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SEI/ANVISA - 1306563 - Ofício

também para sustar a eficácia das expressões ‘por pelo menos 1 (uma) das seguintes’ constante do art. 3º, inciso
VIII, alínea a, da Lei nº 13.979/2020, estendendo-se, igualmente, a interpretação conforme para se admitir a
importação e distribuição sem que a vacina tenha sido registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária se
houver registro por Agência Reguladora Regional de Referência certificada pela Organização Panamericana de
Saúde, até final decisão da ação direta”.
 

No mérito, pleiteiam os requerentes a procedência da ação para os seguintes efeitos:

“a) conferir interpretação conforme à Constituição ao art. 13 da Medida Provisória nº 1.026/2021,


reconhecendo aos entes da Federação a possibilidade de, dispondo de vacinas, iniciar a vacinação em seu
território, independentemente do início ou não da vacinação nacional, nos termos do Plano Nacional de
Operacionalização da Vacinação contra a Covid-19, observados os demais critérios clínicos e científicos relativos
à implementação da vacinação;
b) declarar a inconstitucionalidade parcial com pronúncia de nulidade e redução do texto do art. 16 da Medida
Provisória nº 1.026/2021, invalidando as expressões por, no mínimo, uma das seguintes, conferindo, ainda, em
conformidade com a Constituição, caráter relativamente exemplificativo ao rol para admitir a importação e
distribuição de vacina que ainda não tenha sido registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária se houver
registro por Agência Reguladora Regional de Referência certificada pela Organização Panamericana de Saúde,
até final decisão da ação direta;
c) caso se entenda pela existência de bloco normativo, requer, também, que seja declarada a
inconstitucionalidade parcial, com pronúncia de nulidade e redução do texto da alínea a do inciso VIII do art. 3º
da Lei nº 13.979/2020, invalidando as expressões “por pelo menos 1 (uma) das seguintes” e se estendendo,
igualmente, a interpretação conforme para se admitir a importação e distribuição de vacina que ainda não tenha
sido registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária se houver registro por Agência Reguladora Regional
de Referência certificada pela Organização Panamericana de Saúde”.
 

De acordo com a petição inicial, alega-se que foi firmado Termo de Cooperação entre o Governo do
Estado da Bahia e o Fundo Russo de Investimentos Diretos quanto à vacina Sputnik V, desenvolvida pelo Centro
Nacional de Pesquisa em Epidemiologia e Microbiologia Gamaleya, na Rússia, visando à sua aquisição e
distribuição no Estado da Bahia.
Os requerentes reconhecem em sua petição inicial que a vacina Sputnik V, objeto do aludido termo
de cooperação, “embora aplicada em vários países e já autorizada pela Rússia, Argentina e Paraguai,
exemplificativamente, não realizou a fase 3, prevista pelo art. 3º da Instrução Normativa nº 77/2020, da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária no Brasil, como condicionado pelo Guia nº 42/2020”.
Esta Agência registra que o estudo fase 3 conduzido com a vacina é aquele nos quais os testes
são realizados em grandes populações para avaliar a sua segurança e a sua eficácia, com o objetivo de
comprovar que, de fato, a vacina é capaz de proteger contra a doença. Além disso, dentre os critérios de
submissão estipulados no Guia nº 42/2020 da ANVISA, a vacina deve possuir um Dossiê de Desenvolvimento
Clínico de Medicamento - DDCM anuído pela ANVISA e o ensaio clínico fase 3, pelo menos, em andamento e
em condução no Brasil.
Não obstante, os requerentes informam que o pedido de autorização temporária de uso
emergencial da vacina Sputnik V foi protocolizado perante a ANVISA.
Diante disso, afirma que a restrição prevista pelo art. 16 da Medida Provisória nº 1.026, de 6 de
janeiro de 2021, afigura-se inconstitucional, ao permitir, excepcionalmente, que a importação e a distribuição de
vacinas sem registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária em território nacional possa ser realizada apenas
se registradas por uma das cinco autoridades sanitárias ali previstas, quais sejam a dos Estados Unidos da
América, a da União Europeia, a do Japão, a da China e a do Reino Unido.

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É o breve relato dos fatos.


Inicialmente, em que pese não ter sido objeto do pedido de informações efetuado a esta Agência
nos termos da decisão judicial de 20 de janeiro de 2021 exarada pelo Exmo. Sr. Ministro do Supremo Tribunal
Federal Ricardo Lewandowski, a ANVISA pede licença para apresentar nestes autos suas considerações a respeito
dos itens “b” e “c” do pedido contido na petição inicial da presente Ação Direta de Inconstitucionalidade tendo
em vista a sua relevância sanitária para o nosso país.
 
A) Dos Procedimentos de Registro, Autorização temporária de uso emergencial, em caráter experimental, de
vacinas Covid-19 e da Autorização Excepcional para Importação e Distribuição de vacinas, medicamentos e
afins relacionados ao combate à pandemia gerada pelo novo coronavírus
 
A ANVISA foi intimada para prestar informações sobre a afirmação feita na petição inicial de que já
foi requerida a Autorização Temporária para Uso Emergencial da vacina Sputnik V junto a esta Agência. Por
outro lado, ao longo da referida petição inicial os argumentos expostos têm por objeto a flexibilização dos
requisitos previstos em lei para a Autorização Excepcional para Importação e Distribuição de vacinas,
medicamentos e afins relacionados ao combate à pandemia gerada pelo novo coronavírus. Os dois institutos,
no entanto, não se confundem.
Assim, visando trazer luz à questão posta, colacionar-se-á, nas linhas seguintes, as informações
consideradas pertinentes ao bom entendimento dos procedimentos previstos em lei quanto ao assunto Vacina
para a Covid-19, destacando-se as principais diferenças entre os institutos do Registro, da Autorização para Uso
Emergencial, em Caráter Experimental e da Autorização Excepcional para Importação e Distribuição de
Vacinas.
Fixemos, então, algumas premissas importantes: (i) a Autorização Excepcional de Importação e
Distribuição (art. 3º, VIII c/c § 7º-A da Lei n. 13.979, de 6 de fevereiro de 2020), a Autorização Temporária de Uso
Emergencial de vacinas, em Caráter Experimental (art. 24 da Lei n. 6.360, de 23 de setembro de 1976, Resolução
de Diretoria Colegiada – RDC nº 444, de 10 de dezembro de 2020 e Guia nº 42/2020) e o Registro (arts. 12 e 16 da
Lei n. 6.360/76) são institutos diferentes, regidos por requisitos, prazos e procedimentos distintos; (ii) cada vacina
com pedido de autorização temporária de uso emergencial terá análise feita com base nas informações e
documentos apresentados à Agência, de acordo com os dados intrínsecos a cada uma delas e com análise e
decisão aplicável ao caso específico de cada uma; (iii) a RDC nº 444/2020 e o Guia nº 42/2020 dispõem sobre os
critérios mínimos para submissão de solicitação de autorização temporária de uso emergencial, visando
transparência, isonomia e celeridade na análise, elencando uma série de documentos mínimos que devem ser
apresentados, além de outras informações e requisitos.
Fixadas essas premissas, passemos brevemente a cada um dos institutos para melhor visualizarmos
suas diferenças e entender os motivos pelos quais cada um possui requisitos e procedimentos próprios.
No âmbito infraconstitucional, a Lei nº 6.360/76, devidamente recepcionada pela ordem
constitucional vigente, é o diploma que traz a disciplina básica da atividade de controle e fiscalização dos
produtos de interesse à saúde.
O art. 12 do mencionado texto normativo é expresso ao estipular como regra geral a necessidade
de uma autorização administrativa prévia para a fabricação, importação e entrega ao consumo de qualquer dos
produtos tratados na referida lei. A lei deu o nome de Registro ao ato administrativo que concede tal autorização.
Eis, por oportuno, a redação do dispositivo legal mencionado:

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Art. 12 - Nenhum dos produtos de que trata esta Lei, inclusive os importados, poderá ser industrializado,
exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da Saúde.

O art. 16 da mesma Lei n. 6.360/76 estabeleceu de forma geral os requisitos essenciais para a
concessão do registro de medicamentos:

Art. 16. O registro de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, dadas as suas características
sanitárias, medicamentosas ou profiláticas, curativas, paliativas, ou mesmo para fins de diagnóstico, fica sujeito,
além do atendimento das exigências próprias, aos seguintes requisitos específicos:
I - que o produto obedeça ao disposto no Art. 5, e seus parágrafos;
II - que o produto, através de comprovação científica e de análise, seja reconhecido como seguro e eficaz para o
uso a que se propõe, e possua a identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade necessárias;
III - tratando-se de produto novo, que sejam oferecidas amplas informações sobre a sua composição e o seu uso,
para avaliação de sua natureza e determinação do grau de segurança e eficácia necessários;
IV - apresentação, quando solicitada, de amostra para análises e experiências que sejam julgadas necessárias
pelos órgãos competentes do Ministério da Saúde;
V - quando houver substância nova na composição do medicamento, entrega de amostra acompanhada dos
dados químicos e físico-químicos que a identifiquem;
VI - quando se trate de droga ou medicamento cuja elaboração necessite de aparelhagem técnica e específica,
prova de que o estabelecimento se acha devidamente equipado e mantém pessoal habilitado ao seu manuseio
ou contrato com terceiros para essa finalidade.
VII - a apresentação das seguintes informações econômicas:
a) o preço do produto praticado pela empresa em outros países;
b) o valor de aquisição da substância ativa do produto;
c) o custo do tratamento por paciente com o uso do produto; d) o número potencial de pacientes a ser tratado;
e) a lista de preço que pretende praticar no mercado interno, com a discriminação de sua carga tributária;
f) a discriminação da proposta de comercialização do produto, incluindo os gastos previstos com o esforço de
venda e com publicidade e propaganda;
g) o preço do produto que sofreu modificação, quando se tratar de mudança de fórmula ou de forma; e
h) a relação de todos os produtos substitutos existentes no mercado, acompanhada de seus respectivos preços.

Pela leitura dos dispositivos normativos acima descritos, verifica-se que os medicamentos somente
podem ser produzidos, comercializados e entregues ao consumo ordinariamente no Brasil após a concessão de
autorização administrativa prévia denominada Registro, que visa, em termos amplos, asseverar a segurança, a
eficácia e a qualidade do uso proposto, aferidas segundo critérios científicos. Passou à ANVISA, após sua criação, a
competência para a análise dos pedidos de registro de medicamentos, como disposto no art. 7º da Lei nº
9.782/99. A disciplina do tema em seu âmbito de regulação se deu através da RDC nº 55, de 16 de dezembro de
2010.
A fim de enfrentar a emergência de saúde pública ocasionada pela pandemia de COVID-19, o
Congresso Nacional aprovou a Lei nº 13.979/20. O mencionado diploma normativo estipulou uma série de
medidas excepcionais outorgadas às autoridades brasileiras, todas destinadas a auxiliar o Poder Público no
combate à nova doença.

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No que interessa ao presente debate, convém atentar especificamente ao texto do artigo 3º, VIII,
“a”, da Lei nº 13.979/20, bem como ao disposto no § 7º-A daquele dispositivo, cuja redação atual é a seguir
transcrita:

Art. 3º Para enfrentamento da emergência de saúde pública de importância internacional de que trata esta Lei,
as autoridades poderão adotar, no âmbito de suas competências, entre outras, as seguintes medidas:
(...)
VIII – autorização excepcional e temporária para a importação e distribuição de quaisquer materiais,
medicamentos, equipamentos e insumos da área de saúde sujeitos à vigilância sanitária sem registro na Anvisa
considerados essenciais para auxiliar no combate à pandemia do coronavírus, desde que
a) registrados por pelo menos 1 (uma) das seguintes autoridades sanitárias estrangeiras e autorizados à
distribuição comercial em seus respectivos países
1. Food and Drug Administration (FDA);
2. European Medicines Agency (EMA);
3. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA);
4. National Medical Products Administration (NMPA);
(...)
§7º-A. A autorização de que trata o inciso VIII do caput deste artigo deverá ser concedida pela Anvisa em até
72 (setenta e duas) horas após a submissão do pedido à Agência, dispensada a autorização de qualquer outro
órgão da administração pública direta ou indireta para os produtos que especifica, sendo concedida
automaticamente caso esgotado o prazo sem manifestação.
(destaques apostos)

A Autorização Excepcional e Temporária para Importação e Distribuição (AET) é, portanto, um


instituto excepcional, temporário e emergencial criado para autorizar a introdução no país de produtos de
interesse à saúde necessários ao combate da COVID-19 durante a emergência de saúde pública reconhecida pelo
Governo Federal.
Considerando essa situação excepcional, o § 7º-A do mesmo artigo 3º acima citado estabeleceu um
prazo diferenciado para a análise pela ANVISA do pedido de concessão da autorização excepcional de importação,
bem como a consequência jurídica para a falta de resposta expressa da autarquia em seu termo final. Segundo o
mencionado dispositivo, findas 72 (setenta e duas) horas contadas a partir da formulação do pedido, a ausência
de resposta expressa da Agência resultará em concessão tácita (“automática”) da autorização requerida.
Além disso, a utilização dos produtos importados com base no art. 3º, VIII, da Lei nº 13.979/20
deverá ser precedida de informe ao paciente, pelo médico que prescrever o uso de tal produto, que este ainda
não tem registro na ANVISA e foi liberado por ter sido registrado por autoridade sanitária estrangeira.
Nestes termos, a Autorização Excepcional para Importação e Distribuição prevista na Lei nº
13.979/20 exige o cumprimento das seguintes condições específicas cumulativas:

a) que os produtos sem registro na ANVISA a serem importados sejam considerados essenciais
para auxiliar no combate à pandemia do coronavírus;
b) que os produtos a serem importados sejam registrados por, pelo menos, uma das seguintes
autoridades sanitárias estrangeiras e autorizados à distribuição comercial em seus respectivos
países: Food and Drug Administration (FDA); European Medicines Agency (EMA);

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Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA); National Medical Products Administration
(NMPA); e Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA);
c) que o médico, ao prescrever ou ministrar medicamento cuja importação ou distribuição tenha
sido autorizada excepcionalmente, informe ao paciente ou ao seu representante legal que o
produto ainda não tem registro na ANVISA e foi liberado por ter sido registrado por autoridade
sanitária estrangeira; e d) a autorização da ANVISA apenas pode ser concedida com base em
evidências científicas e em análises sobre as informações estratégicas em saúde e deverá ser
limitada no tempo e no espaço ao mínimo indispensável à promoção e à preservação da saúde
pública.

A autorização deve ser concedida ou negada no prazo de 72h, sob pena de autorização automática
em razão do eventual transcurso do prazo sem manifestação da Agência Sanitária.
Além disso, ainda que autorizada pela ANVISA nos termos do art. 3º, inciso VIII, da Lei nº
13.979/20, a importação apenas pode se concretizar se o interessado atender aos regramentos específicos da
Agência referentes à importação de produtos sujeitos à vigilância sanitária, como, por exemplo, a RDC nº 81, de 5
de novembro de 2008, que dispõe sobre o Regulamento Técnico de Bens e Produtos Importados para fins de
Vigilância Sanitária.
Ademais, importa registrar que, no dia 06 de janeiro de 2021, foi publicada a Medida Provisória nº
1.026, dispondo sobre as medidas excepcionais relativas à aquisição de vacinas, insumos, bens e serviços de
logística, tecnologia da informação e comunicação, comunicação social e publicitária e treinamentos destinados à
vacinação contra a Covid-19 e sobre o Plano Nacional de Operacionalização da Vacinação contra a Covid-19.
Em seu art. 16, essa MP previu rol mais amplo de autoridades sanitárias estrangeiras do que as listadas no art. 3º,
VIII, "a", da Lei nº 13.979/2020 (na redação dada pela Lei nº 14.006/20), com o acréscimo da Medicines and
Healthcare Products Regulatory Agency - MHRA, do Reino Unido da Grã-Bretanha e Irlanda do Norte. Confira-se a
dicção do citado art. 16:

Art. 16. A Anvisa, de acordo com suas normas, poderá conceder autorização excepcional e temporária para a
importação e distribuição de quaisquer vacinas contra a covid-19, materiais, medicamentos, equipamentos e
insumos da área de saúde sujeitos à vigilância sanitária, sem registro na Anvisa e considerados essenciais para
auxiliar no combate à covid-19, desde que registrados por, no mínimo, uma das seguintes autoridades sanitárias
estrangeiras e autorizados à distribuição em seus respectivos países:
I -Food and Drug Administration - FDA, dos Estados Unidos da América;
II -European Medicines Agency - EMA, da União Europeia;
III -Pharmaceuticals and Medical Devices Agency - PMDA, do Japão;
IV -National Medical Products Administration - NMPA, da República Popular da China; e
V -Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency - MHRA, do Reino Unido da Grã-Bretanha e Irlanda do
Norte.
§ 1º As solicitações de autorização de que trata o caput e as solicitações de autorização para o uso emergencial e
temporário de vacinas contra a covid-19 deverão ser avaliadas pela Anvisa, dispensada a autorização de
qualquer outro órgão da administração pública direta ou indireta para os produtos que especifica.
§ 2º Para fins do disposto no § 1º, a Anvisa poderá requerer, fundamentadamente, a realização de diligências
para complementação e esclarecimentos sobre os dados de qualidade, eficácia e segurança de vacinas contra
acovid-19.
§ 3º O profissional de saúde que administrar a vacina autorizada pela Anvisa para uso emergencial e temporário
deverá informar ao paciente ou ao seu representante legal:

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I - que o produto ainda não tem registro na Anvisa e que teve o uso excepcionalmente autorizado pela Agência;
e
II - os potenciais riscos e benefícios do produto.
 

De outro lado, a Autorização Temporária de Uso Emergencial, em Caráter Experimental, de


vacinas Covid-19 (AUE) para o enfrentamento da emergência de saúde pública de importância nacional
decorrente do surto do novo coronavírus (SARS-CoV-2), é objeto da RDC nº 444, de 10 de dezembro de 2020, e
não se confunde com a Autorização Excepcional e Temporária de Importação e Distribuição de produtos sem
registro na Agência, como alhures já ressaltado. Esta RDC prevê os requisitos para solicitação da autorização para
uso emergencial de vacina. Entre os requisitos, como se vê por sua leitura, não consta a necessidade de registro
por nenhuma agência, seja as elencadas na alínea “a” do inciso VIII do art. 3º da Lei nº 13.979/20 ou no art. 16 da
Medida Provisória nº 1.026/2021, que acrescentou mais uma agência internacional dentre as autoridades
sanitárias, seja qualquer outra. Isso se dá porque a RDC nº 444/2020 tem por fundamento o art. 24 da Lei nº
6.360/1976, e não a Lei nº 13.979/2020 (aplicável à AET), não tendo, portanto, se criado condicionante de que
haja autorização prévia ou registro da vacina por nenhuma outra autoridade estrangeira, a fim de desburocratizar
e trazer celeridade ao procedimento.
A RDC nº 444/2020 e o Guia nº 42/2020, com fulcro no art. 24 da Lei nº 6.360/76, trouxeram os
requisitos, procedimentos e documentos exigidos para submissão de solicitação de Autorização Temporária de
Uso Emergencial de vacina (AUE). O Guia nº 42/2020 elenca os documentos mínimos e outras informações
importantes para submissão do pedido pelas entidades à ANVISA, disponibilizado em 07 de dezembro de 2020,
com suas posteriores atualizações, no site da Anvisa através do link
http://antigo.anvisa.gov.br/legislacao#/visualizar/439530.
O prazo para análise dos pedidos de Autorização Temporária de Uso Emergencial, em Caráter
Experimental, de vacinas Covid-19, baseado no binômio celeridade x risco sanitário, foi fixado em 10 (dez) dias,
prazo amplamente divulgado no sítio eletrônico da ANVISA na “internet” e acessível através do “link”
https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2020/uso-emergencial-de-vacinas-anvisa-estabelece-
prazo-e-ate-10-dias-para-dar-decisao.
Importante ressaltar que a avaliação da ANVISA para Autorização Temporária de Uso Emergencial,
de acordo com o Guia 42/2020, é feita analisando caso a caso, após decisão fundamentada da Diretoria
Colegiada. Para a decisão, a ANVISA deve considerar os dados apresentados, a população-alvo, as características
do produto, os resultados dos estudos pré-clínicos e clínicos e a totalidade das evidências científicas disponíveis
relevantes para o produto, ou seja, resultados provisórios de um ou mais ensaios clínicos que atendam aos
critérios de eficácia e segurança para o uso pretendido, devendo os benefícios da vacina superar seus riscos, de
forma clara e convincente.
Além disso, para a decisão da ANVISA, a entidade deve avalizar que as informações de fabricação e
estabilidade são adequadas para garantir a qualidade da vacina. Não obstante, a ANVISA poderá exigir
documentos e informações adicionais, considerando as características intrínsecas de cada vacina e a realidade
nacional.
Cada pedido de Autorização Temporária de Uso Emergencial, portanto, tem uma análise própria,
marcada pelos dados intrínsecos de cada vacina, de acordo com as informações e documentos apresentados e
decisão concreta aplicável ao caso específico de cada uma. Note-se, como já dito, que a autorização em questão é
temporária, pois de caráter experimental, restrita a público alvo pré-definido e que não substitui o registro
sanitário da vacina.
Apenas o Registro é o instrumento adequado para permitir a ampliação do uso da vacina no Brasil,
conforme as diretrizes para a garantia da qualidade, eficácia e segurança para esses produtos.

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Vistas as diferenças entre os institutos sanitários, podemos resumi-las da seguinte forma:

a) Registro – arts. 12 e 16 da Lei nº 6.360/76 e RDC nº 55/2010 – procedimento onde a ANVISA


atesta cumprimento de requisitos de qualidade, segurança e eficácia da vacina após a
apresentação de toda a documentação e estudos/ensaios já finalizados compatíveis com o
produto a ser registrado – prazo de análise: até 60 (sessenta) dias;
b) Autorização para Uso Emergencial, em Caráter Experimental – art. 24 da Lei nº 6.360/76,
RDC nº 444/2020 e Guia nº 42/2020 – procedimento em que ANVISA atesta que, ainda que
esteja em fase de desenvolvimento no âmbito de ensaios clínicos, a vacina possui elementos
que garantam o mínimo de segurança e eficácia para ser disponibilizada a um grupo pré-
definido de pessoas, em caráter experimental, no âmbito de programas de saúde pública para
combate ao surto decorrente do novo coronavírus – prazo de análise: até 10 (dez) dias, caso
documentos técnicos tenham sido integralmente apresentados;
c) Autorização Excepcional para Importação e Distribuição – Lei nº 13.979/20 e MP nº
1.026/21 – procedimento em que a ANVISA autoriza que uma vacina já registrada em uma das
autoridades regulatórias sanitárias de referência internacional elencadas nos referidos diplomas
legais possa ter a sua importação e distribuição realizadas em território nacional – prazo de
análise: até 72 horas, sob pena de autorização automática/tácita.
 
B) Do Pedido dos Requerentes para sustação da eficácia do art. 16 da Medida Provisória nº 1026/2021 e de
Declaração da inconstitucionalidade parcial, com pronúncia de nulidade e redução do texto, da alínea “a” do
inciso VIII do art. 3º da Lei nº 13.979/2020

A Lei nº 13.979/2020 dispõe sobre as medidas para enfrentamento da emergência de saúde


pública de importância internacional decorrente do novo coronavírus, dentre as quais se destaca a previsão da
possibilidade de ser adotada a autorização excepcional e temporária para a importação e distribuição de
medicamentos e vacinas, sob as condições previstas no art. 3º, inciso VIII e §§ 7º-A e 7º-B, da referida lei.
A Lei nº 13.979/2020 apenas tem o condão de afastar a exigência de registro dos medicamentos e
vacinas considerados essenciais para auxiliar no combate à pandemia do novo coronavírus no Brasil, não
eximindo o importador do cumprimento dos requisitos sanitários para importação de produtos de interesse à
saúde estabelecidos na Lei nº 6.360/1976 (que dispõe sobre a Vigilância Sanitária a que ficam sujeitos os
Medicamentos, as Drogas, os Insumos Farmacêuticos e Correlatos, Cosméticos, Saneantes e Outros Produtos,
e dá outras Providências) e na Lei nº 9.782/1999 (que define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a
Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências), e regulamentados pela Resolução de
Diretoria Colegiada - RDC nº 81, de 5 de novembro de 2008, da ANVISA (que dispõe sobre o Regulamento
Técnico de Bens e Produtos Importados para fins de Vigilância Sanitária).
Sem dúvida, não sendo a lei expressa quanto à dispensa dos demais requisitos sanitários de
importação, deve-se compreender a excepcionalidade por ela criada de modo restritivo, mantendo-se a higidez
das demais disposições sobre importação e distribuição de produtos previstas na legislação sanitária geral.
Calha atentar, outrossim, que ao permitir a importação e a distribuição de produtos de interesse à
saúde sem registro na ANVISA, a Lei nº 13.979/2020, alterada pela Lei nº 14.006/2020, e a MP nº 1.026/21

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impõem as seguintes condições específicas cumulativas:

 a) que os produtos a serem importados sejam considerados essenciais para auxiliar no combate
à pandemia do coronavírus;
 b) que os produtos a serem importados sejam registrados por pelo menos uma das seguintes
autoridades sanitárias estrangeiras e autorizados à distribuição comercial em seus respectivos
países: Food and Drug Administration (FDA); European Medicines Agency (EMA);
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA); National Medical Products Administration
(NMPA); e, recentemente, por força da aludida Medida Provisória, a Medicines and Healthcare
Products Regulatory Agency - MHRA, do Reino Unido da Grã-Bretanha e Irlanda do Norte; e
 c) que o médico, ao prescrever ou ministrar medicamento cuja importação ou distribuição
tenha sido autorizada excepcionalmente, informe ao paciente ou ao seu representante legal que
o produto ainda não tem registro na ANVISA, foi liberado por ter sido registrado por autoridade
sanitária estrangeira e que o produto ainda não tem registro na Anvisa e, ainda, os potenciais
riscos e benefícios do produto.
 
Conforme vimos, a Lei nº 13.979/2020 e a Medida Provisória nº 1.026/2021 estipularam uma série
de medidas excepcionais outorgadas às autoridades brasileiras, todas destinadas a auxiliar o Poder Público no
combate à nova doença.
Nesse diapasão, a importação excepcional e temporária lastreada na Lei nº 13.979/2020 e na
Medida Provisória nº 1.026/2021 deve seguir os requisitos específicos nelas estipulados e as disposições gerais da
RDC nº 81/2008, com exceção da exigência de registro na ANVISA dos produtos a serem importados e distribuídos
em território nacional.
Nesse sentido, é imprescindível ter em mente ao interpretar os mencionados diplomas normativos
de que esses se constituem normas de caráter excepcional e de natureza declaradamente temporal, condicionado
à duração da própria emergência sanitária que inspirou sua aprovação pelo Congresso Nacional.
A ressalva é importante porque os mencionados diplomas normativos apresentam uma série de
suspensões parciais de liberdades dos particulares, assim como várias alterações das normas de competências do
Poder Público.
Pode-se assim dizer que, para enfrentar uma situação extraordinária como a emergência de saúde
pública causada pela COVID-19, instituiu-se um microrregime jurídico temporário de urgência.
O reconhecimento do caráter extraordinário das regras veiculadas nestes diplomas normativos
interdita, por sua vez, a interpretação analógica ou ampliativa, segundo a máxima hermenêutica de que as
exceções não devem ser multiplicadas, sob pena de se permitir a formação de privilégio ou sanção não previstos
em lei.
Em resumo: as limitações impostas aos particulares e as competências conferidas ao Poder Público
pela nova legislação não devem ser objeto de interpretação ampliativa.
No que interessa à presente Ação Direta de Inconstitucionalidade, convém atentar especificamente
ao texto do artigo 3º, inciso VIII, alínea “a”, e § 7º-A da Lei nº 13.979/2020 e para o art. 16 da Medida Provisória
nº 1026/2021, acima transcritos. A leitura destes dispositivos revela a criação de um instituto excepcional,
temporário e emergencial para autorizar a introdução de produtos de interesse à saúde necessários ao combate
da COVID-19 durante a emergência de saúde pública reconhecida pelo Governo Federal. A tal instituto foi dado o

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nome de “autorização excepcional e temporária de importação e distribuição” – AET.


O Legislador nacional foi enfático ao apartar a AET do registro sanitário conferido pela ANVISA,
ressaltando que aquela (a AET) seria concedida a produtos considerados essenciais ao combate da pandemia,
desde que estivessem já registrados em pelo menos uma de 05 (cinco) autoridades sanitárias estrangeiras
indicadas nos dispositivos em comento.
A gravidade da pandemia fez com que se considerasse aceitável o risco associado ao uso de
produto cuja segurança, eficácia e qualidade não tenham sido ainda comprovadas pela ANVISA, mas que conte
com elementos técnicos mínimos do cumprimento desses requisitos com base em decisão de autoridade sanitária
estrangeira especificamente nomeada.
A Lei nº 13.979/2020 não disciplinou a AET por ela criada para além do referido em seu art. 3º. Não
houve, de igual sorte, qualquer detalhamento do novo instituto pelo Decreto nº 10.282, de 20 de março de 2020,
ou pelo Decreto nº 10.288, de 22 de março de 2020, normas regulamentadoras da lei.
A AET não se confunde com o registro sanitário de que trata a Lei nº 6.360/1976 e a Lei nº
9.782/1999. A “autorização excepcional e temporária” é medida administrativa notoriamente de caráter
emergencial, vinculada a produtos destinados ao combate emergencial da COVID-19 e precedida de um exame
precário e perfunctório da autoridade sanitária brasileira. Já o registro é instituto jurídico-sanitário permanente,
exigível em regra como condição de produção e oferta ao consumo de todo produto de interesse à saúde humana
abrangido pela Lei nº 6.360/76 e precedido de análise exaustiva da ANVISA da segurança, eficácia e qualidade do
produto registrando, segundo critérios científicos.
Em verdade, é preciso ressaltar que a eventual concessão do AET não atesta a segurança, eficácia e
qualidade dos produtos autorizados, mas apenas a existência de uma relação aceitável de risco-benefício quanto
ao seu uso nas condições da pandemia da COVID-19, segundo o entendimento das normas em destaque.
E a assertiva se justifica em parâmetros bastante simples: o processo sumaríssimo e ultra-
simplificado de análise da AET não permite que a ANVISA, autoridade sanitária nacional com competência legal e
expertise técnica sobre o tema, verifique qualquer dos critérios acima mencionados segundo os processos
científicos aplicáveis à indústria farmacêutica.
De fato, é preciso ratificar que a Lei nº 13.979/2020 e a Medida Provisória nº 1026/2021
estabeleceram, em face da situação emergencial trazida pela pandemia de COVID-19, um processo de análise
expedita pela ANVISA dos pedidos de AET, baseado em exames técnicos feitos por um número limitado de
autoridades sanitárias estrangeiras listadas nestes atos normativos. Destarte, deflui dos dispositivos em comento
que a concessão prévia de registro ao produto por parte das citadas autoridades estrangeiras seria indício
suficiente para a autorização excepcional e temporária no Brasil face às dificuldades enfrentadas pela população
em decorrência da pandemia.
Ocorre, contudo, que a natureza excepcional da AET não pode ser tida como inócua. Nesse sentido,
não há como se ampliar uma medida já extraordinária com base exclusivamente em interpretação fundada em
idiossincrasias, como, data vênia, pretendido na inicial da presente ADI.
Os atos normativos questionados foram expressos e precisos ao condicionar a concessão da AET ao
Registro do produto em ao menos uma das autoridades sanitárias estrangeiras especificamente nomeadas.
Percebe-se, dessa feita, que o Legislador exigiu Registro por autoridade estrangeira como um dos
requisitos para se avaliar a possibilidade de concessão de autorização excepcional e temporária para
importação e distribuição no Brasil. E a própria distinção dos dois institutos (Registro e AET) pelo texto legal
comprova o uso consciente e proposital dos termos pelo Congresso Nacional.
Nesse sentido, não basta qualquer autorização de uso por uma das cinco autoridades sanitárias

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listadas para a concessão de AET no Brasil, sendo imprescindível a existência de ato equivalente ao Registro
brasileiro (isto é, um ato administrativo que autorize a introdução no mercado de forma permanente e geral de
um medicamento). De forma breve: onde está escrito Registro, não se pode ler qualquer outra coisa além de
Registro.
Assim, as razões para rechaçar a proposta de interpretação contra o texto da Lei na presente ADI
são inúmeras.
Primeiro, há a necessidade de se respeitar o texto como limite da interpretação. Ainda que a norma
jurídica não se confunda com seu texto, a aplicação do direito positivo não pode extrapolar os limites
racionalmente impostos pelo texto jurídico interpretado.
No caso ora sob exame, viu-se que os atos normativos contrastaram institutos marcadamente
distintos (Registro e AET), e utilizaram de forma consciente e proposital termo técnico com significado jurídico
específico consagrado há mais de 40 anos (o Registro, tratado pela Lei n. 6.360/1976) na redação dos respectivos
dispositivos (art. 3º, inciso VIII, alínea “a”, da Lei nº 13.979/2020 e art. 16 da Medida Provisória nº 1.026/2021).
Assim, pretender ampliar alcance de termo específico e preciso para outro genérico e abrangente
(potencialmente indicativo de regimes jurídicos completamente diversos) pela via interpretativa equivale a
usurpar competência legislativa reservada constitucionalmente aos órgãos de representação da cidadania.
Em segundo lugar, o condicionamento da concessão de AET à existência de registro prévio em uma
das autoridades sanitárias estrangeiras demonstra que os atos normativos utilizaram critério minimamente
objetivo para flexibilizar o regime ordinário de controle sanitário de medicamentos no Brasil.
Os medicamentos de uso humano só podem ser introduzidos no mercado brasileiro após a
comprovação, mediante registro concedido pela ANVISA, de sua segurança, eficácia e qualidade, apuradas de
acordo com critérios científicos.
Se, por um lado, a Lei nº 13.979/2020 e a Medida Provisória nº 1026/2021 excepcionaram
temporariamente a comprovação de tais requisitos para produtos necessários para o combate a COVID-19, não o
fez sem ao menos indícios de que tais requisitos tenham sido comprovados por autoridade sanitária estrangeira
que se utilize de técnicas similares (mas não necessariamente idênticas) àquelas adotadas pela ANVISA.
De fato, se é possível saber com razoável grau de segurança que os critérios adotados pelas 05
(cinco) autoridades estrangeiras para a concessão de registro são similares (mas não idênticos) aos adotados pela
ANVISA, o mesmo não se pode afirmar de eventuais “autorizações excepcionais” porventura utilizadas por
aqueles países em função da pandemia de COVID.
O pedido de interpretação ampliativa formulado pelos Requerentes da presente Ação Direta de
Inconstitucionalidade, no sentido de reconhecer a lista trazida pelo art. 16 da Medida Provisória nº 1026/2021
como de caráter meramente exemplificativo não pode prosperar, por veicular norma especial para
enfrentamento de situação emergencial ligada a uma crise sanitária. O mencionado diploma legal alterou a forma
de controle e fiscalização de atividade econômica de interesse à saúde pública (produção e oferta ao consumo de
medicamentos de uso humano).
De forma ainda mais precisa, a Lei nº 13979/2020 trouxe uma nova competência administrativa
para a ANVISA, que é o controle emergencial de produtos necessários para o combate da pandemia de COVID-19
por meio de “autorização excepcional e temporária para importação e distribuição”.
Ora, é cediço que a atividade da Administração Pública brasileira se submete ao princípio da
legalidade, veiculado no artigo 37, caput da Constituição Federal de 1988. Nesse sentido, a fonte normal da
competência administrativa é a lei, que estabelece, com grau variado de precisão e detalhamento, os limites de
atuação do gestor público.

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Assim, não cabe ao Judiciário, este quando chamado a apreciar conflito jurídico específico, ampliar
os poderes estatais para além dos limites traçados pela lei. Entender de modo contrário seria ampliar de forma
interpretativa uma competência administrativa vinculada e, pior, sem qualquer parâmetro minimamente
objetivo. Afinal, como, de forma impessoal e republicana, afirmar que uma determinada agência estrangeira
possui “expertise”, mas não outra? Está claro que o pedido do Autor, caso deferido, permitiria verdadeiro arbítrio
da Administração em matéria de altíssimo risco para o direito à saúde e o direito à vida, direitos fundamentais dos
brasileiros.
Ainda quanto ao ponto, o deferimento do pedido do Autor provocaria perplexidades capazes de
tornar a atividade administrativa, a par de arbitrária, potencialmente errática.
Isto porque, adotando-se uma “lista aberta” de autoridades sanitárias cujas decisões possam dar
ensejo a AET no Brasil, abre-se possibilidade para hipóteses em que determinado produto haja sido registrado em
determinado país, mas não em outro.
Vê-se, desse modo, que a proposta interpretativa contida na presente ADI, para além de
atentatória ao princípio da legalidade, ao ampliar autonomamente competência administrativa, levaria a
perplexidades insolúveis ou demasiadamente arriscadas, precisamente o oposto da finalidade almejada pela
legislação excepcional para enfrentamento da pandemia.
Por idênticas razões, não cabe a interpretação no sentido de que a concessão de registro por
agência estrangeira listada (ou não) no rol previsto na Lei nº 13.979/2020 e na Medida Provisória nº 1.026/2021
tornaria a concessão de AET pela ANVISA ato vinculado e inescapável.
Submeter a análise técnica da autarquia sanitária nacional a uma decisão tomada por autoridade
estrangeira, segundo parâmetros traçados em normas jurídicas estrangeiras e baseada em realidade fática
estrangeira, equivale a uma total abdicação da soberania nacional, em direta afronta ao primeiro dos
fundamentos da República Federativa do Brasil (art. 1º, inciso I, da Constituição Federal). Cuida-se, em verdade,
não apenas de decretar a inutilidade de autarquia federal, ente especializado e permanente da Administração
Pública Nacional, mas de reconhecer capitis diminutio do Estado brasileiro.
Não se pode ignorar, ademais, que mesmo quando agências sanitárias de diferentes países utilizam
parâmetros similares para o registro de medicamentos, os fatos aos quais se aplicam tais parâmetros podem
divergir imensamente, influenciando a decisão sobre a eficácia e segurança do uso de determinado produto em
cada um deles.
Por vezes, as doenças às quais o medicamento se propõe a tratar possuem perfis de incidência ou
prevalência diferentes entre regiões, o que modifica a relação risco-benefício de um medicamento para cada país
considerado.
Medicamentos que são aprovados em outros países nem sempre são submetidos para aprovação
no Brasil com o mesmo conjunto de dados e para a mesma indicação. Isso pode acontecer não só por questões de
mercado, mas também porque as doenças às quais o medicamento se propõe a tratar podem possuir perfis de
incidência, prevalência ou tipos diferentes entre regiões, o que faz com que nem sempre o risco/benefício de um
medicamento seja adequado para aprovação para a realidade de determinado país.
Utilizando como referência regiões como Estados Unidos, Europa e Japão, não são incomuns casos
em que a decisão sobre a aprovação ou não de um medicamento é diferente. Isso acontece porque o arcabouço
regulatório é distinto e considera as necessidades locais de cada região. Um exemplo bastante evidente é o Japão,
que exige que estudos clínicos de medicamentos sejam conduzidos em indivíduos japoneses, por consideras os
aspectos genéticos específicos dessa população.
A aprovação tácita no Brasil de medicamentos aprovados em outros países pode desconsiderar

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esses aspectos específicos sobre a doença e a população, que nem sempre pode refletir a necessidade local.
A bula dos medicamentos é outro parâmetro de avaliação da Anvisa muito importante. Isso porque
a bula deve trazer informações claras e inequívocas sobre a segurança e eficácia dos produtos, além de orientar o
uso e informar possíveis riscos. A bula do medicamento deve estar numa linguagem clara e acessível à população.
Ao aprovar tacitamente um medicamento registrado em outros países, não haverá garantia de que as
informações estejam corretas e acessíveis aos pacientes e profissionais. A rotulagem também é um dos itens
avaliados no registro e, naturalmente, são diferentes dos aspectos avaliados por outras agências reguladoras:
desde aspectos mais básicos, como o idioma, até questões mais específicas como cuidados de conservação
aplicáveis ao produto considerando o clima brasileiro.
Um outro fator importante a ser considerado é a estabilidade do medicamento, que tem o objetivo
de garantir que o medicamento mantém sua qualidade durante todo o seu prazo de validade. O estudo é
realizado fazendo testes no medicamento por determinado período de tempo, em determinadas condições
climáticas. Como o Brasil é mais quente e úmido que os países europeus, que os Estados Unidos e que o Japão,
existem requisitos de estabilidade específicos para o Brasil, com condições climáticas mais desafiadoras. Caso
esses produtos sejam aprovados sem análise desses estudos de estabilidade, não haverá nenhuma garantia de
que eles mantêm a sua qualidade nas condições climáticas do Brasil, podendo colocar a população brasileira em
risco de consumir medicamentos com qualidade inadequada.
Ainda no aspecto da qualidade do medicamento, o reconhecimento automático, sem análise, pode
ocasionar a aprovação de um produto com especificações diferentes daquelas aprovadas por determinada
agência reguladora. O mesmo vale para composição (excipientes), processo produtivo, material de embalagem,
fabricante do princípio ativo, etc. Se não há avaliação crítica das especificações e das demais características do
produto durante o registro, o Brasil fica sujeito a produtos com especificações que podem não ser adequadas.
Também são comuns casos em que a empresa fabricante do medicamento se compromete a
realizar estudos complementares ou ações de monitoramento, considerando o risco do medicamento. A não-
avaliação da Anvisa sobre esses aspectos resulta em incerteza sobre a adequação das ações que a empresa
pretende adotar após a aprovação do produto para monitoramento do medicamento no mercado.
Atualmente a Anvisa já adota procedimento de racionalização de análise, com o objetivo de utilizar
como referência informações de outras agências em suas análises. Uma etapa essencial para isso é garantir que
essas informações serão disponibilizadas, contendo todos os dados, especificações e decisões técnicas. A
proposta da agência, nesses casos, é focar especialmente nas necessidades locais do país e preservando a
autonomia da agência.
Com as considerações acima expostas, verifica-se que a proposta veiculada na petição inicial da
presente Ação Direta de Inconstitucionalidade na verdade enseja violação de pilares básicos contidos no texto da
Constituição Federal de direcionamento do agir do Poder Público, especialmente de proteção e prevenção da vida
e da saúde da população brasileira, por meio de políticas sociais e econômicas que visem à redução de doenças e
de outros agravos à saúde, quais sejam os artigos 1º, inciso I; 4º, inciso I; 5, “caput”; 6º; 37, “caput”; 196; e 200,
incisos I e II, da CF/88:

Art. 1º A República Federativa do Brasil, formada pela união indissolúvel dos Estados e Municípios e do Distrito
Federal, constitui-se em Estado Democrático de Direito e tem como fundamentos:
I - a soberania;
(...).
Art. 4º A República Federativa do Brasil rege-se nas suas relações internacionais pelos seguintes princípios:
I - independência nacional;

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(...).
Art. 5º Todos são iguais perante a lei, sem distinção de qualquer natureza, garantindo-se aos brasileiros e aos
estrangeiros residentes no País a inviolabilidade do direito à vida, à liberdade, à igualdade, à segurança e à
propriedade, nos termos seguintes:
(...).
Art. 6º São direitos sociais a educação, a saúde, a alimentação, o trabalho, a moradia, o transporte, o lazer, a
segurança, a previdência social, a proteção à maternidade e à infância, a assistência aos desamparados, na
forma desta Constituição.
(...).
Art. 37. A administração pública direta e indireta de qualquer dos Poderes da União, dos Estados, do Distrito
Federal e dos Municípios obedecerá aos princípios de legalidade, impessoalidade, moralidade, publicidade e
eficiência e, também, ao seguinte:
(...).
Art. 196. A saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante políticas sociais e econômicas que
visem à redução do risco de doença e de outros agravos e ao acesso universal e igualitário às ações e serviços
para sua promoção, proteção e recuperação.
(...).
Art. 200. Ao sistema único de saúde compete, além de outras atribuições, nos termos da lei:
I - controlar e fiscalizar procedimentos, produtos e substâncias de interesse para a saúde e participar da
produção de medicamentos, equipamentos, imunobiológicos, hemoderivados e outros insumos;
II - executar as ações de vigilância sanitária e epidemiológica, bem como as de saúde do trabalhador;
 

Com as considerações acima expostas, a ANVISA entende que não há plausibilidade jurídica e
fundamentação técnico-sanitária pertinente para sustentar o pleito apresentado a essa Egrégia Corte pelos
requerentes, motivo pelo qual não devem ser acolhidos os pedidos contidos nos itens “b” e “c” da petição inicial
da presente Ação Direta de Inconstitucionalidade.

C) Informações técnicas sobre o pedido junto à ANVISA de anuência para realização de ensaios clínicos Fase 3
para desenvolvimento da vacina Sputnik V no Brasil e a respeito do pedido de autorização de uso
emergencial, em caráter experimental, da vacina Sputnik V
Em relação às informações técnicas específicas referentes ao pedido junto à ANVISA de autorização
de uso emergencial, em caráter experimental, da vacina Sputnik V, a Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos
Biológicos – GGMED/DIRE2/ANVISA, a Gerência-Geral de Inspeção e Fiscalização Sanitária – GGFIS/DIRE4/ANVISA
e a 2ª Diretoria – DIRE2/ANVISA apresentaram, conforme NOTA TÉCNICA Nº 25/2021/SEI/GGMED/DIRE2/ANVISA
(SEI nº 1303876), Despacho nº 17/2021/SEI/COINS/GIMED/GGFIS/DIRE4/ANVISA (SEI nº 1299174) e DESPACHO
Nº 67/2021/SEI/DIRE2/ANVISA (SEI nº 1305038), os esclarecimentos a seguir descritos referentes não apenas
àquele requerimento, mas sobre todas as petições protocolizadas nesta Agência a respeito da aludida vacina.
Uma dessas medidas foi a publicação da Nota Técnica nº 14/2020, com uma série de orientações a
patrocinadores, centros de pesquisa e investigadores envolvidos na condução de ensaios clínicos autorizados pela
Anvisa e estudos de bioequivalência. A Nota Técnica teve como objetivo viabilizar de forma mais rápida a
condução das pesquisas clínicas no Brasil diante da situação de saúde pública, garantindo a segurança dos
participantes e os princípios de boas práticas, além de minimizar os riscos à integridade dos estudos realizados
nesse período. 
Dentre as informações contidas na NT nº 14/2020 está o relato da criação do Comitê de Avaliação
de Estudos Clínicos, Registro e Pós-Registro de medicamentos para prevenção ou tratamento da Covid-19 (Comitê

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Covid-19/GGMED/ANVISA) no âmbito da Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos da ANVISA


(GGMED/DIRE2/ANVISA), que atua oferecendo apoio técnico-científico por meio de reuniões virtuais às empresas
interessadas na submissão de pedidos de registro e de anuência de ensaios clínicos para Covdi-19, além de outras
demandas relacionadas.
Todos os ensaios clínicos conduzidos no Brasil para fins regulatórios devem ser aprovados pela
ANVISA antes do início dos estudos, cuja norma regulamentadora é a Resolução da Diretoria Colegiada da Anvisa -
RDC nº 9, de 20 de fevereiro de 2015. A referida norma define os requisitos para a realização de ensaios clínicos
com medicamentos no país. A exceção são os ensaios clínicos de caráter exclusivamente científico ou acadêmico,
que necessitam apenas da anuência da instância ética. 
Os ensaios clínicos buscam definir a segurança e a eficácia de um medicamento, ou seja, servem
para verificar se o produto trata, conforme o esperado, a doença. Também são realizados para avaliar novas
indicações para um medicamento que já está no mercado e é utilizado para outro fim. 
Há aspectos éticos envolvidos em todos os ensaios clínicos, que também precisam ser avaliados e
aprovados antes do início dos estudos. A avaliação desses aspectos éticos é de responsabilidade dos Comitês de
Ética em Pesquisa (CEPs) e da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, a Conep, que está diretamente ligada ao
Conselho Nacional de Saúde (CNS). 
Além das ações voltadas a favorecer a realização de estudos clínicos no Brasil, no caso particular
das vacinas, a ANVISA também criou um ambiente regulatório facilitado com instrumentos para regularizar as
vacinas desenvolvidas para prevenir a infecção pelo Coronavírus. Os instrumentos regulatórios são: a Resolução
de Diretoria Colegiada - RDC n° 444/2020, que regulamentou o uso emergencial em caráter experimental, e o
Guia n° 42/2020, que possuem critérios convergentes com a Organização Mundial da Saúde, FDA (EUA), MHRA
(Reino Unido), EMA (Europa), especificamente, quanto as boas práticas de fabricação e controles, dos países
membros do PIC/s (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme).
O instrumento da autorização de uso emergencial pode facilitar a disponibilização e o uso das
vacinas contra a Covid-19, ainda que não tenham sido avaliadas sob o crivo do registro, desde que sejam
cumpridos os requisitos mínimos de segurança, qualidade e eficácia. Esse mecanismo é restrito a um público
previamente definido e não substitui o registro sanitário. A modalidade de uso emergencial é temporária, está
prevista em regulamento e pode trazer benefícios a determinados e controlados grupos, como medida adicional
para o enfrentamento da pandemia. Entretanto, é importante que nessa avaliação os critérios de qualidade,
eficácia e segurança estabelecidos no guia da Anvisa e internacionalmente sejam considerados, bem como a
avaliação dos pacotes de dados encaminhados na submissão contínua.
Dentre os critérios de submissão estipulados no Guia temos que a requerente poderá agendar uma
reunião de pré-submissão com a Anvisa, por meio da GGMED/DIRE2/ANVISA, e a vacina deve possuir um Dossiê
de Desenvolvimento Clínico de Medicamento - DDCM anuído pela ANVISA e o ensaio clínico fase 3, pelo menos,
em andamento e em condução no Brasil.
Esta reunião de pré-submissão é orientativa e serve para dirimir qualquer dúvida da empresa e
especificar em detalhes como a documentação deve ser apresentada para a Agência. Ressalta-se que a empresa
poderá agendar quantas reuniões forem necessárias previamente ao pedido formal até ter a documentação
completa para a protocolização.
Esclarece-se, ainda, que os ensaios clínicos de fase 3 são realizados em grandes populações para
avaliar a segurança e a eficácia da vacina. A vacina precisa provar que, de fato, é capaz de nos proteger da doença
e não trazer qualquer sequela grave àqueles que a utilizarão. Exigir que estes testes estejam acontecendo no
Brasil facilita o controle da Agência sobre estes dois itens essenciais para proteção da população brasileira.
Sobre a vacina Sputnik V, objeto do aludido pedido de autorização de Uso Emergencial, como

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informado pelos requerentes da presente Ação Direta de Inconstitucionalidade, trata-se da Gam-COVID-Vac


desenvolvida pelo Instituto de Pesquisas Gamaleya de Epidemiologia e Microbiologia, de Moscou na Rússia (THE
GAMALEYA NATIONAL CENTER OF EPIDEMIOLOGY AND MICROBIOLOGY (MINISTRY OF HEALTH OF RUSSIA). A
Sputnik V é composta por dois componentes virais diferentes: O primeiro utiliza como vetor viral um adenovírus
recombinante, o adenovírus sorotipo 26 (Ad26), que é um vírus geneticamente modificado para veicular o gene
que codifica a proteína S (spike) da superfície do novo coronavírus (SARS-CoV-2). O segundo, que deve ser
administrada 21 dias depois, por via intramuscular, como reforço, consiste em um adenovírus sorotipo 5 (Ad5),
modificado para transportar o mesmo gene.
Esclarecidos tais pontos, informamos que em 30/09/2020, a pedido da empresa União Química
Farmacêutica Nacional S/A, foi realizada a primeira reunião por videoconferência com o Comitê e representantes
da empresa. Foi apresentada uma breve explanação sobre o projeto de desenvolvimento da Vacina Sputnik V pelo
Instituto Gamaleya e os termos do acordo de cooperação entre as duas empresas para a condução de ensaio
clínico Fase III e posterior produção da Vacina no Brasil. Portanto, a empresa União Química Farmacêutica
Nacional S/A, localizada em Embu-Guaçu/SP, seria a patrocinadora, representante legal e parceira do Instituto de
Pesquisas Gamaleya da Rússia. Ressalta-se que as tratativas iniciais sobre a realização de ensaio clínico no Brasil
com a vacina Sputnik V se iniciaram com a empresa pública do Paraná Tecpar (Instituto de Tecnologia do Paraná)
e foram interrompidas a partir do momento que a União Química assumiu a parceria com o Instituto Gamaleya.
Na reunião, o Comitê Covid-19/GGMED/ANVISA forneceu todas as orientações necessárias sobre
os requisitos regulatórios para submissão de pedidos de anuência de ensaio clínico com a Vacina Sputnik V no
Brasil, de acordo com as normas regulatórias, e se colocou à disposição para orientar, discutir aspectos técnico-
científicos e auxiliar na instrução processual. A empresa foi orientada a enviar, por e-mail, os documentos
disponíveis relacionados à vacina Sputnik V para apreciação e triagem preliminar pelo Comitê Covid-19.
Em 29/10/2020 (quase 30 dias depois) o Comitê recebeu, por e-mail, um conjunto de documentos
encaminhados pela União Química Farmacêutica Nacional S/A referentes à vacina Sputnik V. Em 09/11/2020,
após triagem e avaliação preliminar dos documentos, o Comitê encaminhou à empresa, por e-mail, documento
contendo uma lista de observações sobre a ausência de documentos relevantes e o pedido de esclarecimentos,
dados e informações para complementação do Dossiê de Desenvolvimento Clínico do Medicamento - DDCM e do
Dossiê Específico de Ensaio Clínico - DEEC da Vacina Sputnik V, que são elementos obrigatórios para submissão
formal do pedido, conforme estabelecido pela RDC nº 09/2015.
Em 08/12/2020 (mais de 30 dias depois) o Comitê recebeu, por e-mail, documento da empresa
União Química Farmacêutica Nacional S/A contendo as respostas referentes aos questionamentos e pedido de
complementação de documentos enviados pelo Comitê em 09/11/2020. Em 18/12/2020 foi realizada uma
videoconferência entre o Comitê a empresa para discutir os pontos críticos que ainda careciam de
esclarecimentos e complementação de documentos, com base nas respostas apresentadas. Adicionalmente, foi
apresentada e discutida uma proposta de protocolo clínico para realização de ensaio clínico Fase III no Brasil. No
entanto, a empresa informou que a proposta ainda passaria por revisão pelo investigador, para que fosse
posteriormente apresentado ao Comitê.
Para que a empresa apresentasse os esclarecimentos e os documentos complementares, em
23/12/2020 o Comitê enviou documento reiterando à solicitação de complementação das respostas e
apresentação dos documentos faltantes, incluindo os resultados dos estudos de Imunogenicidade, os resultados
do estudo Fase III realizado na Rússia, além do Protocolo Clínico Fase III a ser conduzido no Brasil.
Em 29/12/2020, a empresa encaminhou ao Comitê, por e-mail, a seguinte mensagem:
“...gostaria de informá-los que a UQ submeteu na data de hoje (29/12) o pedido formal de aprovação do DDCM.
Considerando ainda a urgência do tema, devo ressaltar que, juntamente ao DDCM, foram encaminhados os
esclarecimentos e a documentação complementar que havia sido apresentada em resposta ao 1° Parecer emitido

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pela Agência e, no que se refere aos questionamentos exarados no 2° Parecer (emitido no dia 23/12/20), ainda
não foram respondidos nesta versão oficial, contudo, continuamos empenhados junto ao Instituto Gamaleya
para a obtenção de todos os esclarecimentos necessários...”
Ademais, gostaria de ressaltar alguns pontos:
 - será apresentado neste momento o Relatório do Ensaio Clínico com resultados parciais do estudo Fase III em
andamento na Rússia;
- o protocolo do Estudo Fase III Brasil está em fase final de revisão pela equipe da Synova e pretendo submetê-lo
formalmente, via petição do DEEC, até o dia 31/12;
- em relação as respostas complementares ao Segundo Parecer da ANVISA, a Empresa as encaminhará tanto via
e-mail quanto protocolizará via aditamento ao DDCM com maior brevidade possível;
- tão logo seja compensada a taxa sanitária e gerado o expediente da submissão do DDCM, faremos a submissão
do DEEC vinculado.

Em 31/12/2020 a empresa decidiu submeter formalmente o Dossiê de Desenvolvimento Clínico


do Medicamento - DDCM, autuado como Processo nº 25351.774904/2020-78, assunto: 10754 – “ENSAIOS
CLÍNICOS - Anuência em processo do Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM) - Produtos
Biológicos”, com a intenção de que fosse anuída por esta Agência a realização de ensaios clínicos Fase 3 (teste
da vacina em caráter experimental em seres humanos) como parte dos elementos obrigatórios e
indispensáveis para o desenvolvimento da vacina no Brasil.
O referido pedido de anuência para realização de ensaios clínicos foi analisado e a ANVISA concluiu
que não se encontravam presentes documentos obrigatórios e alguns estavam incompletos, como a ausência do
Dossiê Específico de Ensaio Clínico – DEEC, e sem as respostas aos questionamentos do Comitê, situação que
permanece até esta data (21/01/21). Em 04/01/2021 o Comitê enviou novamente, na forma de exigência técnica
por meio eletrônico (expediente 0036935/21-7) – (Anexo I), o pedido de informações faltantes e de
complementares e aguarda manifestação da empresa.
Seguem listados abaixo os pontos críticos apontados na Exigência Eletrônica (0036935/21-7)
enviada pelo Comitê técnico da ANVISA em 04/01/2021 e acessada pela empresa no mesmo dia, destacando-se
que, no momento, o status do cumprimento da exigência no âmbito da ANVISA é de que se continua aguardando
que a União Química Farmacêutica Nacional apresente à Agência as informações e os documentos obrigatórios e
os complementares, incluindo-se o PROTOCOLO CLÌNICO da pesquisa que se pretende realizar no Brasil:

1. Não foi apresentado o Protocolo do ensaio Clínico a ser realizado no Brasil, razão pela qual não há considerações
relacionadas

Objetivos: documento que descreve os objetivos, desenho, metodologia, considerações estatísticas e organização do


ensaio. Provê também o contexto e a fundamentação do ensaio clínico (RDC nº 9/2015)

Riscos:

A AUSÊNCIA DESTE DOCUMENTO IMPEDE A VERIFICAÇÃO DE VÁRIOS PONTOS CRÍTICOS


RELACIONADOS AO ESTUDO E AO RESULTADO QUE SE ESPERA ALCANÇAR AO FINAL, COMO
POR EXEMPLO: A QUE TIPO DE PACIENTES A VACINA SERÁ INDICADA, QUAL A FAIXA
ETÁRIA DOS VOLUNTÁRIOS A SEREM INCLUÍDOS, QUAIS OS DESFECHOS PRIMÁRIOS E
SECUNDÁRIOS DO ESTUDO, QUAIS OS PARÂMETROS SERÃO DEFINIDOS PARA AVALIAR AO

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FINAL SE A VACINA SE COMPORTA COMO ESPERADO NA POPULAÇÃO TESTE, ENTRE


OUTROS FATORES.​

De acordo com o parágrafo único do Art. 34 da RDC nº 9/2015, para fins de análise do Dossiê de Desenvolvimento
Clínico de Medicamento (DDCM), deve ser protocolizado pelo menos um dossiê específico de ensaio clínico
(DEEC) a ser realizado no Brasil, que consiste de um compilado de documentos a ser submetidos à Anvisa com a
finalidade de se obter informações referentes aos ensaios clínicos, a serem conduzidos no Brasil, que fazem parte do
Plano de Desenvolvimento do Medicamento Experimental.

2. (Brochura do Investigador – Estudos Não Clínicos): Não foram apresentados os estudos de toxicidade
reprodutiva(1).

Objetivos:

A toxicidade reprodutiva refere-se à interferência tóxica a qualquer espécie de capacidade reprodutiva tanto de
machos, quanto de fêmeas, incluindo o desenvolvimento pré-natal (NEUBERT e CHAHOUD, 1995).

Riscos

A AUSÊNCIA DESTE DOCUMENTO IMPEDE A DEFINIÇÃO DOS POTENCIAIS EFEITOS


DESFAVORÁVEIS NO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO E MASCULINO, INCLUINDO
INFERTILIDADE, E NO DESENVOLVIMENTO DO EMBRIÃO, FETO OU RECÉM-NASCIDO. OU
SEJA, SEM ESSES DADOS OS VOLUNTÁRIOS PODEM SER EXPOSTOS AO RISCO DE EFEITOS
GRAVES NO SISTEMA REPRODUTOR, FERTILIDADE E DESENVOLVIMENTO DO EMBRIÃO,
FETO, OU RECÉM NASCIDO.

2.1 (Brochura do Investigador – Estudos Não Clínicos: Não foram apresentadas as justificativas para o uso de
modelos animais (macacos rhesus, saguis e hamsters sírios) imunossuprimidos para a avaliação de carga viral (teste
de desafio)

Objetivos:

A avaliação de carga viral ou teste de desafio tem o objetivo de avaliar a carga viral e o efeito protetor do
imunizante e a ausência do efeito Antibody-dependent enhancement (ADE)

Riscos:

A AUSÊNCIA DESTE DOCUMENTO IMPEDE A AVALIAÇÃO DA CAPACIDADE REAL DE


IMUNIZAÇÃO PROMOVIDA PELA VACINA E HÁ A IMPOSSIBILIDADE DE DETECTAR O
POTENCIAL DO IMUNIZANTE POTENCIALIZAR A INFECÇÃO E DESENCADEAR RESPOSTA
IMUNOLÓGICA INDESEJÁVEL (ANTIBODY-DEPENDENT ENHANCEMENT (ADE))

2.2 (Brochura do Investigador): A resposta celular dos animais infectados (desafiados com SARS-CoV-2) não foi
avaliada por meio de IFN-ƴ e outras citocinas.

Objetivos:

Os interferons (IFNs) são glicoproteínas naturais de sinalização celular que pertencem à classe das citocinas. Eles
participam do controle e da replicação celular, e são modificadoras da resposta imunológica, com efeitos antiviral,

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antiproliferativo e imunomodulador. O IFNγ também atua contra as infecções virais mediante a ativação dos
macrófagos com destruição dos vírus e também das células NK (células citotóxicas naturais), as quais, pela
liberação de granzima e perfurina, destroem as células infectadas.

Riscos

A AUSÊNCIA DESTE DOCUMENTO IMPEDE A AVALIAÇÃO DA OCORRÊNCIA DE RESPOSTA


IMUNOLÓGICA INDESEJÁVEL (ADE) EM RELAÇÃO ÀS VACINAS COVID-19.​

2.3(Brochura do Investigador – Estudos Não Clínicos): Não houve avaliação de resposta imune celular (células
Th2) nem em estudos não clínicos, assim como em estudos clínicos.

Objetivos:

As células TCD4+ (T helper) são constituídas de duas subpopulações: as células Th1 e Th2. Tanto a resposta Th1
como a resposta Th2 são importantes na defesa do hospedeiro contra as infecções.(2)

Riscos:

A AUSÊNCIA DESTE DOCUMENTO IMPEDE A AVALIAÇÃO DO  COMPORTAMENTO DA VACINA


FRENTE A  REPOSTA IMUNE RELACIONADA A EVIDÊNCIA ACUMULADA DO PAPEL
DAS CÉLULAS T EM COVID-19 E NA MEMÓRIA IMUNOLÓGICA QUE SE FORMA APÓS A
RECUPERAÇÃO DE SARS-COV-2 INFECÇÃO(3). 

3. (DDCM – Brochura do Investigador - Estudos Clínicos): O estudo first in human não foi feito com braço controle

Objetivos:

First in human refere-se ao uso do imunizante pela primeira vez em humanos.

Riscos:

UMA DAS LIMITAÇÕES DO ESTUDO É QUE ELE NÃO FOI CONDUZIDO COM UM BRAÇO
CONTROLE (PLACEBO) E, PORTANTO, EMBORA O ESTUDO TENHA SIDO UM FIRST IN HUMAN
(FIH), FORAM FEITAS AVALIAÇÕES TANTO DE SEGURANÇA QUANTO DE EFICÁCIA, CUJOS
RESULTADOS PODERIAM TER SIDO AVALIADOS DE FORMA MAIS ROBUSTA SE HOUVESSE UM
BRAÇO PLACEBO.​

3.1 (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): Não foi devidamente respondida a questão
sobre a grande variação de resultado em relação aos Anticorpos IgG específicos e Anticorpos neutralizantes. 

Objetivos:

Os anticorpos neutralizantes são glicoproteínas específicas, cuja produção é induzida pela resposta imunológica do
hospedeiro no decorrer da infecção propriamente dita, ou através da vacinação.

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Riscos

A AUSÊNCIA DESTE DOCUMENTO IMPEDE A MELHOR COMPRRENSÃO DA


IMUNOGENICIDADE. PARA SE TER UMA MELHOR COMPREENSÃO DA IMUNOGENICIDADE
HÁ A NECESSIDADE DE UM NÚMERO MAIOR DE PARTICIPANTES, CASO CONTRÁRIO O DADO
OBTIDO PODE NÃO TER RELEVÂNCIA ESTATÍSTICA E NÃO FORNECE A  SEGURANÇA DE
COMO A EFICÁCIA DA VACINA SE COMPORTA EM POPULAÇÕES MAIORES JÁ QUE
OS VALORES DE IMUNOGENICIDADE OBTIDOS POR MEIO DE ANTICORPOS IGG ESPECÍFICOS,
ANTICORPOS NEUTRALIZANTES APRESENTAM GRANDE VARIAÇÃO EM UM NÚMERO DE
AMOSTRAS (PARTICIPANTES) CONSIDERADO PEQUENO. 

3.2 (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): Não foram apresentados os dados de
validação dos testes de Anticorpos neutralizantes. 

Objetivos:

Assegurar que os testes que avaliam a presença e quantidade de anticorpos neutralizantes são seletivos, precisos,
exatos e robustos o suficiente para entregarem resultados confiáveis.  

Riscos

A AUSÊNCIA DE VALIDAÇÃO DESSE TESTE COMPROMETE A CONFIABILIDADE DOS DADOS E,


PORTANTO, PODE LEVANTAR DÚVIDAS EM RELAÇÃO A UM DOS PARÂMETROS UTILIZADOS
PARA DETERMINAR O TEMPO DE DURAÇÃO DA IMUNIDADE GERADA PELA VACINA VISTO
QUE UMA DAS AVALIAÇÕES MAIS IMPORTANTES EM RELAÇÃO À IMUNOGENICIDADE SE
RELACIONA À AVALIAÇÃO DE ANTICORPOS NEUTRALIZANTES. ​

Outros pontos relevantes solicitados na Exigência enviada, que precisam ser


respondidos/esclarecidos pela empresa antes que a Anvisa possa autorizar a condução de um estudo fase III no
Brasil:

(DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): Ainda há dados de segurança e duração da


proteção gerada pela vacina que precisam ser seguidos por mais tempo em estudo clínico.

No estudo clínico realizado na Rússia os voluntários foram acompanhados somente por 6 meses, ao contrário dos
estudos para outras vacinas aprovadas no Brasil em que os voluntários seguem em acompanhamento, com previsão
inicial de 12 meses. Portanto, é fundamental que um estudo Fase III conduzido no Brasil para corrigir essa questão e
dar mais segurança quanto a vacina.

(DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): A exclusão de participantes soropositivos


nos estudos clínicos realizados na Rússia faz com que seja desconhecido o comportamento da vacina na população
já infectada pelo vírus.

Como não é possível testar toda a população antes de aplicar a vacina é fundamental a condução de um estudo no
Brasil que inclua pessoas soropositivas.

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(DDCM - MEDICAMENTO EXPERIMENTAL): A empresa deve enviar os dados completos de qualidade e


respostas aos questionamentos realizados em 09/11/20, para o estudo Fase 3 a ser conduzido no Brasil. Ainda
considerando a resposta ao questionamento da pergunta 44, letra C, em relação ao aumento de escala, informamos
que é essencial que seja realizada a comparabilidade físico química para que seja possível extrapolar os dados não
clínicos e clínicos oriundos do lote vacina menor DA VACINA para o maior.

- Faltam informações fundamentais sobre a obtenção e caracterização dos plasmídeos, do fragmento genômico
referente ao antígeno que será expresso e da construção do vetor viral, e sobre como essas etapas foram avaliadas e
controladas.

-  Faltam informações essenciais sobre caracterização e controle de qualidade da vacina de forma geral, dos bancos
sementes viral e celulares, ativo e produto acabado. Isso inclui a avaliação correta de impurezas relacionadas ao
produto e ao processo.

- Faltam informações sobre o desenvolvimento do processo, que mostrem as alterações ao longo do


desenvolvimento e sobre quais processos de fabricação foram utilizados para os lotes clínicos.

- Faltam informações muito importantes que mostrem como foi definida a estratégia e os testes de controle de
qualidade, como foi o desenvolvimento dos testes e qual a fundamentação da estratégia de controle de qualidade
atual. Não foram apresentadas justificativas adequadas para as especificações dos testes de controle de qualidade
propostas.

- Faltam informações que realmente demonstrem a consistência de produção.

- As validações de metodologia analítica apresentadas de forma feral não atendem aos requerimentos das nossas
normas.

- Os dados de estabilidade são limitados e só podemos concluir que a estratégia proposta para a avaliação de
estabilidade está adequada se forem respondidas as questões anteriores.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 -


RESIST): Recomendou-se a inclusão de participantes de pesquisa acima de 65 anos que tenham comorbidades,
uma vez que, essa seria a população que provavelmente mais poderia se beneficiar do uso da vacina e não foram
testadas na Rússia.

    

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 -


RESIST): Recomendou-se que a inclusão de participantes se dê por meio de estratificação baseada em risco
(participantes até 65 anos sem comorbidades, até 65 anos com comorbidades, acima de 65 anos sem comorbidades,
acima de 65 anos com comorbidades) após a avaliação de dados de segurança do grupo de menor risco.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Há a
necessidade de uma avaliação de imunogenicidade em intervalos menores daqueles previamente apresentados (28,

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42, 180, 270 e 360 dias).

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Solicitou-
se a avaliação da resposta celular por meio de outras citocinas além de interferon gama (IFN-ɣ) e também por
meio da relação Th1/Th2.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Solicitou-
se que esclarecesse o que seria o placebo a ser utilizado no estudo clínico proposto.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST):  Solicitou-
se que fosse explicitado, no protocolo apresentado, que haverá a inclusão de participantes soropositivos.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Os
sintomas apresentados no protocolo para avaliação de Covid descritos na tabela 4, estão diferentes daqueles
apresentados em guias internacionais. Adequá-los aos definidos em guias internacionais incluindo sintomas como:
perda do olfato ou paladar, Congestão nasal, Náusea ou vômito e diarreia. Recomendou-se que  seja seguido
aqueles sintomas pré-estabelecidos no guia do FDA: Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-
19.

    

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Solicitou-
se a apresentação de maiores informações a respeito dos testes a serem realizados para avaliação de citocinas,
anticorpos e virologia (PCR). Inclusive, informar como as amostras serão coletadas, armazenadas e se serão
avaliadas por meio de laboratório central ou local.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 -


RESIST): Recomendou-se a utilização de randomização 1:1. Esta é a recomendação do guia FDA para vacina de
covid e está sendo utilizada em todas outras vacinas de covid. A utilização e randomização 1:1 juntamente com a
análise interina é preferível à randomização proposta no protocolo de 3:1, na qual esta última necessita de diversos
ajustes de metodologia estatística, tanto a análise final quando a análise interina, cálculo amostral e estimação de
todos os parâmetros. Incluir qual o programa que será utilizado para randomização e alocação dos participantes.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): O cálculo
amostral apresentado considerou somente a Eficácia da Vacina. O cálculo amostral deverá considerar todos os
parâmetros a serem avaliados para comprovação da vacina conforme guia do FDA, ou seja, Limite inferior do IC >
30%, estimativa de EV >= 50%, randomização e análise interina.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Solicitou-
se que a  metodologia estatística para o endpoint de eficácia fosse ajustada para seguir o guia do FDA na qual
define o limite inferior do IC > 30%, estimativa de EV >= 50%. Ambos critérios terão que ser utilizados tanto na
análise final quando em análise de eficácia em análise interina. As hipóteses apresentadas no protocolo não estão
adequadas.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): Solicitou-
se que a  metodologia estatística para endpoints secundários de eficácia também fosse ajustada para seguir as regras
do guia do FDA.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST): O item

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referente a análise interina, já encaminhado ao desenvolvedor,  deverá ser ajustado quanto:

a. Inclusão de método estatístico para o controle do erro alfa em cada uma destas análises e não somente como foi
apresentado o percentual 50% e 75% e o número de casos 33 e 49.

b. O item 11.10 cita "As análises interinas serão conduzidas quando 50%, 75% e 100% de casos estimados de
COVID-19 ocorrerem ao longo do ensaio clínico, equivalente a 33, 49 e 65 números de casos respectivamente." No
estudo apresentado é informado que serão realizadas três análises interinas. Solicitado o ajuste do i​tem
descrevendo que estão previstas duas análises interinas e uma análise final.

c. Descrição quanto aos objetivos de cada uma destas análises (segurança, eficácia, futilidade).

d. Esclarecimento se haverá algum planejamento de quebra de cegamento após análise interina. O patrocinador


deverá permanecer cego durante o estudo.

e. Descrição sobre quem será o responsável pela realização destas análises interinas.

f. Inclusão sobre quais serão as variáveis a serem avaliadas na análise interina uma vez que, por exemplo, uma
análise interina para eficácia precisa estabelecer se terá poder para conclusão sobre somente o desfecho primário ou
terá algum outro secundário principal. Caso haja necessidade de comprovação de outra variável neste momento é
necessário que sejam feitos ajustes no cálculo amostral e que seja feito um cálculo de poder estimado para avaliação
do desfecho na análise interina.

g. Inclusão da Rastreabilidade/proteção dos dados durante as análises interinas, análise final e métodos para
garantir o cegamento dos dados.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST):  O item
referente a análise interina, já encaminhado ao desenvolvedor, solicita que sejam descritas as análises de
sensibilidade a serem utilizadas.

(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 - SYN 002/20 - RESIST):

O item referente a análise interina, já encaminhado ao desenvolvedor,  deverá ser ajustado:​

a. O item 9.6 está muito resumido e refere-se somente a avaliação de segurança. Solicitado que se esclareça se este
comitê também será o responsável pela avaliação de eficácia e dados de análise interina.

b. Solicitado que se elabore documento próprio do documento do Comitê de Monitoramento de Dados.

c. O item descreve "O objetivo do Comitê de Monitoramento de Dados e de Segurança é avaliar o progresso do
ensaio clínico bem como recomendar ao patrocinador se continua, modifica ou interrompe o ensaio.". Solicitado
que Todas as regras de avaliação e recomendações estejam descritas antes da avaliação do comitê.

d. Solicitado que se defina os momentos que o comitê irá se reunir.

e. Solicitado que se descreva a equipe em detalhes que será composta o comitê

f. Solicitado que se inclua as regras e avaliações das análises interinas.

A última informação da empresa ao Comitê Covid19 da GGMED em 06/01/2021 foi a seguinte:


“[...] Quanto aos dados enviados no DDCM, são os mesmos apresentados na submissão prévia e, tão logo
consiga cumprir com a exigência farei os apontamentos para tornar a análise mais célere.”

Em 14/01/2021:
[...] Por fim, quanto ao novo protocolo clínico, a Anvisa realizou reunião com o potencial investigador principal
do estudo e ele solicitou à área técnica um prazo adicional para incluir alguns ajustes e assim evitarmos futuras

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emendas no protocolo a ser submetido, evitando desta forma o retrabalho da equipe da


COPEC/GGMED/ANVISA.

Uma reunião foi realizada no dia 22 de janeiro de 2021, com a participação da equipe da
GGMED/DIRE2/ANVISA, da equipe técnica do laboratório União Química e de representantes russos, responsáveis
pelo desenvolvimento da vacina Sputnik V.O objetivo da reunião foi esclarecer as informações sobre a vacina e
alinhar pontos que devem ser apresentados pela União Química para que seja dado seguimento ao pedido de
estudos clínicos da Sputnik V no Brasil. 
Uma nova reunião técnica entre as equipes da Anvisa e do laboratório União Química será
realizada na próxima segunda-feira (25/1), a fim de esclarecer detalhes sobre os requisitos técnicos do Brasil para
estudos clínicos.
Neste momento, com o fornecimento acima das informações relativas ao pedido de anuência
para realização de ensaios clínicos Fase 3 da vacina Sputnik V perante a ANVISA, passa-se agora à
apresentação das informações referentes ao pedido de uso emergencial, em caráter experimental, da vacina
Sputnik V junto a esta Agência.
Em 16/01/2021, a empresa União Química Farmacêutica Nacional S/A submeteu formalmente à
ANVISA o requerimento autuado como Processo nº 25351.877766/2021-69, expediente 0198317/21-2,
referente ao assunto 11856 - Solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter
experimental, de vacinas Covid-19.
A avaliação da autorização de uso emergencial segue um processo de revisão aberto e
transparente, de forma a garantir que a vacina atenda aos padrões científicos de qualidade, eficácia, segurança e
de fabricação necessários para apoiar o uso de emergência no Brasil. As diretrizes sanitárias estão estabelecidas
no Guia n° 42/2020, conforme informado.
Esta avaliação de pedido de uso emergencial deve ser submetida para análise pela Agência quando
houver perspectivas reais de entregas em um tempo curto de vacinas prontas para uso. Para a decisão, a ANVISA
considerará os dados apresentados, a população-alvo, as características do produto, os resultados dos estudos
pré-clínicos e clínicos e a totalidade das evidências científicas disponíveis relevantes para o produto, ou seja, os
resultados provisórios de um ou mais ensaios clínicos que atendam aos critérios de eficácia e segurança para o
uso pretendido, devendo os benefícios da vacina superar seus riscos, de forma clara e convincente. Além disso,
para a decisão da ANVISA, a empresa deve avalizar que as informações de fabricação e estabilidade são
adequadas para garantir a qualidade da vacina.
Antes da submissão formal do pedido de autorização emergencial, a requerente poderá agendar
uma reunião de pré-submissão com a ANVISA, por meio da GGMED/DIRE2/ANVISA, conforme definido no Guia n°
42/2020. No caso em epígrafe a empresa não solicitou reunião de pré-submissão junto à Agência.
No caso, a ANVISA recebeu o pedido da UNIÃO QUÍMICA FARMACÊUTICA NACIONAL S/A de
autorização de uso emergencial, em caráter experimental, da vacina Sputnik V, contendo 791 páginas. O processo
submetido à Agência foi organizado da seguinte forma:
Formulário de Petição 1 – 2 páginas
Formulário de Petição 2 – 2 páginas
Solicitação de Autorização Temporária de Uso Emergencial – 1 página
I – DESCRIÇÃO DA VACINA E SEU USO PRETENDIDO – 1 página
II – HISTÓRICO DE INTERAÇÕES COM A ANVISA – 1 página
III – STATUS DE APROVAÇÃO INTERNACIONAL DA VACINA – 47 páginas

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Referencia: EX-2020-87843822--APN-SSGA#MS – 4 páginas


IV – JUSTIFICATIVA PARA USO EMERGENCIAL – 1 página
V – AVALIAÇÃO DE RISCO DEMONSTRANDO QUE A RELAÇÃO BENEFÍCIO-RISCO É FAVORÁVEL – 1
página
VI – INFORMAÇÕES SOBRE QUALIDADE E TECNOLOGIA FARMACÊUTICA – 1 página
REPORTS ON THE CLINICAL STUDY – 523 páginas
VIII – RELATÓRIO DE IMUNOGENICIDADE (DADOS CLÍNICOS) – 1 página
VIII – RELATÓRIO DE IMUNOGENICIDADE (DADOS CLÍNICOS) – 114 páginas
X – RELATÓRIO DE ENSAIOS BIOANALÍTICOS – 1 página
XI – DADOS DE SEGURANÇA ACUMULADOS DOS ESTUDOS FASE 1 e 2 – 1 página
XII – DADOS DE SEGURANÇA ACUMULADOS DOS ESTUDOS FASE 3  e XIII - DADOS DE EFICÁCIA E DE
SEGURANÇA DE ANÁLISES DE SUBGRUPOS – 1 página
XIV – LISTA DE LOCAIS DE FABRICAÇÃO – 74 páginas
XV – INFORMAÇÃO SOBRE PRAZO DE VALIDADE E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO – 1 página -
XVI – INFORMAÇÕES SOBRE QUANTIDADE DISPONÍVEL – 1 página
Gam-COVID-Vac, combined vector vaccine for the prevention of coronaviral infection caused by the
SARS-СoV-2 virus – 11 páginas
XVIII – PLANO DE GERENCIAMENTO DE RISCOS – 1 página
XIX – TERMO DE LIVRE CONSENTIMENTO – 1 página

Após a triagem da documentação apresentada pela empresa, feita por equipe multidisciplinar das
áreas afetas ao tema na ANVISA para verificação se todos os documentos relacionados no “check list” foram
encaminhados pelo demandante, permitindo, assim, a análise do pleito, com base no Guia nº 42/2020 e RDC nº
444, de 10 de dezembro de 2020. No entanto, verificou-se que a documentação apresentada estava incompleta,
razão pela qual em 16/01/2021 foi enviado pela ANVISA ofício à empresa (Ofício nº 113/2021/SEI/GADIP-
CG/ANVISA) solicitando a complementação da documentação apresentada, referente ao assunto 11856 -
Solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter experimental, de vacinas Covid-19,
apresentada no Processo nº 25351.877766/2021-69 (Expediente 0198317/21-2 de 16/01/2021). No caso, ficou
demonstrada a inadmissibilidade da documentação submetida pela empresa, conforme detalhado no referido
Ofício, que segue em anexo (SEI nº 1305104)
Para se ter a real dimensão da insuficiência da documentação apresentada, o processo referente
ao pedido de autorização para uso emergencial da Vacina da Fiocruz/Oxford, por exemplo, é constituído de 8.773
páginas, enquanto o processo referente à Vacina Sputnik V contém um total de 791 páginas.
Neste ponto, cabe apontar que as informações e os documentos apresentados à ANVISA em
relação ao pedido de anuência para ensaios clínicos e ao pedido de autorização de uso emergencial, em caráter
experimental, da vacina Sputnik V possuem muitas e importantes diferenças em relação à quantidade e à
qualidade das informações e dos documentos apresentados pelo Instituto Butantan e pela FIOCRUZ em relação
aos seus pedidos de autorização de uso emergencial, em caráter experimental, de vacinas Covid-19 que foram
analisados e aprovados por esta Agência no dia 17 de janeiro de 2021.

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SEI/ANVISA - 1306563 - Ofício

Nesses casos, a ANVISA considerou os documentos e dados que já tinham sido submetidos a esta
Agência pelo Instituto Butantan e pela Fiocruz por meio do procedimento de submissão contínua de dados
técnicos para o registro de vacinas Covid-19, regulamentado nos termos da Instrução Normativa n° 77, de 17
novembro de 2020, da ANVISA, procedimento esse que permite a antecipação da apresentação de documentos
obrigatórios à ANVISA para sua respectiva análise e que subsidiarão um futuro pedido de Registro das vacinas
junto à Agência. Além disso, a ANVISA considerou os documentos referentes aos processos de certificação de
boas práticas de fabricação concedidas pela Agência após a inspeção realizada pela entre 30/11 - 04/12/2020 nas
instalações da fabricante Sinovac Life Sciences Co. Ltd., nas plantas produtivas do insumo farmacêutico ativo e da
vacina Coronavac e a certificação da fábrica chinesa WuXi Biologics, responsável por produzir o insumo ativo da
vacina da Astrazeneca, desenvolvida pela Universidade de Oxford, da Inglaterra, em parceria com a Fiocruz.
Além disso, verifica-se a ocorrência de diferenças relevantes nas instruções processuais no que se
refere aos dados e aos documentos submetidos à ANVISA pela União Química Farmacêutica Nacional em relação
aos dossiês apresentados pelo Instituto Butantan e pela Fiocruz do processo para a apresentação do pedido de
autorização de uso emergencial, em caráter experimental, de vacinas Covid-19. O Instituto Butantan iniciou o
procedimento no dia 08/01/2021, às 9h, com o envio de 39 páginas, e que foi complementado às 22h do mesmo
dia com o envio de mais 1.354 páginas, enquanto a Fiocruz iniciou no dia 08/01/2021, com o envio de 7.792
páginas, ao final com 8.773 páginas. Cabe esclarecer que não estamos nos referindo a mero tamanho de
processo, mas sim à densidade de informações técnicas referentes à qualidade, eficácia e segurança
estabelecidos nos regulamentos sanitários do Brasil e convergentes com autoridades que possuem semelhança
de medidas com a ANVISA, por exemplo, a FDA (EUA), MHRA (Reino Unido), EMA (Europa) e Organização Mundial
da Saúde (OMS).
É importante o destaque para a inovação e a complexidade biotecnológica da vacina Sputnik V, que
exige apurada avaliação técnica das condições de fabricação do insumo farmacêutico ativo e da vacina na forma
pronta para uso, assim como dos estudos de qualidade, imunogenicidade, segurança, eficácia e o plano de
monitoramento dos riscos, permitindo que essa vacina possa ser utilizada na população brasileira sob a chancela
da autorização de uso emergencial, em caráter experimental, concedida pela ANVISA. 
Um pedido de autorização de uso emergencial para a ANVISA deve incluir estratégias que serão
implementadas pela requerente de forma a garantir que os ensaios clínicos em andamento da vacina sejam
capazes de avaliar a segurança e eficácia a longo prazo.
Como já mencionado, antes do pedido de autorização para Uso Emergencial, a empresa já havia
protocolizado na Anvisa o requerimento autuado como Processo nº 25351.774904/2020-78, assunto: 10754 –
“ENSAIOS CLÍNICOS - Anuência em processo do Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM) -
Produtos Biológicos”. No entanto, o processo estava, e assim permanece até esta data, com o status de
“Exigência” ou com pendências, pela ausência de documentos e esclarecimentos adicionais, razão pela qual
houve a necessidade de solicitação das informações faltantes, assim como de dados complementares, através da
exigência técnica enviada pela ANVISA à empresa em 04/01/2021 (Expediente n° 0036935/21-7). Portanto,
observa-se que a inexistência de DDCM aprovado pela ANVISA e de ensaio clínico Fase III em andamento no Brasil
por si só contraria a regra para autorização de Uso Emergencial, como estabelecido na RDC nº 444/2020.
Ainda, de acordo com a triagem realizada na documentação apresentada, verificou-se a ausência
de informações e documentos, dentre os quais citam-se: AVALIAÇÃO DE RISCO DEMONSTRANDO QUE A RELAÇÃO
BENEFÍCIO-RISCO É FAVORÁVEL; INFORMAÇÕES SOBRE QUALIDADE E TECNOLOGIA FARMACÊUTICA;
RESULTADOS DA ANÁLISE INTERINA DO ESTUDO FASE 3; RELATÓRIO DE ENSAIOS BIOANALÍTICOS; DADOS DE
SEGURANÇA ACUMULADOS DOS ESTUDOS FASE 3; DADOS DE EFICÁCIA E DE SEGURANÇA DE ANÁLISES DE
SUBGRUPOS; INFORMAÇÃO SOBRE PRAZO DE VALIDADE E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO; PLANO DE
GERENCIAMENTO DE RISCOS; TERMO DE LIVRE CONSENTIMENTO ESCLARECIDO.

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SEI/ANVISA - 1306563 - Ofício

Dessa forma, tendo em vista a insuficiência e incompletude de dados relevantes, o que inviabiliza o
início e prosseguimento de análise do pleito para uso emergencial, a 2ª Diretoria da ANVISA – DIRE2/ANVISA
apontou a inadmissibilidade dos documentos apresentados.
Por fim, registra-se que, diante dos pareceres técnicos das duas vacinas que tiveram seu uso
emergencial já autorizado por esta Agência, quais sejam as vacinas da Sinovac/Butantan e da Astrazeneca/Fiocruz
(os quais podem ser consultados no link: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/paf/coronavirus/noticias-
coronavirus), fica evidente o cuidado desta Agência ao atuar com equipe multidisciplinar de servidores
especialistas de diferentes áreas e disponíveis nos respectivos processos de submissão. É possível observar que a
via regulatória da autorização de uso emergencial estabelecida pela ANVISA envolve uma avaliação rigorosa dos
dados de ensaios pré-clínicos, clínicos de fase I, II e III, bem como dados adicionais substanciais sobre segurança,
eficácia, qualidade e um plano de gerenciamento de risco. Dessa forma, guiados pela ciência, assim como nas
evidências, resultados e informações apresentados até o momento, referentes aos estudos clínicos, qualidade, as
boas práticas de fabricação e monitoramento, os processos foram analisados pelas áreas competentes a cada
tema, que elaboraram as recomendações que foram utilizadas como base para aprovação do uso emergencial das
vacinas pela Diretoria Colegiada da ANVISA no dia 17/01/2021, conforme amplamente divulgado.
Além disso, no que se refere à documentação avaliada pela GGFIS/DIRE4/ANVISA, esta Agência
verificou que não foram devidamente apresentados os seguintes documentos:

VI - Informações sobre qualidade e tecnologia farmacêutica, para substância ativa e produto


terminado, incluindo pelo menos:
(...)
d) Descrição do processo de fabricação identificando parâmetros críticos de processo, atributos
críticos de qualidade e testes dos controles em processo;​
(...)
j) Descrição dos processos de esterilização e filtração estéril, bem como estudos de validação; e
(...)
XIV - Lista contendo todos os locais onde a vacina está ou será fabricada, e as seguintes
documentações relacionadas às Boas Práticas de Fabricação (BPF) do(s) local(is) de fabricação:
a) Arquivo Mestre de Planta (AMP) ou Site Master File (SMP);
b) Relatório de inspeção emitido por autoridade participante do PIC/S;
c) Validação de processo;
d) Gerenciamento de risco com relação à contaminação cruzada decorrente da inclusão do produto
na linha.

A  Generium S.A, fabricante da vacina, foi certificada pela ANVISA sem ter ocorrido inspeção da
Agência, conforme autorizado por meio da RDC nº 346, de 12 de março de 2020, que define os critérios e os
procedimentos extraordinários e temporários para a certificação de boas práticas de fabricação em virtude da
emergência de saúde pública internacional do novo Coronavírus. Essa RDC permite a utilização temporária e
emergencial de informações provenientes de Autoridades Regulatórias Estrangeiras membros do PIC/S, em
substituição às inspeções sanitárias realizadas pela Anvisa para fins de Certificação de Boas Práticas de Fabricação.

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SEI/ANVISA - 1306563 - Ofício

Porém a empresa não anexou ao pedido de autorização de uso emergencial nenhum relatório de
autoridade membro do PIC/S cujo escopo seja a fabricação da vacina contra a Covid-19.
Com a ausência dos documentos referenciados, não é possível atestar que a linha produtiva
Certificada pela ANVISA é exclusiva ou dedicada à produção da vacina contra Covid-19.
Para entender o cenário e as possibilidades de ampliar o acesso às vacinas contra a Covid-19, no
contexto da anuência para realização de ensaios clínicos fase 3 no Brasil e para o pedido de uso emergencial,
registra-se que a Segunda, Quarta e Quinta Diretoria da Anvisa convidaram o laboratório União Química,
responsável pela vacina Sputnik V no Brasil, para a participação em uma reunião com objetivo de acompanhar e
trocar informações com o laboratório sobre o desenvolvimento da vacina. Esse tipo de encontro faz parte da
estratégia que a Anvisa tem adotado com todas as empresas que pretendem ter vacinas autorizadas no Brasil.
Uma reunião foi realizada em de 21 de janeiro de 2021, oportunidade em que os representantes
da União Química apresentaram informações e afirmaram que estão interessados em cumprir todas as etapas
regulatórias exigidas pela Anvisa para avançar com os estudos clínicos no Brasil e a autorização de uso
emergencial.
Nesse sentido:
a) Anvisa tem como finalidade institucional promover a proteção da saúde da população, bem
como suas atribuições legais, conforme estabelecido no art. 6º e nos incisos III, VII e IX do art. 7º
da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Dessa forma, como órgão regulador do Estado
brasileiro, mantém o compromisso de atuar em prol dos interesses da saúde pública
obedecendo os preceitos de transparência, da emergência e do interesse público;
b) sendo assim, a Agência esclarece que aguarda o cumprimento de exigência técnica feita pela
ANVISA para apresentação de documentos e esclarecimento pela empresa de pontos cruciais
para que se possa autorizá-la a realizar os estudos clínicos de fase 3 no Brasil com a vacina
Sputnik V; e
c) quanto à autorização para uso emergencial, em caráter experimental, da vacina Sputnik V,
tendo em vista a insuficiência e a incompletude de dados relevantes à análise do pleito, trata-se
de solicitação que foi inviabilizada neste momento uma vez que a ANVISA constatou a
inadmissibilidade dos documentos apresentados pelo interessado, conforme anteriormente
exposto.

D) Conclusão
São essas, Sr. Ministro Relator, as informações que a ANVISA apresenta à consideração de V. Exa.
para fins de atender a decisão judicial proferida em 20 de janeiro de 2021, anexa ao Ofício Eletrônico nº
279/2021, oriundo da Secretaria Judiciária desse Tribunal, para fins de subsidiar o julgamento a ser efetuado por
essa Egrégia Corte nos autos da Ação Direta de Inconstitucionalidade nº 6.661.

ANTONIO BARRA TORRES


Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
 
Anexo: Ofício nº 113/2021/SEI/GADIP-CG/ANVISA (1305104)

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SEI/ANVISA - 1306563 - Ofício

 
 

Documento assinado eletronicamente por Antonio Barra Torres, Diretor-Presidente, em 22/01/2021, às


20:03, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de
outubro de 2015 http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2015-2018/2015/Decreto/D8539.htm.

A autenticidade deste documento pode ser conferida no site https://sei.anvisa.gov.br/autenticidade,


informando o código verificador 1306563 e o código CRC F5CBEC17.

Referência: Caso responda este Ofício, indicar expressamente o Processo nº 25351.901513/2021-13 SEI nº 1306563

file:///C/Users/magda.ellen/Desktop/cópia digital/copia digital 2021/Nova pasta/Oficio_1306563.html[25/01/2021 15:42:21]


Gabinete do Diretor-Presidente - Chefe de Gabinete
SIA Trecho 05, Área Especial 57, Brasília/DF, CEP 71.205.05
Telefone: 0800 642 9782 - www.anvisa.gov.br

Ofício nº 113/2021/SEI/GADIP-CG/ANVISA

À Senhora
Claudia Fernanda Fadiga
Gerente de Assuntos Regulatórios e Farmacovigilância
União Química Farmacêutica Nacional S/A
Rua Coronel Luiz Tenório de Brito, nº 90, Centro
CEP: 06900000 – Embu-Guaçu / SP
E-
mail: cfadiga@uniaoquimica.com.br; farmacovigilancia@uniaoquimica.com.br; regulatorios@uniaoquimica.com.br

Assunto: Solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter


experimental, de vacinas Covid-19 - Complementação de documentação
Referência: Caso responda este Ofício, indicar expressamente o Processo nº
25351.901150/2021-16.

Senhora Gerente de Assuntos Regulatórios e Farmacovigilância,

1. Cuida-se o presente ofício de solicitação de complementação à documentação


apresentada pelo pela União Química Farmacêutica Nacional S/A, CNPJ 60.665.981/0001-
18, , referente ao assunto 11856 - Solicitação de autorização temporária de uso emergencial,
em caráter experimental, de vacinas Covid-19, apresentada no
processo processo 25351.877766/2021-69, expediente 0198317/21-2, aberto em 16/01/2021,
junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
2. A triagem da documentação foi realizada por equipe multidisciplinar das áreas
afetas ao tema, que identificou, para a continuidade da análise técnica, a necessidade de
apresentação de documentação complementar.
3. Registra-se inicialmente que foram recebidas da empresa neste protocolo o
número total de 791 páginas da documentação.
4. A Anvisa estabeleceu o rito para submissão de solicitação de autorização
temporária de uso emergencial, em caráter experimental de vacinas Covid-19, com as
diretrizes sanitárias para apoiar os esforços no enfrentamento da pandemia causada pelo
novo Coronavírus. Essas diretrizes versam sobre os dados e informações necessárias para
apoiar a decisão da Anvisa para fins de emissão de uma autorização de uso emergencial e
temporária para a vacina experimental para prevenir COVID-19. Assim, uma autorização de
uso de emergencial permite que a vacina COVID-19 seja imediatamente distribuída para uso
na população brasileira.
5. A avaliação da autorização de uso emergencial segue um processo de revisão
aberto e transparente, de forma a garantir que a vacina atenda aos padrões científicos de
qualidade, eficácia, segurança e de fabricação necessários para apoiar o uso de emergência
no Brasil. As diretrizes sanitárias estão estabelecidas no Guia n° 42/2020, critérios
convergentes com a Organização Mundial da Saúde, FDA (EUA), MHRA (Reino Unido), EMA
(Europa), especificamente, quanto as boas práticas de fabricação e controles, dos países
membros do PIC/s.
6. Esta avaliação, deve ser submetida à análise quando houver perspectivas de
entregas em um tempo curto de vacinas prontas. Para a decisão, a Anvisa considerará os

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 1


dados apresentados, a população-alvo, as características do produto, os resultados dos
estudos pré-clínicos e clínicos e a totalidade das evidências científicas disponíveis relevantes
para o produto, ou seja, os resultados provisórios de um ou mais ensaios clínicos que
atendam aos critérios de eficácia e segurança para o uso pretendido, devendo os benefícios
da vacina superar seus riscos, de forma clara e convincente. Além disso, para a decisão da
Anvisa, a empresa deve avalizar que as informações de fabricação e estabilidade são
adequadas para garantir a qualidade da vacina.
7. Um pedido de autorização de uso emergencial para a Anvisa, deve incluir
estratégias que serão implementadas pela requerente de forma a garantir que os ensaios
clínicos em andamento da vacina, sejam capazes de avaliar a segurança e eficácia a longo
prazo.
8. Convém ressaltar que a empresa protocolou na Anvisa o processo
25351.774904/2020-78, assunto: 10754 – “ENSAIOS CLÍNICOS - Anuência em processo do
Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM) - Produtos Biológicos”. Esse
processo foi analisado, entretanto, na sua instrução há documentos faltantes. Assim, houve a
necessidade de solicitação das informações faltantes, assim como de dados complementares,
para tanto foi enviado exigência técnica para a empresa, em 04 de janeiro de 2021, acessada
no mesmo dia, às 14:34:38 pelo Senhor Alexandre Guilherme Marques Pinto. A seguir,
descrevemos as informações solicitadas em 04/01/2021, por meio do expediente n°
0036935/21-7, sic:
9. Explicitação da Exigência:
a) Com base nas respostas e esclarecimentos apresentados pela empresa em
08.12.20 atendendo à solicitação da Anvisa em 09/11/20 após análise
preliminar dos documentos recebidos em 29/10/20 sobre o DDCM da vacina
Sputnik V, considerar conforme segue:
b) (DDCM - Geral): As considerações e questionamentos relacionadas a
seguir foram enviados à empresa por e-mail em 23/12/20, no entanto, houve a
submissão formal do DDCM pela empresa no sistema Datavisa razão pela
qual fez-senecessária à reiteração desses questionamentos por meio desta
exigência técnica.
c) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR): Não foram apresentados os
estudos de toxicidade reprodutiva. Esses estudos são fundamentais,
especialmente para o registro da vacina.
d) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR): Não foi esclarecida a razão
pela qual a empresa escolheu um modelo de animais "imunossuprimidos"
para a realização dos testes de desafio.
e) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR): De acordo com a resposta à
questão número 8, a resposta celular dos animais infectados (desafiados com
SARS-CoV-2) não foi avaliada por meio de IFN- e outras citocinas. Essa
avaliação é extremamente necessária, uma vez que há uma preocupação com
ADE em relação às vacinas COVID-19, razão pela qual solicita-se que a
empresa apresente a justificativa técnico-científica para a não realização
desse teste.
f) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR): Não houve avaliação de
resposta TH2 nem em estudos não clínicos e nem em estudos clínicos.
Apresentar justificativa e/ou esclarecimentos necessários.
g) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): O estudo
first in human não foi feito com braço controle, o que dificulta a interpretação
de segurança e portanto, impacta na necessidade de se ter um maior
acompanhamento no estudo Fase 3 e informações adicionais em relação aos
dados não clínicos.
h) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): Não foi
devidamente respondida a questão sobre a grande variação de resultado em
relação aos AC IGGs específicos e AC neutralizantes.

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 2


i) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos):
Apresentar dados de validação dos testes de AC neutralizantes.
j) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): Ainda há
dados de segurança e duração da proteção que precisam ser seguidos por
mais tempo em estudo clínico. A questão de o estudo não ser mais controlado
após 6 meses, impacta diretamente no estudo Fase 3 a ser conduzido no
Brasil.
k) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): A
exclusão de participantes soropositivos nos estudos clínicos previamente
realizados faz com que seja fator preponderante que essa população seja
incluída no estudo Fase 3 a ser conduzido no Brasil.
l) (DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): A
avaliação de imunogenicidade precisa ser avaliada em intervalos menores no
estudo fase 3 proposto no Brasil, uma vez que, nos demais estudos ele se
apresentou em intervalos demasiadamente longos.
m)(DDCM - BROCHURA DO INVESTIGADOR - Estudos Clínicos): Ainda há a
necessidade de se esclarecer como está planejada a avaliação da
consistência de lote.
n) (DDCM - MEDICAMENTO EXPERIMENTAL): A empresa deve enviar os
dados completos de qualidade e respostas aos questionamentos realizados
em 09/11/20, para o estudo Fase 3 a ser conduzido no Brasil. Ainda
considerando a resposta ao questionamento da pergunta 44, letra C, em
relação ao aumento de escala, informamos que é essencial que seja realizada
a comparabilidade físico química para que seja possível extrapolar os dados
não clínicos e clínicos oriundos do lote vacina menor DA VACINA para o
maior.
o) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Recomendamos fortemente a inclusão de
participantes de pesquisa acima de 65 anos que tenham comorbidades, uma
vez que, essa seria a população que provavelmente mais poderia se
beneficiar do uso da vacina.
p) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Recomendamos que a inclusão de participantes se
dê por meio de estratificação baseada em risco (participantes até 65 anos sem
comorbidades, até 65 anos com comorbidades, acima de 65 anos sem
comorbidades, acima de 65 anos com comorbidades) após a avaliação de
dados de segurança do grupo de menor risco.
q) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Há a necessidade de uma avaliação de
imunogenicidade em intervalos menores daqueles previamente apresentados
(28, 42, 180, 270 e 360).
r) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Avaliar a resposta celular por meio de outras citocinas
além de interferon gama (IFN- ) e também por meio da relação Th1/Th2.
s) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Esclarecer o que seria o placebo a ser utilizado no
estudo clínico proposto.
t) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Deixar de forma mais explícita, no protocolo
apresentado, que haverá a inclusão de participantes soropositivos.
u) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Os sintomas apresentados no protocolo para
avaliação de Covid descritos na tabela 4, estão diferentes daqueles
apresentados em guias internacionais. Adequá-los aos definidos em guias

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 3


internacionais incluindo sintomas como: perda do olfato ou paladar,
Congestão nasal, Náusea ou vômito e diarreia. Recomendamos fortemente
que seja seguido aqueles sintomas pré-estabelecidos no guia do FDA:
Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19.
v) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Apresentar maiores informações a respeito dos testes
a serem realizados para avaliação de citocinas, anticorpos e virologia (PCR).
Inclusive, informar como as amostras serão coletadas, armazenadas e se
serão avaliadas por meio de laboratório central ou local.
w)(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Recomendamos fortemente a utilização de
randomização 1:1. Esta é a recomendação do guia FDA para vacina de covid
e está sendo utilizada em todas outras vacinas de covid. A utilização e
randomização 1:1 juntamente com a análise interina é preferível à
randomização proposta no protocolo de 3:1, na qual esta última necessita de
diversos ajustes de metodologia estatística, tanto a análise final quando a
análise interina, cálculo amostral e estimação de todos os parâmetros. Incluir
qual o programa que será utilizado para randomização e alocação dos
participantes.
x) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): O cálculo amostral apresentado considerou somente
a Eficácia da Vacina. O cálculo amostral deverá considerar todos os
parâmetros a serem avaliados para comprovação da vacina conforme guia do
FDA, ou seja, Limite inferior do IC > 30%, estimativa de EV >= 50%,
randomização e análise interina.
y) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): A metodologia estatística para o endpoint de eficácia
deverá ser ajustada para seguir o guia do FDA na qual define o limite inferior
do IC > 30%, estimativa de EV >= 50%. Ambos critérios terão que ser
utilizados tanto na análise final quando em análise de eficácia em análise
interina. As hipóteses apresentadas no protocolo não estão adequadas.
z) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): A metodologia estatística para endpoints secundários
de eficácia também deverá ser ajustada para seguir as regras do guia do FDA.
aa)(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): O item referente a análise interina deverá ser
ajustado: a. Incluir método estatístico para o controle do erro alfa em cada uma
destas análises e não somente como foi apresentado o percentual 50% e 75%
e o número de casos 33 e 49. b. O item 11.10 cita "As análises interinas serão
conduzidas quando 50%, 75% e 100% de casos estimados de COVID-19
ocorrerem ao longo do ensaio clínico, equivalente a 33, 49 e 65 números de
casos respectivamente." No estudo apresentado é informado que serão
realizadas três análises interinas. Ajustar item descrevendo que estão
previstas duas análises interinas e uma análise final. c. Descrever qual o
objetivo de cada uma destas análises (segurança, eficácia, futilidade). d.
Esclarecer se terá algum planejamento de quebra de cegamento após análise
interina. O patrocinador deverá permanecer cego durante o estudo. e.
Descrever quem será o responsável pela realização destas análises interinas.
f. Incluir quais serão as variáveis a serem avaliadas na análise interina uma
vez que, por exemplo, uma análise interina para eficácia precisa estabelecer
se terá poder para conclusão sobre somente o desfecho primário ou terá
algum outro secundário principal. Caso haja necessidade de comprovação de
outra variável neste momento é necessário que sejam feitos ajustes no cálculo
amostral e que seja feito um cálculo de poder estimado para avaliação do
desfecho na análise interina. g. Incluir Rastreabilidade/proteção dos dados
durante as análises interinas, análise final e métodos para garantir o
cegamento dos dados. a. O item 9.6 está muito resumido e refere-se somente

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 4


a avaliação de segurança. Esclarecer se este comitê também será o
responsável pela avaliação de eficácia e dados de análise interina. b.
Elaborar documento próprio do documento do Comitê de Monitoramento de
Dados. c. O item descreve "O objetivo do Comitê de Monitoramento de Dados
e de Segurança é avaliar o progresso do ensaio clínico bem como
recomendar ao patrocinador se continua, modifica ou interrompe o ensaio.".
Todas as regras de avaliação e recomendações deverão estar descritas antes
da avaliação do comitê. d. Definir os momentos que o comitê irá se reunir. e.
Descrever a equipe em detalhes que será composta o comitê f.Incluir as
regras e avaliações das análises interinas.
ab)(DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): Descrever as análises de sensibilidade a serem
utilizadas.
ac) (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO - DEEC - Estudo Fase 3 -
SYN 002/20 - RESIST): a. O item 9.6 está muito resumido e refere-se somente
a avaliação de segurança. Esclarecer se este comitê também será o
responsável pela avaliação de eficácia e dados de análise interina. b.
Elaborar documento próprio do documento do Comitê de Monitoramento de
Dados. c. O item descreve "O objetivo do Comitê de Monitoramento de Dados
e de Segurança é avaliar o progresso do ensaio clínico bem como
recomendar ao patrocinador se continua, modifica ou interrompe o ensaio.".
Todas as regras de avaliação e recomendações deverão estar descritas antes
da avaliação do comitê. d. Definir os momentos que o comitê irá se reunir. e.
Descrever a equipe em detalhes que será composta o comitê f.Incluir as
regras e avaliações das análises interinas.
10. A solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter
experimental, de vacinas Covid-19 deve ser realizada pela empresa desenvolvedora da
vacina Covid-19, a qual deve seguir o Guia n° 42/2020 e as regulamentações vigentes. Antes
da submissão formal do pedido de autorização temporária, a requerente deverá agendar uma
reunião de pré- submissão com a Anvisa, por meio da Gerência Geral de Medicamentos e
Produtos Biológicos (GGMED). A vacina deve possuir um Dossiê de Desenvolvimento Clínico
de Medicamento (DDCM) anuído pela Anvisa e o ensaio clínico fase 3, pelo menos, em
andamento e em condução no Brasil.
11. Salienta-se que, a avaliação da solicitação de autorização temporária de uso
emergencial, é norteada pela premissa básica de dar mais celeridade a análise técnica, de
forma a permitir que as vacinas estejam disponíveis para o uso da população no menor tempo
possível. Assim como, outras informações técnicas fundamentais para admissibilidade dessa
documentação.
12. Neste sentido a empresa não apresentou de forma satisfatória os seguintes
itens, estabelecidos no Guia n° 42/2020:

V – AVALIAÇÃO DE RISCO DEMONSTRANDO QUE A RELAÇÃO


BENEFÍCIO-RISCO É FAVORÁVEL:
A União Química esclarece que apresentará a referida avaliação de risco tão
logo receba o 2° Relatório Interino do Estudo Fase III que está sendo
conduzido na Rússia, de forma a ter mais dados que suportem este pedido.

VI – INFORMAÇÕES SOBRE QUALIDADE E TECNOLOGIA


FARMACÊUTICA
A União Química informa que tão logo receba a documentação complementar
para atendimento a exigência n° 0036935/21-7, referente ao pedido de
anuência do DDCM do medicamento, e esclareça todas as dúvidas desta
Agência, enviará também em aditamento a este pedido emergencial os
mesmos dados, de forma que todas as informações sobre qualidade e
tecnologia farmacêutica sejam devidamente prestadas.

IX – RESULTADOS DA ANÁLISE INTERINA DO ESTUDO FASE 3


A União Química apresenta neste momento os dados do primeiro relatório

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 5


interino do Estudo Fase 3 conduzido na Rússia e aproveita para esclarecer que
nas próximas semanas será apresentado o segundo relatório interino do
referido Estudo.
Além disso, tão logo a Empresa cumpra a exigência nº 0036935/21-7 referente
a aprovação do DDCM, será iniciado o Estudo Fase III no Brasil e à medida
que os dados forem obtidos serão reportados imediatamente à esta Agência.

X – RELATÓRIO DE ENSAIOS BIOANALÍTICOS


A União Química esclarece que tão logo cumpra a exigência nº 0036935/21-7
referente a aprovação do DDCM, será iniciado o Estudo Fase III no Brasil e à
medida que os dados forem obtidos serão reportados imediatamente à esta
Agência.

XII – DADOS DE SEGURANÇA ACUMULADOS DOS ESTUDOS FASE 3


XIII - DADOS DE EFICÁCIA E DE SEGURANÇA DE ANÁLISES DE
SUBGRUPOS
A União Química apresenta neste momento os dados do primeiro relatório
interino do Estudo Fase 3 conduzido na Rússia e aproveita para esclarecer que
nas próximas semanas será apresentado o segundo relatório interino do
referido Estudo.
Além disso, tão logo a Empresa cumpra a exigência nº 0036935/21-7 referente
a aprovação do DDCM, será iniciado o Estudo Fase III no Brasil e à medida
que os dados forem obtidos serão reportados imediatamente à esta Agência.

XV – INFORMAÇÃO SOBRE PRAZO DE VALIDADE E CUIDADOS DE


CONSERVAÇÃO
Prazo de Validade: 6 meses ( Informações divergente com o declarado no
Formulário de Petição - FP2)
Cuidados de Conservação: - 18° C

XVIII – PLANO DE GERENCIAMENTO DE RISCOS


A União Química esclarece que tão logo receba o 2° Relatório Interino do
Estudo Fase III conduzido na Rússia finalizará seu Plano de Gerenciamento de
Riscos, de forma que os dados obtidos naquele Estudo sirvam de parâmetro
para monitoramento de eventos adversos decorrentes do uso emergencial no
Brasil.

XIX – TERMO DE LIVRE CONSENTIMENTO


A União Química esclarece que apresentará o TCLE em conjunto com o Plano
de Gerenciamento de Riscos (item XVIII).

13. Informo ainda a necessidade de apresentação dos documentos:


VI - Informações sobre qualidade e tecnologia farmacêutica, para substância
ativa e produto terminado, incluindo pelo menos:
(...)
d) Descrição do processo de fabricação identificando parâmetros críticos de
processo, atributos críticos de qualidade e testes dos controles em processo;
(...)
j) Descrição dos processos de esterilização e filtração estéril, bem como
estudos de validação; e
(...)
XIV - Lista contendo todos os locais onde a vacina está ou será fabricada, e as
seguintes documentações relacionadas às Boas Práticas de Fabricação
(BPF) do(s) local(is) de fabricação:
a) Arquivo Mestre de Planta (AMP) ou Site Master File (SMP);

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 6


b) Relatório de inspeção emitido por autoridade participante do PIC/S;
c) Validação de processo;
d) Gerenciamento de risco com relação à contaminação cruzada decorrente
da inclusão do produto na linha.

14. A fabricante da vacina, Generium S.A, já se encontra certificada em Boas


Práticas de Fabricação de Medicamentos (Resolução-RE 1.116 de 20 de abril de 2020). No
entanto, pela documentação enviada, não é possível atestar que a análise da Anvisa tenha
contemplado a linha produtiva da vacina contra Covid-19 ou que a linha seja dedicada à
produção dessa vacina.
15. Apesar de citada na petição, a certificação da empresa Generium S.A para o
insumo farmacêutico biológico ativo eculizumabe (Resolução-RE 1.110, de 20 de abril de
2020) não é aplicável ao pedido, já que não compreende os componentes da vacina em tela,
partículas virais recombinantes em adenovírus humano.
16. A Generium foi certificada pela Anvisa sem ter ocorrido inspeção da Agência, por
meio da RDC nº 346, de 12 de março de 2020, que define os critérios e os procedimentos
extraordinários e temporários para a certificação de boas práticas de fabricação em virtude da
emergência de saúde pública internacional do novo Coronavírus. Tal RDC permite a
utilização temporária e emergencial de informações provenientes de Autoridades
Regulatórias Estrangeiras membros do PIC/S, em substituição às inspeções sanitárias
realizadas pela Anvisa para fins de Certificação de Boas Práticas de Fabricação.
17. Ainda, a empresa não anexou ao pedido nenhum relatório de autoridade
membro do PIC/S cujo escopo seja a fabricação da vacina contra a Covid-19.
18. Tendo em vista a insuficiência e incompletude de dados relevantes, o que
inviabiliza o início e prosseguimento de análise de benefício pela equipe técnica da Anvisa,
salienta-se que o prazo de análise restará suspenso, até a apresentação de toda a
documentação requerida.

Atenciosamente,

Documento assinado eletronicamente por Karin Schuck Hemesath Mendes, Chefe de


Gabinete, em 16/01/2021, às 19:39, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento
no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de outubro de 2015
http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2015-2018/2015/Decreto/D8539.htm.

A autenticidade deste documento pode ser conferida no site


https://sei.anvisa.gov.br/autenticidade, informando o código verificador 1299202 e o código
CRC B0DB6BE0.

Referência: Caso responda este Ofício, indicar expressamente o Processo nº 25351.901150/2021-16 SEI nº 1299202

Ofício 113 (1299202) SEI 25351.901150/2021-16 / pg. 7

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