7.2.2.Aminoácidos inhibidores (GABA y glicina) 7.2.2.1.

Síntesis de GABA
Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas utilizan ácido γ -amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas. El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras. La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores. Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares, interpósito y fastigial. Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía, hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo vestibular y las neuronas trocleares.

Síntesis y degradación de GABA
El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato

cerebelo. El GABA actúa sobre los receptores postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad. mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa. En cuanto al cerebelo. mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias. dando orígen al shunt GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que ascienden por el haz procencefálico dorsomedial. hígado. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. las neuronas de Purkinje son GABAérgicas. Cuando se produce el estímulo nervioso. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas. nervios craneales. epífisis e hipófisis posterior. GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. médula espinal. riñón. mientras que las neuronas en cesto. Una vez allí. células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado. el GABA es introducido en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. De allí parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus niger y al núcleo interpeduncular. Neurotransmisión GABAérgica El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. páncreas. . ganglios autónomos. el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos. abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación postsináptica. Sinapsis GABAérgica En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs.

.

zinc y etanol. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta. se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP. y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar". Asimismo. existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. barbitúricos. es inactivo en los receptores GABA-A. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. . esteroides. • Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta carbolinas. el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA). • Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos. las cuales aumentarían la unión del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a. • Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las benzodiazepinas. transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. • Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor. se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa. Por ejemplo. Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores. Estructura del receptor GABA-A Es un complejo oligomérico que tiene: • Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.Receptores para GABA Los receptores para GABA son de varios tipos. • Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales. pero activo en los receptores GABA-B. • Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD. Gracias a los avances recientes en la clonación molecular. El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. un análogo del GABA. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA.

con propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica. La subunidad alfa presenta seis isoformas. La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico . delta y epsilon. Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. M3 y M4. no influyendo sobre el canal de cloro. M2. delta presenta una isoforma. • Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula. • • • • La La La La subunidad subunidad subunidad subunidad beta presenta cuatro isoformas. El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa. gamma. No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A. • Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina. beta. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1. Es el flumazenil. epsilon presenta dos isoformas. Estructura del receptor GABA-B Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del terminal postsináptico. • Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531. pero si antagonizan las acciones de los agonistas.• Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son las ciclopirrolonas. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas. La composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteina G y la adenil ciclasa. gamma presenta tres isoformas.

produciendo convulsiones y ansiedad. antagonista selectivo CGP35384. Así mismo.aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento. antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son ansiogénicos. El valproato sódico. la Bicuculina. muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del complejo . el alcohol y los anestésicos. Los receptores para el GABA-A. por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un posible ligando endógeno. etanol y algunos esteroides. jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico. Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados de sueño contienen factores activos inductores del sueño. el último es un candidato importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano. En tal sentido se han identificado tres categorías de ligandos con efectos radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos). proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las Betacarbolinas). los esteroides neuroactivos. aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado. Fármacos relacionados La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. existen los antagonistas de los receptores GABA que. de los cuales.Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del cerebro. Además del canal iónico presenta: • • • • Sitio Sitio Sitio Sitio para para para para el el el el agonista no selectivo GABA. su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. barbitúricos. es un inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa. como la substancia promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño fisiológico. pueden aumentar la inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneuronas con la consiguiente activación paradojal. contrariamente producirían estados convulsivos: la Picrotoxina. con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina. fármacos como las benzodiacepinas o Ácido valproico. y el GABA tiene una potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas. donde el Baclofeno es un antagonista. Existen numerosos fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas. de los que el Muscinol es un potente antagonista. un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con benzodiacepinas. el ácido nipocótico y la guvacina. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas presinápticas. al estimular el GABA. las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos. Y los receptores GABA-B. los barbituratos. el cual de existir realmente podría ser un importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad. antagonista no selectivo FACLOFEN. agonista selectivo 3APPA. el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam.

Se conoce aún menos la identidad de los transmisores excitadores. delirium tremens. mientras el Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. causaría convulsiones. En la médula y tallo cerebral. sin embargo. el aminoácido Glicina. el Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del receptor de Glutamato. pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover de la Dopamina y la Serotonina En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión cerebral. como intoxicación. además de otras funciones metabólicas. Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico. estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con síntomas negativos. que excitan las neuronas. Por este motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de GABA. a nivel conductual. los ácidos aspártico y glutámico. Por aparte. sólo o en combinación con neuropéptidos como la Substancia P o la Bradicinina. las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes gran interés clínico. En otras palabras. Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. De tal manera. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo. el sueño.receptor GABA-A-Uridina. convulsiones. los dos componentes de la substancia promotora del sueño. tras alcanzar un determinado umbral. la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas. En contraste. varios neurotransmisores cerebrales (como GABA. El consumo agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA). parece ser transmisor inhibidor post-sináptico. es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel celular Recientemente. satisfacen muchas de las características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están involucrados en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. debido a que la membrana está despolarizada. que tienen funciones mutuamente recíprocas. A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal. que. promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro. Hecho que podría deberse al funcionamiento del transportador en forma retrógrada. y es liberado por axones cortos de células regionales. . a través de las funciones multidimensionales del sueño. Así. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la corteza y el hipocampo. síndrome de Wernicke-Korsakoff y síndrome alcohólicofetal.

lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. . el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol.inversamente. La inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad. la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful