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INTRODUCCIÓN

Las infecciones causadas por especies pertenecientes al género Candida


(Candida spp.) reciben el nombre de candidosis o candidiasis. Las
infecciones superficiales por Candida son aquellas que afectan la piel, las
uñas o las mucosas superficiales; pueden aparecer en personas con o sin
factores predisponentes, aunque son más frecuentes en estas últimas. Las
infecciones profundas son aquellos cuadros que tienen una localización no
superficial y que afectan a pacientes con un alto grado de inmunodepresión
o con otros graves factores desencadenantes. Dentro de las candidosis
profundas se engloban varios tipos de micosis sobre las que existe cierta
confusión a la hora de definirlas. Las candidosis sistémicas son las
infecciones que afectan a uno o más órganos sólidos profundos. Las
candidosis diseminadas son un subtipo de candidosis sistémica, cuya
característica es la extensión por vía hematógena, infectando dos o más
órganos sin relaciones de contigüidad. Candidemia sólo hace referencia a la
presencia de Candida spp. en el torrente sanguíneo. Dentro de las micosis
profundas también pueden incluirse las candidosis de mucosas profundas,
como la esofágica o la gastrointestinal. No obstante, términos como
sistémica o diseminada pueden resultar confusos en la práctica clínica, por
lo que es más recomendable subdividir las infecciones profundas según el
lugar anatómico que se ve envuelto en la infección, (por ejemplo, candidosis
del tracto urinario).
EL GÉNERO CANDIDA

I. Ecología y epidemiología

Los microorganismos que pertenecen a este género suelen disponerse


como organismos unicelulares (levaduras), aunque algunas especies
pueden producir filamentos (hifas y pseudohifas) tanto en vivo como en
cultivo. Este género incluye especies haploides y diploides, que se
reproducen sexual o asexualmente y con propiedades bioquímicas
variables. Se conocen más de 200 especies de Candida. Estos
microorganismos crecen bien en medios de cultivo habituales,
identificándose por su morfología microscópica y por pruebas bioquímicas
convencionales. Candida albicans es la especie que origina un mayor
número de candidosis, quizá el 50% de todas ellas4. También otras
especies se aíslan con frecuencia en muestras clínicas, destacando por su
prevalencia especies como C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C.
krusei, C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. kefyr, C. famata, C. zeylanoides y
C. dubliniensis. Debe destacarse que todas estas especies denominadas en
la literatura especializada como no-C. albicans se aíslan cada vez con más
frecuencia en algunos hospitales terciarios y en algunos grupos de
enfermos, lo que ha llevado a realizar estudios sobre la influencia
epidemiológica de determinadas variables, como la profilaxis con fármacos
antifúngicos, el riesgo de infección hospitalaria y los cambios ecológicos.
Candida spp. forman parte de la flora de la piel, las faneras, las mucosas, el
tracto gastrointestinal y el aparato genitourinario del ser humano. También
se han aislado en animales, plantas, objetos inanimados y medio ambiente.
C. albicans se encuentra con menor frecuencia que otras especies en
muestras provenientes del mambiente, por lo que algunos autores creen
que es un saprofito específico de animales y personas. Otras especies se
aíslan tanto en muestras clínicas como ambientales, aunque muestran
ciertos grados de tropismo. Por ejemplo, C. tropicalis se aísla habitualmente
en muestras procedentes del tracto gastrointestinal, C. glabrata en
especímenes tomados del aparato genitourinario femenino, y C.
parapsilosis en muestras de piel y faneras. La mayoría de las infecciones
por Candida spp. son de origen endógeno, es decir, que la infección suele
estar causada por levaduras pertenecientes a la flora autóctona del
paciente. En otras ocasiones tienen una causa exógena, como la
colonización de catéteres y otros dispositivos intravenosos por cepas
medioambientales.

También se ha documentado la trasmisión de persona a persona y, como


han señalado algunos estudios, Candida spp. Pueden permanecer más de
45 minutos en las manos del personal sanitario, lo que quizá explique por
qué estas levaduras se encuentran entre los principales patógenos
intrahospitalarios. También se han descrito brotes epidémicos nosocomiales
que se han estudiado mediante técnicas moleculares de tipificación
subespecífica. Muchos de estos brotes hospitalarios han sido de
candidemia, por lo que las técnicas moleculares han ayudado a conocer la
cadena epidemiológica de estas infecciones. Estos estudios indican que la
relajación en el cumplimiento de las normas de higiene hospitalaria, la falta
de formación del personal sanitario sobre el control de infecciones y la
ausencia de protocolos sobre el cuidado de catéteres y otros dispositivos
son las principales razones para la aparición de los brotes epidémico

II. Patogenia y respuesta inmunológica


La prevalencia de las infecciones por Candida ha aumentado en los últimos
años.

Las candidosis suelen diagnosticarse en enfermos que presentan factores


predisponentes, como inmunodepresión, quemaduras o tratamientos con
antibióticos.

El notable desarrollo de la Medicina acaecido durante la segunda mitad del


siglo XX ha permitido que actualmente puedan tratarse enfermedades y
lesiones que eran incurables hasta hace unos pocos años.

Estos nuevos tratamientos presentan efectos colaterales entre los que se


incluyen las infecciones oportunistas, y Candida spp. se encuentra entre las
principales causas de este tipo de infecciones. Además debe indicarse que
las técnicas diagnósticas también han evolucionado, por lo que hoy en día
pueden diagnosticarse infecciones fúngicas con una mayor rentabilidad que
hace unos años, lo que también influye en las tasas de prevalencia de estas
micosis.

La patogenia de la infección por Candida depende del tipo de cuadro


clínico. En las infecciones superficiales, factores como alteraciones de la
piel, disminución de la flora autóctona o desequilibrios hormonales o
endocrinos favorecen que las levaduras puedan dañar los estratos externos
de la piel y las mucosas, y que en ocasiones puedan alcanzar la dermis o
zonas de la submucosa. En el caso de las infecciones profundas, los
pacientes suelen presentar algún tipo de inmunodepresión previa, que
permite el sobrecrecimiento de ciertos microorganismos de la flora y la
posterior invasión de tejidos profundos. Por ejemplo, la mayoría de las
infecciones profundas por C. albicans se producen por cepas saprofitas del
tracto gastrointestinal del enfermo, las cuales invaden las capas profundas
de la mucosa, para posteriormente alcanzar tejidos viscerales por
contigüidad o por vía hematógena. En otras ocasiones, las infecciones
profundas se producen tras la colonización por levaduras de catéteres,
sondas o dispositivos intravenosos, lo que facilita que estos microbios
puedan alcanzar el torrente sanguíneo o los órganos profundos. Las
intervenciones quirúrgicas pueden alterar la epidermis y las mucosas
favoreciendo la invasión por microorganismos, entre los que destacan las
levaduras. Como conclusión puede señalarse que en algunos enfermos
coinciden varios factores predisponentes (por ejemplo, inmunodepresión,
tratamientos antibacterianos y catéteres intravenosos), por lo que el riesgo
de que desarrollen una infección fúngica profunda es muy elevado.

Se conocen varios factores de virulencia de las especies del género


Candida. Estos factores han sido estudiados en modelos animales de
infección fúngica en los que se han empleado principalmente cepas de C.
albicans. Una de las características que presentan las cepas patógenas de
Candida es la capacidad para invadir los tejidos del huésped. Varios
estudios han demostrado que las cepas invasoras muestran una mayor
capacidad de adherencia, tanto a las células animales como a plásticos y a
otros compuestos poliméricos. C. albicans parece ser la especie más
adherente, sin embargo algunos autores creen que la capacidad de
adherencia depende de cada cepa y que no es específica de la especie.
Tras la adhesión, las cepas invasoras deben ser capaces de penetrar en los
tejidos, para lo que cuentan con enzimas proteolíticas como las
aspartilproteasas. Asimismo, la generación de hifas por parte de los
organismos levaduriformes ayuda a penetrar en los tejidos. Antígenos
situados en la pared fúngica como los mananos, las mananoproteínas y la
quitina colaboran en esta función, además de ayudar a que el hongo sea
más resistente al ataque del sistema inmune del huésped. Algunos estudios
publicados en los últimos años destacan que las cepas invasoras pueden
segregar sustancias con efectos inmunomoduladores, que disminuyen la
actividad del sistema inmunológico, lo que facilitaría el desarrollo de la
infección. Además, algunas cepas de Candida muestran la capacidad de
cambiar los determinantes antigénicos de su superficie, lo que le permite
escapar la respuesta inmune específica. Estos cambios fenotípicos pueden
considerarse como un proceso de adaptación ante un cambio en las
condiciones ambientales, en este caso las condiciones producidas por la
respuesta inmune del huésped.

III. Mecanismos de defensa

Por lo que se ha señalado en los párrafos anteriores, la primera línea de


defensa contra la infección por Candida está constituida por la piel y las
mucosas, que ejercen la función de barrera protectora. De esta forma,
lesiones traumáticas y alteraciones de la flora habitual predisponen a la
infección. La piel y las mucosas presentan funciones defensivas
adicionales.

Algunas células como las de Langerhans y los queratinocitos, además de


determinadas moléculas como la transferrina y la lactoferrina, participan
activamente en las respuestas inflamatoria e inmunológica, por lo que
alteraciones del equilibrio metabólico o endocrino y estados de
inmunodepresión también pueden afectar las funciones defensivas de la
piel y de las mucosas.

Un segundo mecanismo de defensa es el constituido por la respuesta


inmunológicainespecífica. Los macrófagos y los monocitosintentan fagocitar
y destruir cualquiermicroorganismo que atraviese la barrera mucocutánea.
La mieloperoxidasa, los aniones superóxidos, las proteínas catiónicas y los
iones ferrosos son las sustancias que emplean estas células para matar la
levadura, una vez que ha sido fagocitada. La respuesta inmune inespecífica
tiene un papel fundamental en el control de las infecciones fúngicas; prueba
de ello es la elevada incidencia de estas infecciones en enfermos
neutropénicos.

Por último, la tercera línea defensiva está formada por la respuesta inmune
específica.
Las funciones de la inmunidad celular y humoral en el control de las
infecciones fúngicas se encuentran en proceso de estudio. Los linfocitos T
parecen ser importantes en la respuesta ante determinadas infecciones,
como la candidosis mucocutánea crónica, cuadro que es muy frecuente en
pacientes que presentan déficit de la inmunidad celular. Ésta parece
colaborar también en la respuesta inmune ante una infección profunda,
aunque en este caso participan tal cantidad de factores, células y
sustancias que resulta difícil analizar la secuencia de la respuesta.

Estudios realizados en los últimos años han indicado que ante una
candidosis, la respuesta inmune celular está mediada por linfocitos CD4+,
citoquinas, linfoquinas y factores estimuladores de colonias de granulocitos-
macrófagos. Esta respuesta no parece ser eficaz sin la ayuda de otros
mecanismos inmunológicos y desconoce si es capaz de tener efectos
protectores ante futuras reinfecciones.

La participación de la inmunidad humoral y de la vía del complemento en la


respuesta inmune ante una infección por Candidaes aún menos conocida.
Varios antígenos de Candida son capaces de generar anticuerpos y de
activar las dos vías del complemento. Las manoproteínas de la pared
fúngica y algunas proteínas citoplasmáticas como la enolasa son las
sustancias más inmunógenas. Aunque estos antígenos también participan
en la activación de la inmunidad celular, se conoce con mayor profundidad
su implicación en la generación de anticuerpos. En las infecciones por
Candida pueden detectarse varios tipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA
e IgE). No se conoce qué funciones desempeñan estos anticuerpos en la
respuesta inmune a las candidosis, aunque en los últimos años se han
publicado algunos trabajos muy ilustrativos. Gracias a estos estudios se
tienen evidencias de que algunos anticuerpos pueden tener un papel
protector en las infecciones por levaduras.

Éste es el caso del anticuerpo dirigido contra el antígeno de Candida de 47


kDa, que puede tener una función protectora en enfermos con síndrome de
lainmunodeficiencia adquirida (SIDA), ya que los individuos que tienen este
anticuerpo en el suero muestran un menor riesgo de desarrollar infecciones
por Candida.

Por otro lado, las inmunoglobulinas y ciertos componentes del complemento


tienen la capacidad de opsonizar levaduras, que posteriormente son
fagocitadas por los granulocitos2.

Debe resaltarse como conclusión que ante una candidosis se activan varios
mecanismos de defensa (tabla 1). En la actualidad se está estudiando cómo
se relacionan y cuáles son más importantes. No obstante, la mayoría de los
expertos coinciden en señalar que la integridad mucocutánea y los
neutrófilos son los dos factores que desempeñan un papel fundamental en
la respuesta inmunológica del ser humano en las infecciones por levaduras.
IV. Manifestaciones clínicas

Formas locales

Candidiasis orofaríngea. Es asintomática en la mayoría de los pacientes,


aunque puede presentarse con sensación de dolor urente, alteración en la
percepción del sabor y dificulta para deglutir sólidos o líquidos. Aparece
como una discreta confluencia de placas blanquecinas en la mucosa oral y
parafaríngea de la boca y de la lengua, llamada candidiasis
pesudomembranosa o muguet (forma más frecuente de presentación).
Otras formas menos comunes son la candidiasis atrófica, la candidiasis
hiperplásica o la queilitis angular.

La afectación oral es común en pacientes con infección por el VIH,


aumentándose el riesgo cuando los linfocitos CD4 disminuyen, aunque si el
recuento de CD4 es inferior a 50, la afectación esofágica es más común. El
recuento de CD4 es el factor más importante de aparición de candidiasis y
de respuesta al tratamiento.

El diagnóstico de la candidiasis orofaríngea es fundamentalmente clínico.


Puede confirmarse con la visión en fresco de un raspado de la lesión en
hidróxido potásico (KOH) y se puede hacer un diagnóstico de presunción
por la respuesta al tratamiento antifúngico.

En cuanto al cultivo, su positividad no es significativa si no existe clínica


compatible (dada la colonización orofaríngea de cándida). Se realizará éste
cuando no exista respuesta al tratamiento empírico.

El tratamiento para la candidiasis orofaríngea consiste en la administración


de fluconazol 200 mg/día en dosis única o 100 mg cada 12 horas entre 7-14
días o itraconazol oral solución 200 mg/día durante 7 días.

Otras alternativas son nistatina, clotrimazol, anfotericina B, voriconazol o


caspofungina. Los pacientes infectados por el VIH con candidiasis
orofaríngea deberían ser tratados en cada episodio individual.

Candidiasis esofágica. Aunque a menudo es asintomática puede causar


odinofagia o disfagia. La mayoría de las lesiones están en el tercio inferior
del esófago, apareciendo en la endoscopia como áreas rojizas con edema y
parcheado blanquecino o úlceras. La endoscopia digestiva alta con biopsia
es fundamental para el diagnóstico y para la detección de infecciones
concomitantes, como herpes simple y citomegalovirus.
En el 40% de los pacientes con candidiasis oral hay afectación esofágica
asintomática5. Raramente la afectación esofágica cursa sin afectación de la
cavidad oral.

Para el tratamiento de la candidiasis esofágica se recomienda la


administración sistémica de fluconazol 100-200 mg/día/14-21 días o
itraconazol oral solución 100 mg/día durante 14-21 días.

Como alternativa se recomienda anfotericina B-desoxicolato 0,3-0,7


mg/kg/día por vía intravenosa/14-21 días, caspofungina 50 mg/día
intravenosa o voriconazol 200-400 mg/día; voriconazol e itraconazol es al
menos tan eficaz como fluconazol en candidiasis esofágica en pacientes
inmunodeprimidos.

Candidiasis vulvovaginal. La candidiasis vaginal es frecuente en la


gestación, con el uso de anticonceptivos que contengan dosis altas de
estrógenos o con tratamiento antibiótico, la diabetes mellitus
descompensada, colonización intestinal, las enfermedades de transmisión
sexual y vestir ropa muy ajustada. La infección por el VIH no parece ser un
factor de riesgo independiente para la afectación vulvovaginal.

Entre las características clínicas provocadas por esta enfermedad destacan


el prurito, flujo blanquecino de olor dulzón, eritema vaginal con o sin placas
blanquecinas, dispaurenia, disuria y edema de labios y vulva con lesiones
pápulo-pustulosas periféricas. La exploración con espéculo revela una
inflamación de la mucosa y un exudado blanquecino.

El diagnóstico es clínico, confirmándose con la observación de levaduras al


microsopio.

El tratamiento sistémico de la vulvovaginitis por cándida con una sola


cápsula de 150 mg de fluconazol es más conveniente que el tratamiento
tópico (clotrimazol óvulos 500 mg dosis única o clotrimazol 1% crema 5 g 2
veces al día/3 días).
En las mujeres infectadas por el VIH el tratamiento tópico o sistémico es
igualmente eficaz, pero las recidivas son frecuentes.

Candidiasis cutánea. Puede presentarse como áreas intertriginosas


maceradas rojas, paroniquia, balanitis o prurito anal. La candidiasis cutánea
de áreas de maceración responde a medidas que reducen la humedad,
junto a la aplicación tópica de un antifúngico en gasa no oclusiva.

Otras localizaciones. Cándida puede causar cistitis, pielitis o necrosis


papilar renal en obstrucciones del tracto urinario.

Además puede causar artritis indolente, más frecuente en la rodilla, en


pacientes que han recibido inyecciones de glucocorticoides en dicha zona,
en pacientes inmunodeprimidos y en recién nacidos de bajo peso al nacer.

Formas sistémicas

Las candidiasis sistémicas están experimentando un aumento de su


incidencia, debido al aumento de supervivencia de los pacientes con
tumores sólidos y hematológicos, al desarrollo de los trasplantes de
órganos, la utilización de fármacos inmunosupresores y antibióticos y a la
epidemia del sida (más por factores asociados como la adicción a drogas
por vía intravenosa o neutropenia que por la propia enfermedad).

En la infección sistémica por Candida se pueden distinguir: Candidiasis


diseminada aguda. Se define como la infección producida por Candida sp.
en más de dos órganos internos no contiguos, o la presencia de infección
en un órgano junto a un hemocultivo positivo para cándida. También se
pueden considerar dentro de este grupo endoftalmitis, osteomielitis,
endocarditis, meningitis, coriorretinitis y a la candidemia acompañada de
lesiones cutáneas provocadas por Candida sp.

Candidiasis diseminada crónica. Es una forma especial de candidiasis


invasiva que ocurre en pacientes con neutropenia prolongada en
determinadas hemopatías, como el síndromemielodisplásico, la anemia
aplásica o la leucemia, que tras quimioterapia y recuperación de la
neutropenia presentan fiebre mantenida a pesar del tratamiento antibiótico.

Candidemia. Se refiere al aislamiento de Candida en al menos un


hemocultivo, cuando se presenta con clínica infecciosa.

Candidemia y candidiasis diseminada aguda. En España las


candidemias superan el 7% en las infecciones nosocomiales, aunque
mayoritariamente son de origen extrahospitalario, siendo el principal factor
el consumo de drogas por vía parenteral. En pacientes con infección por el
VIH, las candidemias han disminuido desde el comienzo de la era del
tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) y el factor que más
se asocia a su aparición es el uso de catéteres venosos centrales.

Los síntomas de la candidiasis diseminada aguda son similares a los de


cualquier sepsis, destacando la existencia de fiebre mantenida que no
responde al tratamiento antibiótico.

Otros síntomas son esplenomegalia, petequias y fenómenos embólicos,


obnubilación, afectación del sistema nervioso central (SNC) (50%),
afectación ocular (coriorretinitis) y afectación cutánea (nódulos de 0,5 a 1
cm de diámetro, de color rojo o rosado, localizados o generalizados).

El diagnóstico de candidemia requiere la existencia del aislamiento de


Candida en hemocultivo. Éste tiene una sensibilidad entre 25-50% que con
técnicas de lisis-centrifugación pueden aumentar hasta 40-50%. Para la
confirmación diagnóstica de la candidiasis diseminada es necesario aislar
Candida en sangre o en cualquier líquido biológico o evidenciar
histológicamente su presencia invasiva en tejidos.

Tratamiento de la candidiasis diseminada. El tratamiento de una candidiasis


diseminada debe iniciarse ante la sospecha clínica, debido al alto índice de
mortalidad. En España el 95% de los aislados son C. albicans, C. tropicalis,
o C. parapsilosis. El tratamiento empírico se comenzará con anfotericina B
desoxicolato a dosis de 0,7-1 mg/kg/día, una vez aislado el germen, si es
sensible se continuará con fluconazol 400 mg/día durante 14 días después
del último hemocultivo positivo, desaparición de la neutropenia o la
ausencia de signos o síntomas hasta finalizar el tratamiento. Si existe
intolerancia a anfotericina B desoxicolato se puede utilizar anfotericinas
lipídicas (anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/día, o complejo lipídico de
anfotericina B, 5 mg/kg/día). Caspofungina es una opción preferente en
casos de candidemias confirmadas en dosis de 70 mg durante el primer día
y 50 mg/día posteriormente. Voriconazol en dosis de 6 mg/kg cada 12
horas, el primer día, y 3 mg/kg/día después, es una excelente opción
terapéutica.

Si la candidemia se ha producido por colonización de un catéter intravenoso


es necesario su retirada inmediata.

Candidiasis ocular

La afectación ocular puede producirse por diseminación hematógena


(coriorretinitis) o por inoculación directa (endoftalmitis).

La primera se presenta con visión borrosa, escotomas, dolor ocular y


lesiones blanquecinas en la retina que pueden originar ceguera. La
segunda es frecuente en pacientes infectados por el VIH que han
consumido heroína marrón intravenosa, y se caracteriza por pustulosis en
áreas pilosas, endoftalmitis y tumoraciones costocondrales dolorosas sin
signos flogóticos. El diagnóstico se establece por los antecedentes
epidemiológicos, la clínica y el aislamiento de Candida albicans.

El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por vía hematógena consiste en


la administración de anfotericina B 0,6 mg/kg/día durante 6-12 semanas.
Son necesarias revisiones periódicas oftalmológicas, ya que en función de
la respuesta se realizará una vitrectomía. Como alternativa puede utilizarse
fluconazol 400 mg/por vía intravenosa al día.
Candidiasis osteoarticular

Existen dos formas de afectación osteoarticular, la osteomielitis


candidiásica adquirida por vía hematógenea, que afecta
predominantemente al esqueleto axial en adultos y a los huesos largos en
niños, y la artritis candidiásica, que aparece como complicación de la
candidiasis diseminada tras traumatismo, cirugía, etc., y que suele
comenzar como sinovitis supurada. Se produce una pericondritis
hematógena con miositis que acaba produciendo afectación cartilaginosa y
ósea.

En cuanto al tratamiento, lo primero que realizaremos es un desbridamiento


quirúrgico, para después continuar con anfotericina B desoxicolato (0,5-1
mg/kg/día) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar con fluconazol
(6 mg/kg) durante 6-12 meses.

Endocarditis candidiásica

La endocarditis por Candida es la endocarditis fúngica más frecuente,


produciendo dos tercios de los casos de endocarditis por hongos. Entre los
factores predisponentes destacan: enfermedad valvular cardíaca, cirugía
cardíaca, administración de quimioterapia antineoplásica, uso prolongado
de catéteres intravenosos, endocarditis bacteriana preexistente y por el VIH,
el factor más frecuente es la cirugía cardíaca. En pacientes infectados por
el VIH la causa más común es el consumo de heroína característicamente
marrón. La válvula afectada más frecuentemente es la tricúspide, aunque
no es infrecuente la afectación de válvulas izquierdas. La fuente del agente
infeccioso es la piel y la contaminación de las drogas inyectadas o del
disolvente empleado (sobre todo el jugo de limón).

Clínicamente la fiebre es el síntomas más frecuente (80%), aparece


también soplo cardíaco (25%), fenómenos embólicos, vegetaciones
cardíacas de gran tamaño, nódulos de Osler y manchas de Roth.
En el diagnóstico la positividad del hemocultivo es fundamental (positivo en
el 80%). La ecocardiografía puede visualizar verrugas con un tamaño
superior a 2 mm.

En el tratamiento la cirugía precoz es de elección para corregir la


enfermedad. Se realizará si la situación del paciente es inestable o si
existen complicaciones como bloqueo atrioventricular, perforación septal,
rotura de aneurisma micótico o embolismos recurrentes. Si el paciente está
estable, primero se pondrá un tratamiento médico durante 5-6 semanas y
después se realizará la cirugía.

En cuanto al tratamiento médico, se realiza con anfotericina B desoxicolato


en dosis de 1 mg/kg/día, asociado a 5- flucitosina, en dosis de 25
mg/kg/día. Como alternativa puede asociarse fluconazol 200-400 mg/día
con 5-flucitosina. El tratamiento se mantendrá 6 meses.

Meningitis candidiásica

Entidad poco frecuente que aparece en pacientes inmunodeprimidos, o con


otros factores de riesgo como la nutrición parenteral, uso de drogas por vía
intravenosa, procedimientos quirúgicos, etc. Existen varias formas clínicas
entre las que destacan cerebritis difusa, abscesos parenquimatosos,
vasculitis y meningitis.

Clínicamente suele aparecer fiebre y cefalea, es rara la rigidez de nuca o


signos neurológicos focales, y los síntomas pueden durar semanas o
meses.

En el líquido cefalorraquídeo (LCR) aparece una pleocitosis leve o


moderada (en casos de pacientes infectados por el VIH se puede observar
menor grado de pleocitosis) neutrofílica o linfocítica, hipoglucorraquia y
aumento de adenosindesaminasa (ADA) (25%). La tinción de Gram es
positiva en una tercera parte de los casos, y para el cultivo se necesita gran
volumen de LCR, por lo que es frecuente encontrar cultivos negativos.
Otros métodos que se han desarrollado son la filtración del LCR y el cultivo
del sedimento o la inoculación directa en medio hipertónico.

El tratamiento de elección es la combinación de anfotericina B desoxicolato


(0,7-1 mg/kg/día) y 5-flucitosina (25 mg/kg/6 horas). Como alternativa se
utiliza fluconazol, que tiene una excelente penetración en el LCR, y es
menos tóxico que la anfotericina B y 5-flucitosina, especialmente en
pacientes con infección por el VIH. Pero pueden existir cepas resistentes a
fluconazol debido a una gran utilización de este fármaco tanto en
tratamientos como en profilaxis. El tratamiento durará mínimo 4 semanas
desde la resolución de los síntomas.

V. Diagnostico

La gran mayoría de las infecciones fúngicas están producidas por Candida


albicans (más del 50%), aunque hay que destacar el aislamiento, con una
frecuencia cada vez más elevada, de otras especies como Candida
tropicalis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida
lusitaniae, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida famata, Candida
zeylanoides y Candida dubliniensis. Diferenciar entre colonización e
infección es un punto clave a la hora de realizar el diagnóstico
microbiológico a partir de las distintas muestras clínicas. En la actualidad,
debido al diferente patrón y grado de sensibilidad de las distintas especies
de Candida, y al aumento que se ha registrado del índice de resistencias a
los antifúngicos, es aconsejable la identificación de especie en las
levaduras aisladas de muestras clínicas.
Los métodos de diagnóstico microbiológico los podemos clasificar de
la siguiente manera: 1) observación microscópica, 2) métodos basados en
el cultivo, y 3) métodos independientes del cultivo: a) detección de antígeno
o anticuerpos, b) detección de metabolitos, y c) detección de otros
componentes estructurales.

A) OBSERVACIÓN MICROSCÓPICA
La observación microscópica directa de toda muestra remitida para su
estudio
micológico es una técnica sencilla y recomendable, ya que permite el
diagnóstico presuntivo en muchas ocasiones. Siempre que sea posible,
realizaremos la
observación en fresco ayudándonos de los siguientes reactivos:
• Examen en fresco con KOH (10-30%): facilita la observación ya que
el KOH presenta efector clarificador, disolviendo los distintos elementos
celulares y permaneciendo intacta la pared celular fúngica.
• Blanco de calcofluor: se une específicamente a la quitina de las
células fúngicas y emite una fluorescencia que delimita a los elementos
fúngicos. Al microscopio de fluorescencia C. albicans y demás especies
muestran una fluorescencia verde brillante; C. glabrata emite una
fluorescencia más débil.
Por otra parte, aunque las levaduras se tiñen bien con la mayoría de los
colorantes
bacterianos (tinción de Gram), también disponemos de tinciones
histológicas específicas como la de plata-metenamina y la del ácido
periódico de Schiff (PAS), que nos permiten su visión bien diferenciada.

B) MÉTODOS BASADOS EN EL CULTIVO


El cultivo es fundamental para establecer la etiología y efectuar pruebas de
sensibilidad a los antifúngicos, así como para realizar estudios de
tipificación molecular.

Identificación mediante criterios morfológicos


La mayoría de los organismos levaduriformes crecen en el laboratorio con
gran
facilidad en un gran número de medios de cultivo convencionales. El medio
glucosado de Sabouraud (SDA), con o sin antibiótico añadido
(Mycobiotic®), es el más indicado para realizar el aislamiento y para una
posterior identificación. El aspecto de la colonia tiene gran interés, ya que
es característica de cada especie en los distintos medios y a partir del color,
olor y consistencia nos facilitará su posterior identificación.

Identificación mediante criterios bioquímicos basados en sistemas


enzimáticos
a) Medios de cultivo cromogénicos: Se trata de medios diseñados para
aislar e identificar simultáneamente especies del género Candida, tras 24-
48 h de incubación a 35-37ºC. El fundamento es la capacidad de hidrolizar
sustratos cromogénicos en presencia de un indicador.
• CHROMagar Candida® (CHROMagar): la siembra se realiza
según técnicas convencionales y se incuba a 30-37ºC durante 48 h
para que las levaduras desarrollen el color que las caracteriza (tabla
1).

• Candida ID® (bioMérieux): permite identificar C. albicans y


orienta en el caso de otras especies. El tiempo y la temperatura de
incubación son similares a los descritos anteriormente y la colonia de
C. albicans aparece redonda, convexa y de color azul.
• Albicans ID2® (bioMérieux): medio muy similar a Candida ID®,
aporta como avance la identificación de C. tropicalis que aparece de
color rosa (tabla 2).
• Cromogen Albicans® (Biomedics): Es un medio selectivo y diferencial
utilizado para la identificación de C. albicans. Las placas se incuban a 30-
37ºC durante 24-48 h obteniéndose colonias redondeadas, lisas y de
color azul-verdoso.
• CandiSelect® (BioRad): Medio selectivo que permite la identificación de
C. albicans (colonias lisas azules). Candida tropicalis y el género
Trichosporon pueden desarrollar un color similar a C. albicans, pero con
una morfología muy diferente.
b) Medios fluorogénicos: Facilitan la identificación de C. albicans en los
cultivos primarios:
• Fluroplate Candida® (Merck): identifica a C. albicans por la capacidad de
hidrolizar un sustrato mediante la enzima N-acetil-galactosaminidasa
(NAGasa), generando un metabolito fluorescente. El tiempo de incubación
es de 18-24 h a 30-37ºC.
• Agar SDCA-MUAG® (Biolife): medio y técnica muy similares a los
anteriores, pero en este caso actúa sobre otro sustrato, la 4-
metilumberiferil-2-acetamida-2-desoxi-ß-Dgalactosamina, produciendo
también un metabolito fluorescente.
c) Sistemas enzimáticos: Para la identificación de C. albicans a partir de las
colonias aisladas en medios convencionales. Detectan dos enzimas que sólo
están presentes en C. albicans: ß-galactosaminidasa (MUGAL) y L-prolina
aminopeptidasa (PRO). El sistema se ayuda de sustratos fluorogénicos o
cromogénicos. Para la lectura del metabolito fluorescente necesitamos la
utilización de la lámpara de luz UV de 365 nm
C) MÉTODOS INDEPENDIENTES DEL CULTIVO
En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas diagnósticas,
independientes del cultivo, con la intención de mejorar la sensibilidad y reducir
el tiempo necesario para obtener el diagnóstico. Las principales técnicas
podemos clasificarlas de la siguiente manera: a) detección en sangre de
antígenos o anticuerpos, b) detección de metabolitos y c) detección de otros
componentes fúngicos.
Detección de antígenos o anticuerpos
Debido a la existencia de una antigenemia intermitente en los pacientes que
sufren una candidemia, necesitamos una combinación de técnicas que
detecten distintos antígenos, junto a la determinación de anticuerpos, para
aumentar su sensibilidad. La comercialización de nuevas técnicas para la
detección de antígenos de Candida, en principio, debería facilitar el diagnóstico
mediante pruebas serológicas, aunque debemos destacar la presencia de
grandes inconvenientes y dificultades para su interpretación.
• Platelia Candida Ag® (BioRad): ELISA que detecta el antígeno manano en
suero, utilizando el anticuerpo monoclonal EBCA 1, que reconoce los residuos
ß-1,5 del manano. Las distintas especies que presentan reacción positiva son:
C. albicans, C.dubliniensis, C. famata, C. gabrata, C. guilliermondii, C.
lusitaniae y C. tropicalis.
• Platelia Candida Ab/Ac/Ak® (BioRad): técnica de ELISA que detecta
anticuerpos frente al antígeno manano. Presenta una sensibilidad y una
especificidad de un 50% y 94% respectivamente. La utilización simultánea de
esta técnica diagnóstica con Platelia Candida (antígeno) aumenta la
sensibilidad del diagnóstico a un 80%,
manteniéndose la especificidad (93%).
• Anticuerpo antimicelio de C. albicans® (Vircell): Prueba de
inmunofluorescencia
indirecta que detecta la presencia de anticuerpos frente al antígeno del micelio
de C.albicans. Aunque la técnica detecta anticuerpos contra antígenos
expresados en C.albicans, también es positiva en pacientes con candidiasis
invasora por C. tropicalis,C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata, C.
guilliermondii y C. dubliniensis.
Detección de metabolitos
La detección de metabolitos es una posibilidad diagnóstica que aparece como
alternativa a las técnicas convencionales para el diagnóstico de la infección
fúngica.
• D-arabinitol: es un metabolito liberado por la orina del paciente, producido
por C.
albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. kefyr. Su determinación puede
realizarse por dos técnicas diferentes: cromatografía gas-líquido o técnicas
enzimáticas.
Detección de componentes fúngicos
• El (1-3) ß-D-glucano es un componente de la pared celular de la mayoría de
los hongos, exceptuando C. neoformans y zigomicetos.
• Detección de ácidos nucleicos: el incremento de las infecciones fúngicas y la
lentitud que presenta el cultivo y la identificación de muchas especies ha
motivado el interés para desarrollar nuevas técnicas diagnósticas más
precoces y específicas basadas en la Biología Molecular.
VI. TRATAMIENTO
El agente primario utilizado para la candidiasis mucosa y cutánea ha sido la
nistatina, el cotrimazol y miconazol han sido eficaces para estos síndromes
mucocutaneos y son alternativos tópicos de la nistatina, especialmente en
caso de las infecciones vaginales, se ha visto que hay un mayor eficacia del
fluconazol que del ketoconazol en el tratamiento de los pacientes con SIDA
y esofagitis por cándida.
El pilar de la cándida diseminada y la infección de órganos profundos por
cándida continúa siendo la anfotericinaB.
Debido a que las manifestaciones de las infecciones por cándida son
variadas, su tratamiento se comentara por separado.

Candidiasis diseminada por vía hematogena


El tratamiento empírico se comenzará con anfotericina B desoxicolato a
dosis de 0,7-1 mg/kg/día, una vez aislado el germen, si es sensible se
continuará con fluconazol 400 mg/día durante 14 días después del último
hemocultivo positivo, desaparición de la neutropenia o la ausencia de
signos o síntomas hasta finalizar el tratamiento. Si existe intolerancia a
anfotericina B desoxicolato se puede utilizar anfotericinas lipídicas
(anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/día, o complejo lipídico de anfotericina B,
5 mg/kg/día). Caspofungina es una opción preferente en casos de
candidemias confirmadas en dosis de 70 mg durante el primer día y 50
mg/día posteriormente. Voriconazol en dosis de 6 mg/kg cada 12 horas, el
primer día, y 3 mg/kg/día después, es una excelente opción terapéutica.

Endocarditis por cándida


La endocarditis por Candida es la endocarditis fúngica más frecuente,
produciendo dos tercios de los casos de endocarditis por hongos. En el
tratamiento la cirugía precoz es de elección para corregir la enfermedad. Se
realizará si la situación del paciente es inestable o si existen complicaciones
como bloqueo atrio ventricular, perforación septal, rotura de aneurisma
micótico o embolismos recurrentes. Si el paciente está estable, primero se
pondrá un tratamiento médico durante 5-6 semanas y después se realizará
la cirugía. En cuanto al tratamiento médico, se realiza con anfotericina B
desoxicolato en dosis de 1 mg/kg/día, asociado a 5-flucitosina, en dosis de
25 mg/kg/día. Como alternativa puede asociarse fluconazol 200-400 mg/día
con 5-flucitosina. El tratamiento se mantendrá 6 meses.

Meningitis por cándida


El tratamiento de elección es la combinación de anfotericina B desoxicolato
(0,7-1 mg/kg/día) y 5-flucitosina (25 mg/kg/6 horas). Como alternativa se
utiliza fluconazol, que tiene una excelente penetración en el LCR, y es
menos tóxico que la anfotericina B y 5-flucitosina, especialmente en
pacientes con infección por el VIH. Pero pueden existir cepas resistentes a
fluconazol debido a una gran utilización de este fármaco tanto en
tratamientos como en profilaxis. El tratamiento durará mínimo 4 semanas
desde la resolución de los síntomas.
Candidiasis orofaríngea
El tratamiento para la candidiasis orofaríngea consiste en la administración
de fluconazol 200 mg/día en dosis única o 100 mg cada 12 horas entre 7-14
días o itraconazol oral solución 200 mg/día durante 7 días. Otras
alternativas son nistatina, clotrimazol, anfotericina B, voriconazol o
caspofungina.

Candidiasis esofágica
Para el tratamiento de la candidiasis esofágica se recomienda la
administración sistémica de fluconazol 100-200 mg/día/14-21 días o
itraconazol oral solución 100 mg/día durante 14-21 días.
Como alternativa se recomienda anfotericina B-desoxicolato 0,3-0,7
mg/kg/día por vía intravenosa/14-21 días, caspofungina 50 mg/día
intravenosa o voriconazol 200-400 mg/día; voriconazol e itraconazol es al
menos tan eficaz como fluconazol en candidiasis esofágica en pacientes
inmunodeprimidos.

Candidiasis vulvovaginal
El tratamiento sistémico de la vulvovaginitis por cándida con una sola
cápsula de 150 mg de fluconazol es más conveniente que el tratamiento
tópico (clotrimazol óvulos 500 mg dosis única o clotrimazol 1% crema 5 g 2
veces al día/3 días).En las mujeres infectadas por el VIH el tratamiento
tópico o sistémico es igualmente eficaz, pero las recidivas son frecuentes.

Candidiasis ocular
El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por vía hematógena consiste en
la administración de anfotericina B 0,6 mg/kg/día durante 6-12 semanas.
Son necesarias revisiones periódicas oftalmológicas, ya que en función de
la respuesta se realizará una vitrectomía. Como alternativa puede utilizarse
fluconazol 400 mg/por vía intravenosa al día.
Candidiasis osteoarticular
En cuanto al tratamiento, lo primero que realizaremos es un desbridamiento
quirúrgico, para después continuar con anfotericina B desoxicolato (0,5-1
mg/kg/día) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar con fluconazol
(6 mg/kg) durante 6-12 meses.

CONCLUSIONES

• Candida albicans es la especie más común y responsable de más del 50%


de candidemias en pacientes hospitalizados.
• Las principales formas locales de infección son la candidiasis orofaríngea,
la candidiasis esofágica que es la infección oportunista definitoria de caso
sida más frecuente en países occidentales, la candidiasis vulvovaginal y la
candidiasis cutánea.
• En las formas sistémicas se diferencian la candidiasis diseminada aguda y
la crónica.
• Las formas sistémicas se tratan con anfotericina B en forma desoxicolato o
lipídica, fluconazol y como opciones terapéuticas: caspofungina y
voriconazol.
Bibliografía:
• Harrison, Medicina Interna, décimo sexta edición, pag 1317-1318
• Mandell Douglas, Enfermedades Infecciosas, editorial panamericana, pág.
2583-2584.
• Medicine. Enfermedades Infecciosas. Febrero 2010 pág. 3694-3696.
• Castro e Martin, Diagnostico de la infección por levaduras fúngicas tipo
cándida pág. 1-10