科学技术

“用更少的材料更快地保护”

“我希望在疫苗问世之前对双膦酸盐进行测试，”免疫学家 Uli von Andrian 教授说。 图片由乌利·冯·安德里安提供

新的疫苗佐剂如何最终帮助缩短获得 COVID-19 免疫力的竞赛

卡罗琳·佩里
技术发展办公室
2020 年 4 月 9 日

这是我们的冠状病毒更新系列的一部分，其中哈佛大学流行病学、传染病、经济学、政治学和其他学科的专
家提供了有关 COVID-19 爆发的最新发展可能带来什么的见解。
Uli von Andrian是哈佛医学院的 Mallinckrodt 免疫病理学教授，也是麻省理工学院和哈佛 MGH 拉根研究
所基础免疫学的项目负责人。

在接受哈佛技术发展办公室(OTD)的采访时，von Andrian 建议对一类称为双膦酸盐的分子进行进一步的研

究和开发，可能会增强针对新型冠状病毒 SARS-CoV-2 的疫苗，并有助于为巨大的病毒带来免疫力。人口更
快。

问答
乌利·冯·安德里安

非处方药：  希望第一批 COVID-19 疫苗将在未来一年左右获得批准，需求将是压倒性的。挑战之一将是制作

足够的剂量以确保群体免疫力。您的工作如何应对这一挑战？

冯安德里安： 我记得当猪流感袭击世界时。幸运的是，结果证明它的毒性比我们现在所经历的要小得多。有一
种疫苗开发得相对较快。这是一种流感病毒，因此已经有很多技术可以为它制造疫苗。但我记得我的孩子和
我试图在当地的高中接种这种疫苗。我们到的时候，已经排了一个半街区的人。我们实际上从未进入学校，
因为他们在轮到我们之前就用完了疫苗。

而且我认为 COVID-19 的情况完全不同。

我认为，有多种候选疫苗都有一个目标，那就是让患者能够针对病毒表面结构（由两个亚基组成的刺突蛋
白）产生中和抗体。该病毒使用其尖峰停靠在宿主的目标细胞上并感染该细胞。你可以想象，如果你能用抗
体把它粘起来，这将阻止病毒进入宿主细胞。我认为这个想法是合理的，因为还有许多其他相关的冠状病
毒，其中针对尖峰特定区域的抗体已被证明具有中和作用。

非处方药：  那么问题是什么？

冯安德里安： 好吧，每个病毒上都有这种尖峰或蛋白质的多个副本。因此，您需要以足够高的亲和力制造足够
的抗体，以便在病毒有机会进入细胞之前检测并中和所有这些刺突蛋白。问题是，如果您给某人接种疫苗并
且他们开始产生抗体，则需要一段时间，通常是一个多月，才能真正提供有意义的保护。

非处方药：  在疾病持续爆发期间，需求更为迫切。我们怎样才能加快速度？

冯安德里安： 我们从佐剂那里得到帮助。

想象一下，生活在我们各种表面上的所有细菌都是完全无害的。如果我们对其中的每一种都产生强烈的免疫
反应，我们的免疫系统将完全不堪重负。许多结构对我们来说在分子上是无聊的，虽然它们被免疫系统检测
到，但它们中的大多数只是被忽略或容忍，这是有充分理由的。

如果您对某些您应该耐受的东西产生了错误的免疫反应，您可能会患上炎症性疾病或过敏症。因此，当您制
造疫苗时，在适当的环境中提供疫苗非常重要。它说，“这是一个外来结构，你实际上需要注意它，这是你应
该对它产生的免疫反应。” 这种背景通常由我们所说的佐剂、疫苗添加剂提供。佐剂可以具有非常不同的化
学成分，包括脂质、蛋白质、核酸，甚至无机材料，例如铝盐。它们都有一个共同点，即它们会刺激免疫细
胞中的传感器，而这些传感器通常由微生物感染或组织损伤触发。
所以你可以只说，“小心，这很危险”，或者你可以用肺对某人大喊，“这很危险！” 你会引起的反应会有所不
同。关于佐剂的效力也可以这样说。您获得的免疫反应在数量和质量方面也会有所不同。不同的佐剂也会在
我们的免疫系统中触发不同的传感途径。

当您选择疫苗抗原时，您需要将它们与足够的危险信号结合起来。

非处方药： 所以佐剂已经在疫苗中使用了。这不是解决新型冠状病毒疫苗的问题吗？

冯安德里安： 目前有一些有希望的候选疫苗，包括 mRNA 疫苗和 Daniel Barouch 在 Beth Israel 使用腺病毒

载体的工作，以及其他。但在大多数情况下，您仍然需要等待数周。例如，目前对 mRNA 疫苗的试验需要一
个初始-加强方案。这意味着您实际上在一个月的时间间隔内给予抗原或疫苗两次。

第一次，你提醒免疫系统。但在许多情况下，对于许多其他经典疫苗也是如此，反应不足以产生持久的免疫
力。您必须等待数周，然后这种加强注射会为您提供真正有力的抗体反应，这种反应更持久，质量也更高。
然后通常还需要两周左右的时间才能真正获得保护。

因此，只要有该疫苗可用，如果您必须在获得保护之前对初始加强方案进行处理，您实际上必须在疫苗可用
日期之上再增加一个半月左右的时间。所以这就是我们现在可以期待的。

非处方药： 但是你们已经取得了一些重要的发现和创新，这些发现和创新可能会改变疫苗的配制方式。

冯安德里安： 是的。我们在七年前发表了它，我们大概在 10 年前观察到，有一类叫做双膦酸盐的药物具有一

些完全出乎意料的有趣的佐剂样特性。这是我认为我们应该研究的。

非处方药：  好的，带我们过去看看。这些双膦酸盐是什么，您是如何发现它们在这里有用的？

冯安德里安： 所以这些都是小分子的，比较简单的药物，实际上，在临床上广泛使用。1979 年，FDA 批准了

第一种双膦酸盐以防止骨质流失。有一整套小分子，它们都具有带有两个磷基团的经典核心结构。这些都是
非常古老的药物，所以它们是仿制药，这意味着它们很便宜并且可以广泛使用。临床用途之一是骨质疏松
症，因为吃和破坏骨头的破骨细胞被这种药物选择性地杀死。

但双膦酸盐也用于小鼠免疫学实验。您可以将一种名为 Clodronate 的双膦酸盐包装到脂质体中——基本上是

一个微小的脂质泡。对于免疫细胞，对于巨噬细胞，它们看起来就像病毒。但是它们会杀死巨噬细胞，这让
您可以研究这些细胞在各种疾病模型中的功能。这是非常有用的。

我们在我的实验室中使用了这些，我们观察到的是有一个非常特殊的巨噬细胞群生活在淋巴结中并启动免疫
反应。这些特殊的巨噬细胞捕获病毒并将它们呈递给 B 细胞，以便它们能够制造抗体。我们在 2007 年发布
了该内容。我们认为，如果你用氯膦酸盐脂质体耗尽这些巨噬细胞，那么它应该会对小鼠免疫反应产生负面
影响。

但我们真的很惊讶地看到相反的情况发生了。与对照组相比，针对病毒的免疫反应产生了高达 100 倍的抗体

滴度。所以这很奇怪。它表明，也许我们的发现不正确，或者我们的解释不正确，实际上这些巨噬细胞的功
能与我们所看到的和我们发表的相反。这让我们非常困扰。

原来，巨噬细胞实际上与它无关。当我们以自由形式给予氯膦酸盐时，它不会耗尽这组巨噬细胞，我们实际
上看到了对抗体反应的同样显着影响。
然后，我们说，啊哈，如果氯膦酸盐发生这种情况，也许所有双膦酸盐都是如此。所以我们尝试了几种。事
实上，这就是我们所看到的。我们测试的每种双膦酸盐都具有这种巨大的佐剂样作用，其中抗体反应要高得
多，但也快得多。我们在短短五天内看到了中和抗体的活性，至少对于我们正在测试的这种水泡性口炎病毒
而言——非常快，在一次接触后。

然后我们试图弄清楚这是如何工作的。我们在 2013 年发表的这篇论文中进行了大量实验，其中说明双膦酸盐

实际上具有这种额外且完全不同的作用机制。

非处方药： 以什么方式？

冯安德里安： 它们不像任何传统佐剂那样起作用，但它们似乎对 B 细胞有直接影响。因此，我认为它们真的

很有趣。因为如果您现有的疫苗已经含有可能有活性但可能很弱的佐剂，如果您将其与双膦酸盐结合使用，
您会期望看到协同活性。事实上，我们尝试将双膦酸盐与现成的疫苗结合使用，我们确实看到对这些疫苗的
抗体免疫反应增强了。

我们现在试图在动物模型中探索的是，我们能否基本上使用双膦酸盐来加速任何可能上线的 COVID-19 疫
苗，希望在一年左右的时间内。

非处方药：  实际上，您如何看待它可能会改善疫苗接种的结果？

冯安德里安： 希望通过将疫苗与双膦酸盐结合使用，您可能每人需要更少的疫苗。这意味着，如果单位时间内
可以生产的数量有限，您或许可以为更多人接种疫苗。第二种可能性是，通过添加双膦酸盐，也许素数就足
够了，您不需要加强剂。因此，您可以用更少的材料获得更快的保护。

非处方药：  如果我们希望人们能够恢复正常生活或类似的生活，这似乎非常重要。

冯安德里安： 是的，绝对正确。我充满希望。关于人类双膦酸盐的信息很多。据我所知，除了在 2013 年我们

自己的论文中，我还没有看到人们专门研究免疫反应的任何内容，但我认为这真的很有趣。因此，就我个人
而言，我希望在疫苗问世之前对双膦酸盐进行测试。

非处方药：  接下来需要做什么？目标是将其转移到临床试验中吗？还有谁需要参与这项工作？

冯安德里安： 我认为要迫使临床医生和监管机构同意让我们对此进行测试，我认为我们首先需要对 COVID-

19 疫苗和 COVID-19 感染进行一些更具体的实验。

我的实验室有一个小组成员，他们得到了院长的特别许可，可以真正进入实验室进行这些实验。其他人都应
该待在家里。我们已经开始研究几个问题。第一个是确定我们是否可以在实验室中证明用双膦酸盐治疗病毒
性肺炎对小鼠有益。如果是这样，最佳给药方案是什么？这真的很重要。通常，双膦酸盐会长期使用多年。
这不是我们要讨论的内容。我们必须首先在动物身上阐明所有这些问题。

然后我们实际上订购了几种不同的双膦酸盐。它们的化学性质不同，给药方式也不同。我们想对它们进行比
较，看看其中一个是否特别有效。这是另一个重要的问题。

然后单独和并行地，我们可以解决另一个问题。如果我们以故意不足以引起最大反应的剂量对动物模型进行
免疫，添加双膦酸盐是否会给我们带来相当于或可能优于单独接种更高剂量疫苗的免疫反应？
那么免疫反应的质量和寿命如何？免疫反应的开始是什么？换句话说，我们可以在灵长类动物身上复制我们
在老鼠身上看到的东西吗？我们将不得不从使用 COVID-19 疫苗的小鼠开始。

非处方药：  你提到双膦酸盐已经存在很长时间了。鉴于这些努力的紧迫性，这是否会带来任何好处？

冯安德里安： 这是它的优点之一。它们随处可见，而且是通用的，所以它们很便宜。它们已经被批准用于临
床。这实际上非常重要，因为没有任何地方批准单独作为佐剂使用的佐剂。只有疫苗，其中疫苗是抗原和佐
剂的组​​合。所以这意味着如果你有候选疫苗，它就是这样。你不能简单地说，好吧，从今天起，我将添加一
种不同的佐剂——除非有一种药物已经被批准用于其他用途，并且作为处方医生，你可以在标签外使用它。

非处方药：  您的实验室小组是否需要建立某些合作来实现这一目标？

冯安德里安： 在我自己的团队中，我有很好的人；他们非常有经验并渴望进行这项基础研究。但是当我们把它
转移到其他物种时，它会变得非常昂贵。然后，特别是，将这种从动物身上带到诊所需要的专业知识，其他
人比我们拥有的要多得多。

能够与我们社区中所有出色的成员进行交流和合作对于快速将其从实验室转移到诊所绝对至关重要。这就是
我们作为科学家所希望的，对吧？在某种程度上，你会有所作为。显然，这将是为此做出贡献的绝妙方式。

事关重大。有很多人将遭受巨大的痛苦。我认为作为人类的一员，你有义务尽你所能以任何可能的方式处理
这个问题。