© Copyright by $taś

AMYLOIDOZA (SKROBIAWICA) LIZOSOMALNE
CHOROBY SPICHRZENIOWE

Choroba Taya-Sachsa Choroba Niemanna-Picka Choroba Gauchera Choroba Fabry’ego Mukopolisacharydozy (MPS) Glikogenozy Alkaptonuria

DNA

MOCZANOWA

Amyloidoza (Skrobiawica)
jest spowodowana odkładaniem się w tkankach białka włókienkowatego nazywanego amyloidem o a skrobiawica bo pierwotnie myślano, iż jest to materiał podobny do skrobi o barwienie czerwieniom Kongo à amyloid ma kolor czerwony diagnostyka o kongofilność o jabłkowozielona dwójłomność w mikroskopie polaryzacyjnym

Występuje szereg form amyloidu, które powstają z białek prekursorowych o Amyloid AL. § To najczęstszy typ amyloidozy uogólnionej § Typowo stwierdza się ten typ amyloidozy w chłoniakach B-komórkowych oraz w szpiczaku i dyskreazjach plazmatycznokomórkowych · U chorych tych występuje białko Bence - Jonesa Amyloid AA § Dochodzi do niej w przebiegu przewlekłych zapaleń, którym towarzyszy utrzymujący się długo rozpad komórek § Występuje u niektórych chorych na RZS · Występuje również w innych kolagenozach, zapaleniu kości i szpiku kostnego, gruźlicy, chorobie Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego § U narkomanów zażywających heroinę § Rodzinna forma związana jest z tzw. gorączką śródziemnomorską Amyloid ATTR § Charakterystyczny dla amyloidozy starczej (serce), rodzinnej itp. Amyloid Aβ2m § Charakterystyczny dla chorych przewlekle hemodializowanych, a odkłada się w układzie kostnostawowym (maziówka, stawy, rozścięgna) Amyloid Aβ § Powstaje charakterystycznie w mózgu z APP § Odkłada się w naczyniach mózgu i płytkach typowych w chorobie Alzheimera Amyloid A Cal § Powstaje z kalcytoniny w raku z komórek C tarczycy Amyloid AIAPP § Powstaje w cukrzycy typu II z amyliny w wysepkach trzustki Amyloid AANF § Powstaje w ścianie przedsionków serca z natriuretyny

o

o

o

o

o

o

o

Odłożone w błonach podstawnych naczyń masy amyloidu zmieniają ich przepuszczalność oraz uciskają komórki miąższowe à razem z niedotlenieniem prowadzi to do zaniku i utraty funkcji komórek. Rozwija się niewydolność np. wątroby i nadnerczy. o Amyloid odkłada się pozakomórkowo zwykle najpierw w ścianie drobnych naczyń krwionośnych potem w zrębie narządów Morfologicznie zajęte narządy są powiększone, bledsze i mają woskowe, plastyczne wejrzenie, dają się kroić na cienkie plastry, w śledzionie na powierzchni przekroju można pozostawić odcisk palca

-1-

które ulegają powiększeniu i wpływają negatywnie na inne procesy wewnątrzkomórkowe. potem dochodzi do zatopienia hepatocytów w masach amyloidu Serce § § § o o o Zmiany zazwyczaj rozpoczynają się od odkładania mas amyloidu pod wsierdziem widać rozlane pola zwłóknień z masami amyloidowymi albo ogniskowe guzowate zgrubienia wynikłe z odłożenia mas amyloidowych à czasem prowadzi to do kardiomiopatii restrykcyjnej Depozyty amyloidu osłabiają siłę skurczu serca Nadnercza § Sinusoidy wątroby czy nadnerczy. nierozpuszczalne złogi wypełniają lizosomy. uszkadzają czynność komórek nerwowych i współuczestniczą w powodowaniu demencji charakterystycznej dla tej choroby Najczęściej występuje amyloidoza uogólniona o o o o o Lizosomalne choroby spichrzeniowe Enzymy lizosomalne katalizują rozpad licznych złożonych makrocząsteczek. zaburzenia widzenia. o Śledziona § Może mieć dwie morfologiczne formy amyloidozy · Śledziona sagowata à masy amyloidu rozmieszczone głównie w miazdze białej. ślepota nawet. a czasem cała grudka chłonna zastąpiona masami amyloidowymi · Śledziona szynkowata à zajęta jest przede wszystkim miazga czerwona Wątroba § Amyloid odkłada się początkowo głównie w przestrzeni Dissego. że katabolizm substratów ulega zaburzeniu. których przyczyną jest niewydolny katabolizm i gromadzenie się gangliozydów GM2. Niedobór lub zmniejszenie aktywności któregokolwiek z nich sprawia. o -2- . tabularne. które normalnie mają liczne okienka. Ich degradacja jest zależna od trzech białek tworzących podjednostki kompleksu enzymatycznego heksozaminidazy o o o o Choroba Taya-Sachsa to najczęstsza postać gangliozydazy GM2 Niedobór podjednostki α heksozaminidazy A Schorzenie to jest częste wśród Żydów Noworodki nie wykazują żadnych objawów klinicznych. pochodzących ze zużytych organelli komórkowych lub pozyskanych na drodze endocytozy. Sfingomielina to składnik błon komórkowych à niedobór sfingomielinazy blokuje degradację błon we wszystkich narządach à postępujące gromadzenie sfingomieliny w lizosomach Na siatkówce oczu (u 1/3 chorych) te wiśniowo-czerwone plamki. zmieniają się w lite.© Copyright by $taś Zmiany w narządach o Nerki § Najwięcej amyloidu stwierdza się kłębuszkach à prowadzi do białkomoczu. typowe dla choroby Alzheimera. o Najwięcej lizosomów koniecznych do degradacji szerokiego spektrum substancji jest obecnych w komórkach fagocytujących (głównie w śledzionie i wątrobie) Choroba Taya-Sachsa Gangliozydoza GM2 to grupa trzech spichrzeniowych chorób lizosomalnych. nieprzepuszczalne naczynia Cały przewód pokarmowy Przysadka Tarczyca Mózg § Depozyty amyloidu w mózgu. Niekompletnie strawione. § Na dnie oka objaw wiśniowo-czerwonej plamki § W ciągu drugiego roku życia chore dziecko zapada w stan wegetatywny i umiera najpóźniej w trzecim roku życia Choroba Niemanna-Picka o o To rezultat wrodzonego niedoboru sfingomielinazy. spadek napięcia mięśni szkieletowych. jednak pojawiają się one w pierwszym półroczu życia § nieodwracalne uszkodzenie układu nerwowego à brak koordynacji ruchów.

erozje. ale oznaczana Na początku objawy podobne do postaci I. Zgon najpóźniej do 2 roku życia · · § Typ 3 · · · · o Forma pośrednia.© Copyright by $taś o Warianty kliniczne schorzenia: § Typ A · 80% przypadków chorobowych · Głównie niemowlęta · Na skutek akumulacji sfingomieliny dochodzi do rozległego zajęcia OUN oraz organów wewnętrznych z ich powiększeniem · Wyniszczenie organizmu i śmierć w ciągu pierwszych 3 lat życia § Typ B · · · Nie ma zajęcia OUN Występuje organomegalia Pacjenci dożywają wieku dorosłego o Objawy § § § § § § znacznie powiększony. patologiczne złamania kości Małopłytkowość (rozległe siniaki.ż. napięty brzuch (bo hepatosplenomegalię) Zaburzenie rozwoju psychosomatycznego Stopniowe zanikanie funkcji psychomotorycznych Nawracające wymioty. o Powiększona wątroba i śledziona. wątroba) Typową cechą morfologiczną są komórki Gauchera – makrofagi zawierające sfagocytowane glukocerebrozydy Trzy główne postacie choroby Gauchera § Typ 1 · · · · · o o · · · · § Typ 2 · · · To najczęstsza forma (99 % chorych) Objawy ujawniają się u osób dorosłych Inaczej przewlekła forma nieneuropatyczna (bo nie ma zajęcia OUN) lub postać dorosłych Aktywność enzymu jest zmniejszona ale oznaczana Znaczne powiększenie śledziony o Nawet może ona osiągnąć wagę 10 kg – jest to bodaj największa ze wszystkich patologicznie zmienionych śledzion o Na przekroju śledziona cętkowana lub jednolicie jasna Powiększone wszystkie węzły chłonne U 20% chorych bolesne deformacje.-4. młodzieńcza lub choroba Norrbottenów Niska aktywność enzymu. gorączki. dekadzie życia Choroba może być leczona podawaniem rekombinowanego enzymu (imiglucerazy) oraz przeszczepami szpiku kostnego -3- . jednakże w drugiej lub trzeciej dekadzie życia ujawnia się postępujące gromadzenie glukocerebrozydu w OUN à upodabnia się do typu 2 Zgon w 3. anemia) Nieznacznie wpływa na skrócenie życia Czyli ostra forma neuropatyczna inaczej postać dziecięca lub mózgowa Aktywność glukocerebrozydazy nieoznaczalna Objawy przed ukończeniem 2 r. węzły chłonne o Objawy mózgowe § Nadmierne napięcie mięśni § Zez § Zaburzenia oddechowe § Drgawki § Narastające opóźnienie rozwoju Komórki Gauchera można uwidocznić w okołonaczyniowych przestrzeniach VirchowaRobina. Postępująca rozsiana limfadenomegalia Śmierć zazwyczaj pod koniec pierwszego lub w drugim roku życia Choroba Gauchera o o o To najczęstsza lizosomalna choroba spichrzeniowa Dziedziczy się autosomalnie recesywnie Kluczowe zjawisko to brak lub spadek aktywności glukocerebrozydazy § Glukocerebrozydy gromadzą się tam gdzie dużo lizosomów (śledziona.

o Objawy § Okresowe napady ciężkich bólów kończyn (acroparesthesies) § Naczyniowe zmiany na skórze (angiokeratomata) · Pojedyncze lub zbiorowe ciemnoczerwone lub niebiesko-czarne pankowate poszerzone drobne naczynia w powierzchownych warstwach skóry § Zaburzenia pocenia § Charakterystyczne zaćmienia rogówki i soczewki § Białkomocz § Stopniowa deterioracja czynności nerek doprowadza do ich krańcowej niewydolności. powiększenia języka. niewydolność zastawki dwudzielnej. rozwoju bielma. deformacji kości długich i sztywności stawów · W kolejnych latach życia uporczywe nawracające infekcje dróg oddechowych. co w przypadku stresu. serce. śledziona. dekadą życia § Mężczyźni z nieco wyższą niż 1% aktywnością α-Gal A zazwyczaj cierpią na tzw. zaburzenia słuchu. z których każdy jest wynikiem braku odpowiedniego enzymu: § Zespół Hurler (MPS I) · Niedobór α-1. hepatosplenomegalii. spichrzanie glikogenu może być ograniczone do kilku tkanek lub organów lub może dotyczyć ich większości a nawet całego organizmu o -4- . a 5. wysiłku fizycznego czy zmian temperatury prowadzi do gwałtownego niedokrwienia i silnego bólu. które są skutkiem niedoboru enzymów katalizujących te przemiany W zależności od dystrybucji danego enzymu w organizmie człowieka.iduronidazy · To najcięższa z mukopolisacharydom · Pod koniec wieku niemowlęcego dochodzi do gwałtownego zahamowania wzrastania. dysfunkcje zastawkowe · Śmierć pomiędzy 6 a 10 rokiem życia (głównie ze względu na zaburzenia naczyniowosercowe) § Zespół Hunter (MPS II) · Łagodniejszy przebieg · Brak niedorozwoju umysłowego · Brak zaburzeń w narządzie wzroku o o Glikogenozy o To uwarunkowane genetycznie zaburzenia metabolizmu glikogenu. cechy niedorozwoju umysłowego. fenotypowy wariant sercowy (przerost lewej komory. zazwyczaj między 3. białkomocz) lub nerkowy (przechodzi w niewydolność nerek) Mukopolisacharydozy (MPS) o o o o Brak enzymów niezbędnych do degradacji glikozaminoglikanów (zwanych inaczej mukopolisacharydami) Glikozaminoglikany tworzą wraz z białkami proteoglikany szczególnie obficie występujące w tkance łącznej W mukopolisacharydozach dochodzi do spichrzania siarczanów Charakteryzują się zajęciem wielu narządów wewnętrznych i ich powiększeniem (wątroba.© Copyright by $taś Choroba Fabry’ego o To skutek braku aktywności α-galaktozydazy § § powoduje to gromadzenie triheksozyloceramidów (zwłaszcza w komórkach śródbłonka) Światło najdrobniejszych naczyń ulega zwężeniu. ściany naczyń krwionośnych) Większość z nich zwraca uwagę charakterystycznym zespołem cech: § Grubymi rysami twarzy § Bielmem rogówki (leukoma) § Sztywnością stawów § Opóźnieniem umysłowym Opisano 7 klinicznych rodzajów mukopolisacharydoz. wzrost ciśnienia śródczaszkowego.

glikogenoza typu I czyli choroba von Gierkego o Zahamowanie rozwoju i wzrastania o Hepatomegalia o Renomegalia o Hipoglikemia – drgawki o Hiperlipidemia i hiperurykemia · Inne to niedobory: fosforylazy wątrobowej u enzymu odgałęziającego · We wszystkich tych chorobach glikogen jest gromadzony wielu narządach. w którym po pewnym czasie pod wpływem światła i powietrza spontanicznie utlenia się tworząc chinon. a chinon ma ciemną barwę à ciemnienie moczu Alkaptonuria ujawnia się po 30 roku życia W badaniu klinicznym najłatwiej dostrzec zmiany pigmentacji tkanek na twardówkach. serca. zwężenie przestrzeni międzykręgowych Przyspieszone wapnienie i zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej o o o o o o o o -5- .ż. glikogenoza V (choroba McArdle’a). mięśni szkieletowych i wątroby § § · Alkaptonuria o Wynika z braku aktywności dioksygenazy homogentyzynowej w wątrobie i nerkach § Na skutek braku aktywności tego enzymu dochodzi do kumulacji kwasu homogentyzynowego. dawniej zwanego alkaptonem Dziedziczona autosomalnie recesywnie Częściej u mężczyzn niż u kobiet Nadmiar kwasu homogentyzynowego jest wydzielany z moczem. policzkach małżowinach usznych. ograniczenie ruchomości zmiany w obrębie kręgosłupa piersiowego i lędźwiowego § Zwyrodnienie i wapnienie dysków. nosie. ze względu na blok glikolizy Inne glikogenozy · Glikogenoza II typu (choroba Pompego) o To rezultat niedoboru kwaśnej maltazy o Spichrzanie glikogenu w wielu organach ale głównie w mięśniu sercowym à kardiomegalia i śmierć (zwykle w ciągu 2-3 lat życia) Glikogenoza IV typu o Niedobór enzymu rozgałęziającego. niemetabolizowany glikogen spichrza się w mięśniach szkieletowych co prowadzi do ich osłabienia o Np.© Copyright by $taś o Z patologicznego i klinicznego punktu widzenia można schorzenia te zaklasyfikować do jednej z trzech grup: § Z przewagą zaburzeń czynności wątroby · Spichrzanie glikogenu w wątrobie i redukcja poziomu glukozy we krwi · Np. a długość życia się zwykle nie skraca · Głównymi objawami są bolesne skurcze mięśniowe po wysiłku wraz z brakiem podwyższenia poziomu mleczanów we krwi w badaniach laboratoryjnych. jednakże w obrazie choroby dominuje powiększenie wątroby i hipoglikemia Z dominacją zaburzeń mięśniowych · Jeśli objawia się niedobór enzymów glikolitycznych. na skórze pod pachami i w pachwinach Powoli rozwija się artropatia à bóle stawów. o Zaburzenia czynność mózgu. glikogenoza VII o Objawy rozwijają się po 20 r.

ketoza) · glikogenoza typ I · deficyt glukozo-6-fosfatazy. czerwienica. nowotwory leczone cytostatykami. · Morfologia o arthritis acuta § wysiękowe zapalenie błony maziowej (synovitis exudativa · Najczęstsze lokalizacje o podagra . wokół nich widoczne są komórki "około ciała obcego" -6- . których końcowym produktem jest kwas moczowy Zaburzenia przemiany puryn lub wydalania moczanów prowadzą do podwyższenia poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi (>7 mg/dl) Dna współistnieje często z: § Otyłość § DM typ II lub niewłaściwa tolerancja glukozy § Hyperlipoproteinemia § Nadciśnienie tętnicze Czynniki sprzyjające o Płeć § Mężczyźni stanowią 90% chorych na dne § u mężczyzn poziom kwasu moczowego we krwi rośnie od okresu dojrzewania do ok 40 rż (wówczas zwykle pierwsze objawy) o o Wiek i czas trwania hiperurikemii Skłonność genetyczna à sprzężone z chromosomem X zaburzenia transferazy hipoksantyno-guaninofosforybozylowej o To tzw zespół Lesha-Nyhana o Wyłącznie u mężczyzn o Nadmierne wytwarzanie i wydzielanie kwasu moczowego o Oprócz tego zaburzenia neurologiczne.rośnie rozpuszczalność moczanów. w torebce stawowej odkładają się złogi moczanów.zapalenie stawu śródstopno-paliczkowego lokalizacja) o chiragra . choroba von Gierkego · z nieznanych powodów nadprodukcja i spadek klirensu moczanów (moczany są wytwarzane prawdopodobnie z nadmiaru mleczanów) · patogeneza o wzrost kwasu moczowego w surowicy krwi à przesycenie w płynie stawowym (który jest słabym rozpuszczalnikiem moczanów) à odkładanie zwłaszcza pochodnych moczanów (moczan sodu) w stawach w postaci kryształów à przyciągają one granulocyty i aktywują dopełniacz à to nasla gromadzenia granulocytów oraz makrofagów w błonach stawowych à fagocytoza kryształów przez nie prowadzi do uwalniania wolnych rodników i leukotreinów à aktywowane leukocyty uwalniają enzymy lizosomalne.© Copyright by $taś Dna moczanowa · · · W wyniku zaburzenia przemiany zasad purynowych.zapalenie któregoś ze stawów ręki o gonagra .zapalenie stawu barkowego palucha (najczęstsza · · płyn stawowy zawiera granulocyty i kryształki moczanów. niedokrwistości hemolityczne) § zmniejszenia wydalania produktów rozpadu kwasu moczowego (choroby nerek. niedorozwój umysłowy Nadmierne spożywanie alkoholu Otyłość · o o · Podwyższenie kwasu moczowego w surowicy krwi może mieć charakter o Pierwotny (90%) § Najczęściej § Gdy przyczyna nieznana lub uwarunkowana genetycznie (zespół Lesh-Nyhana) o Wtórny (10%) jako następstwo § zwiększenia przemiany kwasów nukleinowych (białaczka. które niszczą tkanki stawowe o napad sam się przerywa. prawdopodobnie wskutek wzrostu temperatury w jamie stawowej . kwasica mleczanowa.zapalenie stawu kolanowego o omagra .

§ z czasem dochodzi do stopniowego niszczenia chrząstki z obnażeniem blaszki kostnej podchrzęstnej. guzki dnawe . który powoduje kwasicę mleczanową. wątrobie i OUN (bariera krew-mózg jest o § guzki są niebolesne. które mogą występować w błonie maziowej. więzadłach oraz w tkankach pozastawowych · Często w wyrostku kruczym kości łokciowej. · Osiąga się to przez podawanie kolchicyny. o Należy także dążyć do utrzymywania stabilnej masy ciała. o Ponadto należy spożywać odpowiednią ilość płynów. § przewlekła nefropatia moczanowa · złogi moczanów. który hamuje proces wytwarzania w organizmie kwasu moczowego z puryn. § o inne powikłania. kakao. · Ponadto należy zapewnić odpowiednią podaż płynów aby wymusić diurezę. chrząstce stawowej.dna wtórna) powoduje pozanerkową niewydolność nerek. ściana tętnic. § wyrazem rozrostowego zapalenia maziówki jest tworzenie się łuszczki na powierzchni chrząstki. § przyczyna zgonu 10% chorych na dnę § ostra nefropatia moczanowa · gwałtowne wytrącenie się moczanów w świetle cewek (możliwe w przebiegu terapii chorób mieloproliferacyjnych . kawa. ślinianka. § złogami pokryte są też łąkotki i więzadła śródstawowe. a także zrezygnować z alkoholu.© Copyright by $taś o arthritis chronica § artropatia dnawa § pełny obraz po około 12 latach od pierwszych objawów choroby. · sprzyja wytrącaniu kwaśny odczyn moczu. Równocześnie stosuje się leki zwiększające wydalenie kwasu moczowego . nieprzepuszczalna dla moczanów). o Są to głównie mięso (zwłaszcza podroby i dziczyzna). głównie w piramidach. § zapalenie żył § owrzodzenie rogówki i zapalenie tęczówki § nasilona miażdżyca (45% umiera na zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) § częściej cukrzyca · Leczenie o W leczeniu można wyróżnić trzy zasadnicze kierunki: o leczenie ostrego napadu dny polega na zniesieniu reakcji zapalnej organizmu. kamica · · · moczanowa u 15% chorych na dne kamienie zbudowane wyłącznie z moczanów. rzadko amyloidoza. osobliwie w ich części brodawkowej. niektóre gatunki ryb i in.leki urikozuryczne. arteriolosclerosis oraz pyelonephritis. · nie tworzą się w płucach.tophi urici § Guzki moczanowe to złogi moczanów. aby ułatwić eliminację kwasu moczowego przez układ moczowy. · powoduje to zanik beleczek (osteoliza) . torebce rzepki oraz w obrębie ścięgna Achillesa · skóra. kamicy sprzyja oliguria i hypowolemia. aparat więzadłowy. małżowina uszna. śledzionie. -7- . krtań. · możliwy zrost między przeciwległymi łuszczkami (ankylosis). o zmiany w nerkach. rośliny strączkowe. towarzyszą im zmiany nieswoiste o charakterze szkliwienia kłębuszków. a w razie jej nietolerancji NLPZ (stosowane są one niekiedy wraz z kolchicyną jako leki wspomagające). krążek międzykręgowy. czasem mikroguzki w miąższu nerki. · Dodatkowo glikokortykosterydy o leczenie dążące do obniżenia poziomu kwasu moczowego we krwi: · dieta polegająca na wykluczeniu produktów bogatych w puryny i aminokwasy metabolizowane do nich. § wraz z rozwojem przewlekłych zmian w stawach łagodnieją ostre ataki dny.kości miękną i dają się kroić bez odwapnienia. jelito cienkie. § złogi mogą przerwać blaszkę kostną podchrzęstną i rozrastać się między beleczkami kostnymi. przez co może wywołać atak dny. · · W przypadku gdy dieta jest niewystarczająca stosuje się allopurynol.