安体舒治疗非小细胞肺癌 50 例

李龙芸  张 力 李俊荣 王树兰
            李丽庆① 佟仲生①李淑芳① 闫祝辰①
               曲雅勤② 刘晶② 董丽华②
中国医学科学院 北京协和医院 (北京市 100730)
摘要 目的:进一步观察国家一类抗癌新药安体舒(氯氧喹)。治疗非小细胞肺癌的疗效、不良反应及生活质量改善情
况。方法: 按随机方法将符合条件的 NSCLC,入试验组及对照组。试验组:氯氧喹 400mg 口服,每日三次,4 周为一
周期×2 周期,有效病例可继续服药至疾病进展。对照组:按常规一线方案选择。结果: 氯氧喹治疗晚期、复发性或老
年性 NSCLC 病人与常规的一线化疗方案有相似的疗效,试验组为 14%,对照组为 16%。中位生存期分别为 11 个月及
10 个月;中位疾病稳定期 6 及 4 月;一年存活率 42%及 38%,并维持较好的生活质量,毒副反应低,安全性及耐受性
好,用药方便。本文老年人占 66%,有效率达 15%。因此,氯氧喹可使老年病人及晚期在治疗上受益。
关键词   氯氧喹   肺癌
中图分 类号 :  

Objective:

文献标 识码 :    

文章编 号:

To investigate the Antitume( Chloroxoquinoline )activity against

NSCLC, side effects and the improvements of life quality of Chloroxoquinoline.
Methods:

100 patients were randomly assigned to receive Chloroxoquinoline

400mg tid orally of other first live combined chemotherapy (CAP/CE),
consider 4 weeks as a treatment course, Chloroxoquinoline was administered for
at least 2 courses until disease progression.
Results:

In patients of recurrent or refractory late NSCLC or in older

patients, the response rate of Chloroxoquinoline was similar with other first
line combined chemotherapy, which was 14% versus 16%. Media survival time
was

11

months

and

10

months

in

Chloroxoquinoline

arm

and

control

arm

respectively. Median time to progression was 7 months versus 4 months and 1
year survival was 41% versus 38%. All result didn’t achieve statistical
difference. Patient treated with

Chloroxoquinoline gained better life quality.

In Chloroxoquinoline arm, response rate in old people was 15%. We concluded
that Chloroxoquinoline is a convenient, safe agent for late NSCLC, especially

in older people.

安体舒(氯氧喹)为喹啉衍生物其化学结构为 7-氯-4-氧代-喹啉。为国家一类抗癌
新药。安体舒抗肿瘤试验证明有明显的抗肿瘤作用。如对整体小鼠 S-180 实体型或腹水
型、EC 或 EAC,及体外人成骨肉瘤细胞有抑制作用。并证实氯氧喹对荷瘤动物(小鼠
S-180 实体型)的化疗(环磷酰胺、5-氟尿嘧啶)具有明显的增效作用;有关其抗肿
瘤作用机理的试验表明:氯氧喹对肿瘤细胞的 DNA 的合成具有抑制作用,作用方式属
损伤 DNA 模板型。氯氧喹能明显减少小鼠 S-180 腹水癌细胞 DNA 量(P<0.05),明显抑
制荷瘤(S-180)小鼠腹水癌细胞 3H-TdR 的掺入,且与氯氧喹有一定的量效关系;氯
氧喹可使肿瘤细胞溶酶体体积增大、数目增多,在抗肿瘤作用中发挥一定的作用。试验
也证实氯氧喹可使肝微粒体 P-450 含量有明显增加,故推测环磷酰胺或 5-氟尿嘧啶
与氯氧喹合用时抗癌作用增强。
﹡本文课题受国家科技型中小企业技术创新基金资助【立项代码:99C26112200080;科技部、财政部批准文号:国科
发计字(1999)511 号】
① 天津市肿瘤医院
② 吉林大学白求恩医学部 第二、三临床学院

1 材料与方法

1.1.1 观察氯氧喹对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。
1.1.2 观察氯氧喹的不良反应。
1.1.3 观察受试者生活质量改善情况。
1.2 病例选择
1.2.1 适应症及例数
晚期非小细胞肺癌 50 例 ( 分期按 1997 年修订的国际分期),并设对照组 50 例。
1.2.2 病例入选标准
2

(1) 经病理或细胞学确诊,有可测量的肿瘤病灶(≥1.0×1.0 cm2),可选取以往未接受
过化疗的患者,或以往化疗或其他抗肿瘤治疗已结束 4 周以上的患者;
(2) Karnofsky 评分≥60 分;
(3) 预计生存时间≥3 月;
(4) 年龄 18~75 岁;
(5) 主要器官(心、肺、肝、肾、骨髓、胃肠)功能基本正常;
(6) 无脑转移;
(7) 签署知情同意书;
(8) 依从性好。
1.2.3 排除标准
(1) 主要器官功能异常者;
(2) 伴其它恶性肿瘤;
(3) 伴精神失常;
(4) 妊娠或哺乳期妇女。
1.2.4 剔除标准
(1) 合并用其他抗肿瘤药物者;
(2) 试验未按设计方案进行;
(3) 未完成一个周期的试验者。
1.3 试验方法
1.3.1 试验分组及试验方案
按随机原则把非小细胞肺癌分 A、B 两组, A 组为试验组,共 50 例,B 组为对照
组,共 50 例。
试验组方案: 氯氧喹 400mg,口服,每日三次,4 周为一周期,共两周期。有效病
例可继续服药,至病情进展或不能耐受停药。服药 4 周后,若病情进展可退出试验组。
3

对照组方案:可选用以下任一常规第一线方案
CAP 方案:环磷酰胺

600~800mg/m2 静注

阿霉素

40mg/ m2

顺铂

80~100mg/m2 静滴

静注

d1

冲入 d1
d1 或分 3 次 d1, 2, 3 给药,

21~28 天为一周期。
含顺铂方案的应行水化和止呕吐治疗。
80~100mg/m2 静滴

CE 方案: 顺铂
(或卡铂
VP16

300mg/m2
100mg

静滴

静滴

d1 或分 3 次予 d1, 2, 3 给药。
d1)

d1, 2, 3, 4, 5。

21~28 天为一周期。
上述 CAP 或 CE 方案为经典的 NSCLC 化疗方案, 已广泛应用于临床,并取得较好疗
效。
1.3.2 药品来源
(1)受试药物
氯氧喹胶囊剂, 200mg/粒,批号为 981201,由通化茂祥制药有限公司供给,常温保
存。
(2)对照药物

按各医院药房常规具备化疗药物选用。

1.3.3 观察指标
(1) 全血常规( RBC、HB、WBC、PLT ):每周期治疗前、治疗结束后,及治疗中每周至
少检查一次,若出现异常及时增加检查次数。第二周期治疗前仍未能恢复者,可推迟治
疗时间,如推迟 3 周后仍未能恢复正常者,此例则为因治疗毒性反应而终止治疗。
(2) 肝功能( 胆红素、ALT、AST、AKP )及肾功能( BUN、Cr )于每周期治疗前、后检查,
出现异常后需及时复查。下一次治疗前胆红素、ALT、AST、AKP 其中的一项≥正常值的
2.5 倍;血 Cr 或 BUN 其中的一项 >正常值的 1.25 倍,需推迟下次治疗;一周后检查仍
4

不正常,再推迟 1 周。连续推迟 3 周的患者列为因治疗毒性反应而终止。
(3) 根据体格检查测量体表肿块的大小,每周一次。能反映记录肿瘤病灶的辅助检
查( 如胸片、胸 CT、腹超声或腹 CT )需疗前、每周期后、治疗完全结束后复查有效者、结束
后一个月确认疗效。
(4) 每次治疗前、后详细记录病人的生活质量(Karnofsky 评分),症状,毒副反应( 按
WHO 化疗药物急性和亚急性毒副反应分度标准 )。
1.4 疗效判断标准( 按实体瘤疗效标准)
可测量的病灶
CR 可见病灶完全消失超过一个月;
PR 肿块缩小 50%以上时间不少于四周;
SD 肿块缩小不及 50%或增大未超过 25%;
PD 一个或多个病变增大 25%以上或出现新病变。
1.5 统计方法
由中国医学科学院北京协和医科大学医学院统计室进行资料分析,应用计算机 SAS
统计软件进行统计学处理,计量资料采用 t 检验,计数资料采用 X2 检验、RIDIT 分析、U
检验等,对中位生存期应用 Wilcoxon 检验及-2log(LR)检验。

2 结果

2.1 一般资料
105 例患者均经病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌,被随机分为试验组( A)及
对照组(B),试验组 52 例,对照组 53 例。后试验组有 2 例剔除,对照组有 3 例剔除,
因此进入统计总结的试验组、对照组各 50 例。试验组、对照组病人一般情况比较详见表
1。
试验组:男 35 例,女 15 例,年龄 28 岁~80 岁,中位年龄 65.5 岁。鳞癌 24 例,腺
5

癌 24 例,未分型 2 例。肺癌分期:Ⅰ期 9 例,Ⅱ期 7 例,Ⅲ期 22 例,Ⅳ期 12 例。初治
25 例,复治 25 例。
对照组:男 38 例,女 12 例,年龄 38 岁~74 岁,中位年龄 62 岁。鳞癌 31 例,腺癌
16 例,未分型 3 例。肺癌分期:Ⅰ期 4 例,Ⅱ期 2 例,Ⅲ期 28 例,Ⅳ期 16 例。初治 34
例,复治 16 例。
表 1 试验组与对照组病人一般资料

试验组
(n=50)
男/女

P值

对照组
(n=50)
35/15

年龄均数

61.72±11.82

中位年龄(范围)

65.5(28~80)

38/12

0.499

60.5±8.97

0.562

62(38~74)

Karnofsky 评分
100

1

0

90~80

38

44

70~60

11

6

0.476

组织学(或细胞学)
腺癌

24

16

鳞癌

24

31

大细胞癌

0

0

未分型

2

3

4
2

0.079

0.103

临床分期

9
7

6

22
12


28
16

转移情况(例次)
29

30

0

0

3

6

0

0

0

0

肾上腺

0

0

27

30

手术

11

5

化疗

15

8

放疗

12

6

肺门、纵隔淋巴结

其它

0.679

既往治疗(例次)

0.974

初治

25

34

复治

25

16

0.067

2.2 试验结果
2.2.1 试验组、对照组近期疗效比较 (见表 2)
表 3 显示试验组(A 组) PR7 例(14%),SD30 例(60%);对照组(B
组) PR 8 例(16%),SD20 例(40%)。经统计学处理两组疗效无显著差异,表明两
组近期疗效相近。试验组复治病人 25 例,4 例疗效达 PR,有效率为 16%,初治病人 25 例,
有效率为 12%;对照组复治病人 16 例,其中 2 例疗效达 PR,有效率为 12.5%,初治病
7

人 34 例,有效率为 17% 。

表 2 近期疗效比较

疗效

试验组 (50 例)

n

总有效率

7

P值

  对照组 (50 例)

(%)

(14)

n

(%)

8

(16)

CR

0

PR

7

(14)

8

(16)

SD

30

(60)

20

(40)

PD

13

(26)

22

(44)

0

0.225

2.2.2 随访情况的比较(见表 3 及图 1)
8

100 例病人均经长期随访,自治疗开始至 2001 年 8 月 30 日,总结时仅对照组有 1
例失访。随访时间为 32 个月,至今试验组仍有 8 例存活,治后存活分别为:10 月、10 月、
13 月、14 月、16 月、19 月、24 月及 26 月,目前病人一般健康状况尚好,试验组疗后最长
存活时间为 26 个月。对照组有 1 例仍存活,为疗后存活 13 个月,对照组最长存活时间
为 20 个月。试验组、对照组中位生存期分别为 11 月、10 月 (P>0.05),治疗有效及疾病稳
定期分别为 9.32±6.16 月及 5.62±4.42 月(P=0.003),1 年存活率分别为 42%及 38% 。

表 3 随访情况

试验组

中位生存期(月,95%可信限)

一年存活率(%)(例)

P值

对照组

11

42(21)

10

38(19)

治疗后有效及疾病稳定中位时间(月)9.32±6.16

范围(月)

2~24

>0.05

5.62±4.42

0.838

0.003

  1.5~18

9

1.2
1.0
.8

------- 试验组

累计概率

对照组

.6
.4
.2
0.0
-.2
0

10

20

30

存活时间(月)

图1

生命曲线

2.3. 安全性观察
试验组与治疗相关的不良反应 4 例( 8%),对照组为 50 例(100%),两组比较
不良反应发生率有显著性差异 (P=0.0001)。表 4 显示,试验组与治疗相关的不良反应
共 5 例次(很可能 1 例次,可能 4 例次),对照组与治疗相关的不良反应共 208 例次(肯定
172 例次,很可能 26 例次,可能 10 例次),两组不良反应例次有显著性差异( P<0.01),

两组不良反应程度比较也有显著性差异(P<0.01)。试验组Ⅰ o4 例次,Ⅱ o1 例次,对
照组Ⅰ o112 例次,Ⅱ o67 例次,Ⅲ o23 例次,Ⅳ o6 例次。
主要不良反应见表 4。试验组血红蛋白减少 2 例(4%,Ⅰ o、Ⅱ o 各 1 例),感染发热、
恶心、呕吐各 1 例(2%,均为Ⅰ o),无需任何处理能缓解。对照组粒细胞减少 10 例
(20%,Ⅰ o2 例、Ⅱ o2 例、Ⅲ o3 例、Ⅳ o3 例),白细胞减少 25 例(50%,Ⅰ o15 例、Ⅱ o7 例、
10

Ⅲ o3 例),感染发热 3 例(6%,Ⅰ o1 例、Ⅱ o2 例);血小板减少 5 例(10%,Ⅰ o、Ⅱ o 各 2
例,Ⅳ o1 例),血红蛋白减少 17 例(34%,Ⅰ o14 例、Ⅱ o、Ⅲ o、Ⅳ o 各 1 例),对照组需用 G

—CSF 1 例、输血 2 例及其它升白药 13 例。厌食 46 例(92%,Ⅰ o24 例,Ⅱ o20 例,Ⅲ o2
例);恶心 46 例(92%,Ⅰ o25 例、Ⅱ o14 例、Ⅲ o7 例);呕吐 37 例(74%,Ⅰ o18 例、Ⅱ o12
例、Ⅲ o6 例、Ⅳ o1 例);脱发 12 例(24%,Ⅰ o6 例、Ⅱ o5 例、Ⅲ o1 例);ALT 升高 4 例(8%,
Ⅰ o2 例、Ⅱ o2 例);对照组消化道不良反应需用恩丹西酮、康泉等药物治疗者达 36 例。

表 4 不良反应与治疗的相关性、不良反应程度
项 目

组(例数)

与治疗相关性

血液系统

程 度
不良反应

Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ


0

8 2

白细胞减少

0

22 3

1

PLT↓
Hb↓

1 (2)

1

0
1

1

非血液系统
厌 食

2 (4)

1

1 1

0

12 2

1

1 (2)

1

40 6

1

1 (2)

1

33 3

程 度
不良反应

Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ

2

3

40 6

0

组(例数)

n %

4 1

腹 泻


定 能

粒细胞减少

感染发热

与治疗相关性
肯 很

n %

1
1

10
(20)
25
(50)
3 (6)

2 2 3 3
15 7 3

5 (10)

2 2

17
(34)

14 1 1 1

46
(92)
46
(92)
37
(74)
1 (2)

24 20 2

1 2
1

25 14 7
18 12 6 1
1

11

感觉异常

0

ALT↑

0

肾功能损伤

0

脱 发

0

腹 痛

0

1
2 1

1

1

总 计

4

1

4 (8)

2 2

0
11 1

12
(24)
1 (2)

1

0

便 秘

1 (2)

6 5 1
1

0

5

4 1

172 26 10

208

112 67 23 6

试验组治疗相关性不良反应总例次与对照组比较 P<0.01
试验组不良反应程度与对照组比较 P<0.01

2.4. 生活质量改善
生活质量主要依据临床症状评分、KPS 计分及体重改变判断。(详见表 6、7、8、9)。
表 6 显示试验组症状总分显著改善 32%,部分改善 18%,稳定 40%,加重 10%。对照组
症状总分显著改善 22%,部分改善 6%,稳定 14%,加重 58%,提示试验组症状改善明
显优于对照组,有显著性差异(P=0.024)。两组 KPS 计分改善情况比较有显著性差异
(P=0.009),对照组 KPS 计分下降比试验组多。对照组乏力、食欲不振加重例数比试验
组增多,两组比较有显著性差异(P 值分别为 0.003、0.0001)。表 7 显示疗后对照组病人的
临床症状分增加明显(即症状加重),两组症状总计分比较有显著性差异(P=0.001)。表
8 显 示 试 验组总体重有增加,但不明显 (P=0.108) ;对照组总体重下降,且幅 度 大
(P=0.001);两组间比较有显著性差异(P=0.001)。表 9 显示试验组体重疗后稳定或增加者
居多,而对照组下降者几达 3/5,两组间有显著性差异(P=0.002)。
表 6 疗前、疗后症状及 KPS 的改善情况比较
P值

项 目
试 验 组 n=50(%)

对 照 组 n=50(%)

例数

症状总分* 50
咳嗽

例数

显改

与疗前比较
部改

著善

分善

16(32.0)

9(18.0)

20(40.0)

5(10.0)

50

显改

与疗前比较
部改

著善

分善

11(22.0)

3(6.0)

7(14.0)

29(58.0)

0.024
44

2(4.5)

14(31.8)

27(61.4)

1(2.3) 47

8(17.0)

12(25.5)

19(40.4)

8(17.1)

0.546

12

咯痰

33

1(3.0)

14(42.4)

17(51.5)

1(3.1) 34

4(11.8)

8(23.5)

15(44.1)

7(20.6)

0.396

血痰

7

0(0)

5(71.4)

1(14.3)

1(14.3) 17

3(17.6)

4(23.5)

7(41.2)

3(17.6)

0.371

气短

25

2(8.0)

7(28.0)

14(56.0)

2(8.0) 30

3(10.0)

8(26.7)

11(36.7

8(26.6)

0.959

)
胸痛

28

4(14.3)

12(42.9)

10(35.7)

2(7.1) 24

5(20.8)

8(33.3)

5(20.9)

6(25.0)

0.829

发热

8

1(12.5)

3(37.5)

3(37.5)

1(12.5) 8

2(25.0)

1(12.5)

1(12.5)

4(50.0)

1.00

乏力

26

0(0)

14(53.8)

10(38.5)

2(7.7) 30

3(10.0)

2(6.7)

10(33.3) 15(50.0)

0.003

恶心呕吐

2

0(0)

0(0)

0(0)

2(100.0) 42

0(0)

1(2.4)

6(14.3) 35(83.3)

1.00

食欲不振

17

2(11.8)

10(58.8)

4(23.5)

1(5.9) 39

0(0)

2(5.1)

3(7.7)

34(87.2)

0.0001

0(0)

1(50.0)

1(50.0)

0(0)

0(0)

0(0)

0(0)

3(100.0)

0.40

0(0)

4(8.0)

40(80.0)

6(12.0) 50

1(2.0)

6(12.0)

2

盗汗
KPS 计分** 50

3

26(52.0) 17(34.0)

0.009

* 临床单一症状疗后消失或减少 2 分为显著改善;减少 1 分为部分改善;不变或增加分别为稳定
或加重。症状总积分值下降≥2/3 为显著改善;总积分下降≥1/3 为部分改善;总积分无变化者
为稳定;总积分增加为加重。
**KPS 评分增加 20 分为显著改善;增加 10 分为部分改善;不变或减少分别为稳定或加重。

表 7 治疗前、后症状总计分的比较(±SD)
例数

组别


t


p

t

p

均 数
试验组

50

4.90±3.00

3.02±2.56

1.88

5.671

0.001

对照组

50

4.88±2.67

6.82±6.16

-1.94

2.061

0.045

3.828

0.001

注:症状总分为治疗前、后所有患者症状计分的总和。

表 8 治疗前后两组总体重比较(±SD)

13

组别

例数


t

均 数

p

t

p

试验组

50

62.1±9.86

62.4±9.95

-0.26

1.639

0.108

对照组

50

64..3±9.67

62.3±9.44

2.00

3.6

0.001

3.912

0.001

注: 总体重为治疗前、后所有患者体重的总和。

表 9 治疗前后两组体重改变的比较
组 别

P值

例数
增加
例数

稳定
%

例数

%

下降
例数

%

试验组

50

15 30.0

26 52.0

9 18.0

对照组

50

3

19 38.0

28 56.0

6.0

0.002

注: 增加:疗后体重增加 1 kg 以上;
稳定:疗后体重增加或减少未超过 1 kg;
下降:疗后体重下降 1 kg 以上。

3. 讨论

3.1. 疗效

(1)近期疗效:试验组 50 例 NSCLC 病人经氯氧喹治疗,7 例达 PR(14%),

30 例为 SD(60%),13 例为 PD(26%)。对照组 50 例经 CAP 或 CE 方案治疗,8 例
PR(16%),20 例为 SD(40%),22 例为 PD(44%)。两组经统计学处理无显著性
差异。

试验组复治病人 25 例,对照组复治 16 例;有效率分别为 16%及 12.5% 。两组疗效
均较低,其原因为多数病人均有广泛转移;患者年龄较大,中位年龄试验组 65.5 岁,
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对照组 62 岁。

(2)随诊观察:试验组中位生存时间达 11 月,对照组中位生存时间为 10 个月,
(P>0.05 )。试验组一年存活率为 42%,对照组为 38%。试验组与对照组病人疗后一年存活
率、中位生存时间相似。试验组、对照组疾病中位稳定时间分别为 9.32±6.16 月(2~24 月)
及 5.62±4.42 月 (1.5 ~ 18 月 ) ,因此疗后有效及疾病稳定中位时间试验组较对照组长
(P=0.003)。

3.2. 药物不良反应

(1)试验组与治疗相关的不良反应 4 例(8%),对照组 50 例(100%),两组经统
计学处理有显著性差异(P<0.0001)。

(2)试验组总不良反应仅 5 例次,且程度轻,两组比较均有显著性差异。试验组血
液系统中血红蛋白下降 I°、Ⅱ°各 1 例次,消化系统恶心、呕吐各 1 例次,均为 I°,不需
进行任何对症处理能缓解。而对照组血液系统不良反应 60 例次,其中白细胞、血红蛋
白减少分别为 50%和 34% 。需用 G-CSF 1 例、输血 2 例及其他升白药 13 例。非血液系
统不良反应 148 例次,消化道不良反应需用恩丹西酮、康泉等药物治疗达 36 例。试验组
1 例患者先后多次长期口服氯氧喹胶囊,共计达 19 个月,在治疗期间未发现明显不良
反应,故氯氧喹胶囊治疗肺癌病人的耐受性、安全性良好。

3.3 生活质量

(1) 试验组疗后病人症状改善明显优于对照组(P=0.024)。

(2) 试验组 KPS 计分增加例数明显高于对照组(P=0.009)。

(3) 疗后两组症状总计分比较有显著性差异(P=0.001)。显示对照组病人疗后症状
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加重明显,而试验组疗后症状有缓解。

(4) 疗后试验组体重有增加,对照组体重下降明显,两组有显著性差异
(P=0.001),可能是因为对照组消化系统恶心、呕吐不良反应大,使患者食欲下降、乏
力加重,从而导致体重下降。

综上所述

晚期、复发性或老年性 NSCLC 病人口服氯氧喹的疗效与 CE( 卡铂

+VP16)、CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)疗效、一年存活率、中位生存期相似。疗后有效及
疾病稳定中位时间较对照组长。生活质量改善、临床症状改善、体重改善均优于对照组。
药物不良反应发生率很低,程度轻微。

氯氧喹胶囊是一种新型的口服喹啉类抗肿瘤药,临床研究表明,对老年初治及复治
的 NSCLC 均可产生一定的治疗效果。近期有效率 14%,与常规的一线方案( 16%)有
相似的疗效。中位生存时间为 11 个月,一年存活率达 42%,疗后有效期及疾病稳定中
位时间 9.32±6.16 月。全身毒副作用轻, 治疗中无需预防用药, 耐受性及安全性好,
且服用方便,病人可在门诊接受治疗,患者可有较好的生活质量。建议可适当延长治疗
疗程,进一步探讨合并放疗或化疗能否延长病人的生存期。

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