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FACTORES DE COAGULACION

Los factores de la coagulación son proteínas esenciales para la formación del coágulo
sanguíneo. Estos factores están producidos por el hígado y liberados a la circulación
sanguínea cuando se produce una lesión, o bien pueden activarse por un mecanismo de
pasos sucesivos conocido como cascada de la coagulación. Esta cascada tiene dos
ramas: si la lesión afecta a un tejido, el organismo responde activando la vía extrínseca.
Si la lesión se produce sobre la pared de un vaso sanguíneo entonces se activa la vía
intrínseca. Cada una de estas vías utiliza factores de la coagulación distintos pero ambos
confluyen para completar el proceso de la coagulación en la vía común. Normalmente, al
final de la vía común, el fibrinógeno soluble (factor I) ha sido transformado en hebras de
fibrina insolubles. Estas hebras se han entrecruzado y estabilizado para formar una red de
fibrina en el foco donde se ha producido la lesión. Quedan así adheridas aquí junto a unas
células llamadas plaquetas, para formar un coágulo sanguíneo estable. Esta barrera
impide pérdidas adicionales de sangre y permanece ahí hasta que el área ha cicatrizado.
Cuando el coágulo ya no es necesario, se activan otros factores para disolverlo y
eliminarlo.

Aproximadamente 12 de los 20 factores distintos que intervienen en la cascada de la


coagulación son vitales para una coagulación normal de la sangre. Estos 12, si bien eran
se conocidos también por sus nombres individuales , se los denomina a menudo por su
número, por ejemplo Factor VIII (Factor 8). Cuando uno o varios de estos factores falta, o
es producido en escasa cantidad o no funciona correctamente, puede existir un sangrado
excesivo y conducir a trastornos por sangrado.

Los déficits de los factores de la coagulación pueden ser hereditarios o adquiridos,


moderados o graves, y permanentes o transitorios. Los que son hereditarios son raros y
tienden a implicar sólo un factor, el cual puede estar ausente, ser deficitario o disfuncional.
La Hemofilia A y la B son los ejemplos característicos de trastornos hereditarios.
Consisten en deficiencias ligadas al cromosoma X (localizadas en un cromosoma X) de
los Factores VIII y IX que tienen lugar casi exclusivamente en hombres (las mujeres
suelen ser portadoras asintomáticas). Existen otras deficiencias hereditarias de factores
de coagulación, no asociadas al cromosoma X, que se dan por igual en hombres y en
mujeres.

La gravedad de los síntomas experimentados por un paciente con un déficit hereditario de


un factor depende del factor que resulta afectado, de la cantidad de él que queda
disponible y de si está o no funcionando correctamente. Los síntomas pueden variar de
episodio a episodio, desde un sangrado menor nasal prolongado hasta sangrados
recurrentes en zonas como las articulaciones. Aunque un paciente pueda no presentar
problemas con una punción pequeña o un corte, una intervención quirúrgica o una
maniobra dental o un traumatismo pueden ocasionarle una crisis de sangrado. Aquellos
pacientes con deficiencias graves de un factor pueden presentar su primer episodio muy
precozmente, por ejemplo un niño varón con un déficit de Factor VIII puede sangrar
excesivamente después de una circuncisión. Contrariamente, es posible que pacientes
con trastornos de sangrado moderados presenten muy pocos síntomas y descubran su
deficiencia siendo ya adultos –después de un traumatismo o de una intervención
quirúrgica, o en el curso de un estudio analítico que incluya pruebas como TP o TTP.
Las deficiencias adquiridas suelen ser debidas a enfermedades crónicas, como
enfermedad hepática o cáncer; a una situación aguda como una coagulación intravascular
diseminada (CID, que va consumiendo factores de coagulación a una velocidad muy
rápida); o a una falta de Vitamina K (necesaria para la producción de los factores II, VII, IX
y X). También pueden ser debidas a fármacos anticoagulantes como la aspirina, la
heparina o el acenocumarol. Las condiciones adquiridas pueden causar deficiencias en
múltiples factores y deben ser identificadas y corregidas.
MECANISMO DE COAGULACIÓN

Activación Plaquetaria y el Factor von Willebrand


(vWF)
Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colágeno
expuesto, liberar los contenidos de sus gránulos y agregarse. La adhesión
plaquetaria al colágeno expuesto en las superficies endoteliales de las células es
mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del
vWF son la causa de la enfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo para
más detalles). La función del vWF is actuar como un puente entre un complejo
específico de glicoproteínas en la superficie de las plaquetas (GPIb-GPIX-GPV) y
las fibrillas de colágeno. El GPIb parte del complejo se compone de dos proteínas,
GPIbα y GPIbβ codificadas por los genes por separado. La importancia de esta
interacción entre el vWF y el complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los
desórdenes hereditarios de la coagulación causados por defectos en las proteínas
del complejo GPIb, de los cuales el más común es el síndrome de Bernard-Soulier
(también conocido como el síndrome de las plaquetas gigantes).
Además de servir como un puente entre las plaquetas y el colágeno expuesto de
las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulación
VIII. La unión del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal
del factor VIII en la circulación.

El factor von Willebrand es una glicoproteína multimérica compleja que es


producida y almacenada en los gránulos α de las plaquetas. También es
sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo
subendotelial.

La activación inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un


receptor específico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la
transducción de una cascada de señalización. El receptor de la trombina está
acoplado a una proteína G que a su vez activa a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ). La
PLC-γ hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formación
de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 induce la liberación de los
almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la proteína cinasa C (PKC).

El colágeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberación del Ca 2+


intracelular resulta en la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual a
continuación hidroliza fosfolípidos en la membrana, llevando a la liberación del
ácido araquidónico. La liberación del ácido araquidónico resulta en un aumento en
la producción y liberación del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor
potente e induce la agregación plaquetaria y funciona al unirse a receptores que
trabajan a través de la vía de la PLC-γ.

Otra enzima que es activada por la liberación del Ca 2+ intracelular es la cinasa de


la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La MLCK activada
fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interactúa con la actina,
resultando en una alteración en la morfología y motilidad plaquetaria.

Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilación y activación de una proteína


plaquetaria específica de 47,000 Daltons. Esta proteína activada induce la
liberación de los contenidos de los gránulos plaquetarios; uno de los cuales es el
ADP. El ADP promueve la estimulación plaquetaria al incrementar la activación
general de la cascada. El papel importante del ADP en la activación plaquetaria
puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP como el
Plavix® (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo). El ADP también
modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposición del complejo
de receptores de glicoproteínas plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa
constituye un receptor para el vWF y el fibrinógeno, resultando en una agregación
plaquetaria inducida por el fibrinógeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro
de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interactúan
con la matríz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa también es llamado αIIb-β3
integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activación plaquetaria y la
coagulación es ilustrada por el hecho de que los desórdenes de coagulación
resultan de defectos heredados en este complejo de glicoproteínas. El más común
de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann
la cual resulta de defectos en la proteína GPIIb de este complejo. Además, la
importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de
anticuerpos que bloquean este receptor y actúan como anti-coagulantes (p. ej.
ReoPro®, abciximab: ver abajo).

La activación de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregación y


formación del coágulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la
activación de la cascada de a coagulación es el papel de los fosfolípidos activados
en la superficie de las plaquetas.

FACTORES PRIMARIOS

Factor Nombre(s) Común(es) Vía Característica

Precalicreina Funciona con el HMWK


Factor Fletcher Intrínseca
(PK) y el factor XII

Co-factor en la
activación de la
calicreína y el factor XII,
necesario en la
Quininógeno
Cofactor de activación al activación del factor
de alto peso
contacto, Fitzgerald, Intrínseca XIIa por el factor XI,
molecular
factor Flaujeac Williams precursor de la
(HMWK)
bradicinina (un potente
vasodilatador e inductor
de la contracción del
músculo liso

I Fibrinógeno Ambas

Contiene el segmento
II Protrombina Ambas
gla de la N-terminal

III Factor tisular Extrínseca

IV Calcio Ambas
Proacelerina, factor
V débil, acelerador (Ac-) Ambas Cofactor protéico
globulina

Este es el Va, una


VI (igual que
Acelerina Ambas redundancia del Factor
el Va)
V

Proconvertina,
acelerador de la
conversión de la Endopeptidasa con
VII Extrínseca
protrombina del suero residuos gla
(SPCA),
cotromboplastina

Factor A antihemofílico,
VIII globulina antihemofílica Intrínseca Cofactor protéico
(AHG)

Factor de Navidad,
factor B antihemofílico,
Endopeptidasa con
IX compuesto de la Intrínseca
residuos gla
tromboplastina
plasmática (PTC)

Endopeptidasa con
X Factor Stuart-Prower Ambas
residuos gla

Antecedente de la
XI tromboplastina Intrínseca Endopeptidasa
plasmática (PTA)

XII Factor Hageman Intrínseca Endopeptidasa

Protransglutaminasa,
factor estabilizante de la
XIII Ambas Transpeptidasa
fibrina (FSF),
fibrinoligasa
CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN

Proteasas Zimógenos
Actividades
de Serina

Se une al colágeno expuesto en el lugar de la lesión en


Factor XII la pared del vaso, activado por el quininógeno de alto
peso molecular y la calicreina

Factor XI Activado por el factor XIIa

Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca 2+

Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca2+

Activado en la superficie de plaquetas activadas por un


Factor X complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia
del factor tisular y Ca2+

Activado en la superficie de plaquetas activadas por el


Factor II
complejo protrombinasa

Cofactores Actividades

Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor


Factor VIII
en la activación del factor X por el factor IXa

Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en


Factor V
la activación de la protrombina por el factor Xa

Una glicoproteína de la superficie celular subendotelial


Factor III (factor tisular)
que actúa de cofactor del factor VII

Fibrinógeno Actividad
Clivado por la trombina para formar un coágulo de
Factor I
fibrina

Transglutaminasa Actividad

Activado por la trombina en presencia del Ca 2+;


Factor XIII estabiliza el coágulo de fibrina a través de uniones
covalentes

Proteínas
Actividades
Reguladoras/Otras

Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve


Factor von Willebrand como un puente entre la glicoproteína GPIb/IX de las
plaquetas y el colágeno

Activada a proteína Ca por una trombina unida a una


Proteína C trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y
Va

Actúa como un cofactor de la proteína C; ambas


Proteína S
proteínas contiene residuos gla

Proteína en la superficie de las células endoteliales; se


Trombomodulina
une a la trombina la cual luego activa a la proteína C

El inhibidor de coagulación más importante, controla la


Antitrombina III actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y
XIIa
LAS CASCADAS DE LA COAGULACIÓN

Las cascadas de coagulación: la cascada intrínseca (la cual tiene menos


importancia in vivo en comparación a la cascada extrínseca) es iniciada cuando se
realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa.
La vía extrínseca es iniciada cuando ocurre una lesión vascular lo cual resulta en
una exposición del factor tisular (TF) (también identificado como el factor III), una
glicoproteína subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolípidos. La
flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la vía extrínseca y la
intrínseca. Las dos vías se convergen en la activación del factor X a Xa. El factor
Xa tiene un papel en la activación del factor VII a VIIa como se demuestra por la
flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La
trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que
proceda la cascada. Básicamente, el papel de la trombina es convertir el
fibrinógeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (también llamado
transglutaminasa) se une a polímeros de fibrina y así solidificando el coágulo.
HMWK = quininógeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL =
fosfolípidos.
El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulación

El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de proteínas que, cuando


activado conduce a la liberación de kinins vasoactivos. El kinins son liberados de
alto peso molecular kininogen (HMWK) y de bajo peso molecular kininogen
(LMWK) como consecuencia de la activación de cualquiera de los tejidos kallikrein
o plasma kallikrein. El kallekreins sí existen en la pre-formas inactivas. El kinins
están involucrados en muchos fisiológicos y patológicos incluidos los procesos de
regulación de la presión arterial y el flujo (a través de la modulación de la renina-
angiotensina vía), la coagulación de la sangre, la proliferación celular y el
crecimiento, la angiogénesis, apoptosis, y la inflamación. Kinin acción en las
células endoteliales conduce a la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad
vascular, la liberación de activador tisular del plasminógeno (tPA), la producción
de óxido nítrico (NO), y la movilización de ácido araquidónico, fundamentalmente
el resultado de la prostaciclina (PGI2) la producción por las células endoteliales.
Aunque las actividades de la kallikrein-kinin sistema están involucrados en
numerosos procesos, en esta sección se ocupará sólo con su función en la
coagulación de la sangre. Con respecto a la hemostasia más importante es la
bradiquinina kinin que se libera de HMWK.

Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de diferentes los


genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein gen (símbolo KLKB1) está
en el cromosoma 4q34–q35 y el tejido kallikrein gen (símbolo KLK1) situado en el
cromosoma 19q13.2–q13.4. Estos dos son serina proteasas kallikreins cuyos
principales sustratos son HMWK (plasma kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein).
Cuándo plasma prekallikrein está activada para kallikrein que Cleaves HMWK en
dos fases proceso que, en definitiva, libera bradiquinina. Bradiquinina es un 9-
aminoácido péptido vasoactivo que induce a la vasodilatación y el aumento
vasculares permeabilidad. Activado tejido kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina
(también llamado kallidin) de LMWK. Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un
residuo de la lisina en la N-terminal que un 10-aminoácido péptido vasoactivo. Sus
actividades son esencialmente idénticos a los de la bradiquinina.

Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26–qter


que está compuesto de 11 exones. Exones 1 al 9 de codificar la cadena pesada
de ambas kininogens. Exón 10 codifica bradiquinina, así como la luz de la cadena
de HMWK. Exón 11 codifica la cadena de luz LMWK. La pesada cadena de la luz
y la nomenclatura se refiere a la servidumbre-disulfuro de la estructura de cada
kininogen después de su a través de la activación por kallikrein escisión.

HMWK se considera una α-globulina y se compone de seis áreas funcionales. La


proteína que circula en el plasma como una sola cadena polipeptídica con un peso
molecular de 88–120 kDa depende el nivel de glucosilación. El cadena pesada es
de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de
45–56 kDa y comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos
entre sí a través de dominio 4, que también contiene la secuencia de la
bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unión de calcio. Dominios 2
y 3 contienen secuencias de aminoácidos (QVVAG) que inhiben la cisteína
proteasas. Dominio 3 también ha de plaquetas y células endoteliales vinculante
actividad. Dominio de las secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unión
celular, propiedades y antiangiogénicos. La unión de HMWK a las superficies de
carga negativa se produce a través de una región de la histidina cadena de luz
que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios
de unión. Al ser capaces de obligar a cargado a través de superficies de dominio 5
y al mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a través de 6, puede
servir como HMWK cofactor en la activación de contacto con el plasma. LMWK se
considera una β-globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura
de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz está a sólo
4–5 kDa y no tiene ningún contacto activación ni prekallikrein-sitios de unión.

El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de plasma


se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor XII, prekallikrein,
y HMWK saturably reversible y se unen a las células endoteliales, plaquetas y
granulocitos en una reacción dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma
contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se
autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor
XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK liberación
bradiquinina. Existe también la activación del factor de reciprocidad XII por
kallikrein resultante en el sistema de amplificación. La superficie real que conduce
al factor XII se autoactivation desconocido sin embargo, varias sustancias
fisiológicas apoyar el proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, ácidos
grasos, los cristales de urato sódico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos
condroitina, el cartílago articular, endotoxina, la L-homocisteína, β-amiloide y la
proteína. Una vez que el sistema de contacto se activa la vía intrínseca (se
describe a continuación) se inicia.

CASCADA INTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN

La vía intrínseca (también llamada la vía de activación por contacto) es mucho


menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiológicas normales en
comparación a la vía extrínseca. Sin embargo, durante un estado patológico tal
como la hiperlipidemia o una infiltración bacteriana puede conllevar a la activación
de la trombosis a través de la cascada de coagulación de la vía intrínseca.

La vía intrínseca requiere de los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII.


También requiere de proteínas tales como la precalicreina (PK) y el quininógeno
de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolípidos
secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vías resulta
en la conversión del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La
iniciación de la vía intrínseca ocurre cuando la precalicreina, quininógeno de alto
peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga
negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como
el resultado de una interacción con los fosfolípidos (principalmente
fosfotidiletanolamina, PE) de las partículas lipoproteínas circulantes tales como los
quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia
en promover un estado pro-trombótico y en el desarrollo de la arterosclerosis.

La activación de contacto de la vía intrínseca también puede ocurrir en la


superficie de las bacterias, y mediante la interacción con el ácido úrico cristales,
ácidos grasos, protoporfirina, β amiloide, y homocisteína. De hecho, los niveles
elevados de homocisteína en la sangre han demostrado que son equivalentes con
disfunción cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la función
apropiada de la reacción metionina sintasa se mantiene. Aunque sería suponer
que una mayor ingesta de vitamina B12 debería conducir a Conversión de aumento
de la homocisteína en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes
de homocisteína, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir.

El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversión


de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa.
El factor XIIa puede entonces hidrolizar más precalicreina a calicreina,
estableciendo una recíproca activación de la cascada. El factor XIIa también activa
al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberación de bradicinina, un vasodilatador
potente, a partir del quininógeno de alto peso molecular.

En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX
es una proenzima que contiene residuos γ-carboxiglutamato (gla) vitamina K-
dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el
Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada
(II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor
X en una unión interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activación al factor
Xa.

La activación del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y


los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las
respuestas de las plaquetas a su activación es la presentación de un
fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposición de
estos fosfolípidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor
VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa,
para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de
coagulación. La activación del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor)
ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la
concentración de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina
e inactivado. Esta acción doble de la trombina, sobre el factor VIII, actúa para
limitar la formación del complejo de tenasa y por ende, la extensión de la cascada
de coagulación.
Cascada Extrínseca de la Coagulación

El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulación intrínseca y


extrínseca se convergen. La vía extrínseca es iniciada en el sitio de la lesión en
respuesta a la liberación del factor tisular (factor III) y por ende, es también
conocida como la vía del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la
activación catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de
serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera
idéntica a la del factor IXa en la vía intrínseca. La activación del factor VII ocurre a
través de la acción de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de
activar al factor VII crea una asociación entre las vías intrínseca y extrínseca. Una
asociación adicional entre las dos vías se da a través de la habilidad del factor
tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formación del complejo
entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de
coagulación. La evidencia de esta declaración nace del hecho que personas con
deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la vía
intrínseca no exhiben problemas de coagulación. Uno de los mecanismos más
importantes de la inhibición de la vía extrínseca ocurre en el complejo tisular
factor-factor VIIa–Ca2+–Xa. La proteína, un inhibidor de la coagulación asociado a
una lipoproteína, LACI se une específicamente a este complejo. LACI también se
denomina el inhibidor de la vía extrínseca, EPI o factor tisular inhibidor de la vía,
TFPI y anteriormente se lo conocía como anticonvertina. LACI es compuesto de 3
dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2
se une al factor VIIa pero sólo en la presencia del factor Xa.

Activación de la Protrombina a Trombina

El punto en el cual las dos vías se convergen es en la activación del factor X al


factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse en
trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno a fibrina. La
activación de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y
requiere de la formación de un complejo de protrombinasa. Este complejo está
compuesto de los fosfolípidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina,
Ca2+, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la formación del
complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del factor VIII en la
formación del complejo de tenasa. Como la activación del factor VIII, el factor V es
activado al factor Va a través de cantidades diminutas y es inactivado por niveles
aumentados de trombina. El factor Va se une a receptores específicos en la
superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el
factor Xa.

La protrombina es una proteína de cadena simple de 72,000 Daltons, que contiene


diez residuos gla en la región de su N-terminal. Dentro del complejo de
protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje
genera una molécula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena A
y una cadena B las cuales están unidas por una unión simple de disulfuro.

Además de su papel en la activación de la formación del tampón de fibrina, la


trombina juega un papel regulador importante en la coagulación. La trombina se
une con la trombomodulina presente en la superficie de las células endoteliales
formando un complejo que convierte la proteína C a la proteína Ca. La proteína S
y la proteína Ca son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y así
limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulación.

La trombina también se une, resultando en la activación de la señalización, a una


clase de receptores acoplados a proteínas G llamados receptores activados por
proteasas (PARs), específicamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un
mecanismo único para convertir el producto del clivaje proteolítico extracelular a
un evento de señalización intracelular. Los PARs llevan su propio ligando el cual
se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por
ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un
dominio de unión del ligante del PAR lo que resulta en la activación de varias
cascadas de señalización. Estas cascadas de señalización resultan en una
liberación aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secreción aumentada
de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de
la célula vascular-1 (VCAM-1). La señalización inducida por la trombina también
resulta en un aumento en la activación plaquetaria y en la adhesión de leucocitos.

La trombina también activa al inhibidor de fibrinólisis activado por la trombina


(TAFI) y así modulando la fibrinólisis (degradación de los coágulos de fibrina). El
TAFI también se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta
en la eliminación de las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente
degradada. Esto conlleva a una falla en la activación del plasminógeno, y así
reduciendo la taza de la disolución del coágulo de fibrina (esto se llama
fibrinólisis).

Control de los Niveles de Trombina

La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la trombina activa


puede resultar en graves consecuencias. Hay dos mecanismos principales por los
cuales la actividad de la trombina es regulada. La forma de la trombina que
predomina en la circulación es la protrombina inactiva cuya activación requiere de
las vías de activación de las proenzimas de la cascada de la coagulación,
descritas anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de
retroalimentación regulan el balance entre las enzimas activas e inactivas.

La activación de la trombina también es regulada por 2 inhibidores de trombina


específicos. La antitrombina III es el más importante debido a que también puede
inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La actividad de la
antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a través de las
siguientes maneras: la heparina se une a un sitio específico en la antitrombina III,
produciendo una conformación alterada de la proteína y la nueva conformación
tiene una afinidad más alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este
efecto de la heparina es la base de su uso clínico como un anticoagulante. El
activador de la heparina de la antitrombina III está presente como heparan y
heparan sulfato en la superficie de las células endoteliales de los vasos. Es esta
misma característica que controla la activación de la cascada de la coagulación
intrínseca.

Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la α 2-macroglobulina,


heparina cofactor II y la α1-antitripsina. Aunque la α1-antitripsina tiene un papel
pequeño en la regulación de la trombina, es el inhibidor principal de proteasas de
serina en el plasma humano. Su importancia fisiológica se ilustra por el hecho de
que la deficiencia de esta proteína juega un papel en el desarrollo del enfisema.

Activación del Fibrinógeno a Fibrina

El fibrinógeno (factor I) consiste en 3 pares de polipéptidos ([Aα][Bβ][γ])2. Las 6


cadenas están covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a través de
uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas Aα y Bβ constituyen los
fibrinopéptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de fibrinopéptidos del
fibrinógeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una
alta carga negativa a esta región y promoviendo la solubilidad del fibrinógeno en el
plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroliza al fibrinógeno
en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el fibrinopéptido y las porciones a y b de la
proteína.

La liberación de los fibrinopéptidos mediada por la trombina, genera monómeros


de fibrina con una estructura de subunidades (αβγ)2. Estos monómeros se
agregan espontáneamente en un arreglo regular, formando un coágulo de fibrina
relativamente débil. Además de la activación de la fibrina, la trombina convierte el
factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa altamente específica que introduce
uniones covalentes entre el nitrógeno de amidas de las glutaminas y el grupo ε-
amino de las lisinas pertenecientes a los monómeros de fibrina.
DISOLUCIÓN DE LOS COÁGULOS DE FIBRINA

La degradación de los coágulos de fibrina es la función de la plasmina, una


proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasminógeno.
Cualquier plasmina libre circulante es rápidamente inhibida por la antiplasmina α 2.
El plasminógeno se une al fibrinógeno y a la fibrina, y así se incorporan en un
coágulo. El activador tisular del plasminógeno (tPA) y, a un grado menor, la
urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasminógeno a plasmina. El
tPA inactivo es liberado de las células endoteliales vasculares luego de una lesión;
se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida
como el precursor de la prourocinasa por las células epiteliales que recubren los
conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolución de los
coágulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos.

La tPA activa cliva al plasminógeno para producir plasmina la cual digiere a la


fibrina; esta degradación resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el
plasminógeno se pueden unir. Luego de la liberación del plasminógeno y la
plasmina, éstos se inactivan rápidamente por sus respectivos inhibidores. La
inhibición de la actividad de la tPA resulta de la unión de específicas proteínas
inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de
los cuales son inhibidores de los activadores del plasminógeno tipo I (PAI-1) y tipo
2 (PAI-2) tienen la mayor importancia fisiológica.

PRUEBAS DE COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y LAS INTERPRETACIONES

Tiempo de sangría ensayos se utilizan para evaluar la vascular y de plaquetas las


respuestas que se asocian con la hemostasia. El tiempo de sangría es una
frecuente ensayo realizado en pacientes preoperatorio para asegurar que haya
una respuesta adecuada a la lesión vascular antes de la cirugía. Como se indicó
anteriormente, la respuesta rápida a la lesión vascular (se producen en cuestión
de segundos) se constricción de los vasos y las plaquetas la adhesión a la pared
del vaso. El método de Ivy para determinar el tiempo de sangrado implica el uso
de un manguito de presión arterial (esfigmomanómetro) que se coloca en el
antebrazo y se infla a 40 mmHg. Se realiza una incisión superficial se hace
entonces en el el antebrazo y el tiempo que toma para detener el sangrado se
registra. Con la Ivy sangrado método debe dejar en 1–9 minutos. Cualquier tiempo
de sangría superior 15 minutos sería indicativa de un defecto en las respuestas
iniciales de los buques y las plaquetas a la lesión vascular. A menos invasiva
ensayo consiste en el tiempo de sangría el uso de un bisturí o una aguja especial
y un pinchazo de 3–4mm de profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o
lóbulo de la oreja. Este ensayo de tiempo de sangría se conoce como el método
de Duke y en este ensayo debe cesar la hemorragia en 1–3 minutos. El tiempo de
sangría es afectados (prolongada) por cualquier defecto en la función plaquetaria,
por trastornos vasculares, y en enfermedad de von Willebrand, pero no se ve
afectada por otros factores de la coagulación. Los trastornos que se asocian
comúnmente con un tiempo de aumento de hemorragia incluyen trombocitopenia,
coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome de Bernard-Soulier y
enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de hemorragia se encuentran
también en los pacientes con síndrome de Cushing, severa del hígado la
enfermedad, la leucemia, y la insuficiencia de la médula ósea.

Los defectos asociados a los factores de las vías de la coagulación de la sangre


puede También se evaluará con pruebas específicas. El tiempo de protrombina
(TP) es un ensayo de diseñado para detectar defectos en el fibrinógeno, la
protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las medidas de las actividades
de la vía extrínseca de la coagulación. Cuándo cualquiera de estos factores es
deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.0–12.5 segundos. Un
TP más de 20 segundos es indicativo de la coagulación de déficit. El TP se mide
utilizando el plasma después de las células de sangre se eliminan. Un muestra de
sangre se recoge en un tubo que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de
calcio y por lo tanto inhiben la coagulación y las células son eliminadas por
centrifugación. Después de las células se eliminan el exceso de calcio se añade a
la de plasma para iniciar la coagulación. La medida más común de TP es dividir el
tiempo de coagulación de la sangre de los pacientes por la de un estándar
conocido y este el valor se conoce como el cociente internacional normalizado
(INR). Normal INR valores de rango 0,8–1,2. TP se utiliza para determinar la dosis
correcta de la warfarina clase de medicamentos contra la coagulación (por
ejemplo, Coumadin), por la presencia de enfermedad del hígado o daños, y para
evaluar el estado de la vitamina K.

El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para análisis de los defectos


en la de la vía intrínseca de la coagulación. El ensayo de PPH ha sido modificado
por el Además de los activadores que acortan el tiempo de coagulación normal y
esta forma de el ensayo se conoce como el tiempo de tromboplastina parcial
activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado
inexplicable o la coagulación. El ensayo evaluará la función de fibrinógeno, la
protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un defecto en cualquiera de
estos factores lugar a una prolongada TTP (o TTPa). Un TTP normal es de 60–70
segundos, mientras que para el TTPa el rango normal es de 30–40 segundos. El
TTP es un ensayo estándar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante
con heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congénita asociada
con trastornos de la coagulación la deficiencia de factor de coagulación, la
deficiencia de vitamina K, enfermedad hepática, CID, enfermedad de von
Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y durante la administración de heparina.

IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA HEMOSTASIS

LOS DESÓRDENES DE LA COAGULACIÓN


Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desórdenes de la
coagulación, han sido identificados a nivel de las proteínas de la cascada de
coagulación, activación y función plaquetaria, activación por contacto y función de
la antitrombina. Esta lista no está completa y para más detalles por favor visitar la
página de Errores Hereditarios: Factores de Coagulación.

Hemofilia A

La hemofilia A es la hemofilia clásica (una enfermedad que se refiere a la


inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado al cromosoma X
resultado de una deficiencia en el factor VIII, un componente clave en la cascada
de la coagulación. Existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia A
que reflejan el nivel del factor activo VIII en el plasma.

La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado alrededor de


150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor VIII en la hemofilia A. La
herencia del desorden ocurre con una frecuencia de 1:5,000 a 1:10,000 en los
hombres de todas las poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activación del
factor X al factor Xa en una reacción catalizada por el factor IXa. La activación del
factor VIII ocurre a través del clivaje proteolítico por la trombina y el factor Xa. La
inactivación del factor VIIIa ocurre por una proteólisis limitada por el factor Xa ó la
proteína C activa.

Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de hemorragia a nivel


muscular y de articulaciones, hacen equimosis fácilmente y presentan un
sangrado prolongado luego de una lesión. El tratamiento de la hemofilia A consiste
de una infusión de concentrados del factor VIII preparado de plasma humano o por
tecnología de DNA recombinante.

Hemofilia B

La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de la hemofilia


B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos los pacientes con
hemofilia B tiene un tiempo de coagulación prolongado y una disminución en la
actividad de coagulación del factor IX. Como en la hemofilia A, existen formas
severas, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en
el plasma.

Por lo menos 300 mutaciones únicas en el factor IX han sido identificadas, 85%
son mutaciones puntuales, 3% son deleciones cortas de nucleótidos ó inserciones
y el 12% son alteraciones más grandes en los genes.

Desórdenes del Fibrinógeno y el Factor XIII

Varios factores de riesgo cardiovascular están asociados con anomalías del


fibrinógeno. Como resultado de una respuesta de fase aguda o a través de otros
mecanismos que no están bien claros, niveles elevados del fibrinógeno plasmático
han sido observados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes,
hipertensión, enfermedad arterial periférica, hiperlipoproteinemia e
hipertrigliceridemia. Además, el embarazo, la menopausia, la hipercolesterolemia,
el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en niveles elevados de fibrinógeno
en el plasma.

Aunque no son comunes, existen desórdenes hereditarios del fibrinógeno. Estos


desórdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia total del fibrinógeno),
hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibrinógeno) y disfibrinogenemia
(presencia de un fibrinógeno no funcional). La afibrinogenemia es caracterizada
por un cordón umbilical hemorrágico en el neonato, equimosis, hemorragia de las
mucosas, hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de
manera autosómica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles
de fibrinógeno menores a 100mg/dL (normal es 250-350mg/dL) y puede ser
adquirida o heredada. Los síntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero
menos severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son
extremadamente heterogéneas, afectando cualquiera de las propiedades
funcionales del fibrinógeno. Las consecuencias clínicas de las disfribrinogenemias
incluyen la hemorragia, abortos espontáneos y el tromboembolismo.

El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en forma de


proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de calcio.< El
factor XIII activo cataliza la unión de los monómeros de fibrina. El factor XIII es un
tetrámero de dos diferentes péptidos, A y B (formando A 2B2). Las deficiencias
hereditarias (autosómicas recesivas) ocurren resultando en la ausencia de
cualquiera de estas subunidades. La manifestación clínica de la deficiencia del
factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal. Las
deficiencias conllevan a un cordón umbilical sangrante en el neonato, hemorragia
intracraneal y hematomas del tejido blando.

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia heredada del


factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el desorden más común
de los desórdenes de la coagulación en los humanos. Al realizar pruebas de
laboratorio sensibles, las anomalías en el vWF pueden ser detectadas
aproximadamente en 8000 de un millón de personas. La enfermedad de vWD
clínicamente importante ocurre en aproximadamente 125 de un millón de
personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la
hemofilia A.

Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesión plaquetaria y


causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es que la
deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es causado por una
disfunción plaquetaria ó la hemofilia. La enfermedad de vWD es un desorden
extremadamente heterogéneo que ha sido clasificado en varios subtipos. La
enfermedad de vWD tipo I es la más común y es heredado como un alelo
autosómico dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa
de todos los multímeros del vWF. La vWD tipo II es también subdividida
dependiendo de que si la proteína disfuncional a disminuido ó paradójicamente
aumentado su función en ciertas pruebas de laboratorio durante su unión a las
plaquetas. La vWD tipo III es clínicamente severa y es caracterizada por una
ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva.

El Factor XI y la Activación por Contacto

Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se inicia una
serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el quininogeno de
alto peso molecular, que conllevan a la coagulación sanguínea. Este proceso se
denomina como la activación por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere
una tendencia a sangrar relacionada a una lesión. Esta deficiencia fue identificada
en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es
bien común en los Judíos Ashkenazic y es heredada como un desorden
autosómico con homocigosis o heterocigosis compuesta. Tres mutaciones
puntuales independientes en el factor XI han sido identificadas.

Deficiencia en la Antitrombina

La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulación activados


incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando así un complejo
estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan aumentan la
actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces más.

La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2% de los


pacientes con enfermedad venosa tromboembólica. Este desorden se hereda
como un alelo autosómico dominante. La prevalencia de las deficiencias en la
antitrombina sintomáticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en la población general.
Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la síntesis o la estabilidad de
la antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unión de la proteasa y/o
la heparina en la antitrombina.

Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen


trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial no
es común en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir
espontáneamente o en asociación a una cirugía, trauma o embarazo. El
tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusión de
heparina (por 5 a 7 días) seguida por una terapia oral anticoagulante.

Intervención Farmacológica del Sangrado


Las drogas coumarin (basadas en el químico benzopyrone), tales como la
warfarina (nombre comercial Coumadin¨) al igual que los glucosaminoglicanos,
heparina y sulfatos de heparan son útiles como anticoagulantes. La heparina es
útil como un anticoagulante porque se une y activa a la antitrombina III la cual
luego inhibe a las proteasas de serina de la cascada de coagulación. La heparina
es abundante en los gránulos de los mastocitos que recubren los vasos
sanguíneos. En respuesta a una lesión, la heparina es liberada e inhibe la
coagulación. Las drogas coumarin inhiben la coagulación al inhibir las reacciones
de γ-carboxilación vitamina K-dependientes que son necesarias para la función de
la trombina y los factores VII, IX y X al igual que las proteínas C y S. Estas drogas
actúan al inhibir la reducción de los derivados de quinona de la vitamina K a sus
formas activas, hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de acción de las
drogas coumarin, toma varios días para que se de su efecto máximo y es por esta
razón que la heparina es normalmente administrada primero seguida por drogas
de warfarina o relacionadas a la warfarina.

Los activadores del plasminógeno también son útiles para controlar la


coagulación. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la degradación de
los coágulos de fibrina, es extremadamente útil en restaurar la luz de las arterias
coronarias luego de una trombosis, particularmente después de un infarto del
miocardio. La estreptocinasa (una enzima de las bacterias Streptococci) es otro
activador del plasminógeno que es útil terapéuticamente. Sin embargo, es menos
selectivo que el tPA y puede activar el plasminógeno circulante al igual que al
plasminógeno que esta unido al coagulo de fibrina.

La aspirina es un inhibidor importante de la activación plaquetaria. Por virtud de la


inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce la producción
plaquetaria del TXA2. La aspirina también reduce la producción de células
endoteliales por la prostaciclina (PGI2), un inhibidor de la agregación plaquetaria y
un vasodilatador. En el sitio de la coagulación existe un balance entre los niveles
del derivado plaquetario, TXA2, y el derivado de las células endoteliales, PGI2.
Esto permite la agregación plaquetaria y la formación del coagulo pero previene
una acumulación excesiva del coagulo, y así manteniendo el flujo sanguíneo
alrededor del lugar de la lesión. Las células endoteliales regeneran ciclooxigenasa
activa más rápido que las plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden
sintetizar esta enzima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la
circulación (la vida media plaquetaria es aproximadamente 4 días). Por ende, la
síntesis de PGI2 es mayor que la de la TXA2. El efecto neto de la aspirina esta más
a favor de la inhibición de la cascada de la coagulación mediada por las células
endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la
administración de una dosis baja de aspirina. La aspirina también tiene efectos
importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas
cardiovasculares (ver la pagina de la Aspirina para mas detalles).

Nuevas clases de drogas anticoagulantes están siendo desarrolladas que


funcionan al inhibir la activación plaquetaria y su consecuente agregación. La
droga clopidogrel: Plavix® (Bristol-Myers Squibb) es un inhibidor irreversible del
receptor del ADP en las membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a las
plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificación en
la respuesta de la coagulación y por ende el Plavix interfiere con este proceso. El
Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y
cerebro vasculares al igual que enfermedades de las arterias coronarias para
prevenir la formación de placas trombóticas.

Otro blanco de la intervención farmacológica en la coagulación que incluye a las


plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregación plaquetaria inducida por el
fibrinógeno. La trombastenia de Glanzmann es un defecto heredado de la función
plaquetaria caracterizado por una falta de agregación plaquetaria en respuesta a
todos los agonistas fisiológicos. Este desorden se debe a una deficiencia del
complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las plaquetas. Los pacientes con este
desorden presentan tiempos de sangrado significativamente aumentados. Aunque
no es un desorden común, el estudio de la patofisiología de este desorden llevo al
desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregación plaquetaria
independientemente del agonista. Por ende, los agonistas del GPIIb-GPIIIa
inhiben la agregación plaquetaria más exitosamente que la aspirina o el Plavix.
Actualmente, la familia de estas drogas incluye al ReoPro® (abciximab: un
anticuerpo monoclonal humano), Integrilin® (eptifibatide: un hexapéptido cíclico
derivado de una proteína encontrada en el veneno de una serpiente cascabel
pigmea del sudeste) y Aggrastat® (tirofiban: una molécula sintética orgánica no
peptídica).