Anexa 5

Recomandări EFNS privind sindromul picioarelor neliniștite și

sindromul mişcării periodice a membrelor în somn
L. Vignatellia, M. Billiardb, P. Clarenbachc, D. Garcia-Borreguerod, D. Kaynake, V.
Liesienef, C. Trenkwalderg și P. Montagnaa
a
Departamentul de Științe Neurologice, Școala Medicală Universitatea din Bologna, Italia; bFacultatea
de Medicină, Spitalul Gui de Chauliac, Montpellier, Franța; cClinica Neurologică, EV Johannes-
Krankenhaus, Bielefeld, Germania; dDepartamentul de Neurologie, Fundația Jimenez Diaz, Unitatea
Dereglări ale Somnului, Universitatea Autonomă din Madrid, Madrid, Spania; eFacultatea de Medicină
Cerrahpasa, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Istanbul, Istanbul, Turcia; fFacultatea de
Medicină, Universitatea din Kaunas, Kaunas, Lituania; și gDepartamentul de Neurofiziologie Clinică,
Universitatea din Goettingen, Goettingen, Germania

Cuvinte cheie:

Benzodiazepine, dopaminergice, indicații ale medicamentelor, sindromul mişcării

periodice a membrelor în somn, sindromul picioarelor neliniștite

În 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandări privind
managementul Sindromului Picioarelor Neliniștite (RLS) și al Sindromului mişcării
periodice a membrelor în somn (PLMD). După determinarea obiectivelor de
management și a strategiei de cercetare pentru RLS și PLMD primare și secundare,
s-a desfășurat o analiză a literaturii științifice publicate până în 2004, pentru clasele
de medicamente și procedurile folosite în tratament (medicamente ce acţionează la
nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice,
agenți dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare.
Au fost analizate toate studiile luând în considerare clasele de evidență și s-au
formulat recomandări în conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a
constatat că medicația dopaminergică are cele mai bune dovezi de eficiență în RLS
primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei uşoare și reversibile;efectul de
amplificare a fost o caracteristică a agenților dopaminergici. Nu au fost disponibile
studii controlate pentru RLS la copii și RLS în timpul sarcinii. Pot fi oferite
următoarele recomandări de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul,
pergolidul, ropinirole, levodopa și rotigotina administrată transdermic (ultimele două

1
pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente în ameliorarea simptomelor. Estradiolul
transdermal este ineficient în PLMD.

Grupul Internațional de Studiu al

Context Sindromului Picioarelor Neliniștite a

Sindromul Picioarelor Neliniștite (RLS) propus 4 criterii minimale de diagnostic

a fost identificat prima dată de Willis [1] clinic pentru RLS [4] revizuite în 2003

și analizat in formă completă [5]: (i) nevoia imperioasă de a mișca

monografică de către Ekbom [2]. În picioarele, de obicei însoțită sau

consecinţă, este de asemenea numit și cauzată de o senzație neplăcută sau

'sindromul Ekbom'. RLS mai este neconfortabilă la nivelul picioarelor; (ii)

cunoscut și ca 'anxietas tibiarum' și nevoia de mișcare sau senzațiile

colocvial este denumit in literatura de neplăcute încep sau se înrăutățesc în

limba engleza 'leg jitters'. RLS are un timpul perioadei de odihnă sau

duplicat motor important sub forma inactivitate cum ar fi statul întins sau

mișcărilor recurente bruşte numite statul în şezut; (iii) nevoia de mișcare

'mișcări periodice ale membrelor în sau senzațiile neplăcute sunt parțial

somn' (PLMS, denumit anterior sau total ameliorate de mișcare, cum

'nocturnal myoclonus' și 'mișcarea ar fi plimbarea sau întinderea, cel puțin

periodică a picioarelor în somn'). Deși cât timp activitatea continuă; (iv)

PLMS poate să apară independent de nevoia de mișcare sau senzațiile

RLS ca o descoperire incidentală neplăcute se înrăutățesc seara sau

polisomnografică, Clasificarea noaptea mai mult decât ziua, sau apar

Internațională a Dereglărilor Somnului doar seara sau noaptea.

recunoaște PLMD datorită potenţialului Severitatea este măsurată pe Scala

său impact asupra calității somnului și internațională de evaluare RLS, care

datorită faptului că poate fi o sursă a conține 10 întrebări pentru evaluarea

somnolenței excesive în timpul zilei, severităţii bolii [6]. Recent, a fost

mai ales când PLMS este asociat cu validată o Scală de evaluare a calităţii

trezirea din somn (PLMS-A) [3]. vieţii la pacienţii cu RLS[7]. RLS poate

Severitatea PLMS/PLMD este evaluată fi primar sau secundar [8]. RLS primar

cu ajutorul indexulului PLMS (PLMS I: reprezintă deseori o boală familială.

PLMS per oră de înregistrare RLS poate fi și secundar sarcinii, sau

polisomnografică). unor condiţii patologice ca neuropatiile

2
periferice, mielopatiile, uremia, artrita 2. O clasă sau o moleculă este mai
reumatoidă, boala Parkinson, bună decât alta.
deficiența de fier, ADHD la copii. 3. Orice procedură fizică este mai
Implicarea disfuncției sistemului eficientă decât lipsa tratamentului sau
opioidelor endogene și sistemului tratamentul cu placebo:
dopaminergic în RLS este bazată în a. în abolirea sau reducerea
principal pe efectele favorabile ale apariției RLS și PLMS
intervențiilor farmacologice. Dovezile b. în îmbunătățirea calității vieții.
cu privire la defectul dopaminergic 4. Efectele secundare ale clasei
central sunt încă controversate. Rolul sau moleculelor și ale tratamentelor
fierului şi al depozitelor de fier în fizice care s-au dovedit a fi eficiente,
fiziopatologia sindromului este derivat nu depășesc efectele terapeutice.
din studiile metabolismului fierului în
RLS.
Metode și strategii de cercetare
Scopul tratamentului în RLS și PLMD
S-a căutat cea mai relevantă dovadă
este de a controla simptomele. Scopul
disponibilă pentru a aborda fiecare
acestui ghid este de a examina cele
întrebare, cu o schemă de clasificare a
mai bune dovezi disponibile despre
tipurilor de studii în conformitate cu
eficiența fiecărui tratament în aceste
documentul EFNS referitor la ghiduri
afecţiuni.
(Clasa I până la Clasa IV de evidenţă,
Obiective
[9]). Dacă cea mai înaltă clasă de
Pentru a determina eficiența și efectul
evidenţă nu a fost suficientă sau
menținut al medicamentelor și
necesita actualizarea literaturii, s-a
procedurilor fizice în tratamentul RLS
extins cercetarea literaturii la clasa
și PLMD, au fost testate următoarele
adiacentă inferioară. Au fost luați în
ipoteze:
calcul pacienții cu RLS și/sau PLMD,
1. Orice medicament este mai
cu orice altă comorbiditate și medicație
eficient decât lipsa totală de tratament
asociate. Criteriile explicite de
sau tratament cu placebo:
diagnostic ale RLS nu au fost necesare
a. în abolirea sau reducerea
pentru includere. Au fost incluse
apariției RLS și PLMS;
terapiile cu orice fel de medicamente
b. în îmbunătățirea calității vieții.
(orice dozaj, orice regim) și cu orice fel
de proceduri fizice. S-au luat în
3
considerare următoarele clase de 6. Rata pacienților care au ales să
medicamente: cele ce acţionează continue tratamentul după finalizarea
asupra adrenoreceptorilor, studiului.
medicamentele antiepileptice,
benzodiazepinele/hipnoticele, agenții Pentru PLMD, rezultatele urmărite au
dopaminergici (levodopa, aparţinut următoarelor domenii:
dopaminergice derivate din ergot sau 1. Indexurile polisomnografice ale
nederivate din ergot), opioidele, alte disfuncției somnului.
tratamente. Durata tratamentului în 2. Calitatea vieții.
fiecare studiu a fost împărțită în termen 3. Reacții adverse.
scurt (≤30 zile) sau termen lung (>30 4. Abandon terapeutic.
zile).
Pentru RLS, rezultatele urmărite au În strategia de identificare a studiilor, s-
fost din următoarele domenii: au generat termeni de căutare pentru
1. Parestezii/disestezii, sau durere căutarea în următoarele baze de date
(prin simplă raportare subiectivă sau electronice (vezi Tabel S1 pe site):
prin scale/chestionare subiective Biblioteca Cochrane, Biblioteca
validate). Națională a Medicinei MEDLINE (din
2. Indexuri polisomnografice ale 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL
disfuncției somnului (indexul mediu (din 1982). Ghidurile existente au fost
PLMS-I în somn, media PLMS-A, de asemenea căutate și analizate.
eficiența somnului, latența somnului, Au fost revăzute toate referințele până
activitatea actigrafică în somn). la sfârșitul anului 2004 pentru a
3. Calitatea vieții. identifica potențialele studii de inclus,

4. Reacții adverse: efectul de și s-a desfășurat extragerea datelor.

amplificare, definit ca 'simptome RLS Pentru fiecare întrebare cheie s-a creat

amplificate semnificativ în după- un tabel de evidență, enumerând

amiaza sau seara înainte de luarea design-ul și clasificarea metodologică a

următoarei dozei de noapte', a fost fiecărui studiu. Pentru formularea

clasificat printre efectele adverse, la recomandărilor de ghid, volumul

ultima actualizare. evidențelor, aplicabilitatea,

5. Abandon terapeutic. generalitatea, consistența și impactul

clinic au fost rezumate de fiecare

4
membru al Grupului de Lucru. Clasele tulburările cognitive, constipația,
de evidențe și nivelurile de libidoul scăzut, senzatia de „plutire”,
recomandare au fost atribuite în somnolența, cefaleea) nu au dus la
conformitate cu Ghidul EFNS al renunțări. Există dovezi de clasă III
Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile s- [11] conform cărora talipexolul (agonist
au rezolvat prin discuții. La final, atât al receptorilor dopaminergici D2
fiecare membru al grupului a trebuit să cât și al autoreceptorilor adrenergici
declare un potențial conflict de 2) în doză de 0,4-0,8 mg administrat
interese, dacă exista vreunul. la culcare, a îmbunătățit simptomele și
Rezultate
eficiența somnului și a redus PLMS-I și
Studiile de clasă I până la III sunt
PLMS-A.
raportate aici și se face referire la ele
În RLS secundar, există dovezi de
în Tabelul S2 (pe site). Studiile de
clasă III [12] conform cărora
clasă IV au fost luate de asemenea în
administrarea de două ori pe zi a 0,075
considerare, dar nu se face referire la
mg clonidină, pentru o perioadă de trei
ele decât în Tabelul S3 (pe site).
zile, la pacienţi cu uremie cronică, a
Medicamente ce acţionează asupra
dus la reducerea/ atenuarea
adrenoreceptorilor
simptomelor în 9 din 10 cazuri
15 rapoarte au făcut referire la
comparativ cu unul din 10 pacienți
folosirea medicamentelor ce acţioneză
tratați cu placebo.
asupra adrenoreceptorilor (clonidină,
Recomandări
fenoxibenzamină,propranolol,talipexol).
Clonidina este probabil eficientă în
În RLS primar, într-un studiu de clasă II
reducerea simptomelor și a latenței
[10], clonidina (doză medie 0,5 mg cu
somnului în RLS primar pe termen
2h înaintea debutului simptomelor)
scurt (nivel B). Clonidina a avut mai
administrată timp de 2-3 săptămâni a
multe efecte adverse care au fost
ameliorat paresteziile și neliniștea
tolerate (uscăciunea gurii, tulburări
motorie (1,6 și 1,7 puncte respectiv, pe
cognitive, scăderea libidoului, senzatia
o scală nevalidată) și latența somnului
de „plutire”, somnolență, cefalee) (nivel
(35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A,
B). Nu există suficiente dovezi pentru a
actigrafia și eficienţa somnului au
emite o recomandare referitoare la
rămas neschimbate. Efectele adverse
talipexol,propranolol, fenoxibenzamină
ale clonidinei (uscăciunea gurii,
și la clonidină în RLS secundar.
5
Medicamente antiepileptice 20,8%) și au inclus stare de rău
22 de rapoarte au vizat utilizarea general, somnolență și simptome
medicamentelor antiepileptice gastrointestinale. Nici unul dintre
(gabapentin, carbamazepină, efectele adverse nu a dus la
lamotrigină, topiramat, valproat). În întreruperea tratamentului. Studii de
RLS primar există dovezi de clasă II clasă III cu gabapentin [16-19] au
[13] dintr-un studiu pe termen lung (5 raportat o îmbunătățire a simptomelor
săptămâni) conform cărora RLS pe termen lung (6-18 luni) cu
carbamazepina în doză de 100-300 mg efecte adverse minore (amețeală,
(doză medie 236 mg) administrată la somnolenţă, sporirea efectelor
culcare a scăzut frecvența simptomelor alcoolului și cefalee).
RLS reducând atacurile de la o medie Într-un studiu de clasă II pe 20 de
de 2,9 la 1,5 pe săptămână. Efectele pacienți [20], administrarea de valproat
adverse raportate ca 'nefiind cu eliberare prelungită, într-o doză
importante' au apărut la 34 din 84 de medie de 600 mg, versus placebo a
pacienți versus 20 din 90 pacienți redus semnificativ intensitatea
tratați cu placebo. Există dovezi de simptomelor RLS cu 1,7 puncte, în
clasă II [14] despre efectul benefic al conformitate cu o scală nevalidată, și
carbamazepinei comparativ cu durata simptomelor RLS cu 92,3
placebo, dar fără a se fi calculat min/24 h, dar nu a redus şi PLMS-I și
semnificația statistică. Există dovezi de PLSM-A, pentru o perioadă de
clasă I [15] conform cărora urmărire de 3 săptămâni. Cel mai
gabapentinul administrat în doză de frecvent efect advers a fost
1800 mg pe zi (o treime din doza totală somnolenţa.
la ora 12 și două treimi la ora 20) În RLS secundar la pacienții
versus placebo a redus simptomele hemodializaţi, există evidențe de clasă
RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de II [21] conform cărora gabapentinul,
Clasificare RLS, a îmbunătățit eficiența administrat intr-o doză de 200/300 mg
somnului cu 9,8% și a redus PLMS-I cu după fiecare ședință de hemodializă,
9,8 episoade, pentru o perioadă de versus placebo a redus simptomele
urmărire de 6 săptămâni. Efectele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioadă
adverse au fost mai frecvente la de urmărire de 6 săptămâni. Doi
pacienţii trataţi cu gabapentin (48% vs pacienți au renunțat din cauza

6
somnolenței și letargiei datorate cărora clonazepamul, în doză de 0,5-
gabapentinului. Într-un studiu de clasă 2mg, a redus/eliminat sau nu
III [22], subiecților cu RLS secundar și semnificativ paresteziile/disesteziile
abuz de heroină, în program de comparativ cu placebo (discrepanța
detoxificare rapidă, cărora li s-a este legată probabil de modul diferit de
administrat gabapentin în doză de administrare: înainte de culcare versus
1200 mg, li s-au redus simptomele cu 4 doze/în timpul zilei). În ceea ce
2 puncte pe o scală nevalidată, la 1 h privește indicii polisomnografici, numai
după administrare. o îmbunătățire de 14% a eficienței
Recomandări somnului a fost raportată într-un studiu
Gabapentinul, în doză de 800- de clasă III pe termen scurt cu 1mg de
1800mg/zi poate fi considerat eficient clonazepam administrat înainte de
în RLS primar (nivel A) și probabil culcare [25]. Într-un studiu de clasă II
eficient în RLS secundar după [23], 1mg de clonazepam administrat
hemodializă (nivel B). Efectele adverse înainte de culcare a îmbunătățit
sunt blânde și reversibile. subiectiv calitatea somnului. Efectele
Carbamazepina, în doză de 100- adverse au fost absente într-un studiu
300mg și valproatul cu eliberare de clasă II dar, în alt studiu de clasă II,
prelungită, în doză de 600mg/zi, pot fi cu clonazepam în doză de 0,5-2 mg,
considerate ca probabil eficiente în administrat în patru prize în timpul zilei,
RLS primar (nivel B). Nu există dovezi somnolența zilnică s-a raportat la 3
suficiente pentru a face recomandări pacienți (din 6) versus unul tratat cu
despre topiramat și lamotrigină și placebo [24].
despre utilizarea medicamentelor Pentru PLMD, există dovezi de clasă II
antiepileptice în PLMD. conform cărora clonazepamul 1 mg nu
Benzodiazepine / hipnotice a fost mai eficient decât temazepamul
36 de rapoarte au studiat eficacitatea 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5
benzodiazepinelor/hipnoticelor mg nu a fost mai eficient decât terapia
(alprazolam, clonazepam, diazepam, cognitiv-comportamentală [27]. Mai
nitrazepam, oxazepam, temazepam, multe studii de clasă III au arătat că
triazolam și zolpidem). clonazepamul 0,5-2mg administrat la
Pentru RLS primar, există dovezi culcare a micșorat PLMS-I și uneori
conflictuale de clasă II [23,24] conform PLMS-A [26,28-31]. Efectele adverse

7
la administrarea de clonazepam 0,5mg somnolență diurnă și slăbiciune
la culcare au fost anxietate crescută, musculară) au fost de obicei blânde,
ducând la renunțare la unul din 6 dependente de doză și reversibile. Nu
pacienți ([27], studiu clasă II) şi există dovezi suficiente pentru
somnolență sau amețeală la 2 pacienţi, recomandări referitoare la alprazolam,
unul din 10 pacienți renunţând ([29], nitrazepam, temazepam și zolpidem.
test clasa III). Există două studii de De asemenea nu pot fi făcute
clasă II conform cărora triazolamul recomandări despre
(0,125-0,50 mg) a îmbunătățit eficiența benzodiazepine/hipnotice în RLS
somnului și a redus somnolența diurnă, secundar.
fără efect asupra PLMS, la urmărirea Agenți dopaminergici
pe termen scurt [32,33]. Există teste Levodopa
singulare de clasă III care arată că 52 de rapoarte s-au concentrat pe
temazepamul (30 mg) [26] și utilizarea levodopei. Există dovezi de
nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au clasă I [35] că în RLS primar, pe o
îmbunătățit eficiența somnului, latența perioadă de urmărire de 4 săptămâni,
somnului și PLMS-I. levodopa/ benserazidă, administrată în
Recomandări doză unică la culcare (doza medie:
Clonazepamul trebuie considerat 159/40mg) versus placebo a
probabil eficient în îmbunătățirea îmbunătățit calitatea somnului cu 0,7
simptomelor în RLS primar când este puncte pe o scală de la 1 la 5, a redus
administrat în doză de 1mg la culcare, latența somnului cu 26 minute, a
şi probabil ineficient când este îmbunătățit calitatea vieții și a redus
administrat în 4 doze pe parcursul zilei PLMS-I cu 27,8 evenimente/oră. Acest
(nivel B). În PLMD, clonazepamul (0,5- studiu nu a avut drept obiectiv
2mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea simptomelor RLS.
ameliorarea PLMS-I și PLMS-A (nivel Există studii de clasă II [20,36-41] care
B) iar triazolamul (0,125-0,50mg/zi) arată că pe termen scurt (1 noapte/4
este probabil eficient în ameliorarea săpt) levodopa, administrată în doză
eficienței somnului și probabil ineficient unică la culcare (100-200 mg), cu sau
în reducerea PLMS (nivel B). Efectele fără o doză suplimentară de 100 mg
adverse ale benzodiazepinelor (sedare administrată la 3 ore după culcare, a
matinală, tulburări de memorie, redus moderat simptomele RLS, cu

8
0,5 puncte pe o scală de 4 puncte, cu percepută a somnului cu 131 minute.
1,9 puncte pe o scală de 10 puncte, și Renunțările au fost numeroase, 30-
cu 29,3 puncte pe o Scală Vizuală 70% în aceste serii, iar agravarea
Analoagă (VAS). Nu a mai fost simptomatologiei a variat între 18,6% și
demonstrat același lucru într-un alt 82%.
studiu. Într-un studiu de clasă II pe Pentru RLS secundar, la urmărirea pe
pacienți cu RLS s-au comparat termen scurt, două studii de clasă II
levodopa/benserazidă cu eliberare [38,42] au evaluat levodopa (plus
imediată (doze de la 100/25 la 200/50 benserazidă sau carbidopa) într-o doză
mg) cu levodopa/ benserazidă cu unică la culcare (100-200 mg) versus
eliberare imediată plus placebo, la pacienții cu uremie. Într-un
levodopa/benserazidă cu eliberare studiu, simptomele RLS s-au redus
prelungită (doză 100/25 mg), (îmbunătăţire cu 0,9 puncte pe o scală
administrate la culcare. Al doilea regim de la 0 la 10). De aseemenea, PLMS-I
a redus simptomele RLS în a doua și PLMS-A s-au redus iar calitatea vieții
jumătate a nopții, a îmbunătăţit s-a îmbunătăţit. Totuși, în studiul lui
subiectiv calitatea somnului și a redus Walker et al. [42], s-a îmbunătățit doar
latența acestuia [40]. Efecte adverse indexul PLMS nu și simptomele RLS.
raportate de majoritatea studiilor au Pentru PLMD, există studii de clasă II
fost diareea, greața, dispepsia, cu levodopa (plus benserazidă sau
scaderea globala a controlului, carbidopa; 200 mg la culcare sau 100
slăbiciunea musculară, somnolenţa și mg de 5 ori pe zi) versus placebo în
cefaleea. Înrăutățirea RLS a fost PLMD, cu sau fără RLS [43], PLMD cu
raportată la 2 din 37 de pacienţi și la 4 narcolepsie [44] și PLMD la pacienții
din 20 de pacienți, sau la 16,7-26,7% cu leziuni spinale complete [45]:
dintre pacienți. PLMS-I și PLMS-A s-au redus.

Pe termen lung (2-24 luni), în studii Recomandări

deschise de clasă III, levodopa s-a În RLS primar, pe termen scurt,

dovedit încă 'eficientă' la 70,2% din levodopa a fost eficientă în reducerea

pacienţi, 29-31% din pacienți fiind simptomelor RLS, în ameliorarea

satisfăcuți de terapie, a ameliorat calității somnului, în ameliorarea

calităţii vieții și în reducerea PLMS
simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe
(nivel A). Efectele adverse au fost
o scală de 7 puncte și a redus latența
9
minore dar mai frecvente decât la ale paresteziilor la 5 din 6 pacienți, fără
placebo (nivel A). Pe termen lung, efecte adverse semnificative. Pentru
levodopa a fost probabil eficientă, dar cabergolină (0,5, 1 și 2 mg o dată pe
30—70% din pacienți au renunțat din zi), un studiu de clasă I pe 86 pacienți
cauza efectelor adverse sau lipsei [48] a arătat o schimbare de la situația
eficienței (nivel C). Agravarea inițială de, respectiv, -13,1, -13,5 și
simptomatologiei s-a produs probabil la -15,7 puncte pe Scala Internaţională
20-82% dintre pacienții tratați, RLS, comparativ cu -3,3 la placebo,
conducând pentru un număr încă pentru o perioadă de urmărire de 5
necunoscut dintre ei, la oprirea săptămâni. Dispariţia simptomelor s-a
tratamentului. În RLS secundar obsevat la 36,4% dintre pacienţii
uremiei, pe termen scurt, levodopa a grupului ce a primit 2 mg de
fost probabil eficientă în reducerea cabergolină comparativ cu 4,4% dintre
simptomelor, ameliorând calitatea vieții cei ce au primit placebo. Pe termen
și reducând PLMS-I și PLMS-A (nivel lung (1 an) tratamentul cu doze medii
B). În PLMD, pe termen scurt, de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26
levodopa a fost probabil eficientă în săptămâni [49] a rămas eficient (clasa
îmbunătăţirea PLMS-I și PLMS-A (nivel III). În cazul tratamentului pe termen
B). lung, efectele adverse au dus la
Derivaţii de Ergotamină renunţarea a 11 pacienţi din 85; S-a
39 de rapoarte au studiat utilizarea observat agravarea simptomelor la
derivatelor ergotamină (- 11% pacienți. Pentru pergolid, există 6
dihidroergocriptină, bromocriptină, studii pe termen scurt și 5 pe termen
cabergolină, lisurid, pergolid și lung. Într-un studiu de clasă I (număr
tergurid). total pacienți 100) pergolidul, în doze

Într-un studiu de clasă III, - de 0,05-1,5 mg, cu o doză medie de

dihidroergocriptina în doză de 10-40 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ

mg a redus subiectiv simptomele RLS severitatea RLS, a ameliorat

primar; s-a îmbunătățit de asemenea semnificativ calitatea somnului și a

calitatea somnului [46]. Într-un studiu diminuat semnificativ PLMS-I și PLMS-

de clasă II [47] bromocriptina, în doză A [50]. Rata respondenților ('mult

de 7,5 mg, a adus îmbunătățiri parțiale îmbunătățit' sau 'foarte mult

îmbunătățit' pe Scala Globală a
subiective ale senzaţiei de neliniște și
10
Impresiilor Pacientului) la 6 săptămâni
a fost 68% în grupul ce a primit
pergolid versus 15% în grupul ce a
primit placebo. Continuarea
administrării tratamentului zilnic, intr-o
doză medie de 0,52 mg/zi, pe o
perioadă de 12 luni, a dus la scăderea
semnificativă a PLMS-I și PLMS-A
(clasă III). Efectele adverse au fost
raportate de 40-70% dintre pacienți ca
fiind blânde: greață, cefalee, congestie
nazală, amețeală, hipotensiune
ortostatică, controlate ușor într-un
studiu cu domperidone 20mg. Nu s-au
observat fenomene de rebound sau
agravări ale simptomelor în studiile de
clasă I și II. Un studiu comparativ de
clasă II, ce a studiat eficienţa pergolid-
ului vs levodopa [51], a arătat un
rezultat mai bun al tratamentului cu
pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a
atenuat complet simptomatologia la
82% dintre pacienți comparativ cu 9%
în cazul administrării de levodopa 250
mg; mai mult, pergolidul a dus la o
scădere cu 79% a PLMS-I față de o
scădere cu 45% obţinută cu levodopa.
Terguride 0,25-0,5 mg/zi a îmbunătățit
simptomele RLS într-un studiu de
clasă III.
În RLS secundar uremiei, la pacienţi
hemodializaţi, pergolide 0,05-0,25 mg
administrat pe termen scurt (10 nopți)
11
nu a modificat momentul debutului
somnului, numărul trezirilor și actigrafia
pentru PLMS. Într-un studiu de clasă II
s-au observat ameliorări subiective ale
calității somnului și ale simptomelor
RLS la 5 din 8 pacienți, dar rezultatele
nu au fost validate prin analiză
statistică versus placebo [52]. Efectele
adverse au fost greața la un subiect și
coșmaruri la un altul. Există dovezi de
clasă II că în PLMD din narcolepsie
[53] bromocriptina (7,5 mg) a fost
eficientă.
Recomandări
În RLS primar, s-a stabilit că pergolidul
este eficient la doze medii de 0,4-0,55
mg/zi (nivel A) și este posibil eficient
pe termen lung (nivel C). PLMS-I și
PLMS-A s-au îmbunătățit și ele după
administrarea de pergolid. Cabergolina
este eficientă la doze de 0,5-2mg/zi
(nivel A) și posibil eficientă pe termen
lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg
poate fi recomandată ca probabil
eficientă (nivel B). În RLS secundar
asocia hemodializei cronice, pergolidul
administrat pe termen scurt este
probabil ineficient la doza de 0,25mg/zi
(nivel B). În PLMD asociat cu
narcolepsie, bromocriptina este
probabil eficientă (nivel B). Cele mai
frecvente efecte adverse ale agoniştilor
dopaminergici derivaţi din ergotamină Internațională RLS vs. 8,7 cu placebo)
(greață, cefalee, congestie nazală, [55] și un altul pe 22 de pacienți trataţi
amețeală și hipotensiune ortostatică) cu ropinirole în doză medie de 4,6
au fost controlate de domperidone. În mg/zilnic [56]. Efectele adverse blânde
studiile de clasă I nu s-a evaluat și tranzitorii au inclus: greața, cefaleea,
agravarea simptomatologiei după oboseala și amețeala. În ce privește
administrarea de pergolid. Nu există indicii polisomnografici ai întreruperii
dovezi suficiente pentru a face somnului, într-un studiu de clasă I cu

recomandări cu privire la - polisomnografie [57], ropinirole în doză

dihidroergocriptină, lisurid și tergurid. medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat

semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs.
14% placebo), PLMS-A și latența

Agonişti dopaminergici non-ergot somnului. Efectele adverse au fost

derivaţi cefaleea și greața, şi mai puțin frecvent

39 rapoarte au studiat utilizarea amețeala. Agravarea RLS, posibil din

agoniştilor dopaminergici non- cauza efectului de amplificare, s-a

ergotaminici (pramipexole, ropinirole, observat la 4 din 59 (7%) pacienți.

rotigotine). La momentul alcătuirii În ceea ce priveşte pramipexol-ul, un

acestui document, ropinirole era cel studiu de clasă II (0,75-1,5 mg cu o

mai studiat medicament pentru RLS în oră înainte de culcare) pe 10 pacienți

studiile de clasă I. Pentru RLS primar, [58] a demonstrat reducerea

într-un test de clasă I pe 284 pacienți semnificativă a scorurilor subiective

[54], tratamentul cu ropinirole, în doză RLS și ameliorări importante ale

medie efectivă de 1,9 mg/zilnic, a dus PLMS-I. Efectele adverse (greața,

la o reducere semnificativă pe Scala constipația, pierderea apetitului la 90%

Internațională RLS (11,04 puncte vs. din pacienți; amețeală la 40%;

8,03 la placebo) iar calitatea vieții s-a oboseală diurnă la 30%) au fost

ameliorat după 12 săptămâni. S-au raportate ca blânde și tranzitorii, dar

obținut rezultate similare în alte două greața persistentă s-a observat la 33%

studii de clasă I, unul pe 266 de dintre pacienţi la doza de 1,5 mg/zi.

pacienți trataţi cu ropinirole în doză Tratamentul îndelungat cu pramipexol

medie efectivă de 1,5 mg/zilnic (11,2 s-a dovedit eficient în studiile de clasă

puncte reducere pe Scala III.

12
Rotigotina (patch cu eliberare continuă raportată de 7% din pacienții trataţi cu
transdermală - 1,125, 2,25 și 4,5 mg/zi) ropinirole (clasa I de evidenţă). Nu
a ameliorat simptomele RLS (cu 10,5- există probe suficiente pentru a face
15,7 puncte comparativ cu 8 la recomandări referitoare la utilizarea
placebo) într-un studiu de clasă I pe agoniştilor dopaminergici non-ergot
termen scurt pe 63 de pacienți, derivaţi în PLMD.
semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59]. Opioizii
Efectele adverse și tolerabilitatea pielii 22 de rapoarte au studiat utilizarea
au fost similare cu placebo. Pentru că opioizilor (codeină și dihidrocodeină,
aceste date s-au obținut după 1 dextrometorfan, metadonă, morfină,
săptămână de studiu, râmâne de văzut oxicodon, propoxifen, tilidină și
care este eficiența rotigotinei pe tramadol). Pentr RLS primar există

termen mediu și lung. dovezi de clasă II [61] conform cărora

Pentru RLS secundar uremiei, la oxicodonul pe termen scurt într-o doză

pacienţii hemodializaţi, există un studiu medie de 11,4 mg/zi a generat o

de clasă II pe 11 pacienți în care îmbunătățire cu 52% a simptomelor

ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat RLS conform scalelor subiective. În

simptomele mai bine ca levodopa acest studiu, oxicodonul a redus mult

190mg/zi [60]. PLMS-I (cu 34%) și PLMS-A (cu 23%),

Recomandări pe lângă îmbunătățirea eficienţei

În RLS primar, ropinirole în doză de somnului (cu 25%). Efectele adverse

au fost constipația ușoară la 2 din 11
1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficiență
pacienţi și letargie în timpul zilei la 1
A. Rotigotina, sub formă de patch cu
din 11 pacienți.
eliberare transdermală, este eficientă
Pentru PLMD, există dovezi de clasă II
pe termen scurt (nivel A) iar
[43] conform cărora propoxifenul pe
pramipexole este probabil eficient
termen scurt, în doze de 100-200 mg,
(nivel B). În RLS secundar uremiei,
administrat la culcare, nu a îmbunătățit
ropinirole este probabil eficient (nivel
B). Efectele adverse au fost acelea latența somnului, eficiența acestuia și

comune tuturor agenților PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6

dopaminergici. Efectul de amplificare evenimente/oră versus placebo.

nu a fost bine studiat pentru niciunul Efectele adverse au fost depresia

dintre aceste medicamente și a fost ușoară, amețeala, greața și unul din 6

13
pacienți a renunțat din cauza urticariei vitaminele/mineralele, hormonii
și tumefacţiei linguale. (estrogeni, melatonină, eritropoietină)
Recomandări și antidepresivele. Intervențiile
Pentru RLS primar, oxicodona în doză chirurgicale cu stimulare cerebrală
medie de 11,4 mg poate fi considerată profundă în boala Parkinson,
probabil eficientă în ameliorarea scleroterapia venoasă și transplantul
simptomelor RLS și PLMS-I, PLMS-A și de rinichi au fost de asemenea
eficienței somnului pe termen scurt disponibile.
(nivel B). Efectele adverse (sedarea Pentru RLS primar, un studiu de clasă

blândă și rare disfuncţii respiratorii II cu administrare de sulfat de fier, 325

nocturne atunci când este utilizată mg în formă lichidă, per os, timp de 12

îndelungat) au fost în general blânde și săptămâni (în paralel cu alte

reversibile, probleme legate de tratamente) nu a arătat nici un efect

dependență putând fi observate foarte semnificativ asupra simptomelor RLS

sau calității somnului; 7 din 28 de
rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe
pacienți au renunțat și efecte adverse
termen scurt este probabil ineficient în
relevante au fost greața, constipația,
îmbunătăţirea calității somnului și a
colorarea dinților, scaune închise la
PLMS-I (nivel B). Nu există probe
culoare, fracturi vertebrale și
suficiente pentru a face recomandări
înrăutățirea RLS [62]. Într-un studiu de
referitoare la morfină, tramadol,
clasă II nu s-a observat nici un efect al
codeină și dihidrocodeină, tilidină și
vibrațiilor [23]. S-au raportat
metadonă și despre o cale intratecală
ameliorarea severității RLS, a eficienței
de administrare. Nu există probe
somnului sau diminuarea PLMS-I în
suficiente pentru a face o recomandare
studii de clasă III ce au evaluat
referitoare la utilizarea opioizilor în
eficacitatea dextranului de fier,
RLS secundar.
administrat intravenos în doză unică de
Alte tratamente
1000 mg [63], oxidului de magneziu
82 de rapoarte au studiat utilizarea
12,4 mmoli [64] și amantadinei 100-
altor tratamente. Subiecte ale acestor
300mg/zi [65].
studii au fost: intervențiile non-
Pentru RLS secundar uremiei, există
farmacologice cognitive sau cu agenţi
dovezi de clasă II [66] pentru
fizici, medicamentele ce produc
ameliorarea simptomelor RLS la
relaxare musculară,
14
administrarea intravenoasă de 1000
mg de dextran de fier; eficiența a
scăzut la 4 săptămâni după tratament.
Într-un studiu de clasă III, transplantul
de rinichi a dus la
simptomelor RLS pe termen scurt la
toți cei 11 pacienți, și la 4 din 11 pe
termen lung [67].
În PLMD, un studiu de clasă I cu
estradiol administrat transdermal sub
formă de gel, în doză de 2,5g/zi (sau
50μg/24 h pentru pacienții cu vârsta
peste 55 ani) nu a arătat nici un efect
asupra PLMS-I și PLMS-A la 3 luni
[68]. Studii de clasă II au arătat că, în
PLMD asociat narcolepsiei
modafinilul în doză de 200-440 mg/zi
şi o şedinţă de hemodializă nocturnă
[70] au fost ineficiente. În PLMD
asociat insomniei, un studiu de clasă II
bazat pe terapie
comportamentală (educația somnului,
controlul stimulilor, restricția la somn)
nu a găsit nici o diferență faţă de
clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai
multe studii de clasă III bazate pe
aplicarea unei presiuni pozitive nazale
continue la pacienții
obstructivă de somn au dus la rezultate
conflictuale: PLMS-I fie
neschimbat, fie a crescut, fie a scăzut.
În PLMD ascociat insomniei
depresie, trazodonul în doză de 100
mg nu a modificat calitatea somnului
sau PLMS-I, sau dimpotrivă a redus
PLMS-I cu 10,8 (două studii de clasă
III pe durata unei noapţi [71,72]). În
dispariţia studii de clasă III, 5-OH-triptofanul în
doză de 500 mg nu a modificat PLMS-
I/PLMS-A [73], în timp ce apomorfina,
în doză unică de 0,5 mg administrată
fie subcutanat fie transdermic [74,75] și
exercițiile fizice la pacienții cu PLMD
cu leziuni spinale complete [76-78] au
redus PLMS-I.
Recomandări
În RLS primar, atât sulfatul de fier cât
și vibrațiile sunt probabil ineficiente
[69] (nivel B). Nu există dovezi suficiente
pentru a face recomandări referitoare
la administrarea dextranului de fier
intravenos, oxidului de magneziu și
amantadinei. În RLS secundar uremiei,
cognitiv- dextranul de fier, 1000 mg în doză
unică întravenoasă, este probabil
eficient pe termen scurt (< 1 lună)
(nivel B). În PLMD, s-a stabilit că
estradiolul transdermal este ineficient
(nivel A) iar modafinilul și o şedinţă de
hemodializă nocturnă sunt probabil
ineficiente, în timp ce terapia cognitiv-
cu apnee
comportamentală nu este diferită faţă
de clonazepam (nivel B). 5-OH-
a rămas
triptofanul și trazodona sunt posibil
ineficiente iar apomorfina și exercițiul
din
15
fizic (în mielopatie) sunt posibil
eficiente (nivel C).
Discuții
Înainte de a furniza comentariile finale,
dorim să subliniem faptul că agenții
dopaminergici sunt la momentul actual
cele mai bine studiate medicamente
datorită interesului crescut
companiilor farmaceutice de a obţine
sunt comune în general, dar nu numai,
pentru studiile anterioare anului 2000.
Recent validatele scale internaţionale
ale severităţii bolii şi ale calităţii vieţii în
cazuri specifice de boală [6,7] vor
reprezenta instrumente valoroase
pentru a proiecta noi studii cu obiective
primare relevante clinic. Mai mult,
efectul de amplificare nu a fost evaluat
al adecvat în cazul multor medicamente
(atât dopaminergice cât și non-

indicații oficiale de tratament în RLS. dopaminergice) și se speră că, cu cât

Totuși, cum s-a efectuat numai un mai specifice și mai de încredere sunt

număr mic de studii despre compuşii instrumentele în curs de dezvoltare, cu

non-dopaminergici, iar unele au arătat atât mai mult ele vor permite o

efecte terapeutice promițătoare, evaluare mai bună atât al eficacităţii pe

termen lung și cât și al efectului de
sperăm că atât industia cât și
amplificare.
cercetătorii vor face eforturi pentru a
Recomandări
dezvolta noi alternative de tratament.
Pentru RLS primar, ropinirol-ul
În acest sens, lipsa studiilor controlate
administrat în doze medii de 1,5-4,6
pentru multe clase de medicamente nu
mg/zi și pergolidul administrat în doze
trebuie privită ca generatoare de
de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat
dovezi negative de ineficiență.
de eficiență în atenuarea paresteziilor
Punctele slabe cel mai des observate
și neliniștii motorii. Cabergolina,
ale sus-menționatelor studii controlate
levodopa și rotigotina administrată
sunt defecte ale procedurilor de
transdermal sunt considerate de
randomizare, absența obiectivului
asemenea eficiente, ultimele două
primar predefinit, folosirea peste
numai pentru utilizare de scurtă durată
măsură a obiectivelor primare
până acum (nivel A). Dintre
nevalidate sau surogate în loc de
medicamentele antiepileptice,
obiective relevante clinic şi orientate
gabapentinul trebuie considerat eficient
către pacient (ex. rata remisiunii,
în RLS primar (nivel A).
calitatea vieții). Astfel de probleme
16
Alte dopaminergice (pramipexol, întreruperea tratamentului în
bromocriptină) și valproatul, majoritatea studiilor. În particular,
carbamazepina, clonidina și oxicodonul efectele secundare periferice ale
sunt considerate a fi probabil eficiente dopaminergicelor au fost atenuate cu
(nivel B), în timp ce clonazepamul este ușurinţă de domperidon. Pentru
probabil eficient (atunci când este această clasă de medicamente, efectul
administrat în doză de 1 mg la culcare) de amplificare reprezintă un efect

și probabil ineficient (atunci când este advers supărător; deși este raportat în

administrat în 4 doze/zi), în funcție de special la levodopa, este greu de

orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de obținut date comparative de încredere,

fier și vibrațiile sunt probabil ineficiente mai ales în asbsența unei scale de
amplificare. Recent, interesul pentru
(nivel B). Pe termen lung, levodopa
derivaţii de ergotamină a crescut
este posibil eficientă (nivel C).
datorită descoperirii mai multor defecte
Pentru RLS secundar uremiei,
grave cardiace multivalvulare și
levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi,
pericarditei constrictive și fibrozei
gabapentinul 200-300 mg/zi și
pleuropulmonare după uzul îndelungat
dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt
în Boala Parkinson (raportate la
pobabil eficiente, ultimul atunci când
cabergolină, pergolid și bromocriptină).
este utilizat pe termen scurt (nivel B).
Dozele zilnice în aceste cazuri au fost
Pentru PLMD, estradiolul transdermic
egale sau mai mari de 4 mg pentru
este ineificient (nivel A). Clonazepamul
pergolid pentru mai multe luni.
și levodopa sunt probabil eficiente în
Regresia spontană ecocardiografică a
timp ce propoxifenul, triazolamul,
insuficienței valvulare, împreună cu
modafinilul și hemodializă de o noapte
îmbunătățirea marcată clinică, s-a
sunt probabil ineficiente (nivel B).
raportat după oprirea derivatelor ergot
Bromocriptina este probabil eficientă în
în anumite cazuri. S-a sugerat că
PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-
dozele mari ar trebui evitate și că
OH-triptofanul și trazodona sunt posibil
pacienții trataţi cu agonişti
ineficiente iar apomorfina și exercițiul
dopaminergici ar trebui să fie evaluaţi
fizic posibil eficiente (nivel C).
clinic cardiologic la intervale de 3-6 luni
În ce privește efectele adverse,
şi dacă există vreo suspiciune trebuie
acestea au fost raportate în general ca
evaluaţi ecocardiografic. Totuși,
fiind blânde și reversibile la
17
fibroza cardiopulmonară, ca efect rămâne întotdeauna a latitudinea
secundar al derivatelor ergot a fost medicului curant.
descrisă prea recent pentru a putea fi
analizată relevant, în funcție de diferiţii Recomandări finale de nivel A
compuşi. Pentru RLS primar:
Comparația ghidurilor contradictorii  Cabergolina (0,5-2mg o dată pe
deja publicate [79-81] demonstrează zi) ajută la îmbunătățirea scorurilor
diferențe minore de raționament, RLS.
parțial legate de diferitele seturi de  Gabapentinul (doză 800-
probe utilizate. În toate ghidurile, 1800mg/zi) reduce scorurile RLS și
agenții dopaminergici sunt recomandați îmbunătăţeşte eficiența somnului și
de elecţie pentru tratamentul RLS. PLMS-I.
Opioizii au o indicaţie încă discutabilă  Levodopa/benserazida (doză
în prezentul document, iar pentru medie 159/40 mg administrată la
suplimentele cu fier am găsit numai culcare) ameliorează simptomele RLS,
studii favorabile de clasă II (pe termen calitatea somnului, latența acestuia,
scurt) sau chiar dovezi de ineficiență. PLMS-I și calitatea vieții.
Fierul a fost mai eficient la paciențe cu  Pergolidul (doze medii 0,4-0,55
deficit de fier. Din nefericire, sunt mg/zi) este eficient în reducerea
disponibile doar dovezi parțiale pentru severității RLS și în ameliorarea
RLS secundar, aproape toate fiind subiectivă a calității somnului.
legate de RLS secundar uremiei și de  Ropinirole (doze medii 1,5-4,6
PLMD. Nu pot fi făcute recomandări mg/zi) este eficient în ameliorarea
pentru RLS în timpul sarcinii sau la scorurilor scalare RLS, a calității vieții,
copii, unde sunt necesare studii de şi în îmbunătăţirea latenței somnului și
calitate. a PLMS-I/PLMS-A.
În sfârșit, este util să subliniem faptul  Rotigotine, administrară
că aceste indicații nu trebuie transdermic sub formă de patch (4,5
considerate ca epuizând toate mg) și folosită pe termen scurt
metodele de tratament al RLS sau ameliorează simptomele RLS.
PLMD. În funcţie de particularităţile Pentru PLMD:
fiecărui pacient, raționament final
 Estradiolul administrat
referitor la tipul de îngrijire necesară
transdermic este ineficient.

18
Conflicte de interese Tabel S1: Strategia de cercetare
Dr. Billiard a beneficiat de o educație pentru identificarea studiilor.
medicală continuă din partea Tabel S2: Studii de Clasă I, II și III
GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost Tabel S3: Studii de Clasă IV.
implicat într-un studiu cu Schwarz
Bibliografie
Pharma iar Dr. Montagna în studii cu
GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma și a
1. Willis T. The London Practice of
primit onorarii de consultant din partea
Physice, 1st edn.
Boehringer-Ingelheim. Dr. Trenkwalder
London:Thomas Bassett and
a primit grant-uri/ suport de cercetare
William Crooke, 1685: 404.
din partea GlaxoSmithKline, este
2. Ekbom KA. Restless legs. Acta
consultant pentru Boehringer-
Medica Scandinavica 1945; 158:
Ingelheim, GlaxoSmithKline și
5–123.
Novartis, și a primit onorariu pentru
3. American Academy of Sleep
discursurile la simpozioanele
Medicine. Periodic limb
educationale din partea
movement disorder.
GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche și
International Classification of
Pfizer. Dr. Garcia-Borreguero a primit
Sleep Disorders. Diagnostic and
grant-uri de cercetare din partea Pfizer
Coding Manual, 2nd
și este consultant pentru Pfizer,
edn.Westchester, IL: American
GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma și
Academy of Sleep
Boehringer-Ingelheim.
Medicine,2005: 182–186.
Mulțumiri
4. Walters AS. Toward a better
Dorim să mulțumim pentru ajutorul definition of the restless legs
doamnei A. Laffi în tehnoredactarea syndrome. The International
manuscrisului și doamnei S. Muzzi Restless Legs Syndrome Study
pentru ajutorul cu bibliografia. Susținut Group. Movement Disorders
de MURST, 60% grant. 1995; 10: 634–642.
Material suplimentar 5. Allen RP, Picchietti D, Hening WA,
Următorul material suplimentar poate fi Trenkwalder C, Walters AS,
Montplaisir J. Restless legs syndrome:
găsit la: diagnostic criteria, special
http://www.blackwellsynergy.com/toc/e considerations, and epidemiology. A
report from the restless legs syndrome
ne/13/10 diagnosis and epidemiology workshop
19
at the National Institutes of Health.
Sleep Medicine 2003; 4: 101–119.
6. Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et
al. International Restless Legs
Syndrome Study Group. Validation of
the International Restless Legs
Syndrome Study Group rating scale for
restless legs syndrome. Sleep
Medicine 2003; 4: 121–132.
7. Atkinson MJ, Allen RP, Du Chane J,
Murray C,
Kushida C, Roth T. RLS Quality of Life
Consortium.
Validation of the Restless Legs
Syndrome Quality of Life Instrument
(RLS-QLI): findings of a consortium of
national experts and the RLS
Foundation. Quality Life Research
2004; 13: 679–693.
8. American Academy of Sleep
Medicine. Restless legs syndrome.
International Classification of Sleep
Disorders. Diagnostic and Coding
Manual, 2nd edn. Westchester, IL:
American Academy of Sleep Medicine,
2005: 178–181.
9. Brai
nin M, Barnes M, Baron JC, et al.
Guidance for the preparation of
neurological management guidelines
by EFNS scientific task forces –
revised recommendations 2004.
European Journal of Neurology 2004;
11: 577–581.
10. Wagner ML, Walters AS, Coleman
RG, Hening WA, Grasing K,
Chokroverty S. Randomized, double-
blind, placebo-controlled study of
clonidine in restless legs syndrome.
Sleep 1996; 19: 52–58.
11. Inoue Y, Mitani H, Nanba K,
Kawahara R. Treatment of periodic leg
movement disorder and restless leg
syndrome with talipexole. Psychiatry
and Clinical Neurosciences 1999; 53:
283–285.
12. Ausserwinkler M, Schmidt P.
Erfolgreiche Behandlung des restless
legs-Syndroms bei chronischer
20
Niereninsuffizienz mit Clonidin.
Schweizerische Medizinische
Wochenschrift. Journal Suisse de
Medecine 1989; 119:184–186.
13. Telstad W, Sorensen O, Larsen S,
Lillevold PE, Stensrud P, Hansen R.
Treatment of the restless legs
syndrome with carbamazepine: a
double blind study. British Medical
Journal (Clinical Research Edition)
1984; 288: 444–446.
14. Lundvall O, Abom PE, Holm R.
Carbamazepine in restless legs. A
controlled pilot study. European
Journal of Clinical Pharmacology 1983;
25: 323–324.
15. Garcia-Borreguero D, Larrosa O,
de la Llave Y, Verger K, Masramon X,
Hernandez G. Treatment of restless
legs syndrome with gabapentin: a
double-blind, crossover study.
Neurology 2002; 59: 1573–1579.
16. Mellick GA, Mellick LB.
Management of restless legs
syndrome with gabapentin (Neurontin).
Sleep 1996; 19:224–226.
17. Happe S, Klosch G, Saletu B,
Zeitlhofer J. Treatment of idiopathic
restless legs syndrome (RLS) with
gabapentin. Neurology 2001; 57:
1717–1719.
18. Happe S, Sauter C, Klosch G,
Saletu B, Zeitlhofer J. Gabapentin
versus ropinirole in the treatment of
idiopathic restless legs syndrome.
Neuropsychobiology 2003; 48: 82–86.
19. Adler CH. Treatment of restless
legs syndrome with gabapentin.
Clinical Neuropharmacology 1997; 20:
148–151.
20. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge-
Solti S, Noachtar S. Treatment of
idiopathic restless legs syndrome
(RLS) with slow-release valproic acid
compared with slow-release
levodopa/benserazid. Journal of
Neurology 2004; 251: 579–583.
21. Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A
crossover study of gabapentin in
treatment of restless legs syndrome
among haemodialysis patients.
American Journal of Kidney Diseases
2001; 38: 104–108.
22. Freye E, Levy JV, Partecke L. Use
of gabapentin for attenuation of
symptoms following rapid opiate
detoxification (ROD) – correlation with
neurophysiological parameters.
Neurophysiologie Clinique 2004; 34:
81–89.
23. Montagna P, Sassoli-de-Bianchi L,
Zucconi M, Cirignotta F, Lugaresi E.
Clonazepam and vibration in restless
legs syndrome. Acta Neurologica
Scandinavica 1984; 69:428–430.
24. Boghen D, Lamothe L, Elie R,
Godbout R, Montplaisir J. The
treatment of the restless legs
syndrome with clonazepam: a patients with periodic leg movements
prospective controlled study. Canadian
Journal of Neurological Sciences 1986;
13: 245–247.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-
Zyhlarz G, et al. Restless legs
syndrome (RLS) and periodic limb
movement disorder (PLMD): acute
placebo-controlled sleep laboratory
studies with clonazepam. European
Neuropsychopharmacology 2001a; 11:
153–161.
26. Mitler MM, Browman CP, Menn SJ,
Gujavarty K,
Timms RM. Nocturnal myoclonus:
treatment efficacy of clonazepam and
temazepam. Sleep 1986; 9: 385–392.
27. Edinger JD, Fins AI, Sullivan RJ,
Marsh GR, Dailey DS, Young M.
Comparison of cognitive-behavioral
therapy and clonazepam for treating
periodic limb movement disorder.
Sleep 1996; 19: 442–444.
28. Ohanna N, Peled R, Rubin AH,
Zomer J, Lavie P.
Periodic leg movements in sleep: effect
of clonazepam treatment. Neurology
1985; 35: 408–411.
29. Peled R, Lavie P. Double-blind
evaluation of clonazepam on periodic
leg movements in sleep. Journal of
21
Neurology, Neurosurgery, and
Psychiatry 1987; 50: 1679–1681.
30. Inami Y, Horiguchi J, Nishimatsu
O, et al. A polysomnographic study on
periodic limb movements in patients
with restless legs syndrome and
neuroleptic-induced akathisia.
Hiroshima Journal of Medical Sciences
1997; 46: 133–141.
31. Arens R, Wright B, Elliott J, et al.
Periodic limb movement in sleep in
children with Williams syndrome.
Journal of Pediatrics 1998; 133: 670–
674.
32. Doghramji K, Browman CP, Gaddy
JR, Walsh JK.
Triazolam diminishes daytime
sleepiness and sleep fragmentation in
in sleep. Journal of Clinical
Psychopharmacology 1991; 11: 284–
290.
33. Bonnet MH, Arand DL. Chronic use
of triazolam in patients with periodic
leg movements, fragmented sleep and
daytime sleepiness. Aging 1991; 3:
313–324.
34. Moldofsky H, Tullis C, Quance G,
Lue FA. Nitrazepam for periodic
movements in sleep (sleep-related
myoclonus). Canadian Journal of
Neurological Sciences 1986;13: 52–54.
35. Benes H, Kurella B, Kummer J,
Kazenwadel J, Selzer R, Kohnen R.
Rapid onset of action of levodopa in
restless legs syndrome: a double-blind,
randomized, multicenter, crossover
trial. Sleep 1999; 22: 1073–1081.
36. Akpinar S. Restless legs syndrome
treatment with dopaminergic drugs.
Clinical Neuropharmacology 1987;
10:69–79.
37. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout
R, Marinier R. Treatment of restless
legs syndrome and periodic
movements during sleep with L-dopa:
a double-blind, controlled study.
Neurology 1988; 38: 1845–1848.
38. Trenkwalder C, Stiasny K,
Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of
uremic and idiopathic restless legs
syndrome:a double-blind, crossover
trial. Sleep 1995; 18: 681–688.
39. Montplaisir J, Boucher S, Gosselin
A, Poirier G, Lavigne G. Persistence of
repetitive EEG arousals (K-alpha
complexes) in RLS patients treated
with L-DOPA. Sleep 1996; 19: 196–
199.
40. Collado-Seidel V, Kazenwadel J,
Wetter TC, et al. A controlled study of
additional sr-L-dopa in L-
doparesponsive restless legs
syndrome with late-night symptoms.
Neurology 1999; 52: 285–290.
41. Saletu M, Anderer P, Hogl B, et al.
Acute double-blind, placebo-controlled
sleep laboratory and clinical followup
studies with a combination treatment of
rr-L-dopa and sr-L-dopa in restless
legs syndrome. Journal of Neural
Transmission 2003; 110: 611–626.
42. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-
DOPA/carbidopa for nocturnal
movement disorders in uremia. Sleep
1996; 19:214–218.
43. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz
DW, Walters JK. A double-blind,
placebo-controlled study of the
treatment of periodic limb movements
in sleep using carbidopa/levodopa and
propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717–
723.
44. Boivin DB, Montplaisir J, Poirier G.
The effects of Ldopa on periodic leg
movements and sleep organization in
narcolepsy. Clinical
Neuropharmacology 1989; 12:339–
345.
45. de Mello MT, Poyares DL, Tufik S.
Treatment of periodic leg movements
with a dopaminergic agonist in subjects
with total spinal cord lesions. Spinal
Cord 1999; 37: 634–637.
46. Tergau F, Wischer S, Wolf C,
Paulus W. Treatment of restless legs
syndrome with the dopamine agonist
alphadihydroergocryptine. Movement
Disorders 2001; 16: 731–735.
22
47. Walters AS, Hening WA, Kavey N,
Chokroverty S, Gidro-Frank S. A
double-blind randomized crossover
trial of bromocriptine and placebo in
restless legs syndrome. Annals of
Neurology 1988; 24: 455–458.
48. Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau
I, et al. Effective cabergoline treatment
in idiopathic restless legs syndrome.
Neurology 2004; 63: 2272–2279.
49. Benes H, Heinrich CR, Ueberall
MA, Kohnen R. Longterm safety and
efficacy of cabergoline for the
treatment of idiopathic restless legs
syndrome: results from an open-label
6-month clinical trial. Sleep 2004; 27:
674–682.
50. Trenkwalder C, Hundemer HP,
Lledo A, et al. Efficacy of pergolide in
treatment of restless legs syndrome:
The PEARLS Study. Neurology 2004;
62: 1391–1397.
51. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U,
Hajak G, Ruther E, Stoppe G.
Pergolide: treatment of choice in
restless legs syndrome (RLS) and
nocturnal myoclonus syndrome (NMS).
A double-blind randomized crossover
trial of pergolide versus L-Dopa.
Journal of Neural Transmission 1997;
104: 461–468.
52. Pieta J, Millar T, Zacharias J, Fine
A, Kryger M. Effect of pergolide on
restless legs and leg movements in
sleep in uremic patients. Sleep 1998;
21: 617–622.
53. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J.
Effects of
bromocriptine on periodic limb
movements in human narcolepsy.
Neurology 1993; 43: 2134–2136.
54. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero
D, Montagna P, et al. Ropinirole in the
treatment of restless legs
syndrome:results from the TREAT RLS
1 study, a 12 week, randomised,
placebo controlled study in 10
European countries. Journal of
Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 2004a; 75: 92–97.
55. Walters AS, Ondo W, Dreykluft T,
Grunstein R, Lee D, Sethi K, TREAT
RLS 2 Study Group. Ropinirole is
effective in the treatment of restless
legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-
week, double-blind, randomized,
parallel-group, placebo-controlled
study. Movement Disorders 2004; 19:
1414–1423.
56. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, et
al. Ropinirole for restless legs
syndrome: a placebo-controlled
crossover trial. Neurology 2004; 62:
1405–1407.
57. Allen R, Becker PM, Bogan R, et
al. Ropinirole
decreases periodic leg movements and
improves sleep parameters in patients
with restless legs syndrome. Sleep
2004; 27: 907–914.
58. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle
R, Gomez-Mancilla B. Restless legs
syndrome improved by pramipexole: a
double-blind randomized trial.
Neurology 1999; 52: 938– 943.
59. Stiasny-Kolster K, Kohen R,
Schollmayer E, Moller JC, Oertel WH,
Rotigotine Sp 666 Study Group. Patch
application of the dopamine agonist
rotigotine to patients with moderate to
advanced stages of restless legs
syndrome: a double-blind, placebo-
controlled pilot study. Movement
Disorders 2004; 19: 1432–1438.
60. Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini
M, et al. Ropinirole as a treatment of
restless legs syndrome in patients on
chronic hemodialysis: an open
randomized crossover trial versus
levodopa sustained release. Clinical
Neuropharmacology 2004; 27: 178–
181.
61. Walters AS, Wagner ML, Hening
WA, et al. Successful treatment of the
idiopathic restless legs syndrome in a
randomized double-blind trial of
oxycodone versus placebo. Sleep
1993; 16: 327–332.
62. Davis BJ, Rajput A, Rajput ML, Aul
EA, Eichhorn GR. A randomized,
23
double-blind placebo-controlled trial of
iron in restless legs syndrome.
European Neurology 2000; 43: 70–75.
63. Earley CJ, Heckler D, Allen RP.
The treatment of restless legs
syndrome with intravenous iron
dextran. Sleep Medicine 2004; 5: 231–
235.
64. Hornyak M, Voderholzer U,
Hohagen F, Berger M, Riemann D.
Magnesium therapy for periodic leg
movements-related insomnia and
restless legs syndrome: an open pilot
study. Sleep 1998; 21: 501–505.
65. Evidente VG, Adler CH, Caviness
JN, Hentz JG,
Gwinn-Hardy K. Amantadine is
beneficial in restless legs syndrome.
Movement Disorders 2000; 15: 324–
327.
66. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A,
Bernstein P, Monk RD. A double-blind,
placebo-controlled trial of intravenous
iron dextran therapy in patients with
ESRD and restless leg syndrome.
American Journal of Kidney Diseases
2004; 43: 663–670.
67. Winkelmann J, Stautner A,
Samtleben W, Trenkwalder C. Long-
term course of restless legs syndrome
in dialysis patients after kidney
transplantation. Movement Disorders
2002; 17: 1072–1076.
68. Polo-Kantola P, Rauhala E,
Erkkola R, Irjala K, Polo O. Estrogen
replacement therapy and nocturnal
periodic limb movements: a
randomized controlled trial. Obstetrics
and Gynecology 2001; 97: 548–554.
69. Broughton RJ, Fleming JAE,
George CFP, et al.
Randomized, double-blind, placebo-
controlled crossover trial of modafinil in
the treatment of excessive daytime
sleepiness in narcolepsy. Neurology
1997; 49: 444–451.
70. Hanly PJ, Gabor JY, Chan C,
Pierratos A. Daytime sleepiness in
patients with CRF: impact of nocturnal
hemodialysis. American Journal of
Kidney Diseases 2003; 41: 403–410.
71. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH,
Anderer P, et al. Insomnia related to
dysthymia: polysomnographic and
psychometric: comparison with normal
controls and acute therapeutic trials
with trazodone. Neuropsychobiology
2001; 44: 139–149.
72. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH,
Anderer P, et al. Insomnia in
depression: differences in objective
and subjective sleep and awakening
quality to normal controls and acute
effects of trazodone. Progress in
Neuro-Psychopharmacology and
Biological Psychiatry 2002; 26:249–
260.
73. Guilleminault C, Mondini S,
Montplaisir J, Mancuso J, Cobasko D,
Dement WC. Periodic leg movement,
Ldopa, 5-hydroxytryptophan, and L-
tryptophan. Sleep 1987; 10: 393–397.
74. Priano L, Albani G, Brioschi A, et
al. Nocturnal anomalous movement
reduction and sleep microstructure
analysis in parkinsonian patients
during 1-night transdermal
apomorphine treatment. Neurological
Sciences 2003; 24: 207–208.
75. Haba-Rubio J, Staner L, Cornette
F, et al. Acute low single dose of
apomorphine reduces periodic limb
movements but has no significant
effect on sleep arousals: a preliminary
report. Neurophysiologie Clinique
2003; 33: 180–184.
76. de Mello MT, Lauro FAA, Silva AC,
Tufik S. Incidence of periodic leg
movements and of the restless legs
syndrome during sleep following acute
physical activity in spinal cord injury
subjects. Spinal Cord 1996; 34: 294–
296.
77. de Mello MT, Silva AC, Rueda AD,
Poyares D, Tufik S. Correlation
between K complex, periodic leg
movements (PLM), and myoclonus
during sleep in paraplegic adults
before and after an acute physical
24
activity. Spinal Cord 1997; 35: 248–
252.
78. de Mello MT, Silva AC, Esteves
AM, Tufik S. Reduction of periodic leg
movement in individuals with
paraplegia following aerobic physical
exercise. Spinal Cord 2002; 40:646–
649.
79. Chesson AL, Jr, Wise M, Davila D,
et al. Practice
parameters for the treatment of
restless legs syndrome and periodic
limb movement disorder. An American
Academy of Sleep Medicine Report.
Standards of Practice Committee of
the American Academy of Sleep
Medicine. Sleep 1999; 22: 961–998.
80. Hening WA, Allen R, Earley C,
Kushida C, Picchietti D, Silber M. The
treatment of restless legs syndrome
and periodic limb movement disorder.
An American Academy of Sleep
Medicine Review. Sleep 1999; 22:
970–999.
81. Hening WA, Allen RP, Earley CJ,
Picchietti DL, Silber MH. An update on
the dopaminergic treatment of restless
legs syndrome and periodic limb
movement disorder. Sleep 2004; 27:
560–583.
82. Garcia-Borreguero D, Larrosa O,
Verger K, Masramon X, Hernandez G.
Effects of gabapentin on restless legs
syndrome accompanied by nocturnal
pain: results of a double-blind,
crossover study with
polysomnographic control in 24
patients. European Journal of
Neurology 2002; 9: 49–50.
83. Larsen S, Telstad W, Sorensen O,
Thom E, Stensrud P, Nyberg-Hansen
R. Carbamazepine therapy in restless
legs. Discrimination between
responders and nonresponders. Acta
Medica Scandinavica 1985; 218: 223–
227.
84. Zucconi M, Coccagna G, Petronelli
R, Gerardi R,
Mondini S, Cirignotta F. Nocturnal
myoclonus in restless legs syndrome
effect of carbamazepine treatment.
Functional Neurology 1989; 4: 263–
271.
85. Perez-Bravo A. Utilidad del
topiramato en el tratamiento del
sindrome de piernas inquietas. Actas
Espanolas de Psiquiatria 2004; 32:
132–137.
86. Horiguchi J, Inami Y, Sasaki A,
Nishimatsu O, Sukegawa T. Periodic
leg movements in sleep with restless
legs syndrome: effect of clonazepam
treatment. The Japanese Journal of
Psychiatry and Neurology 1992; 46:
727–732.
87. Wetter TC, Trenkwalder C, Stiasny
K, et al. Behandlung des
idiopathischen und uramischen
Restless-legs-Syndrom mit L-Dopa –
Eine doppelblinde Cross-over-Studie.
Wiener Medizinische Wochenschrift
1995; 145: 525–527.
88. Collado-Seidel V. Treatment of the
restless legs syndrome with a
combination of standard and sustained
release levodopa/benserazide
(Madopar Depot): a double-blind
controlled study. Pharmacopsychiatry
1997; 30: 158.
89. Trenkwalder C, Seidel VC,
Kazenwadel J, et al. Treatment of the
restless legs syndrome with a
combination of standard and
sustained-release
levodopa/benserazide (Madopar
Depot(R)): a double-blind controlled
study. Journal of the Neurological
Sciences 1997; 150: S204.
90. Montplaisir J, Godbout R, Poirier
G, Bedard MA.
Restless legs syndrome and periodic
movements in sleep:physiopathology
and treatment with L-dopa. Clinical
Neuropharmacology 1986; 9: 456–463.
91. von Scheele C. Levodopa in
restless legs. Lancet 1986; 2:426–427.
92. Becker PM, Jamieson AO, Brown
WD. Dopaminergic agents in restless
legs syndrome and periodic limb
movements of sleep: response and
25
complications of extended treatment in
49 cases. Sleep 1993; 16: 713–716.
93. Guilleminault C, Cetel M, Philip P.
Dopaminergic treatment of restless
legs and rebound phenomenon.
Neurology 1993; 43: 445.
94. Allen RP, Earley CJ. Augmentation
of the restless legs syndrome with
carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19:
205–213.
95. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and
carbidopa/levodopa treatment of the
restless legs syndrome and periodic
leg movements in sleep in a
consecutive series of patients. Sleep
1996; 19: 801–810.
96. Trenkwalder C, Collado-Seidel V,
Kazenwadel J, et al. One-year
treatment with standard and sustained-
release levodopa: appropriate long-
term treatment of restless legs
syndrome? Movement Disorders 2003;
18: 1184–1189.
97. Garcia-Borreguero D, Serrano C,
Larrosa O, Jose-Granizo J. Circadian
effects of dopaminergic treatment in
restless legs syndrome. Sleep
Medicine 2004; 5:413–420.
98. Stiasny-Kolster K, Magerl W,
Oertel WH, Moller JC, Treede RD.
Static mechanical hyperalgesia without
dynamic tactile allodynia in patients
with restless legs syndrome. Brain
2004; 127: 773–782.
99. Stiasny K, Moller JC, Bodenschatz
R, et al. Rotigotine CDS in the
treatment of moderate to advanced
stages of restless legs syndrome: a
double-blind placebo-controlled study.
Movement Disorders 2002; 17: S241.
100. Stiasny K, Uberall M, Oertel WH.
Cabergoline in restless legs syndrome
(RLS) – a double-blind placebo-
controlled multicenter dose-finding trial.
European Journal of Neurology 2002;
9: 50.
101. Stiasny-Kolster K, Oertel WH.
Low-dose pramipexole in the
management of restless legs
syndrome. An open label trial.
Neuropsychobiology 2004; 50: 65–70.
102. Stiasny K, Robbecke J, Schuler
P, Oertel WH. Treatment of idiopathic
restless legs syndrome (RLS) with the
D2-agonist cabergoline – an open
clinical trial. Sleep 2000; 23: 349–354.
103. Stiasny K. Clinical data on
restless legs syndrome: a dose-finding
study with cabergoline. European
Neurology 2001; 46(Suppl. 1): 24–26.
104. Stiasny K. Handling the problem
of augmentation in restless legs
syndrome (RLS). European Journal of
Neurology 2001; 8: 15.
105. Zucconi M, Oldani A, Castronovo
C, Ferini-Strambi L. Cabergoline is an
effective single-drug treatment for
restless legs syndrome: clinical and
actigraphic evaluation. Sleep 2003; 26:
815–818.
106. Trenkwalder C, Brandenburg U,
Hundemer HP, et al. A randomized
long-term placebo-controlled
multicenter trial of pergolide in the
treatment of restless legs syndrome
with central evaluation of
polysomnographic data. Neurology
2001; 56: A5–A6.
107. Trenkwalder C, Brandenburg U,
Hundemer HP, Lledo A, Quail D,
Swieca J. A long-term controlled
multicenter trial of pergolide in the
treatment of restless legs syndrome
with central evaluation of
polysomnographic data. Journal of the
Neurological Sciences 2001; 187:
S432.
108. Hundemer HP, Trenkwalder C,
Lledo A, et al. The safety of pergolide
in the treatment of restless legs
syndrome (RLS): results of a
randomized long-term multicenter trial
of pergolide in the treatment of RLS.
Neurology 2001; 56: A20.
109. Wetter TC, Stiasny K,
Winkelmann J, et al. A randomized
controlled study of pergolide in patients
with restless legs syndrome. Neurology
1999; 52: 944–950.
26
110. Tagaya H, Wetter TC,
Winkelmann J, et al. Pergolide restores
sleep maintenance but impairs sleep
EEG synchronization in patients with
restless legs syndrome. Sleep
Medicine 2002; 3: 49–54.
111. Staedt J, Hunerjager H, Ruther E,
Stoppe G. Pergolide: treatment of
choice in Restless Legs Syndrome
(RLS) and Nocturnal Myoclonus
Syndrome (NMS). Longterm follow up
on pergolide. Short communication.
Journal of Neural Transmission 1998;
105: 265–268.
112. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP.
Randomized, doubleblind, placebo-
controlled trial of pergolide in restless
legs syndrome. Neurology 1998; 51:
1599–1602.
113. Stiasny K, Wetter TC,
Winkelmann J, et al. Long-term effects
of pergolide in the treatment of restless
legs syndrome. Neurology 2001; 56:
1399–1402.
114. Benes H, Deissler A, Clarenbach
P, Rodenbeck A, Hajak G. Lisuride in
the management of restless legs
syndrome. Movement Disorders 2000;
15: S134–S135.
115. Sonka K, Pretl M, Kranda K.
Management of restless legs
syndrome by the partial D2-agonist
terguride. Sleep Medicine 2003; 4:
455–457.
116. Estivill E, de la Fuente V. Uso de
ropinirol como tratamiento del
sindrome de piernas inquietas. Revista
de Neurologia 1999; 28: 962–963.
117. Estivill E, de la Fuente V. Eficacia
del ropinirol como tratamiento del
insomnio cronico secundario al
sindrome de piernas inquietas: datos
polisomnograficos. Revista de
Neurologia 1999; 29: 805–807.
118. Ondo W. Ropinirole for restless
legs syndrome. Movement Disorders
1999; 14: 138–140.
119. Saletu B, Gruber G, Saletu M, et
al. Sleep laboratory studies in restless
legs syndrome patients as compared
with normals and acute effects of
ropinirole. 1. Findings on objective and
subjective sleep and awakening
quality. Neuropsychobiology 2000; 41:
181–189.
120. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et
al. Sleep laboratory studies in restless
legs syndrome patients as compared
with normals and acute effects of
ropinirole. 2. Findings on periodic leg
movements, arousals and respiratory
variables. Neuropsychobiology 2000;
41: 190–199.
121. Watts RL, Freeman A, Rye DB,
Bliwise DL, Krulewicz S. Ropinirole for
restless legs syndrome. Movement
Disorders 2000; 15: S134.
122. Freeman A, Rye DB, Bliwise D,
Chakravorty S, Krulewicz S, Watts RL.
Ropinirole for restless legs syndrome
(RLS): an open label and double blind
placebo-controlled study. Neurology
2001; 56: A5.
123. Ahmed I. Ropinirole in restless leg
syndrome. Missouri Medicine 2002; 99:
500–501.
124. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle
R, Gomez-Mancilla B. Pramipexole
alleviates sensory and motor
symptoms of restless legs syndrome.
Neurology 1998; 51: 311–312.
125. Becker PM, Ondo W, Sharon D.
Encouraging initial response of restless
legs syndrome to pramipexole.
Neurology 1998; 51: 1221–1223.
126. Lin SC, Kaplan J, Burger CD,
Fredrickson PA. Effect of pramipexole
in treatment of resistant restless legs
syndrome. Mayo Clinic Proceedings
1998; 73: 497–500.
127. Montplaisir J, Denesle R, Petit D.
Pramipexole in the treatment of
restless legs syndrome: a follow-up
study. European Journal of Neurology
2000; 7(Suppl. 1): 27–31.
128. Saletu M, Anderer P, Saletu-
Zyhlarz G, Hauer C, Saletu B. Acute
placebo-controlled sleep laboratory
studies and clinical follow-up with
pramipexole in restless legs syndrome.
27
European Archives of Psychiatry and
Clinical Neuroscience 2002; 252: 185–
194.
129. Manconi M, Casetta I, Govoni V,
Cesnik E, Ferini-Strambi L, Granieri E.
Pramipexole in restless legs syndrome.
Evaluation by suggested
immobilization test. Journal of
Neurology 2003; 250: 1494–1495.
130. Hening W, Walters AS, Wagner
ML, et al. Successful oxycodone
therapy for the restless legs syndrome:
a double-blind study. Canadian Journal
of Neurological Sciences 1993; 20:
S212.
131. Lauerma H, Markkula J.
Treatment of restless legs syndrome
with tramadol: an open study. Journal
of Clinical Psychiatry 1999; 60: 241–
244.
132. van Dijk JG, Bollen EL, Slootweg
J, van der Meer CM, Durian FW,
Zwinderman AH. Geen verschil in
werkzaamheid tussen hydrokinine en
placebo bij het _restless legs_-
syndroom. Nederlands Tijdschrift voor
Geneeskunde 1991; 135: 759–763.
133. Ausserwinkler M, Schmidt P.
Clonidine is effective in the treatment
of _restless leg_ syndrome in chronic
uraemic patients. Nephrology, Dialysis,
Transplantation 1988; 3:530.
134. Ausserwinkler M, Schmidt P.
Clonidine is effective in the treatment
of _restless leg_ syndrome in chronic
uraemia patients. Nephrology, Dialysis,
Transplantation 1989; 4:149.
135. Micozkadioglu H, Ozdemir FN,
Kut A, Sezer S, Saatci U, Haberal M.
Gabapentin versus levodopa for the
treatment of restless legs syndrome in
hemodialysis patients:an open-label
study. Renal Failure 2004; 26: 393–
397.
136. Galvez-Jimenez N, Khan T.
Ropinirole and restless legs syndrome.
Movement Disorders 1999; 14: 890–
892.
137. Miranda M, Fabres L, Kagi M, et
al. Tratamiento del sindrome de
piernas inquietas en pacientes Electroencephalography and Clinical
uremicos en dialisis con pramipexole: Neurophysiology 1991; 79: 32P.
resultados preliminares. Revista 147. Bedard MA, Montplaisir J,
Medica de Chile 2003; 131: 700–701. Godbout R. Effect of Ldopa on periodic
138. Miranda M, Kagi M, Fabres L, et movements in sleep in narcolepsy.
al. Pramipexole for the treatment of European Neurology 1987; 27: 35–38.
uremic restless legs in patients 148. de Mello MT, Esteves AM, Tufik
undergoing hemodialysis. Neurology S. Comparison between dopaminergic
2004; 62: 831–832. agents and physical exercise as
139. Holman AJ, Neiman RA, Ettlinger treatment for periodic limb movements
RE. Preliminary efficacy of the in patients with spinal cord injury.
dopamine agonist, pramipexole, for Spinal Cord 2004; 42: 218–221.
fibromyalgia:the first, open label, 149. Boivin DB, Montplaisir J, Lambert
multicenter experience. Journal of C. Effects of
Musculoskeletal Pain 2004; 12: 69–74. bromocriptine in human narcolepsy.
140. O’Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. Clinical Neuropharmacology 1993; 16:
Iron status and restless legs syndrome 120–126.
in the elderly. Age and Ageing 1994; 150. Hogl B, Rothdach A, Wetter TC,
23: 200–203. Trenkwalder C. The effect of
141. Evidente VG. Piribedil for restless cabergoline on sleep, periodic leg
legs syndrome: a pilot study. movements in sleep, and early
Movement Disorders 2001; 16: 579– morning motor function in patients with
581. Parkinson’s disease.
142. Ehrenberg BL, Eisensehr I, Neuropsychopharmacology 2003;
Corbett KE, Crowley PF, Walters AS. 28:1866–1870.
Valproate for sleep consolidation in 151. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et
periodic limb movement disorder. al. Sleep laboratory studies in periodic
Journal of Clinical limb movement disorder (PLMD)
Psychopharmacology 2000; 20: 574– patients as compared with normals and
578. acute effects of ropinirole. Human
143. Nishimatsu O, Horiguchi J, Inami Psychopharmacology 2001; 16: 177–
Y, Sukegawa T, Sasaki A. Periodic 187.
limb movement disorder in 152. Fantini ML, Gagnon J, Filipini D,
neurolepticinduced akathisia. Kobe Montplaisir J. The effects of
Journal of Medical Sciences 1997; 43: pramipexole in REM sleep behavior
169–177. disorder. Neurology 2003; 61: 1418–
144. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth 1420.
T. Efficacy of a reduced triazolam dose 153. Buysse DJ, Reynolds CF, III,
in elderly insomniacs. Neurobiology of Hoch CC, et al. Longitudinal effects of
Aging 1985; 6: 293–296. nortriptyline on EEG sleep and the
145. Bonnet MH, Arand DL. The use of likelihood of recurrence in elderly
triazolam in older patients with periodic depressed patients.
leg movements, fragmented sleep, and Neuropsychopharmacology 1996; 14:
daytime sleepiness. Journal of 243–252.
Gerontology 1990; 45:M139–M144. 154. Nofzinger EA, Fasiczka A,
146. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz Berman S, Thase ME. Bupropion SR
DW, Walters JK. Double-blind reduces periodic limb movements
comparison of L-dopa versus associated with arousals from sleep in
propoxyphene in patients with periodic depressed patients with periodic limb
limb movements in sleep.
28
movement disorder. Journal of Clinical
Psychiatry 2000; 61: 858–862.
155. Grewal M, Hawa R, Shapiro C.
Treatment of periodic limb movements
in sleep with selegiline HCl. Movement
Disorders 2002; 17: 398–401.
156. Yamashiro Y, Kryger MH. Acute
effect of nasal CPAP on periodic limb
movements associated with breathing
disorders during sleep. Sleep 1994; 17:
172–175.
157. Briellmann RS, Mathis J, Bassetti
C, Gugger M, Hess CW. Patterns of
muscle activity in legs in sleep apnea
patients before and during nCPAP
therapy. European Neurology 1997;
38: 113–118.
158. Kotterba S, Clarenbach P,
Bommel W, Rasche K. Periodic leg
movements in patients with obstructive
sleep apnea syndrome during nCPAP
therapy. Somnologie 2000; 4: 93–95.
159. Scholle S, Scholle HC, Zwacka G.
Periodic leg movements and sleep-
disordered breathing in children.
Somnologie 2001; 5: 153–158.
160. Baran AS, Richert AC, Douglass
AB, May W, Ansarin K. Change in
periodic limb movement index during
treatment of obstructive sleep apnea
with continuous positive airway
pressure. Sleep 2003; 26: 717–720.
161. Guilleminault C, Flagg W. Effect
of baclofen on sleeprelated periodic leg
movements. Annals of Neurology
1984; 15: 234–239.
162. Bedard MA, Montplaisir J,
Godbout R, Lapierre O. Nocturnal
gamma-hydroxybutyrate. Effect on
periodic leg movements and sleep
organization of narcoleptic patients.
Clinical Neuropharmacology 1989; 12:
29–36.
163. Kovacevic-Ristanovic R,
Cartwright RD, Lloyd S.
Nonpharmacologic treatment of
periodic leg movements in sleep.
Archives of Physical Medicine and
Rehabilitation 1991; 72: 385–389.
29
164. Lavie P, Nahir M, Lorber M,
Scharf Y. Nonsteroidal
antiinflammatory drug therapy in
rheumatoid arthritis patients: lack of
association between clinical
improvement and effects on sleep.
Arthritis and Rheumatism 1991; 34:
655–659.
165. Benz RL, Pressman MR, Hovick
ET, Peterson DD. A preliminary study
of the effects of correction of anemia
with recombinant human erythropoietin
therapy on sleep, sleep disorders, and
daytime sleepiness in hemodialysis
patients (the SLEEPO study).
American Journal of Kidney Diseases
1999; 34: 1089–1095.
166. Kunz D, Bes F. Exogenous
melatonin in periodic limb movement
disorder: an open clinical trial and a
hypothesis. Sleep 2001; 24: 183–187.
167. Campos H, Tufik S, Bittencourt L,
Haidar M, Baracat EC. Progeston
reduces periodic leg movements in
menopause. Climacteric 2002; 5: 157
(abstract).
168. Saletu A, Gritsch F, Mailath-
Pokorny G, Gruber G, Anderer P,
Saletu B. Objektivierung der
Therapieeffizienz eines neuartigen
mandibularen Protrusionsbehelfs fur
Schnarchen und schlafbezogene
Atmungsstorungen mittels
Polysomnographie. Wiener Klinische
Wochenschrift 2002; 114: 807–815.
169. Michalsen A, Schlegel F,
Rodenbeck A, et al. Effects of short-
term modified fasting on sleep patterns
and daytime vigilance in non-obese
subjects: results of a pilot study.
Annals of Nutrition and Metabolism
2003; 47: 194–200.
170. Simakajornboon N, Gozal D,
Vlasic V, Mack C, Sharon D, McGinley
BM. Periodic limb movements in sleep
and iron status in children. Sleep 2003;
26: 735–738.
171. Cicolin A, Lopiano L, Zibetti M, et
al. Effects of deep brain stimulation of
the subthalamic nucleus on sleep
architecture in parkinsonian patients.
Sleep Medicine 2004; 5: 207–210.
172. Brenning R. Enantaldehydes and
furaldehydes in molimina crurum
nocturna including restless legs. A
comparative trial with carbacholine,
inositolnicotinate, and placebo. Nordisk
Medicin 1969; 81: 528–534.
173.Christiansen I.
Mesionositolhexanikotinat (Hexanicit)
og pentaerytritoltetranikotinat (Bufon)
ved restless legs. Ugeskrift for Laeger
1970; 132: 1475–1476.
174. Hurlimann F. Restless legs and
crampi in the night. Double blind study
with circonyl in patients with defective
peripheric arterial circulation.
Schweizerische Rundschau fur
Medizin Praxis 1974; 63: 194–195.
175. Noseda A, Nouvelle M, Lanquart
JR, et al. High leg motor activity in
sleep apnea hypopnea patients:
efficacy of clonazepam combined with
nasal CPAP on polysomnographic
variables. Respiratory Medicine 2002;
96: 693–699.
176. Sorensen O, Telstad W.
Carbamazepin (Tegretol) ved restless
legs syndrom. Tidsskrift for den Norske
Laegeforening 1984; 104: 2093–2095.
177. Handwerker J-VJ, Palmer RF.
Clonidine in the treatment of restless
leg syndrome. New England Journal of
Medicine 1985; 313: 1228–1229.
178. Bamford CR, Sandyk R. Failure of
clonidine to ameliorate the symptoms
of restless legs syndrome. Sleep 1987;
10: 398–399.
179. Zoe A, Wagner ML, Walters AS.
High-dose clonidine in a case of
restless legs syndrome. Annals of
Pharmacotherapy 1994; 28: 878–881.
180. Riemann D, Gann H, Dressing H.
Restless legs syndrome and periodic
leg movements in sleep. TW
Neurologie Psychiatrie 1995; 9: 1951.
181. Merren MD. Gabapentin for
treatment of pain and tremor: a large
case series. Southern Medical Journal
1998; 91: 739–744.
30
182. Morgan LK. Restless limbs: a
commonly overlooked symptom
controlled by Valium. Medical Journal
of Australia 1967; 2: 589–594.
183. Matthews WB. Treatment of the
restless legs syndrome with
clonazepam. British Medical Journal
1979; 1: 751.
184. Boghen D. Successful treatment
of restless legs with clonazepam.
Annals of Neurology 1980; 8: 341.
185. Montplaisir J, Godbout R, Boghen
D, DeChamplain J, Young SN,
Lapierre G. Familial restless legs with
periodic movements in sleep:
electrophysiologic, biochemical, and
pharmacologic study. Neurology 1985;
35: 130–134.
186. Tollefson G, Erdman C. Triazolam
in the restless legs syndrome. Journal
of Clinical Psychopharmacology 1985;
5: 361–362.
187. Scharf MB, Brown L, Hirschowitz
J. Possible efficacy of alprazolam in
restless leg syndrome. The Hillside
Journal of Clinical Psychiatry 1986; 8:
214–223.
188. Schenck CH, Mahowald MW.
Long-term, nightly benzodiazepine
treatment of injurious parasomnias and
other disorders of disrupted nocturnal
sleep in 170 adults. American Journal
of Medicine 1996; 100: 333–337.
189. Stautner A, Stiasny-Kolster K,
Collado-Seidel V, Bucher SF, Oertel
WH, Trenkwalder C. Comparison of
idiopathic and uremic restless legs
syndrome: results of data base of 134
patients. Movement Disorders 1996;
11:S98.
190. Bezerra ML, Martinez JV.
Zolpidem in restless legs syndrome.
European Neurology 2002; 48: 180–
181.
191. Akpinar S. Treatment of restless
legs syndrome with levodopa plus
benserazide. Archives of Neurology
1982; 39: 739.
192. von Scheele C, Kempi V. Long-
term effect of dopaminergic drugs in
restless legs. A 2-year follow-up.
Archives of Neurology 1990; 47: 1223–
1224.
193. Lauerma H. Nocturnal wandering
caused by restless legs and short-
acting benzodiazepines. Acta
Psychiatrica Scandinavica 1991; 83:
492–493.
194. Oechsner M. Idiopathic restless
legs syndrome: combination therapy
with levodopa and ropinirole. Aktuelle
Neurologie 1998; 25: 190–192.
195. Kumar VG, Bhatia M, Tripathi M,
Srivastava AK, Jain S. Restless legs
syndrome: diagnosis and treatment.
Journal of the Association of
Physicians of India 2003; 51:782–783.
196. Silber MH, Shepard J-WJ, Wisbey
JA. Pergolide in the management of
restless legs syndrome: an extended
study. Sleep 1997; 20: 878–882.
197. Noel S, Korri H, Vanderheyden
JE. Low dosage of pergolide in the
treatment of restless legs syndrome.
Acta Neurologica Belgica 1998; 98:
52–53.
198. Winkelmann J, Wetter TC,
Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C.
Treatment of restless leg syndrome
with pergolide – an open clinical trial.
Movement Disorders 1998; 13: 566–
569.
199. Benes H. Idiopathisches
Restless-legs-Syndrom: Behandlung
mit Lisurid. Nervenheilkunde 2001; 20:
119–122.
200. Danoff SK, Grasso ME, Terry PB,
Flynn JA. Pleuropulmonary disease
due to pergolide use for restless legs
syndrome. Chest 2001; 120: 313–316.
201. Bassetti C, Clavadetscher S,
Gugger M, Hess CW. Pergolide-
associated sleep attacks in a patient
with restless legs syndrome. Sleep
Medicine 2002; 3: 275–277.
202. Stiasny K, Moller JC, Oertel WH.
Safety of pramipexole in patients with
restless legs syndrome. Neurology
2000; 55: 1589–1590.
31
203. Ferini-Strambi L. Restless legs
syndrome augmentation and
pramipexole treatment. Sleep Medicine
2002; 3: S23–S25.
204. Teive HA, de Quadros A, Barros
FC, Werneck LC. Sindrome das
pernas inquietas com heranca
autossomica dominante piorada pelo
uso de mirtazapina: relato de caso.
Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002;
60: 1025–1029.
205. Silber MH, Girish M, Izurieta R.
Pramipexole in the management of
restless legs syndrome: an extended
study. Sleep 2003; 26: 819–821.
206. Winkelman JW, Johnston L.
Augmentation and tolerance with long-
term pramipexole treatment of restless
legs syndrome (RLS). Sleep Medicine
2004; 5: 9–14.
207. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia
MJ. Response to opioids in three
patients with restless legs syndrome.
American Journal of Psychiatry 1984;
141: 993–995.
208. Hening WA, Walters A, Kavey N,
Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S.
Dyskinesias while awake and periodic
movements in sleep in restless legs
syndrome: treatment with opioids.
Neurology 1986; 36: 1363–1366.
209. Walters A, Hening W, Cote L,
Fahn S. Dominantly inherited restless
legs with myoclonus and periodic
movements of sleep: a syndrome
related to the endogenous opiates?
Advances in Neurology 1986; 43: 309–
319.
210. Sandyk R, Bernick C, Lee SM,
Stern LZ, Iacono RP, Bamford CR. L-
dopa in uremic patients with the
restless legs syndrome. International
Journal of Neuroscience 1987; 35:
233–235.
211. Sandyk R, Bamford CR, Gillman
MA. Opiates in the restless legs
syndrome. International Journal of
Neuroscience 1987; 36: 99–104.
212. Montplaisir J, Lorrain D, Godbout
R. Restless legs syndrome and
periodic leg movements in sleep: the Archives of Internal Medicine 2000;
primary role of dopaminergic 160: 712.
mechanism. European Neurology 222. Hu J. Acupuncture treatment of
1991; 31: 41–43. restless leg syndrome. Journal of
213. Vahedi H, Kuchle M, Trenkwalder Traditional Chinese Medicine 2001; 21:
C, Krenz CJ. Peridurale 312–316.
Morphiumanwendung bei Restless- 223. Kapur N, Friedman R. Oral
Legs-Status. Anasthesiologie, ketamine: a promising treatment for
Intensivmedizin, Notfallmedizin, restless legs syndrome. Anesthesia
Schmerztherapie 1994; 29: 368–370. and Analgesia 2002; 94: 1558–1559.
214. Walters AS, Winkelmann J, 224. Lin Z. How to treat restless leg
Trenkwalder C, et al. Longterm follow- syndrome with traditional Chinese
up on restless legs syndrome patients medicine? Journal of Traditional
treated with opioids. Movement Chinese Medicine 2003; 23: 306–307.
Disorders 2001; 16: 1105–1109. 225. Strang RR. The symptom of
215. Jakobsson B, Ruuth K. restless legs. Medical Journal of
Successful treatment of restless legs Australia 1967; 1: 1211–1213.
syndrome with an implanted pump for 226. Lipinski JF, Zubenko GS, Barreira
intrathecal drug delivery. Acta P, Cohen BM.
Anaesthesiologica Scandinavica 2002; Propranolol in the treatment of
46: 114–117. neuroleptic-induced akathisia. Lancet
216. Ayres SJ, Mihan R. Leg cramps 1983; 2: 685–686.
(systremma) and restless legs 227. Derom E, Elinck W, Buylaert W,
syndrome. Response to vitamin E van der Straeten M. Which beta-
(tocopherol). California Medicine 1969; blocker for the restless leg? Lancet
111: 87–91. 1984; 1:857.
217. Blattler W, Muhlemann M. 228. Ginsberg HN. Propranolol in the
Restless legs und nachtliche treatment of restless legs syndrome
Beinkrampfe – Vergessenes zur induced by imipramine withdrawal.
Diagnose – Neues zur Therapie. American Journal of Psychiatry 1986;
Schweizerische Medizinische 143: 938.
Wochenschrift. Journal Suisse de 229. Bastani B, Westervelt FB.
Medecine 1982; 112: 115–117. Effectiveness of clonidine in alleviating
218. Mountifield JA. Restless leg the symptoms of restless legs.
syndrome relieved by cessation of American Journal of Kidney Diseases
smoking. CMAJ 1985; 133: 426–427. 1987; 10: 326.
219. Ha HC. Regional intravenous 230. Cavatorta F, Vagge R, Solari P,
analgesia for restless legs syndrome. Queirolo C. Risultati preliminari con
Pain Clinic 1988; 2: 121–123. clonidina nella sindrome delle gambe
220. Sandyk R, Kwo-on-Yuen PF, senza riposo in due pazienti uremici
Bamford CR. The effects of baclofen in emodializzati. Minerva Urologica e
the restless legs syndrome: evidence Nefrologica 1987; 39: 93.
for endogenous opioid involvement. 231. Novelli G, Mediati RD, Casali R,
Journal of Clinical Palermo P. Treatment of restless legs
Psychopharmacology 1988; 8: 440– syndrome with gabapentin. Pain Clinic
441. 2000; 12: 61–63.
221. Dimmitt SB, Riley GJ. Selective 232. Read DJ, Feest TG, Nassim MA.
serotonin receptor uptake inhibitors Clonazepam: effective treatment for
can reduce restless legs symptoms. restless legs syndrome in uraemia.

32
British Medical Journal (Clinical
Research Edition) 1981; 283: 885–886.
233. Salvi F, Montagna P, Plasmati R,
et al. Restless legs syndrome and
nocturnal myoclonus: initial clinical
manifestation of familial amyloid
polyneuropathy. Journal of Neurology,
Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53:
522–525.
234. Horiguchi J, Yamashita H, Mizuno
S, et al. Nocturnal eating/drinking
syndrome and neuroleptic-induced
restless legs syndrome. International
Clinical Psychopharmacology 1999;
14: 33–36.
235. Bruno RL. Abnormal movements
in sleep as a post-polio sequelae.
American Journal of Physical Medicine
and Rehabilitation 1998; 77: 339–344.
236. Walters AS, Mandelbaum DE,
Lewin DS, Kugler S, England SJ, Miller
M. Dopaminergic therapy in children
with restless legs/periodic limb
movements in sleep and ADHD.
Dopaminergic Therapy Study Group.
Pediatric Neurology 2000; 22: 182–
186.
237. Sharif AA. Entacapone in restless
legs syndrome. Movement Disorders
2002; 17: 421.
238. Scherbaum N, Stuper B, Bonnet
U, Gastpar M.
Transient restless legs-like syndrome
as a complication of opiate withdrawal.
Pharmacopsychiatry 2003; 36: 70–72.
239. Lipinski JF, Sallee FR, Jackson C,
Sethuraman G. Dopamine agonist
treatment of Tourette disorder in
children: results of an open-label trial
of pergolide. Movement Disorders
1997; 12: 402–407.
240. Brown LK, Heffner JE, Obbens
EA. Transverse myelitis associated
with restless legs syndrome and
periodic movements of sleep
responsive to an oral dopaminergic
agent but not to intrathecal baclofen.
Sleep 2000; 23: 591–594.
241. Hanna PA, Kumar S, Walters AS.
Restless legs symptoms in a patient
33
with above knee amputations: a case
of phantom restless legs. Clinical
Neuropharmacology 2004; 27: 87–89.
242. Estivill E, Fuente-Panell V,
Segarra-Isern F, Albares-Tendero J.
Sindrome de piernas inquietas en un
paciente con amputacion de ambas
piernas. Revista de Neurologia 2004;
39: 536–538.
243. Lauerma H, Markkula J, Hyvonen
H, Kyyronen K. Idiopathic restless legs
syndrome and psychoses. Nordic
Journal of Psychiatry 1997; 51: 205.
244. Burns KE. Use of tramadol to
control restless legs syndrome after
orthopedic surgery. Hospital Pharmacy
2000; 35: 673.
245. Freye E, Levy J. Acute abstinence
syndrome following abrupt cessation of
long-term use of tramadol (Ultram): a
case study. European Journal of Pain
2000; 4: 307–311.
246. Nordlander NB. Therapy in
restless legs. Acta Medica
Scandinavica 1953; 145: 453–457.
247. Popkin RJ. Orphenadrine citrate
(Norflex) for the treatment of restless
legs and related syndromes. Journal of
the American Geriatrics Society 1971;
19: 76–79.
248. Morgan LK. Letter: Restless legs:
precipitated by beta blockers, relieved
by orphenadrine. Medical Journal of
Australia 1975; 2: 753.
249. Botez MI, Fontaine F, Botez T,
Bachevalier J. Folateresponsive
neurological and mental disorders:
report of 16 cases. Neuropsychological
correlates of computerized transaxial
tomography and radionuclide
cisternography in folic acid
deficiencies. European Neurology
1977; 16: 230–246.
250. Botez MI, Cadotte M, Beaulieu R,
Pichette LP, Pison C. Neurologic
disorders responsive to folic acid
therapy. Canadian Medical Association
Journal 1976; 115: 217–223.
251. Yatzidis H, Koutsicos D,
Agroyannis B, Papastephanidis C,
Plemenos M, Delatola Z. Biotin in the
management of uremic neurologic
disorders. Nephron 1984; 36:183–186.
252. Sandyk R. L-Tryptophan in the
treatment of restless legs syndrome.
American Journal of Psychiatry 1986;
143:554–555.
253. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki
Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome
treated successfully by kidney
transplantation – a case report. Clinical
Transplants 1986; 12: 138.
254. Sandyk R, Iacono RP, Bamford
CR. Spinal cord
mechanisms in amitriptyline responsive
restless legs syndrome in Parkinson’s
disease. International Journal of
Neuroscience 1988; 38: 121–124.
255. Kerr PG, van Bakel C, Dawborn
JK. Assessment of the symptomatic
benefit of cool dialysate. Nephron
1989; 52: 166–169.
256. O’Keeffe ST, Noel J, Lavan JN.
Restless legs syndrome in the elderly.
Postgraduate Medical Journal 1993;
69:701–703.
257. Kanter AH. The effect of
sclerotherapy on restless legs
syndrome. Dermatologic Surgery 1995;
21: 328–332.
258. Reuter I, Ellis CM, Ray-Chaudhuri
K. Nocturnal subcutaneous
apomorphine infusion in Parkinson’s
disease and restless legs syndrome.
Acta Neurologica Scandinavica 1999;
100: 163–167.
259. Rye DB, DeLong MR.
Amelioration of sensory limb
discomfort of restless legs syndrome
by pallidotomy. Annals of Neurology
1999; 46: 800–801.
260. Ishizu T, Ohyagi Y, Furuya H, et
al. A patient with restless legs
syndrome/periodic limb movement
successfully treated by wearing a
lumbar corset. Rinsho Shinkeigaku.
Clinical Neurology 2001; 41: 438–441.
261. Kryger MH, Otake K, Foerster J.
Low body stores of iron and restless
legs syndrome: a correctable cause of
34
insomnia in adolescents and
teenagers. Sleep Medicine 2002; 3:
127–132.
262. Silber MH, Richardson JW.
Multiple blood donations associated
with iron deficiency in patients with
restless legs syndrome. Mayo Clinic
Proceedings 2003; 78: 52–54.
263. McLean AJ. The use of the
dopamine-receptor partial agonist
aripiprazole in the treatment of restless
legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1022.
264. Ware JC, Blumoff R, Pittard JT.
Peripheral vasoconstriction in patients
with sleep related periodic leg
movements. Sleep 1988; 11: 182–186.
265. Laschewski F, Sanner B,
Konermann M, Kreuzer I,
Horstensmeyer D, Sturm A.
Ausgepragte Hypersomnie einer
13jahrigen bei periodic leg movement.
Pneumologie 1997; 3(Suppl. 51): 725–
728.
266. Staedt J, Stoppe G, Riemann H,
Hajak G, Ruther E, Riederer P.
Lamotrigine in the treatment of
nocturnal myoclonus syndrome (NMS):
two case reports. Journal of Neural
Transmission 1996; 103: 355–361.
267. Oshtory MA, Vijayan N.
Clonazepam treatment of insomnia
due to sleep myoclonus. Archives of
Neurology 1980; 37: 119–120.
268. Rousseau JJ, Debatisse DF.
Etude clinique et polygraphique de
deux observations de nocturnal
myoclonus sensibles au clonazepam.
Acta Neurologica Belgica 1985; 85:
318–326.
269. Guilleminault C, Crowe C, Quera-
Salva MA, Miles L, Partinen M.
Periodic leg movement, sleep
fragmentation and central sleep
apnoea in two cases: reduction with
clonazepam. European Respiratory
Journal 1988; 1: 762–765.
270. Romano TJ. Pharmacotherapy.
Presence of nocturnal myoclonus in
patients with fibromyalgia syndrome.
American Journal of Pain Management involvements associated with spinal
1999; 9: 85. cord lesions. Movement Disorders
271. Malek-Ahmadi P. Bupropion, 1996; 11: 719–722.
periodic limb movement disorder, and 280. Paradiso G, Khan F, Chen R.
ADHD. Journal of the American Effects of apomorphine on flexor reflex
Academy of Child and Adolescent and periodic limb movement.
Psychiatry 1999; 38: 637–638. Movement Disorders 2002; 17: 594–
272. Leonhardt M, Abele M, 597.
Klockgether T, Dichgans J, Weller M. 281. Gulden J. Levodopa in the
Pathological yawning (chasm) treatment of restless legs syndrome.
associated with periodic leg Fortschritte der Medizin 1994; 112: 61–
movements in sleep: cure by levodopa. 62.
Journal of Neurology 1999; 246: 621– 282. Hain C. Development of opioid
622. dependence in a not diagnosed
273. Picchietti DL, Walters AS. restless legs syndrome. Psychiatrische
Moderate to severe periodic limb Praxis 2002; 29: 321–323.
movement disorder in childhood and 283. Horiguchi J, Inami Y, Miyoshi N,
adolescence. Sleep 1999; 22: 297– Kakimoto Y. Restless legs syndrome in
300. four parkinsonian patients treated with
274. Rodrigues RN, Silva AA. amantadine. Rinsho Shinkeigaku.
Sonolencia diurna excessiva pos- Clinical Neurology 1985; 25: 153–156.
traumatismo de cranio: associacao 284. Kastin AJ, Kullander S, Borglin
com movimentos periodicos de pernas NE, et al. Extrapigmentary effects of
e disturbio de comportamento do sono melanocyte-stimulating hormone in
REM: relato de caso. Arquivos de amenorrhoeic women. Lancet 1968; 1:
Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 656–660. 1007–1010.
275. Santamaria J, Iranzo A, Tolosa E. 285. Nassr DG. Paradoxical response
Development of restless legs to nitrazepam in a patient with
syndrome after dopaminergic hypersomnia secondary to nocturnal
treatment in a patient with periodic leg myoclonus. Journal of Clinical
movements in sleep. Sleep Medicine Psychopharmacology 1986; 6: 121–
2003; 4: 153–155. 122.
276. Kavey N, Walters AS, Hening W, 286. Petiau C, Zamagni M, Trautmann
Gidro-Frank S. D, Sforza E, Krieger J. Periodic
Opioid treatment of periodic movements during sleep syndrome.
movements in sleep in patients without Journal de medecine de Strasbourg
restless legs. Neuropeptides 1988; 1995; 26: 166–169.
11:181–184. 287. Satzger-Harsch U. Current
277. Ancoli-Israel S, Seifert AR, Lemon studies: therapy with
M. Thermal biofeedback and periodic Ldopa/benserazide relieves
movements in sleep: patients excruciating symptoms in restless leg
subjective reports and a case study. syndrome. A¨rztliche Praxis Neurologie
Biofeedback and Self Regulation 1986; Psychiatrie 1998; 11: 40.
11: 177–188. 288. Schwarz J, Trenkwalder C.
278. Hanly P, Zuberi N. Periodic leg Restless legs syndrome:treatment with
movements during sleep before and L-dopa or L-dopa slow release
after heart transplantation. Sleep 1992; preparations. Aktuelle Neurologie
15:489–492. 1996; 23: 26–29.
279. Lee MS, Choi YC, Lee SH, Lee 289. Staedt J, Stoppe G, Kogler A, et
SB. Sleep-related periodic leg al. Nachtliches Myoklonie-Syndrom
35
(NMS) und Restless-Legs-Syndrom
(RLS) – Ubersicht und
Fallbeschreibung. Fortschritte der
Neurologie-Psychiatrie 1994; 62: 88–
93.
290. Stiasny K. Restless legs
syndrome: sometimes are hot and cold
showers sufficient. A¨ rztliche Praxis
Neurologie Psychiatrie 1999; 3: 38–40.
291. Trenkwalder C. Dyskinesia on
dopaminergic therapy for restless legs
syndrome? Internistische Praxis 2003;
43: 99–100.
292. Vaskivskyj M. Vliv hyperemizujici
vodolecby na syndrom neklidnych
nohou. Fysiatricky a Reumatologicky
Vestnik 1973; 51: 308–309.

36