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PATOLOGIA MOLECULAR BÁSICA

Apostila de apoio ao estudo da disciplina de Patologia

Profa. Giseli Klassen

2008

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PATOLOGIA MOLECULAR BÁSICA- 2008
Fontes Patologia - Bases Patológicas das doenças. Kumar V. et al. 7aed Patologia. Rubin e Farber 4aed O que é o estudo em Patologia? A patologia deve ser encarada como uma introdução ao estudo abordando principalmente o mecanismo de formação das doenças e também as causas, as características macro e microscópicas e as conseqüências destas sobre o organismo. Deve ser encarada como uma matéria interessante (pois representa o primeiro contato com a terminologia médica) e importante (já que a compreensão do mecanismo de formação das doenças é que vai ser a base para a boa prática clínica, potenciando diagnósticos e indicando terapêuticas.). Para o bom clínico, a patologia representa um meio de apoio e de confirmação de diagnósticos. Para o patologista (profissional treinado para reconhecer morfologicamente as lesões), a patologia é o estudo das lesões decorrentes das doenças. Mas para o bom patologista, mais que um objetivo, o grande desafio é entender a doença (i.e., saber como e por que determinadas lesões ocorrem em determinadas circunstâncias, e quais as suas conseqüências.). Isto explica por que muitas vezes um quadro patológico muito ruim (para o paciente) desperta nos patologistas exclamações com entusiasmo. Para os cursos da área médica, a patologia é um importante elo entre as disciplinas básicas (anatomia, histologia, embriologia, fisiologia, microbiologia, bioquímica e parasitologia) e as profissionalizantes (clínicas, cirurgias, reprodução e inspeção de produtos de origem animal). Conceitos básicos comuns em patologia

ABCESSO
Foco de supuração no interior de um tecido ou órgão, ou seja um local com uma infecção purulenta e necrose associada, restrita a um local.

ESTENOSE ou CONSTRIÇÃO:
-Estreitamento de um orifício natural ou de um órgão tubular.

FÍSTULAS:
Comunicação anômala entre uma estrutura e o exterior ou entre diversas estruturas ocas entre si. Macro/Exemplo clássico : Fístula reto-vaginal ou reto- vesical ou ainda reto-uretral.

HÉRNIAS

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Protusão anormal de um órgão ou de uma parte de um órgão através da parede de contenção de sua cavidade, habitualmente a cavidade abdominal, além dos seus limites normais. Hérnia de hiato Forma de hérnia através do hiato esofagiano, é geralmente representada por uma hérnia pequena e intermitente de uma parte do estômago.

CISTO
Espaço fechado dentro de um tecido ou órgão, revestido de epitélio e geralmente, cheio de líquido ou de outra substância.

PUS
O produto da necrose de liquefação em um exsudato rico em neutrófilos, dando um líquido viscoso, de cor amarela pálida ou verde amarelada que varia com certos tipos de infecção bacteriana. I- ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR 1.CRESCIMENTO ALTERADO

Trofos = nutrição plasis = crescimento
As alterações do crescimento dependem do tipo celular. Em qualquer alteração desse tipo deve-se levar em consideração se o tecido possui a capacidade de divisão celular.

Primeiro alterações de crescimento que podem ocorrer na fase embrionária AGENESIA:
-Ausência de iniciação do desenvolvimento -Macro: ausência total do órgão ou de parte dele. -Obs.: Letal quando o órgão afetado é único e essencial à vida. -Exemplo: Anencefalia. órgão/normal patológico

APLASIA:
-Ausência de crescimento do órgão em início de formação. Não aumenta o número de células do órgão por falta de estímulos de replicação devido a alterações em estruturais ou regulatórias de genes. -Macro: Só rudimentos do órgão ou tecido. -Obs.: Iniciou-se o desenvolvimento, porém interrompeu-o precocemente. Letal quando o órgão afetado é único e essencial. -Exemplo: Microcefalia.

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HIPOPLASIA:
órgão menor e com função reduzida. - Iniciou-se o desenvolvimento, porem não foi completado. Difere da hipotrofia por não ter atingido o desenvolvimento completo. Fisiologicamente representa menor gravidade que a agenesia e aplasia. Exemplos: hipoplasia renal, testicular, ovariana.

ATROFIA ou HIPOTROFIA:
Ausência, privação ou deficiência de nutrição, geralmente ocasiona apoptose e autofagia. Ocorre diminuição das organelas na célula, além da redução do volume e função celular.

Alterações após o nascimento
1.1. ATROFIA, HIPOTROFIA, HIPERPLASIA : Esses termos são comumente associados a diminuição do volume celular (hipotrofia) e ou do número de células. Alguns autores falam somente em atrofia celular. Microscopicamente observa-se a redução global ou não principalmente do volume celular. -Macro: diminuição de volume (involução) de órgão ou tecido previamente desenvolvido. Pode ocorrer também redução do peso.

Atrofia Fisiológica: involução de tecidos ou órgãos. Exemplos: Timo no adulto, veias e
artérias umbilicais, útero após o parto, mamas após a lactação, ovários e endométrio na menopausa, senilidade (cérebro e musculatura).

Atrofia "Patológica":Causas: Por desnutrição ou inanição. Observa-se diminuição da massa
muscular. Por perda de inervação, atrofia neurogênica ou neuropática, clássica na poliomielite. Atrofia endócrina, exemplos, adrenais, tireóides e gônadas no hipopituitarismo; Por compressão devido a distúrbios circulatórios causando atrofia isquêmica ou vascular;

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Por perda de irrigação sangüínea devido a aterosclerose ex: hipotrofia renal unilateral devido a um ateroma na artéria renal. O outro rim pode sofrer hiperplasia e hipertrofia por compensação. Por inatividade ou desuso (amiotrofia clássica da imobilização e engessamento); Por radiações ionizantes provocando anemia aplásica e trombocitopenia (exposição a radionuclídeos fontes diretas como RaioX ou perto de usinas nucleares com vazamentos.

1.2.HIPERTROFIA · -"Nutrição excessiva", ou melhor, sinalização excessiva significando aumento da síntese dos constituintes celulares (Anabolismo>Catabolismo). Em células que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (células pós mitóticas ou permanentes ou perenes) ou em células com ciclo celular ativo, ocorre aumento expressivo do volume celular normal. - Micro: Aumento de volume das células que compõem o órgão, associado ao aumento do estroma, com aumento da síntese intracelular. Macro: Aumento de volume de um órgão por aumento da demanda funcional (adaptação) (musculação) ou por aumento dos estímulos tróficos (ex.: hormonais). Tipos especiais: a)Hipertrofia Compensatória: Órgão par aumenta de volume e assume função do homólogo alterado ou ausente; no fígado após hepatectomia parcial. b)Hipertrofia Subcelular Do Retículo Endoplasmático Liso: Aumento do R.E.L. após a administração de barbitúricos, esteróides, hidrocarbonetos (JONES & FAWCETT, 1966), explicando a tolerância progressiva a estas substancias (aumento da capacidade de detoxificação). -Obs. : A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer concomitantemente, como por exemplo, no útero durante a gravidez. c)Hipertrofia cardíaca Resposta adaptativa à sobrecarga hemodinâmica, que ocorre associada a hipertensão crônica, lesão do miocárdio, insuficiência valvular e outros estresses que aumentam a sobrecarga do coração. Inicialmente a hipertrofia reflete um mecanismo compensatório e potencialmente reversível, mas com o estresse persistente sobre o coração, o miocárdio torna-se irreversivelmente aumentado e dilatado.

o fator natriurético atrial ANF é expresso tanto no ventrículo quanto no átrio do feto. Um exemplo importante de hiperplasia que se transforma em neoplasia é a hiperplasia benigna da próstata. Hiperplasia pode ser hormonal como a que ocorre do endométrio e causa sangramentos menstruais anormais tendo como causa desequilíbrio entre a relação normal entre estrógeno e progesterona entre outros hormônios sexuais. . a expressão do ANF está restrita ao átrio. As lesões são conhecidas vulgarmente por verrugas.: hormonais) devido ao aumento do numero de células que o compõem. Também pode ser compensatória no fígado após hepatectomia parcial. relação núcleo citoplasma de 1:6 mantida. Volta a ser expresso coração doente a cadeia beta pesada da miosina (no adulto é expressa a isoforma alfa) que apresenta baixa atividade de ATPase e velocidade mais lenta de encurtamento. 1. Também ocorre hiperplasia em locais onde há proliferação do papilomavirus humano o HPV como uma tentativa de isolamento do vírus ou reação de ativação do ciclo celular causado pelo tipo de vírus. Geralmente é feito acompanhamento do crescimento do órgão e também dos níveis de PSA . Entretanto. Por exemplo. A principal diferença é que na hiperplasia as células são todas normais com organização tecidual preservada.3 HIPERPLASIA Aumento de volume e peso de um órgão por aumento da demanda funcional ou por aumento de estímulos tróficos (ex. Expressão de genes fetais –Na hipertrofia cardíaca muitos dos genes que somente são expressos no feto são re-expressos no adulto. Ao contrario daquelas localizadas em mucosas que tem alto potencial carcinogênico.6 Principais Fatores envolvidos: Angiotensina II – a ligação da AngII a seu receptor ativa um mecanismo intracelular de transdução de sinal. mas após o nascimento. o ANF é abundantemente re-expresso e serve para reduzir a sobrecarga hemodinâmica através de seu efeito de aumentar a excreção de cloreto sódio e água pelos rins.antígeno prostático específico que quando aumentado pode ser indicativo de câncer. Essa alteração a acomete um grande número de homens após os 50 anos de idade e ocorre devido ao elevado nível de andrógenos. Alfa adrenérgicos e beta adrenérgicos estimulam a hipertrofia por receptores específicos que ativam cascatas enzimáticas que culminam com a ativação de genes envolvidos com a hipertrofia. que aumenta a atividade da cascata da proteína quinase ativada por mitógenos (MAP-quinase) e aumenta a expressão gênica e a síntese de proteínas. no ventrículo hipertrófico. Re-expressão de isoformas fetais de proteínas contráteis. As verrugas da pela são geralmente benignas. A hiperplasia deve ser observada com cautela porque em um tecido com estímulos tróficos é mais susceptível a neoplasia.

nunca em músculo ou tecido nervoso. 2.7 2. O epitélio colunar residente normal desse tecido é frágil diante da agressão mais comum. Outros exemplos : Metaplasia escamosa na bexiga e vias genitais (infecções. Metaplasia do tipo escamoso para colunar: como no caso do esôfago de Barret.: traumas constantes) em tecido conjuntivo ósseo (mais resistente ao ambiente adverso). METAPLASIA · É uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos renováveis (epitélios e conjuntivos. . esse tipo de alteração ocorre nas neoplasias.e. na diferenciação)". Quando cessa o estímulo agressor o epitélio colunar volta a ser diferenciado a partir das células tronco. Em substituição a esse epitélio ocorre nas células tronco o desligamento de genes específicos do epitélio colunar e o ligamento ou ativação da transcrição de genes específicos de epitélio escamoso (mais resistente a agressão química). Portanto ocorre a substituição de um epitélio normal por outro também normal. Metaplasia Óssea: Transformação do tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso de articulações cronicamente irritadas (ex. ALTERAÇÕES NA DIFERENCIAÇÃO CELULAR 2. intoxicação com Naftalenos clorados e administração de estrógenos). e morre. que é a fumaça do cigarro.). ductos das glândulas salivares na sialolitíase (sialo=salivar litiase = cálculo ou vulgarmente “pedra”). no qual o o epitélio escamoso esofágico é substituído por células colunares semelhantes a células intestinais sob a influência do refluxo de ácido gástrico.1. A camada de células indiferenciadas de reserva (células tronco) mudam de diferenciação celular diante de um fator de estresse que esteja danificando as células habituais daquele epitélio. Perda de diferenciação celular de um tecido.2 ANAPLASIA -"Retrocesso da formação (i. traumatismos. Essas regiões são extremamente susceptíveis ao câncer. O novo epitélio normalmente é mais resistente ao agente agressor. O que é anormal é o novo epitélio no local agredido. A célula tronco se diferencia em outro tipo celular como meio de proteção a uma agressão.. -Tipos: · Metaplasia Escamosa. Epidermóide ou Córnea: Transformação do epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado com células caliciformes das vias aéreas (nos fumantes crônicos e nas broncopneumonias parasitárias).

endoplasmático aparece dilatado. caracterizada por atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia).Tumefação hidrópica É um aumento do volume celular devido aumento do teor de água. infecções bacterianas. o tipo celular permanece o mesmo. Causas: toxinas biológicas ou químicas. Entretanto nem toda displasia se torna uma neoplasia estabelecida.DISPLASIA: As displasias podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa atípica e irregular as irritações crônicas.3. alterado na forma e controle do ciclo celular. As células começam a replicar de modo mais independente e assim todo câncer tem inicio em uma displasia. mudando a forma e dificultando a função celular. Exemplos: Alterações degenerativas no fígado após exposição a produtos tóxicos.1. Ocorrem alterações nas membranas ou na produção de ATP. isquemia. Reversível desde que seja possível para a celular retomar as funções normais de crescimento. Mecanismo: comprometimento da regulação do volume celular através do da interferência no controle de concentrações iônicas no citoplasma. b) Lesar as bombas de sódio diretamente c) Interferir na síntese de ATP prejudicando o funcionamento indiretamente O aumento de sódio intracelular leva aumento do teor hídrico para manter as condições isosmóticas. viroses. 2. O controle do ciclo celular começa a ser perdido. O citoplasma aparece pálido e grande. Portanto tecido ou células displásicas são um grave sinal de alerta. . ou seja quando o estímulo que iniciou a lesão tenha desaparecido ou seja metabolizado e eliminado. Ao ME as cisternas do ret. mas. Tais displasias podem ser enquadradas também no grupo das lesões prémalignas. II LESÃO CELULAR REVERSÍVEL Também chamada de degeneração celular. sendo o início de alterações como as observadas no câncer. Agentes lesivos podem interferir no funcionamento das bombas de sódio por a) Aumentar a permeabilidade da membrana ao sódio superando a capacidade das bombas de sódio em expulsar o íon. com núcleo de localização normal. frio ou calor excessivo. reversível. Alterações degenerativas do disco intervertebral devido a disfunções posturais podendo causar lesão crônica e irreversível do disco (hérnia de disco).8 2. provocando a tumefação celular. Ocorre um crescimento celular descontrolado.

Esses 2 perfis também são visíveis em células apoptóticas. O núcleo pode apresentar alterações morfológicas típicas com diversos níveis de degradação dependendo do estágio observado ao microscópio: . Estágio avançado de necrose. a necrose e apoptose. às vezes durante anos.picnose – núcleo menor e intensamente basofílico. -cariólise – núcleo picnótico pode ser expulso da célula. Os fibroblastos invadem o local e secretam colágeno tipo I que ocasiona uma fibroplasia local ou a formação de uma cicatriz (evidenciável pelo patologista). como na oclusão da artéria coronária e morte (infarto) de uma grande área do miocárdio. O tecido necrótico na maioria das vezes é removido por uma reação inflamatória. o núcleo já foi todo degradado. o tecido necrótico permanecerá no local de origem. Em geral isso ocorre em resposta a uma infecção bacteriana que produz morte rápida e dissolução do tecido. a) Necrose por coagulação O citoplasma quando corado de forma usual com hematoxilina-eosina apresenta-se com aumento da eosinofilia devido ao aumento da basofilia e ocorre reação da eosina com proteínas desnaturadas do citoplasma. Nesse caso. a denominada necrose .1. redução na vascularização diminuindo o fluxo sanguineo (isquemia) e agentes físicos como radiação ionizante. Núcleo picnótico fragmenta-se em muitos pedaços pequenos espalhados pelo citoplasma. Inicio da degradação nuclear -cariorrexis – estágio intermediário. quando as áreas de necrose por coagulação são particularmente grandes. A morte celular classifica-se em dois tipos. a região central pode ser inacessível ao processo inflamatório. de acordo com os prováveis mecanismos responsáveis pela perda de viabilidade. ou com perda progressiva de coloração.1. 3. temperaturas extremas ou substâncias tóxicas. Portanto em um corte histológico uma região de isquemia vai aparecer corada de vermelho mais intensamente.CLASSIFICAÇÃO A necrose é conseqüência de uma lesão catastrófica aos mecanismos responsáveis pela integridade celular.1. LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL As alterações ocasionadas na estrutura e função de uma célula submetida a estresse agudo superam sua capacidade reacional de adaptação e acarretam sua morte. Inclusive detectável pelo patologista forense.9 III. Todavia.NECROSE 3. As causas mais comuns de morte celular incluem. A necrose é a norma para identificação da morte celular. vírus. b)Necrose por liquefação Os leucócitos polimorfonucleares da reação inflamatória aguda possuem hidrolases potentes capazes de digerir as células mortas por completo.

acompanhase. Macroscopicamente com semelhança ao queijo cremoso. Essas lesões são chamadas granulomas.do tecido morto do SNC. No pâncreas o processo começa quando as enzimas digestivas. Esse enorme gradiente é mantido tanto pela impermeabilidade passiva da membrana plasmática aos íons cálcio quanto pela . são liberadas a partir dos dutos e células acinares pancreáticas para dentro dos espaços extracelulares. Macroscopicamente a necrose gordurosa apresenta-se como uma área irregular. a concentração no citosol é quase 10. Por outro lado. da ordem de 10-7M. As células mortas permanecem de forma indefinida como restos celulares amorfos e granulares. de coloração esbranquiçada.os ácidos graxos reagem com cálcio abundante no meio extracelular em uma reação química chamada de saponificação. Ver mecanismo da necrose coagulativa para entender melhor. em virtude da oclusão da artéria cerebral. após ativação extracelular digerem adipócitos e inclusive o pâncreas.2 PATOGÊNESE DA NECROSE POR COAGULAÇÃO. c)Necrose gordurosa Afeta o tecido gorduroso e com freqüência resulta de pancreatite ou traumatismo no tecido adiposo. independentemente de as células terem sido mortas por vírus. As células mononucleares acumuladas que medeiam a reação inflamatória crônica contra as micobactérias são mortas no centro desse granuloma. por mecanismos ativos e passivos.as fosfolipases e proteases atacam a membrana plasmática das células adiposas. radiação ionizante. Os sabões que formam se acumulam microscopicamente como depósitos basofílicos amorfos na periferia das ilhas irregulares de células mortas. liberando os TG estocados. O maior gradiente observado em todos os seres vivos é o do cálcio. O resultado final em geral é um abscesso.1.10 por liquefação. bem como tecidos circunjacentes da seguinte maneira: . No caso da necrose gordurosa traumática. . com freqüência. tipo giz. 3. de decomposição rápida – necrose por liquefação . Estas enzimas. mantém os numerosos gradientes de concentração que caracterizam a diferença entre os meios intra e extracelular. A manifestação de morte celular – necrose por coagulação-é a mesma. ou pela interrupção da vascularização. produzindo ácidos graxos livres. d)Necrose Caseosa É uma lesão característica da tuberculose. A necrose por coagulação do cérebro. ou gotas de vela derretida em um tecido aparentemente normal.a lipase pancreática hidrolisa os TG. A membrana plasmática. em geral encontradas apenas no duto pancreático e intestino delgado. Também é designado o tempo autólise das células. a característica extremamente lipídica dos componentes do SNC. presume-se que os triglicerídeos e lipases são liberados pelos adipócitos lesados.000 vezes menor. A concentração de íons cálcio nos líquidos extracelulares está na faixa do milimolar (10-3M). Devido provavelmente mas. não se sabe ao certo. daí a designação de caseosa (caseos=queijo). .

a causa mais importante de necrose por coagulação na patologia humana. A isquemia é mais grave que a hipoxia por si só. Alterações no metabolismo celular A diminuição da síntese de ATP pela fosforilação oxidativa conduz a glicólise anaeróbica com consumo do glicogênio e produção de ácido lático. 2) A diminuição da síntese de ATP na isquemia estaria também prejudicando a síntese de fosfolipídeos. então ser descrita da seguinte forma: a) Perda da capacidade da membrana plasmática em manter o gradiente de íons de cálcio b) Influxo e acúmulo de íons cálcio na célula c) Lesão irreversível e morte celular d) Aspecto morfológico de necrose por coagulação a) Lesão celular por isquemia A interrupção do fluxo sangüíneo – isquemia . caso a isquemia seja de curta duração e dependendo do tecido envolvido. Porque além do oxigênio. e seu acúmulo nas células mortas. Ou a qualquer fator que interrompa o fluxo sanguineo levando as células irrigadas pelo vaso obstruído. rins e membros inferiores. Já os hepatócitos suportam até 2 horas. Ocorre também a perda de potássio e entrada de sódio e água. contribuir para as transformações morfológicas que caracterizam a necrose por coagulação. Os miócitos cardíacos superam relativamente bem a isquemia até 20 minutos. intestino delgado. Os efeitos da lesão isquêmica são todos reversíveis. A isquemia pode ocorrer devido a complicações da aterosclerose que resultam. em geral. O cálcio acumulado no citosol. biologicamente. de lesão celular no cérebro. A seqüência de eventos que leva a necrose por coagulação poderia. que permite a retenção de cálcio na organela. entre eles o cálcio. bastante ativos. . ou em processo de morte. provavelmente. que produzem intensa tumefação celular (a célula fica volumosa devido a entrada de água). Portanto não parece surpresa que a necrose por coagulação acompanhe-se de acúmulo de cálcio nas células mortas. ocorre a diminuição do fluxo de nutriente principalmente a glicose. Segundo essa hipótese. Alteração no metabolismo dos fosfolipídeos A lesão da membrana plasmática na isquemia irreversível ocorre devido a 2 fatores 1) falta de ATP a qual leva a parada de funcionamento de proteínas que atuam como bombas de íons.representa. coração. na realidade. Os íons cálcio são. proveniente das organelas e do meio extracelular ativa fosfolipases que degradam as membranas. pode. a ausência total ou parcial de oxigênio (apoxia ou hipoxia) com a conseqüente diminuição ou ausência de produção de ATP e colapso celular até a morte. a depleção de energia dissipa o gradiente mitocondrial.11 expulsão ativa de cálcio existente na célula.

com o dinucletídeo de nicotinamidaadenina-fosfato reduzida (NADPH) atuando como cofator.. A citocromo oxidase catalisa a transferência de elétrons ao oxigênio produzindo água. A redução parcial do oxigênio pode ocorrer produzindo formas altamente reativas de oxigênio.+ H+ Oxigênio Molecular (O2) Ânion radical Superóxido (O2• -) Peróxido de Hidrogênio (H2O2) H2O Radical Hidroxila (OH•) Água (H2O) Superóxido Os ânions superóxidos produzidos no citosol ou mitocôndrias são catabolisados pela superóxido dismutase. Existem 3 formas parcialmente reduzidas que são intermediárias entre o O2 e a H2O. superóxido (um e-) . Peróxido de hidrogênio A maioria das células possui mecanismos eficientes para remoção do H2O2. Duas enzimas diferentes reduzem o H2O2 a água: a catalase localizada nos peroxissomos e a glutationa peroxidase no citosol e nas mitocôndrias.+ 2H+ 1e- 1e. São formados uma molécula de peróxido de hidrogênio e uma molécula de oxigênio a partir de duas moléculas de ânion superóxido. A GSSG é novamente reduzida a GSH pela glutationa redutase. cisteína e glicina) como co-fator. . H2O2. O oxigênio tem um papel metabólico como aceptor final de elétrons na mitocôndria. representando a transferência de um número variável de elétrons.12 B)Radicais livres de oxigênio Formas parcialmente reduzidas de oxigênio foram identificadas como causa provável de lesão celular em um grande número de patologias. A energia resultante é aproveitada como um potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial interna. peróxido de hidrogênio (dois e-) não é um radical livre por definição mas participa ativamente dos processo de lesão e ·OH. Entre elas tem-se o radical O2. A glutationa peroxidase utiliza a glutationa reduzida (GSH que é um tripeptídeo glutamato. o radical hidroxila (3 e-) ver a reação completa abaixo: 1e 1e. produzindo duas moléculas de glutationa oxidada (GSSG) para cada molécula de H2O2.

ocorrendo assim uma reação em cadeia. tb pode funcionar como iniciador. reage com o oxigênio molecular e forma o radical peróxido lipídico livre. removendo outro átomo de hidrogênio de um segundo ácido graxo insaturado. por sua vez. Uma forma de proteção é provida pela vitamina E que é lipossolúvel e encontra-se livre na membrana e é capaz de inibir a continuidade da lipoperoxidação. O papel do ferro Existe um pool de ferro férrico livre que pode ser reduzido a ferroso por ânions superóxido. Peroxidação lipídica. formado de modo direto ou pela dismutação de ânions superóxido. reage então com o ferro ferroso e produz radicais hidroxilas. O peróxido de hidrogênio. Ver a figura abaixo. Danos que os Radicais livres causam às macromoléculas O radical hidroxila (•OH) é uma forma extremamente reativa e pode lesar membranas por diversos mecanismos. O radical hidroxila remove um átomo de hidrogênio dos ácidos graxos saturados dos fosfolipídeos de membrana. O radical lipídico livre. Este radical peróxido como o radical hidroxila.13 Radicais hidroxilas Estes radicais são conhecidos por se formarem nos sistemas biológicos apenas de duas maneiras: pela radiólise da água ou pela reação do peróxido de hidrogênio com o ferro ferroso (reação de Fenton). .

14 .

.15 Ácido Ascórbico Ascorbato Interações protéicas Os radicais hidroxila promovem ligação cruzada de proteínas de membrana através da formação de ponte dissulfeto (S-S).

Como a radiação ionizante mata as células Refere-se a capacidade de efetuar a radiólise da água e. Certos eventos ocorrem no período de isquemia.16 Lesão do DNA Podem ocorrer quebras do filamento. Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na isquemia e na reperfusão induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos circulantes. ou reperfusão. As formas tóxicas de oxigênio são geradas durante o período de restauração do fluxo sangüíneo. por exemplo. durante o período de isquemia em xantina oxidase (flavoenzima que catalisa reação entre a hipoxantina em xantina no processo de degradação das purinas produzindo tb água oxigenada H2O2). Mecanismo da lesão por reperfusão e oxigênio ativado Parece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando está é atribuída ao suprimento insuficiente de oxigênio. . a produção pela xantina oxidase intracelular e a liberação extracelular pelos neutrófilos ativados. As formas tóxicas de oxigênio são geradas durante o período de restauração do fluxo sangüíneo. como descrito na isquemia intestinal experimental. a saber. as quais podem lesar as células previamente isquêmicas. c) Lesão por reperfusão e oxigênio ativado Parece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando está é atribuída ao suprimento insuficiente de oxigênio. a integridade do genoma pode ser reconstituída pelas diversas vias de reparação do DNA. Certos eventos ocorrem no período de isquemia. a xantina desidrogenase pode ser convertida por proteólise. Na maioria dos casos. Uma fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos neutrófilos. ou reperfusão. de formar diretamente radicais hidroxila. por conseguinte. o que resulta na superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se restaurar o seu suprimento. Em algumas circunstâncias. modificações de bases. O retorno do suprimento de oxigênio com a reperfusão possibilita que a enorme quantidade de purinas derivadas do catabolismo do ATP durante a isquemia forneça substratos para a atividade da xantina oxidase. Foram propostas duas fontes para as formas de oxigênio ativado. Estes radicais produzem lesão como já explicado acima. Essas células liberam formas de oxigênio ativado e enzimas hidrolíticas em grandes quantidades. o que resulta na superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se restaurar o seu suprimento.

Exemplo de susbstancias químicas tóxicas.as que por si só não são tóxicas mas quando são metabolizadas tornam-se tóxicas. Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na isquemia e na reperfusão induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos circulantes. P450 CCl4 + eCCl3• + Cl- Este radical assim como o radical hidroxila produz peroxidação lipídica que destrói a célula hepática em horas. O mecanismo geral de morte celular é a necrose coagulativa. porem em altas doses o produto metabolizado conjuga-se com GSH tornando a célula susceptível a lesão por radicais livres . 1.este composto é metabolizado pelo sistem oxigenase de função mista (P450) do fígado até um íon cloreto e um redical triclometila bastante reativo. Essas células liberam formas de oxigênio ativado e enzimas hidrolíticas em grandes quantidades. Com isso pode diminuir a síntese de apoproteinas e causa esteatose (acúmulo de triglicerídeos – ver adiante) ou ainda pode provocar lesão direta nas membranas ocasionando aumentoe de permeabilidade para sódio e água provocado tumefação celular ou edema celular. Tetracloreto de carbono. c) Mecanismo de lesão química Muitas substancias químicas podem lesar quase qualquer célula no organismo.as que interagem diretamente com constituintes celulares sem precisar de ativação metabólica ou 1. as quais podem lesar as células previamente isquêmicas. Uma segunda fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos neutrófilos. As substancias químicas podem gerar lesão por 2 modos distintos. a ciência da toxicologia tenta definir os mecanismos que determinam a especificidade da célula-alvo e o mecanismo de ação dessas substâncias. Acetaminofeno Inócuo quando utilizado corretamente.17 AMP adenosina inosina xantina hipoxantina ácido úrico XO H2O + O2 H2O2 (XO= xantina oxidase) Hipoxantina XO H2O + O2 H2O2 A xantina oxidase requer oxigênio para catalisar suas reações e as formas de oxigênio ativado constituem os produtos secundários dessa reação. Ele reage com polissomos e assim diminuem a síntese de proteína.

A eletroforese mostra bandas em forma de escada.2. exposição à luz ultravioleta. A fragmentação do núcleo apresenta característica única porque a clivagem do DNA ocorre por endonucleases específicas que reconhecem a região dos nucleossomos. radiação ionizante. viroses. fazendo a organização do local. APOPTOSE Mecanismo geneticamente programado de autodestruição. Câncer (na ausência de apoptose) – deleção de genes que induzem a apoptose de células defeituosas mutagenizadas ou hiperexpressão de genes anti-apoptose. 3. etc. produzindo os dedos separados). No citoplasma então. o cit C liga-se a uma outra proteína a Apaf-1 e mais a primeira enzima da cascata das caspases. As células em apoptose tendem a se apresentar com menor volume e destacada das células vizinhas vivas e normais. produtos tóxicos. medicamentos. O termo caspase vem de sua função de cisteína protease cujo aminoácido na proteína alvo de clivagem é o ácido aspártico. Morfologia da apoptose Em contraste com a necrose (que ocorre em grande número de células) a apoptose ocorre em células individuais contra um background de células viáveis. Esse trio de proteínas ativa de maneira irreversível a apoptose. podem provocar a formação de poros na membrana mitocondrial externa e o citocromo C sair para o citosol.2. Entretanto existe na superfície externa da mitocôndria uma proteína chamada Bcl2 que forma de homodímeros e tenta bloquear poros formados na membrana. ou patológico produtos químicos tóxicos como os benzopirenos (componente da fumaça do cigarro) contaminantes ambientais. radiação.2. privação de hormônios e outros fatores tróficos (regressão das mamas e do útero após a gestação.18 3. por exposição a radicais livres. segregação das organelas em regiões distintas.1. sendo muitas vezes digerida por macrófagos residentes nos tecidos. a)Via intrínsica mitocondrial O citocromo C (cit C) com sua função no transporte de elétrons é restrito a matriz mitocondrial. Pode ser fisiológico: morfogênese do desenvolvimento (eliminação de membranas interdigitais. por exemplo. 3. formação de vesículas na superfície celular com fragmentação formando corpos apoptóticos (blebs!!!). lesão celular tóxica. atrofia ovariana na menopausa). Os corpos apoptóticos expõem fragmentos de fosfolipídeos de fase interna que são reconhecidos por macrófagos e células vizinhas para serem fagocitados. A resposta inflamatória é praticamente ausente. À microscopia eletrônica é possível observar condensação e fragmentação nuclear. renovação celular. regulação imunológica com a deleção de células T auto-reativas no timo e linfonodos. por causa dos fatores .2 Mecanismos de apoptose As proteínas mediadoras da apoptose ou seja aquelas que executam a morte celular pertencem a uma família de cisteína proteases conhecidas coletivamente como caspases. Entretanto devido a lesões na membrana mitocondrial.

A célula alvo tem os receptores FAS distribuídos ao longo da membrana (não estão agrupados). Por lesão do DNA Diversos agentes que lesam o DNA. e ainda seqüestra a Apaf-1. Uma caspase que reconhece domínios de morte agrupados é então ativada e assim desencadeia a apoptose. auxiliando a saída do cit C. na qual o linfócito introduz através de um perforina (poro na membrana) a proteína Gramzima B que ativa as caspases. portanto uma proteína apoptótica pq interfere com a Bcl2. compostos quimio-terapêuticos e formas de oxigênio ativadas podem induzir apoptose. atua sobre a proteína p21 que bloqueia o ciclo celular e ativa a transcrição para produção de uma proteína de reparo de DNA. A proteína Bcl2 tem função antagonizada pela proteína Bax que forma heterotrímeros com Bcl2. como radiação ionizante. Linfócitos T citotóxicos Esse caso ocorre em especial na rejeição a transplantes. procurando evitar sua função. Quando detecta erros ou quebras na dupla fita. Quando as caspases são ativadas desencadeiam a ativação de proteínas que levam a degradação do citoesqueleto e do núcleo. Essa interação ativa no linfócito o gene Fas-L que produz a proteína Fas-L. Quando o dano no DNA é muito grande. Bax é. Fas-L liga-se aos seus receptores agrupando-os unindo os domínios de morte. b)Via extrínsica Lingantes FAs Mediada por receptores na membrana que possuem domínios de morte. Quando essa célula através do MHC apresenta um auto antígeno ou um antígeno tumoral uma célula T citotóxica reconhece através do seu TCR o MHC e o antígeno.19 de lesão e tem a função de evitar ao máximo a saída do cit C para o citosol. . esta proteína que é um ativador de transcrição. impossível de ser consertado. Sendo assim a proteína Bcl2 é uma proteína anti-apoptótica. a proteína P53 ativa o promotor do gene bax produzindo a proteína Bax que tem ação antagonista sobre a Bcl2 produzindo apoptose via mitocôndrial. A proteína P53 é uma das proteínas responsáveis pela monitoração de integridade do DNA.

20 .

Nesses casos. mesmo com a célula em necrose e produz íons fosfatos que . A calcificação distrófica tb tem importância na radiografia para firmar diagnóstico. a calcificação distrófica pode ocorrer em locais críticos como nas válvulas cardíacas. Todavia. Calcificação em outros tecidos que não ósseo é patológico.1. Como o cálcio é abundante no meio. é visível a olho nu e varia de um grão de areia a material firme como rocha. Uma enzima chamada fosfatase permanece ativa.Calcificação distrófica Depósito macroscópico de sais de cálcio em tecidos lesados chama-se calcificação distrófica. A calcificação não acarreta conseqüências funcionais em muitas localizações como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no pulmão ou linfonodos. A calcificação distrófica na aterosclerose coronariana contribui para a estenose desses vasos. 4.21 IV CALCIFICAÇÃO PATOLÓGIA O depósito de sais de cálcio é um processo normal na formação óssea. Tb na calcificação do cérebro em lactantes devido à toxoplasmose congênita. A calcificação distrófica requer a permanência do tecido necrótico. a calcificação produz obstrução do fluxo sanguíneo porque produz folhetos valvares inflexíveis e estreitamente dos orifícios valvares (estenose). reage com os fosfatos. O mecanismo de calcificação envolve a exposição de fosfatos para o meio externo devido o rompimento das membranas e também a exposição de fosfatidilserina que interage com cálcio. A mamografia baseia-se principalmente na detecção de calcificações no câncer de mama. Esse tipo de calcificação reflete não só a calcificação da célula mas tb a deposição extracelular a partir da circulação do líquido intersticial.

Deste modo.2. Prevenção. 5. Acompanhamento anual quando acompanhado de casos na família. estes ficam aprisionados dentro da célula ocasionando a esteatose. O trombo obstruindo a passagem do sangue pelo vaso. 4. ACÚMULOS INTRACELULARES os acúmulos podem ocorrer por metabolismo anormal da célula como o que ocorre na esteatose no abuso do álcool. O endurecimento do ateroma com o passar do tempo pode produzir um trombo devido o rompimento da placa. bons hábitos alimentares. O edema subcutâneo tem como causa a produção deficiente de albumina.1. mas apresenta o fígado gorduroso. V. Esteatose na subnutrição Na subnutrição protéica o metabolismo nos hepatócitos fica muito prejudicado devido a deficiência na síntese de proteínas inclusive as apoproteínas. Os lipídeos comuns que se acumulam são os triglicerídeos e o órgão mais afetado é o fígado. formação de um coágulo sanguineo devido a exposição de matriz conjuntiva que induz a agregação plaquetária. cálcio e fosfatos produzem cristais de hidroxiapatita (o mesmo tipo de cristal que compõe os dentes e o tecido ósseo). As causas da hipercalcemia podem ser devido a distúrbios no metabolismo do cálcio como o que ocorre no hiperpatireoidismo ou ainda quando tumores ósseos lançam no sangue grandes quantidades de cálcio.22 reagem com o cálcio. produz um infarto no tecido adjacente a irrigação desse vaso. Homens maior predisposição do que as mulheres (estrógenos tem função protetora???). A calcificação em áreas de necrose produz muitos danos dependendo do local. Lipídeos Conceitos O acúmulo intracelular de lipídeos é chamado de esteatose ou metamorfose gordurosa. Atividades físicas saudáveis regulares. Obstrução do vaso e infarto do miocárdio adjacente. quando ocorrem erros na dobra e transporte de proteínas. Este estado pode até levar a hepatomegalia com distensão abdominal intensa e edema subcutâneo. Exemplo clássico e mais comum é a calcificação de artérias coronárias em locais de ateroma.Calcificação metastática Ocorre devido hipercalcemia e por causa dela pode ocorrer calcificação em qualquer tecido sadio. na ausência congênita de uma enzima ou ainda por ingestão de materiais não digeríveis. Morte do paciente dependendo da extensão da necrose isquêmica produzida. não fazer uso do tabaco e de bebidas alcoólicas. Podem ocorrer acúmulos de lipídeos subcutâneos conhecidos como xantomas em indivíduos com problemas na metabolização da lipoproteína LDL. A albumina é responsável pela manutenção da pressão osmótica do . com controle dos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos. rompimento da placa endurecida. Por exemplo. É um paradoxo que o indivíduo tem nutrição deficiente. dentro de placas de gordura na parede das artérias. faltando o carreador de triglicerídeos para o sangue. e assim ao longo do tempo.

Cirrose hepática Cerca de 15% dos pacientes a necrose hepatocelular. Os níveis de bilirrubina são normais bem como de aminotransferases. aspecto macroscópico amarelo alaranjado. dor abdominal e icterícia. com progressão para cirrose em 1 a 2 anos em alguns pacientes. As células são difíceis de reconhecer. Hepatite alcoólica Alguns pacientes podem nessa etapa ou ainda logo em um consumo agudo de etanol apresentar hepatite através de uma lesão necrosante hepática. No estágio agudo a mortalidade varia de 10 a 30%. o aumento do poder redutor na célula reduz a oxidação de ácidos graxos e aumenta a biossíntese de lipídeos. constituindo as características que definem a cirrose. Todas essas alterações são reversíveis. pode ocorrer esteatose também no paciente obeso ou com diabetes. Ocorre fibrose com produção de colágeno e infiltração inflamatória intensa. Por sua vez parece que ao longo do tempo e ainda não comprovado o acetaldeídeo poderia produzir em alguns pacientes lesões irreversíveis nos sinusóides hepáticos prejudicando a saída das lipoproteínas. Esteatose no alcoolismo O etanol é metabolizado principalmente no fígado pelas enzimas álcool desidrogenase e acetaldeídeo desidrogenase. o estágio agudo pode ser seguido de hepatite alcoólica persistente. Surpreendentemente. o hepatócito passa a assemelha-se a um adipócito. Deste modo o indivíduo subnutrido apresenta um aspecto de abdômen distendido e edema sistêmico. A atividade da aspartato aminotransferase é elevada bem como da fosfatase alcalina. ou seja. O consumo exagerado e prolongado do etanol em qualquer de suas formas produz portanto alterações metabólicas aumentado os níveis de cofatores reduzidos e deste modo conduzindo o metabolismo para o armazenamento. Além disso. O paciente ao contrário da esteatose que é assintomática apresenta mal estar. . os pacientes com esteatose hepática alcoólica não complicada apresentam poucos sintomas. principalmente em crianças pequenas. auxilia no retorno do líquido intersticial para a circulação sangüínea. a fibrose e a regeneração produzem a formação de septos fibrosos que circundam os nódulos hepatocelulares.O prognóstico é sombrio podendo chegar a insuficiência hepática e morte. ou seja. Se o paciente sobreviver e continuar consumindo etanol. com resposta inflamatória neutrofílica e fibrose. Nesse estágio o fígado do paciente pode apresentar aumento de até três vezes no volume.23 plasma. A grande maioria evolui para problemas graves em mais ou menos tempo. A reação dessas enzimas com seus substratos o etanol e o acetaldeídeo consomem nicotinamida adenina dinucletídeo oxidado (NAD) produzindo a forma reduzida (NADH). Por isso ao longo do estado crônico da doença os lipídeos se acumulam nos hepatócitos. Esse estágio pode surgir subitamente sem alterações nos hábitos do alcoólatra e ainda não sabe exatamente as causas. Uma pequena quantidade de pacientes se recupera sem seqüelas. muitas vezes até parecendo saudável. Este estágio é irreversível e somente curável com transplante hepático. anorexia. Com a diminuição do suprimento de lipídeos para os tecidos muscular e gorduroso aumenta o catabolismo periférico aumentando ainda mais os lipídeos que chegam ao fígado.

A elastase danifica o tecido pulmonar tornando os alvéolos extremamente bolhosos. A cada divisão celular ocorre uma replicação incompleta das extremidades do cromossomo (encurtamento telomérico) o que. Na fibrose cística a proteína do canal de cloro com uma mutação tem dificuldade de se dissociar da chaperona atrasando a sua dobra normal. em ultima instância à parada do ciclo celular. isso é feito através de proteínas chamadas chaperonas. dando o sinal para que o ciclo celular seja interrompido. Fatores ambientais e genéticos influenciam esse processo. A conseqüência é a desidratação da camada mucosa que reveste as células epiteliais. VI. INFLAMAÇÃO AGUDA Inflamação é a reação de um tecido e de sua microcirculação a uma lesão patogênica. Nas células germinativas os telômeros são mantido íntegros pela ação da telomerase e nas células tronco também existem um ´pouco de atividade dessa enzima. ENVELHECIMENTO CELULAR Diversas modificações metabólicas ocorrem com o passar do tempo e conduzem ao envelhecimento.2 Proteínas As proteínas logo quando são produzidas devem sofrer o dobramento adequado. VII. volumosos e com perda de função. O tecido pulmonar precisa dessa enzima para inibir as enzimas que são liberadas por leucócitos. tornando-se progressivamente mais curto. Telômeros são pequenas seqüências repetidas de DNA (TTAGGG) presentes nas extremidades do cromossomos sendo importantes para assegurar a replicação completa dessas e protege-las da fusão ou da degradação. Caracteriza-se pela formação de mediadores inflamatórios e movimentação de líquido e leucócitos do sangue para os tecido extravasculares. Assim o transporte de íons cloreto é danificado e nos pulmões os íons cloreto ficam dentro da célula. Conforme os telômeros encurta. Quando ocorrem danos nas proteínas as chaperonas podem remontar a proteína ou então a proteína danificada é conduzida a um proteasoma depois de sofrer ubiquitinação. Geralmente a inflamação é uma . A deficiência dessa enzima é principalmente deletéria no tecido pulmonar causando o enfizema. Destacando o envelhecimento do processo de multiplicação observa-se um mecanismo que envolve os telômeros. Doenças no enfizema pulmonar ocorre a dobra extremamente demorada da proteína alfa 1 antitripsina no fígado devido a mutações no gene dessa proteína. Alzheimer causado por acúmulo de proteína APP (função desconhecida) que sofre clivagem errada e se acumula na forma de agregados amilóides (αβ) que geram neurodegeneração e inflamação no SNC.24 5. Essa demora faz que a proteína se concentre no reticulo endoplasmático e não seja secretada. o muco fica desidratado dificultando a respiração. Quando as células somáticas se multiplicam uma pequena porção do telômero não é duplicado. as extremidades dos cromossomos não podem mais ser protegidas e são vistas como DNA enfraquecido. isso induz a entrada de sódio e água na célula.

pré-calicreína. (2) geração de cininas e (3) complemento. Mediadores vasoativos do plasma O plasma contém as três principais cascatas de enzimas em estado de inatividade. nas condições fisiológicas normais. Os sinais clínicos de inflamação foram citados no segundo século d. 3) presença de leucócitos polimorfonucleares Por outro lado.Existe movimentação contínua de líquidos do meio intravascular para o espaço extravascular. A vasodilatação ocorre em resposta a mediadores específicos e é responsável pelo menos em parte pelo eritema e calor encontrados nos locais de lesão. Esses sistemas interrelacionados compreendem (1) a cascata de coagulação. O acúmulo de líquidos nos tecidos ocorre em função de alterações na anatomia e função da microvasculatura. partículas estranhas. Isso ocorre devido a mediadores vasoativos provenientes de fontes plasmáticas e celulares ligam-se a receptores nas células do músculo liso e células endoteliais provocando: 1) vasodilatação das arteríolas – aumenta o fluxo sanguíneo tecidual. Isto ocasiona aumento da viscosidade do sangue e estase local. microrganismos ou antígenos. cininogênio de alto peso . 7. Fator de Hageman e as Cininas e cascata da coagulação: Estas vias envolvem as seguintes proteínas que são sintetizadas no fígado e circulam de forma inativa no plasma: Fator XII (Fator Hageman). 2) aumento da permeabilidade da barreira de células endoteliais – provoca a saída de líquido para o meio extravascular. tumor (edema e acúmulo de células) e dor (algia). os componentes celulares característicos da inflamação crônica são os linfócitos. (eritema).1 Permeabilidade vascular e edema Primeira fase – EDEMA . As características mais importantes na inflamação aguda incluem 1) acúmulo de líquido e componentes do plasma no tecido afetado 2) estimulação intravascular das plaquetas e.C.25 expressão da tentativa do hospedeiro de localizar e eliminar células com alteração metabólica. calor (temperatura elevada no local). uma condição conhecida como hiperemia. O líquido que provém da porção arterial do capilar (14ml/min) conduz nutrientes e oxigênio para as células e retorna com metabólitos através da porção capilar venosa (12 ml/min) e linfática (2ml/min). por Aulus Celsus que descreveu os quatro sinais cardinais da inflamação rubor. plasmócitos e macrófagos. cada uma delas compostas de uma série de proteases ativadas em série.

esta por sua vez atua sobre o CAPM que libera um nonapeptídeo. Por outro lado. A calicreína também atua amplificando o sistema por ser um potente ativador do fator XII. Os produtos de degradação da fibrina ativam o sistema complemento clivando C3 e C5 produzindo C3a e C5a (opsoninas). o fator XIIa atua (2) na cascata das cininas sobre a pré-calicreína produzindo calicreína. alternativa e de ligação de lectina atuam como: • • • • Uma fonte de mediadores vasoativos: anafilatoxinas São quimioatrativos de leucócitos Induzem fagocitose leucocitária E promovem lise celular. proteínas da cascata da coagulação e proteínas do sistema complemento. que induz o aumento da permeabilidade vascular atuando sobre o endotélio. enzimas proteolíticas. Na ativação do fator XII ocorre a produção do fator XIIa que atua em duas vias em paralelo: Em uma via ele ativa a cascata da coagulação ativando o fator XI produzindo XIa e assim por diante até ativar a pró-trombina (II) produzindo trombina.Sistema complemento: O sistema complemento consiste em um grupo de 20 proteínas plasmáticas. como as membranas basais. efeitos estes semelhantes aos da histamina. São produzidos pela cascata moléculas com uma ligação tioéster que são C3a e C5a. E ainda continuando a cascata da coagulação. a trombina cliva o fibrinogênio produzindo a fibrina que como o nome já diz são fibras protéicas que atuam como uma rede facilitando a agregação plaquetária e formando um tampão plaquetário que bloqueia a hemorragia ou seja. e deste modo fazendo um controle sobre a cascata da coagulação. estimula agregação plaquetária e estimula a proliferação celular de células da musculatura lisa. O fator de Hageman (XII) é ativado por exposição com superfícies com carga negativa. A calicreína também atua no sistema fibrinolítico ativando o plasminogênio em plasmina que produz degradação da rede de fibrina. além de serem uma fonte de mediadores vasoativos. A trombina atua estimulando o endotélio a produzir óxido nítrico (produz vasodilatação) estimula a aderência de monócitos e neutrófilos sobre o endotélio.26 molecular (CAPM) plasminogênio. Essas moléculas aumentam a permeabilidade vascular na pele. . Os componentes do sistema complemento. C3b que reagem com as proteínas de bactérias para que estas sejam digeridas por . denominadas clássica. constituem parte integrante do sistema imunológico e têm grande importância na defesa do hospedeiro contra a infecção bacteriana. é um tampão hemostático. As proteínas envolvidas são ativadas em série por três vias convergentes. lipopolissacarídeos bacterianos e substâncias estranhas (inclusive cristais de urato na gota). em uma segunda via paralela a cascata do coagulação. a bradicinina.

diversos mediadores inflamatórios contidos nos grânulos citoplasmáticos são secretados nos tecidos. proteínas da cascata de coagulação. sem núcleo e que contém. Ou sej. ou trombina (após ativação da cascata da coagulação no sangue) ocorre.27 macrófagos. A molécula de C5b serve como um núcleo na superfície das membranas das célulasalvo para a ligação em série de C6. formador de poro. uma enzima que presente nos grânulos das células fagocitárias. mucopolissacarídeos ácidos (inclusive heparina). é capaz de causar a clivagem da camada de peptídeoglicano. fibrinogênio. o MAC insere-se na membrana celular e então começa a lise bacteriana. ou ainda exposição ao frio. Todavia. isto é requerem ativação de enzimas específicas para que sejam produzidos. Quando um mastócito ou basófilo sensibilizado pela IgE é estimulado com antígeno. C7 e C8 bem como para a polimerização das moléculas de C9. Mediadores secundários são aqueles que precisam ser sintetizados no decorrer do processo inflamatório. Esses grânulos contêm histamina. Células inflamatórias produtoras de mediadores vasoativos primários Plaquetas A plaqueta é derivada de uma célula precursora na medula óssea tem ± 2mm de diâmetro. histamina. O revestimento do patógeno com uma molécula capaz de incrementar a fagocitose é denominado opsonização. As bactérias Gram-negativas são protegidas pela ação citolítica do MAC por uma camada de peptídeoglicano. é uma marcação de superfície indicando ao macrófago algo para ser englobado e digerido.Ocorre assim a formação de um complexo macromolecular lipossolúvel. Quando as plaquetas entram em contato com colágeno (após lesão vascular por exposição de proteínas da matriz intersticial). a lisozima. Mastócitos Os mastócitos localizam-se no tecido conjuntivo do corpo humano.MAC). estocados no interior de células específicas e que são liberados imediatamente no início do processo inflamatório. serotonina. e outros peptídeos. Estas moléculas atuam na manutenção do processo inflamatório. Os mastócitos têm grande prevalência ao longo das mucosas do pulmão e trato gastrintestinal e derme. Após exposição da bactéria a lisozima. denominado complexo de ataque à membrana (membrane attack complex. adesão.A agregação do MAC altamente lipofílico na superfície das células-alvo cria um orifício cilíndrico. e a molécula conhecida como opsonina. cálcio e ADP (adenosina difosfato). . ou calor intensos e traumatismos. participando em diversas condições alérgicas e inflamatórias. proteases. Essa distribuição coloca o mastócito na interface entre os antígenos do ambiente e o hospedeiro. Mediadores vasoativos derivados de células Mediadores primários são aqueles que estão prontos. agregação e desgranulação plaquetária no local da lesão. um efeito capaz de ocasionar lise celular.

NO) é gás vasodilatador que inibe a agregação plaquetária e estimular o relaxamento do músculo liso. Requer a ativação leucocitária (ver ativação leucocitária abaixo) Fagocitose Rolagem O fluxo sanguíneo das vênulas. em circunstâncias normais. quimiotaxia ao longo de um gradiente quimiotático fixo na superfície das células. As respostas fisiológicas aos leucócitos circulantes expostos aos fatores quimiotáticos são as seguintes: Rolagem das células ao longo da parede vascular Adesão dos leucócitos ao endotélio ou membrana basal vascular Quimiotaxia.28 A histamina atua através de receptores H1 específicos na parede vascular. um mediador metabólito do ácido araquidônico. Esta regulação é mediada pela secreção de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras. caracteriza-se por uma corrente central de elementos formados e uma zona periférica clara de plasma. Os mediadores primários responsáveis pelo recrutamento dos leucócitos consistem em compostos solúveis de baixo peso molecular coletivamente fatores quimiotáticos. com o gradiente diminuindo à medida que se afasta do tecido lesado. Células endoteliais: Uma das funções mais importantes das células endoteliais é a regulação da perfusão tecidual em condições fisiológicas e patológicas. Recrutamento e ativação leucocitária e fagocitose A segunda fase da resposta inflamatória aguda envolve o acúmulo de leucócitos em especial os leucócitos polimorfonucleares (PMN). Verifica-se acúmulo de muitos PMN logo nos primeiros minutos e estendendo-se às primeiras 24 horas após a lesão. Estes fatores são formados em concentração elevada nos locais de lesão tecidual. Haptotaxia. Quando . óxido nítrico (NO) e endotelina. Os mediadores vasoativos mais importantes das células endoteliais incluem a prostaglandina I2 (PGI2). inclusive os leucotrienos C4. bem como pela influência das vias de agregação plaquetária e coagulação. O óxido nítrico é sintetizado in vivo a partir da Larginina e é o composto ativo produzido por diversas substâncias vasodilatadoras de utilização clínica. a migração unidirecional em direção a concentrações crescentes de agente quimiotático solúvel. O óxido nítrico (nitric oxide. nos locais de lesão tecidual.2. D4 e E4. A estimulação dos mastócitos e basófilos também promove a liberação de produtos do metabolismo do ácido araquidônico. 7. A PGI2. possui efeito vasodilatador e antiagregante potente. Estes produtos promovem a contração do músculo liso e aumentam a permeabilidade vascular na pele. Ativação leucocitária e diapedese. A endotelina consiste em um peptídeo de baixo peso molecular produzido pelas células endoteliais que induz vasoconstrição prolongada da musculatura lisa vascular.

Adesão A adesão das células inflamatórias ao endotélio ou membrana basal vascular é crítica para o recrutamento destas células circulante aos locais de lesão tecidual. • Produtos bacterianos e mitocondriais Produtos do metabolismo do ácido araquidônico. C5a LTB4etc) tornando-as aptas para a ligação ao seu receptor no endotélio vascular. Assim os leucócitos que sempre expressam seletivas podem se ligar as células endoteliais ativas no processo chamado rolagem. Essa etapa e as posteriores de adesão e migração são possíveis porque existem moléculas de adesão celular. uma atividade dinâmica e dependente de energia. Ex. As integrinas são em geral inativas nos leucócitos circulantes e sofrem mudança conformacional proveniente da ligação de fatores quimiotáticos (C3b. MOLÉCULAS DE ADESÃO DA SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS: Certas moléculas de adesão intercelulares (p. As integrinas atuam na regulação das interações entre a adesão célula-matriz e célula-célula. A parte dianteira do pseudópodo sofre alterações acentuadas nos níveis de cálcio intracelular que provoca a contração das proteínas citoesqueléticas. Quando há liberação de histamina essa organela libera os receptores para a superfície da célula. dispostas como heterodímeros. Quimiotaxia Quimiotaxia refere-se ao processo de migração celular dirigido. Seletinas: São moléculas de adesão intercelular. Célula projeta um pseudópodo na direção do crescente gradiente quimiotático.29 ocorre a vasodilatação após a lesão. Os fatores quimiotáticos mais importantes: • C3a. Estas moléculas são glicoproteínas principalmente seletinas ligadas na membrana que promovem aderência e promovem a ligação da célula fagocitária às paredes vasculares. derivados do complemento (opsoninas). Moléculas de adesão celular: INTEGRINAS: Estas moléculas de adesão transmembrana são compostas de subunidades α e β. Esse processo é denominado marginação ou rolagem.-2) são membros da superfamília das imunoglobulinas e auxiliam a localizar os leucócitos nas áreas de lesão tecidual. ICAM-1. C5a. o fluxo sanguineo diminui no local e os leucócitos aparecem na região periférica que era previamente acelular. as células endoteliais não ativas guardam receptores de seletivas em organelas. em especial o leucotrieno B4 (ver a seguir) . Por exemplo.. Este processo está relacionado com a fagocitose.

inclusive fosfolipase C. e assim forma dois metabólitos potentes. As vias intracelulares comuns relacionadas com a ativação da célula inflamatória incluem as seguintes : Por exemplo. Alguns exemplos. agregação plaquetária. uma vez estimuladas. E outros leucotrienos são produzidos e atuam fazendo vasoconstrição e vasodilatação. a ligação de um fator quimiotático com seu receptor específico na membrana celular resulta na formação de complexo ligante-receptor. liberam mediadores inflamatórios que podem causar lesão tecidual. um evento fundamental pra a ativação da maioria das células inflamatórias. Prostaglandinas e leucotrienos são mediadores de dor. O trifosfato de inositol libera cálcio armazenado no retículo endoplasmático e mitocôndrias. A fosfolipase A2 libera ácido araquidônico das membranas. Este composto é substrato para as lipoxigenases que produzem leucotrienos. células fagocitárias mononucleares e plaquetas são componentes celulares importantes da reação inflamatória. Cox2 e outras?) que em diversas etapas produzem as prostaglandinas. a fosfolipase C hidrolisa o fosfoinositídeo na membrana plasmática (PIP2). Esses dados são . Até o momento são bem conhecidas as cicloxigenases Cox1 e Cox2. em especial a IL-8 Citocinas (quimiocinas) Ativação leucocitária e diapedese Os leucócitos polimorfonucleares. Quando o leucócito é ativado ocorre liberação de cálcio no citoplasma que ativa a fosfolipase A2 como dito acima. aumenta o cálcio livre citosólico. vasodilatação e vasoconstrição. Por sua vez. febre. As células endoteliais produzem prostaciclinas como a PGI2 que atua como vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Por outro lado as cicloxigenases utilizam o ácido araquidônico para produzir diversas prostaglandinas. Reunião de elementos do citoesqueleto: o sistema microtubular e os complexos actinamiosina são fundamentais para a secreção de grânulos citoplasmáticos e para a quimiotaxia de neutrófilos e outras células inflamatórias.30 Quimiocinas. Ativação da fosfolipase A2 e fosfolipase D Ativação da proteína quinase C e outras proteínas quinases. A proteína reguladora guanina nucleotídeo (proteína G) acopla o complexo ligante-receptor e ativa enzimas específicas associadas à membrana plasmática do leucócito. destruir um agente lesivo. diacilglicerol e trifosfato de inositol.. O tromboxano atua como vasoconstritor. O ácido araquidônico é um ácido graxo de 20 carbonos que no leucócito inativo se encontra ligado a membrana interna através de fosfatidilserina. A liberação do cálcio intracelular em conjunto com o influxo de íons cálcio a partir do meio extracelular. A cox1 presente em plaquetas e leucócitos produz tromboxano A2 (plaquetas) e prostaglandinas de dor e febre a PGD2. e também é substrato para as cicloxigenases (Cox1. Essas células. O ácido araquidônico é substrato para a lipoxigenase produzindo leucotrienos como o LTB4 que faz quimiotaxia e ativa leucócitos. mastócitos.

31 importantes para compreender porque o uso de alguns anti-inflamatórios inibidores especificamente da cox2 podem causar infarto do miocárdio em algumas pessoas. O halogênio mais proeminente nos sistemas biológicos é o cloro e. E também pela ação de hidrolases e outras enzimas que destroem parede celular e compostos químicos estranhos. Este ácido (o componente primário da água sanitária) é um oxidante mais potente que o próprio peróxido de hidrogênio e parece ser o principal agente bactericida produzido pelas células fagocitárias. Os indivíduos com esse distúrbio apresentam maior suscetibilidade às infecções recorrentes. VIII. verifica-se produção do ácido hipocloroso (HOCl) após estimulação dos neutrófilos. ativa o dinucleotídeo de nicotinamida-adenina-fosfato (NADPH) na membrana celular dos PMN. Ácido hipocloroso O H2O2 pode reagir com a mieloperoxidase na presença de halogênio para formar o ácido hipohalogenoso. Peróxido de oxigênio (H2O2) O O2. em especial quando causadas por cocos Gram-positivos. O2-. por conseguinte. O processo pode tornar-se crônico caso a resposta inflamatória seja incapaz de eliminar o agente agressor ou levar o tecido lesado ao seu . pela produção de formas de oxigênio reativo e produtos de reação com estes. A importância dos mecanismos dependentes de oxigênio na destruição bacteriana pelas células fagocitárias é exemplificada na doença granulomatosa crônica da infância. INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica pode ser uma seqüela da inflamação aguda ou então a resposta imunológica contra um antígeno estranho. pacientes com deficiência de mieloperoxidase mostram-se incapazes de produzir HOCl e experimentam maior incidência de infecções causadas pelo fungo Cândida albicans.é reduzido para H2O2 pela reação superóxido dismutase na superfície celular e dentro dos fagolissomos. pelo menos em parte. Esse defeito resulta na incapacidade de produzir ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio durante a fagocitose. além de liberar grânulos enzimáticos nos fagolissomos. Da mesma forma. Morte bacteriana pelas formas de oxigênio ativado . A NADPH oxidase é um complexo de transporte de elétrons com múltiplos componentes que reduz o oxigênio molecular ao ânion superóxido. Atividade Bactericida das Células Inflamatórias A atividade bactericida dos PMN e macrófagos é mediada. Crianças com esta doença apresentam uma deficiência hereditária da NADPH oxidase.Ânion superóxido (O2-) A fagocitose.

através da secreção de mediadores específicos (linfocinas). Quando as substâncias capazes de provocar a reação inflamatória aguda não podem ser digeridas pelos neutrófilos reativos pode ocorrer um círculo vicioso de fagocitose. Muitas doenças auto-imunes. como tecido de granulação e fibrose. Os macrófagos regulam as respostas linfocitárias aos antígenos e secretam mediadores que modulam a proliferação e função dos fibroblastos e células endoteliais. (2) plasmócitos. Ele funciona como fonte de mediadores inflamatórios e imunológicos.32 estado normal. e. eles seqüestram o agente em . Inflamação Crônica como Resposta Primária Observa-se a resposta inflamatória crônica em associação a certas neoplasias malignas. em certas condições. (3) linfócitos. caracterizam-se por uma resposta inflamatória crônica nos tecidos afetados.1. incapacidade de digestão. como também modulam a produção de anticorpos e a citotoxidade mediada por células. tireoidite crônica e cirrose biliar primária. para conter e remover um agente ou processo patológico intratecidual. com freqüência. O macrófago é a célula básica na regulação das reações que evoluem para a inflamação crônica. Os linfócitos são células características das reações inflamatórias crônicas e realizam funções vitais nas respostas imunológicas humorais e mediadas por células. primariamente. é novamente fagocitado por um neutrófilo recém-recrutado. Nesse caso. além de gerar mediadores inflamatórios. Os macrófagos e linfócitos constituem as principais células envolvidas na inflamação granulomatosa. da persistência do estímulo patológico e da resposta inflamatória. dependendo da extensão da lesão tecidual. uma vez livre do neutrófilo. Os componentes celulares da resposta inflamatória crônica são (1) macrófagos. (4) eosinófilos. é a inflamação granulomatosa. em especial macrófagos e linfócitos T. O mecanismo capaz de lidar com substâncias indigeríveis. morte do neutrófilo e liberação do agente agressor. não digerido. Acredita-se que a resposta auto-imune seja responsável pela lesão celular nos órgãos afetados. A inflamação crônica é mediada por mecanismos imunológicos ou não e mostra-se.2. O resultado é ma inflamação aguda destrutiva e persistente. O material agressor. Inflamação granulomatosa Os neutrófilos em geral removem os agentes que incitam a resposta inflamatória aguda por fagocitose e digestão. 8. pode corresponder à expressão morfológica de uma resposta imune contra o câncer. Os macrófagos têm maior longevidade do que os neutrófilos. associada a respostas de reparação. Podem-se verificar graus variáveis de fibrose. Se não forem eliminados pelo agente nocivo que incita a reação inflamatória. 8. a presença de células inflamatórias crônicas. Os linfócitos T não só funcionam na regulação da ativação e recrutamento dos macrófagos. inclusive a artrite reumatóide. A inflamação crônica serve.

perdem sua mobilidade e acumulam-se no local da lesão. Além disso. Em especial. as respostas imunológicas mediadas por células contra o agente agressor podem modificar a reação granulomatosa pelo recrutamento e ativação de mais macrófagos e linfócitos. Ela associa-se.ex. Por conseguinte. que representam os marcos morfológicos da inflamação granulomatosa. O agente patogênico estranho (p. ao contrário dos monócitos circulantes. formadas pela fusão do citoplasma dos macrófagos. evitando assim que o agressor continue a provocar a reação inflamatória aguda.. com freqüência. Estas células podem conter até 50 núcleos separados. eosinófilos e fibroblastos. ex.33 seu citoplasma por períodos indefinidos. Silica ou esporo de Histoplasma) ou outro material indigerível é identificado dentro do citoplasma da célula gigante multinucleada. mais lenta a renovação das células. Apesar da vida longa dos macrófagos nas reações granulomatosas. Quanto mais inerte o agente. LPS) e citocinas secretadas pelos linfócitos T ativados. Os granulomas são pequenos (2 mm) coleções de células epitelióides que. . ex. Sofrem então uma alteração característica em sua estrutura e transformam-se em células epitelióides. As células epitelióides. sutura ou talco). hanseníase. essas células se renovam bem lentamente. A renovação das células epitelióides também é influenciada pela toxicidade do agente agressor. Os macrófagos são células móveis que migram continuamente através do tecido conjuntivo extravascular do organismo. também podem ser encontrados no granuloma. A célula é denominada célula gigante tipo Langehans quando os núcleos ficam dispostos ao redor da periferia da célula em um padrão em ferradura. com áreas de necrose caseosa produzida por agentes infecciosos. Sensibilidade imunológica pode desenvolverse contra um agente nocivo que é lentamente liberado pelos macrófagos e células epitelióides. As coleções nodulares de células epitelióides formam os granulomas. mas também pela sua imunogenicidade. muitas reações granulomatosas apresentam números variáveis de PMN. esquistossomose e existência de material estranho (p. As células gigantes não possuem atividade funcional. de forma característica. inclusive linfócitos. bem como sua ativação. são regulados pela geração local de fatores quimiotáticos: produtos bacterianos (p. quando então se utiliza a designação célula gigante tipo corpo estranho.. Todos os outros tipos celulares característicos da inflamação crônica. Seu recrutamento para os locais de lesão. são rodeadas por um halo de linfócitos. Os macrófagos após fagocitarem as substâncias que não conseguem digerir. os granulomas são povoados por células gigantes multinucleadas. O destino da reação granulomatosa é influenciado não só pela citoxicidade do agente agressor. tuberculose. Estas últimas apresentam um citoplasma bem mais pálido que os monócitos e macrófagos teciduais e são assim denominados devido a sua semelhança com as células epiteliais. O agente agressor pode ser liberado após a morte do macrófago e continuar assim a provocar reação inflamatória aguda em granulomas e continuar assim a provocar reação inflamatória aguda em granulomas já existentes há meses ou anos. Esse tipo de inflamação é típico da resposta tecidual desencadeada por micoses. em particular Mycobacterium tuberculosis. possuem vacúolos e numerosos grânulos lisossômicos.

Fisiopatologia Em algumas artérias do organismo há locais propícios onde a lesão pode se desenvolver. carótidas. A ateroesclerose tem origem inflamatória decorrende do acúmulo progressivo de colesterol LDL oxidado na região subendotelial (por debaixo da túnica íntima). às vezes. Há a arterioesclerose hialina (causada por diabetes e doença hipertensiva benigna) e a arterioesclerose hiperplásica (em resposta à doença hipertensiva maligna). Todos ser humano possui. A integridade pode ser perdida em decorrência de múltiplos fatores. Ambas as lesões podem dar origem aos ateromas. parcial ou totalmente. isquemia e. Além disso. Os eventos responsáveis pela patogenia do ateroma são resultados de vários fatores de risco acumulados e que têm resultado à longo prazo (a literatura mostra que a placa leva em torno de 30 anos para se completar). É importante ressaltar que o LDL que não está oxidado não pode ser fagocitado.e ClO-) que influenciem no estado redox do sangue. microrganismos (CMV. há ausência de lipídios. São compostas de leiomiócitos. conferindo à célula uma arquitetura bolhosa. vertebrais. desde a infância.3 Ateroesclerose A ateroesclerose é uma doença de artérias elásticas e musculares de grande e médio calibre. portadora de colesterol. tais como: radicais livres provenientes dos metabólitos do cigarro. que resulta do envelhecimento e endurecimento progressivo da parede dos vasos com o decorrer da idade do paciente. A arterioesclerose é uma patologia progressiva dos vasos sangüíneos. a aorta. sobretudo nos pacientes hipertensos. acompanhado de processos responsivos do sistema imune. Helicobacter pylori. Posteriormente pode ser fagocitado pelos macrófagos do tecido conjuntivo subintimal (inicia-se um processo vicioso de inflamação crônica). a epidemiologia mostra que há uma maior prevalência das estrias gordurosas na etiologia da ateroesclerose. lembrando uma esponja e em razão disso ela é denominada de espumosa. Esse LDL pode ser oxidado pelos radicais livres e por outros agentes (como os produtos do metabolismo dos próprios macrófagos como O2. na parede das grandes artérias estruturas chamadas de estrias gordurosas. As principais artérias acometidas são as coronárias. promovendo hipóxia tecidual. Chlamydophila pneumoniae. o LDL tem a propriedade de se acumular nas regiões onde houve perda da integridade do endotélio. Quando a lesão é submetida ao exame histopatológico e corada pela técnica de hematoxilina e eosina. Esses fagócitos permanecem com inúmeros grânulos de LDL não degradados no seu citoplasma e por esse motivo são denominados de células espumosas. poplíteas. trauma endovascular. etc. O paciente deslipidêmico porta uma grande quantidade da lipoproteína LDL. necrose. femorais e mesentéricas. responsável pela maioria dos acidentes isquêmicos de tecidos nobres como o miocárdio. cerebrais.34 8. renais. Essa placa acaba por obstruir o lúmen vascular. Ou seja. as ilíacas. . Uma vez oxidado. entre outros).e extracelular (células endoteliais). é uma doença mais comum no paciente com idade avançada (porém não exclusiva). no entanto. elastina e fibroblastos. na túnica íntima há as chamadas massas celulares (coxins). da intensa força do fluxo turbilhonar nas áreas de bifurcação. uma vez que somente o LDL oxidado tem receptores de membrana nos macrófagos. Essas estrias são lesões planas ou discretamente elevadas. Primeiramente devemos diferenciar a aterosesclerose da arterioesclerose. Quando há perda da integridade do endotélio. de conteúdo lipídico intra. resultando em uma placa lipídica fibroinflamatória (ateroma). esplênica. o citoplasma demonstra inúmeras imagens negativas de lipídios dispersas no citosol. representadas por áreas esbranquiçadas e espessas em pontos de bifurcação das artérias (onde o fluxo fica turbilhonar e quebram-se as forças de cisalhamento). fibras de colágeno tipo I. abre-se uma via para a deposição de lipídios (como se fosse um bolso).

Os macrófagos também secretam IL-1 e TNF-α. estimulados por fatores de crescimento em lesões mais avançadas. os pacientes com hiperglicemia associada aos altos níveis de LDL uma via extra para a formação do ateroma. como o PDGF (liberado quando as plaquetas se ligam ao endotélio lesado). que podem estimular ainda mais a ativação dos leucócitos e as moléculas de adesão endotelial. dentre muitos. que além de promoverem a secreção de proteína C reativa (CRP) no fígado. desenvolvese um círculo vicioso que contibui com a maior quantidade de células e consequentemente com o aumento da placa e da obstrução vascular. Esses leucócitos podem ainda. FGF e TGF-α. formando um produto de glicação. Essas células produzem citocinas como o IFN-γ e linfotoxina. Uma vez mortas.e extracelular. o porquê dos pacientes com história mórbida pregressa de Diabetes Melito tipo II. o endotélio é induzido a expressar mais moléculas de adesão celular. Os antígenos que desencadeiam esse processo são derivados de bactérias. no intuito de elaborar uma matriz extracelular mais densa no local (conferindo maior resistência ao ateroma). O papel dos linfócitos: tanto linfócitos T CD4+ (TH1) e CD8+ (citotóxicos) são recrutados para o ateroma. essas células depositarão restos celulares na região subintimal. As células musculares lisas também são responsáveis por síntese de colágeno e proteoglicanos. Como há intenso extravazamento de Ca++ intra. as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas liberam uma maior quantidade de insulina no plasma (hiperinsulinemia responsiva para o receptor GluT-4). Como conseqüência do aumento dos níveis de glucose no sangue. esses depósitos vão se tornando inabsorvíveis pelo organismo. que dão uma maior resistência à lesão. Com o passar do tempo. recrutando uma nova safra desses fagócitos que migrarão para o tecido conjuntivo subintimal no intuito de fagocitar uma maior quantidade de LDL oxidado (o monócito no tecido conjuntivo é denominado macrófago após a diapedese).35 Essas células muitas vezes não conseguem dar cabo de toda a demanda de colesterol oxidado existente no local (dependendo da concentração plasmática que o paciente portar). As quimiocinas MCP-1 (CCL2) são então liberadas no sangue e se ligam nos receptores CCR2 dos monócitos circulantes. como o VCAM-1. Tanto a resposta imune celular quando a humoral serão ativadas (o que é uma característica das inflamações crônicas). desde crianças a pacientes idosos. essas estrias apresentam relação com a formação da placa ateromatosa na presença dos fatores de risco na história mórbida familiar do . que dá suporte a migração de monócitos e linfócitos T ao tecido conjuntivo. As células endoteliais são estimuladas (por esses altos níveis de insulina) a expressar receptores de membrana específicos para esses carboidratos que conjugados ao LDL. O LDL pode então não só permanecer dentro dos macrófagos como também começar a se acumular dentro dos leiomiócitos (por absorção e não por fagocitose). Fatores de Risco Comuns em todas as idades. Isso justifica um dos motivos. com o desenvolvimento do ateroma. vírus. Desta forma. Os macrófagos podem ser submetidos a um depósito tão intenso de LDL que podem entrar em processo necrótico. Além disso. o desenvolvimento da placa ateromatosa. resistência à insulina e síndrome metabólica (em parte) terem uma maior predisposição a desenvolver doença arterial coronariana. As lipoproteínas LDL têm a propriedade de se ligar à glucose (quando a glicemia está superior a 126mg/dL). promover a transcrição de fatores fibrogênicos. Essas células musculares lisas podem sofrer hiperplasia em decorrência de fatores de crescimento. o aparecimento de calcificações distróficas são comuns em estágios avançados. constituindo um alvo molecular para a entrada do LDL na íntima (os chamados alvos RAGE-AGE) e consequentemente. Além disso. também contribuem para a adesão de outros leucócitos no endotélio. proteínas do choque térmico e os próprios antígenos da parede vascular modificada pelo processo ateromatoso.

altos níveis de PAI-1. tem concentrações plasmáticas elevadas nos pacientes com ateroesclerose. A orientação a respeito das doenças cardiovasculares é de extrema importância pelo profissional de saúde visto que essas doenças são a principal causa de morbi-mortalidade no nosso país e no mundo. por si só debilitantes. Este evento pode resultar na ativação sistêmica dos sistemas de mediadores no plasma e nas células inflamatórias. Marcadores Moleculares A proteína C reativa (CRP). O mecanismo fisiopatológico dessa lipoproteína permanece desconhecido. obesidade visceral. denominada de Lp(a). em certas condições. podem contribuir para a oclusão de vasos e consequentemente. deslipidemia. diabetes. Portanto. hiperatividade plaquetária. O consumo moderado e severo de álcool também parece ter um papel importante no desenvolvimento da placa ateromatosa. Essa Lp(a) quando elevada no sangue. Além disso. história mórbida pregressa (hipertensão. em especial . aumento do estresse oxidativo. etc. homocisteinemia (mais do que 100µmol/L). Quando essas citocinas passam pelo fígado e são reconhecidas pelas células de Kupffer. Essa plasmina é responsável pela fibrinólise dos trombos que podem ocluir uma coronária. estes efeitos resultam da entrada de um agente patogênico na corrente sangüínea. do sexo masculino e/ou com idade superior a 40 anos. Manifestações sistêmicas da inflamação O objetivo da resposta inflamatória é (1) limitar a área de lesão. Outros fatores associados incluem os elevados níveis de fibrinogênio plasmático. bem como nas condições e hábitos de vida (tabagismo. IL-6 e TNF-α. sedentarismo. etc. (2) remover o agente patológico agressor e também o tecido lesado e (3) restaurar a função tecidual.). baixos níveis de agentes anti-oxidantes (como o ascorbato e o α-tocoferol). a lesão local pode ser grave e levar à liberação de mediadores inflamatórios. apesar de ser um marcador inespecífico de inflamação. baixos níveis de HDL (pois ele é doador de apoproteínas e retira LDL dos tecidos para levar ao fígado. 8. que inibe a formação da plasmina. funcionando como um fator quimiotático inflamatório. É de extrema importância abordar esses fatores de risco na anamnese dos nossos pacientes. a plasmina atua no sistema complemento. baixos níveis do eicosanóide ômega 3.36 paciente (herança genética. Todavia. sobretudo nos pacientes obesos. contribui para o desenvolvimento de acidentes vasculares isquêmicos como IAM e AVC. por exemplo. estresse. Existe uma lipoproteína LDL alterada molecularmente. para o infarto agudo do miocárdio. um quadro conhecido como sépsis. dieta não balanceada. idade avançada. a lesão local pode causar efeitos sistêmicos proeminentes. que contém a apo B-100 ligada à apoproteína A. O inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1) é um marcador de função hemostática e trombótica. independente dos níveis plasmáticos de LDL e de colesterol total. Muitas vezes. níveis de estrogênio diminuídos (isso justifica porque as mulheres têm uma certa proteção contra a formação desses ateromas antes do climatério). promovendo a quebra da fração C3 em C3a e C3b. O plasminogênio é convertido a plasmina por ação da calicreína. Quando os macrófagos estão ativos. eles secretam uma grande quantidade de IL-1. onde esse colesterol será substrato para a formação dos sais biliares que são secretados no duodeno) e principalmente a resistência à insulina.). síndrome metabólica.4. sexo masculino). os hepatócitos liberam a CRP em altos níveis na circulação. Por outro lado.

protegendo o hospedeiro contra a infecção bacteriana. IL-6 e TNF-α. para dentro da circulação. aspirina) bloqueiam a resposta da febre ao inibirem. e tanto a IL-1 como o TNF. vírus ou produtos linfocitários.α induzem a síntese hepática de IL-6. Os linfonodos. os canais linfáticos inflamados manifestam-se na pele como estrias eritematosas. vírus ou células lesadas afete diretamente. IL-1. Os mediadores inflamatórios gerados nos locais de lesão. A IL-1 é uma proteína de 15 kDa liberada pelos macrófagos após exposição a endotoxina bacteriana. bem como os restos necróticos. exibem hiperplasia dos folículos linfóides e proliferação de fagócitos mononucleares nos seios (sinus histiocytosis). pode haver formação de . o TNF-α promove a liberação de IL-1 a partir dos macrófagos. Essa resposta representa uma reação inespecífica contra mediadores liberados no tecido lesado ou então uma resposta imunológica contra determinado antígeno estranho. a saber. ex. o centro termorregulador hipotalâmico. e os próprios linfonodos apresentam-se aumentados de volume e dolorosos. lesão grave causa inflamação secundária dos canais linfáticos (linfangite) e linfonodos (linfadenite). Na realidade. Na prática clínica. Há evidência de que a liberação de pirogênio exógenos (moléculas que causam febre) pelas bactérias. Além disso. A presença de linfonodos palpáveis e dolorosos encontra-se mais comumente associada a processos inflamatórios. As manifestações sistêmicas mais proeminentes da inflamação são as seguintes: Linfadenite Febre Choque Leucocitose Leucopenia Resposta da fase aguda . drenam para o sistema linfático e acabam alcançando os linfonodos regionais. Choque O TNF-α é um dos mediadores primários das citocinas associado à resposta inflamatória.Linfadenite A inflamação aguda e crônica localizadas acarretam reação nos linfócitos e linfonodos que drenam o tecido afetado. Os TNF-α e a IL-6 também aumentam a temperatura por ação direta sobre o hipotálamo. Febre A febre é o marco clínico da inflamação. provocando assim efeitos sistêmicos. enquanto os linfonodos fixos e indolores são mais característicos de neoplasias. eles estimulam a produção de pirogênios endógenos. alterando assim o “termostato” que controla a temperatura corporal. Por conseguinte. à microscopia óptica. a síntese de PGE2 estimulada pela IL-1. Os inibidores da cicloxigenase (p. no hipotálamo.37 citocinas. A IL-1 estimula a síntese de prostaglandinas nos centros termorreguladores hipotalâmicos. Todavia. nos casos de lesão ou infecção tecidual maciça que se dissemina ao sangue (sépsis).

com consumo dos componentes da coagulação e predisposição subseqüente a hemorragia. Ás vezes.Leucopenia Leucopenia é definida como uma diminuição absoluta no número de leucócitos circulantes. Os mecanismos responsáveis pela supressão da leucopoiese ainda não forma bem definidos. Os eosinófilos.38 quantidade significativa de TNF-α na circulação. A vasodilatação sistêmica. mesmo pequenas quantidades desta citocina podem exercer efeitos deletérios no paciente. os macrófagos e linfócitos T são estimulados a produzir um grupo de proteínas. Leucocitose Leucocitose é definida como o aumento no número de leucócitos circulantes que em geral acompanha a inflamação aguda. A neutrofilia relaciona-se. A seguir. os níveis de leucócitos circulantes e de seus precursores atingem taxas muito elevadas. com aumento da permeabilidade vascular e perda de volume intravascular. Nesses casos. podem alcançar taxas de até 90% em certas parasitoses. As viroses. A leucopenia pode ser ocasionalmente encontrada nos casos de inflamação crônica. que constituem normalmente 1 a 3% dos leucócitos periféricos. da leucemia. caracterizam-se por um aumento absoluto no número de linfócitos circulantes (linfocitose). . quase sempre. que induzem a proliferação das células precursoras hemopoiéticas da medula óssea. Ela tem como causa a liberação de mediadores específicos (IL-1 e TNF-α) pelos macrófagos e talvez outras células que promovem. uma liberação acelerada dos PMN a partir da medula óssea. é difícil diferenciar essa situação. ao contrário das infecções bacterianas (inclusive mononucleose infecciosa). a princípio. As infestações parasitárias e certas reações alérgicas causam aumento no número de eosinófilos no sangue periférico (eosinofilia). com infecções bacterianas e lesão tecidual. conhecida como reação leucemóide. conhecidas como fatores estimuladores de colônias.000 células/ µL. O aumento no número de PMN imaturos (formas “em bastão”) também ocorre no sangue periférico. . Os casos graves cursam com ativação sistêmica das vias de coagulação. em especial no pacientes desnutridos ou nos que apresentam patologia crônica debilitante como neoplasia disseminada. Este quadro foi denominado coagulação intravascular disseminada e pode resultar em falência múltipla de órgãos e morte do paciente. de até 100. Às vezes. o que acarreta formação de microtrombos em todo o organismo. em particular a triquinose (causada por nematódeo Trichinella spiralis). A leucocitose apresenta-se como aumento de duas a três vezes no número de leucócitos: os PMN são quase sempre as células predominantes (neutrofilia). pode acarretar hipotensão e choque.

Os tumores benignos são identificados pelo sufixo “oma”. com base naquilo que se acredita seja sua característica proeminente. Exemplo. Os tumores benignos que se originam de células germinativas e contem derivados de diferentes camadas germinativas são denominados teratomas. . 9. Por outro lado os tumores malignos. Assim um meningioma (tumor intracraniano benigno das meninges) pode matar por exercer muita pressão sobre o cérebro. Se o tumor tiver alguma semelhança com o precursor do condrócito. CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS A nosologia dos tumores reflete conceitos históricos. A classificação dos tumores benignos constitui a base para os termos que descrevem suas variantes malignas. jargão técnico. os tumores benignos são mais diferenciados do que os malignos exibindo grande semelhança com o tecido de origem. origem. quando ramificado. papiloma. precedido da referência à células ou tecido de origem.Tumores Benignos O principal termo descritivo de qualquer tumor é a sua célula ou tecido de origem. localização. Entretanto tumores benignos em localizações críticas podem ser fatais. onde subpopulações de células malignas estabelecem residência.39 IX. um adenoma de células das ilhotas do pâncreas).1 TUMORES BENIGNOS VERSUS MALIGNOS Por definição os tumores benignos não invadem os tecidos adjacentes nem se disseminam (metastizam) para locais distantes. tumor benigno que se assemelha a condrócitos é chamado condroma. é denominado condroblastoma. um tumor benigno de epitélio escamoso pode ser denominado epitelioma ou. A linguagem da classificação dos tumores não é totalmente lógica nem consistente. enquanto os benignos o poupam. Um tumor mesenquimatoso benigno no átrio esquerdo (mixoma) pode resultar em morte súbita ao bloquear o orifício da válvula mitral. Na maioria das circunstâncias os tumores malignos matam o hospedeiro. são denominados adenoma (por ex. mesmo assim serve como meio de comunicação. adenoma da tireóide. Permanecem como crescimento excessivo localizado na área em que surgem. Os tumores benignos que surgem do epitélio glandular. NEOPLASIAS 9. Assim. indicadores de comportamento biológico. como no cólon ou nas glândulas endócrinas. ou cânceres tem a propriedade de invadir tecidos contíguos e metastizar para locais distantes. Os tumores de origem epitelial recebem uma variedade de nomes. crescem novamente e mais uma vez invadem tecidos.2. Como regra.

o melanoma da pele. A evolução para um tumor maligno pode ter conseqüências muito ruins para saúde da paciente levando-a a morte dependendo do local. embora o diagnóstico preciso da sua origem não dependa apenas da sua localização.3. A persistência de certos termos históricos contribui para a confusão. Um carcinoma de células escamosas é um tumor invasivo da pele ou uma neoplasia que surge no epitélio escamoso metaplásico do brônquio ou endocérvix. sobretudo dos vasos sanguíneos e linfáticos. Tumores em que o supressor tumoral Rb foi funcionalmente inativado apresentam crescimento lento e altos níveis de células apoptóticas. (2) núcleos aumentados e hipercromáticos com cromatina agregada. Capacidade adquirida de evitar a apoptose Diversos modelos demonstram a importância desses mecanismos na tumorigênese. O hepatoma do fígado.atividade mitótica – mitoses numerosas. Linfomas foliculares podem se originar da translocação do gene bcl2 provocando a sua hiperexpressão (VAUX et al 1988). Assim a leucemia refere-se a uma proliferação maligna de leucócitos. porém não é uma regra geral. incluindo células gigantes tumorais. Tais mudanças proporcionam o crescimento celular descontrolado evoluindo para um tumor inicialmente benigno normalmente de bom prognóstico. os correspondentes malignos dos tumores benignos recebem o mesmo nome. Por exemplo. Insensibilidade a sinais antiproliferativos.4. são todos altamente malignos. (3) mitoses atípicas e (4) células bizarras. 3. e em geral o grau de anaplasia relaciona-se com a gravidade do tumor. Os tumores do sistema hematopoiético representam um caso especial em que a relação com o sangue é indicada pelo sufixo “emia”. 9. de quando foi diagnosticada. Algumas das características histológicas que indicam malignidade incluem:. idade da paciente entre outros fatores. HANAHAN E WEINBERG 2000 sugerem que o câncer ocorre devido a manifestações de 6 alterações essenciais na fisiologia celular que coletivamente direcionam o crescimento maligno: 1. Mecanismos moleculares do câncer Fonte diversos trabalhos científicos citados no texto A pesquisa do câncer nos últimos anos tem proporcionado bases de conhecimento demonstrando que o câncer é uma doença envolvendo mudanças dinâmicas no genoma. Os tumores malignos diferem do tecido de origem tanto do ponto de vista morfológico quanto funcional. A evidência citológica de anaplasia inclui (1) variação no tamanho e forma das células e núcleos (pleomorfismo).invasão – característico do processo maligno.. .Tumores malignos Em geral. linfoma. o seminoma do testículo e o tumor linfoproliferativo.anaplasia ou atipia celular – ausência de características diferenciadas. 2. Capacidade adquirida de auto-suficiência para fatores de crescimento.. porém com o sufixo “carcinoma” para referir-se a tumores epiteliais e “sarcoma” para aqueles de origem mesenquimatosa. mas também de uma semelhança histológica e citológica com determinado tecido normal.40 9.metástases estudado em detalhes a seguir.. um tumor maligno do estômago é um adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma do estômago. O carcinoma de células transicionais é uma neoplasia maligna da bexiga.

Fazem parte ainda as proteínas de interação célula-matriz extracelular como as integrinas. As células tumorais propagadas em cultura são imortalizadas sugerindo que o limite no potencial replicativo é um fenótipo adquirido durante a progressão tumoral e é essencial para malignidade do tumor. 5. Muitas classes de proteínas envolvidas na manutenção das células unidas formando um tecido estão alteradas em células possuindo capacidade invasiva ou metastática. Todas essas interações de aderência comunicam sinais regulatórios para as células. 1999). Invasão e metástases. Essas massas tumorais distantes são a causa de morte em 90% dos casos de câncer (HANAHAN e WEIBERG 2000). A parada no crescimento celular após um número de duplicações é chamada de senescência. . O processo de angiogênese é transitório e cuidadosamente regulado ocorrendo sempre que há necessidade por exemplo após uma lesão ou processo inflamatório. Uma das interações largamente estudada é das E-caderinas. Eles formam as pontas dos cromossomos e são compostos de milhares de repetições de 6 pb. Potencial replicativo sem limites. A manutenção dos telômeros é evidente em todos os tipos de células tumorais nos quais 85. ou proteólise do domínio extracelular da E-caderina . Entre as proteínas incluem-se as moléculas de adesão célula-célula (CAMs) membros da família das imunoglobulinas e a família de caderinas cálcio dependentes. Angiogênese. A angiogênese surge em lesões pré-malignas de cervix.41 A inativação adicional do gene do supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e diminuiu drasticamente a ativação da apoptose 4. O acoplamento entre caderinas em células adjacentes resulta em sinalização antiproliferação ou manutenção de G1 via contato citoplasmáticos. moléculas expressas nas células epiteliais. A perda sucessiva de DNA leva inevitavelmente a morte da célula . O encurtamento progressivo tem sido atribuído a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente as pontas 3’ do DNA durante a fase S. Desde 1971 já se estudava o potencial replicativo limitado das células (OLOVNIKOV. e a cada ciclo de replicação celular são perdidas 50-100 pb dessa região do DNA. 1971). A capacidade de expansão dos tumores depende da angiogênese habilidade essa adquirida no decorrer da proliferação patológica. Oxigênio e nutrientes são essenciais para função e sobrevivência celulares em uma distância máxima de 100 µm de um capilar. 6. As E-caderinas são perdidas na maioria dos carcinomas por mecanismos que incluem inativação ou metilação do gene da E-caderina. Estudos revelam que a arquitetura do tecido regula a sensibilidade para estímulos apoptóticos exógenos. mama e pele (melanócitos).90% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade de adicionar hexanucleotídeos nas pontas do DNA telomérico (BRYAN E CECH. Os telômeros estão envolvidos nesse processo. O tumor inicial ou primário a medida que vai crescendo invade os tecidos adjacentes e pode mover-se para locais distantes formando novas colônias que são chamadas de metástases.

Pólipos são tumores benignos de epitélio estratificado que ao sofrerem mutações somáticas. No cromossomo 12p ocorre a ativação do proto-oncogene Ras produzindo um adenoma (tumor benigno de epitélio glandular). Quando esse equilíbrio é perdido forma-se uma massa de células com crescimento exagerado constituindo um tumor primário. Patologia – e Rubin O câncer como uma doença genética Todos os tecidos vivem constantemente em equilíbrio entre proliferação celular e morte celular. A primeira evidência foi obviamente macroscópica e não a nível genético demonstrando relação do denominado cromossomo Filadélfia. alterando sua forma com intensa atividade nuclear.42 9. O câncer é uma doença genética e as primeiras evidências disso surgiram nas décadas de 1950 e 1960. A progressão do crescimento tumoral produz células com funções novas para aquele tipo celular. Ou seja as células tumorais são capazes de se dividir na ausência de sinais positivos para proliferação e readquirem características de células primordiais. outras mutações e a mutação com perda da proteína P53 produz um adenocarcinoma. O câncer tem como origem células com alterações genéticas e ou epigenéticas iniciais e ao longo do tempo novas alterações vão ocorrendo.Oncogenes e genes supressores de tumor Fontes.1. desse modo disseminando o tumor para outros locais formando as metástases. O modelo de FAP começa com a alteração cromossômica 5q com a perda do gene APC produzindo de um epitélio normal a um epitélio hiperproliferativo ou hiperplásico. Esse equilíbrio é conseguido por meio de sinais moleculares intra e extracelulares. Ao se observar células tumorais ao microscópio algumas alterações cromossômicas podiam ser associadas a certos tipos de câncer.Bases da Oncologia – Brentani et al. como produção de fatores de crescimento vascular. tendo deste modo uma população celular com diferentes características e grande potencial de crescimento e invasão ou seja a formação de um tumor maligno. . resultante da troca recíproca entre os cromossomos 9 e 22. enzimas proteolíticas de matriz extracelular e esses eventos conduzem a perda de adesão entre as células do tecido inclusive com extravasamento de células na corrente sangüínea.4. As alterações genéticas relacionadas ao câncer podem ser herdadas ou mais comumente adquiridas somaticamente durante a vida do indivíduo. O tumor de cólon retal é um exemplo de como o acúmulo de pequenas alterações pode culminar no desenvolvimento do câncer. A partir daqui o tumor maligno vai ampliar o leque de mutações até se espalhar para outros locais secundários. e pacientes com leucemia mielóide crônica. Indivíduos sofrendo de polipose adenomatosa familial (FAP) carregam alterações no gene APC (Adenomatous poluposis coli) que gera a formação de múltiplos pólipos.

3) transdutores de sinal e 4) fatores de transcrição. A interação essas duas proteínas desencadeia uma cascata de reações intracelulares. genes supressores de tumor. Exemplo o oncogene c-erb que codifica o receptor de EGF (fator de crescimento epidermal). Essas proteínas comumente sofrem alterações estruturais que fazem com que emitam sinais proliferativos. Os fatores de crescimento estimulam a célula a se dividir. Exemplo clássico de proto-oncogene dessa classe é o ras. fos e jun. genes de reparo de DNA Os proto-oncogenes estão relacionados com a proliferação celular e quando alterados são chamados de oncogenes. Os proto-oncogenes são classificados em quatro grupos de acordo com seu modo de atuação na proliferação celular: 1) fatores de crescimento. Oncogenes Os proto-oncogenes se transformam em oncogenes por ativação que envolve: mutação na estrutura do gene produzindo uma proteína mutante ou mutações sem alterar a estrutura do gene mas sim produzindo várias cópias do gene. Os fatores de transcrição freqüentemente relacionados à formação de tumores são as proteínas das famílias myc. ou mudando o gene de lugar de um cromossomo para outro ou ainda alterando a expressão do gene sendo que qualquer um desses modos de alteração produzem aumento na quantidade da proteína. A terceira classe de oncogenes compreende as proteínas localizadas na face interna da membrana citoplasmática. Um exemplo é o oncogene sis que codifica para uma das cadeias do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a célula mutada fica sob controle autócrino independente da regulação externa. Ativação dos proto-oncogenes . as quais são envolvidas no processo de sinalização intracelular. Essas proteínas possuem domínios protéicos capazes de interagir com a região promotora dos genes assim como com outros membros do mecanismo de transcrição da célula. Esses receptores são proteínas transmembrana com um domínio externo ao qual se liga o fator de crescimento. 2) receptores para fatores de crescimento. na ausência dessas proteínas a celular normal sai do seu ciclo de divisão e entra em um estado quiescente conhecido como G0. A segunda classe de oncogenes corresponde aos receptores para fatores de crescimento presentes na superfície da célula. Essas proteínas atuam como transdutoras ou amplificadoras do sinal desencadeado pela ligação do fator de crescimento ao seu receptor. Os genes supressores de tumor são repressores da proliferação exagerada e sua inativação está associada com perda de função. mesmo na ausência de estímulo externo. As mutações nesses tipos de genes aumentam a quantidade de proteínas produzida sem alterar sua estrutura molecular. A quarta classe de proto-oncogenes engloba proteínas nucleares que agem como fatores de transcrição que regulam diretamente a expressão gênica.43 Nas últimas duas décadas do século XX se tornou possível identificar os genes envolvidos no controle da proliferação celular divididos em classes funcionais: protooncogenes.

nesse caso ocorre a multiplicação do número de cópias do gene myc no seu mesmo local de origem. O gene myc nesse novo local torna-se portanto ativado sempre que os genes vizinhos são ativados. Esse tipo de alteração é visível microscopicamente com alteração no tamanho e bandeamento dos cromossomos e ocorre comumente no linfoma de Burkit. Na situação de dano ao DNA ela ativa a transcrição e produção de uma proteína inibidora de ciclinas. A translocação ocorre pela quebra de DNA com a realocação de um gene por exemplo myc para um outro cromossomo em especial na região que codifica para as cadeias pesadas de imunoglobulinas. Quando ocorrem lesões no DNA devido por exemplo. Genes supressores de tumor Este grupo de genes tem importante papel no controle do ciclo celular. 13 e 61. entretanto quando alterações oncogênicas ocorrem o ciclo celular permanece sempre ativo devido ao aumento na quantidade de ciclinas. Já foram descritos linfomas com mais de 700 cópias do gene myc. A proteína Ras ao receber um estímulo externo sofre a troca de GDP por GTP e nessa forma fica ativada. Na proteína Ras normal ocorre a rápida clivagem autocatalítica de GTP em GDP. independente de sinais externos. Após o conserto por exemplo de dímeros de timina que são comuns devido a exposição aos raios ultravioleta. A P53 é uma proteína ativadora da transcrição de alguns genes bem específicos. ou seja não dependem de ativação externa. restaurando a proteína inativa. Alguns produtos desses genes são muito bem estudados e clássicos como a proteína P53 e a proteína RB. ocorre a rápida expressão da proteína P53. A proteína Ras mutada em determinados aminoácidos específicos que se localizam no sítio de clivagem autocatalítica produzem uma proteína Ras sempre ligada a GTP e portanto sempre ativa independente de sinais hormonais externos. . Assim os danos podem ser consertados enquanto a célula está estacionada em G1. Esse mesmo linfoma pode ocorrer por amplificação gênica. Normalmente as ciclinas são rapidamente degradadas. A proteína P53 é conhecida como guardiã do genoma. bloqueando assim o ciclo celular e também ativa o gene que codifica para uma proteína de reparo do DNA. a radiação branda. Ou seja sua ação suprime ou estaciona o crescimento celular que só deve ocorrer de acordo com sinais moleculares específicos extremamente controlados. Existem várias ciclinas que atuam em diferentes pontos do ciclo celular fazendo a progressão de uma etapa para outra. Sua ativação desencadeia uma cascata de sinais que chegam ao núcleo ativando myc que ativa a transcrição e a proliferação celular.44 Alteração na estrutura do gene: 30% do tumores humanos são provenientes de uma mutação de ponto no gene ras preferencialmente nos códons 12. radicais livres como radicais hidroxila ou peróxido de hidrogênio. Nesse local os genes são constitutivos. As mais freqüentes são as translocações e amplificações. As ciclinas atuam em conjunto com quinases dependente de ciclinas e a duas juntas fosforilam proteínas importantes para progressão do ciclo celular. Um outro exemplo importante de amplificação gênica ocorre com os genes das ciclinas. Uma dessas mutações pontuais produzem a proteína Ras alterada.

Caso o dano no DNA seja muito extenso e impossível o conserto. Nos últimos 10 anos. Essa proteína foi estudada primeiro em crianças com um tumor raro de retina o retinoblastoma. Outro gene supressor de tumor muito importante é o que codifica para a proteína RB. 9.2 -Epigenética e câncer Os mecanismos moleculares que levam ao câncer incluem amplificação gênica. diversos trabalhos indicam que as mudanças epigenéticas têm um papel essencial na tumorigênese. E nessa forma ela seqüestra fatores de transcrição importantes para passagem da fase G1 para S no ciclo celular. deleções mutações de ponto. Epigenética é o termo aplicado a mudanças hereditárias na expressão de um gene sem alteração na seqüência de DNA. Esta proteína como já mencionado acima antagoniza a atividade da proteína Bcl2 (proteína anti-apoptose) levando a célula a morte por ativação das caspase e levando a célula a apoptose. perda de heterozigosidade e rearranjos cromossômicos. Quando ocorre uma mutação que produza a proteína P53 defeituosa ou faltando a ocorrência de câncer é quase certa. Desse modo uma célula com danos no DNA deve morrer para evitar danos futuros. Quando ocorre um estimulo externo e ativação das ciclinas ocorre a fosforilação da proteína RB que com essa mudança de cargas libera os fatores de transcrição.45 ocorre a diminuição da proteína P53 e a célula volta ao normal. A reação ocorre por ataque nucleofílico através do grupo SH de uma cisteína no sítio ativo da enzima na posição C6 da citosina alvo criando a protonação do carbono C5 para o qual será finalmente transferindo o grupo metila de um doador S-adenosil L-metionina Apesar da diversidade entre promotores. Alterações no gene da P53 estão presentes na maioria dos tipos de câncer. Diversos tipos de câncer estão relacionados a alterações no gene da proteína RB. A atividade de metilase no genoma de mamíferos é predominante em dinucletídeos CG hemimetilado. Essas regiões são chamadas de Ilhas de CpG Aproximadamente 60% dos genes humanos são associados com . Esta classe inclui genes cuja expressão é restrita a um limitado de tipos celulares como a alfa-fetoproteína. Em uma classe a freqüência de CpGs é a mesma que a encontrada no genoma em geral que é em torno de 1 para cada 100 nucleotídeos. As principais alterações epigenéticas que ocorrem durante o desenvolvimento de um tumor são anormalidades na metilação de genes supressores tumorais e modificações das histonas na cromatina . Essa proteína quando a célula está em G1 está hipofosforilada. genes transcritos pela RNA polimerase II podem ser classificados em 2 grupos diferentes de acordo com a distribuição de CpG dinucletídeos. O padrão de metilação em células normais é conservado depois da replicação e divisão celular por DNA metilases como a DNMT1 . caseína (camundongo). O processo de metilação do DNA envolve a adição de um grupo metil para citosinas específicas. Por outro lado alguns genes pertencendo ao segundo grupo apresentam na região 5’ aproximadamente 1 kb do início do gene uma freqüência de CpGs 10 vezes mais freqüente que no restante do genoma. a proteína P53 ativa a expressão e produção da proteína Bax.4. Além desses tem-se destacado o estudo de alterações epigenéticas.

DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS 10. hidroperitonio. Aumenta o tempo de filtração [transudação] e diminui o tempo de reabsorção. pequena celularidade e aspecto límpido). hidrocele. Causas: Inflamações.).: edema pulmonar ou pulmão hidrópico). • "EDEMA DE + Órgão afetado" ou Órgão HIDRÓPICO. A metilação do DNA inibe a transcrição gênica através de dois mecanismos. etc. com tendência a formar Exsudato(alto teor de proteínas/ 3g%. alta densidade/ 1020. "Ascitis" = tumefação abdominal) : o mesmo que hidroperitonio. • ANASARCA ("Ana" = sobre + "sarx" = carne) = edema generalizado.46 ilhas CpG. ASCITE (gr.. toxemias. hipóxia. por: Aumento da Pressão Hidrostática a nível da extremidade venular do capilar: causando edema local ou geral. intoxicações. hidrocefalia. isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-específicos. Retorno deficiente do filtrado. Macromoléculas passam para o interstício. As “methyl binding proteins” podem ainda atrair complexos protéicos contendo corepressores e histona deacetilases. com tendência a formar Transudato(baixo teor de proteínas/ 1g%. por: Aumento da Permeabilidade Vascular: causando edema local. E além disso as citosinas metiladas são reconhecidas por proteínas que se ligam ao grupamento metil (“methyl binding proteins”) e competem com os fatores de transcrição pelo sítio do promotor. alta celularidade e aspecto turvo.. alergias. (ex. diminuindo a Pressão Coloidosmótica intravascular e aumentando a Pressão Coloidosmótica intersticial. Primeiramente os dinucleotídeos CG metilados interferem na ligação dos fatores de transcrição ao promotor do gene. 60% do peso corporal = água Nomenclatura: • Prefixo HIDRO + Cavidade afetada (exemplos: Hidrotórax. baixa densidade/ 1010 a 1018. . hidrartro. se coagulando quando exposto ao ar longamente). 1. Mecanismos envolvidos: (agindo isoladamente ou concomitantemente) Saída excessiva de líquido. De uma maneira geral. X. a metilação do DNA impede a expressão gênica. EDEMA Acúmulo anormal de líquido (água + sais ± proteínas) no compartimento extracelular intersticial e / ou nas cavidades corporais. "Askytes" /lt.

etc. o Benéficas: Diluição de toxinas bacterianas e de metabólitos tóxicos. cirrose hepática. com vasos linfáticos acinzentados distendidos na serosa Conseqüências: Lembrar que o edema é uma alteração reversível. ."Sinal de Cacifo"(Compressão digital depressão de retorno lento). Visceral . O hidropericardio pode provocar tamponamento cardíaco (i. Já o edema do tecido subcutâneo não determina por sí só riscos para a vida do indivíduo . levando rapidamente à morte. Características Macroscópicas: Anasarca/ edema no tecido subcutâneo . O hidrotórax.e... tumores. cirrose hepática).. etc. Diminuição da drenagem linfática: causando edema local. Causas: Linfangites. granulomas. o o Maléficas: Dependem principalmente do órgão afetado e da intensidade do processo. Dispersão de colônias bacterianas e facilitação da fagocitose. embolia. verminoses. com tendência a formar transudato (neste caso chamado de "LINFEDEMA"). O edema cerebral quando intenso e agudo determina hipertensão craniana e às vezes até mesmo herniação de tonsilas cerebelares pelo forame magno.. hipotireoidismo. compressão e/ou invasão com bloqueio de vias linfáticas por neoplasias. palidez (em conseqüência da compressão vascular). limitar a expansão diastólica).. A diminuição dos colóides intravasculares reduz a atração do líquido durante a fase de reabsorção na extremidade venular do capilar. gastroenteropatias) ou por deficiência de síntese (Desnutrição. abscessos.47 Causas: Obstáculos ao fluxo venoso (Trombose. útero gravídico.. força da gravidade x postura) Diminuição da Pressão coloidosmótica intravascular: causando edema geral.Aumento de volume e peso. o edema pulmonar ou o de glote dificultam ou impedem uma aeração adequada e podem levar à asfixia. compressão venosa por abscessos. infestação com filarídeos [Wulchereria brancofti e Parafilariabovis]. diminuição de consistência. Causas: Hipoproteinemias por perda (Albuminúria. granulomas. com tendência a formar transudato. aspecto liso e brilhante.

O rubor em processos inflamatórios também é devido a hiperemia por dilatação dos vasos sangüíneos. Hiperemia ativa É o aumento da oferta de sangue para um órgão geralmente como uma resposta fisiológica a uma demanda funcional maior como no caso do coração e do músculo esquelético durante o exercício.2. baço e rins. Além disso durante o exercício físico a oferta de oxigênio pode aumentar até 20 vezes devido ao aumento do fluxo de sangue. uma afecção denominada edema pulmonar. e a trombose das veias hepáticas que determina congestão passiva crônica do fígado. Hiperemia passiva (congestão) Excesso de sangue venoso em um órgão.Hiperememia Define-se como a quantidade de sangue excessiva em um órgão.48 10. por causa da insuficiência cardíaca crônica. Do ponto de vista clínico a congestão passiva aguda é conseqüência da insuficiência aguda do ventrículo esquerdo. A congestão passiva também pode ser restrita a um membro ou órgão como resultado da obstrução localizada da drenagem venosa. Pode ser causada por um aumento do suprimento sangüíneo pelo sistema arterial (hiperemia ativa) ou pelo impedimento da saída do sangue venoso (hiperemia passiva ou congestão). O resultante ingurgitamento venoso do pulmão determina acúmulo de um transudato (líquido com pouca densidade em proteínas) nos alvéolos. Uma função útil seria a perda de excesso de calor por exemplo nos estados febris. O exemplos são a tromboflebite na perna com o resultante edema da extremidade inferior. acarreta lentidão do fluxo venoso e o conseqüente aumento no volume de sangue em muitos órgãos. O aumento generalizado da pressão venosa. incluindo o fígado. .

profundos ex. Uma artéria pode romper-se por vários motivos por laceração. Qualquer traumatismo mínimo nos pequenos vasos e capilares provado por um movimento anormal requer um sistema de coagulação íntegro para impedir a hemorragia. Os órgãos mais comumente lesados são os rins. A causa mais comum é o traumatismo. em território com circulação do tipo terminal.Hemorragia Hemorragia (sangramento) é a saída de sangue do compartimento vascular para fora do corpo ou para fora do espaço vascular do corpo. . o coração e o cérebro.INFARTO: Conceito: Necrose que se instala após interrupção do fluxo sangüíneo. compressiva). mesmo à microscopia óptica. a aterosclerose grave pode enfraquecer tanto a parece da aorta abdominal que ela abaúla e forma um aneurisma. que depois rompe e sangra para o espaço retroperitoneal. Um bom exemplo de equimose é o olho roxo ou a canela roxa após bater em alguma coisa no caminho. Por exemplo. de 6 a 12 horas . Dessa forma a redução grave no número de plaquetas (trombocitopenia) ou a deficiência de um fator da coagulação (fator VIII na hemofilia) associa-se com hemorragias espontâneas sem relação com qualquer traumatismo evidente. Algumas definições: Hematoma= hemorragia nos tecidos moles. A causa é sempre arterial (oclusão trombo-embólica. comum nos idosos. contusão Hemotórax=hemorragia na cavidade pleural Hemopericárdio=hemorragia no espaço pericárdico Hemartrose= hemorragia no espaço articular Púrpura=hemorragia superficial difusas de até 1 cm. com ou sem estrias hemorrágicas (resto de sangue X paredes vasculares lesadas pela anóxia).Área pálida pouco definida. Características morfológicas: de 0 a 6 horas . Petéquia= hemorragia puntiforme na pela ou conjuntiva. Além disso. o baço. o aneurisma pode complicar uma artéria cerebral congenitamente frágil (aneurisma sacular) e provocar uma hemorragia subaracnóidea. Classificação: Infarto Branco ou Anêmico ou Isquêmico: Área de necrose de coagulação (isquêmica) ocasionada por hipóxia letal local.3.49 10.Sem alterações visíveis. Equimose= hemorragia superficial após uma contusão com uma mancha inicial roxa que fica esverdeada e depois amarela antes de desaparecer devido a oxidação lenta da bilirrubina liberada da hemoglobina dos eritrócitos decompostos.4. Represente ruptura capilar e corre nas coagulopatias ou vasculites 10.

.5. etc. Nos órgãos de circulação dupla (ex: pulmões e fígado) e nos de circulação única. Variam de insignificantes (infarto esplênico. com a hipóxia. mesmo em órgãos de circulação terminal como o baço. em território com circulação preferencialmente do tipo dupla ou colateral.Área pálida delimitada por halo hiperêmico .comuns no cérebro e cerebelo). A oclusão arterial.Proliferação fibro e angioblástica (avermelhamento leve centrípeto com posterior cicatrização e retração cicatricial). pode provocar também infartos vermelhos quando a área de necrose isquêmica é pequena e a hemorragia da periferia invade a área isquêmica. agindo isolada ou simultaneamente: . Conseqüências: Dependem basicamente da extensão do infarto e do órgão acometido. Alterações da parede vascular ou cardíaca. fosfatases. .TROMBOSE: "A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações. Além disso. desidrogenases.50 de 12 a 24 horas .. o deslocamento de um embolo com restituição do fluxo sangüíneo após o aparecimento de necrose (infarto branco ou isquêmico inicial) determina hemorragias na área necrosada ("infarto vermelho secundário" . nos pulmões. mas com anastomoses arterio . com hiperemia e hemorragia capilar associada ao infarto. Tanto a oclusão arterial como a venosa podem causar infartos vermelhos. ocasionada por hipóxia letal local. cuneiforme. ocorre abertura de esfíncteres pré-capilares. a oclusão de um ramo arterial faz com que o sangue que chega pela irrigação colateral nem sempre tenha pressão de perfusão suficiente para manter a nutrição e oxigenação.arteriais (como nos intestinos)." "Tríade de VIRCHOW " . e no cérebro). Em geral há dor local ou irradiante.) e às vezes até icterícia (nos infartos vermelhos extensos 10. tumores pediculados. aumento na velocidade de hemossedimentação e de enzimas (transaminases. Infarto Vermelho ou Hemorrágico: Área de necrose edematosa e hemorrágica.hemorrágico. em virtude da infiltração de sangue do parênquima adjacente à necrose. raríssimo no fígado. Os infartos vermelhos não são tão bem delimitados quanto os brancos. a despeito do tipo de circulação dupla. O infarto vermelho é. do 5o dia em diante .. por exemplo) a gravíssimos (infartos no miocardio. A obstrução venosa (causa mais comum de infarto vermelho) vista nas torções de vísceras determina hipertensão vênulo-capilar. com base voltada para a cápsula do órgão e vértice para o vaso ocluído. alguma febre. com edema. Assim. Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade. encéfalo e intestinos. Outros órgãos comumente acometidos são: testículos. nas alças intestinais. Alterações reológicas ou hemodinâmicas. hemorragia e necrose.

e em algumas venosas. infarto no miocardio. infecções virais de células endoteliais. ou semi-ocludentes: obstruem parcialmente a luz vascular. A trombose venosa mural é rara ou não existe. Alterações da parede vascular ou endocardíaca: Evidenciável na maioria das tromboses arteriais e cardíacas. Murais.: Endocardite valvular). 1960). as mesentéricas [principalmente a cranial]. Comuns na trombose arterial e na cardíaca. representando apenas 10% das tromboses nessa espécie (AMORIM et alii. migração de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites). parietais. a renal. Quanto à presença de infecção: Séptico: quando o trombo sofreu colonização bacteriana ou quando se formou às custas de um processo inflamatório infectado (Ex. Asséptico. 3)Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade. por exemplo). restabelecendo pelo menos parte do fluxo sangüíneo. Etiopatogenia: A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações agindo isolada ou simultaneamente: 1)Alterações da parede vascular ou cardíaca. a celíaca e a gástrica no cão (Spirocercalupi). mas podem advir também de flebites. 1960). a aorta. Arteriais: Geralmente brancos. as ilíacas e as femurais no ser humano. a esplênica e a cecal média nos eqüinos (Strongylusvulgaris). arteriosclerose. localização de bactérias na superfície vascular. as cerebrais. erosões vasculares decorrentes de infiltrações neoplásicas.(?) Canalizado: Trombo oclusivo que sofreu proliferação fibroblástica e neovascularização.51 Classificação: Quanto à localização: Venosos: Geralmente vermelhos e localizados predominantemente dos membros inferiores (Flebotrombose humana). Representam aproximadamente 70% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii. acometendo mais comumente as coronárias. Quanto ao efeito de interrupção do fluxo sangüíneo: Oclusivos ou ocludentes: obstruem totalmente a luz vascular. associam-se às flebectasias e à estase prolongada. 2)Alterações reológicas ou hemodinâmicas. Causas: Traumas (punções muito repetidas. São úmidos e gelatinosos. Cardíacos: Murais (principalmente no endocárdio da aurícula direita e no ventrículo esquerdo) ou valvulares (principalmente na aórtica e na mitral). Representam aproximadamente 20% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii. É relativamente comum tanto nas tromboses arteriais (ateroscleróticas) quanto nas venosas. 1960). .

A estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as células (inclusive plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem à corrente marginal. É favorecida pelo amolecimento puriforme. facilitando a exposição do colágeno subendotelial. e desencadeamento do processo de "coagulação". pelo esforço e aumento do fluxosangüíneo. Calcificação: Comum nos trombos sépticos e nos organizados . Canalização: Ocorre quando os vasos neoformados na fase de organização anastomosam-se. 10.Alteraçõe hemodinâmicas: Por estase ( velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose venosa. Destino dos trombos: Lise: Ação da Plasmina (Fibrinolisina) sobre alguns dos fatores da coagulação (V. ao tempo que concentra os fatores da coagulação. etc. principalmente nos venosos (formando os "flebólitos") que podem permanecer firmes na parede vascular ou desprender-se e cair na corrente circulatória. pelo retardamento na lise ou na organização.. Por turbulência: Predispõem à deposição de plaquetas (por alterar o fluxo lamelar com modificação da corrente axial em marginal) e por traumatizar a íntima cardiovascular. Por esse motivo é consideravelmente maior a freqüência de trombose nas áreas de estenose e bifurcação vasculares.6. Decorrem da fragmentação ou descolamento de trombos inteiros. além da contração das células endoteliais ou endocardíacas. pela compressão da região.. Embolização: Muito freqüente.endotélio.52 Mecanismo: Lesão endotelial ou endocardíaca provocando exposição do colágeno subendotelial. . É importante ter em mente também que 90% da área vascular .é a Hipercoagulabilidade. permitindo o restabelecimento parcial do fluxo sangüíneo (auxiliado pela fibrose e retração do trombo).CHOQUE A pressão arterial depende do rendimento cardíaco e do tônus vasomotor periférico. Uma grande redução em um desses dois elementos. VII. facilitando o contato plaquetas . Alterações sangüíneas Um dos fatores mais importantes na trombogênese. A possibilidade e a velocidade da lise dependem do volume do trombo e da conservação parcial do fluxo (fonte de fatores fibrinolíticos). pela fragilidade na fixação do trombo. causa a hipotensão sistêmica. sem uma elevação compensatória do outro. inibe a agregação plaquetária com efeito anti-trombina direto. com conseqüente adesão e agregação plaquetária. Impede também a ressíntese da fibrina (impossibilita a polimerização). XII e protrombina). fibrinogênio e fibrina digerindo-os.

os pulmões (embolia pulmonar). Exemplos. gordurosa. bloqueadores ganglionares e antihipertensivos. Por seqüestro interno:Ascite. por metástases no câncer. A gangrena nesse caso asséptica (diferente da causada por Clostridium perfringens – gangrena úmida) chamada de gangrena seca pode levar a morte caso o membro isquêmico não seja rapidamente reconhecido e amputado. Quando macromoléculas como as do líquido amniótico. e infecções graves com bactérias Gram positivas (Choque Septicêmico). (fratura de grandes ossos liberando medula óssea ex: fratura do fêmur).53 geral corresponde à microcirculação (Hershley. infarto intestinal. tamponamento cardíaco. Com base nessas informações os fatores determinantes potenciais do choque podem ser agrupados assim: Diminuição da função miocardíaca (Choque Cardiogênico) Diminuição da capacidade cardíaca: Infartos no miocárdio.7. (mergulhadores). Dependendo do tamanho do embolo a embolia pulmonar bloqueando o ramo maior da artéria pode provocar morte súbita em minutos por parada cardíaca (5% dos casos) ou então hipertensão pulmonar (trombos pequenos). sólida ou gasosa na circulação sanguinea que possa causar obstrução dos vasos. A embolia pode causar choque. lesões valvulares e o deslocamento desses trombos superiores podem ter como conseqüências. Traumatismos graves (Choque Traumático). pós-parto (líquido amniótico). ou ainda gases. doença de chagas. ou fragmentos de medula óssea (fratura do fêmur). 1964). Diminuição do retorno venoso Diminuição do volume sangüíneo (Choque Hipovolêmico): Por perdas extensas de líquido: Hemorragia grave (Choque Hemorrágico). embolia gasosa. dor intensa. queimaduras extensas. hemotórax e hemoperitonio. renal ou ainda gangrena em membros inferiores ao atingir artérias das pernas. produzindo isquemia local ou então ativação da coagulação de modo sistêmico. Obstrução ao fluxo sangüíneo: Embolia pulmonar grave. Ainda os trombos formados podem alcançar as carótidas causando embolia cerebral fatal dependendo do tamanho e localização final do embolo. depressão do SNC. Entretanto 99% dos casos de embolia são provenientes de êmbolos formados por trombos em veias de médio calibre localizado internamente nos membros inferiores que se movimentam e podem alcançar o coração. 10. podendo causar trombose na fase final do tumor maligno. retirada abrupta de líquido ascítico (dilatação vascular “ex-vácuo”). como o retorno rápido a .Anafilaxia (Choque Anafilático). pneumotórax. EMBOLIA Qualquer massa líquida. Os trombos podem ainda ser formados dentro das cavidades cardíacas devido a aterosclerose. Os produtos da necrose maciça podem levar a morte pela liberação de tecido necrosado na circulação sangüínea causando coagulação intravascular disseminada e choque.

54 superfície após mergulho a grandes profundidades. Após o esgotamento das proteínas da cascata da coagulação podem ocorrer hemorragias. e ainda a fibrinólise causa deslocamento de grandes massas protéicas. . (enfim grandes quantidades de substâncias estranhas na circulação sangüínea) pode ocasionar a ativação da cascata da coagulação de modo sistêmico. Todos esses fatores quando iniciados em conjunto são irreversíveis só podendo ser evitados no início do processo quando os sintomas são taquicardia e palidez devido a vasoconstrição periférica. Isso ocasiona grandes áreas de isquemia na microvascularização produzindo múltiplos focos de infarto tecidual. Caso contrário o processo é irreversível.

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