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Dr.

Eduardo Stonski* ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA


Lic. Clara Cullen** Dirección Dr. Miguel A. Paladino

*Médico especialista en Medicina Interna


y Geriatría, UBA
Médico de planta, Hospital Italiano Receptor opioide periférico;
Jefe de trabajos prácticos de la carrera de
especialista en Geriatría y Gerontorología, UBA su utilidad clínica
Coordinador del Grupo de Alivio del Dolor en
Geriatría, Hospital Italiano de Buenos Aires.
**Jefa de enfermería de la Unidad de
Cuidados Paliativos del Hospital Tornú,
Buenos Aires, Argentina.

Introducción El dolor en el hombre es un mecanismo de alarma a través del


cual el individuo reconoce un daño en la integridad física de
su cuerpo. A pesar de su importancia en la medicina y en la
biología, no se lo ha podido tratar satisfactoriamente.
Se considera que el dolor en el hombre tiene tres aspectos
principales:
· la experiencia sensorial, que provee información sobre la
localización, extensión y naturaleza del daño;
· la experiencia desagradable asociada a una respuesta moto-
ra que varía en complejidad para evitar o escapar del daño;
· un proceso cognoscitivo (consciente) reflexivo de evalua-
ción del daño y de la toma de decisiones sobre el compor-
tamiento a seguir.
Estos tres aspectos de la experiencia dolorosa en el hombre
están íntimamente relacionados con la evolución y el desarro-
llo de su sistema nervioso.
Los agonistas opioides continúan siendo, hasta el momen-
to, los mejores analgésicos de los que disponemos. Sin duda,
los fármacos derivados de la morfina son los más eficaces para
tratar el dolor, pero no están exentos de efectos colaterales
adversos. La caracterización molecular de los receptores opioi-
des a nivel periférico ha permitido el estudio de nuevas formas
de administración. En la actualidad no se dispone de medica-
mentos farmacocinéticamente adecuados y la evidencia no es
concluyente, pero sin duda es un punto de inflexión en el enfo-
que terapéutico del dolor que merece ser conocido.

La participación de los El hombre, en su afán por disminuir o eliminar el dolor, ha uti-


opioides en la analgesia lizado, desde la Antigüedad, diferentes substancias provenien-
tes de plantas. Una de las más empleadas es la morfina, que
es un alcaloide del opio. Desde el siglo III a.C. se conoce que el
opio y sus alcaloides se utilizaban por sus efectos analgésicos.
En la década de los setenta se descubrieron receptores especí-
ficos para la morfina en las células nerviosas. La existencia de
receptores sugirió la posibilidad de que hubiera substancias
producidas en el organismo parecidas a la morfina y que for-
maran parte de sistemas involucrados en el control del dolor.

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En 1973 se identificaron tres tipos de receptores opioides (mu,


kappa y delta), y poco después se aislaron y caracterizaron
tres familias de ligandos endógenos de naturaleza peptídica
(encefalinas, endorfinas y dinorfinas), codificados en tres ge-
nes independientes, que originan los precursores proopiome-
lanocortina, proencefalina y prodinorfina
Hasta la fecha se han descrito más de 40 péptidos con pro-
piedades opioides producidos en el organismo. La administra-
ción de pequeñas cantidades de opioides, o de sus agonistas
exógenos, como la morfina, disminuye la sensibilidad al dolor
y tiene efectos antinociceptivos. Los antagonistas opioides
como la naloxona y la naltrexona suprimen este efecto analgé-
sico. Christofer Stein, en 1993, fue uno de los pioneros en men-
cionar la existencia del receptor opioide en diferentes tejidos
periféricos. Estos receptores se sintetizan en los ganglios de la
raíz dorsal. Recientemente se ha caracterizado un nuevo gru-
po de posibles transmisores peptídicos denominados endo-
morfinas (estructuralmente distintos de los péptidos opioide
endógenos y que se unen de forma selectiva a los receptores
opioides-mu). Por otra parte, se ha aislado un nuevo receptor
opioide denominado ORL1 (Opioid Receptor Like 1 u orphan
OR), cuyo ligando endógeno es un péptido de 17 aminoácidos
denominado nociceptina, de cierto parecido con la dinorfina.
Es asombroso que, desde el inicio de la evolución, los ani-
males presentaran muestras de la existencia de un sistema
analgésico, tal como la presencia de opioides endógenos. En
animales unicelulares como la Tetrahymena pyriformis se en-
contró la molécula precursora proopiomelanocortina (POMC),
que da origen a la ß-endorfina, uno de los opioides endógenos.
Resulta interesante este hallazgo ya que sugiere que los proto-
zoarios contienen los genes que codifican un precursor similar
a los genes que codifican el precursor en los vertebrados. Aun-
que no se conoce la función de estos péptidos en los proto-
zoarios, se ha visto que interactúan con los receptores opioides
de los vertebrados, lo que sugiere la posibilidad de que ellos
puedan funcionar como mensajeros entre los organismos.
Se han encontrado péptidos opioides y sus receptores es-
pecíficos a lo largo de la escala filogenética. Los resultados de
experimentos conductuales, fisiológicos y farmacológicos en
diferentes especies animales mostraron que los efectos de los
opioides, así como de los opiáceos, son similares a los induci-
dos en los mamíferos. En un estudio realizado en 11 especies
de invertebrados marinos que incluyen a las esponjas, cnida-
rios, artrópodos, moluscos y protocordados se determinó la
existencia de sitios de unión a opioides (receptores opioides)
y la presencia de metionina-encefalina. También se hicieron
estudios en los cuales se compararon los receptores opioides
de invertebrados y mamíferos, enlace cruzado, cuyos resulta-
dos sugieren que dichos receptores han permanecido estables

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a través de la evolución. Los opioides también cumplen otras


funciones biológicas fundamentales en las que participan, ta-
les como la regulación de la ingesta de alimentos, la regula-
ción de la temperatura corporal, el aprendizaje, la regulación
hormonal, entre otras.

Receptor opioide periférico Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la ac-
tivación del sistema opioide endógeno, principal mecanismo
inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión no-
ciceptiva en mamíferos. El sistema opioide endógeno es un
sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores
opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endó-
genos) ampliamente distribuidos en el sistema nervioso cen-
tral (SNC) y periférico (SNP), y en estrecha relación con las vías
sensoriales que conducen la información nociceptiva. Dicho
sistema se encuentra también en localizaciones no-neurales
como tejidos de reproducción, células cromafines y sistema
inmune, en donde su acción fisiológica es escasamente cono-
cida. El sistema opioide endógeno es activado por estímulos
nociceptivos, como consecuencia de lo cual se produce una
modulación inhibitoria de la información nociceptiva. La distri-
bución de los receptores opioides en el tejido nervioso mues-
tra que éstos se sitúan en las capas más superficiales del asta
posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su
concentración mayor a nivel de la estructura límbica, núcleos
del tálamo y áreas de control de funciones viscerales.
Inicialmente se creía que la expresión de los genes que codi-
ficaban receptores opioides sólo ocurría a nivel del SNC, pero
actualmente existen evidencias que demuestran su expresión
a nivel periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocri-
nas y sistema inmune; por tanto, se han verificado receptores
opioides a nivel pre, pos y extrasináptico.
En el sistema nervioso periférico se encontraron receptores
opioides en las fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de la
piel y las articulaciones, en los plexos submucosos del intestino,
vejiga urinaria y conductos deferentes. A nivel gastrointestinal,
los receptores opioides se expresan en condiciones normales
receptores opioides constitutivos, pero en otras estructuras,
como en la piel y las articulaciones, sólo se expresan después
de una lesión tisular y cuando ocurren cambios inflamatorios.

Efectos antinociceptivos Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se


observan en los tejidos normales pero aparecen en las fases
precoces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineu-
ro, favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar
la llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la
acidosis local puede potenciar la interacción entre los receptores
mu y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia

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de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. En consecuencia,


se produce una disminución en la excitabilidad de las neuronas
aferentes primarias. En las etapas tardías de la inflamación se
produce un incremento en el transporte axonal de receptores
opioides expresados en los terminales sensoriales.

Implicancia terapéutica La implicancia terapéutica de la expresión de receptores opioi-


des periféricos podría ser la producción de un efecto analgésico
opioide local sin la aparición de efectos secundarios centrales.
Para evaluar este posible efecto se han realizado dos tipos de
estudios: la aplicación local periférica de opioides clásicos, y la
administración sistémica de opioides que no cruzan la barrera
hematoencefálica – por ejemplo los cuaternarios – y permanecen
en la circulación periférica. Sin embargo, ambos métodos tie-
nen inconvenientes, sobre todo el efecto analgésico escaso de
los opioides periféricos cuando se compara con sus efectos
centrales y la potenciación de los efectos secundarios periféri-
cos, como la constipación.
Es de importancia la evidencia de la existencia del receptor
opioide fuera del sistema nervioso central.
Numerosos autores describen la presencia de dichos recep-
tores en las fibras mielínicas y amielínicas de terminales senso-
riales nerviosos cutáneos, en leucocitos y en terminales nervio-
sos de la membrana sinovial, entre otras.
Estos receptores, al igual que los del sistema nervioso cen-
tral SNC, pueden ser mu, delta y kappa. En la TABLA I se pueden
ver los diferentes sitios de localización y su función analgésica
por disminución de la excitabilidad neuronal y la liberación de
péptidos proinflamatorios.

TABLA I
ANALGESIA MEDIADA POR RECEPTOR OPIOIDE PERIFÉRICO,
SEGÚN STEIN 1993
Tipo Mu, delta, kappa.
Nervios aferentes somáticos
Localización Terminales nerviosas sensitivas de sinovial, piel, tejido
celular subcutáneo, músculo, tendón, hueso.
Disminución de la excitabilidad neuronal
Mecanismo Disminución de la liberación de sustancias excitatorias,
sustancia P, de neuronas sensoriales.

Estos receptores opioides se sintetizan en los ganglios de la raíz


dorsal, que como se ha demostrado, contienen ARNm para la sín-
tesis de receptores opioides, mediante flujo axónico centrípeto y
centrífugo. Una vez sintetizados, son transportados centralmente
al asta posterior y periféricamente a los terminales nerviosos; ese
transporte puede ser inhibido por la ligadura de nervio ciático.

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

Estos receptores opioides periféricos tienen la misma carac-


terística estructural que los receptores opioides que se encuen-
tran en el cerebro.
La activación de los receptores opioides en la terminal ner-
viosa disminuiría el adenosín monofosfato cíclico o AMP cíclico
(que está normalmente aumentado en la inflamación), la salida
de potasio y la entrada de calcio a la célula, todo lo cual reduce
la excitabilidad de las terminales nerviosas periféricas, la pro-
pagación de los potenciales de acción y la liberación de neuro-
péptidos excitatorios, sustancia P (GRÁFICO 1).

Receptor opioide durante Habitualmente, en ausencia de inflamación la actividad de los


el fenómeno inflamatorio receptores opioides no es prominente ni intensa, pero aparece
apenas ella comienza, aproximadamente 6 horas después de
la injuria.

GRÁFICO 1
MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR DE LA MORFINA.
Receptor opioide

Membrana Proteína-G (Gi (1-3), Go)

Inhibición adenil ciclasa

Disminución niveles AMPc

Inhibición proteinquinasas

Alteración fosforilación proteínas

Cambios celulares a corto plazo (canales) núcleo expresión génica C- FOS

La caracterización del sistema opioide endógeno a nivel perifé-


rico ha abierto un nuevo campo de investigación relacionado con
su posible función moduladora de la reacción inflamatoria local.
De esta forma, se ha demostrado que en procesos inflama-
torios periféricos:
· los opioides exógenos actúan localmente inhibiendo la
transmisión sensorial (nociceptiva, etc.);
· el número o densidad de receptores opioides aumenta en
los tejidos nerviosos periféricos (ganglio de la raíz dorsal,
terminaciones sensoriales primarias, plexo mientérico);
· las células inmunes que participan en la reacción inflamato-
ria expresan receptores opioides y la formación del péptido
opioide endógeno.
Sin embargo, no se conoce con exactitud cuál es la función del
sistema opioide endógeno durante la inflamación periférica, en
especial el papel que juega en la interacción existente entre el te-
jido nervioso, el sistema inmune y la micro circulación periférica.
El fenómeno inflamatorio estimularía la síntesis del receptor
opioide y su transporte centrífugo, fenómeno conocido como
up regulation de receptores opioides, que lleva días y persiste
durante todo el período inflamatorio.

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Un fenómeno analgésico local precede a este proceso y


comienza en horas. Este efecto temprano se debe al proceso
lesivo e inflamatorio que disrupciona la barrera perineural y
limita normalmente el acceso de opioides endógenos al termi-
nal nervioso, que en general posee receptores opioides.
Al contactarse de esta forma los opioides endógenos con los
receptores, se produce analgesia prácticamente inmediata de 4
a 6 horas de duración.
Así mismo, el descenso del pH produce un incremento de
la actividad del receptor opioide al aumentar su afinidad con la
proteína G en las membranas de terminales nerviosos.

Neuroinmunomodulación del Sobre los receptores opioides actuarán los opioides endógenos:
dolor y opioides endógenos endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Han sido detectadas la
pro–opiomelanocortina y la pro–encefalina, así como el corres-
pondiente ARNm, para la síntesis en subpoblaciones de células
inmunes en animales y humanos en estados no inflamatorios.
Rittner y Stein realizaron una revisión del tema que fue pu-
blicada en noviembre del 2005, cuyo resumen se presenta en
la TABLA II .

TABLA II
LIGANDOS ENDÓGENOS DE RECEPTORES OPIOIDES PERIFÉRICOS
Péptidos opioides ß-endorfinas, met-encefalinas, dinorfinas

Localización Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, macrófagos


Hormona liberadora de la corticotrofina
Liberados por
Interleuquina 1 B

En estados de inflamación, aumentan sustancialmente las


concentraciones de ambos pro péptidos (la pro-opiomelano-
cortina y la pro-dinorfina) y del ARNm correspondiente a en-
dorfinas, encefalinas y dinorfinas, fenómeno ya descrito que
experimentan los péptidos opioides endógenos y los recepto-
res opioides conocido como de “up regulation”.
Esto constituye la base de la neuroinmunomodulación del
dolor y la inflamación, por la cual diferentes subpoblaciones de
linfocitos, activados por la interleuquina 1 B y la hormona libe-
radora de corticotrofina liberada por macrófagos, liberan opioi-
des endógenos que se ligan a diferentes receptores en tejidos
periféricos, nervios periféricos, terminales nerviosas sensitivas
de sinovial, piel, hueso, mastocitos y macrófagos. De este modo
se produce analgesia y desinflamación, sea por inhibición de la
excitabilidad y transmisión nerviosa o por la inhibición de la
liberación de péptidos proinflamatorios como la sustancia P y
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, responsa-
bles ambos de los fenómenos de degranulación de los masto-
citos con liberación de histamina, aumento de la permeabilidad

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

vascular con liberación de óxido nítrico, bradiquinina y péptido


intestinal vasoactivo, que a su vez producen edema local y am-
plificación del fenómeno doloroso hiperalgesia.
Los opioides endógenos atenúan la expresión genética del
ARNm en la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de
la calcitonina en los terminales nerviosos.
Paralelamente a este mecanismo se desarrolla otra cascada
de eventos que constituye la inmunomodulación del fenómeno
inflamatorio.
Los opioides, actuando a nivel de receptores opioides en
células inmunes, producen su acción antiinflamatoria median-
te la reducción de la actividad de los mastocitos y macrófagos.
También de ese modo inhiben, por medio de los macrófagos,
la liberación de TNF e interleuquina 1. La reducción de la can-
tidad total de TNF y NK I durante el fenómeno inflamatorio
produce una neta disminución del reclutamiento celular, re-
ducción de la expresión del factor de adherencia leucocitaria,
factor de permeabilidad vascular, factor de activación macro-
fágico y mastocitario, y factor quimiotáctico del macrófago.
Este mecanismo de analgesia puede abolirse si se realiza in-
munosupresión farmacológica.

Durante la siguiente etapa de “inflamación tardía“, leucoci-


tos, monocitos y macrófagos comienzan a producir citoquinas
antiinflamatorias, por ejemplo, IL–4, IL–10, IL–13 y IL–1. Dichas
citoquinas, junto a opioides endógenos y exógenos, inhiben
a las citoquinas pro inflamatorias como TNF alfa, IL–1 e IL–6
bloqueando la cascada de inflamación y dolor.

Utilidad clínica: Inyección En un gran número de estudios se ha examinado la utilidad de


intraarticular postquirúrgica la aplicación intraarticular de 0.5 a 10 miligramos de morfina
durante la cirugía de rodilla.
En la mayoría se observó mejora, al menos en la intensidad
del dolor medida por la escala visual análoga o la escala numé-
rica, consumo de analgésicos en el posoperatorio o tiempo del
consumo del primer analgésico en el posquirúrgico. Todos estos
efectos fueron reversibles con la aplicación local de naloxona. La
intensidad del efecto analgésico logrado fue similar al de la apli-
cación local de anestésicos convencionales como la lidocaína.
La aplicación de opioides fue igualmente efectiva y con menor
efecto adverso en comparación con la aplicación intraarticular de
corticoides.
La duración del efecto fue de 48 horas postaplicación.
Este prolongado tiempo de acción analgésica del opioide
aplicado localmente estaría en directa relación con su efecto
antiinflamatorio y el escaso flujo sanguíneo de la sinovial, fac-
tor que retarda la aclaración local del opioide. Las evidencias
fueron en 1997 revisadas por Kalso E. en 33 trabajos que inclu-
yeron a 1500 pacientes, 900 activos y 600 controles.

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El grupo control recibió solución salina, bupivacaína o mor-


fina sistémica, y el grupo activo 0.5 a 5 miligramos de morfina
intraarticular.
Se evaluó la intensidad del dolor entre la 0 y la 6a hora de
aplicación, y entre la 6a y 24a, como así también la necesidad
de analgésicos suplementarios.
Cuando se comparó la administración de morfina local con
la de solución salina, en cuatro de los seis trabajos se comprobó
significativa reducción de la intensidad del dolor y disminución
del período de dolor inter analgesia, y en dos hubo un menor
uso adicional de analgésicos sistémicos.
En la comparación morfina local vs. morfina sistémica, so-
lamente en uno de tres trabajos se observó un menor período
de latencia en el control del dolor y mayor alivio y consumo
total de analgésicos.
Al comparar morfina más bupivacaína vs. solución salina, en
sólo un estudio hubo mejoría del dolor en intensidad y tiempo.
Las diferencias no fueron significativas ni en la intensidad ni en
la duración del período analgésico con dosis desde 0,5 a 5 mili-
gramos de morfina intraarticular.
Se concluye que habría cierto sustento para el efecto anal-
gésico de la morfina aplicada en forma intraarticular en la ciru-
gía de rodilla, poca evidencia del efecto analgésico temprano
y mayor de la prolongación del efecto analgésico. Solamente
cuatro de seis estudios cumplieron con los requerimientos de
sensibilidad, mientras que los dos restantes fueron metodoló-
gicamente pobres.
Un dato de capital importancia es que en ningún caso se
produjeron efectos adversos que pudieran ser adjudicados a
la aplicación de la morfina intraarticular.

Procesos inflamatorios En procesos inflamatorios articulares crónicos se describió el


articulares crónicos efecto analgésico y antiinflamatorio de la aplicación intraarti-
cular y del uso sistémico.
En estos modelos de estudio, la inyección intraarticular de 1
a 3 mg de morfina actuando sobre receptores mu, y en menor
medida kappa y delta, produce una analgesia prolongada de al
menos 6 días.
En el modelo de inflamación articular, la inflamación indu-
ce la expresión de receptores opioides en terminaciones sen-
soriales, hecho que explica el efecto antinociceptivo de los
opioides inyectados localmente. Dichos receptores no están
presentes (o su densidad es muy baja) en ausencia de inflama-
ción, y aparentemente viajan desde los ganglios de las raíces
dorsales hasta la periferia en respuesta a la lesión inflamato-
ria. Hasta ahora, no se pudo demostrar que haya aumento de
la síntesis de receptores opioides a nivel de los ganglios de las
raíces dorsales, sino simplemente un mayor transporte axonal
de los mismos.

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

Se ha encontrado que la aplicación de morfina intraarticu-


lar reduce el número de leucocitos a nivel de la sinovial, con
verdadero efecto antiinflamatorio que contribuye al efecto
analgésico. En todos estos trabajos no se detectaron efectos
adversos sistémicos por el uso de opioides (depresión respi-
ratoria, sedación, dependencia o adicción), lo que marca, sin
duda, una nueva y útil línea terapéutica.
Walker J., en una revisión publicada en 2001 sobre el efecto
antiinflamatorio de los opioides kappa en la artritis reumatoi-
dea, descubrió que ellos tienen una excelente acción analgésica
debido a su efecto antiinflamatorio local, sin efecto sistémico ni
acción en el sistema nervioso central. Describe que los opioides
kappa reducen en un 80 % la severidad de la enfermedad in-
flamatoria actuando sobre receptores intraarticulares en forma
reversible, esteroselectiva y dosis dependiente.
El efecto analgésico y antiinflamatorio de los opioides no
selectivos kappa actuando sobre mu y delta se lograba sólo a
dosis cercanas a las tóxicas.
Los opioides agonistas kappa producen su efecto antiinfla-
matorio por distintas vías:
· reduciendo la exposición del factor de adherencia leucocitaria;
· inhibiendo la activación y el tráfico celular;
· reduciendo la liberación del factor de necrosis tumoral;
· atenuando la expresión genética del ARNm para sustancia P
y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Todo esto nos muestra que los péptidos opioides son activos
en múltiples sitios de la cascada neurohumoral de la inflama-
ción, lo cual explicaría su poderosa acción antiinflamatoria y por
ende analgésica.
Esta acción es más notoria cuanto más temprano se utilicen,
probablemente debido a su acción sobre la expresión del ma-
terial genético y a la proliferación celular, más que a su acción
en el tejido nervioso. Dado el efecto sobre el TNF y el NK, la
utilización de opioides como la oxicodona, asociada o no a otros
fármacos anti TNF, abre un campo excepcional en el tratamien-
to de enfermedades invalidantes como la artritis reumatoidea.
Otros modelos compararon la aplicación de opioide intraar-
ticular en artritis crónica con la aplicación de corticoides.
Los opioides como la morfina fueron tan efectivos como los
corticoides en el efecto analgésico y antiinflamatorio, con me-
nor cantidad de efectos adversos.

Infiltración perineural Los resultados de la aplicación perineural de opioides fueron


contradictorios cuando se analizó la evidencia. Tal vez la expli-
cación sea que la acción de los opioides endógenos y exógenos
requiere la exposición del receptor opioide, el cual, al estar nor-
malmente recubierto por el perineuro, no estaría al alcance de
dichas sustancias. En modelos en donde el componente infla-
matorio o lesional es escaso, la infiltración perineural no tendría

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ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA

resultado. Además, es sabido que los receptores opioides están


en tránsito a lo largo del axón, por lo que no se exponen fisioló-
gicamente en el perineuro.
La revisión de la evidencia en varios trabajos señala que
con la administración de morfina o fentanilo hubo una conclu-
yente mejora del dolor, aunque con escasa relevancia clínica.
No se pudieron analizar otros ensayos por presentar proble-
mas metodológicos.

Aplicación intrapleural Los resultados obtenidos con la aplicación de opioides en pleu-


e intraperitoneal ra y peritoneo han sido ambiguos y contradictorios. Es muy
difícil deslindar el efecto sistémico del local en la aplicación
de opioides liposolubles en regiones de alta vascularización y
absorción, como la membrana peritoneal y la pleura, aunque
es necesario aclarar que las dosis utilizadas localmente fueron
bajas; probablemente la utilidad clínica de esta aplicación sea
la reducción de la dosis de opioide administrada sistémica-
mente, con la consiguiente reducción de efectos adversos.
En la revisión de la evidencia, en cuatro de cinco trabajos no
se comprobó efecto analgésico significativo, y en sólo uno, de
aplicación de 20 miligramos de morfina intrapleural, se observó
efecto analgésico que careció de relevancia clínica.

Aplicación en Se demostró experimentalmente el efecto analgésico local en


heridas cutáneas heridas cutáneas producidas por la aplicación de diferentes
sustancias químicas en las extremidades o la cola de roedores;
la morfina producía analgesia y aceleraba la cura.
Asimismo, la aplicación local prolongada de morfina pro-
ducía tolerancia al efecto analgésico periférico, el cual podía
ser revertido o prevenido por los antagonistas de los recepto-
res NMDA 30 a – b.
Se demuestra el efecto de tolerancia periférica a los opioi-
des a pesar de su administración sistémica; un ejemplo es la
aplicación espinal, en la que el mecanismo de tolerancia tam-
bién implica al receptor NMDA y al óxido nítrico.
En cuidados paliativos en humanos, diferentes trabajos de-
muestran la utilidad de los opioides en la analgesia de heridas
cutáneas y úlceras por presión, en quemaduras y en dolor cu-
táneo. La analgesia fue efectiva y más duradera que la de la
administración sistémica, sin que haya efectos adversos.
En un trabajo de Ribeiro en el que se utilizó morfina tópica en
úlceras por presión, se encontró que el dosaje sistémico de meta-
bolitos tóxicos morfina 3 glucurónido y morfina 6 glucurónido era
infravalorable, lo que indicaría que el efecto exclusivamente local
y el riesgo de efectos adversos sistémicos son realmente bajos.
Tanto en úlceras por presión como en úlceras vasculares, el
dolor se presenta en cada uno de los estadios y se extiende a
lo largo de todo el proceso de curación.

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las úlceras


por presión presentan dolor son múltiples.
En muchos pacientes cuyos mecanismos de movimientos
espontáneos (enfermedad de Parkinson, uso de benzodiacepi-
nas, neurolépticos, etc.) o voluntarios (accidente cerebro vas-
cular, paraparesias, enyesados o con contención física) están
alterados, también está alterada la percepción del dolor, los me-
canismos de defensa no funcionan eficientemente y el riesgo de
desarrollo de úlceras por presión crece exponencialmente.
El dolor está presente durante el proceso de cicatrización de las
heridas, tanto en úlceras por presión como en úlceras venosas.
Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos por los
que tanto úlceras por presión como heridas vasculares de los
miembros causan dolor.
El fenómeno de hiperalgesia primaria es el primero a tener
en cuenta. Toda herida tiene un componente inflamatorio en el
cual tanto los componentes de la cascada algésica y analgési-
ca, como los opioides endógenos y sus receptores, se ponen
en juego generando dolor desde la periferia. Si éste persiste
en el tiempo, genera la ”sensibilización de los receptores pe-
riféricos” con amplificación del fenómeno algésico conocido
como hiperalgesia secundaria .
Hiperalgesia primaria y secundaria por la que el daño pro-
ducido por una noxa genera el fenómeno inflamatorio local y
la sensación de dolor en esa área. Posteriormente, la persis-
tencia del estímulo genera la amplificación del fenómeno de
inflamación y de sensación dolorosa en el área peri-lesional.
Esto determina el dolor sordo y persistente que muchos pa-
cientes sienten en la herida y peri herida. A nivel periférico,
la sensibilidad de los nociceptores de las fibras C y A delta
aumenta después de la lesión del nervio debido a mediadores
químicos liberados por las células inflamatorias. Los impulsos
se propagan a lo largo de las fibras nociceptoras C hacia la
médula espinal.
Posteriormente, las células inflamatorias liberan su contenido
a nivel periférico y aumentan la sensibilidad de estos nociceptores
mediante la acción de mediadores químicos como la sustancia
P, la bradiquinina, la serotonina y la histamina.
Como consecuencia de ello, los nociceptores sensibilizados
pueden transmitir los estímulos percibidos como dolorosos,
aunque el estímulo sea mucho menor que el umbral original
de activación del dolor.
La falta de cura de la herida y la persistencia de la andanada
nociceptiva generan a su vez todos los cambios a “nivel cen-
tral”, convirtiendo el cuadro en dolor crónico patológico.
Es así que el estímulo algésico persistente produce, a nivel
del asta posterior, el aumento del nivel de aminoácidos exci-
tatorios glutamato y aspartato, los cuales, actuando sobre la
membrana postsináptica de la segunda neurona, provocan la
salida del tapón de magnesio del receptor NMDA activando el

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ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA

ingreso del flujo de calcio. El aumento del nivel de calcio intra-


celular activa la proteinquinasa C reguladora de la producción
de óxido nítrico, el cual atraviesa la membrana post sináptica y
la presináptica estimulando la liberación de la sustancia P.
Esta sustancia se une al receptor NK1 y al receptor NMDA,
activándolos. La unión al receptor NK1 produciría la activación
del gen C – fos responsable de la remodelación neuronal; la
neuroplasticidad y proliferación de los receptores NMDA de la
segunda neurona, además de activarse, generarían el meca-
nismo de “sensibilización central”, perpetuando el dolor.
En cambio, para la sensibilización central, el estímulo algési-
co persistente genera a nivel central el aumento de la liberación
de aminoácidos excitatorios como el glutamato y el aspartato.
Sólo en presencia de éstos en altos niveles se pierde el tapón
de Mg del receptor NMDA, y el flujo de Ca que ingresa a la
célula la despolariza en forma permanente. Esto produce la
activación de la proteinquinasa C y la síntesis del óxido nítri-
co, que atraviesa la membrana post sináptica y presináptica
bloqueando los canales de sodio potasio presinápticos donde
se fijan opioides, generando resistencia a los mismos y esti-
mulando la liberación de sustancia P. Ésta es la responsable
de activar al receptor NK- 1, que a su vez activaría al gen C-fos
produciendo muerte celular, apoptosis, remodelación celu-
lar sprouding y mayor síntesis de receptores NMDA. Así se
produce la perpetuación, amplificación y memoria del dolor
a nivel central.
Los mecanismos centrales pueden desempeñar un papel en
el desarrollo del dolor neuropático. Al igual que los nocicep-
tores periféricos, los receptores centrales también se pueden
sensibilizar en un proceso de pasos múltiples conocido como
sensibilización central.
La estimulación de las fibras nerviosas aferentes da lugar
a la liberación presináptica de glutamato y sustancia P, que
actúan post sinápticamente produciendo una activación soste-
nida de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA).
A su vez, se liberan iones calcio intracelulares (Ca ++), lo que
provoca un aumento de la excitabilidad celular. Estos iones ac-
túan como mensajeros secundarios dando lugar a una serie de
acontecimientos que aumentan la respuesta del sistema noci-
ceptivo y producen cambios de larga duración en las neuronas
del asta dorsal. Por ejemplo, la proteinaquinasa C puede fosfori-
lar el receptor del NMDA produciendo una inversión mantenida
del bloqueo de Mg++ y dejando al canal receptor en un estado
permanentemente abierto. El óxido nítrico (NO), que difunde al
revés a través de la membrana presináptica, sensibiliza a otros
receptores dentro del campo y sucede después de la activación
prolongada de las neuronas aferentes nociceptivas.
Las concentraciones aumentadas de fosfolipasa C produ-
cirán prostaglandinas, que contribuirían al desarrollo de sen-
sibilización. Las prostaglandinas difusibles pueden entonces

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

extenderse, aumentar la excitabilidad de las neuronas adya-


centes y expandir el tamaño del campo receptivo. Se ha pro-
puesto que éste es un mecanismo de la extensión de la sensi-
bilización central y el desarrollo de hiperalgesia secundaria.

Líneas de futuro en la Los opioides continúan siendo los analgésicos más efectivos,
farmacología de los opioides aunque la aparición de efectos indeseables limita su uso. Los
avances más importantes en la farmacología de los opioides
son los inhibidores de la encefalinasas, la introducción de
opioides metabolizados por esterasas (remifentanilo), nuevas
formulaciones y sistemas de liberación (encapsulados, par-
ches, etc.) y los modos de administración (PCA).
Desde un punto de vista teórico, existen diferentes méto-
dos para activar el sistema opioide endógeno y conseguir un
efecto antinociceptivo; ellos son:
· estimular la liberación de péptidos opioides endógenos, por
ejemplo, con estimulación eléctrica, placebo o acupuntura.
· incrementar la concentración de péptidos opioides endóge-
nos a nivel de los receptores opioides mediante inhibidores
de las encefalinasas o implantes de células cromafines. Las
encefalinasas son metalopeptidasas de membrana que degra-
dan a las encefálicas (opioides endógenos) y se encuentran en
el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en
otros tejidos.
· activar los receptores opioides con la administración de agonis-
tas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos métodos
han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activación
de receptores opioides continúa siendo el más efectivo.

Investigación de Se centra en:


nuevos opioides · fármacos específicos para un tipo de receptor o sub-receptor
(mu 1, mu 2, kappa);
· la trascendencia terapéutica de la expresión de nuevos re-
ceptores en ciertas situaciones, como la inflamación;
· nuevas estrategias para incrementar los péptidos endóge-
nos en ciertos lugares claves para la analgesia: implantes
de células cromafines en la médula espinal);
· la caracterización de otros sistemas endógenos “opioide-like”.
Es de esperar que un mejor conocimiento de los mecanismos
endógenos que modulan la nocicepción en humanos permita la
introducción de nuevas estrategias terapéuticas y una mejoría
en la farmacología de los opioides.

Conclusiones Hay evidencia suficiente que avala la existencia del receptor


opioide periférico en todo el organismo. La implicación tera-
péutica de la expresión de receptores opioides periféricos po-
dría ser la producción de un efecto analgésico opioide local, por

RAA 155
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA

ejemplo, con un morfínico cuaternario de poca o nula absorción,


por lo tanto, sin la aparición de efectos indeseables centrales.
Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se
observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases pre-
coces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineuro,
favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar la
llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la
acidosis local puede potenciar la interacción entre los recepto-
res μ y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia
de los opioides para inhibir la adenilato-ciclasa. En las etapas
tardías de la inflamación se produce un incremento en el trans-
porte axonal de receptores opioides expresados en los termi-
nales sensoriales, los cuales responden a opioides endógenos
y exógenos, estos últimos administrados por vía sistémica o
local. La acción de los receptores opioides periféricos, estimula-
dos por opioides exógenos administrados en forma local, gene-
raría analgesia solamente por su efecto local y no por su efecto
sistémico. La administración de opioides locales disminuiría los
requerimientos de analgésicos sistémicos.
Está demostrada la utilidad de los opioides aplicados intraar-
ticularmente en el postoperatorio de cirugía ortopédica, artrosis
y heridas cutáneas.
La vía de administración, el tipo de opioide y la frecuencia
de administración dependerán del tipo de dolor, del mecanismo
fisiopatológico y de la intensidad de dolor del paciente.

156 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007


Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

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Dirección postal: Dr. Miguel A. Paladino


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