• •

Endokrina
“na daljinu ” npr. hormoni

krvni sud Blood vessel

Hormone secretion into hormoni koje izlučuju blood by endocrine gland endokrine žlezde

Distant target cells

ciljne ćelije

2. Kontakt ćelija-ćelija
• ćelije u blizini
Signaling cell signalna ćelija Adjacentćelija cell ciljna target

ciljna ćelija

3. Parakrina
– kratko rastojanje
Secretory cell sekretorna ćelija Adjacent target cell ciljna ćelija

4. Autokrina
– ista ćelija

Target sites on the same cell ciljno mesto je na istoj ćeliji

5. Električna - npr. akcioni potencijal nervnih ćelija
Nervna ćelija

Nervni signal Neurotransmiter (difuzija kroz sinapsu)

sinapsa

Nervna ćelija

Nervni i hormonski sistem
nam objašnjava zašto osećamo ...

Snagu Bol bolest

Nervozu

Sve počinje sa neuronom...

Struktura neurona
Granjanje aksona Dendriti

Akson Telo neurona Akson Mijelinski omotač Nervni impuls

Akcioni Potencijal

Pravac prostiranja nervnbog impulsa

• Akcioni potencijal ne može da prodje sinaptičku pukotinu. postsinaptički neuroni holinergička sinapsa Endokrini Sistem Sistem žlezda koje izlučuju hormone.Šta je sinapsa ? • Neuroni se ne dodiruju-prostor izmedju neurona sinapsa. neurotransmiteri • Presinaptički. • Sinaptička pukotina-20 nm. Prenos signala neurotrnsmiterima je brza-razlika od hormona. Hormoni Neurotransmiteri .

Podela i osobine signalnih molekula NEUROTRANSMITERI • Srednja do velika koncentracija • Niskoafinitetno vezanje za receptore • Mala potentnost • Velika specifičnost • Umereno brza sinteza • Male molekule (2-10 C atoma) NEUROPEPTIDI • Vrlo mala koncentracija • Visokoafinitetno vezanje za receptore • Velika potentnost • Velika specifičnost • Spora sinteza • Male do srednje molekule (2-100 C atoma) Neurotransmiteri Amini Noradrenalin (norepinefrin) Serotonin (5-HT) Histamin Dopamin (DA) Acetilholin (ACh) Gama-aminobuterna kis. (GABA) Glicin Glutamat Aspartat Aminokiseline Adrenalin (еpinefrin) Neuroaktivni peptidi somatoliberin gonadotropin oslobadjajući hormon enkefalin prolaktin oksitocin gastrin LH bradikinin holecistokinin somatostatin sekretin beta endorfin .

K. Ca) ( ne NMDA receptor. joni Na. joni Na i K) Inhibitorni neurotransmiteri • GABA (GABAA receptor. memorija) .Ekscitatorni neurotransmiteri • Acetilholin (nikotinski receptor. joni Na i K) • Serotonin (5HT3 receptor. joni Cl) Nobelova nagrada u 2000: za otkrivanje uloge i značaja biogenih amina/monoamina u nervnom sistemu: Arvid Carlsson (dopamin/l-dopa terapija) Paul Greengard (uloga fosforilacije) Eric Kandel (serotonin/učenje. joni Cl) • Glicin (glicinski receptor. joni Na i K) • Glutamat (NMDA receptor.

Enzimska degradacija 3.N. Ponovno preuzimanje “re-uptake” Acetilholin • neurotransmiter i centralnog i perifernog nervnog sistema • nije aminokiselina • sintetiše se iz holina koji se unosi hranom CH3 O α β + C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3 CH3 Acetilholin Holin 2-acetoksi-N.Inaktivacija neurotransmitera 1. Glija ćelije 4.N-trimetiletanamonijum (hlorid) . Difuzija 2.

Acetilholin Podela nervnog sistema Nervni sistem Nervni sistem Periferni Periferni Centralni Centralni Autonomni Autonomni Somatski Somatski Simpatikus Simpatikus Parasimaptikus Parasimaptikus .

neuron Autonomna ganglija Ciljno tkivo . neuron Autonomna ganglija Holinergički nikotinski receptor Holinergički postgangl.Simpatikus Centralni nervni sistem Parasimpatikus simpatikus Holinergički nikotinski receptor Adrenergički postganglijski neuron Adrenergički receptor Holinerg. neuron Ciljno tkivo Holinergički muskarinski receptor parasimpatikus Holinerg. pregangl. pregangl.

N.N-trimetiletanolamonijum katjon CH3 O α β + C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3 CH3 Acetilholin 2-acetoksi-N. Autoimuna bolest: miastenia gravis. transport holina 2. acetilovanje holina 3. skladištenje ACh ACh .Holin N.N-trimetiletanamonijum (hlorid) Propadanje holinergičkih naurona: Alchajmerova bolest.N. Biosinteza acetilholina Acetil CoA AcCoA holin holin acetiltransferaza Acetilholin holin CAT CoA 1.

N. 5α)-tetrahidro-4hidroksi-N. skeletni mišići) Tobacco Amanita Muscaria nikotinski -nikotin ∗ muskarinski .N. glatki mišići. 5-tetrametil-2furan]-metan-amonijum bromid . egzokrine žlezde) -nikotinski receptori (autonomne ganglije.Biosinteza acetilholina Akson Mitohondrija ACh nastaje iz holina i acetil CoA Acetilholin Vezikula U sinaptičkoj pukotini deluje ACh esteraza Holin Acetat Holinergički receptor Holin se transportuje nazad u akson Acetilholinesteraza (AChE) postsinaptička ćelija Holinergički receptori -muskarinski receptori (srce. nadbubrežna žlezda. 4β.muskarin HO ∗ N N CH3 H3C ∗ ∗ O CH3 N CH3 CH3 (S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin [(2S)-(2α.

pankreas. mokraćne bešike. bronhije) M4 receptori kao i M2 imaju inhibitornu ulogu. Efekti – više funkcije mozga. tri tipa su dobro opisana M1-”nervni”. perifernim neuronima. ↑tonus gl. učenje. M5 su takoñe kao M1 i M3 aktivatorni receptori. u CNS.tretman glaukoma -dejstvo na CNS (tretman Alchajmerove bolesti) 5 M receptora. bronhokonstrikcija) i relaksacija krvnih sudova Efekti – kontrakcije i sekrecije ( pljuvačne žlezde. kontrakcija visceralnih glatkih mišića (↑peristaltika (kolike). memorija. parijetalnim ćelijama želuca.Muskarinski receptori: Muskarinski-receptori vezani za G proteine: -aktivacija fosfolipaze (povećanje konc. smanjenje frekvence rada srca i kontraktilnosti Efekti – smanjenje snage i kontraktilnosti srčanog mišića M3-”žlezdani”-sekrecija. m. drugog glasnika-inozitol trifosfata i diacilglicerola) -inhibicija adenilat ciklaze Muskarinski efekti: -povećanje ili vraćanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog trakta -dilatacija vaskularnog sistema . . samo se 4 funkcionalno i farmakološki razlikuju. Alchajmer !!! M2-”srčani”. spora ekscitacija.

skeletni mišići. nadbubrežna žlezda Estarska grupa Kvaternerna amonijum grupa Etilenski most 120◦ 80◦ (torzioni ugao ravni estra i N+) .Nikotinski receptori: -ligand zavisni jonski kanali (Na+. K+) -brza sinaptička ekscitatorna transmisija -autonomne ganglije.

agonisti holinergičkih receptora direktno dejstvo na receptor indirektno dejstvo na acetilholinesterazu .120 80 Holinergici Lekovi koji stimulišu parasimpatikus Holinergici-parasimpatomimetici .

zamena sa karbaminskom kis. vezivanje za receptor II.ACh-Stabilan samo u kristalnom stanju. I Amonijum grupa II Etilenski most III Acetatna grupa I. ne hidrolizuje (rezistencija na nespecifične esteraze) O C NH 2 OC + NH 2 Karbamoil grupa . α-nikotinsko III-vezuje se za receptor. sporija hidroliza R (-) < AcH.hidrosolubilnost. nema značaja u terapiji kao lek. Stereoselektivnost CH3 analoga: S(+) ≈ AcH.izomerizacija β-muskarinsko dejstvo.

estarska grupa. Modifikacije: -smanjenje osetljivosti na holinesterazu. -povećanje selektivnosti za muskarinske receptore. otporan na AchE (karbamat)! O β + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3 ClTerapiji glaukoma (miotik) Betanehol .Direktni agonisti muskarinskih receptora Struktura: -kvaternerna amonijumova jedinjenja. O β + * H3C-N-CH2-CH-O-C-CH3 ClCH3 CH3 CH3 Metaholin Direktni CH3 O + CH3-N-CH2-CH2-O-C-NH2 ClCH3 Karbahol Agonista i N i M rec.

otvaranje laktona. 7 A o SAR holinergika + N 5 A o O O R H o l i n e st a r CH O + N 3 OH O CH N 3 M u sk a r i n O CH 3 P i l ok ar pi n + N H H 3 C + N H N N i k oti n . 4R) 3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon 3R.4R – izopilokarpin (inaktivan stereoizomer) Nestabilan u baznoj sredini-epimerizacija.CH3 H3C O * 2 3 1 prirodni * 4 4 5 N1 N3 H + 2 O Cl- Pilokrapin (3S. Antidot. kod suvoće usta.

ireverzibilno) Klnička primena: -miastenia gravis -glaukoma -lečenje simptoma Alchajmer-ove bolesti -insekticidi ACh+AChE Fizostigmin+AChE DFP+AChE Acilenzim intermedijer t1/2 = mikrosekundi Karbamoilenzim intermedijer t1/2 = 15-20 min Fosforilenzim intermedijer t1/2 ~ h ili dani brzo sporo dugo AChE AChE Inaktivni AChE .Indirektni holinergici-inhibitori ACh-esteraze reverzibilni inhibitori enzima ireverzibilni inhibitori enzima kvaternerni alkoholi (vezivanje elektrostatičkim silama) karbamati (kovalentno vezivanje) organofosfati (kovalentno vezivanje.

FIZOSTIGMIN) -alkil karbamati (estri karbaminske kiseline i alkohola.Miastenia gravis Holinergički neuron Holinergički neuron antitela AchReceptori receptori acetilholina blokiran signal Razgradjeni receptori Reverzibilni inhibitori AChE 1) kompleks enzim inhibitor 2) disocijacija kompleksa Klinički značajni: -aril karbamati (estri karbaminske kiseline i fenola.3-b] indol . KARBAHOL i BETANEHOL) Pirolo [2.

8aS) (3aR. efekat: bradikardija N N N N Fizostigmol (ezerolin) Rubrazerin .8a-heksahidro-1. 8aS) 1.-prirodni4 6 U baz.3-b] indol -5-il-N-metilkarbamat -miastenia gravis -glaukom Než.3a.8.3a.8 – trimetil pirolo[2. sredini 8N * * 3a 8a 1 3 2 N 3o amin Fizostigmin (3aR.3.2.

6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid .4o amin -sintetski- m dimetil Neostigmin bromid (3 h) 3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]N.N.3‘-[1.3’-[1.N-trimetil-benzen-amonijum bromid Piridostigmin bromid (6h) 3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamat -per os.N.N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid Distigmin bromid 3.10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis[N. -parenteralno (neostigmin metilsulfat) -prevencija atonije intestinalne muskulature -miastenia gravis biskvaternerna Demekarijum bromid 3.

Ireverzibilni inhibitori AChE Grade jake kovalentne veze. toksikološki značaj. CN Nu Dizopropilfluorofosfat (DPF) Sarin (nervni gas) Paration (insekticid) . Derivati fosforne i pirofosforne kiseline. A R1 P X R2 F. Insekticidi i bojni otrovi.

Aktivno mesto serina CH3 N N OH Cl pralidoksim HCl 2-piridin aldoksim metil hlorid antidot 2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid .

Neželjena dejstva antiholinergika: zamagljen vid. . Ne deluju na nikotinske receptore ! Midrijatici. antisekretorno delovanje. spazmolitici.Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima Antiholinergici Parasimpatolitici Kompetitivni inhibitori delovanja Ach na muskarinske receptore. retencija urina. suvoća usta.

1]-oktan-3α-ol Tropa kiselina α (hidroksimetil) benzensirćetna kiselina .2.2.Prirodni-alkaloidi Belladonne (tropanski alkaloidi) Pirolidin Nortropan Piperidin Tropan 8-metil-8-aza-biciklo[3. 5αH) N-metil-8azabiciklo[3.1] oktan Prirodni-alkaloidi Belladonne Ravan simetrije R ili S Tropanol (3α) (1αH.

5αHtropan-3α-ol (-) tropat (±) atroscin Homatropin zadržava dejstvo Bademova kiselina Nespecifična blokada autonomnih funkcija! Polusintetski Br- Ipratropium bromid N-butilskopolamin bromid Br- Homatropin metil bromid 8-metil-3α-hidroksi-1αH.5αH-tropanijum bromid(±)mandelat . 5αH-tropan-3α-ol-(±)-tropat H O O C -C H -O H * Skopolamin 6β.7β-epoksi-1αH. 1 5 -prirodni- * Atropin. (±) hiosciamin 1αH.8 ..

n=2-4) R4 .R1 R2– C – X – R4 R3 Sintetski R1.ili -(CH2)n.karbociklus ili heterociklus R3-H. -O. R2. CONH2 X-dužina delovanja. CH2OH.(CH2)n-N 3o ili 4o amin Hipotetički model vezivanja muskarinskih antagonista za muskarinske receptore hidrofobne veze Vodonične veze “Estarsko” mesto “Anjonsko ” mesto . OH. fizičko-hemijske osobine ali ne utiče na vezivanje za receptor (– COO-.

1-dimetilpiperidin BrOdstupanje od rigidne strukture tropana ! Pipenzolat bromid .SINTETSKI LEKOVI 4 grupe Aminoalkoholni estri Aminoamidi Aminoalkoholi Aminoetri Aminoalkoholni estri Mepenzolat bromid Klidinijum bromid (ulkus) 3-hidroksi-1-metil hinuklidinijum bromid benzilat 3-(2-hidroksi-2.2-difenilacetoksi) -1.

antiulkusni lek) .Glikopirolat bromid (↓salivacija) 3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2fenilacetoksi)-1.1-dimetilpirolidin Br- N.3-difenilpropil) diizopropilmetilamonijum jodid Tropikamid N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenacetamid Pirenzepin (M1 selektivan.N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin Metantelin Propantelin (N-diizopropil) Amino-amidi J- Izopropamid jodid (ulkus) (3-karbamoil-3.

N-dimetil-2-[(2-metilfenil). antihistaminik Hlorfenoksamin {2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin .fenilmetoksi]-etanamin difenhidramin H1 – antagonist.Aminoetri Antiparkinsonici CH3SO3H Benztropin (mesilat) 3α(difenilmetoksi)-1αH.5αH-tropan metansulfonat Simptomi Parkinskonove bolesti nazivaju se još i ekstrapiramidni poremećaji (antipsihotici !) Orfenadrin N.

antisekretorno delovanje α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid L-DOPA (-)-3-( 3.2.L-alanin Dopamin .1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1piridin propanol hlorid Triheksifenidil 30 antiparkinsonici 40 spazmolitici.4-dihidroksifenil).Aminoalkoholi 1 2 3 Biperiden α (biciklo[2.

Periferni Centralni HO HO HN-NH2 COOH CH3 (2S)-3-(3.4-dihidroksifenil)-2hidrazino-2-metilpropanska kis Karbidopa hidrazid α-metildopa HO O HO H N N H NH2 Ne prolaze HEB ! OH Benserazid .

1.13.CH3 CH N H 3C NH 2 Selegilin (aR)-N.3.a-Dimetil-N-2propinilbenzenetanamin Amantadin Triciklo[3.7]dekan-1-amin Agonisti dopaminskih receptora CH3 H3 C O H N O H N O O N H CH3 CH3 CH 3 OH N HN Br 2-Bromokriptin .

prirodnog porekla B. pokazuje reverzibilno delovanje H. direktni/indirektni ________________. holinergik direktnog dejstva F. O β + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3 3. U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin već DOPA. holinergik indirektnog dejstva G.1. Neostigmin je (zaokružite tačne iskaze): A. Objasnite zašto? 2. prolazi hemoencefalnu barijeru D. pokazuje ireverzibilno delovanje . Na slici je prikazana struktura betanehola. ne prolazi hemoencefalnu barijeru E. sintetsko jedinjenje C. leka koji se koristi kao prirodni/sintetski. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina.

Za razliku od _____________.4. 7. Na slici je : a) levo dopa b) dopamin c) karbidopa d) benserazid HO HO N-NH2 COOH CH3 . prolazi/ne prolazi HEB. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokružite tačan iskaz): a) indirektnih parasimpatomimetika b) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika 8. Ovi alkaloidi pokazuju delovanje ________________. 5. koji pripada grupi ____________ alkaloida. Na slici je prikazana struktura __________________. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. Napišite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Kakva je razlika u načinu delovanja izmeñu direktnih i indirektnih parasimpatomimetika? 6.

Upišite tačan odgovor ili zaokržite odgovarajuće slovo: A B a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B d) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol ____________. Pilokarpin je (zaokružite tačne iskaze): a) prirodni proizvod b) sintetski proizvod c) direktni parasimpatomimetik d) indirektni parasimpatomimetik e) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik 11. Ovaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim ______________________.9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi ______________________. daljom oksidacijom ________. 10. .

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA NIKOTINSKI RECEPTORI Lokacija: autonomne ganglija neuromuskularne sinapse Dejstvo neuromuskularnih blokatora: nivo završne motorne pločice blokada transmisije sa nerava na motornu pločicu mišića .

Neuromuskularna sinapsa akson neuromuskularna spojnica postsinaptički neuron sinaptičke vezikule mišić kapilare mitohondrija miofibrile sinapsa postsinaptička membrana Postsinaptička membrana je mišićno vlakno ! . ukočenosti i kod bolova zbog trauma.ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA 1) Neuromuskularni blokatori (periferni) 2) Ganglijski blokatori (centralni) Centralni miorelaksansi kao što je hlorzoksazon koriste se u drugačije svrhe .kod bolova u mišićima.

40. dekametonijum) SAR Neuromuskularnih blokatora -4 amonijum grupa -alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor -nedepolarizujući su voluminozniji i rigidniji od depolarizujućih -depolarizujući imaju fleksibilniju strukturu -sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od d-tubokurarina -kurariformna distanca Mehanizam delovanja -inhbicija sinteze Ach -inhibicija oslobadjanja Ach (botulintoksin) -interferencija sa postsinaptičkim delovanjem Ach (najznačajniji) . slabo se resorbuju. vekuronijum.. iv) 2... Depolarizujući relaksanti – dekametonijum i sukcinil Tip suksametonijuma (kratkodelujući: suksametonijum. atrakurijum.NEUROMUSKULARNI BLOKATORI 1. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – kompetitivni relaksanti Tip kurarea (dugodelujući: tubokurarin. pankuronijum.

12’-tetrametoksi-2.2’.7’.2’-tetrametiltubokuraranium dijodid Neuromuskularna spojnica nema lipofilni omotač ! . efekat Kurariformna razdaljina 1.Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – kompetitivni relaksansi 40 H 3C + CH 3 N O OH OCH 3 C1 H H 2 Cl - C1´ O H 3 CO OH H + N CH 3 Tubokurarin Monokvaternerno Parenteralno Efekat: paraliza Než. manje-blokatori ganglija. onset 5 min (40 min).15 nm – rastojanje izmeñu dva azota ! Ako je veće-PAM.2.polusintetski H3 C N H H O H 3CO OCH 3 H 3C N CH 3 CH3 OCH 3 2I O OCH 3 Metokurijum jodid biskvaternerno 6. U psihijatriji (elektrokonvulzivna terapija). .6’.

onset 1.5 min. opioidni. Šema Hofmanove eliminacije H+ 30 Papaverin + Laudanozin (metabolit) N-metiltetrahidropapaverin GABA.5x jači od tubokurarina.sintetski - H 3CO H 3CO N CH 3 O O O O N H 3C OCH 3 OCH 3 • 2C 6 H 5 SO3 – OCH 3 H 3CO OCH3 Fleksibilan lanac izmedju “onium” glava OCH3 Atrakurijum – besilat (benzen sulfonat) - O O S O 1974. do 30 min. 2.Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati tetrahidroizohinolina . nikotinski receptori .

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – derivati tetrahidroizohinolina

OCH3 H 3CO OCH 3

OCH3 H 3 CO OCH 3

H H 3CO H 3CO N CH 3 O

O O O

H H 3C N OCH 3

2 Cl

OCH 3

Cis/trans, nefleksibilan

Mivakurijum hlorid
Kratkodelujući, onset 1,5 min; do 15 min. Hipotenzija.

OCH 3 H 3CO OCH 3

OCH 3 H3 CO OCH 3

H OCH3 H H 3CO N CH 3 H 3CO O O O O H3C N

OCH 3 OCH 3

2 Cl

OCH 3

Doksakurijum hlorid
Sličan mivakurijumu, dugo delovanje; laudanozin, hipotenzija.

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida
Nisu hormoni

! -sintetski-

R1

16 2

R2

Pankuronijum
5 X jači od tubokurarina Nije histaminoliberator Tahikardija onset 1,5 min; 180 min Komponenta letalne inj.

R1=R2
2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17βdiacetatdimetobromid

Pankuronijum
(2 Ach molekule-crveno)

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1

Vekuronijum

R1

R2
(monokvaternerni analog pankuronijuma)

onset 2 min; 30-40 min; olakšanje endotrahealne intubacije

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1 R3

R1=R2
Pipekuronijum
onset 3 min; 180 min; tahikardija

R3

Ova blokada se ne otklanja inhibitorima Ach esteraze. Ach ne dovodi do bloka.Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski- R1 R3 R1 R2 R2 R3 H Rokuronijum 1994. naprotiv ! Kontraindikacija: myastenia gravis ! .metonijum jedinjenja - Dekametonijum bromid . srednje dugo delovanje 45-70 min. dovode dodugotrajne depolarizacije. Depolarizujući relaksanti Agonisti holinergičkih receptora.

dejstvo na autonomne ganglije) Kurariformna distanca . n=6 Heksametonijum (6CH2. ↑ intraokul. p.O O (H3 C)3 N O O N (CH3 )3 2 Br Suksametonijum bromid Sukcinilholin: estar ćilibarne kiseline i holina Než. ef: agonisti M2 bradikardija.

Proizvod bakterija Clostridium botulinum. . O O Cl N H Hlorzoksazon derivat benzoksazol-2-ona Hlorzoksazon + acetaminofen=Parafon. Oko 200 g čistog. hepatotoksičan! Botulin toksin.CENTRALNI MIORELAKSANSI Mehanizam djelovanja nije poznat. kristalnog botulin toksina dovoljna da ubije sve ljude na svetu !!! Izuzetno male koncentracije služe kao lek kod odreñenih patoloških spazama mišića. Najotrovnije jedinjenje poznato čovečanstvu. Sprečava oslobadjanje acetilholina iz nervnih završetaka prema mišiću. Primjena: kod bolnih mišićnih spazmi i nekih reumatskih bolesti.injektovanjem male količine u facijalne mišiće postiže se prividno i privremeno smanjenje bora. Pretpostavlja se da djeluju depresivno na CNS i tako dovode do relaksacije muskulature. U kozmetičke svrhe .

. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu.1. Tubokurarin (zaokružite tačne iskaze): a) prolazi krvno-moždanu barijeru b) ne prolazi krvno-moždanu barijeru c) vezuje se za nikotinske receptore d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulature f) dovodi do relaksacije skeletne muskulature 4. Na slici je prikazana struktura_____________. 3. Kontraidikacija za primenu je ________________________. po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Iako je teško razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori su(zaokružite tačne iskaze): a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske mase c) jonizovana jedinjenja d) nejonizovana e) deluju na muskarinske receptore f) deluju na nikotinske receptore g) koriste se per os h) koriste se parenteralno 2. Ovaj lek je po svom delovanju ______________________.

Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja______________________. h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokružite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima: a) karbahol b) homatropin c) fizostigmin d) pilokarpin e) skopolamin f) piridostigmin g) Atropin 6. Objasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________ e) Supstituisani karbamat sadrže strukture___________. Nacrtajte strukturu piridostigmina. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema značaja u terapiji kao lek. f) Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini. i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa _____________ . g) Označite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________. Mehanizam delovanja je reverzibilna/ireverzibilna ______________________.5. Zaokružite ovu funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže. + CH3 O H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3 H3C O 5 + N N Cl- O a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. 7.

barbiturati.. zopiklon. muscimol.GABA GABA GABAA BDZ GABA Glavni inhibitorni neurotransmiter Sintetiše se iz glutamata cviter-jon aminokiselina? BARB GABA agonisti α β γ δ ε GABAA. benzodiazepini.. GABAC-jonotropni GABAB-metabotropni Agonisti: alkohol. ..

4]-diazepina R 9 8 N 1 O 2 3 A X 7 6 6' 5 B N4 1' 2' C 5' 4' 3' X H N H N R O X H N N R O H Konformacija A Konformacija B .Agonisti GABA receptora: benzodiazepini H 3C N Cl N Pikrotoksin Barbiturati GABA Cl kanal Steroidi Benzodiazepini O BENZODIAZEPINI Benzodiazepini: derivati 1.3-dihidro-benzo[f][1.

karbolinski karbolin inverzni agonist Inverzni agonist Diazepam Diazepam agonist Agonist Benzodiazepinski receptor (BzdR) GABA receptor + - Vezivanja različitih liganada za BzR . H3C N Cl N O N N F O OC2H5 H3CO H3CO N CH3 O Flumazenil Flumazenil antagonist Antagonist CH3 COOCH3 N N H β β .H3 C N H2C O H N C S H3 C N O N F Opioidnireceptor Opioidni receptor (Trifluadom) 7 Cl N GABA GABAA recepto receptor (Diazepam) CH3 H3 C N O H N C N O N O HN N O N N AMPA AMPA recep receptor (glutaminski) NH2 CCK CCK receptor H3 C N N F O CH3 H H N C N O N N CH3 Gastrinski receptor Gastrinski receptor K+ jonskirecept K+ kanal kanal receptor Analozi benzodiazepina koji se vezuju za različite tipove receptora.

4benzodiazepin-2-amin 4-oksid Medazepam 7-hlor-2. estazolam. NH A X 7 6 6' CH3<F<Cl<Br<NO2 B 5 1' 2' N4 oksazolam.4-benzodiazepin . midazolam R 9 8 N 1 O 2 3 S. ketazolam (dugo dejstvo) tienobenzodiazepini C 5' 4' 3' Benzodiazepini bez karbonilne grupe u C2 H3C HN N CH 3 N Cl N O Cl N Hlordiazepoksid 7-hlor-N-metil-5-fenil-3H-1.alprazolam. CH2.3-dihidro-1-metil-5fenil-1H-1.

t 1/2 oko 40 h . Nordiazepam.Biotransformacija hlordiazepoksida i diazepama N H N Cl O N Cl NHCH3 N dealkilacija Cl O N NH2 N O Diazepam Hlordiazepoksid H N OH 4'-Hidroksidezoksidemoksepam OH H O N Cl N Cl N O ioksid. Cl H N O N O Cl "Ot voreni lakt am" NH2 COOH N O N-demetildiazepam (nordiazepam) H N O OH Cl N Cl Demoksepam H N OH H N O Cl N O OH 4'-Hidroksidemoksepam N O O 9-Hidroksidezoksidemoksepam Oksazepam CH oksidacija i oksidativna dealkilacija azepina 9-Hidroksidemoksepam Glukuronidi Biotransformacija medazepama Akt. oksazepam Primarni metaboliti su lipofilni. deam reduk.

lipofilni anksiolitici Naziv R1 X7 X2 Diazepam Prazepam Nimetazepam Halazepam Pinazepam Flurazepam Fludiazepam -CH3 CH2 Cl Cl H Cl Cl Cl Cl H H NO2 H H F F -CH3 -CH2CF3 -CH2-C≡CH -(CH2)2N(C2H5)2 -CH3 .4-benzodiazepin-2-on antikonvulzivno i mišićnorelaksantno djelovanje Benzodiazepini ove grupe lakše podležu hidrolitičkim reakcijama i fotosenzitivni su.3-dihidro-1-metil-5-fenil -2H-1. R1 O Derivati diazepama 7 N 1 5 4 X7 N X2 dugodelujući.Benzodiazepini sa karbonilnom grupom u C2 laktam H3C N N Cl Cl N O HN O HN O N Br N Diazepam lipofilan Nordiazepam manje lipofilan Bromazepam polarniji 7-hlor-1.

.4-benzodiazepin-3-karboksilna kiselina monokalijumova i dikalijumova so (dikalijum-hlorazepat)-stabilnija. H N1 C O C H COOH H N O OH O 2K Cl N O H N1 H2O C OH C H COOH N1 OH C OH C H COOH Gem diol Antikonvulziv. miorelaksans. Hlorazepinska kiselina 7-hlor-2.R1 N O 3 Derivati oksazepama 1 7 Cl 5 4 R3 X2 N kraće biološko poluvreme eliminacije Naziv R1 -CH2CH2CN -CH3 -CH3 -H -H -H R3 -OH -OH -OH -OH -OH -COOH X2 F Cl H H Cl H Cinolazepam Lormetazepam Temazepam Oksazepam Lorazepam Hlorazepinska kiselina Nestabilniji. fotosenzitivniji u odnosu na diazepam.3-dihidro-2-okso-5-fenil-1H-1. In vivo -dekarboksilacija-nordiazepam koji ima duže bpe.

1 Ar amin 2-amino-5-hlorbenzofenon Nečistoća ! .k. T Hidrolitička degradacija diazepama (N1-metil supstituisani benzodiazepin) u kiseloj sredini daje 2 Ar amin.Hemijske osobine benzodiazepina HN 1 N 2 3 O CH 3 H3C N O HN amidin Cl N O N Cl N Cl Hlordiazepoksid H N Nordizepam O O H Dizepam H N O COOH Cl N Cl N Oksazepam Hlorazepinska kiselina Degradacija oksazepama i N1nesupstituisanih benzodiazepina 1 2 5 4 j.

hipnotik Klonazepam Biotransformacija 7–nitro derivata .7-nitro derivati H N srednja dužina delovanja O H N O O 2N N O 2N N Cl redukcija Nitrazepam Antikonvulziv.

miorelaksansi. a parenteralna primena je značajna za uvoñenje u anesteziju. suicidalnost).2-a][1. intravenski anestetici.4] benzodiazepin. . H3C 1 N N a 2 N1 O 1 3N 4N CH3 Na 8 6 N F O2N 8 6 Cl N Cl Midazolam 8-hlor0-6-(2-fluorofenil)-1metil-4H-imidazo[1.ZA PROTIV oPoznat mehanizam delovanja oVelika terapijska širina oMala toksičnost oBrzo delovanje oŠirok spektar primene: o Tolerancija i zavisnost o Zloupotreba o Deluju simptomatski a ne kauzalno o Pokazuju paradoksalne efekte (agresivnost. antiepileptici. kratko dejstvo Loprazolam Z)-6-(2-hlorfenil)-2.5-a][1. Ako se daje per-os. (anksiolitici.4]benzodiazepin-1-on. antikonvulzivi).4-dihidro-2-[(4metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1Himidazo[1. deluje sedativno. Triciklični i tienobenzodiazepini Neakt.

2d][1. 1/2 N N N N H3C N N N 1 2 3N H3C N 8 a 6 N Cl N Cl N Cl Cl Estazolam Alprazolam 8-hloro-1-metil-6-fenil-4H-[1.4]benzodiazepin-6(5H)-on Ketazolam -ne sadrži dvogubu vezu u pložaju N4-C5 -biotranformacija: metil grupa u položaju C2 se oksidiše .4] triazolo[4.7.3-a ][1.4]benzodiazepin Triazolam anksiolitičko i antidepresivno 8 H N 7 6 11b d O 9 H3C N 8 7 d 11 O Cl 10 4 N O1 Cl 12b 5 2 N 4 2 O O1 H3C CH3 Oksazolam 10-hlor-2. metabolit.3.11b-tetrahidro-2metil-11b-fenil oksazolo[3.2.akt.

4]benzodiazepin-3-karboksilne kiseline etilestar H3CO O 6 5 b 4 3 2 1 O H3C O CH3 N N H 9 Abekarnil Parcijalni agonista. Antikonvulzivno i anksiolitičko dejstvo.Tienobenzodiazepini H3C 9 H3C N S 7 1 8 e 5 2 O N 8 S Br N Cl 2 1 f 3 Na 4 7N 6 H3C N Cl 5 Klotiazepam Brotizolam sedativ i hipnotik Kompetitivni antagonisti bezodiazepina Flumazenil 5 8-fluor-5. .6-dihidro-5-metil-6-okso-4H-imidazo[1.5- a][1. u terapiji alkoholizma.

4-b]pirazin Zolpidem N. hipnotik i sedativ. antiepileptik Tofizopam miorelaksans Nebenzodiapinski anksiolitici O O N 4 1 5 6N 7 2 H3C N 1 4 N CH3 N CH3 O H3C N 4 1 N O N1 5 6 a Cl N 3 2 CH3 Zopiklon 6-(5-hlorpirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1il)karboniloksi-7-okso-6.7-dihidro-5Hpirolo[3.N.Anksiolitici različite strukture Položajni izomeri: der.6-trimetil-2-(4-metilfenil) imidazo[1. hipnotičko i sedativno dejstvo . 1.2-a] piridin-1-acetamid Prvi nebenzodiazepinski anksiolitik.5-benzodiazepina i 2.3-benzodiazepina Akt. OCH3 O H3C N 1 OCH3 H3CO 7 5 N Cl O H3CO 8 7 6 1 5 4 2 3N N H3C CH3 Klobazepam Dugodelujući anksiolitik. Za uvoñenje u opštu anesteziju u kombinaciji sa opštim anesteticima.

Agonisti serotoninskih 5-HT1-receptora: anksiolitici Utvrñen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza izmeñu baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. anksiolitik. nema sinergističko dejstvo sa etanolom Tandospiron (agonista 5HT1 antidepresiv i anksiolitik ) . Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma. Buspiron (azaspirodekandion) 5HT1.

Objasnite kiselo bazne osobine prikazanih jedinjenja. Nacrtati strukturu diazepama i aktivnog metabolita.1. Prisutna nitro grupa najčešće metaboliše reakcijom _________________. koji se koristi u terapiji _________________. Reakcijom biotransformacije u organizmu iz diazepama nastaje aktivni/neaktivni metabolit. Ovi derivati pokazuju ___________dužinu delovanja. 3. Na slici su prikazane strukture benzodiazepina____________. dugog delovanja. H3C N OH O H N O H3C COOH H3C Cl N N N O N Cl N Cl F . ___________ i __________________. Navedite primer benzodiazepina (derivata 1. Diazepam je derivat__________________.4-benzodiazepin-2-ona) koji pokazuje slabo kisele osobine? 4. Oksazepam u odnosu na diazepam je: a) polarniji b) manje polaran c) ima kraće biološko poluvreme eliminacije d) ima duže biološko poluvreme eliminacije e) nestabilniji f) stabilniji 2. 5. Pored ovog delovanja diazepam se koristi i kao ________________. Predstavite 7-nitro derivate benzodiazepina.

Objasnite mogućnost gradjenja dikalijumove soli hlorazepinske kiseline. Zolpidem je hemijski__________ anksiolitik.6. H C 3 N CH3 O H3C 6 4 N a 1 N 3 2 CH3 8. b) Prikazana jedinjenja se razlikuju po _____________________. d) Agonista receptora je A B C D E e) Antagonista receptora je A B C D E f) Metaboličkim reakcijama ______________ i __________________ iz jedinjenja _____ nastaje jedinjenje B koje ima manju/veću polarnost. Navedite naziv kondenzovanog biciklusa. . Na slici je prikazana struktura Zolpidema. H N O COOH Cl N 7. A B C N 1 O O 2 3 N 8 7 6 a 4 5 CH3 CH3 F N O D E O O N 4 1 5 6N 7 2 N 1 4 N CH3 N O N1 5 Cl a) Prikazane su strukture farmaceutskih supstanci koje deluju ________________ na CNS i koriste se kao .B.C i D je ______ . c) Zajedničko u strukturi jedinjenja A.

povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina. Status epilepticus Traumatični porodjaj Povreda glave Tumor mozga Jak udarac Trovanje alkoholom Infekcija mozga Nasledni faktor Hipoksija mozga Zloupotreba lekova Metabolički poremećaj Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna ! . Neurohemijska osnova nestabilnog membranskog potencijala nije dovoljno ispitana. oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena električna svojstva zahvaćenih neurona. nenormalni EEG i motorni poremećaji.Agonisti GABA receptora: barbiturati Epilepsija: neurolološka bolest koju karakterišu epizodni napadi gubljenja svesti.

Epilepsija Vs. R5 R R5 / O N R3 O . Epilepsija = ponovljeni napadi Antiepileptici Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod ljudi sa epilepsijom. Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja uzrok epilepsije). napadi Osoba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati epilepsiju. Cilj: poboljšati kvalitet života. Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada.

3H.4. Urea 1864.6-Trioksoheksahidropirimidin 2.Derivati barbiturne kiseline 2.4. .6-Trihidroksipirimidin Malonska kis.4. Adolf von Baeyer 1903 barbiton.6(1H.5H)-Pirimidintrion 2. preko 2550 analoga O H 6 5 4 O H O N N OH O H O N N OH OH HO N N OH OH N1 2 3 N O barbiturna kiselina (s) monolaktim dilaktim trilaktim (l) Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih vodonika metilenske grupe u položaju C5.

3). Barbiturati su slabo kisela jedinjenja. od fenola (pKa=9. Derivati barbiturne kiseline O H N H2C5 O N H O H 2C 5 O O N N H CH 3 O H N H2C5 O O N H fenobarbiton produžavaju vreme otvorenosti hloridnih kanala femiton primidon H H 2N C H N O T erapogena grupa H O H2N O N H Fizička i psihička zavisnost! ostatak karbamida Fenacemid (fenilacetilkarbamid) . ali ipak kiseliji (pKa=7. Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja NH-grupe. pa lako grade soli.H + (Na+) N O H Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik.9).O R5 R'5 O 6 5 4 H N 1 2 3 N H R5 R'5 O N O O. parenteralno.

triciklični antidepresivi istiskuju fenitoin ! . aspirin.Derivati hidantoina O R5 R '5 O N H R '5 O O R5 H 4 5 1 N H 3 2 N N H O H H H 2C OH + H N H H N C O . R5 R'5 O 5 3 N R3 1 H N O Naziv Fenitoin Mefenitoin Etotoin R3 H CH3 C2 H 5 R5 C6H 5 C6H5 C6H5 R′5 C6H5 C6H5 H ne pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje toksični lekovi sulfonamidi. antidijabetici za per os primenu.2 H 2O O N H O N COOH karbamid Nije antiepileptik Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum. indukuju MEJ. Ne izazivaju sedaciju.

5-dioni) X -NH-O-S-CH2– Oksazolidindioni (X = -O-) R5 R'5 O 5 4 1 O O 3 N R3 2 Naziv Trimetadion Parametadion R3 CH3 CH3 R5 CH3 CH3 R′5 CH3 C2H5 aplastična anemija.4-dioni Sukcinimidi (pirolidin-2.Izosteri hidantoina R5 R'5 O 1 5 4 3 2 N H X O Naziv Hidantoini Oksazolidin-2. fotofobija. kod pacijenata na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina .4-dioni Tiazolidin-2. hemeralopija.

Sukcinimidi (X = -CH2-) R5 3 2 1 N 4 5 CH2 O R.4) N NHCH 3 CH 3 N H O 1 7 Cl 2 3 4 7 O Cl 1 6 5 2 3 4 N Terapogena r r grupa O N 6 5 N O2 N N Cl Hlordiazepoksid Diazepam Klonazepam . 5 O R3 Naziv Etosuksimid Svih vrsta epilepsije R5 CH3 C6 H 5 C6 H 5 R′5 C2H5 H CH3 R3 H CH3 CH3 Fensuksimid Metosuksimid Benzodiazepini (1.

11-dihidroksi karbamazepin Blokira natrijumske kanala.) 2-propilpentanska kiselina GABA !!! . Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze) 4-(tetrahidro-2H-1..2-tiazin-2-il)benzensulfonamid-S. Kao monoterija ili u kombinaciji. Ne kombinuje se sa MAO inhibitorima.S-dioksid H 2N O2S 1 4 N 2 1 S O O Sultiam T er apogena grupa Než: anoreksija Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA) 5 4 3 H 3C H2C H2C H 3C H2C H2C 2 CH 1 COOH NH2 COOH Valproinska kiselina (inhibitor mikroz.f]azepin-5-karboksamid 10 11 O HO 10 OH 11 N O NH 2 N O NH 2 O N NH 2 karbamazepin karbamazepin10.11-epoksid trans-10.Derivati dibenzoazepina 1 f 5 N CONH 2 4 b 3 2 Karbamazepin 5H-dibenzo[b..

antagonisti Ca. oštećenje jetre Cl Cl 3 2 1 Gabapentin N 6 1 5 4 2 3 N NH 2 H 2N N Lamotrigin (1995). oralni kontraceptivi. primidon) ili inhibiraju (valproinska kiselina) hepatične enzime •Pokazuju interakciju sa drugim lekovima (varfarin. deluje na Na kanale . insomnia.3propandioldikarbamat anoreksija.fenitoin.Karakteristike tradicionalnih antiepileptika Prednost Nedostatak •Široka rasprostranjenost •Poznata efikasnost •Iskustvo u terapiji •Mala cena •Indukuju (fenobarbiton. aplastična anemija.kanala) Noviji antiepileptici 1 O C H 2N O O C NH 2 O NH2 COOH Felbamat (1993) 2-fenil-1. karbamazepin.

.. višestruko delovanje Tiagabin (inhibira preuzimanje GABA) COOH H2C NH2 Vigabatrin CH3 H3 C NH2 COOH Pregabalin Noviji antiepileptici Prednost Nedostatak •Podjednako su efikasni kao i tradicionalni •Manje izraženi neželjeni efekti •Bolja podnošljivost •Neznatan uticaj na metabolizam •Manje izražene interakcija •Manje izražena sedacija na CNS •Nisu jeftini .nastavak O O O H3C H3C O O O O CH3 CH3 CH3 O S NH2 S H3C S N COOH Topiramat (2003) estar sulfaminske kiseline..

5-dion. 2. Predstaviti fenobarbiton. Fenitoin je derivat______________ i koristi se kao _________________. Primidon (na slici) je derivat ____________. Na slici je prikazana opšta struktura derivata_____________. hemijski izoster ____________ (__ grupa ___________(kog jedinjenja) izosterno je zamenjena sa _______. Navedeno jedinjenje je hemijski derivat _________________. Navedite reakcije biotransformacije primidona. Ova jedinjenja su analozi neurotransmitera ____________ H2N COOH COOH H2C NH 2 CH3 H3 C NH2 H O OH gabapentin vigabatrin pregabalin 3. objasnite mogućnost gradjenja soli i laktamlaktim tautomeriju. Nacrtajte strukturu fenitoina. Napišite strukturu jedinjenja prema navedenoj nomenklaturi: 3-etil-3-metilpirolidin-2. 5. Na slici su prikazane strukture jedinjenja koja pripadaju grupi _________________. Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe. 4.1. O H N H2C5 O N H . R 5 R'5 O 1 5 4 3 2 N R3 O O 6.

COOH H2C NH2 H2NO2S N S O O Terapogenagrupa f 5 N CONH 2 4 b 3 1 2 A C6H5 C6H5 B NH O O 3 4 2 1 5 N H O H2C5 O N N H CH3 O E C D 1. nastaju iz tirozina • metabotropni receptori (izuzetak serotoninski 5HT3 receptori) • Indolamini: serotonin (nastaje iz triptofana) i histamin (nastaje iz histidina) . 3. Objasnite reakciju biotransformacije jedinjenja C Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D Monoaminski neurotransmiteri • Kateholamini: dopamin. noradrenalin i adrenalin.7. 2. Enzimski inhibitori su A B C D E Označite derivat/e hidantoina Jedinjenje E je hemijski ______________ (nomenklatura) i podleže metaboličkoj reakciji _____________________. 5. 4.

N-metil transferaza .2benzendiol (bitartarat) Noradrenalin (norepinefrin) 4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1. bitartarat) HO HO N Dopamin H H Biosinteza endogenih kateholamina [O] -CO2 tiroksin oksidaza L-Ar ak dekarboksilaza [O] Stereospecifična oksidacija dopamin-β oksidaza Nadbub.Kateholamini katehol (o-difenol) kateholetilamin "N ohne Radikal" HO HO OH β ∗ α N H H OH HO HO ∗ N H CH3 R R Adrenalin (epinefrin) 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1.2benzendiol (hlorid.

4 zwiter jonski 3 % nejonizovan 2% .9 katjonski oblik 95% pH 7. 9.7.Metabolizam kateholetilamina COMT o-hinon Betainski oblik-Leuko oblik adrenohroma OH HO HO NH2R H O O Crveno obojen adrenohrom OH NH2R pKa=8.

Ser OH OH OH OH Ser H H H NH3 COOAsp OH Phe simpatomimetici. α2c β1. α1b. vezani za G protein α1. adrenomimetici. β2. α2. podtipovi α1a. β4 . α2b. antiadrenergici ili adrenergički blokatori Receptori: membranski. adrenergički stimulansi i/ili agonisti adrenergičkih receptora simpatolitici. β3. α1d.

arteriola i vena. β2. ćelijama bubrega. utiču na povećanje sekrecije renina. u srcu.α dominiraju u glatkim mišićima arteriola i vena. bronhija. β1. konstrikcija uterusa. Adrenergički receptori . utiče na β3 u adipoznom tkivu i utiče na lipolizu. β relaksaciju glatkih mišića bronhija. bronhija i GI trakta vazokonstrikcija krvnih sudova. u glatkim mišićima. midrijaza i relaksacija mišića digestivnog trakta i druge.

cAMP-a .Adrenergički receptori • svi su metabotropni • α 1 deluje putem fosfolipaze (PCL) na IP3/DAG • α 2 inhibira adenil ciklazu i smanjuje konc. cAMP-a • β 1 i β 2 aktiviraju adenil ciklazu i povećavaju konc.

Thr. Tyr) Jonski kanal za Ca Konverzija ATP u cAMP . adrenalin (u mišićima) Protein kinaza (fosforilacija: Ser.Fosfodiesteraza AMP ATP Adenilat ciklaza (u ćelijskoj membrani) cAMP Glukagon (u jetri).

a Inozitol (u hrani. u plazma membrani . nije vitamin !) Inozitol trifosfat (oslobadja Ca iz endoplaz. retikuluma) Fosfatidilinozitol (u plazma membrani) DAC-diacilglicerol (1-palmitoil-2-oleoil-glicerol) (aktivator protein kinaze) fosfolipaza Fosfatidil inozitol-bifosfat Fosfolipid.

glikogenoliza .Fosfolipaza A1 Fosfolipaza A2 Fosfolipaza C DAG. i alkohol Fosfodiesteraze Hidrolizuje fosfolipide u masne kiseline i druge lipofilne supastance. IP3 Fosfolipaza D Fosfatidilna kis. Relaksacija glatke. Adrenalin Noradrenalin Fosfolipaza C Adenilciklaza Adenilciklaza Kontrakcija glatke muskulature Inhibicija oslobadjanja transmitera Relaksacija glatke muskulature GIT Kontrakcija srčane muskulature.

preko 90 % u perifernim tkivima: u GIT.. 5-HT)... neurotransmiter i neuromodulator CNS-a. u trombocitima gde učestvuje u vazokonstrikciji nakon povreda. pamćenje. . Alzcheimerova bolest. uloga u CNS-u je komplementarna sa ekcitatornim sistemom adrenalina i dopamina. Zastupljen u organizmu u količini od oko 10 mg (u CNS-u. D3. Utvrñena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost. Obeleženi serotonin se koristi u dijagnostici nekih psihičkih oboljenja. šizofrenija. bulimija.Dopaminski receptori dopamin Dopamin receptor • • • • D1 i D5 aktiviraju adenil ciklazu D2. panika. anksioznost.. anoreksija. D4 inhibiraju adenil ciklazu D1 su posebno važni u za Parkinsonovu bolest !! D2 se dovode u vezu sa šizofrenijom Serotonin Serotonin (5-hidroksitriptamin. u jetri-indukuje deobu ćelija). depresija. amnezija. Kao inhibitorni neurotransmiter.

COOH CH NH2 N H Triptofan HO NH2 [O] HO CH COOH NH2 N H dekarboksilaza aromatičnih L-aminokiselina -CO2 triptofanhidroksilaza N H Serotonin 5-hidroksitriptamin. 5-HT Biosinteza serotonina 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol HO NH2 MAO HO CHO N H N H Acetil transferaza HO NHAc HO 5-hidroksiindol-3acetaldehid [O] COOH N Redukcija. 15% N-acetilserotonin H O-metilovanje N H MeO 5-hidroksiindol-3sirćetne kiselina (85%) NHAc MeO NH2 N H Acetil transferaza N H Melatonin .

Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-HT receptori. Sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 do 5-HT7) Podtipovi receptora (npr. 5-HT1A, 5-HT1B). Do sada je opisano i literaturi više od 22 podtipova serotoninskih receptora. Utvrñeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora, deluju antidepresivno. Utvrñen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza izmeñu baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma.

5-HT1A-CNS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost) 5-HT1B-CNS: presinaptička inhibicija, -vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija 5-HT1D-CNS: pokretljivost, anksioznost, -vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija 5-HT2A-CNS: ekscitacija, učenje, anksioznost -glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija -trombociti: agregacija 5-HT2B-stomak: kontrakcija 5-HT2C-CNS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti 5-HT3-CNS, PNS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza 5-HT4-GIT: gastrointestinalna pokretljivost -CNS: nervna ekscitacija, učenje, memorija 5-HT5A-CNS: nepoznat 5-HT6-oslobadjanje glutamata i acetilholina 5-HT7-CNS, GIT, krvni sudovi-nepoznat

Sa izuzetkom 5-HT3 receptora koji pripada grupi ligand zavisnih jonskih kanala svi receptori 5-hidroksitriptamina su vezani za G protein i aktiviraju intracelularni drugi glasnik. 5-HT1 inhibiraju adenil ciklazu i smanjuju konc cAMP-a 5HT-2 deluje putem fosfolipaze C na IP3/DAG sistem Različiti lekovi koji moduliraju aktivnost 5-HT receptora koriste se kao antidepresivi, anksiolitici, antiemetici, antipsohotici i antimigrenici. Agonisti serotoninskih receptora: 5-HT1A receptor-buspiron, nebenzodiazepinski anksiolitik 5-HT1D receptor-triptani, anitmigrenici 5-HT2A receptor-halucinogeni, LSD, meskalin 5-HT4 receptor-cisaprid Antagonisti: 5-HT3 receptor-antiemetici

Histamin
Histamin (poznat od 1910. godine), 4-(1H-imidazolil) etanamin

N N
H

CH2-CH-COOH NH2

N N
H

CH2-CH-NH2

Hys dekarboksilaza Piridoksal fosfat

Histidin (esencijalna ak)

Histamin

u CNS-u, mastocitima, bazofilnim granulocitima, trombocitima, mukozi gastrointestinalnog trakta i drugim tkivima. U regulaciji mikrocirkulacije, sekreciji hlorovodonične kiseline, stimuliše kontrakciju glatke muskulature digestivnog trakta, a izaziva i bronhokonstrikciju. Direktnim dejstvom na miokard, histamin povećava broj i snagu kontrakcija. imunološkim reakcijama antigen-antitelo. Histamin se oslobaña u početnoj fazi inflamacije, uloga u nastanku ulkusa.

Tautomerija i protonakceptorske osobine histamina
NH2 NH2

H

N

N

N

N

τ N -tautomer

N -tautomer

π

H

NH3+

NH3+

pKa=9,8
H

N

N Monokatjoni

N

N

H

Biološki je aktivan mono i dikatjon Nτ-tautomera.

NH3+

NH3+

pKa=5,9

H N

N+ H Dikatjoni

H

N+

N

H

nema druga delovanja histamina. . NH2 N N H Betazol (položajni heterociklični izomer) Stimuliše gastričnu sekreciju. Histamin gradi stabilnu so dihidrogenfosfat-dijagnostičko sredstvo.6 ° A Konformacija B (savijena) Konformacija A (transoidna) 3D-strukture konformacije A i B histamina SAR metil grupe smanjuju agonističku aktivnosti prema H1 i H2 receptorima 2-metilhistamin je selektivniji H1 agonist 4-metilhistamin koji je selektivniji H2 agonist metilovanjem azota (N1 i N3) gubi se agonistička aktivnosti metilovanje alifatičnog amina histamina smanjuje se antihistaminska aktivnosti sledećim redom: -NH2 >-NHMe>-NMe2>-NМe3 prema H1 i H2 receptorima.1 A 3.H H H H NH3+ HN H H H H H3 agonista HN H1iH2 agonista N N NH3+ ° 5.

NH2 Put A HistaminN-metiltransferaza NH2 N N CH3 Monoaminooksidaza O N N CH3 Aldehiddehidrogenaza O N OH N CH3 1-Metil-4-imidazolil sirćetna kiselina HO HO OH 1-Ribozil-4-imidazolil sirćetna kiselina O N N O OH H N N H N N H Aldehiddehidrogenaza O OH N N H Put B Diaminooksidaza O H Metabolizam histamina H1.GIT. krvnim sudovima. biosintezu prostaglandina) H2-parijetalne ćelije gastrične mukoze H3-CNS (presinaptički. vaskularni permeabiltet. autoreceptor) H4 –sličan H3 Antagonisti H1 receptora- antialergici. gl. bronhijama. koži ( kontrakc. srž nadbubrega. . Antagonisti H2 receptora-antiulkusni lekovi. miokardu. urogenitalni. muskulature.

alfa ketoglutarna glutarna kiselina- propan-1.1 Glutaminska kiselina (neesencijalna ak) ekscitatorni neurotransmiter Biosinteza Glutamin + H2O α-ketoglutarat + NADPH + NH4 + → Glu + NH3 → Glu + NADP + H2O → Glu + α-okso kis.GLUTAMINSKA KISELINA pKa=4. + Glutaminaza (amidohidrolaza) Glutamat dehidrogenaza Transaminaza α-ketoglutarat + α-aminokiselina glutamin-amid glutaminske kis.3-dikarboksilna kis. beta ketoglutarna .

. aspartat. GABA Tip jonotropni jonotropni jonotropni metabotropni Ime NMDA receptor Kainatni receptor AMPA receptor mGlu receptor NMDA (N-metil-D-aspartat) Glu Glutamat Glicin Ca++ NMDA Na+ Intracel. Antagonisti: anestetici. dekstrometorfan.Glutamat dekarboksilaza HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2 Glutaminska kis. . Ketamin i drugi NMDA antagonisti (i diazepam) –kao anestetici u kozmetičkoj i rekonstruktivnoj plastičnoj hirurgiji.. fenciklidin.. Mg++ NMDA Ekstracel.. metadon. ketobemidon.. Agonisti: glutamat. etanol. ketamin. NO. halucinogeni.

3-dione) Agonist (neselktivan): dihidroksifenilglicin Antagonisti: DNQX (6. 2-karboksi-3-karboksimetil-4-izopropenil-pirrolidin α-Amino-3-hidroksi-5-Metil-4izoksazol-Propionska kis.Kainska kis.7-Dinitrohinoksalin-2.3-dione) Glu Familija Grupa I receptori mGlu1 mGlu5 Funkcija ↑ aktivnost NMDA receptora ↓ aktivnost NMDA receptora ↓ aktivnost NMDA receptora Mesto u sinapsi uglavnom postsinaptički Grupa II mGlu2 mGlu3 uglavnom presinaptički Grupa III mGlu4 mGlu6 mGlu7 mGlu8 uglavnom presinaptički . (AMPA) Agonisti: piracetam Antagonisti: CNQX (6-cijano-7-nitrohinoksalin-2.

stimuliše NMDA receptore.N10-Metilen tetrahidrofolat + H2O Serin agonisti glicin receptora: β-alanin. .GLICIN NH2 -CH2 -COOH Neesencijalna ak. nije hiralna ! + tetrahidrofolat → Glicin + N5. taurin antagonisti: strihnin ASPARTAT Asparaginska kiselina Ekscitatorni neurotransmiter.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful