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Investigation of the effect of peptide nutrients on patients

with intestinal disorders

Rudy peng

Reserch

RNP INTERNATIONAL RESERCH CENTER ON MEDICAL NUTRITION

Abstract

For the general health care, the nutrient issue is considered as an essential to the patients. The

outcome of nutrient treatment for patients would affect the clinical prognosis, recovery of physical

strength, and period of hospitalization. According to the clinical survey internationally, more than

50% of hospitalized patients are often experienced malnutrition that makes nutrient management of

the patients important. For instance, protein supplement is always considered as an essential event

for maintaining the health for hospitalized or discharged patients. However, the association of

diseases and patients with special needs in proteins and nutrients is still unclear, and relevant

researches for such issue are encouraged at present.

Patients, who suffer from cancer chemotherapy, acute pancreatitis, acute-chronic liver diseases,

or digestive disorders such as acute diarrhea, etc., are usually with poor appetite or gastrointestinal

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Recent researches have been adding more information to the science and demonstrating that proteins could be decomposed to dipeptide. and amino acid etc. Those digestive problems make patients to have had insufficient proteins leading to dystrophy. Moreover. the findings indicated that proteins could be solublized into small molecules as peptides through modern biotechnology. but also prevent complication and bacterial infection. Such small protein molecules (or peptides) were easily taken by human body that benefits health because of an improved nutrient absorption in digestive system. According to previous studies. Further studies implicated that dipeptide could be absorbed by the patients with digestive disorders as equivellently as healthy people. the outcomes indicated that peptides nutrients could improve the health status of patients with intestinal disorders because of steady and sufficient absorption. 2 . The purpose of present study was to investigate (1) the mechanism of peptides absorption in the intestinal tract. and (2) the effect of absorption nutrient of peptides from proteins.creeping motion. tripeptide. Dipeptide was found to be the most easily uptaken by the body among various peptides. It has been thought that proteins should be digested into the smallest amino acids for body absorption.

胜肽營養對於病患腸道吸收效能之探討 彭建彰 英國 RNP 國際醫學研究中心 研究員 摘要 整體醫療照護上,病患營養問題應是基本問題,因為營養治療結果會影響未來的預後、恢復 體力時間及縮短住院天數,根據國內外臨床調查,住院病患之中具有營養不良的百分比很高, 甚至會超過一半以上,因此營養照護非常重要。在住院或出院的患者在營養支持上,蛋白質 補充一直扮演重要的角色,祇是人體對蛋白質需求、營養,以及疾病關係,仍然有許多值得 研究的地方。蛋白質是大分子,特別是像癌症化療、急性胰臟炎、急慢性肝病、急性腹瀉等 消化性患者,常會有胃口不佳、腸胃蠕動不良情況,導致蛋白質總量攝取不足,因而發生營 養不良。近期研究,新的生物科學技術已經發現蛋白質水解小分子的胜肽營養對於腸道營養 支持有很大的助益,能為人體快速吸收,以往認為蛋白質會分解成最小的胺基酸才能被人體 吸收,近期證實,會分解成二胜肽、三胜肽、胺基酸,尤其以二肽的吸收最好,即使是腸道 吸收障礙的病人在對於二肽吸收一樣是正常,本文旨在探討腸道吸收機轉及胜肽機制,以及 蛋白質水解小分子的胜肽在腸道營養吸收上的良好作用,將可有效改善治療期間有腸道吸收 障礙的病人獲取足夠蛋白質的營養,避免營養不良造成併發症及細菌感染。 關鍵詞:胜肽營養(Peptide nutrition) 胜肽鏈(peptide bound) 細胞間路徑(paracellular route) 細胞路徑(transcellular route) 絨毛(villi) 蛋白質水解酵素水解物(Protease hydrolyzate) 膽囊收縮素 CCK(cholecystokinin) 前言 根據國外臨床調查指出,住院病患之中約有 20~70%具有營養不良的情形(1、2、3),1977 年,Hill et al 首次發表住院病患營養不良的問題,引起世界各地對住院病患營養問題的關注(2、 3、4) ,Mc Whirter的研究指出,約有 40%的病患在入院之時,即存在營養不良問題,78%的病 患在住院期間營養狀況更加惡化,而且大部分病患並未接受到適當的營養照護(5.5 時,住加護病房日數會延長、手術後併發症的發生率增加、再住院率也會跟著提高(3、 4) 。若又屬於重症病人,因為嚴重發炎及不當飲食的攝取,營養不良的比例較其他住院患者增 3 .6) ,這類營養 不良患者出現併發症的機率比營養良好患者為高,而且會增加院內感染發生率、罹病率、死 亡率,延長住院天數及增加醫療成本(1、2),Meguid在 1988 年的研究發現,病患身體質量指數 <18.

HSP)來保護組織細胞 在壓力時的損傷,如:減少促發炎細胞激素釋放,抑制腸道的損傷和重病時的發炎,並可維 持小腸黏膜屏障、減少細菌移位、控制一氧化氮形成保留麩胱甘肽(gultathione)抗氧化作用 (13、14) 。對於急性胰臟炎、急性腹炎及外科大手術後繼發感染的影響性,與標準的靜脈營養比 較,添加麩醯胺的靜脈營養,可以上升血液中的麩醯胺濃度,較早回復淋巴球數目,明顯降 低繼發感染率,縮短住院日數。急性胰臟炎患者感染率從 52%降低到 20%、急性腹炎患者從 75%降低到 23%、外科大手術患者從 45%降低到 27%(13)。 然而隨著生化分析技術的進步及多項臨床研究顯示,水解蛋白質小分子的胜肽營養,不 僅自身可以提供營養性的吸收,與胺基酸的混合形式更為人體所吸收且速度較快,本文旨在 闡述蛋白質小分子量的胜肽在腸道營養吸收上的良好作用,以及蛋白質水解酵素技術對重症 患者在腸道營養支持的助益。 腸道吸收機轉及胜肽機制 小腸是消化系統中營養素吸收的主要器官之一,對於不同營養素,如碳水化合物、脂質、 蛋白質、維生素間的吸收方式完全不同,尤其是蛋白質的吸收機制格外複雜(8),另外不同的 4 .高(1、2、3)。 根據另一項研究,血液中麩胺酸偏低的重症患者有較高的致死率,而針對患有壞死性腸 炎的早產兒所進行的研究發現,血中麩胺酸濃度較低者,較容易得到壞死性腸炎(13) 。 前人臨床研究,加護病房患者平均所獲得的熱量需求為 64%,只有 22%的人獲得所需要 的熱量,而且患者在加護病房中平均每星期流失 5%~10%的肌肉組織(6)。另外,Giner及Huang 等人曾經以血清蛋白和理想體重評估加護病房的病人,後者還增加了淋巴球總數 (masstrichtindex)的評估項目,Giner的結果顯示,營養不良發生率為 43%,Huang研究結果 達 100%(1、2),由此可證,給予重症患者積極且適度的營養補充變得十分重要,尤其是腸道營 養支持,儘早重視及預防重診患者的營養不良,就會降低感染機會及健康漸趨好轉。 病患獲取營養的方法,主要有腸道營養(enteral nutrition)及非腸道營養(parntral nutrition) 兩大進入途徑。在營養照護上,住院或出院的重症患者,大多是採取腸道營養的方式,這是 一種由口進食或經管道供給營養的方式。倘若患者口腔、食道無礙,會以口進食為主,若因 腫瘤生長部位阻礙了食物由口腔進入腸胃,或因疾病、車禍、意外事件之外傷,造成病患意 識不清,或施行手術等因素,無法由口獲取足夠營養時,則需採用「管罐飲食(tube feeding)」 ,這是將食物製成均質流質型態,再透過插管方式灌入病患的胃腸道之內的攝食方 式,這種方式最常見於腫瘤科、神經內外科、一般外科及加護病房。 非腸道營養又稱靜脈營養,是透過靜脈注射給予影養。許多住院病人是以這種方法獲取 葡萄糖或氨基酸溶液,主要有周邊靜脈營養法(Peripheral Parenteral Nutrition;PPN)` 及全靜脈營養療法(Total parenteral nutrition;TPN)兩種(7)。 重症病患超過三天無法以口進食,通常就會需要腸道或靜脈營養支持,經研究,腸道營 養優於靜脈營養,會降低感染及非感染併發症,能夠減少醫療成本和住院天數,可以作為營 養支持的優先選擇(1、2)。 對病患來說,特定的醫療飲食是可以讓他們獲得完全或補充營養的來源,並能支持生理 機能或降低飲食相關疾病的危害。蛋白質在臨床飲食上一直扮演重要的角色,祇是人體對蛋 白質需求、營養,以及疾病關係,仍然有許多地方需要釐清(8) ,一項研究指出藉由體外補充 麩醯胺(glutamine,GLA),可以藉由活化熱休克蛋白(heat shock protent.

et al..1987)(8) ,同時胜肽的滲透張力較胺基酸混合物來的小,容易 吸收及降低滲透壓對人體的影響(Parrado.病患對於蛋白質的需要也不盡相同,像是消化、吸收有問題的病人,或是有特定胃病、肝病 的病患,並不適合攝食完整的蛋白質(intact proteins),完整或部分水解的蛋白質也有可造成 某些人的過敏反應(8)。 根據國內外研究,目前用來供給固定量胺基酸的方法主要有兩種,一是蛋白質酵素水解 物,一則是合成胺基酸的混合物,而蛋白質水解酵素水解物在提供胜肽方面已達到相當水準 (8) 。 蛋白質是由胺基酸以胜肽鏈(peptide bound)鏈結所組成,飲食中的蛋白質多是由數十 個胺基酸以上鏈結形成多胜肽(polypeptides)形式,或是在與脂質、碳水化合物結合形成複 合形式蛋白質(complex proteins) ,但在人體消化過程,經過不同的蛋白水解酶會將蛋白質分 解成胺基酸,早期研究及一般人的觀念中,認為蛋白質在消化道會完全分解成胺基酸,目前 研究,最後並非全部水解成胺基酸,反而較小分子量的胜肽要遠比相同濃度下某些游離胺基 酸更容易被腸道細胞吸收(9) ,因為蛋白質食物經腸胃消化,會分解成二胜肽、三胜肽、胺基 酸,小腸吸受之後會進行同化作用,1995 年,Krishnampprthy等人指出一些對鹼性、中性胺 基酸吸收障礙的病人對二肽吸收是正常的,如果提供充足的的二肽可維持病人的營養(10)。人 類對蛋白質的吸收可以是胜肽或胺基酸的形式,但是二胜肽、三胜肽的短鏈胜肽的吸收率已 被證實比胺基酸來的好(Sietnesma et al.1993) ,主要是因為人體腸道細胞有許多胜肽的運輸 系統及胜酶反應(Grimble et al.1955)(10)。位在小腸上皮細胞的胜肽酵素 分成兩類,位於刷狀緣膜和細胞質,存在細胞質的酵素有雙肽酶、胺三肽酶、脯胺酸雙肽酶, 能夠將小腸細胞吸收的雙肽、三肽完全水解,而刷狀緣膜的胜肽酵素包括許多特定酵素,每 一種酵素具有不同的受質專一性(10)。 5 . 1991)(8)。 腸道吸收的機制非常複雜,由於胺基酸、胜肽及蛋白質因為分子大小及結構不同,在腸 道吸收上亦有所不同,但以整體來看,可區分成細胞間路徑(paracellular route)及細胞路徑 (transcellular route),蛋白質及較大分子胜肽通常都是透過前者被吸收,後者常對蛋白質在 消化道被水解後所釋出的游離胺基酸及小分子胜肽的吸收很密切(9)。小分子胜肽大多透過小 腸刷狀緣膜的運輸系統,也就是攜帶者居間系統進行吸收,Krishnampprthy等人指出,胜肽可 順利透過絨毛(villi)細胞膜進入血液循環系統,因此胜肽的吸收對於膳食蛋白質的同化作用 更為顯著(10),而在醫療臨床營養配方調製上,大多是給予蛋白質水解後的游離態胺基酸及小 分子胜肽,比僅是使用胺基酸混合物的產品來得優越(9)。 以麩醯胺為例,麩醯胺有兩種形式,分別屬於游離胺基酸及胜肽,兩者皆可以補充體內 耗損的麩醯胺,提高血液中麩醯胺濃度,但不同的是,後者的溶解性、穩定性和吸收性皆較 前者為優良。2001 年Frus的研究,麩醯胺胜肽溶解度比麩醯胺游離胺基酸較好(400 公克/公升: 30 公克/公升)、半衰期短、水溶液中穩定性佳。1992 年,Souba研究麩醯胺胜肽的治療應用效 果,發現在TPN添加麩醯胺游離胺基酸及麩醯胺胜肽皆可改善肌肉中麩醯胺的流失,而且以 麩醯胺胜肽的效果為高(15、16、17、18)。 前述的絨毛細胞是小腸上皮細胞層組織一系列的微小指狀突起狀,小腸絨毛柱狀上皮細 胞頂端的刷狀緣膜或微絨毛有許多水解酵素,如胜肽酵素、糖酵素,參與消化過程的最後階 段,例如羧肽酶可用於 2-6 個胺基酸之胜肽,而且膜上還有不同載體傳輸系統針對胺基酸、 二肽、三肽和糖類,讓細胞更有效率吸收小腸消化後的最終產物,利用存在細胞質的胜肽酵 素可以將胜肽轉換成本身所需的胺基酸(Eeickson.

1998)(10) 蛋白質水解酵素水解物營養價值、來源及效果 蛋白質水解酵素水解物(Protease hydrolyzate)含有特定胺基酸組成與分子量大小的短鏈 胜肽,適合某些重症患者的醫療飲食配方,目前已經應用在針對癌症化療、腸道黏膜受損者、 免疫力低下、苯丙酮醛尿、急慢性肝病、腹瀉症、局病性迴腸炎、潰瘍性結腸炎等患者的醫 療調養配方,是依據胜肽及胺基酸混合物及胜肽運輸系統的表現。 蛋白質水解牽涉到肽鍵的斷裂,以產生不同分子量大小的胜肽與游離胺基酸,水解反應 可以依靠酸、鹼或酵素作用來進行,但酸、鹼的化學水解作用會破壞L型胺基酸為D型,影響 營養價值,酵素水解多半是在溫和條件下進行,可避免化學水解時產生的副作用,而且水解 物與原料非常相似,溶解度、熱安定性物質亦較酸、鹼水解來得優異(8)。 蛋白質酵素水解物的營養價值和營養來源有很大的關係,目前應用歷史最悠久的是牛乳 酪蛋白或乳清蛋白水解物(Clemente amd Chambers.1977.Thompson and Debnam.1976) ,可見胜肽運輸系 統比胺基酸運輸系統為佳(9)。雙肽、三肽的腸胃道吸收機制,是藉載體調節運送,這是小分 子疏水性胜肽快速進入細胞的重要機制(Lee. 小腸吸收游離態胺基酸及小分子胜肽的能力會受到發育期、懷孕、泌乳期、疾病及攝取 食物時質與量的因素影響,目前較為確定的是短期禁食及長期飢餓的小腸運輸系統,在吸收 胺基酸及胜肽的表現會有所不同,短期禁食下,是會促進小腸胺基酸運輸系統的表現 (Sugiyama et al..1972);而在小腸胜肽運輸系統的表現上,短期禁食與小腸胺基酸運輸系統相 同,在長期飢餓狀態下的表現卻不會減少(Lis et al..1986),但長期飢餓狀態下會使得該項系統表現 減少(Lis et al.. 2004)。從文獻及研究報告得知,大豆蛋白、胜肽及胺基酸分別在降低血清中膽固醇、三酸甘 油酯、抑制食慾及增加餐後碳水化合物氮化具有功效(11)。而美國食品藥物管理局(FDA)核 准有關大豆蛋白質降低心血管疾病危害的宣稱,也是基於科學證據而來,其中的Huff et al.2000.1994) ,近年來, 植物性蛋白質亦已廣泛應用在液態食品、低敏食品方面,亦有針對特定病人發展的醫療食品, 其中又以大豆蛋白質的應用最為廣泛(8)。 大豆是富含蛋白質及多種營養素的食物,多種研究顯示對身體有很多機能性,如:降低 血中膽固醇、抗肥胖、預防癌症、預防骨質疏鬆及改善女性更年期症狀(Takamatsu et al. (1980)曾經以大豆蛋白或酪蛋白的組成胺基酸混合物餵食兔子,結果發現血液中的膽固醇濃 度有降低現象,顯示胺基酸組成的不同具有不同調節血脂功能,該研究同時指出,即使是大 豆蛋白的組成混合物降低血脂的效能還不及完整的大豆蛋白或大豆蛋白水解物,顯示除了胺 基酸組成之外,還有其他因素影響大豆蛋白降血脂功效,Sugano and Koda(1993)推測,或 許是胜肽序列改變所致(12)。 肥胖是引起心血管疾病的重要因子,因此醫療及營養人士不斷呼籲要降低體重,至於體 重增減不外乎是由能量的輸入(飲食)及輸出(活動)所控制,因此減少攝食,抑制食慾是 6 .Cholerace)產 生的Zonula occludens toxin(Zot)就可以開啟細胞間緊密接頭,增加小腸的通透性,Zot沒有 毒性,不會引起急性系統副作用,對長鏈胜肽或蛋白質傳遞具有潛力(Fansano.1955〉(10)。 絨毛細胞的通透性也會決定進入細胞內的速率,而物質的分子量、溶解性、親脂性、濃 度、吸收位置、酸鹼值、人體年齡和疾病的狀況皆會影響細胞的滲透性。(10)小腸絨毛頂端上 皮細胞之間的緊密接頭(tight junction)一樣對小腸通透性扮演重要角色,是藉由複雜連續的 生化反應,將緊密接頭細胞間隙的元素組合或調節,研究指出,霍亂弧菌(V.Van Beresteijn et al.1972;Fogel et al.

A. Perkins.. 7.pp37-41.95-101. 9. 2001) ,進而誘發飽足感,達到抑制食慾的效果。CCK 細胞有兩類,一是集中於上腸道系胞,一是消化道及中樞神經系統的神經細胞,後者所分泌 的機制,會受到一個CCK釋放因子LCRF(lumenal cholecystokinin-releasing factor)所控制, 該因子對胰蛋白酶很敏感,進食之後,食物中的蛋白質或其他物質可作為胰蛋白酶的受質, 降低了LCRF被胰蛋白酶分解的機會,進而能夠調解胃的排空(10),Nishi等學者以大豆中主要的 蛋白質成分之一β-conglycinin水解液灌食老鼠,結果發現確實有抑制攝食量的效果,以及延 遲胃排空的速度(11)。 在降血壓方面,在蛋白質水解物中發現具有降血壓功能的血管收縮逤轉換酵素抑制劑 (Angiotensin Converting Enzyme inhibitor.章樂綺,〈腸道營養支持〉,臨床醫學,第五十三卷第一期,民國九十三年一月..org.. Durrant. 4. 10.ACEI)活性的胜肽,此類多為 2-14 胜肽,而且不 少是可吸收的長鏈 2-3 的胜肽,在序列上具有特殊性(12)。 蛋白質水解物的技術已經相當成熟,目前已應用在醫療調養的配方已有上百種,如給與 苯酮尿症、食物過敏及慢性肝病患者調養之用,但應用在需要營養維持的重症患者比例甚少, 值得食品科學家及醫療專業人員密切合作,為營養不良患者提供有效性的腸道營養支持。 結論 在整體醫療的照護上,病患的營養問題應該是基本問題,因為營養治療結果會影響未來 的預後,對病患來說,營養吸收可以快速恢復體力及縮短住院時間,但很顯然的,目前營養 問題的的排序是在後面,甚至被忽略。隨著科技進步,新的生物科學技術已經發現水解小分 子的胜肽營養對於腸道營養支持有很大的助益,能為人體快速吸收,但在應用方面仍有待整 體醫療加速的整合,才是對重症患者最大的福音,不僅能夠降低合併症發生,減少感染率、 死亡率,進而快速恢復健康。 參考文獻: 1.首要重要關鍵(9),根據多篇研究指出,許多食物蛋白質水解物均有效刺激膽囊收縮素CCK (cholecystokinin)的分泌(Nishi et al.Vol. Morris.. James. Clinical Nutrition. D.黃晉瑩營養師、黃淑芬護理師、沈延盛醫師、高愛文醫師, 〈住院病患營養不良篩檢〉 ,國立成功大學醫學院 附設醫院營養醫療小組,台灣靜脈暨腸道營養醫學會會訊,中華民國國九十五年六月 .郭智宏,〈腸道吸收-胺基酸與胜肽〉,食品工業月刊,第 33 卷第 5 期 pp15-24. 7 .張建棣,〈胜肽於腸胃道傳輸之探討〉,食品工業月刊,第 31 期,pp40-50.M. Boorman..賴聖如、林明燦、趙安怡、葉松鈴,〈免疫調整配方對加護病房患者營養狀況及發炎反應指標之影響〉, Nutr Sei.. 2000;19(3):191-195.& Mclaughlin..et al..pp58-63. 5. Q J Med. et al.3.J. 2000;93:93~98. Clinical Nutrition. Johansen N. Thomson.Kelly I. Tessier.. 2. 8.R.Edington. Crumley.R.....J.J. 2002;21:461-468 6. A.tw/magazine/2007/50th_05.S. A.林宴如、葉玲岑、李靜怡,〈重症老年人之早期腸道營養〉 ,台灣醫學,2009 年 13 卷 6 期,567. Incidence of nutritional risk and causes of inadequate nutritional care in hospitals.E. Prevalence of malnutrition on admission to four hospitals in England. A.PP.E.No.doc.http://www. Cahill.Kondrup J.31.2006. Plum L M et al. Still hungry in hospital:indentifying malnutrition in acute hospital admissions.tspen.陳怡宏,〈蛋白質酵素水解物與醫療調理營養〉,科學與技術,第 33 卷第 11 期. 3.

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