Citocromo c oxidasa

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Citocromo c oxidasa

Estructura cristalina de un homodímero de la citocromo c

oxidasa bovina, incluida en la bicapa lipídica. El espacio
intermembrana queda en la parte superior del esquema.

Identificadores

EC number 1.9.3.1

IntEnz IntEnz view

BRENDA BRENDA entry

ExPASy NiceZyme view

KEGG KEGG entry

MetaCyc metabolic pathway

PRIAM profile

PDB structures

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La enzima citocromo c oxidasa o complejo IV (número EC 1.9.3.1) es una proteína

transmembrana que se encuentra incluida en bicapas lipídicas de bacterias y en
mitocondrias. Se trata de la última enzima de la cadena de transporte de electrones,
recibiendo un electrón de cada uno de las cuatro moléculas de citocromo c; después, los
transfiere a una molécula de oxígeno, reduciéndola a dos moléculas de agua. Acoplada a
este proceso, se produce una translocación de protones a través de la membrana, lo cual
genera un gradiente electroquímico que la enzima ATP sintasa emplea para sintetizar
adenosín trifosfato (ATP).

La reacción catalizada por la enzima puede resumirse como sigue (el término: 4 H+fuera hace
referencia a protones expulsados al espacio intermembrana mitoncondrial)

4 Fe2+-citocromo c + 8 H+in + O2 → 4 Fe3+-citocromo c + 2 H2O + 4 H+fuera

Contenido
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 1 Estructura
 2 Alteraciones geneticas
 3 Intoxiaciones que afectan el complejo IV
o 3.1 Intoxiación por cianuro
o 3.2 Intoxiacion por CO, N3-
 4 Enlaces externos
 5 Referencias

[editar] Estructura
Estructuralmente, el complejo IV es una proteína integral de membrana que incluye varios
grupos prostéticos metálicos así como 13 subunidades, en mamíferos. De estas 13, diez
están codificadas por genes situados en el genoma nuclear y tres en el mitocondrial. El
complejo posee dos grupos hemo, un citocromo a y otro a3, así como dos centros de cobre
(uno denominado CuA y el otro CuB centers. En realidad, el citocromo a3 y el CuB forman
un centro binuclear en el cual se produce la reducción del oxígeno molecular a agua.

El citocromo c, elemento anterior en la cadena de transporte de electrones (que está

reducido mediante el complejo citocromo bc1, también denominado complejo III), se une a
la citocromo c oxidasa en un lugar cercano al centro binuclear. Al acercarse, cede un
electrón, se oxida y regresa por tanto a su estado Fe+3. El CuA del complejo IV, que es quien
acepta ese electrón, lo cede a su vez al citocromo a, y éste al centro binuclear citocromo a3-
CuB. En este último complejo los dos metales, el átomo de hierro y el de cobre, se
encuentran a 4.5 Å de distancia entre sí y coordinan un ion hidróxido completamente
oxidado.

La cristalografía de rayos X arroja una inusual modificación postraduccional de la

citocromo c oxidasa: el C6 de la Tyr 244 y el ε-N de la His 240 (numeración del complejo
en bovino). Este enlace es esencial en la acepción de cuatro electrones del complejo
binuclear, pues son precisos estos cuatro para reducir el O2 a dos moléculas de agua. El
mecanismo de reducción podría estar basado en un estado intermediario peróxido, que daría
lugar a la producción de radicales superóxido; la hipótesis más aceptada es la rápida
reducción del oxígeno molecular por acepción de los cuatro electrones, lo que redundaría
en la ruptura del enlace oxígeno-oxígeno.

[editar] Alteraciones geneticas

Defectos que involucran una mutacion que altera la funcionalidad o la estructura de la
enzima, resultan en un desorden metabolico fetal muy fuerte. Estos problemas se
manifiestan en la infancia, y tienen efectos predominantes en tejidos con alta demanda de
energía (el cerebro, músculo, corazón). De entre las enfermedades clasificadas como
mitocondriales, las que son de origen en el ensamblado de la citocromo c oxidasa son las
más graves.

[editar] Intoxiaciones que afectan el complejo IV

[editar] Intoxiación por cianuro

Cianuro (CN-) inhibe de manera competitiva el metabolismo aeróbico al unirse al hemo

binuclear de la citocromo oxidasa c (CcO). Nitrito de amilo (C5H11ONO) y nitrito de sodio
(NaNO2) son contrarios a la toxicidad del cianuro en parte por oxidación de la hemoglobina
en metahemoglobina, la cual entonces recoge el cianuro. Se piensa que la generación de
mHb es el mecanismo principal por el cual NO2- es antagónico al cianuro. Por el otro lado,
NO2- puede atravesar una biotransformación para generar oxido nítrico (NO), el cual
entonces se vuelve directamente antagónico a la inhibición del citocromo oxidasa por
cianuro. En un estudio de antagonismo mediado por nitrito en contra de la inhibición de la
fosforilación oxidativa por cianuro fue examinada en células dopaminérgicas N27de ratas.
NaNO2 produjo incremento dependiente de tiempo y concentración de los niveles de NO en
toda la célula y mitocondria. El recogedor de NO, PTIO (2-fenil-4,4,5,5,-
tetrametilimidazol-1-oxil 3-oxido) revirtió este cambio en el incremento mitocondrial y
celular de NO. El NO generado de NaNO2 disminuye el consumo de oxigeno de la célula e
inhibe la actividad de la CcO. PTIO revirtió la inhibición mediada por NO, y así entregó
fuerte evidencia de que NO media la acción de NaNO2. Bajo condiciones similares, KCN
inhibe el estado celular del consumo oxígeno en estado 3 y la actividad de la CcO.
Pretratamiento con NaNO2 revirtió la inhibición tanto para el consumo de oxigeno como
para la actividad de la CcO. El antagonismo del NaNO2 contra el cianuro fue bloqueado por
pretratamiento con el recogedor de NO: PTIO. Con lo que concluyeron en que NaNO2
antagoniza el cianuro en su inhibición de la CcO generando NO el cual interactúa
directamente con el sitio de acción del KCN a CcO para revertir la toxicidad. In vivo,
además de esto también se forma la mHb como se menciono antes.

Otras anotaciones sobre el mecanismo de inhibición por NO es que es controlada por el

flujo de electrones a través de la cadena respiratoria, terminando en un derivado “nitrito” o
un compuesto nitroso. De relevancia para la patofisiología celular es que el mecanismo que
conlleva al nitrito, también lleva a una degradación oxidativa, protegiendo a las células de
la toxicidad del NO. También es posible la intoxicación con CO a la cadena respiratoria
mitocondrial en el punto de la CcO, aunque en humanos es algo que aun esta bajo estudios
el grado que esto alcanza. Otro inhibidor son las azidas (N3-), las cuales hasta ahora se han
demostrado, en enzimas bovinas, que potencian la unión de cianuro a la CcO. Otras
anotaciones sobre el mecanismo de inhibición por NO es que es controlada por el flujo de
electrones a través de la cadena respiratoria, terminando en un derivado “nitrito” o un
compuesto nitroso. De relevancia para la patofisiología celular es que el mecanismo que
conlleva al nitrito, también lleva a una degradación oxidativa, protegiendo a las células de
la toxicidad del NO.

[editar] Intoxiacion por CO, N3-

También es posible la intoxicación con CO a la cadena respiratoria mitocondrial en el punto

de la CcO, aunque en humanos es algo que aun esta bajo estudios el grado que esto alcanza.
Otro inhibidor son las azidas (N3-), las cuales hasta ahora se han demostrado, en enzimas
bovinas, que potencian la unión de cianuro a la CcO.

[editar] Enlaces externos

 Citocromo c Oxidasa - PDB Molecule of the Month (en inglés)
 “Electron-transfer complexes: cythocrome c oxidase” Universidad Fernando Pesso,
2002 (en inglés)

[editar] Referencias

1. ↑ Mathews, C. K.; Van Holde, K.E et Ahern, K.G (2003). Bioquímica (3 edición).
ISBN 84-7892-053-2.

2. ↑ Tsukihara T., Aoyama H., Yamashita E., Tomizaki T., Yamaguchi H., Shinzawa-
Itoh K., Nakashima R., Yaono R., Yoshikawa S. (1995) Structures of metal sites of
oxidized bovine heart cytochrome c oxidase at 2.8 Å. Science 269, 1069-1074
3. ↑ Voet D., Voet JG (2004) Biochemistry, 3rd Edition. John Wiley & Sons, pps.
818-820
4. ↑ Pecina, P., Houstkova, H., Hansikova, H., Zeman, J., Houstek, J. (2004). Genetic
Defects of Cytochrome c Oxidase Assembly. Physiol. Res. 53(Suppl. 1): S213-
S223.
5. ↑ Brunori M et al “Control of cytochrome c oxidase activity by nitric oxide.”
Biochimica et biophysica acta, 2004. PMID: 15100052
6. ↑ Leavesley HB. et al “Nitrite-mediated Antagonism of Cyanide Inhibition of
Cytochrome c Oxidase in Dopamine Neurons.” Toxicological sciences: an official
journal of the Society of Toxicology, 2010. PMID: 20335280
7. ↑ Alonso JR. et al “Carbon monoxide specifically inhibits cytochrome c oxidase of
human mitochondrial respiratory chain.” Revista Pharmacology & toxicology,
2003. PMID: 12969439
8. ↑ Parul D et al “Ligand trapping by cytochrome c oxidase: implications for gating at
the catalytic center.” The Journal of biological chemistry, 2010. PMID: 20037139