PB86129921

111111111111111111 1IIII I I 111111
FOA rapport
C 40220-C1
September 1985
ISSN 0347-2124
FRAMSTALLNING AV NAGRA
CYKLOHEXANOLDERIV A T
Britt-Marie Swahn och Lars Trogen
x
OH
REPRODUCED BY
NA nONAl TECHNICAL
INFORMATION SERVICE
u.s. DEPARTMENT Of COMMERCE
SPRINGfiELD, VA. 22161
FORSVARETS·FORSKNINGSANSTALT
Huvudavdeining4
901 82 UMEA. TEL 090/18 92 30
FOAs RAPPORTKATEGORIER
Rapporter avsedda for spridning utanfor FDA utges i foljande kategorier:
A·rapport. Huvudsakligen for totalforsvaret avsedd och tillrattalagd redovisning av ett.
som regel avslutat. vetenskapligt arbete. Forekommer som oppen (A-) och hemlig
(AH·) rapport.
B·rapport. (FDA Reprints). For vidare spridning avsedd redovisning av oppet veten·
skapligt eller tekniskt·vetenskapligt originalarbe\e av allmant intresse. Arbetet publi·
ceras i tidskrift. som distribueras som sartryck under benamningen "FDA Reprints".
Forekommer som oppen (B·) rapport.
C·rapport. For spridning inom eller utom FDA. Redovisning av arbete t ex i form av
delrapport. preliminarrapport eller metodikrapport. Forekommer sam oppen redo·
visning av vetenskapligt eller tekniskt-vetenskapligt originalarbete av allmant intresse.
Forekommer som oppen (C·) och hemlig (CH-) rapport.
E-rapport. Redovisning av arbete foranlett av framst FDAs civila uppdragsforskning.
Forekommer som oppen (E·) och hemlig (EH·) rapport. Uppgift om kategori E eller
EH pa skriftlig redovisning (rapport) av arbete skall regelmassigt anges i uppdragsavtal.
FOA-RAPPORTS STATUS
Forfattare svarar for rapportens innehall. t ex for att angivna iesultat ar riktiga. for
gjorda slutsatser och rekommendationer etc.
FDA svarar - genom att .rapporten godkants for utgivning som FDArapport - for att
det redovisade arbetet utforts ioverensstammelse med "vetenskap och praxis" pa
om radet i f raga.
I forekommande fall tar FDA stallning till i rapporten gjorda bedomningar etc. Detta
anges i sa fall i siirskild ordning. t ex i missiv.
REGISTRERING
FDA·rapport skall registreras enligt nedanstaende exempel:
FDA·rapport
A 1 ·2345·M6(E4)
ISSN 0000-0000
dar
A
2345
M6(E4)
ISSN nr
ar rapport kategori n
ar utgivande havd/Ck (6=Ck)
ar lopnr (inom resp kategori och havd/Ck (6=Ck)
ar den(de) programdel(·ar) dit rapporten i
forsta (andra) hand kan hanforas
ar en internationell numrering av seriella
publikationer
For5varets Forskningsanstalt
Huvudavdelning 4
902 82 UMEA
FOA Rapport
C 40220-Cl
September 1985
ISSN 0347-2"124
FRAMSTALLNING AV NAGRA CYKLOHEXANOLDERIVAT
Britt-Marie Swahn och Lars Trogen
Sandlista: SjvS, SkyddS, 50S, FOA 5
.2.
PR8 h 1 299 2 I IA$
Dokumentets Utgivare Dokumentnamn och dokument beteck ni ng
FOrsvarets ForskningsanstaJt
FOA Raooort C 4022G-C I
Huvudavdelning 4
Dokumentets datum
I Uppdragsnr.
90182 UMEA September 1985 C120D
Projek t namn (ev forkorta I)
Upphovsman (man) Uppdr agsgiva re
Britt-Marie Swahn
Lars Trogen
Dokumentels titel
Framsta.Ilning av nAgra cykJohexanolderivat.
HuvudinneMl1
N ~ g r a foreningar med analgetiska egenskaper har syntetiserats:
4-(p-bro m feny 1)-4-(di met y lamino)-l-f eny letylc yklohexanol,
4-(dimety lam ino)- 4-(p-mety lfeny J)-I-feny lety lcyklohexanoJ,
4-(dimety la m ino)- 4-fenyJ-I-fen yJety lc yklohexanol,
4-(N-bu ty J-N -mety lam ino)- 4-(p-mety If eny I)-I-fen y letyJcyklohexanol.
Nyckelord
4-AryJ-4-(dialkyJamino)-J-fenyJetylcyklohexanol, analgetika, syntes, spektroskopiska data
Anm
Ovriga bibliografiska uppgifter Sprak
Svenska
ISSN
ISBN
0347-2J24
Omfang Pris
d{
50:-
Sek reI essuppg i f t er
Distributor (om annan an ovan)
Rapportcentralen, FOA 4
\ I
-4-
INNEH)l.LLSFORTECKNING
Sid.
1 INLEDNING .5
2 ORGANISK SYNTES 6
3 EXPERIMENTELL T 8
4 REFERENSER 18
-5-
1 INLEDNING
En ny grupp av analgetika har uppmarksammats under de senaste Dessa
foreningar ar derivat av cyklohexanol. Trans-4-(p-bromfenyl)-4-(dimetylamino)-
-l-(2-fenyletyl)-cyklohexanol 1 ar enligt Lednicer et al.l,2 ett av de mest ak-
tiva analgetika som framstallts. Den effektiva analgetiska dosen ED50 for
denna alkohol ar 0.1 ]..Ig/kg att jamfora med de mest aktiva fentanylderivaten
som har ED50 >0.3 ]..Ig/kg. Den extremt hoga aktiviteten hos cyklohexanolderi-
vatet 1 tyder pii att denna forening har hog till opiatrecep-
torer.
x
Fig 1
1. X=Br
2. X=H
3. X=CH3
4. X=CH3
R=
CH
3
R=
CH
3
R=
CH
3
R=C4
H
9
Cyklohexanolderivatet 1, fentanyl och enkefalin har strukturella lik-
heter. De bagge aromatringarna, det basiska kvavet och syret i hydroxylgruppen
sam man faller i rymden med motsvarande strukturenheter i biide fentanyl och
enkefalin. For att studera denna nya substansgrupp narmare syntetiserades fyra
cyklohexanolderivat (se fig 1), det for forening 1 finns publicerade
l
,2 ED50-
varden. Derivaten 2 och 3 antas ocksii vara mycket aktiva, och cyklo-
hexanolderivatet 4 med den langre alkylkedjan pii kvavet torde ha en storre
hudpenetrationsformiiga, pii grund av en sannolikt hogre lipofilicitet.
-6-
2 ORGANlSK SYNTES
lett f6rsta f6rs6k att framstalla f6rening 1 an van des cyklohexan-I,4-diol som
(se schema I).
Schema 1
OH
o
OH
I

HlSO.
0
1HljHl
¢
OH OH
""'"PfsO'H
OH
1\
CN\/\.lJ KCN
(
,1\....../'0 • HN(CH')l
CH,nN
V
1
'bx=)<o] __ 1
(CH,hN 0
VI
r-,
0
OH
III
Diolen I oxiderades enligt Haslanger et al) med lite mindre an I ekvivalent av
Jones reagens till hydroxiketonen U. Ketalen 1lI erholls genom att behandla U
med etylenglykol och katalytisk mangd syra. Oxidation av III med kromtrioxid-
pyr idin i diklormetan gay monoketalen IV, som omsattes med kaliumcyanid och
dimetylamin till aminonitrilen V. Utbyte av cyanogruppen mot Grignard-
reagenset av p-dibrombensen enligt Hauser et al. 4 m isslyckades. Denna reaktion
gay mycket utbyten och darfor anvandes den av Lednicer et a1.
5
fore-
slagna (se schema 2). arylacetonitril, fanns i
samtliga fall kommersiellt tillgangligt. For att gora cyanopimelatet 6 provades
"phase transfer" metodik. En p§ senare tid mycket anvand teknik dar man okar
anjoners reaktivitet genom extraktion till ett aprotiskt opolart medium via
jonparsbildning med t ex tetra-n-butylammoniumjon. Det visade sig att
. dialkyleringen under dessa betingelser gay battre utbyten, kortare reaktionstid
och enklare upparbetning an med den av Lednicer et a1.
5
foreslagna metoden.
Dieckmann-kondensationen utfordes med natriummetoxid i metanol. Detta gay
hogre utbyten an med kalium tert-butoxid i THF.
-7-
CHICN
(tiICHICO
I
CH,
CHI" CHCOICH,
X-o-<-CN
5
6
" CHICHICOICH)
! CH,ONO·
X X
%0
HISO.

NC . 8 NC 7
J CHICHz
I I .
OH OH
X

NoaH
°fClJ
NC oJ
HOot 10 a
9
i (C,HsO)zP(O)N)
X
x

LIAtH.
%0]
(H,NH 2
eCN a
. 1 11
J CHID
NoBH.
X
X
%0
oq HCI
%0
(CH,)zN 13 oJ
..
(cH1hN 14
1
1-3
Schema 2
DekarbaJkoxyJering med svavelsyra i attiksyra gay cykJohexanonen 8. Etylen-
ketalen 9 erhblls genom att behandla ketonen med etyJengJykol och en kata-
lytisk mangd p-toluensulfonsyra. NitriJgruppen hydrolyserades med natrium-
hydroxid till karboxyJsyran 10. Curtius-omlagring av syran till isocyanatet 11
utfbrdes med difenylfosforyJazid aniso!. Isocyanatet reducerades med
litiumaJuminiumhydrid till den sekundara aminen 12.
-8-
Denna metylerades med fom,aldehyd och natriumborhydrid. Behandling av
ketalen 13 med syra gay ketonen 14. Grignardering av ketonen med fenyletyl-
magnesiumbromid gay cyklohexanolderivaten 1-3. Cis- och transformerna av
cyklohexanolderivaten separerades med pelarkromatografi. Den minst polara
produkten, som enligt Lednicer et a1.
2
,6 var transaminoalkoholen, falldes ut
som HCI-salt.
Aminoketalen 127 var utg<§.ngsmaterial vid syntesen av cyklohexanolderivatet 4.
(Se schema 3).
12
x
%0
C.H,NC'H
J
CIq HCi
.
17
Schema 3
1 ©- CHzCHzMg8r
4
Acylering med smorsyraklorid gay amiden 15 som reducerades med litium-
aluminiumhydrid till aminketalen 16, vilken hydrolyserades med syra till keto-
nen 17. Grignardering av ketonen med fenyletylmagnesiumbromid gay cyklo-
hexanolderivatet 4.
3 EXPERIMENTELLT
Smaltpunkterna erholls med en Tottoli smaltpunktsbestamningsapparat (Bi..ichi)
och ar okorrigerade. NMR-spektra upptogs en JEOL FX 90 Q spektrometer.
Deutero-kloroform anvandes som losningsmedel med TMS som intern standard.
utfordes p<§. en Waters 6000 vatskekromatograf med en C 18-
kolonn och UV-detektor. GC-analyser utfordes pA en Hewlett-Packard 5840 A
gaskromatograf med f1amjonisationsdetektor och packad kolonn XE 60. Tunn-
skiktskromatografiska separationer utfordes p<§. Mercks DC-Fertigplatten Kie-
seIgel 60 F254 och visualiserades under UV-Ijus. Kieselgel 60 (0.063-0.200 mm)
anvandes som packningsmaterial till pelarkromatografi. Masspektra upptogs
en JEOL JMS D 300 masspektrometer.
-9-
Dimetyl-4-(p-bromfenyl)-4-cyanopimelat (6)
Till en blandning av p-brombensylcyanid (0.4 mol) i 200 ml bensen sattes bensyl-
trietylammoniumklorid (4.5 g, 0.02 mol) och 128 ml 50 96 NaOH-losning.
Blandningen omrordes kraftigt och kyldes till 20-30 0C medan metylakrylat
(137 g, 1.6 mol) tilldroppades under 15 min. Darefter fick omrorning vid
rumstemperatur ytterligare 15 min. Blandningen spaddes med vatten och extra-
herades med bensen. Den organiska fasen tvattades med H20 och mattad NaCI-
losning samt torkades over MgS04' Den organiska fa sen koncentrerades
rotavapor och (en gul viskos olja) var tillrackligt ren for att an-
vandas direkt i nasta steg
Utbyte: 129 g (88 96).
IH NMR:5 1.9-2.7 (m, 8H), 3.6 (5, 6H), 7.4 (q, 4H).
13C NMR:5 30.0,35.5,46.6,51.8,120.5,122.5,127.8,132.4,135.5,172.1.
4-(p-brom feny 1)- 4-cyano-2-ka rbometoxicyklohexanon (7)
Till en natriummetoxidlosning erMllen 180 ml torr MeOH och natrium
04.3 g, 0.62 mol) sattes cyanopimelatet ·6 013.6 g, 0.31 moJ)o Blandningen \
i 3 timmar. Darefter destillerades ca 80 ml MeOH avo Toluen
(900 mJ) sattes till. Aterstoden av metanolen destilJerades av som azeotrop med
tills destillatet en kokpunkt 110
o
C. Blandningen fick svalna och
sedan tillsattes 600 ml 2.5 M CH3COOH. Den organiska fasen avskiljdes och
tvattades med H20, mattad NaHC03-lOsning, H20 och mattad NaCl-losning
samt torkades over MgS0
4
. Toluenen evaporerades och omkristalli- .
serades i aceton-hexan.
Utbyte: 93 g (89 96). Smaltpunkt: 164-165 °C.
IH NMR:o. l.9-3.0 (m, 7H), 3.8 (5, 3H), 7.4 (q, 4H).
13C NMR:5 26.9,31.4,34.6,40.7,51.7,94.7,121.4,122.3,127.3, 132.1, 138.3,
170.5,171.6.
-10-
4-(p-bromfenyl)-4-cyanocyklohexanon (8)
En blandning av karbometoxicyklohexanon 7 (134 g, 0.40 mol) i 2 1 attiksyra och
1 1 10 96 svavelsyra omrordes vid 100 oC i I dygn. Darefter kyldes blandningen
och spaddes med vatten. Vattenfasen extraherades Hera g.§.nger med eter. E ter-
fasen tvattades med vatten, mattad NaHC03-1osning och mattad NaCl-losning.
Losningen indunstades och .§.terstoden omkristalliserades
petroleumeter.
Utbyte: 83 g (75 %). Smaltpunkt: 110-113 0C.
IH NMR:B 1.9-3.0 (m, 8H), 7.5 (q, 4H).
diklormetan-
13C NlvlR:B36.7, 38.4, 42.7,120.7,122.6,127.1,132.3,137.7,206.6.
4-(p-bromfenyl)-4-cyanocyklohexanon etylenketal (9)
En blandning av cyanoketonen 8 (t 57 g, 0.56 mol) 61 ml etylenglykol och 2 g p-
toluensulfonsyra i 1600 ml toluen omrordes under .§.terloppskokning och vatten-
avskiljning i 6 timmar. Darefter fick blandningen svalna, tvattades med
NaHC03-1osning och indunstades. Aterstoden omkristallerades i bensen.
Utbyte: 175 g (96 96). Smaltpunkt: 127-130 0C.
IH NMR:B 1.8-2.2 (m, 8H), 4.0 (s, 4H), 7.4 (q, 4H).
13C NMR: B 32.3, 34.9, 43.1, 64.3, 64.5, 106.8, 121.5, 121.9, 127.3, 131.9 ,
139.2.
4-(p-bromfenyl)-4-karboxicyklohexanon etylenketal (t 0)
Cyanoketa19 (175 g, 0.54 mol) och natriumhydroxid (120 g, 3.0 mol) omrordes
under .§.terloppskokning i 1500 ml i 18 tim mar • Blandningen av-
kyldes och spaddes med vat ten och extraherades med eter. Darefter surgjordes
vattenfasen under omrorning med konc HCI och isbitar. Den starkt sura vatten-
fasen extraherades med eter. Eterfasen tvattades med vatten och torkades med
Na2S04' Etern drevs av och .§.terstoden omkristallerades i diklormetan-hexan.
-11-
Utbyte: 155 g (84 96). Smaltpunkt: 174-178 °C.
IH NMR (aceton-d6): 1) 1.6-2.5 (m, 8H), 3.9 (s, 4H), 7.4 (q, 4H).
l3C NMR (aceton-d6):1) 32.0,32.5,49.7,64.2,107.7,120.6,128.4, l31.6, 142.9,
175.1.
4-(p-bromfenyl)-4-isocyanatocyklohexanon etylenketal (11)
Karboxicyklohexanonketalen 10 (27 g, 0.08 mol) och trietylamin 05.4 ml, 0.11
mol) lostes i 200 ml aniso!. Darefter tillsattes difenylfosforylazid (17.5 ml, 0.08
mol) och blandningen omrordes vid 90 0C i 2 tim mar . Losningsmedlet destil-
ler,ades sedan av vid reducerat tryck. Aterstoden flash-kromatograferades pa
kise1gel 60 och eluerades med diklormetan. De fraktioner som innehbll ren
produkt Slogs sam man och indunstades. Aterstoden omkristalliserades fran
petroleumeter.
Utbyte: 18 g (67 96). Smaltpunkt: 83-87 °C.
IH 1.6-2.4 (m, 8H), 3.9 (s, 4H), 7.4 (q, 4H).
4-(p-bromfeny l)-4-(mety lamino)cyklohexanon etylenketal (12)
Litiumaluminiumhydrid (3.5 g, 0.09 mol) suspenderades i 50 ml torr THF. Iso-
cyanatet 11 (18 g, 0.053 mol) lost i 200 ml torr THF tilldroppades. BJandningen
i 4 tim mar och kyldes sedan i isbad. Darefter tillsattes i tur
och ordning 3.5 ml H20, 3.5 ml 1596 NaOH-Josning och 10.5 ml H20. Fallningen
avfiltrerades och filtratet,koncenterades pa rotavapor. Aterstoden Jbstes i eter
och 20 ml 3M HCJ-eter tillsattes (framstallt genom nedbubbling av HCJ-gas i
torr eter) saltet avfiltrerades och materialet omkristalliserades i dikJormetan-
ety laceta t.
Utbyte: 12 g (63 96). Smaltpunkt: 271-273 °c. (HCI-salt)
IH NMR:1) 1.0-2.1 (m, 12 H), 3.9 (s, 4H), 7.3 (q, 4H).
l3C NMR: 1) 28.6,30.6,32.8,56.4,63.9,64.0,108.2,119.9, 127.8, 130.9, 145.J
-12-
4-(p-bromfenyl}-4-(dimetylaminokyklohexanon etylenketal (I3)
Den fria aminen 12 (15 g, 0.04 mol) och 58 ml 37 % aq formaldehyd i 200 ml
metanol .iterloppskokades i 4 timmar. Blandningen kyldes i is och NaBH4 (9 g,
0.24 mol) tillsattes forsiktigt. Eiter omror'ning vid rumstemperatur i 2 tim mar
tillsattes vatten och blandningen ex.traherades med kloroform. Den organiska
fasen tvattades med mattad NaCI-losning och torkades med MgS04. Indunstning
av losningsmedel gay en olja som lostes i 30 ml eter och behandlades med 15 ml
3M HCI eter. Saltet avfiltrerades och torkades.
Utbyte: 9.7 g (62 %). Smaltpunkt: 250-253 0C. (HCI-salt)
IH NMR:5 1.3-2.3 (m, 14H), 3.9 (5, 4H), 7.3 (q, 4H).
l3C NMR:5 30.3,30.9,38.1,59.7,64.1,108.5,120.4,129.1,130.6, 137.1 .
4-(p-bromfenyl)-4-(di metylaminokyklohexanon (14)
Etylenketalen 13 (9.5 g, 0.025 mol) lostes i 100 ml MeOH.och 75 ml 21\1 HC!.
Blandningen omrordes vid rumstemperatur i 4 dagar. Darefter koncentrerades
losningen p ~ rotavapor. Aterstoden lostes i vatten.och extraherades med eter.
Vattenfasen gjordes basisk och extraherades med eter. Den organiska fasen
tvattades med H20 och mattad NaCI-Iosning, torkades med MgS04 och indunst-
ades. Produkten omkristallerades· i aceton-petroleumeter.
Utbyte: 5.0 g (68 %). Smaltpunkt: 110-115 °C.
IH NMR:5 2.0-2.9 (m, 14H), 7.4 (q, 4H).
l3C NMR: 0 32.7,37.0,38.2,59.1,121.1,128.8,131.0,136.4,210.8.
Mass spektrum m/z: 297, 295(M:).
-13-
4-(p-bromfenyJ)-4-(dimetylam ino}- I -fenyletylcyklohexanol (1)
2-Fenyletylbromid (4.1 ml, 30 mmoJ) lost i 50 ml torr THF droppades till
(0.73 g, 30 mmol), tackta av THF, i en takt att ater-
loppskokning erholls. Cyklohexanonen 14 (1.8 g, 6 mmol) lost i 10 ml torr THF
droppades sedan till Grignardreagenset. Blandningen omrordes i argonatmosfar i
2 dygn. Losningen kyldes i is och 25 ml mattad NaHC03-losning tiJJdroppades,
varefter blandningen extraherades-med kloroform (2 ggr). Den organiska fasen
tvattades med vatten och torkades med MgS04' Losningsmedlet avlagsnades pa
rota vapor och kromatograferades 250 ml kiselgel 60, som elue-
ringsmedel anvandes 5 % MeOH i CH2CI2' Fraktionerna analyserades med
HPLC och NMR. De frakt'ioner som antogs ratt produkt slogs sam man
och kromatograferades kiselgel 60 och eluerades med 1 % MeOH i
dietyleter. Fraktionerna analyserades med HPLC och rena fraktioner sam man-
fordes, indunstades och analyserades med NMR .. Darefter lostes produkten i
eter och faJJdes med I ml 3M HCI-eter. FaJJningen omkristaJJiserades i diklor-
metan-eter.
Utbyte: 200 mg (8 %). Smaltpunkt: 229-231 0c. (HCI-salt)
IH NMR:o 1.3-2.2 (m, 16H), 2.6-2.9 (m, 2H), 7.4 (q, 4H), 7.2 (s, 5H).
13C NMR:o 29.3, 29.6, 33.1,38.0,44.1,59.4,63.6,71.0; 120.5, 125.7, 1 28.4,
128.8,129.0,130.6,137.5,142.7.
Mass spektrum m/z: 403, 40l(M!).
4-(N-butyl-N-metylamino)-4-(p-metylfenyl)cyklohexanon (17)
Aminen 12 (15 g, 0.05 mol) och trietylamin (7 ml, 0.05 mol) lostes i 150 ml THF.
Blandningen kyldes i is och forsattes droppvis med smorsyraklorid (5.8 ml, 0.055
mol) 16st i 100 ml THF. Losningen omrordes i isbad i 6 timmar.Darefter till-
sattes vatten och blandningen extraherades med eter. Eterfasen tvattades med
vatten, mattad NaHC03-losning och mattad NaCI-losning samt torkades med
MgS04' Etern drevs av varpa lost i 100 ml torr THF, langsamt
droppades till LiAIH4 (2.7 g, 0.07 mol) suspenderad i 100 ml torr THF.
-14-
Sedan blandningen i 5 tim mar kyldes den i isbad. Darefter till-
fordes i tur och ordning 2.7 ml vatten, 2.7 ml 15 96 NaOH-losning och 8.1 ml
vatten. Den oorganiska fallningen avfiltrerades och filtratet koncentrerades pfl
rotavapor. Aterstoden omrordes i en blandning av 140 ml MeOH och 100 ml 2M
HCl i 2 dygn. Blandningen koncentrerades och extraherades med eter. Vatten-
fasen gjordes basisk med NaOH och extraherades med eter. Den organiska fasen
tvattades med vatten och mattad NaCl-losning innan den torkades med MgS04.
Etern indunstades och en svagt gul olja, var ren (>95 96) enligt GC
och TLC.
Utbyte: 8.0 g (5996).
IH Nt-.IR:B 0.8-3.0 (m, 23H), 7.2 (q, 4H).
13C NMR: B 13.9, 20.4, 20.7, 31.0, 33.1, 34.0, 37.1, 49.8, 59.4, 126.6, 12 8.4,
136.0,211.6.
Mass spektrum m/z: 273(M-:).
4-(N-butyl-N-m etylam ino)-4-(p-metylfenyl)-I-fenyletylcyklohexanol (4)
2-Fenyletylbromid (4.1 ml, 30 mmol) lost i 40 ml torr THF droppades till
(0.72 g, 30 mmol), tackta av torr THF sa att
erholls. Cyklohexanonen 17 (J .64 g, 6 mmoJ) lost i 10 ml torr THF sattes dropp-
vis till Grignardreagenset. Blandningen omrordes i argon atmosiar i 3 dagar.
Darefter kyldes den i isbad och 25 ml mattad NaHCOylosning tilldroppades.
Blandningen extraherades 2 ggr med CHCI3. Den organiska fasen tvattades med
vatten och torkades med MgS04. Losningsmedlet avlagnades pa rotavapor och
.iterstoden kromatograferades kiselgel 60 med dietyleter som eluerings-
medel. Fraktionerna analyserades med HPLC och NMR. De fraktioner som inne-
holl ratt produkt lostes i eter och faJides med 3M HC1-eter. FaJiningen om-
kr istallerades fr.in diklormetan-eter.
-15-
Utbyte: 0.56 g (22 %). Smaltpunkt: 188-190 0C. (HCl-salt)
IH NMR (metanol-d4, referens 3.47) HCl salt: ~ 0.43-2.4 (m, 27 H), 5.8-6.4 (m,
9H).
13C NMR (metanol-d4, referens 49.0) HCl salt: ~ 13.9, 21.0, 21.2, 27.9, 29 .2,
29.6,30.3,35.0,40.0,52.1,71.3,72.0,126.6, 128.1, 129.2,129.6,130 . .5,130.9,
141.1,143.9.
Mass spektrum m/z: 379(M"!").
4-hydroxicyklohexanon (Il)
Cyklohexandiol (58 g, 0.5 mol) lostes i 2 . .5 1 aceton oeh kyJdes i isbad. Nyberett
Jones reagens (60 mJ) droppades till den iskylda blandningen under 1 timme.
Losningen varmdes till rumstemperatur under 1.5 minuter. Aeetonlosningen
dekanterades av oeh filtrerades genom eelite (2 ggr). Acetonen avlagsnades ptl.
rotavapor oeh fiterstoden anvandes direkt i nasta steg utan ytterligare rening.
Utbyte: 53 g (93 %).
Jones reagens: Cr03 26.7 g, kone H2S04 23 ml oeh 40 ml H20 blandades oeh
spaddes till 100 ml.
8-hydroxi-l ,4-dioxaspiro [4.5) dekan (llI)
4-hydroxicyklohexanon (.52 g, 0.5 mol) lostes i 1.0 1 bensen. Etylenglyko! (31 g,
0.5 mol) oeh en katalytisk mangd p-toluensulfonsyra sattes till blandningen.
Losningen fiterloppskokades under en Dean-Stark vattenavskiljare varvid 15 ml
H20 erholls under 22 timmar. Eiter kylning oeh tvatt med 3 x 20 ml miHtad
NaHC03-1osning torkades bensenfasen med Na2S04 medan vattenfasen extra-
herades med 2 x 40 ml eter. Eterfasen torkades med Na2S04 oeh indunstades
tillsammans med bensenfasen. Aterstoden an van des utan ytterligare rening.
-16-
Utbyte: 27.5 g (35 %).
IH NMR:El 1.3-2.1 (m, 8H), 3.5 (5, IH), 3.6-3.8(m,IH), 3.9 (5, 4H).
1 ,4-dioxaspiro [4.5] dekan-8-on (IV)
Till en 5-1iters rundkolv 5atte5 230 ml pyridin (de5tillerad BaO) och 3.5 I
torr CH2CI2. Blandningen omrordes och 143 g Cr03 tillfordes portionsvis under
20 min. Kylning av blandningen var nodvandig for att rumstemperatur
hos densamma. Efter tillsatsen av Cr03 rordes losningen i 15 min. Hydroxi-
ketalen III (41 g, 0.26 mol) lost i 50 ml CH 2CI2 sattes i en portion till det
kraitigt omrorda Cr03-komplexet. Reaktionen tick ytterligare 15 min.
Darefter dekanterades metylenkloridlosningen av och tvattades med 5 % NaOH
(2 x 1000 ml), 5 % HCI (800 ml), 5 % KHC03 (800 ml) och 500 ml mattad NaCI-
losning. Metylenklorid-fasen torkades med Na2S04 och indunstades pa rota-
vapor. Aterstoden, som inneholl pyridin, lostes i kloroform och tvattades med
mangder 10 % HCl, 5 % KHC03 och mattad NaCI-losning. CHCl3-fasen
torkades med Na2S04 och indunstades. Aterstoden omkristalliserades fran
hexan.
Utbyte: 31 g (76,%). Smaltpunkt: 71-72 °C.
IH Nl'vlR:El 2.0 (t, 4H), 2.5 (t, 4H), 4.0 (5, 4H).
4-dimetylamin-4-cyano-cyklohexanon etylenketal (V)
Monoketalen IV (23.4 g, 0.15 mol) och dimetylamin hydroklorid (J2.2 g, 0.15
mol) lostes i 150 ml acetonitril. En losning av kaliumcyanid (J 0.7 g, 0.17 mol) i
30 ml H20 sattes droppvis till blandningen varvid temperaturen holls under
20 0C. Blandningen omrordes vid rumstemperatur i 2 dygn, varefter den halIdes
ut is (J50 g) och NH3 (200 mI). Losningen extraherades med CHCI3. Den
organiska fasen tvattades med H20 och mattad NaCI-losning samt torkades
med MgS04. CHCl3-fasen indunstades och omkristalliserades ur
eter-hexan.
-17-
Utbyte: 24.5 g (78 96). Smaltpunkt: 82-84 °C.
IH NMR:5 1.5-2.2 (m, 8H), 2.3 (s, 6H), 3.9 (5, 4H).
13C NMR:5 30.4,31.9,40.1,61.0,64.4,107.2,118.6.
4-(p-brom feny 1)- 4-di mety lamino-cyklohexanon ety lenketal (VI)
Till Grignardreagenset frAn p-dibrombensen (7.2 g, 0.03 mol) och magnesium
(0.73 g, 0.03 mol) i 40 ml torr THF droppades nitrilen V (4.2 g, 0.02 mol) lost i
50 ml torr THF. Blandningen i 2 tim mar och fick sedan svalna
till rumstemperatur. Darefter tillsattes H20 (50 ml) och eter. Den organiska
fasen avskiljdes och tvattades med H20. Eterfasen extraherades med 2 x 90 ml
1M HC!. Vattenfasen gjordes basisk med 2M NaOH och extraherades darefter
med eter. E terfasen torkades och indunstades. A terstoden lostes i eter och 3:-'1
HCl-eter tilldroppades. Kristallerna filtrerades av och omkristalliserades i
C H 2Cl2-ety lacetat.
Utbyte: 0.8 g (10 %) Smaltpunkt: 249-250 °C. (HCI-salt)
IH NMR:5 1.1-2.4 (m, 14H), 3.9 (5, 4H), 7.1-7.5 (m, 4H).
13 i
C NMR: 5 30.3,30.9,3&.0,59.6,64.0,10&.5,120.3,129.0,130.5, 137.1 .
-18-
4 REFERENSER
1 D. Lednicer och P.F. von Voigtlander, J. Med. Chem., 22, 1157 (1979).
2 D. Lednicer, P.F. von VoigtJander och D.E. Emmert, J. Med. Chem., 24,
404 (1981).
3 M. HasJanger och R.G. Lawton, Synth. Commun., !f., 155 (1974).
4 C.R. Hauser och D. Lednicer, J. Org. Chem., 24, 46 (1954).
5 D. Lednicer, P.F. von VoigtJander och D.E. Emmert, J. Med. Chern., 23,
424 (1980).
6 D. Lednicer och D.J. Duchamp, J. Org. Chem., 39, 2311 (J 974).
r
7 D. Lednicer, P.F. von Voigtlander och D.E. Emmert, J. Med. Chem., 24,
341 (J98l).

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful