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ORIGINAL

Síndrome de Landau-Kleffner: análisis de 10 casos en Venezuela


J. Guevara-Campos a, L. González-de Guevara b

SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER: ANÁLISIS DE 10 CASOS EN VENEZUELA


Resumen. Introducción. El síndrome de Landau-Kleffner se caracteriza por una afasia adquirida y alteraciones encefalográ-
ficas que se pueden acompañar o no de crisis epilépticas. Objetivo. Analizar las características clínicas y encefalográficas y
la repuesta al tratamiento de 10 pacientes con síndrome de Landau-Kleffner. Pacientes y métodos. Revisamos las historias clí-
nicas, los encefalogramas y el tratamiento administrado a los pacientes catalogados con síndrome de Landau-Kleffner. Resul-
tados. La edad promedio de los pacientes fue de 44 meses. El 60% de los casos presentaba epilepsia en el momento de reali-
zar el diagnóstico, y el 70%, estado epiléptico durante el sueño lento en el estudio encefalográfico. El 40% correspondía a
variantes del síndrome de Landau-Kleffner. En ningún paciente se pudo establecer una causa de la enfermedad. En el estudio
neurorradiológico, sólo un paciente mostró anormalidades en la resonancia magnética cerebral. Todos los pacientes recibie-
ron tratamiento a base de hormona adrenocorticotropa (ACTH), en dosis de 1 UI/kg/día, durante un mes, administrada junto
con fármacos antiepilépticos, como el ácido valproico y el clobazam. Las crisis convulsivas y el estado epiléptico durante el
sueño lento desaparecieron en todos los pacientes. En los pacientes sin estado epiléptico, la actividad epiléptica se hizo
menos frecuente, sin llegar a desaparecer. La afasia mejoró notablemente, lo que permitió a todos los pacientes incorporarse
a escuelas normales. Conclusiones. Consideramos que el diagnóstico temprano y el manejo adecuado y oportuno de un
paciente afásico con alteraciones encefalográficas permitiendo el uso de ACTH en dosis bajas, brindan la posibilidad de una
educación temprana para proporcionar una recuperación máxima de la enfermedad. [REV NEUROL 2007; 44: 652-6]
Palabras clave. ACTH. Afasia. Autismo. Epilepsia. Estado epiléptico. Síndrome de Landau-Kleffner.

INTRODUCCIÓN y puede ser de utilidad en la práctica clínica su clasificación en


Desde que en el año 1957 Landau y Kleffner describieron a seis criptogénico o sintomático, de manera análoga al síndrome de
niños con un síndrome de afasia adquirida y crisis epilépticas West o los espasmos infantiles [16].
con alteraciones encefalográficas [1], se han descrito más de Se han utilizado distintos esquemas de tratamiento, y se ha
250 casos en todo el mundo. En nuestro continente, desde que establecido que el uso de fenobarbital, carbamacepina y difenil-
en 1989 describimos el primer caso [2], se ha diagnosticado a hidantoína es inefectivo, con lo que puede llegar a agravar el
más de 20 niños con este síndrome [3-8]. cuadro clínico [17]. Por otro lado, el ácido valproico, la etosuxi-
El síndrome se caracteriza por dos síntomas fundamentales: mida, el clobazam y la lamotrigina han demostrado ser efecti-
por un lado, una afasia adquirida de manera aguda o subaguda vos, parcial o transitoriamente [17,18]. Los corticoesteroides y la
en niños previamente normales y, por otro, un trazado encefalo- hormona adrenocorticotropa (ACTH) han demostrado ser efec-
gráfico paroxístico de puntas y puntas ondas localizadas con tivos para el tratamiento de las anormalidades clínicas y de las
más frecuencia en la región temporal que pueden llegar a un alteraciones encefalográficas, y son actualmente el tratamiento
estado epiléptico durante el sueño lento. Las crisis convulsivas, de elección [19-23].
si aparecen, preceden o siguen al inicio de la disfunción del len- El tratamiento quirúrgico, la transección intracortical sub-
guaje, pero las descargas epilépticas en el encefalograma están pial, ha quedado reservado para los pacientes que no responden
invariablemente presentes [1-4]. a las terapias farmacológicas, incluidos los esteroides [21-24].
Puede presentarse acompañado de trastornos de la conducta Varios factores influyen en el pronóstico. Se tienen como
o el comportamiento, como hiperactividad, manifestaciones de factores adversos a un buen pronóstico el comienzo antes de los
agresividad, rebeldía y rasgos autistas, que en algunos pacientes 4 años de edad, la duración de la afasia durante más de un año y
pueden dominar el cuadro clínico del niño. la duración y continuidad del estado epiléptico durante el sueño
La etiología del síndrome de Landau-Kleffner permanece lento [25,26].
desconocida. El objetivo de este estudio es analizar las características clí-
Se han postulado diversas causas en la etiología, desde pro- nicas y encefalográficas y el tratamiento aplicado a un grupo de
cesos infecciosos tipo encefalitis, pasando por toxoplasmosis, 10 pacientes diagnosticados con el síndrome de Landau-Kleff-
neurocisticercosis, tumores temporales y enfermedad desmieli- ner, poniendo el énfasis en el uso de dosis bajas de ACTH.
nizante inflamatoria, hasta una predisposición genética [9-15].
El síndrome de Landau-Kleffner puede ser una vía final común
de múltiples causas potenciales, ya sean genéticas o adquiridas, PACIENTES Y MÉTODOS
Entre los años 1986 y 2006 se diagnosticaron en el Servicio de Pediatría
Aceptado tras revisión externa: 30.01.07. (Neuropediatría) del Hospital El Tigre, estado de Anzoátegui, Venezuela, un
a
centro de referencia regional del oriente venezolano para niños con trastor-
Servicio de Pediatría. Hospital Felipe Guevara Rojas. Universidad de nos neurológicos, incluida la epilepsia, 10 casos con síndrome de Landau-
Oriente. b Unidad de Epilepsia y Encefalografía. Centro Clínico Científico
Esperanza Paraco. El Tigre-Anzoátegui, Venezuela. Kleffner (Tabla).
El número de casos seleccionados representaba un 0,16% de los pacien-
Correspondencia: Dr. José Guevara Campos. Calle 26 Sur. Qta. Sinamaica. tes epilépticos atendidos.
El Tigre-Anzoátegui-6034 Venezuela. E-mail: joguevara90@hotmail.com Los criterios para la inclusión de los pacientes en el estudio fueron los
© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA siguientes:

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SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER

Tabla. Síndrome de Landau-Kleffner: casuística, características clínicas, electroencefalograma y otras exploraciones.

Caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Afasia

Edad 2a 3 a 10 m 2a 3 a 11 m 2a 2a5m 3a1m 2a6m 2a 2a

Tipo Comp. Comp. Expr. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp.
Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr.

Crisis epilépticas

Edad 2a 3a 15 m 6a 3a 15 m – – – –

Tipo Ausencias Conv. gen. Conv. gen. Ausencias Conv. gen. Conv. gen. – – – –
Mioclonías Ausencias C
CPS

Tratamiento ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH
VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA
CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB

Resultados Control Control Control p Control Control Control

Síntomas asociados

Hipercinesia (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+)

Agresividad (+) (+) (+) (+)

Rasgos autistas (+) (+) (+) (+) (+)

EEG

Vigilia PO 3Hz APTB APTB APTB APTB APCTB APTB CPOL CPO APTB

Sueño POCSL POSCL POSCL POSCL POCSL POCSL


> 80% > 80% > 80% > 80% > 80% > 80%

Neuroimágenes

TAC Normal Normal

RM Anormal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal

Potenciales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales
evocados

a: año; m: mes; Comp.: comprensión; Exp.: expresión; C: complejas; CPC: crisis parciales complejas; Conv. gen.: convulsiones generalizadas; VPA: ácido valproui-
co; ACTH: hormona adrenocorticotropa; CLB: clobazam; AP: actividad paroxística; T: temporal; C: central; B: bilateral; CPOL: complejo punta-onda lenta; PO: pun-
ta-onda; p: parcial; EEG: electroencefalograma; TAC: tomografía axial computarizada; RM: resonancia magnética; CPS: crisis parciales simples; APTB: actividad
paroxística temporal bilateral; APCTB: actividad paroxística centrotemporal bilateral; CPO: complejo punta-onda; POCSL: punta-onda continua del sueño lento.

– Afasia de inicio agudo o subagudo. Los pacientes fueron evaluados por medio de una historia clínica realiza-
– Falta de desarrollo de lenguaje apropiado para la edad. da por un médico neuropediatra y la práctica de exámenes de laboratorio:
– Encefalograma anormal por la existencia de actividad epileptiforme en hematología, urea, glicemia, transaminasas, amonio, pH-gases arteriales y
la región temporal o de actividad de punta onda lenta durante el sueño electrolitos. Se realizaron pruebas para descartar la existencia de enferme-
lento. dades neurometabólicas: T3-T4, test de biotinidasa, test de cistina-homocis-
teína, determinación de lactato y piruvato, aminoácidos en sangre y orina,
De los 23 pacientes previamente seleccionados, fueron excluidos 13: cuatro ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases y espectrometría de
por considerar que presentaban un cuadro compatible con la epilepsia con masas.
punta onda continua durante el sueño lento, cinco por formar el cuadro clí- A todos los pacientes se les practicó un estudio neurorradiológico, tanto
nico parte de un proceso evolutivo de carácter neurodegenerativo y los cua- tomografía axial computarizada como resonancia magnética (RM) cerebra-
tro restantes por causa atribuible a procesos infecciosos del sistema nervio- les y potenciales evocados auditivos.
so central. Se realizó un electroencefalograma (EEG) de vigilia y sueño natural a
Se dividió a los pacientes en dos grupos, el criptogénico, donde no se todos los pacientes antes de su ingreso, así como un EEG de siesta de cua-
pudo establecer una causa probable del problema, y el sintomático, donde tro horas de duración para descartar la existencia de estado epiléptico du-
se pudo establecer una causa etiológica del síndrome. De los pacientes estu- rante el sueño lento. Se realizó un nuevo estudio encefalográfico de siesta a
diados, solamente uno (10%) correspondía a la forma sintomática del sín- los 15 días del tratamiento y una vez finalizado éste.
drome de Landau-Kleffner; nueve pacientes (90%) correspondían a la for- Todos los pacientes se trataron con ACTH sintética, en dosis de 1 UI/kg/
ma criptogénica. día, inyectada por la mañana, intramuscular, durante 15 días, y se redujo la
La causa del síndrome de Landau-Kleffner encontrada fue la existencia dosis un 50% la tercera semana y un 75% la cuarta. Además de la ACTH,
de sustancia gris heterotópica periventricular en el estudio neurorradiológi- los pacientes recibieron fármacos antiepilépticos: ácido valproico, en dosis
co practicado a uno de los pacientes. de 20-60 mg/kg/día divididas en dos dosis cada 12 horas. El clobazam se

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J. GUEVARA-CAMPOS, ET AL

administró una vez al día por la noche, en dosis de 0,5-1 mg/kg/día. La jus- DISCUSIÓN
tificación para el uso de varios fármacos antiepilépticos fue el control rápi-
do de las crisis convulsivas en los pacientes que presentaban convulsiones y Todos nuestros pacientes cumplen los criterios clínicos estableci-
la desaparición del estado epiléptico en el encefalograma. dos para considerarse como síndrome de Landau-Kleffner [1,2].
Se evaluó a los pacientes diariamente por medio del la observación física Debemos considerar que cuatro de nuestros pacientes no
realizada por los padres y el médico, la toma de la presión arterial y peso presentaban crisis epilépticas, por lo que estos casos se deben
diario. Cada semana se practicó hematología, glicemia, electrolitos y exa- considerar como variantes del síndrome, por cuanto cumplían
men de orina. Así mismo, se determinaron los niveles séricos de ácido val-
con los requisitos fundamentales como la presencia de la afasia
proico.
Tras haber finalizado el tratamiento, se realizó una nueva evaluación neu- adquirida y la existencia de anormalidades en el EEG, que abar-
ropediátrica y un EEG de siesta. Se recabaron y analizaron los datos. caban desde la existencia de punta onda en las regiones tempo-
rales de ambos hemisferios hasta el estado epiléptico en un
caso, como han descrito otros autores [27,28] y ante la crecien-
RESULTADOS te evidencia de que no todos los casos del síndrome con afasia
De los 10 pacientes evaluados, ocho (80%) correspondían al sexo masculino. epiléptica adquirida presentan las mismas características clíni-
Su edad promedio era de 44 meses (rango: 24-72 meses). Nueve pacientes cas, encefalográficas y evolutivas.
(90%) eran criptogénicos y sólo uno, sintomático. La causa encontrada en el Las variantes del síndrome de Landau-Kleffner incluyen
caso sintomático fue sustancia gris heterotópica periventricular. En ningún
EEG anormal sin convulsiones clínicas. En estos casos, la afasia
paciente se pudieron establecer antecedentes neonatales o perinatales de im-
portancia. Se descartó la existencia de encefalopatía hipóxica isquémica. generalmente puede ser más expresiva que receptiva y el EEG
En relación con las características clínicas presentadas por nuestros pa- muestra puntas centro temporales parecidas a las observadas en
cientes, observamos que el 60%, seis de los pacientes, presentó crisis convul- la epilepsia focal benigna rolándica.
sivas en el momento de realizar el diagnóstico del síndrome, mientras que el En otra variante, puede existir regresión del lenguaje con
40% no presentó crisis epilépticas. El tipo de convulsiones que presentaban EEG anormal y trastornos profundos del desarrollo [29,30].
los pacientes abarcaba desde crisis convulsivas de carácter generalizado tipo Los niños con síndrome de Landau-Kleffner deben haber
ausencias o tonicoclónicas generalizadas, mioclónicas, hasta convulsiones
adquirido un lenguaje normal, seguido por una regresión de
parciales simples y complejas, observadas en un paciente. No apreciamos
crisis de carácter tónico. Ningún paciente presentó estado epiléptico. éste; sin embargo, en los pacientes con un desarrollo anormal
Se llegó a controlar las crisis convulsivas de todos los pacientes una vez del lenguaje, la regresión de lo adquirido también puede ocurrir
finalizado el tratamiento, sólo un paciente (16,6%) persistía con crisis con- y, si esto se presenta junto con anormalidades encefalográficas,
vulsivas de carácter focal. se puede catalogar que tiene un ‘desarrollo del síndrome de Lan-
La afasia estaba presente en todos los pacientes, fundamentalmente era dau-Kleffner’ o simplemente se trata de una variante debido a la
de tipo receptiva, y en tres de nuestros pacientes se llegó a sospechar que se anormalidad epileptiforme encontrada [29-32]. De todas mane-
trataba de casos de sordera. En todos los pacientes, los potenciales evoca-
dos auditivos eran normales. En un caso se conservaba la capacidad extra-
ras esto es un punto controvertido.
verbal de comunicación, donde se mantenía la habilidad de escritura sin El síndrome de Landau-Kleffner podría deberse a una alte-
alteraciones. ración funcional provocada por la interferencia sobre el área del
Al mes de tratamiento, se notaba una mejoría notable de la afasia; aun lenguaje de la actividad epiléptica independientemente de cuál
cuando persistieron las alteraciones en el lenguaje referente a la pronuncia- sea la causa que origine ésta [24]. Al igual que la mayoría de los
ción clara en todos los pacientes y se mantenían en rehabilitación del len- autores [2-6,9,15,18], en nuestros casos no se pudo demostrar
guaje, esto no impidió que fueran incorporados a escuelas normales. No se lesión cerebral, salvo en un paciente cuya RM cerebral mostró
refirió a ningún paciente a educación especial.
Las alteraciones encefalográficas estaban presentes en todos nuestros
la existencia de sustancia gris heterotópica periventricular. La
pacientes. Éstas abarcaban desde la existencia de estado epiléptico durante mayoría de las investigaciones apunta que la actividad paroxís-
el sueño lento, presente en siete (70%) de nuestros pacientes, hasta la exis- tica produce una desconexión funcional de las áreas corticales
tencia de descargas de punta onda de carácter generalizado, de predominio relacionadas con el lenguaje. El origen de esta actividad se ha
por la regiones temporales medias de carácter bilateral, observada en tres podido demostrar mediante estudios con modelos de dipolos y
(30%) de los pacientes catalogados como variantes del síndrome de Lan- tomografía con emisión de positrones, y se encuentra localizada
dau-Kleffner. Un paciente presentó al inicio actividad de punta onda a 3 Hz, en la profundidad de la cisura de Silvio [33,34].
lo que hizo que fuese catalogado como un petit mal, con la salvedad de que
se practicó el registro sólo durante la vigilia; al realizarse el estudio de sies-
Las alteraciones encefalográficas observadas en nuestros pa-
ta se demostró el estado epiléptico en el sueño lento [3]. cientes coinciden con lo descrito por otros autores [1,3,9,20, 27,
En el estudio encefalográfico practicado un mes después de haber iniciado 35-38].
el tratamiento, el estado epiléptico desapareció en todos los pacientes que lo El 70% de nuestros casos presentaba estado epiléptico duran-
presentaban; sólo un paciente tuvo una recaída y presentó nuevamente el te el sueño lento, incluyendo a un paciente considerado como una
estado epiléptico tres meses después de finalizar el tratamiento hormonal, variante de síndrome de Landau-Kleffner. Esta actividad, aunque
con lo que se procedió nuevamente a un ciclo de ACTH y se logró revertir el
no es patognomónica del síndrome, está muy relacionada con
estado no convulsivo en el sueño lento. En estos pacientes, persistía en los
encefalogramas controles la actividad de punta onda focal en las regiones
éste, y es obligado su descarte ante la presencia de este tipo de
temporales medias, predominantemente en el hemisferio cerebral izquierdo. trazado encefalográfico, que es indicativo de que el foco epilep-
En los casos considerados variantes (40%), la actividad focal convulsiva se tógeno está muy activo, lo que provoca el deterioro cognitivo
hizo menos frecuente, pero no llegó a desaparecer en ninguno de los pacientes. [39] y puede incriminar una mayor afectación en las funciones
Los efectos secundarios encontrados con el uso de la ACTH, que comuni- intelectuales en los pacientes con este tipo de trazado eléctrico.
caron los familiares, fueron: irritabilidad en dos casos (20%); edema, funda- Se ha sugerido que el síndrome de Landau-Kleffner puede
mentalmente en los miembros inferiores, en tres pacientes (30%), e insom-
ser la forma grave de un síndrome epiléptico dependiente de la
nio en un paciente (10%). Los efectos secundarios constatados y observados
por el médico fueron: obesidad cushinoide (moon-face) en tres pacientes edad, que también incluiría a la epilepsia con punta onda conti-
(30%), hipertensión en un paciente (10%) e hipokalemia en dos (20%). nua durante el sueño lento [40,41].
Se trataron fácilmente los efectos secundarios y no se registraron falleci- La diferenciación entre las dos entidades a veces es muy difí-
mientos. cil de establecer, y pueden servir de ayuda algunas características

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SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER

clínicas como la presencia de una mayor afectación neurocon- Se ha recomendado el uso de dosis altas de ACTH, a razón
ductual en la epilepsia con punta onda continua durante el sueño de 40 UI/día, o el uso de prednisona, 2-4 mg/kg/día o su equiva-
lento que en el síndrome de Landau-Kleffner. Así mismo, algunas lente, durante un período variable entre uno o varios meses [21,
características encefalográficas, como la ausencia de anomalías 22,45,46].
eléctricas en la fase REM del sueño en los pacientes con epilepsia Administramos 1 UI/kg/día de ACTH sintética durante un
con punta onda continua durante el sueño lento, permitirían esta- mes, con lo que logramos revertir el estado epiléptico en el sue-
blecer la diferencia entre estas dos entidades [20,40-42]. ño lento en todos los pacientes. Sólo un paciente presentó una
El tratamiento antiepiléptico es fundamental para lograr re- recaída a los tres meses, y volvió a presentar el estado epilépti-
vertir la afasia, más aun cuando se conoce que ésta es consecuen- co. Estos hallazgos son semejantes a los descritos por otros au-
cia de la intensa actividad paroxística en el área del lenguaje. Así, tores [22,46]; sin embargo, en ningún paciente se logró la desa-
el trastorno del lenguaje en el síndrome de Landau-Kleffner pue- parición completa de las anormalidades encefalográficas.
de considerarse una manifestación epiléptica [43]. Nosotros lo- Con esta terapia, al mes de tratamiento, los pacientes esta-
gramos controlar todas las crisis epilépticas presentes en el 60% ban sin crisis clínicas y habían mejorado su afasia notablemen-
de los casos utilizando ácido valproico y clobazam [17,18]. Otros te, aunque persistían anormalidades en el lenguaje que precisa-
fármacos, como el fenobarbital, la carbamacepina y la difenilhi- ban terapia rehabilitadora, pero que no impidieron su incorpora-
dantoína, han demostrado ser inefectivos e incluso pueden llegar ción progresiva a escuelas normales.
a agravar el cuadro clínico [17,21]. El clobazam parece tener una Con las dosis bajas de ACTH, minimizamos los efectos se-
efectividad particular en la reducción de las descargas de punta cundarios, uno de los factores limitadores más importantes para
onda continua durante el sueño lento [17,18,44]. Lamentable- su uso. Los efectos provocados con estas dosis no fueron distin-
mente, esta eficacia de los fármacos antiepilépticos para controlar tos a los descritos por otros autores [22,45,46], con la diferencia
las crisis no es suficiente para normalizar la actividad encefalo- de que en nuestros casos se manejaron fácilmente.
gráfica, que en nuestros casos persistía después de cumplirse el Consideramos que el diagnóstico precoz y un tratamiento
tratamiento en todos los pacientes. adecuado del paciente afásico con alteraciones encefalográficas
Actualmente, el tratamiento recomendado es el uso de este- brindan la oportunidad de una evolución favorable y una educa-
roides o ACTH. La eficacia de este tratamiento abarca tanto el ción temprana para proporcionar una recuperación máxima del
aspecto clínico como el encefalográfico [19-23,45,46]. problema.

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LANDAU-KLEFFNER SYNDROME: AN ANALYSIS OF 10 CASES IN VENEZUELA


Summary. Introduction. Landau-Kleffner syndrome is characterised by acquired aphasia and encephalographic alterations
that may or may not be accompanied by epileptic seizures. Aim. To analyse the clinical and encephalographic features and
response to treatment of 10 patients with Landau-Kleffner syndrome. Patients and methods. We reviewed the patient records,
encephalograms and treatment administered to patients catalogued as having Landau-Kleffner syndrome. Results. The mean
age of the patients was 44 months. Of these cases, 60% presented epilepsy when the diagnosis was established and 70% were
found to have epileptic status during slow-wave sleep in the encephalographic study. Results showed that 40% corresponded
to variants of Landau-Kleffner syndrome. No cause of the disease could be established in any of the patients. In the neuro-
imaging study, only one patient displayed abnormalities in the magnetic resonance imaging of the brain. All the patients
received adrenocorticotropic hormone (ACTH)-based treatment, at a dose of 1 IU/kg/day for one month, administered together
with antiepileptic drugs such as valproic acid and clobazam. Convulsive seizures and epileptic status during slow-wave sleep
disappeared in all the patients. In the patients without epileptic status, epileptic activity became less frequent, although it did
not completely disappear. Aphasia improved considerably, which meant that all the patients were able to enrol in normal
schools. Conclusions. We believe that early diagnosis, together with suitable and timely management of aphasic patients with
encephalographic alterations that allow ACTH to be used at low doses, make it possible to offer an early education so as to
provide maximum recovery from the disease. [REV NEUROL 2007; 44: 652-6]
Key words. ACTH. Aphasia. Autism. Epilepsy. Epileptic status. Landau-Kleffner syndrome.

656 REV NEUROL 2007; 44 (11): 652-656