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Química Farmacêutica 16

Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos

1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).
Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser
divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente
específicos.

1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.
São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura
química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas.
Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um
processo físico-químico pelas seguintes razões:
• Atuam em doses relativamente elevadas;
• Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma
relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante;
• Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em
alterações acentuadas na ação biológica.

1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos.
São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química
tridimensional, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores
existentes no organismo, formando um complexo com eles.
A prova de sua existência é que:
• São eficientes em concentrações menores do que os fármacos
estruturalmente inespecíficos;
• Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental,
grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica
análoga que produzem;
• Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações
significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos
que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz.

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2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

2.1. Parâmetros utilizados
A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada
matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga.
Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era
função da estrutura química (C). Isto é, RB=f(C).
Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer
quantitativamente as relações entre estrutura química e atividade biológica, por
considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento.
Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre
estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas,
principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos
e mais potentes.
Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as
propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade
farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados
em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos.

2.1.1. Parâmetros de Solubilidade.
Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões
hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do
fármaco e do receptor.
A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas
com a sua lipossolubilidade.
A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada
com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.
Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos
coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e,
mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua
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ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente
às células do sistema nervoso, ricas em lipídios.
Correlação melhor foi encontrada com o coeficiente de partição óleo/gás.
Medindo a concentração alveolar mínima de vários anestésicos gerais necessária para
produzir um efeito anestésico padrão. Eger e colaboradores verificaram que os
anestésicos com alta lipossolubilidade são eficientes em concentrações alveolares
baixas.
Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir
hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados
hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de
eficiência, os seguintes:
• -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.

Menos eficientes são os grupos:
• -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -
COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I.

Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: -
CH=CH- e -C≡C-, coadjuva na hidrofilicidade.

Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os
compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:
• Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de
hidrocarbonetos policíclicos.

Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrando-
se e orientando-se numa disposição definida na interface ou na superfície de uma
solução, e a isso devem a sua ação biológica. Tais compostos, chamados tensoativos.
Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica.
Por esta razão recebem o nome de anfifílicos, do grego (ambos amigos).
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Desorganizam as membranas celulares e produzirem hemólise. Parâmetros Eletrônicos Empíricos Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas. o que os torna dispersáveis em água. A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente relacionada com o seu grau de ionização. a passagem dos fármacos através das mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta. passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco. outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio Prof. Anfóteros nitrogênio quaternário) e outro aniônico (carboxila. sulfato. Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo.2. podendo ser amônio Catiônicos quaternário e sulfônio. Tensoativos O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser Aniônicos carboxila. às vezes) como solubilizantes de fármacos insolúveis ou pouco solúveis em água.1. tendo somente uso tópico como desinfetantes da pele ou esterilizantes de instrumentos. 2. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenóis e ácidos carboxílicos). Esta. O grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. sulfato).Química Farmacêutica 19 Tensoativos Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e Não-iônicos lipofílicos. bastante empregados em preparações farmacêuticas para uso oral (até parenteral. Tensoativos Contêm 2 grupos hidrofílicos: um catiônico (sal de amina. sulfonato e fosfato. Tensoativos O grupo hidrofílico tem carga positiva. Antonio Távora . É um valor calculado a partir das equações de Henderson-Hasselbalch.

os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não- dissociadas (ionizadas). Portanto. condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das moléculas. dificultando a difusão destes através dos poros e transportes ativos. visto que os mesmos por serem deslocalizados. • A hidratação dos íons aumenta os seus volumes.4. o pH desempenha papel importante na atividade biológica.3. como moléculas íntegras. o que atrai ou repele os íons. Em geral. Prof.1. Antonio Távora . Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos Relacionam-se com os elétrons π. e atuam nas formas dissociadas (ionizadas). 2. conseqüentemente. O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade. 2. dificulta sua absorção e passagem através das barreiras e membranas biológicas. Os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto.1.Química Farmacêutica 20 quaternário). Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois fatores: • A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada. Parâmetros Estéricos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz.

Baseia-se em parâmetros físico-químicos. Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método. Antonio Távora . 3. mas a todas as propriedades físico-químicas da molécula. • Modelos de Química Quântica. A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR). Desde 1964. 3.Química Farmacêutica 21 3. Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica: • Método De Novo. Método De Novo.1. Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posição específica contribui aditiva e constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos quimicamente relacionados. • Método de Hansch. com resultados relativamente satisfatórios: antineoplásicos. Pois os processos biológicos apresentam natureza físico- química. É um método mais perfeito do que o método De Novo. com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as Prof. Método de Hansch. • Reconhecimento de padrão. • Análise de grupo. hipoglicemiantes e tetraciclinas. quando iniciou suas pesquisas no campo da Química Farmacêutica.2. mais amplamente usado. É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade. Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos.

Reconhecimento de Padrão Introduzido em 1972. 3.Química Farmacêutica 22 propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos. A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar racionalmente novos fármacos.3. Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga. • Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões. • Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado grupo em ensaio). sendo representada pela letra π. Hansch vem estudando dois processos muito complexos: 1. solvente apolar. Prof. • Análise dos resultados. se reconhecem padrões entre as propriedades físico-químicas das moléculas de fármacos e suas atividades biológicas correspondentes. Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus derivados entre a água. e o octanol normal. A diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o nome de constante de hidrofobicidade. Assim. Antonio Távora . a partir de informações acumuladas. 2. • Criação de representações matemáticas das moléculas. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores. Em geral. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de ação. dela diferindo apenas nos grupos substituintes. este método compreende as seguintes fases: • Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critério de atividade. de um grupo de substâncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado. solvente polar.

antipsicóticos.5. forneçam a quantidade máxima de informações. Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos. A taxa de predição correta tem sido da ordem de 80 a 85%. anticonvulsivantes. efetuados por computadores. e que sejam mais específicos e mais potentes.Química Farmacêutica 23 O método de reconhecimento de padrão está sendo utilizado por diversos autores no planejamento. 3. a análise de grupo constitui refinamento do método de Hansch e pode ser empregada em conexão com ele. dada a enorme quantidade de parâmetros considerados. antidepressivos. ensaio e desenvolvimento de substâncias biologicamente ativas. antineoplásicos. hipnóticos. Utilizam-se de cálculos de orbital molecular. Diversas classes de fármacos já foram estudadas por este método: analgésicos. • Planejar novos fármacos em bases racionais. aos níveis molecular e eletrônico. 3. • Fornecer explicação racional para as atividades de certos compostos e gerar hipóteses para o mecanismo de ação.4. anticolinérgicos. de vários grupos de fármacos. de modo que. foram utilizados para os seguintes fins: • Determinar as distâncias interatômicas e a densidade eletrônica em moléculas de interesse biológico. Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973. • Estudar a estereoquímica de macromoléculas e a conformação preferida de vários compostos biologicamente ativos. • Propor topografia para os hipotéticos receptores de diversas classes de fármacos e deduzir indiretamente como se daria a interação fármaco- receptor aos níveis molecular e eletrônico. anti-histamínicos. neurolépticos e sedativos. Os cálculos de orbital molecular. uma vez introduzidos na molécula protótipo. Modelos de Química Quântica. com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relação estrutura atividade viável. Antonio Távora . Prof. Análise de Grupo.

1. Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos de efeitos: Estéricos e Eletrônicos. A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende diretamente de seu tamanho. 4. quanto menor a energia do LEMO. Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais e as partes acessórias. tanto menor será a resistência para aceitar elétrons.Química Farmacêutica 24 Dois dos índices muito usados em Química Farmacêutica são o HOMO e o LEMO. Efeitos gerais de grupamentos. • Modificar a intensidade de determinada ação biológica. Prof. 4. respectivamente. a atividade biológica requer atividade química ótima e propriedades físico-químicas ótimas. doadora de elétrons e aceptora de elétrons. que medem a capacidade. tanto maior a capacidade doadora de elétrons porque a propensão do átomo ou da molécula para doar elétrons será mais forte. forma e distribuição eletrônica. Antonio Távora . em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS. inversamente. sendo importantes por 2 motivos: • Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica. visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um todo. Quanto maior a energia do HOMO. A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada atividade biológica. pois são responsáveis pela interação com o receptor gerando o efeito farmacológico. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural. Portanto.

Grupos Hidroxila (OH). secundárias e terciárias protonizadas. por isso. que são positivamente carregados. Grupos ácidos. contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas. Devido à sua polaridade.2.3. Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e atividade anestésica local. Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor). desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e. podendo gerar produtos: (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos. Antonio Távora . em aminas quaternárias ionizadas e nas aminas primárias. (b) adicionar-se a ligações duplas. os grupos básicos. Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos. 4.Química Farmacêutica 25 4. (b) mais ativos que o fármaco matriz que. Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução (atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H). (c) formar complexos não-dissociados com metais Prof. como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos. são essenciais para atividade farmacológica. Entretanto. 4. in vivo. não tem nenhuma atividade. (c) diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz. Grupos Tiólico e Dissulfeto. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2). sofrem hidroxilação. As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. gerando atividade narcótica. em alguns casos.4. influindo decisivamente nas atividades biológicas. Inúmeros são os fármacos que. os grupos ácidos e básicos determinam as características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes.

bactericida e mutagênica após sua redução via enzimática. 4. Grupo Nitro (NO2). portanto. bioquímicos e farmacológicos. Fornece atividade antiparasitária. Antonio Távora . . como na figura a seguir.Química Farmacêutica 26 pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina). por esta razão. geralmente. (c) modificar a polarização da molécula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco. A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução à aminas. Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons. suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não-nitrados e. os principais são: físico- químicos. NH2 NH2 O O H H + N N + CH3 CH3 H HO Anfetamina 4-hidroxianfetamina (estimulante) O O (-) tóxico (-) estimulante atividade pressora Nitrofural H H O N O O N O N N HN CH3 HN CH3 NH NH H2N H2N O O O O Fenobarbital (sedativo-hipnótico) 4-hidroxifenobarbital (inativo) OH Prof. Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro. (b) modificar de uma quelação preexistente.5. o grupo nitro pode: (a) formar quelatos. (d) formar complexos de adição com o anel piridínico de certas enzimas.

o surgimento do efeito farmacológico. em geral de natureza protéica. Prof. Estereoquímica dos Fármacos A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a melhor prova da existência de receptor. maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco. conseqüentemente. • Distribuição e configuração eletrônicas. semi-rígida. a re-disposição dos grupos constituintes de uma molécula no espaço.2. este apresentará estrutura específica. em muitos casos. Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula. • Distância entre átomos ou grupos. em geral.1. A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno.Química Farmacêutica 27 5. Antonio Távora . não podendo sofrer. 5. São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e. grandes alterações conformacionais. A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais: • Estereoquímica da molécula. Complementaridade entre Fármaco e Receptor. no caso dos fármacos estruturalmente específicos. Essa disposição estérica é. na maioria dos casos. conformação complementar à do receptor. Só assim se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem. de fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor. As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante contêm. podem modificar profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor. grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga. Quanto maior for o grau de complementaridade. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS 5.

Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos estão na sua conformação preferida. mas também a conformação preferida dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos. diversos autores têm formulado teorias referentes a essa mesma interação e apresentado hipóteses relacionadas com a topografia da superfície receptora. em geral. dispersão rotatória óptica. freqüentemente não são concordantes. Isômeros ópticos. ressonância magnética nuclear (RMN). são substâncias de mesma estrutura química. diferenças nas atividades biológicas. Provavelmente relacionada com a diferença de afinidade. • Molécula no cristal. São várias as técnicas usadas para isso: difração de raios X. dicroísmo circular e cálculos de orbitais moleculares. a concordância é quase perfeita. • Molécula em solução.Química Farmacêutica 28 5.3. Por manifestarem. Daí a razão do grande interesse em determinar não só a configuração absoluta. Entretanto. os isômeros ópticos apresentam ação farmacológica em diferentes graus de intensidade. todavia. nem poderiam ser. É evidente que os resultados obtidos pelo uso de métodos diferentes e considerando as moléculas em situações diversas.4. • Molécula no receptor. Não raro. Prof. Antonio Távora . Em alguns poucos casos. contudo não superponíveis. Isomeria Óptica. A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos 2 enantiomorfos. os isômeros ópticos têm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interação fármaco receptor. Configuração Absoluta e Conformação Preferida. sendo raro o antagonismo entre eles. São imagens especulares um do outro. isso não ocorre em todos os casos. Fundamentados nesses estudos. 5. A conformação de um fármaco é estudada em 4 situações principais: • Molécula isolada.

Distâncias Interatômicas. Isomeria Geométrica. hipnoanalgésicos e sulfas. a configuração e as distâncias interatômicas se tornam de capital importância. Podendo explicar a alta atividade estrogênica do trans-dietilestilbestrol. isto é. O exemplo clássico é o das sulfas. antineoplásicos.5. a ação por eles produzida resulta da complexação com receptores orgânicos. mesmo em distâncias interatômicas. A isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da molécula. Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados fármacos são críticas para atividade biológica ótima. Entretanto. Em vários tipos de fármacos. seja por ligações duplas. que apresentam notável semelhança estrutural. ao passo que o isômero CIS é inativo. tais como: agentes antiinflamatórios.Química Farmacêutica 29 5. 5. a distância interatômica ótima para a atividade biológica não apresenta correspondência com as distâncias encontradas nas Prof. não constituem imagens especulares um do outro. ao nível molecular. com o ácido p-aminobenzóico.4. todavia. como no caso dos isômeros ópticos. Quando os fármacos atuam como antagonistas metabólicos. mas disposição espacial diferente de átomos ou grupos. Isômeros geométricos são esteroisômeros que têm estrutura igual. Antonio Távora . seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. de que são antagonistas. Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos. As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o mecanismo de ação. de diversos tipos de fármacos.

em grande parte.6. caráter da ligação. distâncias interatômicas. Distribuição Eletrônica. também.Química Farmacêutica 30 proteínas. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia Quântica. Determina. constantes de dissociação. tais como carga eletrônica. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Prof. Antonio Távora . reatividade química e capacidade de formar complexos. espectros de absorção eletrônica. a ação biológica produzida por este mesmo composto. força de ligação. A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas propriedades físico-químicas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas conformações diferentes dependendo do meio em que se encontrem. 5.

ou seja. 6. norepinefrina. centros alostéricos de enzimas e ácidos nucléicos (DNA e RNA).Química Farmacêutica 31 6. alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores por célula em nosso organismo. Conceito e considerações gerais. estando ligado ao canal iônico. Antonio Távora . epinefrina. complexos lipoprotéicos (principalmente na membrana celular). onde são conhecidos fármacos que atuam em concentrações tão baixas como 10-9 a 10-11M. Receptor e Aceptor. enzima. Fridborg e colaboradores. utilizando métodos de difração de raios X. que exerce efeito acentuado sobre o músculo cardíaco. A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três características notáveis da ação dos fármacos: • Alta potência. mas possui ação mais fraca sobre o músculo estriado. como no caso da epinefrina.1. como certos fármacos e venenos. 6. Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas. Prof.2. Proteína G ou ácido nucléico. determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre a anidrase carbônica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima). As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de determinadas macromoléculas dos seres vivos. Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias endógenas (acetilcolina. RECEPTORES DE FARMACOS. Com base em dados experimentais. histamina. • Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com diferenças de efeito. serotonina e dopamina). segmentos de proteínas. Em 1967. • Especificidade biológica.

Tipos de ligação. de aminoácidos integrantes de proteínas. apresentando uma estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que. 6.1. para formar um complexo unido pelas diversas forças de ligação em jogo. por sua vez. via de regra na sua conformação preferida. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um estímulo ou cadeia de estímulos que. O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo.3. de acordo com sua afinidade relativa por uma ou outra conformação. Prof. fármaco e receptor. 6. A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus efeitos. Formas Ativa e Inativa. Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é importante conhecer as forças de interação que os unem aos receptores. A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil.4. A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características estruturais.5.Química Farmacêutica 32 6. A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor. configuracionais e conformacionais de ambos. é capaz de interagir com ele. Interação Fármaco Receptor. após sofrer alteração conformacional. O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída.5. independentemente do fármaco estar ligado a ele. Antonio Távora . Estrutura dos Receptores. causa uma ação ou efeito biológico. às vezes. resulta numa seqüência de alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem reações biológicas. 6. talvez na maioria dos casos. Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas.

em muitos casos. Prof. embora o fenômeno seja muito mais complexo. Antonio Távora . uma relação análoga àquela que há entre chave e fechadura.Química Farmacêutica 33 Entre as moléculas que interagem deve existir.

hidrofóbicas. 6. Antonio Távora .2. ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é só da ordem de 2 a 4 kJ/mol. os efeitos produzidos são reversíveis. Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de energia livre. Prof. transferência de carga. onde na distância ótima forma-se a ligação mais forte. que se converte em outra forma de energia. pontes de hidrogênio. as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são relativamente fracas: iônicas. Quanto maior for a variação da energia livre. Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos receptores de nosso organismo. Em conseqüência. será tanto maior quanto mais forte for a ligação. A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da energia livre.5. A quantidade de energia livre assim desprendida. maior será a proporção de átomos na forma ligada. Ligações fracas.Química Farmacêutica 34 A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos. pois sabemos que o efeito desejado terá um tempo limitado. pois com o rompimento das ligações fármaco-receptor tem-se o fim do efeito farmacológico. Em geral. polares. van der Waals.

em que se almeja que os efeitos produzidos pelos fármacos sejam prolongados e até irreversíveis. possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores. Ligações fortes. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas Prof. por terem semelhança estrutural com metabólitos. Emprego de antimetabólitos que.5. Há ocasiões. como no caso de quimioterápicos. Experiências com substâncias de estrutura rígida. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os seguintes: 1. 6. Antonio Távora . Topografia dos Receptores. porém. têm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo. Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor. Tal interação com o receptor é feita por ligações covalentes. assim. 5. cujo formato é tal que. são altamente específicos.Química Farmacêutica 35 6. identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos complementares no receptor. não raro com reagente radiativo. 4. 2. 6. que exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células estranhas ao nosso organismo. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores.6.3. Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral). Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação preferida dos fármacos mais potentes e. deduzir a posição de grupos complementares dos receptores. 3. e os dados com eles obtidos permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica.

7. Prof. no processo de isolamento. os mapas de receptores de fármacos assim obtidos. estando sujeitos a alterações periódicas. Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de fármacos contudo. pois durante o processo de extração as forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são rompidas. espectroscopia de fluorescência. o receptor sofre alteração na sua disposição espacial e na distribuição de cargas naturais. interagem com receptores. Métodos físicos. especialmente para a explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos fármacos potenciais. a formulação de hipóteses acerca de sua estrutura e estereoquímica.Química Farmacêutica 36 que reconhecidamente. de que constam contornos superficiais. infravermelho. Isso não impediu. tais como espectrometria de ultravioleta. Isolamento de Receptores. massas. As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes. todavia. em alguns casos. fatores essenciais à sua interação com o fármaco. à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado. Importa lembrar. ainda não se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Evidentemente. todavia. dentre outros. o êxito tem sido muito relativo. distribuição de carga e. Ademais. RMN. 6. até a presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos. Antonio Távora .7. Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis. que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é aquela do fármaco em solução. até o momento. Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto. Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores farmacológicos.

enzimas.1. A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos fármacos estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos). 6. em seguida. com posterior isolamento do complexo fármaco-receptor. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS. mediante processos físicos e químicos. isolar e caracterizar a referida macromolécula. agentes quelantes. do encaixe induzido e da Prof. 7.8. realizaram-se também trabalhos no sentido de modificar os receptores in situ. Antonio Távora . Método Indireto. sobre o modo de ação dos fármacos. Entre os primeiros. Modificação dos Receptores de Fármacos.7. desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos. utilizaram-se alterações do pH. portanto.Química Farmacêutica 37 6. por covalência. A respeito de como se daria tal interação e. solventes de lipídios.2. da velocidade. Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substâncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversível. Entre os últimos. Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante emprego de substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente.7. Um meio de reduzir ao mínimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o receptor e depois efetuar a marcação covalente. O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico. 6. já que os grupos capazes de formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do receptor mas também com outros sítios. por ligações fracas e. foram empregados o frio e o calor. Método Direto. surgiram várias teorias: da ocupação. Além das tentativas de isolar receptores.

Tal número depende da concentração do fármaco no compartimento do receptor (local de ação) e do número total de receptores por unidade de área ou volume. contudo o mesmo possui especificidade somente para receptores β2-adrenérgicos e não para α1. • Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não causam os mesmos estímulos que os agonistas. onde a interação fármaco-receptor compreende duas fases: (a) complexação do fármaco com o receptor. A afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico. Prof. para que um composto químico apresente atividade biológica é preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca.1. a ação máxima corresponde à ocupação de todos os receptores. e (b) produção do efeito. que é a capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito biológico. embora se liguem. contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca. que por mais que se aumente a dose. Teoria da ocupação Formulada por Clark e Gaddum. Esta teoria apresenta várias incongruências. 7. esta teoria afirma. É importante ressaltar a diferença entre afinidade e especificidade. portanto. foi proposto modificações à teoria da ocupação. O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de receptores ocupados. Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade pelo receptor.Química Farmacêutica 38 perturbação macromolecular. Portanto. Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências. aos mesmos receptores. Antonio Távora . não se observa a resposta máxima. como: • Alguns agonistas de uma dada classe. que o efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco.

Segundo esta teoria. mas o antagonista se liga também. Antonio Távora . ou não-crítico. Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do receptor por parte de um fármaco. Cada associação constitui um quantum de estímulo para a reação biológica.2. Teoria da Velocidade. epinefrina).3. E como o antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do receptor. 7. que ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias. • Inespecífico. pois a atividade farmacológica é função somente da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores e não da formação do complexo fármacoreceptor. Baseia-se na hipótese de que existem 2 centros no receptor farmacológico: • Especifico ou crítico. Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos).Química Farmacêutica 39 α2 e β1. mesmo um excesso de agonista é incapaz de desalojá-lo daí. que interage com os grupos farmacofóricos do agonista. 7. tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro específico por ligações reversíveis fracas. A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do receptor. Teoria da Charneira. Prof. É um tipo de teoria de ocupação. Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares (ex. firmemente por interações hidrofóbicas. bloqueando a ação dos agonistas. que se complexa com grupos apolares do antagonista.

e os antagonistas. Segundo a teoria do encaixe induzido. não consegue explicar. assim como a teoria da ocupação. por velocidade intermediária. pois os fármacos. por que um fármaco atua como agonista e outro. o efeito biológico produzido pelos fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas. Teoria do Encaixe Induzido. o que explica a sua ação farmacológica. também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e variável). Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato. a velocidade de associação é rápida.4. que lhe induz tal alteração conformacional. Antonio Távora . mas a de dissociação é lenta. como antagonista. A teoria da velocidade. Em suma. ao nível molecular. com o que se produzem vários impulsos por unidade de tempo. Prof. 7. Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato. as velocidades tanto de associação quanto de dissociação são rápidas (a última mais rápida que a primeira). estruturalmente análogo. através da mudança reversível na estrutura terciária das mesmas. os agonistas parciais. pois adquire tal topografia somente após interagir com o substrato. A alteração conformacional não se restringe só as proteínas. No caso de antagonistas.Química Farmacêutica 40 No caso de agonistas. Por isso. pode-se considerar a interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica dinâmica. por velocidade baixa.

Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento inespecífico). que condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato.Química Farmacêutica 41 7. 2. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico). Antonio Távora . Caso o fármaco apresente ambas as características.5. sendo 2. que pode servir para acomodar outras classes de moléculas estranhas. Teoria da Perturbação Macromolecular. É muito semelhante à teoria do encaixe induzido. neste caso trata-se de antagonista. Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos fenômenos que ocorrem com o receptor ao nível molecular. levando em conta a adaptabilidade conformacional na interação do fármaco com o receptor. teremos um agonista ou antagonista parcial. este é o caso do agonista. Prof. os tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo: 1.

o fármaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzimasubstrato com igual facilidade. dependendo do alvo que se quer alcançar (fisiológico ou estranho). 8. 8. mas num sítio diferente daquele ao qual o substrato é atraído. quelação.2. Na inibição competitiva. todavia. Há 2 tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva. Prof. Efetivamente. ele jamais desloca o inibidor. (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.Química Farmacêutica 42 8. por maior que seja a concentração do substrato. modificação da permeabilidade das membranas biológicas e ação inespecífica. Vários fármacos. atuam ao nível molecular por um dos seguintes mecanismos: ativação ou inibição de enzimas. Inibição de Enzimas.1. que passa a ser ocupado pelo substrato. na presença de excesso de substrato o fármaco é deslocado do receptor. Na inibição não-competitiva. atuam por mecanismos diversos. em sua vasta maioria. Pode ser reversível ou irreversível. Antonio Távora . após a ligação do inibidor à enzima. Portanto. Ativação de Enzimas. Os fármacos. o fármaco compete com o substrato pelo mesmo sítio da enzima com a qual se combina reversívelmente. antagonismo metabólico. Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative. supressão da função gênica. Há também inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais das categorias. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS.

Portanto. dentre muitos outros. A interação do inibidor enzimático com o centro alostérico resulta em alteração conformacional da enzima. Inibição Alostérica. da Fosfolipase A2. por terem um sítio ligante diferente do centro ativo. Antonio Távora .Química Farmacêutica 43 8. o centro alostérico.3. o inibidor alostérico não precisa apresentar nenhuma semelhança estrutural com o substrato. COX-1 e 2 (antiinflamatórios). porque o centro alostérico e o centro catalítico estão situados em porções diferentes da enzima. diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato. com exceção das ditas enzimas alostéricas. Este mecanismo é válido para as enzimas em geral. O antimetabólito é composto de estrutura química semelhante à de um dado metabólito e essa característica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima específica. mediadores químicos (histamina) e constituintes da parede celular bacteriana (antimicrobianos). Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase. da MAO (antidepressivos). Alguns agentes atuam inibindo processos de biossíntese e metabolismo de neurotransmissores (serotonina). Prof. interferindo na ligação enzima- substrato.

formando uma ligação cruzada com os cordões adjacentes da hélice dupla do DNA. E este último é necessário para a síntese dos precursores do DNA e RNA. metabólico e químico. devido sua alta toxicidade. funcional.Química Farmacêutica 44 8. antineoplásicos e antivirais. às vezes tóxicas. esquistossomicidas. A cloroquina. A sulfonamida. estreptomicina. (b) inibidores da síntese protéica. e interação tanto com os processos bioquímicos do parasito quanto do hospedeiro. Existem 05 tipos de antagonismo: farmacológico.4. essencial para a síntese de ácido fólico (Folato) para as bactérias. tripanomicidas.5. fisiológico. Antagonismo. Antonio Távora . Prof. Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epóxidos) complexam-se com os ácidos nucléicos por aposição. Fármacos Supressores da Função Gênica. Em ambos os casos o fármaco impede que o organismo patogênico sintetize estruturas protéicas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou multiplicação. Os fármacos supressores da função gênica podem atuar como: (a) inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos. Ou ainda que passe a sintetizar proteínas anormais. um análogo estrutural do ácido p-amino-benzóico (pABA). anti-maláricos. fungicidas. É quando o efeito farmacológico de 02 fármacos é menor que o efeito dos fármacos isolados. Os inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos são poucos usados na terapêutica. que complexa-se por intercalação entre pares de bases do DNA. Também é importante comentar que tais fármacos podem gerar mutações. tanto no parasita quanto no hospedeiro. 8. Como representantes temos alguns fármacos dentro das seguintes classes: antimicrobianos. e tetraciclinas) interferem com a tradução da mensagem genética. É grande a lista de fármacos que atuam como supressores da função gênica. Os inibidores da síntese protéica (cloranfenicol. e enzimas não-funcionais.

Antagonismo Fisiológico: Ocorre entre 02 fármacos agonistas que tenham efeitos farmacológicos opostos que se equilibram.Histamina e Isoprenalina (no músculo liso dos brônquios). 8.3.Epinefrina X Acetilcolina. são denominados antagonistas verdadeiros. Ex: . e pode ser de 02 tipos: competitivo e não competitivo. . Prof. Antagonismo Funcional: Ocorre entre 02 fármacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimático. 8.2.5.1. onde este último reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nível do receptor). e por isso.5. Ex: . Antonio Távora .Insulina X Glucagon.5. Antagonismo Farmacológico: Ocorre entre o agonista e seu antagonista. mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular.Química Farmacêutica 45 8.

Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química Farmacêutica: 1.5. Antimetabólito Não Clássico: são os que apresentam remota semelhança estrutural com os metabólitos normais. 2. Eliminação do microrganismo por quelação de metais essenciais a sua sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro). e podem atuar sobre enzimas-alvo originais. para impedir a formação do complexo enzima-substrato funcional. 8.6. recebe o nome de antimetabólito. para retirada de metais indesejáveis (íons metálicos) dos organismos vivos. Ex: .4. O antagonista que é um metabólito alterado.Cu++ e enzimas. Prof. Como antídotos (oxina e penicilamina). Exemplo de metabólitos: hormônios. geralmente de 5 ou 6 membros.Química Farmacêutica 46 8. Antonio Távora .5. Agentes Quelantes. 8. minerais e vitaminas. Antagonismo Químico: O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e produzindo substâncias tóxicas ou pouco tóxicas. onde este pode ser de 02 tipos: Antimetabólito Clássico: são os que apresentam nítida semelhança estrutural com os metabólitos normais. Agentes quelantes são as substâncias que possuem a propriedade de combinar- se com um íon metálico através da doação de pares de elétrons e assim formar compostos anelares. Antagonismo Metabólico: O antagonista é um análogo estrutural do metabólito normal da célula e inibe a ação do metabólito normal competindo pelo mesmo receptor celular. e podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar síntese letal (morte celular).5. ou quelatos.

mas resulta de suas propriedades físico-químicas. Ação inespecífica de fármacos. A ação dos fármacos estruturalmente inespecíficos. Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar suas funções em meios biológicos. 4. Antonio Távora . A.ed. 1988. 1994. Penildon. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KOROLKOVAS. SILVA. Prof. 1450 p. como alguns anestésicos gerais.Química Farmacêutica 47 3. Farmacologia.7. não decorre de sua interação com receptores específicos. 54-123 p. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. BURCKHALTER J.H.. 8. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.