Título: 7-CARBOXIMETILOXI-3,4,5-TRIMETOXIFLAVONA MONOHIDRATADA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y SU UTILIZACION Resumen: 7-carboximetiloxi-3,4'',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1 Fórmula

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Descripción: 7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparación y su utilización. La presente invención, se refiere a la 7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona monohidratada, y a su procedimiento de preparación y usos de ésta, de una forma más específica, a la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada que es un producto no higroscópico, apropiado para la preparación de dosis dosificadas de 7carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona que tiene una actividad protectora del mucus en el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, y a un procedimiento de preparación y usos de ésta. Se sabía que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, tiene una actividad protectora del mucus, en el tracto gastrointestinal, incluyendo al colon (publicación de patente internacional WO 98/04 541, patente coreana nº 96-30494). Esta flavona, mostraba unos efectos terapéuticos en las enfermedades gastrointestinales, tales como la gastritis o la úlcera gástrica, y las enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la colitis ulcerante o enfermedad de Crohn. Fórmula 2

Los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, es higroscópica. Cada dosis de una medicina, debe incluir una cantidad específica de un compuesto activo. No obstante, en el

caso en que, el ingrediente activo, sea higroscópico, significando ello la tendencia a absorber la humedad de la atmósfera, no es fácil el conseguir que al realizar la dosificación de las dosis, éstas se correspondan con una cantidad específica del compuesto activo, de una forma consistente. Y también, un material higroscópico, da lugar a la dificultad en las condiciones de manipulación y de almacenaje. Es decir que, la característica, como un material higroscópico, es una gran desventaja para la producción como una medicina. Así, de este modo, los presentes inventores, han intentado, de una forma fehaciente, el encontrar una forma estable del ingrediente activo, sin higroscopicidad. Un procedimiento sintético para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, es el que se describe en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (Patente coreana nº 9630494), tal y como se muestra en el esquema 1, consistente en una síntesis total de 9 etapas, partiendo de la 2,4,6-trihidroxiacetofenona. (Tabla pasa a página siguiente) Esquema 1

Este procedimiento sintético, es de utilidad para la producción de derivados de varios sustituyentes diferentes. Pero, la 2,4,6-trihidroxiacetofenona utilizada como material de partida, es tan cara que, ésta, no es económica para la producción industrial, considerando, además, el hecho de que, una prolongada reacción de 9 etapas, y un

reducido rendimiento productivo, convierte la tarea y resultados en peores. Con objeto de eliminar el grupo bencilo utilizado para un grupo protector de hidroxilo, en el esquema 1, se procedió a utilizar dos veces, el gas de hidrógeno, bajo presión, en presencia de un catalizador de paladio (Pd/C). Para esta reacción de hidrogenación, es necesario un dispositivo especial para manipular el gas presurizado y, el catalizador de paladio, es también muy caro, convirtiendo el procedimiento en complicado e ineconómico. El uso industrial de gas hidrógeno, y catalizador, es también peligroso. Otro procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona es el que se describe en la patente coreana nº 99-41205, tal y como se muestra en el esquema 2. Esquema 2

En los procedimientos anteriormente facilitados, arriba, se procedió a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3, con un reactivo metilante, bajo condiciones básicas. La conversión de grupos hidroxi en carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi, seguido de un tratamiento ácido, proporcionó un compuesto de la fórmula 3a. Se procedió a agitar la mezcla de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxi-flavona-7-rutinósido de la fórmula 3 en dimetilformamida, carbonato potásico y yodometano, en un recipiente cerrado, a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, conduciendo a la conversión de los grupos hidroxi de carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi. Después de haber procedido a tratar el compuesto resultante con ácido, se obtuvo el compuesto de la fórmula 3a.

A continuación, el grupo hidroxilo del carbono-7 de la fórmula 3a, se convirtió en el grupo alquiloxi-carbonilmetiloxi, para proporcionar un compuesto de la fórmula 3b. La desprotección del grupo carboxilo, proporcionó un compuesto de la fórmula 2. La metilación mencionada anteriormente, arriba, necesita un dispositivo especial, y ésta es peligrosa, debido al hecho de que, la reacción, debe llevarse a cabo en un recipiente cerrado, provocando una presión enorme. Así, de este modo, la producción en masa de un compuesto, se convierte en insuficiente. Con objeto de proporcionar el compuesto de la fórmula 3b, a partir del compuesto de la fórmula 3a, la purificación en cromatografía de columna, era inevitable. Así, por lo tanto, el procedimiento de preparación anteriormente mencionado, arriba, involucra un peligro y un alto coste. Así, de este modo, los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada, es un compuesto no higroscópico, el cual es más apropiado para la preparación de dosis dosificadas, que el anhídrido de carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, y han establecido un procedimiento sintético de ésta, el cual es más económico, conveniente y adecuado para la producción en masa, así como desprovisto de un procedimiento costoso de purificación de cromatografía de columna. La patente estadounidense US 6 025 387, da a conocer compuestos de flavona y flavanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el procedimiento para la preparación de estás. Es un objetivo de la presente invención, el proporcionar 7-carboximetiloxi-3',4',5trimetoxiflavona mono-hidratada, un compuesto no higroscópico que se caracteriza por el hecho de ser químicamente estable, bajo una humedad interior ordinaria o severa, un procedimiento de preparación y usos de ésta. Descripción de los dibujos La figura 1, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo 1 de la presente invención. La figura 2, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución acuosa de etanol, en el ejemplo 2 de la presente invención. La figura 3, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución acuosa de acetona, en el ejemplo 2 de la presente invención.

Fórmula . solvato de 7-carboximetiloxi-3'.4'. La presente invención. en donde. preparado en el ejemplo 3 de la presente invención. representada mediante la siguiente fórmula 1. proporciona 7-carboximetiloxi-3'.4'. es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de solvato de etanol de 7-carboximetiloxi-3'. preparado en el ejemplo comparativo de la presente invención. proporciona. Fórmula 1 La presente invención.La figura 4. La figura 5.5trimetoxiflavona.5-trimetoxiflavona monohidratada. es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3'. el disolvente.4'.4'. es etanol anhidro.5-trimetoxiflavona.5-trimetoxiflavona. también. representado mediante la siguiente fórmula.

de una forma consistente. es anhídrido de 7-carboximetiloxi-3'. como un material de partida.4'. De una forma particular. cando la 7-carboximetiloxi-3'. Y el compuesto de la fórmula 1 de la presente invención. absorbía humedad. el anhídrido.4'. como un ingrediente efectivo.4'. el compuesto de la presente invención. es una substancia muy estable. mostraba una no higroscopicidad. por lo tanto. el facilitar la manipulación y el almacenaje de una medicina que contenga la misma. La presente invención. mostraba un efecto protector en la membrana de la mucosa gástrica dañada.5-trimetoxiflavona. Tal y como se explica en el ejemplo experimental 1. Esquema 3 . tal y como se muestra en el esquema 3. No obstante.7trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3 de abajo. se incrementó en un porcentaje del 4.5. 75% de humedad relativa. Así. un solvato. inducida por ácido trinitrobencenosulfónico. representado mediante la anterior fórmula 2. lo cual representa una gran ventaja para la producción formulada de una medicina que contenga la 7-carboximetiloxi-3'.5-trimetoxiflavona de la anterior fórmula 2. también. en concordancia con la presente invención. un procedimiento sintético para la preparación de la 7-carboximetiloxi-3'. el compuesto monohidratado de la presente invención. utilizando 3'. para el tracto gastrointestinal.5-trimetoxiflavona mono-hidratada. el peso del anhídrido. tiene una actividad protectora del mucus.5-trimetoxiflavona monohidratado.5-trimetoxiflavona monohidratada. en un producto monohidratado).La 7-carboximetiloxi-3'. Se observó. Es otra ventaja del compuesto de la presente invención. para el tracto gastrointestinal. para convertirla en el monohidrato. indicando el hecho de que. y su correspondiente anhídrido. particularmente. también. 75% de humedad relativa). el monohidrato de la presente invención. incluyendo el colon. representada mediante la fórmula 1. incluyendo el colon. en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (patente coreana nº 96-30494). arriba.4'. un compuesto de la presente invención.5-trimetoxiflavona.5-trimetoxiflavona.4'. se emplazaron bajo las mismas condiciones (25ºC. Y también.4'. y tiene unos efectos farmacéuticos similares a ésta. bajo las mismas condiciones de 25ºC. se convertía en monohidrato (es decir. cuando se administraba oralmente o rectalmente a un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino. se describe el hecho de que. el anhídrido de 7-carboximetiloxi3'.4'. anteriormente facilitada. posibilita el que la dosis dosificada guarde una cantidad específica de un compuesto activo. el solvato de etanol. Así.6%. ha probado también tener una actividad protectora del mucus. que no tiene higroscopicidad. el hecho de que. El compuesto de la anterior fórmula 1 en concordancia con la presente invención. describe. como contraste a lo que hacía el anhídrido de 7carboximetiloxi-3'. mostraba un efecto anti-colítico. por ejemplo.

4'. Esquema 4 . es un grupo protector carboxi.(en donde. proporciona también un procedimiento de preparación de la 7carboximetiloxi-3'. seleccionado de entre el grupo consistente en etilo.-butilo.5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1.) La presente invención. metilo. tert. tricloroetilo y sililo. obtenido a partir de la etapa 4 del esquema 3. R'. tal y como se muestra en el esquema 4. en un medio que contiene agua. la cual se caracteriza por el procedimiento de agitar el compuesto de la fórmula 2. bencilo.

el compuesto de la fórmula 2. la cual incluye una etapa de agitación del compuesto de la fórmula 2. obtenido a partir de la etapa 4 del esquema 3.4'. se emplazó bajo atmósfera húmeda. Esquema 6 . en la cual. para proporcionar solvato de 7-carboximetiloxi3'.5-trimetoxiflavona de la fórmula 1a. tal y como se muestra en el esquema 6.4'. bajo la acción de atmósfera humidificada.5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1. proporciona también un procedimiento de preparación de la 7carboximetiloxi-3'. proporciona también un procedimiento de preparación de la 7carboximetiloxi-3'. Esquema 5 La presente invención.4'. obtenido a partir de la etapa 4 del esquema anterior 3. y dejar este solvato de la fórmula 1a. tal y como se muestra en el esquema 5.5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1. en alcohol anhidro.La presente invención.

se protege.5-trimetoxiflavona.De una forma más precisa. para proporcionar el solvato de 7-carboximetiloxi-3'.4'-5trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención.4'-dimetoxi-flavona de la fórmula 5.4'-5-trimetoxiflavona. se convierte en el grupo metoxi. y emplazar el producto bajo una atmósfera humidificada. el grupo carboxilo. 3) el grupo hidroxilo del carbono-5 de la 7-alquiloxicarboximetiloxi-5hidroxi-3'. se pone en contacto con un medio que contiene agua. o se deja bajo atmósfera humidificada.4'. Otro procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3'.4'-5-trimetoxiflavona. se hace reaccionar con alfa-haloacetato. 4) el grupo protector de la del grupo carboxilo. consiste en las etapas de hacer reaccionar la 7-carboximetiloxi-3'. se convierte en un grupo metoxi. se desprotege. consiste en las siguientes etapas: . De una forma particular.4'.5. consiste en las siguientes etapas: 1) el grupo hidroxilo del carbono-3' de la 3'. y 5) el compuesto resultante. con una alcohol anhidro.5-trimetoxiflavona de la presente invención. representada mediante la fórmula 1.4'. seguido mediante un tratamiento con ácido. 2) el compuesto resultante. representada por la fórmula 1. en el cual.5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1 en concordancia con la presente invención. un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi3'. para proporcionar la 7-carboximetiloxi3'.7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3. el procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3'. representada por la fórmula 1.

o se emplaza bajo humedad. entonces. y el di(sulfato de metilo) ((CH3)2SO4). . en un medio que contiene agua. puede seleccionarse de entre un grupo consistente en el yoduro de metilo (CH3I). con un agente metilante. (3) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5. se selecciona de entre un grupo consistente en el carbonato potásico.7-dihidroxi-3'.5. La temperatura de reacción. y se sigue con un tratamiento para preparar un compuesto de la fórmula 4 (etapa 1).4'-5trimetoxiflavona de la fórmula 5). el hidróxido sódico. El agente metilante. puede hacerse reaccionar con un alcohol anhidro. con un agente metilante.4'. dando como resultado la 7-carboximetiloxi-3'. el hidróxido potásico y carbonato sódico. el grupo carboxilo.5-trimetoxiflavona. (4) Se procede a llevar a cabo la desprotección del compuesto de la fórmula 6. en un grupo metoxi. En la etapa 5. el compuesto de la fórmula 2.7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7rutinósido de la fórmula 3.4'-5-trimetoxiflavona de la fórmula 2 (etapa 4). con objeto de proporcionar un compuesto de la fórmula 5 (etapa 2). en lugar de agitarlo en un medio que contenga agua. en presencia de una base. En este momento. con un agente metilante. para convertir el grupo hidroxilo del carbono-3'. en un disolvente. se emplaza. la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-90ºC. para proporcionar el solvato de 7-carboximetiloxi-3'. en una atmósfera humidificante. es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC150ºC y. (2) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4. en un grupo metoxi. para convertir el grupo hidroxilo del carbono-5. de una forma más preferible. un disolvente de reacción. se protege. La base. para preparar el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3'. en presencia de una base. debe ser un disolvente aprótico que no pueda disociar un protón polar seleccionado de entre un grupo consistente en la dimetilformamida. el cual.(1) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3. con alfa-haloacetato. se procede a hacer reaccionar el 3'. en un grupo metoxi. dando como resultado la conversión del grupo hidroxi del carbono-3'. y (5) Se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2. Etapa 1 En la etapa 1. dando como resultado un compuesto de la fórmula 6 (etapa 3). en presencia de una base. en el cual. el dimetilsulfóxido y la acetona. conduciendo a la preparación del 5.4'-dimetoxiflavona-7-rutinósido.

La temperatura de reacción es. de una forma preferible. El antiguo procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 1. en un alto rendimiento productivo (82%). bajo la presión atmosférica. el dimetilsulfóxido o la acetona. tal como el hidruro cálcico y es preferible que sea uno de entre el carbonato potásico. aquí. con objeto de manipular o controlar la presión provocada a raíz de la metilación (rendimiento productivo: 76%). en donde.-butilo. se utiliza. el compuesto crudo obtenido anteriormente. el procedimiento de preparación de la presente invención. En segundo lugar. tert. o agua. En este momento. tal como el metóxido sódico y el etóxido sódico. arriba. la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-100ºC. es un disolvente aprótico que no pueda disociar un protón polar tal como la dimetilformamida. bencilo. en presencia de una base. R'. el hidróxido potásico. en este documento. se convirtió en el grupo metoxi. tricloroetilo. tal como el carbonato potásico. es un grupo etilo. La base.4'dimetoxiflavona de la fórmula 5. ó sililo y. puede procederse a seleccionar un disolvente de reacción. durante un prolongado transcurso de tiempo.4'-dimetoxiflavona de la fórmula 4. el grupo hidroxilo del carbono-3' más reactivo que el del carbono-5 de la fórmula 2. En este momento. el bromoacetato de etilo. una sal metálica. en un disolvente. el hidróxido potásico y el carbonato sódico. para preparar la 7-alquiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3'. Pero. puede utilizarse tal cual. alcohólica.7-dihidroxi-3'. se protege en un disolvente. el grupo carboxilo. el tetrahidrofurano. y un hidruro de metal acalinotérreo. el hidróxido sódico. un disolvente de reacción. con objeto de convertir ambos grupos hidroxilo en grupos metoxi.El producto obtenido a partir de la metilación anterior. acuosa.4'-dimetoxiflavona de la fórmula 4. Etapa 3 . pueden utilizarse el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico. se selecciona de entre un grupo consistente en una base inorgánica. para proporcionar la 5. el bromoacetato de metilo o el bromoacetato de tert. se procede a hacer reaccionar la 5. Como alfa-haloacetato que tenga un grupo protector carboxilo (R'-OCOCH2X. un hidróxido de metal alcalino. Etapa 2 En la etapa 2. metilo. tal como una cristalización o una cromatografía en gel de sílice. requiere un equipo especial. Para el tratamiento con ácido. posibilita la metilación. a partir de un grupo consistente en la dimetilformamida. bromo ó yodo). sin una purificación adicional. el cual se realiza en un recipiente cerrado.7-dihidroxi-3'. se trata con ácido. tal como hidruro sódico. con alfa-haloacetato. una solución alcohólica. de una forma preferible. x es cloro. el hidróxido sódico.-butilo. o el carbonato sódico. En concordancia con el procedimiento de preparación descrito aquí.

4'.4'. el compuesto de la fórmula 2. puede utilizarse para la siguiente reacción. se trata con atmósfera de hidrógeno. Es también posible el dejar anhídrido o solvato.En la etapa 3. se prefiere el etanol. se procede a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5. el compuesto. y se deja bajo humedad. para preparar el solvato de 7-carboximetiloxi-3'. dando como resultado la 7-carboximetiloxi-3'. tal cual. se trata con zinc. el compuesto.5trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1.5-trimetoxiflavona de la fórmula 2. para convertir el grupo hidroxilo del carbono-5 en un grupo metoxilo. Esta metilación.4'. en los casos. Cuando el grupo protector es un grupo tert. por ejemplo. en presencia de catalizador de paladio. en donde. se procede a desproteger el compuesto de la fórmula 6.4'. Así. sin un procedimiento adicional de purificación. para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3'-4'. se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2. en los casos. a continuación. el compuesto. tal como una cristalización o una cromatografía en gel de sílice. se trata con ácido. bajo una atmósfera humidificada.5-trimetoxiflavona de la fórmula 6. en donde.5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1. el compuesto. bencilo ó sililo. bajo una atmósfera humidificada. en un medio que contiene agua. con un reactivo metilante. como medio que contiene agua. Los cristales obtenidos en la etapa 4.5trimetoxiflavona monohidratada. el cual se emplaza. se realiza mediante el mismo procedimiento que el que se ha descrito en la etapa 1.-butilo.4'. es un grupo bencilo.4'. Etapa 5 En la etapa 5.5trimetoxiflavona monohidratada. Se utiliza etanol o acetona. se agitan en un medio acuoso. se hace reaccionar con alcohol anhidro. .5-trimetoxiflavona. El compuesto obtenido a partir de la metilación. para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3'. en presencia de ácido. También. en dependencia de las características de R'. el grupo protector. para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3'. Etapa 4 En la etapa 4. se trata con solución acuosa ácida o alcalina y. para proporcionar la 7-carboximetiloxi3'. El procedimiento de desprotección de la condición de reacción. es diferente. el cual es un grupo protector par el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula 6. Como alcohol anhidro. un grupo protector. y cuando el grupo protector es tricloroetilo. para proporcionar el 7-alcoxicarbonilmetiloxi-3'. es etilo o metilo.

incluye adicionalmente soportes o vehículos farmacéuticamente aceptables.5. reduce las prolongadas etapas de la síntesis total. y facilita una producción en masa.5-trimetoxiflavona monohidratada. también. como un esqueleto básico para el compuesto pretendido como objetivo. una composición farmacéutica que contiene 7-carboximetiloxi-3'. bajo una presión normal. materias en polvo y cápsulas.4'. pueden incluir a los diluyentes tales como el almidón. se lleva a cabo una metilación del compuesto de la fórmula 3. aditivos colorantes. para la formulación de la que se ha informado.4'. para la protección del tracto gastrointestinal. supositorios y enema. En el procedimiento de preparación descrito en la presente invención. goma. de este modo. muestra el efecto protector de la membrana del moco. de una forma distinta al procedimiento que se describe en la patente coreana nº 99-41205. De una forma particular. puede administrarse a través de varias rutas o vías para una dosificación efectiva. el azúcar. agentes humectantes. como un ingrediente activo. gelatina. bajo unas condiciones suaves. supositorios y enemas. cápsulas. arcilla específica. así como también el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales. La 7-carboximetiloxi-3'. incluyendo el colon.7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3. pero no está siempre limitado a éstas. es una valiosa utilidad. extensores. Puesto que. tal como una solución esterilizada. de los que generalmente se utilizan. los soportes o vehículos. ésta puede utilizarse como un agente protector y preventivo.4'. para la gastritis.El procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3'. tabletas. inyección.4'. la composición. de tal forma que. tales como los surfactantes o tensioactivos. Las formulaciones sólidas para la administración oral. La presente invención. representada por la fórmula 1. o excipientes. y sin un procedimiento especial de purificación. diluyentes. puede utilizarse cualquier soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la presente invención. puede administrarse mediante las formulaciones de la forma de dosificación oral.5-trimetoxiflavona monohidratada. Así. aceite vegetal. ácido esteárico. proporciona. píldoras. éste puede utilizarse. ligantes. De una forma particular. y otros componentes. una suspensión. como un ingrediente efectivo. talco.5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención. el procedimiento de preparación descrito en la presente invención. como un ingrediente efectivo. para la composición. procediendo a mezclarla con cargas. la leche. son tabletas. éste. y un efecto anti-colítico. y la enfermedad de Crohn. De una forma más precisa. es cual es fácilmente obtenible de fuentes naturales. se preparan procediendo a mezclar uno o más excipientes . De una forma general. de una forma efectiva. tal como la recristalización o la cromatografía. mediante la utilización del 3'. gránulos. la colitis ulcerante. agentes desintegrantes.5-trimetoxiflavona monohidratada descrito en la presente invención. no necesita un equipo especial para controlar la presión. Y pueden también incluirse agentes saborizantes (condimentos). La composición de la presente invención. puede prepararse para la administración oral o intravenosa. un jarabe. glicoles u otros diluyentes de los que se haya informado. Estas formulaciones sólidas. La composición que contiene la 7-carboximetiloxi-3'. la úlcera gástrica.

pueden contener varios excipientes. y las formulaciones mencionadas anteriormente. la dosis efectiva del compuesto es. de una forma preferible. los excipientes insolubles en agua. polipropilenglicol.4'. como por ejemplo. La estructura molecular del compuesto de la presente invención. puede determinarse mediante el peso. la excreción y la gravedad de la enfermedad. aromatizantes. se confirma mediante espectroscopia infrarroja. La dosificación efectiva de la composición de la presente invención. espectroscopia de resonancia magnética nuclear. éster inyectable. de una forma adicional al compuesto o compuestos activos. la dieta. las suspensiones. Ejemplo 1 7-carboximetiloxi-3'. adicionalmente a los diluentes simples generalmente utilizados. macrogol. etc. son ilustrativas. son suspensiones. y el valor experimental de éste. Witepsol.7-dihidroxi-3'. tales como agentes humectantes. etc. De una forma general. y jarabes. son las soluciones acuosas esterilizadas. Las formas de presentación prácticas y en el momento presente preferidas.5-trimetoxiflavona monohidratada Etapa 1 5. gelatina de glicerol. soluciones. Los excipientes y suspensiones solubles en agua. el género. etc. como el oleato de etilo. edulcorantes. Los supositorios. gelatina. adicionalmente al compuesto o compuestos activos. la edad. Excepto en cuanto a lo referente a los excipientes simples. espectrometría de masas. mantequilla de laurina. las emulsiones. el estearato magnésico.4'-dimetoxiflavona . pueden contener. y ésta se administra con una periocidad de 1-3 veces al día. y conservantes. pueden utilizarse lubricantes. pueden contener. emulsiones. aceite vegetal como el aceite de oliva. arriba. tales como el almidón. los supositorios o los enemas. el carbonato cálcico. puede determinarse mediante las características de una forma farmacéutica. de la presente invención. manteca de cacao. la correspondiente a un valor de 1-1000 mg/kg. Tween 61. El procedimiento exacto de dosificación. Las formulaciones para la administración intravenosa. propilenglicol. la frecuencia de administración. las condiciones de salud. tal y como se muestran en los ejemplos que se facilitan a continuación.apropiados. teles como el agua y la parafina líquida. y la comparación entre el valor teórico del análisis elemental de un compuesto. el procedimiento de administración. etc. espectroscopia UV. la sacarosa o la lactosa. el talco. análisis termogravimétrico (TGA). Las formulaciones líquidas para la administración oral.

55 (d. 1H).34 (d. durante un transcurso de tiempo 8 horas. 7. 1H). Etapa 2 7-tert. 150 cm-1. a ésta.02 (s.88 (s.82 (s.08 (d. durante un transcurso de tiempo de 5 horas. se recogió mediante filtrado. se procedió a añadir. H NMR (DMSO-d6. Después de haberse completado la reacción. durante un transcurso de tiempo de 12 horas. se enfrío a la temperatura ambiente.5. 6. 9H).7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-rutinósido y 454 g de carbonato potásico. se filtró. 7. se recolectó mediante filtrado. y se continuó mediante agitación. Después de haberse completado la reacción. 426 g. 1H). 1H).84 (s. IR (KBr): 1636.2 l de metanol y 5 kg de ácido clorhídrico concentrado. 3. Al sólido filtrado. 3H). y se extrajo con acetato de etilo. y seguido de agitación. rendimiento productivo del 82%).67 (dd. se le añadieron 243 g de carbonato potásico y 258 g de bromoacetato de tert. 6. 12. 2H).52 (d. a la temperatura ambiente. se le añadió 1 kg de yodometano. 1H).Se procedió a disolver 1 kg de 3'. a una temperatura de 65ºC.18 (d. 400 MHz): d 1. 3. 1H). 7.-butilo. 1H). El disolvente. 833 (s. que se calentó y se agitó. H NMR (DMSO-d6. se enfrió a la temperatura ambiente. se agitó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y. 6. mediante la acción de presión reducida. se lavó sucesivamente con agua. 7. se añadió agua. a continuación. 3H). 3H). 1H). 1H). 1H). a una temperatura de 90ºC durante un transcurso de tiempo de 8 horas. La capa orgánica.4'-dimetoxiflavona Se procedió a disolver 425 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior. A continuación.5-trimetoxi-flavona 1 1 .4'. La mezcla de reacción. el producto. Etapa 3 7-tert. 4.-butiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3'. seguido de calentamiento a reflujo. 862 (s. en dimetilformamida. 1H). La solución en reacción.77 (d.81 (s. 3. rendimiento productivo: 98%). 7. 1H).93 (s. 6. se agitó a la temperatura ambiente.86 (s. 1H).49 (d. 50 l de solución mezclada de acetato de etilo y diclorometano (3:2).-butiloxicarboniloxi-3'. 7. para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (565 g. 7. 400 MHz): d 3. a la temperatura ambiente. y se lavó con una reducida cantidad de metanol. salmuera.45 (s. se añadió al residuo. A la solución. La solución resultante. El sólido precipitado. 10. 1H). y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución resultante. A la solución. 6. se eliminó mediante evaporación. para proporcionar el compuesto deseado (sólido amarillo. en 4 l de dimetilformamida. La solución mezclada de acetato de etilo y hexano (valor de relación en volumen = 1:3).10 (d. se le añadieron 5. 3H).63 (dd. a una temperatura de 10ºC.

se procedió a añadir agua. 400 MHz): d 3. se agotó. salmuera. 1H). así. 13.82 (s. El producto precipitado. rendimiento productivo: 95%). se enfrió a la temperatura ambiente. 1 1 . 9H). 1H). H NMR (DMSO-d6. 1H). 7. 400 MHz): d 1. y se agito durante un transcurso de tiempo de 17 horas.50 (d. a una temperatura de 30ºC. 6. 6.76 (s. Al sólido producido. a continuación. 7. 4. durante un transcurso de tiempo de 3 horas. 6.81 (d. a la temperatura ambiente. La capa orgánica. se le añadieron 3 l de acetato de etilo. 1H). 6. para la agitación adicional. 4. en 6 l de dimetilformamida.49 (d. durante un transcurso de tiempo de 2 horas.08 (d. La solución en reacción. para proporcionar un compuesto pretendido como objetivo (225 g. se trituraron en 8 l de solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1. 7. 1H). a reflujo. 1H). 3H).52 (d. seguido de agitación. se filtró. El producto. 3H). 1H). 3. se repitió una vez más. 3. 3H). 1H).85 (d.86 (s. durante un transcurso de tiempo de 1 hora. para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (324 g.65 (dd. con una cantidad en exceso de acetato de etilo. se recolectó mediante filtrado. 7. y se secó. 1H). a 1 de la mezcla de cloroformo y tolueno (1:1. mediante la acción de presión reducida. Etapa 4 7-carboximetiloxi-3'. volumen/volumen). se enfrió a la temperatura ambiente. rendimiento producido: 98%).08 (d. y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. volumen/volumen). H NMR (DMSO-d6. a 4 l de etanol al 95%. 7. 3. y se secó sobre sulfato sódico anhidro.4'-5-trimetoxiflavona monohidratada Se procedió a añadir 220 g del compuesto preparado en la anterior etapa 4-1 de arriba. se le añadieron 426 g de carbonato potásico. Etapa 5 7-carboximetiloxi-3'. que se calentó a reflujo durante un transcurso de tiempo de 3 horas y. 6. A la solución.4'. 2H).83 (s. 2H). y se enfrió a la temperatura ambiente. 1H).82 (s. El disolvente. Los cristales secados.5-trimetoxiflavona Se procedió a añadir 266 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba y 172 g de ácido p-tolueno-sulfónico. 3H). 95%). y se realizó la extracción. 3. El producto. 220 g del compuesto pretendido como objetivo (rendimiento productivo.51 (d.83 (s. 1H). seguido de agitación. Se obtuvieron. Después de haberse completado la reacción.5 (br s. El proceso de lavado. 1H). se lavó con agua y acetona. 3. se recolectó mediante filtrado. 6.77 (s.85 (s.45 (s.86 (s. se lavó con agua. 1H). 3H). 7. se añadieron lentamente 330 g de yodometano. 3H).Se procedió a disolver completamente 330 g del compuesto preparado en la etapa 2 anterior.60 (dd.82 (s.

1H). la mezcla de reacción. 1H). 1H).85% Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig. 3H). se filtro sobre un tampón de celite.08 (d.-butiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3'. H NMR (DMSO-d6. 6. mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. 7. 1H). 4. La solución.81 (s.12 (d.69 (d.4'-5-trimetoxiflavona monohidratada Etapa 1 5. y se agitó durante un transcurso de tiempo de 6 horas. 3H). 3H). 13. anteriormente facilitada. 2H).57 (d.41%.2 g de bromoacetato de etilo. 2H).04 (s. 1H). 7. Después de haberse completado la reacción.77 (s.7-dihidroxi-3'4'-dimetoxiflavona Se procedió a preparar un compuesto objetivizado como diana.93 (s.86 (s. 1) Ejemplo 2 7-carboximetiloxi-3'. 6. para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (401 g. se trituró en una solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1. durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. 1H). 6.65 (dd. se filtró y se secó. 400 MHz): d 3. A la solución.50 (d. se añadió a la solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1. 3H). El sólido resultante. H: 4.5 (br s. 1H).3 l de dimetilformamida.83 (s. volumen/volumen). Etapa 3 1 1 .83 (d.87 (s. H: 4. Etapa 2 7-tert. 1H). 6. 7. y se concentró bajo la acción de presión reducida. 4.85 (s. volumen/volumen).22 (t. 3H). 400 MHz): d 1.84 (s. 1H). 4. 3. rendimiento productivo: 97%).4'-dimetoxiflavona Se procedió a disolver 325 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior. arriba. El producto. a continuación.H NMR (DMSO-d6. 1H). 3. en 3. El residuo. y se calentó a reflujo.28 l de diclorometano. 7. se puso en 8. 7. se recolectó mediante filtrado y.82 (s.39 (d. 3.85 (d. 7.46%.52 (d. Análisis elemental: Valor teórico C: 59. 6. 1H). 2H).99% Valor experimental C: 59. 3H). 3. se le añadieron 171 g de carbonato potásico y 137. 1H). 7. a la temperatura ambiente. se enfrió a la temperatura ambiente. 1H).

6. 3H). 3H). Los procesos mencionados.24 (s. durante un transcurso de tiempo de 17 horas. H NMR (DMSO-d6. a continuación. Se procedió a añadir 2 l de acetona. y procedió a calentar a reflujo. La capa acuosa obtenida. a la reacción en solución. se puso en 4 l de acetato de etilo. 3H). 3H). 54. 13. se filtró y se secó. 1H). La solución. Los cristales lavados. 4. durante un transcurso de tiempo de 3 horas. El sólido resultante.85 (s. 3.59 (d. a 6 l de acetona.94 (d. se le añadieron 800 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. se lavó con acetato de etilo.32 (t. 1H). y se acidificó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. y se retiró la capa orgánica. durante un transcurso de tiempo de 2 horas. 4. durante un transcurso de tiempo de 3 horas. al sólido producido. se enfrió a la temperatura ambiente.86 (s. La solución. 1H). se filtró y se secó. salmuera. H NMR (DMSO-d6. 1H).93 (s.96 (s.1 ml de sulfato de dimetilo. se lavó sucesivamente con agua. 2H). 1H). 6. 3H). 3. 1H). 1 1 . y se secó sobre sulfato sódico anhidro. 4.50 (d. seguido de un filtrado sobre un tampón de celite. 2H). se enfrió a la temperatura ambiente. A la solución en reacción.47 (dd. se le añadió acetato de etilo. 1H). volumen/volumen).71 (s. lentamente.52 (d. y se concentró bajo la acción de presión reducida. y procedió a añadir 8 l de una solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1. La solución en reacción.5-trimetoxiflavona Se procedió a disolver 165 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba. 2H).7-etiloxicarboniloxi-3'. se secaron otra vez. 7. en 800 ml de tetrahidrofurano. a una temperatura de 0-5ºC.77 (s.28 (d. Los procesos de lavado. 6.94 (s. se le añadieron. Después de haberse completado la reacción. a una temperatura de 56ºC. seguido de agitación a la temperatura ambiente. 3H).85 (d. la solución. 3. A la mezcla. se enfrió a la temperatura ambiente y. una vez.08 (d. y se agitó a reflujo. a una temperatura de 56ºC. una vez.4'. se le añadió diclorometano. 1H).82 (s. seguido de agitación a la temperatura ambiente. rendimiento productivo: 96%). y se procedió al secado. 400 MHz): d 1. rendimiento productivo 99%).47 (d. Los cristales producidos.83 (s. 3. 3. Etapa 4 7-carbonilmetiloxi-3'. 1H). 400 MHz): d 3. para proporcionar un compuesto pretendido como objetivo (152 g. y a ésta. 6. 3H) . 7. se filtraron y se secaron.65 (dd.4'-5-trimetoxi-flavona Se procedió a añadir 210 g del compuesto preparado en la anterior etapa 2 de arriba y 575 g de carbonato potásico. 1H). 7. durante un transcurso de tiempo de 2 horas.15 (br s. y se agitó a reflujo. 6. 7. 7. 6. 1H). se enfrió a la temperatura ambiente. 1H).31 (q. 7. 1H). para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (220 g. El filtrado. se repitieron de nuevo. seguido de un lavado con agua y acetona. se repitieron de nuevo.

15 (br s. 1H).5 l de etanol al 95%.4'. 6. 2H).Etapa 5 Procedimiento A 7-carboximetiloxi-3'. H NMR (DMSO-d6. 3. 3. Después del filtrado. 7. Análisis elemental: Valor teórico C: 59. rendimiento productivo: 99%). 400 MHz): d 3. 3.08 (d.08 (d. 6. 1H).83 (s. 7. 3H). El sólido. y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (142. 1H).85 (d. H: 4. 7.86 (s. 3H).5 g.5-trimetoxiflavona monohidratada Se procedió a añadir 400 ml de una solución de una mezcla de acetona y agua.99% Valor experimental C: 59.50 (d. 1H).82 (s. 4. 1H).50 (d. 3H). 1H).99% 1 1 . 6. 2H). H: 4.41%. se recolectó mediante filtrado.41%. los cristales.86 (s. 3H).10% Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.77 (s. rendimiento productivo: 99%). 7. 400 MHz): d 3. 1H). H: 5. a 134 g de los cristales obtenidos en la anterior etapa 4-1 de arriba. y se secó a una temperatura de 60ºC. 1H).5-trimetoxiflavona monohidratada Se procedió a añadir 2. Análisis elemental: Valor teórico C: 59. 3.6 g. y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas.15 (br s.17%. 1H).4'. para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (14. H: 4.65 (dd. 3H). 6. H NMR (DMSO-d6. 7.52 (d.83 (s.65 (dd. durante un transcurso de tiempo de 5 horas. a 14 g de los cristales obtenidos en la anterior etapa 4-1 de arriba.82 (s.52 (d. 1H). 3H). 13.85 (s. 1H). 7.85 (s. 13.77 (s. 1H). 6. 1H). 6. 2) Etapa 5 Procedimiento B 7-carboximetiloxi-3'.85 (d.99% Valor experimental C: 59. 4.22%. se secaron a una temperatura de 60ºC. 1H). durante un transcurso de tiempo de 5 horas.

5-trimetoxiflavona en etanol Se procedió a preparar el solvato de 7-carboximetiloxi-3'. H: 5.5-trimetoxi-flavona. 3. 3. 7.83 (s. Análisis elemental: Valor teórico C: 62. H NMR (DMSO-d6. 3H). 1H).5-trimetoxi-flavona en etanol. para proporcionar el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3'. 1H).04 (t. a una temperatura de 80ºC. 1H). 400 MHz): d 3. 1H). H NMR (DMSO-d6.70% 1 1 .85 (d.11%.4'.15 (br s.65 (dd.86 (s. 3) Ejemplo 3 Solvato de 7-carboximetiloxi-3'. 3.85 (s.52 (d.4'.77 (s. 6. 7.59% Valor experimental C: 61.Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig. 7. 3. 1H). bajo la acción de presión reducida. 1H). 3H).50 (d. 1H). 6. Otros procedimientos. 1H). 6. Análisis elemental: Valor teórico C: 61.5-trimetoxiflavona en etanol. o en el ejemplo 2 anteriormente facilitados.4'.42 (q. 6. 6. durante un transcurso de tiempo de 5 horas.82 (s. se procedió a secar.65 (dd.4'. 4. 7.5-trimetoxiflavona preparada en el ejemplo 1. eran los mismos que se han descrito anteriormente.15 (br s. 6. durante un transcurso de tiempo de 3 horas. 2H).85 (s. 2H). arriba.4'. la 7-carboximetiloxi3'. bajo la acción de presión reducida. preparado en el ejemplo anterior 3 de arriba.4'. durante un transcurso de tiempo de 3 horas. H: 5. en lugar de etanol al 95%.82 (s.4'.5-trimetoxi-flavona. para proporcionar el anhídrido de 7carboximetiloxi-3'.85 (d.50 (d.08 (d. 13. 1H). mediante la utilización de etanol anhidro. 3H). 13. bajo la acción de presión reducida.5-trimetoxiflavona Se procedió a secar. el solvato de 7-carboximetiloxi3'.83 (s.77 (s. 4. 400 MHz): d 1. bajo la acción de presión reducida.08 (d.32% Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig. 2H). o en el ejemplo 2 (etapa 4-2). 1H). 3. en el ejemplo 1. 1H).52 (d.25%. 7. O bien. 1H). a una temperatura de 100ºC. 3H) . más arriba. 7.18%. 3H). 3H). 1H). 4) Ejemplo comparativo 7 Anhídrido de 7-carboximetiloxi-3'. 1H). y se secó a una temperatura de 60ºC. H: 4.

se muestran en la Tabla 1. los resultados obtenidos. y el primer día. arriba y. se ajustó a n valor de 25ºC. a título de muestra.4'. mediante el mismo procedimiento que se ha mencionado anteriormente.Valor experimental C: 62.5-trimetoxiflavona monohidratada.4'. la 7-carboximetiloxi-3. se muestran en la Tabla 1.15%. la temperatura. los resultados obtenidos. Se preparó 1 g de la 7carboximetiloxi-3. en el cual. 4 y 6 horas.5-trimetoxiflavona preparada en el ejemplo comparativo. H: 4. después de unos transcursos de tiempo de 2. su solvato en etanol y su anhídrido 1.5-trimetoxiflavona. La muestra. monohidratada. Test de ensayo de higroscopicidad de la 7-carboximetiloxi-3.5-trimetoxiflavona monohidratada. se calculó como un porcentaje con respecto al peso inicial de partida de la muestra y. se mantuvo en recipiente. TABLA 1 Cambios de peso en concordancia con el lapso de tiempo (%) . ó en el ejemplo anterior 2. mediante la utilización de una botella de pesado (de 6 cm de diámetro).4'-5-trimetoxiflavona monohidratada. y se mantuvo una humedad relativa del 75%. preparada en el ejemplo anterior 1. y de su anhídrido Se procedió a medir de una forma exacta. 5) Ejemplo experimental 1 Investigación de los cambios de peso de la 7 carboximetiloxi-3'.4'. en el tercer día y en el sexto día. La cantidad del cambio de peso. Se procedió también a medir los cambios de peso del anhídrido de 7-carboximetiloxi3.73% Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig.4'. Se midieron los cambios de la muestra.

y a partir de la 4a hora. en 7 carboximetiloxi-3'. ganó peso. los resultados obtenidos. anteriormente facilitados. La extensión del cambio de peso.4%. mediante la utilización de un botella para el pesado (6 cm de diámetro). en monohidrato (monohidratada).6%. indicando el hecho de que. ó en el ejemplo 2. pueden explicarse mediante la higroscopicidad de la forma anhidra. se muestran en la Tabla 2. absorbía humedad. La 7-carboximetiloxi-3. en un porcentaje del 4. arriba.5trimetoxiflavona. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas. 3º y 6º. arriba y.4'-5-trimetoxiflavona.4'. y la extensión del cambio de peso. se preparó 1 g de 7carboximetiloxi-3'. TABLA 2 Cambios de peso en concordancia con el lapso de tiempo (%) . y a un porcentaje de humedad relativa correspondiente a valor del 75%. se mantuvo en un receptáculo. en el cual. Se procedió también a investigar los cambios de peso del solvato de la 7-carboximetiloxi3. desde la forma anhidra a la monohidratada (monohidrato). el peso de éste. preparada en el ejemplo 1.4'. se observó un incremento de peso correspondiente a un porcentaje del 4.4'.4'-5-trimetoxiflavona monohidratada Se procedió a medir la 7-carboximetiloxi-3'. los resultados obtenidos. se muestran en la Tabla 2.4. bajo las mismas condiciones. el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3.Tal y como se muestra en la Tabla 1. Como muestra. Test de ensayo de la conversión del solvato en etanol de la 7 carboximetiloxi3'.5-trimetoxiflavona en etanol. preparada en el ejemplo 3 facilitado anteriormente.5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención. a medido que el tiempo pasaba. En los días 1º. la temperatura se ajustó a un valor de 25ºC. se procedió a medir el peso de las muestras.5-trimetoxiflavona monohidratada. se calculó como un porcentaje con respecto al peso inicial de partida y. 2.5-trimetoxiflavona monohidratada.6%. éste. 2º. corresponde al cambio exacto de masa. La muestra. al mismo tiempo. mediante el mismo procedimiento que se ha mencionado anteriormente. Los resultados. no mostraba ningún cambio de peso.4. arriba. se había incrementando en un porcentaje de un 3.

había una pérdida de peso. no absorbe humedad en aire. la medicina. éste. No obstante. inducido por HCl etanólico Con objeto de confirmar el excelente efecto protector de la 7-carboximetiloxi-3. a medida que pasaba el tiempo. el solvato de 7-carboximetiloxi-3. de una forma consistente. en porcentaje. Así de este modo. De una forma particular. después de ello. cuando éste se utiliza para la producción de una formulación de una medicina.1%.5trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención.5trimetoxiflavona monohidratada.4'. a continuación. desde el etanolato al monohidrato.4'. durante la conversión del solvato de etanol en monohidrato (la forma monohidratada). correspondiente a una media. indicando el hecho de que.5trimetoxiflavona en etanol. para los experimentos que se facilitan abajo. éste hace que. bajo las mismas condiciones. correspondiente a una media. se procedió a utilizar. incluso durante la exposición a la humedad a largo plazo. corresponde exactamente a la pérdida de peso. se convertía en más ligero. en porcentaje.Tal y como se muestra en la Tabla 2. por lo tanto. incluya una cantidad específica de un compuesto activo. el monohidrato (forma hidratada) de la presente invención. después de un día de observación. Ejemplo experimental 2 Efecto sobre el modelo de la mucosa gástrica dañada. Este cambio de peso.5%. un modelo . Así. tiene ventajas. éste perdía peso. y constante. en cuanto a lo referente al manejo o manipulación y al almacenaje. no mostró ningún cambio de peso. y después de un transcurso de tiempo de dos días de observación. se confirmó el hecho de que.4'. del 6. la 7-carboximetiloxi-3. del 4. había una pérdida de peso. sobre el tracto gastrointestinal. incluyendo el colon. debido al hecho de que.

Ejemplo experimental 3 Experimento sobre el modelo de las enfermedades inflamatorias del intestino. como un agente protector de la membrana de la mucosa gástrica. se administró oralmente. 1993. Como medicina de control. se extrajeron. inducido etano que contenía HCl. Después de un transcurso de tiempo de 1 hora.5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención. inducido por el ácido trinitrobencenosulfónico.de la mucosa gástrica dañada. es el que se utilizó. se administró. inducidas mediante TNBS El procedimiento modificado de Shibata et al. se mostró mediante el área (mm2) de lesión hemorrágica (Mizui. 33: 939). de 7 semanas de . durante un transcurso de tiempo de 24 horas. inducido por el HCl etanólico. (Dig. se mantuvieron en ayunas. por lo menos 100 veces superior al del Rebamipide. se sacrificaron y. en ratas Tal y como se muestra en la figura 3. El índice ulcerante. ratas macho del tipo SD. Pharmacol. El compuesto de la presente invención. los estómagos. y un modelo de colitis inflamatoria. J. Se procedió a ratas macho del tipo SD (250-350 g). 1983.4'. la 7-carboximetiloxi-3. Jpn. Endosc. en ayunas. en una suspensión del HPMC al 5% y. las ratas. se procedió a utilizar Rebamipide [ácido (2-(4clorobenzoilamino)-3-(2-(1-h)-quinolinona-4-il)propanóico] (nombre comercial: Mucosta). oralmente. tiene un efecto protector sobre el daño de la mucosa gástrica. después de un transcurso de tiempo de 1 hora.. se muestran en la Tabla 3.5 ml de 150 nM de HCl-80% etanol. 1. Los resultados obtenidos. 5: 13). TABLA 3 Efectos en el daño de la mucosa gástrica. et al. con objeto de mediar el índice ulcerante. el cual es conocido. T. Se procedió a mantener.

5 ml de solución salina (suero fisiológico). disuelto en una solución de etanol al 50% y. se administró HPMC al 5%. se administró oralmente. durante un transcurso de tiempo de 2 horas. para la autopsia. Mediante la utilización del procedimiento de Vallace (Can J. hasta el 6º día. para marcar las puntuaciones. ambos extremos de éste se unieron. y se procedió a insertar una cánula (de 3 mm de diámetro). Observación con el ojo desnudo Se procedió a medir y a registrar el número y la amplitud de la úlcera y del área de la lesión formada. 3: una lesión ulcerosa. Physiol.. Se midió el peso de los animales en el día del inicio. fijado en su totalidad. se utilizó la sulfasalazina (ácido 5-aminosalicílico). las ratas. no dañado. para marcar las puntuaciones. correspondientemente en concordancia con el criterio del daño del colon. se anestesiaron. Se midió el área de la lesión ulcerante y de la región inflamatoria. a una profundidad de 8 cm. a continuación. correspondientemente en concordancia con el criterio. El colon. Y para el grupo de control. se inyectó una solución de formalina al 1%. Para la medicina de control. y se lavó. se observaron los síntomas clínicos y la supervivencia de los animales. en el intestino grueso. Se retiró el ciego. Pharmacol. se retiró y. y se utilizó prednisolona. En el 7º día del experimento. en la cavidad del colon extraído. en una solución de formalina al 1%. cada grupo de las ratas. en el 3er. de TNBS (ácido trinitrobencenosulfónico). para la administración oral. las ratas. o rectalmente. éstas se fijaron en una solución neutra de formalina al 10%. 1988. con objeto de eliminar los tejidos grasos circundantes. una cantidad correspondiente a un valor de 25 mg/ml. A continuación. para inflarlo. mediante un procedimiento general. El patrón estándar de las puntuaciones de la lesión. 1: congestión sin úlcera. Se extrajo el colon. a parir del siguiente día de la inducción. se lavaron una vez con 1. Después de ello. y se midió el peso del colon y del recto. se puntuó la lesión examinada con el ojo desnudo. a cada rata. Después de haberse procedido a inducir la colitis. se posicionaron en la posición de la cola arriba. Síntomas clínicos Diariamente. 2: congestión y complicación de la pared de intestino. el uno con el otro. en el ano. y las fisuras conectivas. se puso bajo anestesia a base de éter. se cortó en la dirección longitudinal. 5: más de dos lesiones . 4: más de dos lesiones ulcerosas/inflamatorias. el compuesto de la presente invención. las ratas.edad. es el siguiente: (0: normal. y se realizó el examen de sitio de la lesión. correspondientemente en concordancia con el criterio. sin úlcera. durante un transcurso de tiempo de 1 minuto. Se procedió a inyectar. para la administración rectal. sin complicación de la pared intestinal. La solución que fluía hacia fuera. día y en el 8º día del experimento. durante un transcurso de tiempo de un día y. y éste se fijó. y se comparó el valor medio de cada grupo. según el procedimiento de Wallace. 66: 422).

Examen patológico del tejido Se procedió a recortar el colon.. desde el recto hasta el ciego. para realizar. a intervalos de 3 cm. por ejemplo: cuando la longitud de la úlcera es de 3 cm. Y la puntuación más alta. a intervalos de 3 cm. TABLA 4 Efectos de los compuestos. cuando éstos se administran rectalmente en el modelo de colitis inducida por TNBS . por lo menos. el otro espécimen que tenía una lesión. en los especimenes y. Se procedió a realizar un examen patológico del tejido. Clin. 20: 420). incluyendo el sitio de la lesión examinada con el ojo desnudo. en más de 1 cm. 6-10: cuando la longitud de la lesión es superior a 2 cm. un punto. se muestran en la Tabla 4 y en la Tabla 5. el punto es 7). cuando éstos se administran oralmente en el modelo de colitis inducida por TNBS TABLA 5 Efectos de los compuestos. Cuando la lesión no podía examinarse con el ojo desnudo. se recortó. incrementa cada vez 1 cm de la longitud de los incrementos ulcerosos/inflamatorios.ulcerosas/inflamatorias. los resultados. 1990. se puntuaron mediante el procedimiento modificado de Moyama (Ann. a partir de otro individuo. Sci. Lab. Los resultados obtenidos. se consideró como la puntuación de un individuo. 4 especimenes por individuo.

el compuesto de la presente invención. mostraba un efecto inhibitorio en el modelo de colitis inflamatoria inducida por TNBS. se le añadieron 200 mg de 7-carboximetiloxi-3'. seguido de un enfriamiento adicional a una temperatura de -5 -0ºC. A la solución.).7 g de solución salina (suero fisiológico). Y también. disuelto mediante precalentamiento. Ejemplo de fabricación 1 Supositorio Se procedió a añadir 20 mg de 7-carboximetiloxi-3'. y se vertió en un recipiente contenedor de plástico para supositorios.Tal y como se muestra en la Tabla 5. ampliamente utilizadas. a una temperatura de 50ºC y. seguido mediante agitación durante un suficiente transcurso de tiempo. mediante la administración oral y la administración rectal. La solución. la solución se agitó a una temperatura de 50ºC. la 7-carboximetiloxi-3. que la sulfasalazina o la prednisolona. a 1280 mg de Suppocire AP (Gatterfosse Co.4'. a continuación.5-trimetoxi-flavona monohidratada. tenía un mejor efecto con una pequeña dosis.5-trimetoxiflavona monohidratada. durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. se confirmó el hecho de que. Ejemplo de fabricación 2 Enema Se procedió a disolver 70 mg de arginina en 299. . dando como resultado la preparación del supositorio.4'.5-trimetoxi-flavona monohidratada de la presente invención. dando como resultado la preparación del enema. se enfrió a una temperatura de 36ºC.4'.

representada por la fórmula 1 Fórmula 1 2. de un compuesto pretendido como objetivo. Un solvato de 7-carboximetiloxi-3. el compuesto de la presente invención. 7-carboximetiloxi-3. reduce las largas etapas de la síntesis total.5-trimetoxi-flavona monohidratada. mediante la utilización del 3'.7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido.4'. Con las características de no higroscopicidad. en la naturaleza. La presente solicitud. para la producción de una medicina. bajo una humedad normal. bajo unas suaves condiciones de presión atmosférica.5-trimetoxi-flavona monohidratada de la presente invención. posibilita. representado por la fórmula . proporciona 7-carboximetiloxi-3. de este modo. y facilita la producción en masa industrial. que tiene una actividad de protección del tracto gastrointestinal. la preparación de un compuesto. El procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3. tiene ventajas en la manipulación y el almacenaje. el cual es fácilmente obtenible.5-trimetoxiflavona. para la metilación.4'. sin un proceso especial de purificación tal como la recristalización o la cromatografía de columna.5.4'. ésta nos permite el controlar la consistencia y la cantidad de especificidad de un ingrediente activo. en cada dosis. Reivindicaciones: 1. también.4'. incluyendo el colon. Así.5-trimetoxiflavona monohidratada. como un esqueleto básico del compuesto pretendido como objetivo o diana.Aplicabilidad industrial La presente invención.

en un medio que contiene agua. es etanol anhidro. el medio que contiene agua. es etanol o acetona. el cual se caracteriza por el proceso de agitar un compuesto de la fórmula 2.5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación.Fórmula en donde.4'. en donde. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3.5-trimetoxiflavona monohidratada. . El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3. representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1. 3. tal y como se representa en la reivindicación 3.4'. el disolvente. tal y como se muestra en el esquema 4 que se facilita abajo Esquema 4 4.

tal y como se muestra en el esquema 5 que se facilita abajo Esquema 5 6. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3. que comprende el proceder a agitar el compuesto 2. en alcohol anhidro. se ha emplazado bajo una atmósfera humidificada. representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1.4'. y emplazar el compuesto de la fórmula 1a.5-trimetoxiflavona monohidratada.5-trimetoxiflavona representado por la fórmula 1a. que proporciona abajo Esquema 6 . el compuesto de la fórmula 2. en el cual. para proporcionar solvato de 7carboximetiloxi-3'. bajo una atmósfera humidificada. representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1.4'. tal y como se muestra en el esquema 6.4'.5. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3.5-trimetoxiflavona monohidratada.

es etanol anhidro. el tracto gastrointestinal. 9.5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 1. 11.5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1. con el fin de obtener un efecto local o general.5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 11. Introducción 1. 8. Clasificación .7.polvos y comprimidos para disoluciones y suspensiones rectales . el alcohol anhidro.disoluciones y suspensiones rectales . 10.4'. que contiene la 7-carboximetiloxi-3. en donde.4'. La 7-carboximetiloxi-3. La composición farmacéutica tal y como se presenta en las reivindicaciones 8 ó 9. o bien destinadas al uso diagnóstico. La 7-carboximetiloxi-3. 12. en donde. se seleccionan de entre el grupo consistente en la gastritis. Vía rectal Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Una composición farmacéutica para la protección del tracto gastrointestinal y para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Formas Farmacéuticas de Administración Rectal y Vaginal I. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3. es el colon.cápsulas rectales . en donde. Definiciones: Preparaciones rectales Preparaciones destinadas a la administración por vía rectal. las enfermedades gastrointestinales. la enfermedad gastrointestinal.1.4'. la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn. la úlcera gástrica. La composición farmacéutica tal y como se presenta en la reivindicación 6.supositorios .4'.5trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1. Irache 1. en donde. como un ingrediente efectivo. tal y como se presenta en la reivindicación 6. es el colon.preparaciones rectales semi-sólidas . para el uso en la protección del mucus del tracto gastrointestinal.

volumen y consistencia están adaptadas a la administración por vía rectal. tales como diluyentes. adsorbentes.viscosidad: favorecer adhesión a mucosa y evitar sedimentación partículas en suspensión . c. Si es necesario pueden utilizarse excipientes.liberación rápida y total del p. Las preparaciones rectales líquidas o semisólidas. Liberación. Supositorios Preparaciones sólidas unidosis.(s): atención a las impurezas . Su forma. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. vasoconstrictores.a. antiparasitario. conservantes antimicrobianos y colorantes. Disolución.consistencia adecuada: ni muy blando ni quebradizo . dispersos o disueltos en una base adecuada.a. Modo de acción de los supositorios a. anéstesicos Excipientes grasos = den cesión lenta del p. satisfacen los ensayos A (comprimidos) o B (supositorios. tensioactivos. Ensayos Disgregación.a. dolor) o tratar afecciones locales antihemorroidal.intervalo solidificación reducido: solidificación rápida y homogénea . Preparaciones rectales sólidas en dosis únicas cuyo contenido en p. que pueden ser solubles o dispersables en agua o que puede fundir a la temperatura corporal.buena conservación . Irache 2.espumas rectales . sea inferior a 2 mg.a.contractibilidad: no adherirse a moldes : retraerse al solidificar . Uniformidad de masa Masa o volumen extraible. Irache 2.inocuidad y buena tolerancia mucosa rectal . Acción sistémica: Paso del fármaco a la circulación general Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.. En los casos en que se prescribe un ensayo de disolución.a. Acción local: se busca efecto astringente y sedante a nivel mucosa rectal y esfínteres para aliviar síntomas (prurito. Acción mecánica: aparición reflejo de defecación provocado por la presencia de un cuerpo extraño en el recto Ejemplo: supositorios de glicerina b. Supositorios liberación modificada o acción local prolongada. Supositorios: formulación Requerimientos básicos excipientes . lubrificantes. cápsulas rectales) de uniformidad de contenido.inerte respecto p. o represente menos del 2 por ciento de la masa total. Contienen uno o más p. puede no exigirse un ensayo de disgregación. en el recto: fusión Tª<37ºC disolución/dispersión en líquido ampolla rectal .(s).1.tampones rectales Ensayos Uniformidad de contenido.

no dar masas excesivamente líquidas .1.a.productos céreos. Irache B.no permite incorporación soluciones acuosas: necesidad de añadir coadyuvante . PF alrededor de 33-37ºC . ¶: PS = 16ºC. Descripción .Excipientes lipófilos/ grasos manteca de cacao aceites vegetales hidrogenados glicéridos semisintéticos sólidos aceites hidrogenados poliglicolisados saturados alcoholes grasos endurecidos .Excipientes hidrófilos mezclas de gelatina y glicerina / PEG Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Manteca de cacao Zumo obtenido por expresión en caliente de semillas Theobroma cacao L. Aceites hidrogenados .1.no permiten la incorporación de soluciones acuosas Ejemplo: aceite cacahuete parcialmente hidrogenado (con/sin TS) aceite de palma hidrogenado.presenta polimorfos: 3 variedades alotrópicas. aceite de algodón hidrogenado Otros por eliminación fracciones líquidas grasas vegetales .consistencia adecuada frente a climas variados Clasificación .resistente a temperatura ambiente: fácil manipulación . oxidación difícil.(s) .gran inercia química ..al fundir en recto: capa hidrófoba sobre mucosa que dificulta absorción p.(s) A.posibilidad de aparición de formas metaestables Ventajas: . PS = 24-26ºC.no puede utilizarse en países cálidos: PF < 37ºC . zona reblandecimiento estrecha (3ºC) . PF = 32-35ºC . aunque fenómeno es reversible : forma estable.mezcla sólida de triglicéridos.alto % ácido oleico: problemas conservación . PF=23-24ºC Inconvenientes .poder emoliente sobre la mucosa: alivia irritaciones Precauciones trabajar siempre a 35-36ºC: sino mezcla líquida a Tª ambiente Se recomienda añadir fragmentos manteca sólida y agitar: núcleo de solidificación facilita paso a forma estable y supositorios en frigorífico al menos 24 h Otras mantecas manteca obtenida por destilación aceite de palmiste manteca de semillas de algodón Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. la acción irritante de algunos p.a. Excipientes lipófilos Acción emoliente que contrarresta. Irache Page 2 2.

Glicéridos semisintéticos sólidos Aceites vegetales (9-17 átomos de C) hidrogenados y.Lubricar moldes: . Alcoholes grasos endurecidos Son más hidrófilos y facilitan en ciertos casos el paso de fármacos a través mucosa rectal Ejemplos: Masa para supositorios G®.maquinaria disponible . Irache D. Massa Estearinum® B obtenidas por esterificación (C12-C18) MG.Witepsol® : Witepsol H12: formas con alto % principio activo . clima .fármaco: ¿afecta al PF del excipiente? ¿se puede dispersar? .a. DG y TG ácidos grasos saturados . Estearina de nuez de palma C.) Ejemplo: ADEPS solidus Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.buen poder de retracción al enfriarse .Massa Estearinum® A. bentonitas (pueden dificultar difusión p.al fundir poco viscosos: añadir estearato Mg. Irache Elección excipiente lipófilo . aumento por adición cera blanca . Aceites hidrogenados poliglicosilados saturados (aceites hidrogenados dispersables en agua) Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados o a los glicéridos semisintéticos sólidos tensioactivos de elevado HLB . de aceite de coco.Massupol®.gran versatilidad: elegir en función principio activo.PF = 33-37ºC.relacionados químicamente con los PEG: Tween® . acuosas glicéridos parciales: capacidad captación agua monoestearato de glicerilo: emulgente A/O . posteriormente.solidificación muy rápida por enfriamiento .esteres de ácidos grasos con PEG (Mirj®) Ejemplos .Copraol®.Cierto % de MG y DG: incorporación pequeñas cantidades sol. Suppocire® E. calentados para hidrólisis de los triglicéridos naturales (algunos también esterificación parcial con glicerina) .Adición de otros excipientes: antioxidantes tensioactivos polvo de sílice: adsorbe agua y extractos aumenta viscosidad: perjudica absorción .bases difieren en PF y dureza: longitud cadena carbonada y % DG y MG . Masa Dehidag G Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.

Supositorios de acción laxante (glicerina) .Glicerina o Mezclas gelatina. añadir agua .Calentar glicerina (baño María.glicerina . Excipientes glicero-jabonosos .1.8 g 92 8 8 1 80 8 2 . 95ºC) . glicerina. Excipientes lipófilos Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Irache Supositorios de glicerina Glicerina Estearato Na Trietanolamina Tween 80 Acido esteárico Carbonato Na Agua destilada 92. Irache Page 3 A.1.1.2.Preparación de óvulos vaginales Supositorios de glicerina Glicerina 92p Estearato sódico 8p Agua destilada 5p .0 g 8.si restos ácido esteárico: supositorios opacos añadir trietanolamina añadir dispersante (Tween y Span): supositorios más blandos e higroscópicos 2.glicerina a elevada temperatura: forma acroleina . solución lauril sulfato sódico 2.silicona.0 g 9.Añadir estearato sódico y agitar manteniendo la T.También: añadir el estearato sódico disuelto en el agua caliente Problemas . Excipientes hidrófilos / hidrosolubles Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.

ácidos orgánicos. PEG 6000 (PF = 60ºC) . barbitúricos .(s) Inconvenientes .a. Irache Silica gel / dioxido de silicio 25 mg PEG 1500 / 1450 2.no necesario conservación en frío: adecuados para zonas clima cálido .acción irritante sobre mucosa rectal . Irache B.a.al no fundirse. PEG 4000 (PF = 52ºC) . no precisan TF = 37ºC .a. Polioxietilenglicoles o Macrogoles Para supositorios: PEG 1000. bacitracina precipita con I2 en presencia I.1 100 5 3 6 Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.Utilizados en los supositorios balsámicos Ventajas .Tras administración se disuelven aumenta viscosidad medio: cesión lenta del p.buena capacidad retracción al enfriar . .y Br2 / Brmodifica solubilidad por formación complejos: fenoles.incompatibilidad frente a alto número p.algo irritantes para mucosa: añadir 20% agua: supositorios frágiles Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. disminuye actividad Ab: penicilina.si fármaco disuelto en masa puede cristalizar retardara cesión y podría ser irritante Bases PEG .3 g PEG 300 10% PEG 1540 65% PEG 3350 25% PEG 300 48% PEG 6000 52% Supositorios de PEGs .no se ven afectados por lipofilia de p.

Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Absorción agua Manteca de cacao +++ +++ + 0 Aceites vegetales H2 +++ +++ ++ 0 Glicéridos semisintéticos sólidos +++ +++ ++ + Aceites H2 poliglicosilados saturados +++ +++ ++ + Alcoholes grasos endurecidos ++ +++ ++ + Gelatina.Glicerina 0 0 0 .PEG 1000 96% PEG 4000 4% PEG 1000 75% PEG 4000 25% bajo PF: liberación rápida alto PF: liberación lenta p. Irache Page 4 Características excipientes para supositorios Excipientes Tol. Com Stab.a.

uso de excipientes con índice de hidroxilo bajo . agua: absorción de agua Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.4= 2.1. Irache 2.Radicales libres induce irritación rectal (uso de antioxidantes) iii. amidas .trabajo en atmósfera seca (bajas Hr) y no usar agua . Stab.3-0. Irache B. Termolisis: principios activos termolábiles (antibióticos) .4ºC PF base Ej. Base 75% La disminución PF vendrá dada con la relación AE/excipiente. En este caso 6.5x0. Principio activo aumenta PF excipiente Ciertos sólidos pulvurulentos: teofilina (aumento 2ºC). Formación de polimorfos: manteca de cacao . Usar excipiente PF 38-39ºC En el caso de manteca de cacao: añadir cera de abejas iii. Principio activo no tiene efecto en PF excipiente: uso excipientes PF fisiológico 36-37ºC Lo normal con soluciones acuosas.: AAS + agua = AcH y ácido salicílico (intolerancia local) Enzimas (pérdida actividad): uso de excipientes anhidros ii.: estabilidad. Entonces: 6. Formación de complejos: PEG v.4. Estabilidad física i. Oxidación: enlaces insaturados . Hidrólisis: ésteres. Abs. Presencia de ácidos grasos libres: bajo índice de ácido Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. AAS 20%. ± 0 +++ +++ Tol: tolerancia para la mucosa rectal.estabilidad química . guayacol): 1% disminuye 0.+++ PEG.6ºC. aminofilina (>2ºC). Principio activo disminuye PF excipiente Normalmente con todos los productos solubles en excipiente Aceite esencial (eucaliptol. Com: compatibilidad con la mucosa rectal.Uso de temperaturas lo más bajas posible: bases grasas iv. Criterios para elección excipiente Criterios estabilidad / compatibilidad con principio activo . gluconato de calcio (hasta 5ºC en 2 años almacenamiento) iv.Nunca disolución acuosa: intentar suspensión Ej.5% (5x100/75). sólidos pulvurulentos ii.estabilidad física características tecnológicas / galénicas A. Estabilidad química i.: Eucaliptol 5%.

Irache Cálculo del factor de desplazamiento .si p.a. Principio activo sólido e insoluble en excipiente .si hay elevado % de sólidos. Otros condicionantes .pulverizar e incorporar en función densidad y granulometría . cuando la masa este viscosa (a Tª más baja posible). Moldeado supositorios .2. El primer reflejo sería aumentar Tª de la mezcla que puede llevar al efecto contrario. la masa podría gelificar iv.enfriamiento Etapas en la preparación supositorios: . homogeneizar y dosificar p. tiene tp muy bajo: atención. Activo líquido (per se o disuelto en agua) insoluble en excipiente .Excipientes grasos: acción emoliente Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.si p.preparación de la masa .atención: comprobar que a Tª solidificación el p. la masa aumenta mucho su viscosidad.fusión .a.triturar . Irache C. Principio activo soluble en excipiente: No hay problema de homogeneidad . Irache Page 5 2. tiene elevada densidad o tp > 100 mm.a.Temperatura corporal paciente . Aumentos de solubilidad fármaco en la masa: gelificación ii.enfriamiento Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.tamizar .pesar .a.dosificación de la masa. no precipite o cristalice en forma de agujas: irritación local . Criterios de orden tecnológico i.tensioactivos: su uso permite incorporar 10-20% solución acuosa . Supositorios: fabricación Los supositorios se preparan por compresión o por moldeado / fusión . Usar excipientes de solidificación rápida que evite sedimentación y agregación (Ley de Stokes) .uso de excipientes capaces de absorber soluciones acuosas iii. llegando incluso perder su fluidez.dosificación en moldes .manipulación de los excipientes . dispersar.Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.manipulación de los principios activos .

FACTOR DE DESPLAZAMIENTO (F): cantidad de excipiente (en g) desplazado (que es reemplazado en un supositorio terminado) por 1 g de fármaco.20 entonces 0. F: peso del fármaco / peso de la base desplazada Ejemplo: AAS tienen un factor de desplazamiento de 1.2. Y el supositorio pesará 2.3 en manteca de cacao.2/1.18 g PEG (0. Si un supositorio tiene que tener 0. entonces 1.24 g media calcular masa supositorio manteca de cacao: 1. DEPENDE DE LA DENSIDAD: si el fármaco tiene la misma densidad de la base.87 = 1.3).Si 200 mg de AAS se van a incorporar en cada supositorio de PEG.a.24 .20 .20) Para cada supositorio PEG. Irache Estimación del Factor de desplazamiento mediante cálculo Cuaderno de prácticas Uso de la relación de peso de supositorio blanco de manteca de cacao con el 2º excipiente .3).06 g PEG (2. Si la densidad es mayor que la de la base.Para el mismo tipo de molde: calcular masa supositorio blanco PEG: 2.23 g de manteca (0. Esto se calcula mediante: factor de desplazamiento AAS en manteca = 1.0-0.3 x 1.2 g AAS desplazará 0. 0.3 (de literatura) relación de pesos: 1.dosificar la mezcla en moldes .23). desplazará un peso equivalente.87 g media relación de masas: 2.07 g (1. desplazará un peso proporcionalmente menor de la base.a / supositorio X : masa en gramos de excipiente contenido por el molde o alvéolo Protocolo para determinar F: .mezclar la cantidad (P) de p. 2.3 g de AAS.77 g de manteca de cacao serán necesarios por supositorio (2. Si los supositorios blancos pesan 2 g.0.24/1.77 + 0. El peso de supositorio blanco se determinará realizando supositorios a base del excipiente. este desplazará 0.2 g AAS y 2.2. Irache Estimación F mediante método de la fusión doble P : masa en gramos de p.18g) 2. tenemos que saber cuanta masa de PEG será desplazada por la aspirina. Supositorios: fabricación Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. con una pequeña cantidad de excipiente (< que X) . Supositorios: fabricación Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.3/1.

a.(s) . Fabricación supositorio por moldeado A.completar con excipiente puro (resto hasta X) . Moldeado supositorios i.(F x P) Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Método Industrial: Fundir excipientes a Tª baja e incorporar después p.Reactores de fusión: recipientes acero inoxidable camisa calefactora con tamiz: retiene fragmentos no fundidos masa C. Preparación de la masa .P) La cantidad de excipiente desplazado por un gramo de fármaco es: F = (X . Irache D. Manipulación de los principios activos Si p.(Y .(Y . soluble en agua: incorporación en forma solución acuosa emulsificación en seno excipiente fundido en ocasiones: adsorción sobre soporte inerte B.a.a.a.2. Moldeado en moldes metálicos Llenado conjunto: vaciado a temperatura próxima punto solidificación por gravedad o por bombeo: conducto calorifugado reciclado continuo de la masa Llenado unitario: bombas dosificadoras Moldes (cobre. semiautomáticos . molino coloidal . soluble en excipiente: no tratamientos específicos Si p. aleación de aluminio): de regletas. insoluble en excipiente: reducir su granulometría evitar sedimentaciones durante moldeado facilitar su disolución en fluido acuoso recto evitar granulometría excesivamente fina: puede gelificación masa si p. Dosificación de la masa.Con p.a.P)) / P La masa de excipiente que hay que utilizar por supositorio es: M = X .Suspensiones y emulsiones: homogeneizadores de hilera.Tras dispersión: agitación lenta durante distribución en moldes (evitar sedimentaciones) .Reactores de mezclado: temperatura perfectamente regulada (± 1ºC) agitadores rápidos de hélice o turbina .(s) volátiles: reactores herméticos Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Manipulación del excipiente Método oficina Farmacia: Parte excipiente se mezcla en frío con p..a.1.pesar el supositorio: Y La cantidad de excipiente puro es Y-P La cantidad de excipiente desplazado por el fármaco es: X . Irache Page 6 2.

Irache Moldes para supositorios Rotoplast Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. adhesión por calor Películas termoadhesivas (sin alvéolos preformados): supositorios situados entre 2 hojas u hojas recubiertas con revestimiento termoadhesivo Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Moldeado en alvéolos o moldes preformados: se evita desmoldeado (delicado) . Irache ³peel-off´ opening . Irache Moldes para supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. cloruro de polivinilo (evita uso lubrificantes) iii. Irache Page 7 Moldes para supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. polietileno. grupos (armarios.acoplamiento o división horizontal acoplamiento o división vertical ii. túneles) E. Acondicionamiento Moldes preformados en bandas de plástico Placas de plástico con alvéolos preformados: supositorios situados entre 2 placas. Irache Fabricación supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Enfriado: hielo picado.moldeado mediante bombas dosificadoras .moldes sirven como material de acondicionamiento Moldes: acetato de celulosa. frigoríficos. Irache Automatic machines for the production of suppositories packaged in aluminium and in plastic thermoformed cavities.

4. Uniformidad de masa (n = 20 unidades) .2. brillante. determinar .2. the container has a cut in the top area which allows the tear-opening Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.3.a < 2 mg o si p.a < 2% masa total. B. Irache 2.system. Fabricación supositorios por presión 2.pesos individuales dentro límites ±5% peso medio . Si duda (2-3 un. Cuando p. n = 10 unidades: determinar contenido Preparación cumple si sólo 0-1 unidad está fuera límites 85-115% contenido medio y 0 unidades fuera límites 75-125 % media.tolerancia de ±10% para dos unidades muestreadas b. torpedo para niños: supositorios divisibles supositorios multicapa: evitar incompatibilidades Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Controles físicos a.pistón accionado por un tornillo permite introducir la masa en los alvéolos de una matriz Inconvenientes mezclado en frío no es excesivamente homogéneo suele haber inclusión importante de aire en la masa las más corrientes: cónica.a. Uniformidad de contenido (Ensayo B). the container can be opened pulling apart the two tabs of the container pre-cut opening system.no eflorescencias blanquecinas: malas condiciones enfriamiento .lisa. La preparación no cumple si más de 3 u están fuera del 85-115% y/o 1 ó más están fuera del 75-125%.parte basal: totalmente plana (sino mal raspado) Examen en profundidad: corte por la mitad del supositorio (longitudinal o transversal): no observar aglomerados ni sedimentación p. en superficie . Supositorios: controles A. Control organoléptico: aspecto homogéneo en superficie y profundidad Examen de superficie .no cristalización p.3. fuera 85-115% pero en 75-125%). sin fisuras . Formas de supositorios Características .sin fisuras: enfriamiento brusco o desmoldeado prematuro .apenas utilizado a nivel industrial .a. Irache Page 8 2. uniforme.

pesas siguientes 200 g añadir pesas hasta colapso supositorio d. Tiempo de fusión o comportamiento a la fusión Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Irache e.Si supositorio destinado a fundir en el recto: disgregarse en agua a 36.determinar la presión de rotura de la forma a 37ºC . La preparación cumple si no más de 3 están fuera 85-115% y ninguna fuera de los límites 75-125% Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.5ºC / tiempo < 30 min .a(s) . Irache c. Irache Page 9 Ensayos de supositorios: velocidad de disolución Cell types The choice of cell type is an important parameter in the flow-through method and is individually determined according to the profile of requirements for each test sample. disolverse o dispersarse completamente en agua a 37ºC en tiempo < 60 min Permite determinar cesión in vitro: tomar muestras f.contenido en otras 20 un.Ensayo de fragilidad o resistencia a la rotura primera pesa: 600 g. (n=30).Supositorio preparado con excipientes hidrosolubles. Disolución . The various cell types all feature a relatively small cell volume (eg implant cell: only 1 ml). 1) Tablet cell 12mm . Control de dureza o resistencia a la fractura .Si ensayo disolución: puede no exigirse disgregación Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.demostrar liberación satisfactoria del p. Ensayo de disgregación Ensayo de fusión o de disgregación según el excipiente Se realiza en baño con agua a 36-37ºC .

Envases unidosis. reguladores del pH tensioactivos: aumentar solubilidad Envases: vol. Cápsulas rectales (Supositorios encapsulados) Preparaciones sólidas unidosis. o bien pueden estar destinadas al uso en diagnóstico. Son alargadas.1. beta-bloqueantes. 2.cápsulas mantienen la forma en países tropicales . Disoluciones.disgregación (como supositorios): límite 30 min. Formulación vehículo: agua purificada cosolventes: glicerol. E. sedante.) Características . utilizadas con el fin de obtener un efecto local o general.cápsula recubierta por lubricante Preparación: técnicas de soldadura e inyección simultánea Ventajas . pero que pueden llevar un recubrimiento lubrificante. adaptado administración en recto (aplicador) Tipos de enemas o lavativas a. tamaño similar supositorios. Irache 3. Irache Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. antiinflamatorios.disgregación y extensibilidad en recto es correcta Ensayos . salvo cesión controlada Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Otras formas de aplicación rectal 3.a.2) Tablet cell 22.5-2000 mL. similares a las cápsulas blandas. antiinflamatorios. Enemas terapéuticos o de retención: narcóticos.uniformidad de contenido . macrogoles viscosizantes. antihelmínticos .semejantes a cápsulas con cubierta blanda .forma ligeramente alargada. Formulación .6mm 3) Cell for powders and granulates 4) Cell for implants 5) Cell for suppositories and soft gelatin capsules 6) Temperature-Measuring Head Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.uniformidad de masa (similar supositorios) .p. Irache 3.dosificación bastante precisa . disperso en excipiente pastoso o líquido aceite + tensioactivo: facilita difusión . lisas y su aspecto exterior es uniforme (Ph. emulsiones y suspensiones rectales Preparaciones líquidas para administración rectal.2.

Principios activos incorporados en estas formas Tratamiento local de hemorroides Tratamiento local de rectocolitis hemorrágicas Antisépticos: dodeclonio. volumen: 0.generalmente acción local: permanecen más tiempo que supositorios . etoformo. cetrimonio. butoformo. prednisolona Anestésicos locales: amileina.Uniformidad de contenido .(s) Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M. Enemas de efecto local: evacuación del intestino . ruscogeninas. 3. mesalacina. E. extracto de hamamelis Cicatrizantes: levadura de cerveza.b.). E. radiopacos (Enema de sulfato de bario) Ensayos .a. vitamina A . laurilsulfato Na: ayudan reblandecer heces también adición jabones blandos: irritantes suaves c. Ensayos . 15-25 C: < 3 min al aplicar ensayo de comprimidos y cápsulas 3. Espumas rectales Preparaciones constituidas por dispersión volumen gaseoso en una preparación líquida que contiene. uno o varios p. xilocaina Astringentes: taninos. unidosis destinadas a su inserción en la parte inferior del recto durante un tiempo limitado (Ph.). Enemas con medios de contraste: diagnóstico enfermedades del colón.(s) 3. en general.Formulación: totalmente acuosos.a. silicona. Irache 4.6. Pueden contener excipientes para facilitar la disolución o dispersión o para evitar la agregación de las partículas (Ph. Envases más de 100g: no más de dos masas se desvían más del 5% masa media y ninguno se desvía más del 10% Page 10 3. benzocaina.a.(s).material: celulosa. Tampones rectales Son preparaciones sólidas.5. betametasona. quinisocaina. Se presentan frecuentemente como preparaciones unidosis en envases provistos de un aplicador adecuado.5-1 L glicerol. impregnado con 1 o varios p. hidrocortisona.3. ZnO. . extracto Hamamelis Antiinflamatorios: enoxolona.Disgregación en agua a Temp.Uniformidad de masa: n = 20 unidades y determinar la media Envases menos de 100 g: no más de dos de las masas se desvían más del 10% de la media y ninguna se desvía más 20%. lidocaina.excipiente simple o compuesto: se disuelven o dispersan p. Polvos y comprimidos para disoluciones y suspensiones rectales Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento de la administración. esencia de tomillo Protectores vasculares: esculosidos. colágeno. sulfasalacina. Preparaciones rectales semisólidas Son pomadas. antipirina. cremas o geles. extracto castaño de Indias.4. un tensioactivo y otros coadyuvantes.

pero generalmente ovoides. Son de formas variables. cápsulas vaginales). o menor del 2% masa total. sea inferior a 2 mg. en una base adecuada (Ph.a. Formas farmacéuticas vaginales 2. Vía esencialmente utilizada para tratar afecciones ginecológicas: higiene local. Preparaciones líquidas o semisólidas Disolución. satisfacen ensayo A (CPs vaginales) o B (óvulos. su volumen y consistencia están adaptadas a la administración por vía vaginal.). emulsiones y suspensiones vaginales comprimidos para disoluciones y suspensiones vaginales preparaciones vaginales semisólidas espumas vaginales tampones vaginales Controles: generalidades Uniformidad de contenido. Contienen uno o más p. Irache Page 11 2. es satisfactoria. En sólidos unidosis se puede llevar a cabo un ensayo apropiado para demostrar que la liberación del p. tratamiento infecciones.(s). semisólidas o sólidas.1. micosis Clasificación óvulos comprimidos vaginales cápsulas vaginales disoluciones. . Introducción Definiciones: Preparaciones vaginales Preparaciones líquidas. E.Vasoconstrictores: clorhidrato de efedrina Anticoagulante. Vía vaginal Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales Juan M. preparaciones sólidas unidosis cuyo contenido en p. Ovulos Preparaciones sólidas unidosis. generalmente con el propósito de lograr una acción local. Contienen uno o más principios activos dispersados o disueltos en una base apropiada que puede ser soluble o dispersable en agua o puede fundirse a la temperatura del cuerpo. Irache 1. antiinflamatorios: hirudina. Irache Formas Farmacéuticas de Administración Rectal y Vaginal II. destinadas a ser administradas por vía vaginal.a. heparina Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas rectales Juan M.a. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales Juan M. Uniformidad de masa Masa o volumen extraible.

Disgregación (aparato óvulos): examinar 30 min después . Irache 2. Requisitos comprimidos vaginales . de las que difieren solamente en forma y tamaño. .forma poco apreciada por su tamaño (peso 15-16 g): al fundir origina cantidad importante de líquido .preparación por moldeado Mezclas glicerina-gelatina .3. Similares a las cápsulas blandas.Aglutinantes y lubricantes . En general.destinados a su introducción directa o a preparación irrigaciones vaginales Formulación .Uniformidad de masa .para terapéutica local: p.excipientes: mezcla gelatina-glicerina-agua.) similares a cápsulas rectales .Diluyentes: lactosa (bacilos de Döderlein transforman en ácido láctico) . pero generalmente son ovoides.si necesario: diluyentes. Las cápsulas vaginales son de formas variables.Uniformidad de masa (igual supositorios) . se ajustan a las definiciones de CPs no recubiertos o peliculares. Se obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de partículas. E. lubricantes. mínimo grosor para favorecer disgregación .Tensioactivos (favorecer entrada en repliegues): laurilsulfato Na (microbicida) Ensayos (similares a los de óvulos) .disgregarse en presencia pequeña cantidad líquido . macrogoles.Disolución . agentes tensioactivos.no modificar pH normal ni interferir en autodefensa . Comprimidos vaginales (óvulos comprimidos) Preparaciones sólidas unidosis. Irache 2.para alcaloides. adsorbentes.para facilitar administración: humedecer con un poco de agua Ensayos .para terapéutica infantil: su administración no debe lesionar himen Características generales .redondos y planos o alargados (facilitan ad.Uniformidad de contenido: si <2 mg o menos 2% masa total Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales Juan M.Mezclas efervescentes (favorecen disgregación): ácido bórico (lubricante) . conservantes antimicrobianos (metil y propil paraben) y colorantes .a(s) deben penetrar en cavidades y repliegues .2.Disgregación: examinar estado después de 60 min .Uniformidad de contenido Acondicionamiento: acompañados de aplicador que facilita la administración Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales Juan M.. lisas y de aspecto exterior uniforme (Ph. manteca cacao .almacenar en contenedores herméticos y en frío (evitar humedad). óxido de zinc . Cápsulas vaginales (óvulos encapsulados) Preparaciones sólidas unidosis.). ácido bórico.

Las suspensiones vaginales pueden presentar un sedimento. der. 2. conservadores. Las emulsiones vaginales pueden presentar signos de separación de fases pero se reconstituyen fácilmente por agitación. Otras preparaciones vaginales 2. de acuerdo con el ensayo desintegración de comprimidos y cápsulas. Geles: Sílice coloidal. no manchar los vestidos ni provocar fugas Tipos Cremas L/H y Geles Formulación a.7. espumantes (a veces) lauril sulfato sódico: disminuye viscosidad CMC Na o de silicatos y facilita mezcla con secreciones vaginales Ensayos/Acondicionamiento: acompañada con cánula adaptada a fisiología Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales Juan M.liberar el p. API active pharmaceutical ingredient. no irritar mucosa.4. Espumas vaginales: composición similar cremas L/H 2. TG alcoholes grasos Tensioactivos.a.. DG. estearato glicol. Disoluciones. polioles. emulsiones y suspensiones vaginales Preparaciones líquidas destinadas a efecto local.7. cremas o geles. penetrar en repliegues de mucosa . pero empleando agua R de 15 ºC a 25 ºC. que es rápidamente dispersable por agitación dando una suspensión lo bastante estable para permitir que se administre una preparación homogénea. Crema derivados glicólicos: PEG.5. Examinar su estado después de 30 min. CMC. ácido acrílico. Se disgregan en 3 min. Después de la disolución o dispersión. Preparaciones vaginales semisólidas Pomadas.no modificar flora ni pH. Envasadas en recipientes unidosis. 2. a irrigación o a fines de diagnóstico. Se suministran en envase unidosis.1. la preparación satisface los requisitos de las disoluciones o suspensiones vaginales.6. Irache Page 12 Vaginal formulations and the classes of excipients added to these formulations. Irache 2. PEG.7.Ensayos: Disgregación. Comprimidos para disoluciones y suspensiones vaginales Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento de su administración. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales . conservadores b. 2. Pueden contener excipientes para facilitar la disolución o dispersión o impedir la aglomeración. Tampones vaginales Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra Formas Víaa Rectal y Vaginal: formas vaginales Juan M. poliglicoles ésteres ácido graso: MG. Requisitos . Ensayos Disgregación.2.

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