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Tema 5 Farmacología General

PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS
Y MODELOS
COMPARTIMENTALES
Vertiente CUANTITATIVA
de la farmacocinética
Hemos visto la vertiente descriptiva de la
serie LADME
Ahora veremos
fórmulas, parámetros y modelos matémáticos que
nos permitirán determinar:
DOSIS
FORMA FARMACÉUTICA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
INTÉRVALO DE ADMINISTRACIÓN

Adecuada al medicamento y al paciente


INDICE
1. Curso temporal de concentraciones
plasmáticas
2. Parámetros fcocinéticos en un
modelo monocompartimental
3. Pautas de administración
1. dosis única
2. dosis múltiple
4. Monitorización de fcos
1.Curso temporal de concentraciones
plasmáticas
Vía extravasal
Vía intravenosa

2 1 absorción >> eliminación

Concentración plasmática
3 2 absorción = eliminación
3 absorción << eliminación
4 eliminación
Solamente eliminación
1
4

Tiempo

Admón del fco y toma de muestras a diferentes tiempos

Asumimos que las Cp de fco determinarán


la [fco] en el lugar de acción, duración e intensidad
del efecto fcológico
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración mínima
eficaz (CME)

Cp de fco mínima a
partir de la cual
aparece efecto
fcológico.

Indica que hay


suficiente fco en el
lugar de acción
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Periodo (o tiempo) de
latencia (PL)

Tiempo que pasa


desde la admón del
fco, hasta la aparición
del efecto fcológico
(hasta que se llega a la
CME)
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración máxima
(Cmáx)

Cp más alta de la curva


(absorción=eliminación)

Tmáx

Tiempo tras el cual se


alcanza la Cmáx
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Duración del efecto


(TE)

Periodo de tiempo
durante el cual el fco
se mantiene en Cp
eficaces
fcológicamente
(por encima de la CME)

T1 T2 TE= T1- T2
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Intensidad del efecto


(IE)

(IE) = Cmax - CME


En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración mínima
tóxica (CMT)

Cp de fco por encima de


la cual el fco da lugar a
efectos adversos
relacionados con la
dosis.
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Rango o margen
terapéutico

(CMT – CME)
Intervalo de Cp del fco
que producen efecto
fcológico sin dar lugar a
efectos adversos
relacionados con la
dosis.
Alteraciones en la serie LADME
modificará la Cp del fco y sus efectos

CMT CMT

Concentración plasmática
Concentración plasmática

CME CME

Tiempo Tiempo

Menor absorción o mayor eliminación Mayor absorción o menor eliminación

Menor intensidad y duración del efecto Mayor intensidad y duración de efecto farmacológico
farmacológico Efectos adversos relacionados con la dosis

Infratratamiento Sobretratamiento
Vías de admón y forma farmaceutica
(liberación-absorción)
tienen un efecto importante
A) Influencia de la vía de B) Influencia de la preparación
administración farmacéutica

Vía intravenosa

Concentración plasmática
Concentración plasmática

Vía intramuscular Solución

Vía oral Cápsulas


Vía rectal CME Comprimidos CME

Tiempo Tiempo
Modelos farmacocinéticos
• Simplifican los numerosos y complejos procesos que
tienen lugar desde que fco es administrado al
organismo hasta su total eliminación.

• Si bien el organismo es un sistema


multicompartimental de elevada complejidad, los
modelos monocompartimental y el bicompartimental
son los más utilizados.

• Nos permiten calcular parámetros fcocinéticos


necesarios para establecer: Dosis, Forma
farmaceutica, Vía de admón e Intérvalo de admón MÁS
APROPIADO EN CADA CASO (fco-individuo)
Modelo monocompartimental
Modelo más sencillo
basado sobre unas premisas que simplifican la realidad
y aunque con limitaciones nos permiten abordar el estudio
de las características cinéticas de un fco
El modelo asume que:

a) Organismo = compartimento único


b) Distribución del fco inmediata y homogénea
c) Liberación y Absorción se unen=ENTRADA
d) Metabolismo y Excreción se unen=ELIMINACIÓN
e) La entrada y eliminación del fco son directamente
proporcionales a la concentración de fco.
Modelo bicompartimental
Modelo un poco más complejo
basado en las siguientes premisas

A diferencia del monocompartimental


a) Organismo = 2 compartimentos
–CENTRAL: Órganos ↑ irrigados o agua del organismo
–PERIFÉRICO: Órganos ↓ irrigados y tejidos
b) Distribución en 2 fases:
–1ª CENTRAL: rápida y homogénea, todo el agua
–2ª PERIFÉRICA: más lenta, en tejidos

Al igual que en modelo monocompartimental


Liberación y Absorción se unen =ENTRADA
Metabolismo y Excreción se unen = ELIMINACIÓN
Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
Velocidad de DESAPARICIÓN del fco de un compartimento
nº de moléculas de un fco que desaparece de un compartimento
por unidad de tiempo.
Velocidad de absorción (ka) desaparición desde lugar de admón.
hacia plasma
Velocidad de eliminación (ke) el fco. desaparece del plasma
Plasma Compartimento
Absorción:
Liberación del fco de forma farmacéutica
Disolución
Metabolismo presistémico.
Absorción propiamente dicha

Eliminación:
Metabolismo
Excreción
Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
TIPOS DE CINÉTICAS
PROCESO DE ORDEN 1:
la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco
que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de
tiempo (dt)” y depende de la constante de desaparición (K) y
del nº de moléculas que se encuentren en solución en el lugar
del que desaparece (C).
Transformación semilogarítmica
CINÉTICA LINEAL

Velocidad de desaparición
Orden 1
por desaparecer
% fco que queda

K= pendiente
Difusión pasiva
Mayoría de formas
farmacéuticas
Tiempo Tiempo

-dC/dt = kC Concentración del fco


Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
TIPOS DE CINÉTICAS
PROCESO DE ORDEN 0:
la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco
que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de
tiempo (dt)” solamente depende de la constante de
desaparición (K)
Orden 0
Transformación semilogarítmica Difusión facilitada

Velocidad de desaparición
Transporte activo
perfusión intravenosa
por desaparecer
% fco que queda

K= pendiente gases anestésicos


preparados de absorción
mantenida i.m., s.c. o dérmicos
preparados orales de liberación
lenta,
Tiempo Tiempo

-dC/dt = k Concentración del fco


PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Velocidad de absorción: Cinética de orden 1
-dC / dt = ka C
Velocidad de absorción:
la concentración de fco que se absorbe por unidad de tiempo
(-dCp/dt) va disminuyendo exponcenialmente, a medida que
disminuye la concentración del fco en el compartimento del
que desaparece.
Ejemplo: Ka = 0,05 h -1 indica que en 1 hora se absorberá el 5 %
de las moléculas de fco en disolución.
La semivida de absorción (t1/2a ): tiempo que tarda en
reducirse a la mitad el número de moléculas de fco que
quedan por absorberse, es inversa a la Ka
t1/2a = 0,693/Ka*
(*ya veremos de donde obtenemos este valor)
Difusión pasiva, mayoría de formas farmacéuticas
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Biodisponibilidad
Cantidad de fco absorbida
Biodisponibilidad Bioequivalencia
en relación a
AUC = Co/ke la cantidad
AUC, Cmaxde fco administrada.
y Tmax

*
ABCA=ABCB Se calcula
ABCel área bajo la curva (ABC)
A=ABCB

Cmaxde Cp Bdel fco.


A=Cmax

Concentración plasmática
Concentración plasmática

A TmaxA=TmaxB
ABC = Co/ ke
B

CME
Se expresa en % en relación a
CME

La Vía intravascular:
Biodisponibilidad del 100%
Tiempo Tiempo

Requisito
Para el mismo principio para EFG:
activo:
2 formulaciones con
Comparamos el ABC por diferentes vías de admón y formas
el mismo principio activo
farmacéuticas con ABCiv = 100%,
han dey ser
nos permite determinar
bioequivalentes
dosis adecuada
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Bioequivalencia
Parámetro más restrictivo
Requisito para especialidades
Biodisponibilidad Bioequivalencia
farmacéuticas genéricas
AUC = Co(EFG)
/ke AUC, Cmax y Tmax
ABCA=ABCB ABCA=ABCB
Un fco genérico, además de la CmaxA=CmaxB

Concentración plasmática
misma formulación y principio
Concentración plasmática
A TmaxA=TmaxB

activo que otroB fco ya


comercializado CME CME

ha de ser bioequivalente:
=ABC Tiempo Tiempo

=Cmax
=Tmáx
diferencia aceptables ± 20%
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución aparente (Vd): relaciona la
cantidad total del fco que hay en el organismo en un
determinado momento con la Cp del fco

Vd= Dosis
C0

El Vd se utiliza para calcular la dosis inicial que debe


administrarse para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en
situaciones urgentes (dosis de choque).

Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)


PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (ke)

1.- Dosis única intravenosa. Curva de 2.- Transformación


concentraciones plasmáticas logarítmica
exponencial ajustable a la
eliminación del fco en un proceso de
orden 1.
logC = logC0- k . t
C=C0 e-kt 2,0303
2,303
Cp

Constante de eliminación, ke: pendiente directamente


proporcional a velocidad de eliminación
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (t1/2)
Vida media biológica (t1/2): tiempo necesario para que la
concentración del fco se reduzca a la mitad

logC = Log Co – kt/2.303


logC = Log Co/2 – kt/2.303

t1/2 = 0.69ke

A mayor velocidad de eliminación menor vida media

Depende de: Permite establecer:


•Distribución •Intervalo de dosificación
•Metabolismo •En caso de intoxicación
•Excreción •tiempo necesario para que desaparezca el
efecto tóxico
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (Clr)
Aclaramiento renal (Clr): volumen plasmático que el riñón
es capaz de depurar de fco por unidad de tiempo.

Clr = (Cu x Vu)/Cp


Cu: Conc. Fco en orina; Vu: flujo urinario; Cp: Conc. Fco en plasma

Muy variable 1 a 700 ml/min; Importante: Fcos excretados sin


metabolismo previo
Depende de:
Filtración glomerular:
Filtra 20% del flujo plasmático
Deja pasar mol. <20.000 Da
Secreción tubular
Transportadores activos—Interacciones
Difusión pasiva
pKa, pH de la orina
RESUMEN PARÁMETROS
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS ÚNICA
1. Absorción
Biodisponibilidad. ABC = Co/ke
Bioequivalencia (EFG): = ABC, Cmax, Tmax ± 20%
2. Distribución (volumen de distibución aparente)
Vd = dosis/Co
Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)
3. Eliminación
C = Co . e-kt
log C = log Co – k . t/2,303
Constante de eliminación ke
Vida media biológica t1/2 = 0.69ke
Aclaramiento renal Clr = (Cu x Vu)/Cp
r
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
Tratamientos prolongados, intervalos de admón (τ) regulares para
mantener efecto terapéutico.
1) Dosis de choque
2) Situación de equilibrio estacionario: mantener controlada la
fluctuación (Cmínss-Cmáxss) dentro del rango terapéutico.

Cp

Cp τ Equilibrio
estacionario
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE CHOQUE
Inicio del tratamiento, máx. efecto en menor tiempo.

Si la vía es intravenosa: biodisponibilidad 100% (f=1)


Dosis de choque= Cp x Vd

Si la vía es de otro tipo hay que tener en cuenta que


la biodisponibilidad (f <1)
Dosis de choque= (Cp x Vd)/f
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f
D: dosis
τ : Intervalo de admón
D/τ : Tasa de dosis por intervalo de admón.: (dosis/horas;
dosis/días)
Cmed ss: [fco] media deseada en equilibrio estático
f: biodisponibilidad del fco vía oral
Cl: aclaramiento del fco

Con esta formula establecemos


la dosis/tiempo
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f

EJEMPLO
Queremos una Cp de 6 mg/l de un fco con rango
terapéutico de 4 a 10 μg/ml, Cl = 25 L/h y f = 83%.

Aplicamos la fórmula:
D/τ = (6 mg/L x 25 L/h)/0.83
D/τ = 181 mg/h; día= 24 h
D/τ = 181 mg/h x 24 = 4.34 ~ 4.5 g/día
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f

Pero necesitamos fraccionar la dosis estableciendo una pauta de


dosificación para que las Cp de fco (tanto la Cmax ss como la Cmin
ss) estén siempre dentro del rango terapéutico del fco (4-12μg/ml).

Cuando (τ = t1/2), Cmáx ss / Cmin ss ~ 2.


EJEMPLO ANTERIOR
D/τ = 181 mg/h ó 4.3 g/día; τ = t1/2= 4h
D = D/τ x τ
D = 181 mg/h x 4 = 724 mg cada 4h
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f

¿Qué cantidad de fco esta tomando el paciente si el


comprimido es de 750 mg?

Cmed ss = (f x D/τ) / Cl)


Cmed ss = (0.83 x (750mg/4h)) / 25 L/h
Cmed ss ~ 6.23 mg/L = 6.23 μg/ml

Dentro del rango terapéutico (4-10 μg/ml)


MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
Hay otras fórmulas, todo depende de qué variables sepamos:

D= (Cmed ss x Vd x t)/ f x 1.44. t1/2

A veces queremos saber las Cmax ss y Cmin ss:


la Cmax ss está muy cerca de la CMT (toxicidad) y/o
la Cmin ss es baja (Infratratamiento)

Cmáx ss= (f x D) / Vd x 1/1-e-kt


Cmin ss= Cmáx ss x e-kt

e-kt: fracción de dosis restante a lo largo de τ


1/1-e-kt: Factor de acumulación del fco
TANTAS FÓRMULAS! ¿PARA QUÉ?

Monitorización terapéutica de fcos


Objetivo:
Asegurar el uso racional de los medicamentos
estableciendo dosis y pautas de admón
individualizadas que consigan
máx. eficacia y mín. riesgo.
¿Cuándo está justificada?
1) Comprobar que la respuesta terapéutica es
adecuada a la pauta de tratamiento individualizada
2) Reducción de efectos adversos
3) Comprobar que se cumple la pauta de admón
¿Qué tipo de fcos se pueden y/o deben
monitorizar?

Es necesario que el fco presente una buena


correlación entre Cp y efecto
Fcos:
a) con alta variabilidad interindividual
b) con estrecho margen terapéutico
c) con efecto terapéutico o tóxico cuantificable
d) con efectos diferenciables de los síntomas de la
enfermedad
e) con efectos observables en un periodo de tiempo
relativamente aceptable
f) No den lugar a metabolitos activos
EJEMPLOS DE FCOS
FRECUENTEMENTE MONITORIZADOS

• Antibioticos aminoglucósidos
• Digitálicos (insuficiencia cardíaca congestiva
(ICC) y alteraciones del ritmo cardíaco, ej. digoxina)
• Antiepilépticos de 1ª generación: (Fenitoína,
carbamazepina)
• Antiarritmicos (propanolol)
• Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
• Antineoplásicos: (Metotrexato)
• Inmunosuopresores: (Ciclosporina).