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IMUNOLOGIA

Profª M. Sc. Érika Rodrigues Guimarães Costa

Acadêmico (a):
Profª MSc.Érika R. G.
Costa

ASSUNTO: Introdução a Imunologia

INTRODUÇÃO

 Histórico
Século XV – chineses e turcos – introdução da imunidade através da variolação.
1798 – E. Jenner – “Pai da Imunologia”
1879 – Pasteur – Vacinas atenuada
1883 – Metchnikoff – fagocitose de esporos por leucócitos.
1890 – Behring e Kitasato – toxina bacteriana – proteção a animais não imunizados.

Componentes do Sistema Imune


Sistema Fagocitário – Invertebrados, peixes cartilaginosos e Vertebrados.

Sistema Linfóide - Peixes cartilaginosos e Vertebrados.


Órgãos linfóides – Baço, Medula óssea, Timo
ANTICORPOS

ÓRGÃOS LINFÓIDES
 Tecidos organizados onde as células linfóides interagem com células não linfóides –
início da Resposta Imune.
 Órgãos linfóides centrais: Locais de amadurecimento celular – geração de linfócitos
 Órgãos linfóides secundários: Locais de iniciação da resposta adaptativa.

 Órgãos linfóides centrais:


Timo - Amadurecimento de linfócitos T
Medula óssea (Bone Marrow) - Amadurecimento de linfócitos B

 Órgãos linfóides secundários:


Nódulos linfáticos ou Linfonodos
Baço
Tecido linfóide associado às mucosas
Aparelho digestivo – Placas de Peyer
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Aparelho respiratório – Tonsilas e adenóides

Órgãos e Tecidos linfóides

Timo – neonatal e adulto


 Linfonodos
Função: Filtração da Linfa.
Localização: pontos convergentes dos vasos linfáticos
Linfócitos B - localizados nos folículos primários e secundários (centros
germinativos).
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Linfócitos T – difusos pelas áreas paracorticais ou zonas de células T.

Linfonodo
 Baço
Polpa vermelha - destruição de hemácias
Polpa branca
Linfócitos T – camada linfóide periarteriolar.
Linfócitos B – coroa de células B

Baço
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Linfócito

Natural Killer
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 Medula óssea
Linfócito B – fase de maturação ganham receptores de membrana – BCR (B cell
Receptor)
SELEÇÃO NEGATIVA – contato com antígenos próprios.
- Interação com alta afinidade – Apoptose
- Não interação - maturação e migração para órgão linfóides secundários.

 Timo
- Medula óssea ------------ Pré – T
- Linfócito T – receptor de membrana ou TCR (T Cell Receptor)
- Principais moléculas ou marcadores
CD4 e CD8

Helper Citotóxico

 Seleção natural
Duas etapas:
1ª Etapa - Seleção Positiva
Linfócitos T reconhecem seu ligante na Célula Apresentadora de Antígeno ou APC
(Antigen Presentation Cell)
Ligante – MHC - Complexo de Histocompatibilidade Principal (Major Histocompatibity
Complex)
HLA – Antígeno leucocitário Humano ( Human Leucocitary Antigen)
 Linfócito T – não reconhecimento – Apoptose

 Linfócito T reconhece o MHCs das APCs através de seu TCR – Maturação

 Maturação:
CD4 -------------- MHC Classe II
CD8 -------------- MHC Classe I
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2ª Etapa – SELEÇÃO NEGATIVA

Apresentação de TCRs dos próprios linfócitos pelos MHCs I e II.


- Reconhecimento de TCD4 ou TCD8 – Apoptose
- Não reconhecimento - Maturação.

 Seleção é necessária para a diferenciação do próprio do não-próprio.


 Resposta imune ocorre frente a estruturas não comuns ao organismo.
 Qualquer disfunção no Sistema Imune este poderá reconhecer suas próprias estruturas
como não próprias e montar uma Resposta Imune.
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CITOCINAS
 Proteínas secretadas por células não imunes e imunes – leucócitos
 Denominação de INTERLEUCINAS
 São responsáveis pelas respostas biológicas das células imunes.
 Mediam e regulam as reações imunes e inflamatórias
 Não são armazenadas como moléculas pré- formadas
 Síntese somente ocorre na presença de um fator patogenético
 Ação PLEIOTRÓPICA – agem sobre diferentes tipos celulares
 Antagonismo – IL inibi a ação de outra IL
 Sinergismo – IL intensifica a ação de outra IL

Ação
 Ação Local
 Ação Sistêmica
 Ação Autócrina
 Ação Parácrina
 Ação Endócrina

CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA INATA


 Fator de Necrose Tumoral - α (FNT - α )
Principal mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas
 Interleucina 1 ( IL - 1)
Mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas
 Interleucina 12 ( IL – 12)
Principal mediador da reposta imune inicial frente a patógenos intracelulares
Indutor da resposta mediada por células
 Interleucina 10 (IL -10)
Inibição de macrófagos e células dendríticas ativadas
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 Interferons ( INF -α e INF - β)


Principais mediadores na resposta imune inicial frente a vírus

CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA ADAPTATIVA


 Interleucina 2 (IL – 2)
Fator de crescimento de Linfócitos T
 Interleucina 4 (IL – 4)
Produção de anticorpos IgE e Linfócitos Th2
 Interleucina 5 (IL – 5)
Ativação de eosinófilos
 Interferon- γ (IFN - γ)
Principal citocina ativadora de macrófagos
 Fator de Crescimento de Transformação- β (TGF - β)
Inibição da proliferação e ativação de linfócitos.
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ASSUNTO: Resposta imune inata, natural ou inativa

INTRODUÇÃO
Presente em indivíduos saudáveis, desde o nascimento e preparada para bloquear a
entrada de microrganismos e eliminar os que penetram nos tecidos.

Componentes da Imunidade Inata


 Barreiras físicas – “Porta de entrada”
- Pele – mucosa epitelial – muco
- Olhos – lágrima
- Boca - saliva
- Nariz – muco e movimentos ciliares
- Ouvido – produção do cerúmen
- Trato geniturinário - muco
- Trato gastrointestinal – Peristaltismo

FLORA NORMAL - Bactérias não-patogênicas


 Barreiras Químicas
-pH -lisozima
-INF -complemento
 Células
- Neutrófilos
- Macrófagos
-NK

LINHAS DE DEFESA
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Principais células
NEUTRÓFILOS
 Granulócitos PMN
 Primeira linha de defesa do organismo
 Célula totalmente diferenciada,
 Cheia de lisossomos, com pouca maquinaria para síntese de proteínas
 Sobrevida de ~12 h
 Fagocitose

MACRÓFAGO/MONÓCITO
 Monócito sai da medula óssea, permanece 1 dia na corrente sanguínea e se estabelece
em algum tecido, onde sobrevive por 2-4 meses - Macrófago
Sistema Retículo Endotelial
• Fagocitose de microorganismos e células estranhas

• Remoção de células velhas e imperfeitas


FUNÇÕES
• Destruição de patógenos

• Liberação de citocinas

• Apresentação de antígeno - Imunidade adquirida

Denominações Específicas
- Células de Kupffer - Fígado
- Osteoclastos – Ossos
- Micróglia – Neurônios
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Observação:
FAGOCITOSE
 Reconhecimento do Antígeno – ligação com receptores de superfície
 Formação do FAGOSSOMA
 Macrófagos e Neutrófilos – Lisossomas
 LISOSSOMA: enzimas, proteínas e peptídeos
 União: FAGOLISOSSOMA – Liberação do conteúdo lisossomal – destruição do
patógeno
NATURAL KILLER
 Linfócitos grandes e cheios de grânulos
 Não possui TCR
 Reconhece alterações na membrana celular de células anormais
 Destruição não é por fagocitose, mas pela liberação de grânulos

INFLAMAÇÃO
Processo complexo, iniciado por dano tecidual causado por fatores endógenos (fratura óssea
ou necrose tecidual) ou fatores exógenos (ferimento mecânico: físico, químico, biológico ou
imunológico).

ETAPAS DA INFLAMAÇÃO
 Ativação de sistemas plasmáticos
 Coagulação
 Fibrinolítico
 Complemento
 Degranulação de mastócitos locais e ativação de macrófagos
 Mediadores da inflamação - histamina, prostaglandinas e leucotrienos

Alterações na microcirculação
VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE
 Vasodilatação e ⇑do fluxo sanguíneo
CALOR E RUBOR
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 ⇑ Permeabilidade vascular
EDEMA (TUMOR)
 Edema pressiona terminações nervosas
DOR
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Produzidos por Mastócitos
 Histamina
- Induz a contração de células endoteliais
- Aumento da permeabilidade vascular

Produzidos por Macrófagos


Prostaglandinas:
febre, hiperalgesia e vasodilatação - edema
 Leucotrienos
Vasoconstrição, ⇑permeabilidade vascular, contração dos brônquios e produção de muco
 PAF (Fator Ativador de Plaquetas)
⇑permeabilidade vascular, contração dos brônquios, migração de neutrófilos e macrófagos e
migração de ativação de eosinófilos

Moléculas de adesão envolvidas na migração leucocitária


 Selectinas – expressas no endotélio
L-selectina, E-selectina, P-selectina
 Integrinas – expressas nos leucócitos
CD11a, CD11b, LFA1, etc
 Superfamília das imunoglobulinas – expressas no endotélio
ICAM-1, ICAM2, etc

Consequências da Inflamação
 Suprimento sanguíneo
 Plaquetas e fatores de coagulação
 Moléculas e células do SI
 Facilita cicatrização e reparo da ferida
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Regeneração tecidual
 Macrófagos secretam TGF-β
 Proliferação e migração de fibroblastos
 Formação de novos capilares sanguíneos
 Síntese de componentes da matriz extracelular
 Fibronectina, colágeno e proteoglicanos

Características da Resposta Imune Inata


 Presente ao nascer
 Não-específica
 Não muda de intensidade com a exposição
 Não-memória
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ASSUNTO: Resposta Imune Adaptativa

INTRODUÇÃO
• Infecção não controlada pela resposta imune inata.
• Desenvolve-se durante a vida do indivíduo
• Acontecem nos órgãos linfóides secundários
• Medula óssea: ontogenia de linfócitos B;
• Timo: ontogenia de linfócitos T
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CLP
Linf. T Linf. B
Precursor
T linfóide
B

Th Tc PC
T Helper T Citotóxico Plasmócito
Produção de anticorpos

Th1 Th2

TIPOS DE RESPOSTA

• Resposta Imune Mediada por Células T


Linf. T virgens Linf. T efetores
APCs - apresentam o antígeno
Macrófagos, Cels.Dendríticas e Linf. B
Modulador: IL12 ativa Th1

• Resposta Imune Humoral


Produção de anticorpos pelos Linf. B
Modulador: IL4 e IL6 ativa Th2

• Através da corrente sangüínea, os linfócitos T e B maduros migram para os órgãos


linfóides secundários:linfonodos, baço e tecidos linfóides associados à mucosa tais
como as Placas de Peyer, as amídalas e o apêndice cecal.
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• Os linfonodos drenam o fluido extracelular e, eventualmente,os linfócitos presentes


nesses órgãos são carregados pela linfa e levados via vasos linfáticos, até o ducto
torácico, que desemboca na veia subclávia esquerda permitindo que essas células
retornem para a corrente sanguínea.

IMUNIDADE CELULAR
 Linfócitos T efetores detectam peptídeos antigênicos derivados de diferentes tipos de
patógenos.

• Peptídeos antigênicos derivados de patógenos que se multiplicam em vesículas


intracelulares, de bactérias extracelulares endocitadas e toxinas

- Expostos na superfície celular por MHC II


- Apresentados a Linf. T CD 4

Th1
- Macrófagos e céls. Dendritícas
- Induzem produção de IgG por
Linf. B – Opsonização de patógenos
extracelulares
Linf. Th0
CD 4 Th2
- Antígenos extracelulares
- Ativam Linf. B – produção de IgM

• Linf. T ativados sintetizam IL 2 responsável pela proliferação e diferenciação dos


Linfócitos T.
• ANERGIA – Cels. T incapazes de produzir IL2.
• Peptídeos de patógenos intracelulares
- Expostos na superfície celular por MHC I
- Apresentados a Linf.T CD 8
- Diferenciação em Linf. T citotóxico
- Morte da célula-alvo infectada

CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULA T


• Patógenos intracelulares
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Vírus, bactérias, protozoários – multiplicação no citoplasma das células.

Linf. T Citotóxico
- Liberação de grânulos líticos dependentes de Cálcio contendo proteínas – PERFORINAS e
GRANZIMAS – formação de poros na membrana das células-alvo
- Apoptose ou Morte Celular Programada – ligação entre o Fas da célula-alvo e o Fas ligante
do linfócito
Liberam:
- IFN - γ: Inibe a replicação viral
Induz a expressão de MHC I por outras células
Ativa Macrófagos
- TNF - α e TNF-β: ação sinérgica com o IFN - γ na ativação de macrófagos.

CARACTERÍSTICAS GERAIS
• Desenvolve-se durante a vida do indivíduo
• Principio da aprendizagem por experiência
• Confere imunidade específica
• Tem memória
• Pouco eficaz sem a resposta inata
• Usa componentes celulares e humorais
• Imunidade ativa (resulta da fisiologia ativa do S.I. do próprio)
• Imunidade passiva (transferência de anticorpos entre pessoas)
• Os anticorpos circulantes refletem as infecções a que um determinado indivíduo esteve
sujeito.
• Possibilidade de diagnóstico da infecção

Assunto: MHC- Complexo de Histocompatibilidade Principal

 Definição
- MHC/CPH ( Major Histocompatibility Complex)
- Região de genes situado no braço curto do cromossomo 6;
- Produtos se expressam nas superfícies de uma variedade de células - APCs
- Exceção: Eritrócitos
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 Dois tipos de produtos gênicos:


Moléculas de classe I do MHC - MHC I
Moléculas de classe II do MHC - MHC II

HISTÓRICO
 George Shell – endocruzamento consanguíneo em camundongos – linhagens puras
singênicas.
 Rejeição de enxertos de pele – análise por técnicas genéticas.
 Os diferentes resultados de enxertos entre animais alogênicos – base genética para o
reconhecimento – genes Histocompatibilidade.
 Diferenças entre o PRÓPRIO e o NÃO-PRÓPRIO – polimorfismos genéticos entre os
diferentes alelos gênicos de histocompatibilidade.
 Mapa dos Genes Leucocitários Humanos
- Classe I: HLA-A, -B, -C
- Classe II: HLA-D, -DR, -DQ, -DP
- MHC humano ocupa um segmento grande do DNA – 3.500 kb
- Genes do MHC são genes mais polimórficos presentes no genoma das espécies analisadas.

Principais características das moléculas de Classe I e II do MHC

Propriedades CLASSE I CLASSE II

Antígenos HLA-A,-B,-C HLA-D,-DR,-DQ,-DP


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Células imunocompetentes,
Distribuição Presente em todas as
Células B e Células T
Tecidual células nucleadas
ativadas, macrófagos

Apresentação de peptídeos Apresentação de peptídeos


Funções endógenos ao TCR dos endógenos ao TCR dos
Linfócitos T CD8 Linfócitos T CD4

 Moléculas de Classe I do MHC


# Cadeia Pesada (α) - PM – 45 KDa
- 3 domínios extracelulares: α1, α2, α3
- 1 domínio transmembrana
- α1 e α2 – fenda/sítio de ligação ao antígeno
# Cadeia β2 – Microglobulina - PM - 12 KDa
- Estabiliza a cadeia α
- Não tem domínio transmembrana

MHC I

 Moléculas de Classe II do MHC


# Cadeia α - PM – 34 KDa
- 2 domínios: α1 e α2
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# Cadeia β - PM - 29 KDa
- α1 e β1 – fenda/sítio de ligação ao antígeno
- 2 domínios: β1 e β2

MHC II

Co - dominância
 Indivíduo apresenta na superfície de suas células tanto HLA da mãe quanto HLA do
pai.
 Enxertos e transplantes – rejeição – indivíduo receptor pode ter anticorpos formados
contra o HLA do doador.

APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
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Apresentação de Antígenos Endógenos


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Apresentação de Antígenos Exógenos

HLA e DOENÇAS
 Características das Associações
- Causa e mecanismos fisiopatológicos desconhecidos;
- Padrão de distribuição hereditário;
- Associação com anormalidades imunológicas;

Principais Doenças
 Artrite reumatóide;
 Esclerose múltipla;
 Miastenia grave;
 Doença celíaca;
 Diabete melito dependente de Insulina;
 Espondilite anquilosante;
 Doença de Reiter;
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 Narcolepsia.

ASSUNTO: Sistema Complemento


Introdução
• Composto de aproximadamente 30 proteínas
• Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal
• Produzidas no fígado e por macrófagos
• Funcionam como cascata de amplificação
• São compostos termolábeis
• Função: lise de células ou microorganismos

Vias de ativação do complemento:


– Via Clássica - depende de Ac
– Via Alternativa
– Via das Lectinas

# VIA CLÁSSICA
• Participação de anticorpos ligados à superfície de uma célula ou compondo um
imunocomplexo.
• Inicio – Ativação do componente C1q pela porção Fc do anticorpo.
• Imunoglobulinas – IgM e IgG
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• Componente C3a
- Fator quimiotático para neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos;
- Anafilatoxina - provoca a degranulação de mastócitos e basófilos;
- Ativação de Fosfolipase A2 – ativa a cascata do Ác. Araquidônico – liberação de
leucotrienos e prostaglandinas.

• Componente C3b
- Opsonina – facilita a fagocitose
- Liga-se a C4bC2 – C5 convertase – atua sobre C5 na superfície do microorganismo – via
lítica

• MAC – COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA


- Formado pelos componentes C5bC6C7C8C9
- Promove alteração funcional dos fosfolipídios da membrana citoplasmática.
- Canal Hidrofílico – entrada de água do meio externo para o interior do microorganismo
infectante através do canal formado – intumescimento celular - Lise
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Via Clássica do Sistema Complemento


# Via Alternativa
• Não há participação de anticorpos
• Ativação de C3 por: LPS, manose, Fator do veneno de cobra, ácaros, Fragmentos Fab,
agregados IgA e Fungos.
• Clivagem espontânea de C3 – C3a e C3b
• C3b uni-se ao Fator B – C3bB
• Fator D – cliva Fator B - Ba e Bb
• C3bBb + Properdina + Mg – C3 convertase
• C3bBbC3b – C5 convertase – Via lítica

# Via das Lectinas


• Lectinas – proteínas ligantes da Manose
• Manose (MPB) – grupamento presente em bactérias gram-positivas e gram-negativas
• Lectina – Manose – interação serina proteinase associada a manose – MASP 1 e 2
• MPB = C1q e MASP = C1r e C1s
• Produção de IL-6 pelos hepatócitos – aumenta síntese de Lectina.
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Biossíntese do Complemento
• Fígado - C1r, C1s, C3, C6, C8 e C9
• Macrófagos - C2, C4 e C5
• Células esplênicas - C5 e C8
• Células Epiteliais Intestinais - C1q

Regulação do Complemento
• Inibidor da C1 esterase
- Inibição da ativação de C1 da via Clássica – União ao local de atividade de C1r e C1s ou a
C1q
- Inibição da ativação de C1 da via das Lectinas - Inativação da MASP
• Protectina (CD59) – impede a inserção do MAC
• DAF (Fator de aceleração do decaimento ou CD55) – aumenta a clivagem de C3
convertase
• Proteína co-fator de membrana (MCP ou CD46) – impede a clivagem de C3b e C4b
• Proteína ligante de C4 (CD52) – inibe o catabolismo de C4b

RECEPTORES DO COMPLEMENTO
• CR1 (CD 35) em eritrócitos, células fagocíticas e linfócitos B – uni-se a C3b e C4b
• CR2 (CD 21) – Linfócitos B
• CR3 (CD11/Cd18b) e CR4 – neutrófilos, macrófagos – uni-se a C3b
• Receptores para C3a e C5a - Células endoteliais, neutrófilos, monócitos/macrófagos e
mastócitos
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• Receptor de C3a e C5a em mastócitos, basófilos, eosinófilos - – Anafilatoxinas –


degranulação

Funções do complemento
• Opsonização (opsoninas: C3b e C4b)
• Inflamação (anafilatoxinas: C5a, C3a e C4a)
• Citotoxicidade (MAC)

DEFICIÊNCIA DO SISTEMA COMPLEMENTO

Componente Sintomatologia
Via Clássica
C1q Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
C1r LES, glomerulonefrite, infecções repetidas
C1s LES (Lúpus eritematoso sistemático)
C4a Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
C4b Infecções repetidas
C2 LES. Mais de 90% assintomático
Via Alternativa
Fator D Infecções repetidas das vias respiratórias
Properdina Meningite
C3 Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos
Fase Lítica
C5 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C6 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C7 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C8 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C9 Assintomático
Reguladores
C1-inibidor Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4
Fator I Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator B
Fator H Meningite
CR1 Não-genético. Problemas associados a imunocomplexos
CR3 Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95
DAF Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna