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Autacoides, ergotices,antiinflamatorios einmunodepresores

Histamina y antihistamínicos

A. Histamina(fig. 6-1). La histamina es una pequeña molécula producida por la descarboxilación del aminoácido histidina, por la acción de la enzima L-his
descarboxilasa en una reacción que
requiere piridoxal fosfato.
1. Síntesis
a. La histamina se encuentra en muchos tejidos, entre ellos el cerebro; se almacena y se encuentra en mayor cantidad en los mastocltos y en los basófllo
Los mastocitos, que son especialmente abundantes en las vías respiratorias, la piel (especialmente, en las manos y en los pies), el tracto gastrointestin
y los vasos sanguíneos, almacenan hista
mina en forma de granulos unida a un complejo con heparina, trifosfato de adenosina
(ATP) y una proteína acida.
b. La liberaciónde la histamlna puede producirse por dos procesos:
(1) Reacción de desgranulación dependiente de calcio y energía. La liberación de histamina desde los mastocitos se induce por la fijación de la
inmunoglobulina E (IgE) a los mastocltos (sensibilización) y la consiguiente exposición a un antígenocífico;
espe la activación del complemento
(mediado por inmunoglobulina G o inmunoglo bulina M) también puede inducir la desgranulación.
(2) Liberación independiente de calcio y energía (desplazamiento). El desplazamiento se induce por fármacos como la morfina, la tubocurarina, la
guanetidina y antibióti
cos aminas. Además, la lesión de los mastocitos, causada por agentes nocivos como venenos o traumatismos mecánicos,
pueden liberar histamina.
2. Mecanismo de acción
a. Receptores histaminérgicos H±
(1) Los receptoresHí se encuentran en el cerebro, corazón, bronquios, tracto gastroin
testinal, músculo liso vascular y leucocitos.
(2) Están unidos a la membrana y se acoplan a proteínas G, específicamente q/11, yGsu activación causa un aumento de la actividad de las fosfolipasas A

y D, aumentael diacilglicerol y el calcio intracelular, y también aumenta el guanosina- 5'-monofos-


fato cíclico (GMPc).
(3) Su activación en el cerebro aumenta la alerta.

(4) Su activación en los vasos produce vasodilatación y un aumento en la permeabili dad.


(5) La activación de estos receptores estimula, por lo general, el músculo liso no lar. vascub. Receptores histaminérgicos H2
(1) Los receptores H2 están unidos a la membrana, y se encuentran en el cerebro, el razón,
co el músculo liso vascular, los leucocitos y las células
parietales.
(2) La respuesta de los receptores2 está
H mediada por protemas Gcx s, aumentando la
producción de GMPc.
(3) La activación de los receptores2 Haumenta la producción de ácido gástrico, provo ca vasodilatación, y suele producir relajación del músculo liso.
c.
Receptores histaminérgicos H3
(1) Los receptores 3Hse encuentran en el SNC y en el SNP en las terminaciones nervio sas presinápticas.
(2) Están unidos a la membrana y se acoplan a la proteína ¡/0; suGactivación aumenta
el calcio intracelular y disminuye el AMPc.
(3) Su estimulación en las células nerviosas produce un descenso de la liberación de histamina; la estimulación de los receptores3 del SNC Hmodula la
liberación de do-
pamina, acetilcolina, serotonina y noradrenalina. La activación de estos receptores en el nervio vago disminuye la liberación de acetilcolina
(ACh).d. Receptores histaminérgicos H4
(1) Los receptores H4 se encuentran en las células hematopoyéticas y en el bazo, timo el y el colon.
(2) Su estimulación aumenta la quimiotaxia de los mastocitos y los leucocitos hacia sitios
los de inflamación.
(3) Estos receptores se acoplan a G/G0 y, por lo tanto, se inhibe la producción de AMPc y aumenta el calcio intracelular.

B. Agonistas histaminérgicos
1. Prototipos. Son: la histamina, el betazol y la impromidina
a. El betazolposee una actividad aproximadamente diez veces mayor sobre los receptores 2 que sobre
H los receptores H^
b. La impromidinaes un fármaco en investigación; su cociente de actividad sobre lostores recep
H^/H-L es de, aproximadamente, 10.000.
c. El metimepip es un agonista específico de los receptores 3. H

2. Usos.Los agonistas histaminérgicos se utilizan, fundamentalmente, con fines diagnósticos.Estos fármacos se usan en las pruebas de alergia,para valorar la
sensibilidad a la histamina, y en laspruebas de función secretora gástrica
(han sido sustituidos casi completamente por lapentagastrina,un péptido sintético
análogo de la gastrina con menos efectosversos).
ad
3. Efectos adversos.Los efectos adversos de estos fármacos pueden ser muy graves,sisten
y conen taquicardia, rubor facial, sensación quemante, hipotensión y
broncoconstricción.

C. Los antagonistas de los receptores histaminérgicos H± son inhibidores competitivos de los receptores H± (tabla 6-1).

1. Clasificación

a. Fármacos de primera generación


(1) Alquilaminas
(a) Las alquilaminas incluyen la clorfenamina y la bromfeniramina.
(b) Producen leve sedación.
(c) Son los antihistamínicos utilizados con mayor frecuencia en EE.UU.
(2) Etanolaminas
(a) Las etanolaminas son la difenhidramina.la doxilamina y la clemastina; el di-menhidrinato es una combinación equimolar de difenhidramina y
8-cloroteofi-lina.
(b) Producen una intensa sedación;la doxilaminase comercializa únicamente como inductor del sueño.
(c) También actúan como antieméticos.
(3) Etilendiaminas
(a) Las etilendiaminas son mepiramina
la y la antazolina.
(b) Producensedaciónmoderada y pueden causar molestias gastrointestinales.
(4) Piperazinas
(a) Las piperazinas incluyenmeclizina
la y la ciclizina.
(b) Producen importantes efectos gastrointestinales y sedación moderada.
(c) Poseenactividad antiemética y antivertiginosa.
(5) Fenotiazinas
(a) Las fenotiazinas son prometazina
la y la ciproheptadina.
(b) Producen una importante sedación.
(c) Poseen actividad antiemética.
(d) Son también antagonistas débiles de los receptores adrenérgicos a.
(6) Metilpiperidinas
(a) Entre ellas se encuentra ciproheptadina.
la
(b) Poseen actividad antihistamínica, anticolinérgica y antiserotoninérgica.
b. Fármacos de segunda generación
(1) Piperidinas
(a) Loratadina, desloratadina. Penetran poco en el SNC; poseen escasa o ningunaactividad anticolinérgica y mucha menos sedación, en comparación
con los fárm acos de primera generación. La desloratadina es el metabolito activo de ratadina,
la lo- y posee una afinidad quince veces mayor por el
receptorHí que el compuesto inicial.
(b) La fexofenadinaes estructuralmente diferente a los otros antihistamfnicos pi-peridínicos; su actividad sedante es escasa, pero depende de la
dosis.
(2) La clemastinaes una etanolamina de segunda generación con una duraciónacción de la mucho mayor que la difenhidramina; posee cierta actividad
antiemética.
(3) Alquilaminas: acrivastina. La acrivastina no se asocia a efectos cardíacos.
(4) Cetirizina
(a) No se asocia a anomalías cardíacas
(b) Presenta una escasa penetración en el SNC.
(c) Es menos sedante; no es eficaz para el mareo ni como antiemético. 2. Propiedades farmacológicas (tabla 6-1)
a. Los antagonistas de los receptores histaminérgicos± se H absorben bien después de su administración por vía oral. Los efectos de estos fármacos suelen
observarse en 30 min (su efecto máximo se produce en 1-2 h); la duración de la acción es de 3-8 h en los fármacos de primera generación, y de 3-24 h en lo
fármacos de segunda ge neración.
b. Los antagonistas de los receptores histaminérgicos± son H liposolubles; la mayor parte de los fármacos de primera generación atraviesan la barrera
hematoencefálica, una pro piedad que disminuye, pero no desaparece, en los fármacos de segunda generación.
c. Los antagonistas de los receptores± H se metabolizan en el hígado; muchos de ellosducen
in las enzimas microsomales y alteran su propio metabolismo y
el de otros fármacos.
3. Acciones farmacológicas
a. Muchos de los antagonistas de los receptoresH í t especialmente lasetanolaminas,las fenotiazinas y las etilendiaminas,
poseen actividad antagonista de
los receptores coli-
nérgicos muscarínicos.
b. La mayor parte de estos agentes son eficaces como anestésicos locales, probablemente debido al bloqueo de los canales de sodio en los tejidos excitables.
El dimenhidrina-to y la prometazina son potentes anestésicos locales.
c. Los antagonistas de los receptores H-L relajan la contracción del músculo liso bronquial inducida por la histamina, y se pueden utilizar en el
broncoespasmo alérgico.
d. Estos fármacos bloquean la acción vasodilatadora de la histamina.
e. Inhiben el aumento de la permeabilidad capilar inducida por histamina.
f. Bloquean la secreción mucosa y la estimulación sensitiva.
g. Los antagonistas de los receptores±,Hespecialmente los fármacos de primera genera ción, provocan, con frecuencia, depresión del SNC (caracterizada por
sedación, disminución de la alerta y del apetito). En los niños y en algunos adultos, estos fármacos
mulan
esti el SNC.
4. Usos terapéuticos
a. Tratamiento de la rinitis alérgica y conjuntivitis. La clemastina está aprobada para el tratamiento de la rinorrea. Muchos antihistamínicos se utilizan
en el tratamiento del ca
tarro común, por sus propiedades anticolinérgicas, pero solamente poseen una eficacia marginal para este uso. La difenhidramin
también presenta un efecto antitusígeno no mediado por el antagonismo de los receptores ±. H
b. Tratamiento de la urticaria y de la dermatitis atópica,incluyendo los habones.
c. Sedación.Varios fármacos(doxilamina, difenhidramina) se comercializan como medica mentos de libre dispensación para el tratamiento del insomnio.
d. Prevención delm areo.
e. A norexígenos.
5. Efectos adversos(que se han reducido muy significativamente en los fármacos de segunda
generación)
a. Los antagonistas de los receptores± producen
H sedación (sinérgica con el alcohol otros
y depresores), mareo y pérdida de apetito.
b. Pueden causar molestias gastrointestinales, náuseas, y estreñimiento o diarrea.
c. Producen efectos anticolinérgicos (boca seca, visión borrosa y retención de orina).
d. Dos antagonistasH± de segunda generación, el astemizol y la terfenadina (un profárma co de la fexofenadina), se suspendieron o retiraron del mercado
porque se asociaban aprolongación del Q-T y taquicardias ventriculares.
D. Antagonistas de los receptores histaminérgicos 2 (cap.
H 8,III. C.l.)
1. Los antagonistas histaminérgicos de los receptores 2 son
H la cimetidina, la ranitidina, lafamotidina y la nizatidina.
2. Estos fármacos son antagonistas competitivos de los receptores 2, que
H predominan en las células parietales gástricas.
3. Se utilizan en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, como la pirosis y la dispepsia
inducida por ácidos.
4. Estos fármacos fomentan la curación deúlceras
las gástricas y duodenales,
y se utilizan en el tratamiento de estados de hipersecreción como
síndrome
el de
Zollinger-Ellison.

E. Cromonas: cromoglicato sódico, nedocromilo sódico

1. Son sales de escasa absorción, que deben administrarseinhalación.


por
2. Inhiben la liberación de histamina y otros autacoides de los mastocitos.
3. Se utilizan profilácticamente en el tratamiento del asma: no invierten el broncoespasmo.
4. Habitualmente, estos fármacos producen efectos adversos que se limitan al lugar de cación,
apli y que son el dolor de garganta y la sequedad bucal.
5. El nedocromilo sódico parece ser más eficaz en la disminución del broncoespasmodocausa
por el esfuerzo o por el aire frío.

Serotonina y antagonistas serotoninérgicos____________


A. Serotonina (5-hidroxiptamina, 5-HT)
1. B/osíntes/s y distribución
a. La serotonina se sintetiza, a partir del aminoácido L-triptófano, por hidroxilación carboxilación.
y des-
b. Aproximadamente el 90% de la serotonina se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal. La mayor parte del 10% restante
encuentra en las plaque tas; hay pequeñas cantidades en otros tejidos, entre ellos el encéfalo. Las plaquetas captan la serotonina de la circulación,
durante el paso a través del intestino, por un canismo
me de transporte específico y muy activo.
c. La serotonina se almacena en granulos formando un complejo con el ATP
d. El metabolito principal de la serotonina es ácido
el 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA).
2. Mecanismo de acción. La serotonina actúa en varias clases de receptores 5-HT, que están
localizados en las membranas celulares de diferentes tejidos.
a. 5-HT± (subtipos desde 5-HT 1Aa 5-HT1F). Los receptores 5-HT-L están acoplados a un tema
sis de inhibición de la síntesis de AMPc; la estimulación contrae
el músculo liso arterial, especialmente en la circulación carotídea y craneal. En puntos presinápticos,ben inhi
la liberación de la serotonina neuronal.
b. 5-HT2 (subtipos desde 5-HT 2A a 5-HT 2C). Estos receptores se acoplan a un mecanismode aumento de la actividad de la fosfolipasa C; la estimulación
produce contracción del músculo liso vascular e intestinal, y aumenta la microcirculación y la permeabilidad vascular. La estimulación de este recept
sobre las membranas plaquetarias produce agregación plaquetaria; en el SNC, este receptor causa efectos alucinógenos.
c. Los receptores5-HT3 se acoplan a un canal iónico dependiente de ligando. La estimula ción del receptor en el área postrema causa náuseas y vómitos; su
estimulación en las neuronas sensoriales periféricas produce dolor.
d. Los receptores5-HT4 aumentan el AMPc; en el tracto gastrointestinal, estos receptores median un aumento en la secreción y el peristaltismo.
e. Los receptores 5-HTga b se expresan en el encéfalo, y se acoplan a un mecanismo minución
de dis del AMPc.
f. Se han clonado los receptores 5-HT6 y 5-HT7 y parece que se acoplan a un mecanismo de aumento de la biosíntesis del AMPc. Parece que los receptores 5-
HT6 intervienen en la ansiedad y en la función cognitiva. Los receptores 7 5-HT intervienen en la termorregu- lación, la memoria de aprendizaje y el
estado de ánimo.

B. Agonistas serotoninérgicos (tabla 6-2)


1. Suspirona
a. La buspirona es un agonista de los receptores 5-HT
1A relativamente específico. b. Es útil en el tratamiento de
trastornos
los de ansiedad.
2. Triptanos: sumatriptán, rizatriptán, eletriptán, zolmitriptán, almotriptán, frovatriptán, nara-triptán
a. Los triplanos son un tipo de agonistas de los receptores serotoninérgicos
1B y
5-HT
5-HT1D, y poseen actividad agonista 5-HT
1F La activación de los receptores

5-HT1D inhibe

la vasodilatación y la inflamación de las meninges, así como la transmisión del dolor y la liberación de sustancias vasodilatadores como el
péptido relacionado genéticamente con la calcitonina (PGRC) en las neuronas trigemmales. La actividad agonista 5-HT1B produce
vasoconstricción de los vasos cerebrales dilatados.
b. El uso principal de los tnptanos es el tratamiento de la migraña aguda: cerca del 50-80% de los pacientes refiere mejoría del dolor en
dos horas. Los triplanos pueden ser útiles en el tratamiento de la cefalea en brotes.
c. El sumatriptán posee actividad 5-HT1B en las arterias coronarias, y el dolor torácico es uno de sus efectos adversos. Los efectos
adversos de estos fármacos son el rubor facial, la hipertensión, las náuseas y los vómitos.
d. Debido a la actividad agonista serotonmérgica. se están investigando los triplanos por su posible utilidad para tratar el síndrome del
colon irritable.
•. Todos están disponibles en formulación oral, y también se dispone de zolmitriptán y su-matnptán en aerosol nasal: hay también
sumatnptán para inyección subcutánea.
3. Trazodona
a. Este fármaco se metaboliza a m-clorofenilpiperazina. un activador de los receptores
5-HT1B> 5-HT2 También bloquea la recaptación de serotonina. b. Se utiliza en el tratamiento de la depresión.
4. Tefaserotf, ckaprtda
a. El tegaserod es un agonista específico 5-HT4 que se utiliza en el tratamiento del síndrome de colon irritable y del estreñimiento.
b. El tegaserod acelera el vaciado gástrico y reduce la sensibilidad gastrointestinal.
c. La cisaprida presenta el mismo mecanismo de acción, pero está disponible solamente para uso compasivo, a causa de su toxicidad.
Antagonistas serotoninérgicos
1. Clproheptadlna
a. La ciproheptadina es un potente antagonista de los receptores Hj de tipo fenotiazínico: también bloquea los receptores 5-HTj y los 5-
HT2
b. Se utiliza con mayor frecuencia para disminuir la diarrea y los espasmos intestinales producidos por los tumores carclnoktes
secretores de serotonina y el síndrome de evacuación rápida gástrica posgastrectomía.
c. Tiene acción sedante y anticolinérgica.
2. Ondansetrón. granlsetrón, tfo/asetrón. pa/onosetrón
a. Estos fármacos son antagonistas de los receptores 5-HT3

b. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 son muy eficaces en el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia
y la radioterapia, y se han convertido en los fármacos más utilizados en estas situaciones.
c. Se administran porvía intravenosa u oral; la administración intravenosa 30 min antes del tratamiento oncológico es la más eficaz.
3. Clozapina
a. Mientras que la clozapina bloquea principalmente los receptoresD± y D4. también bloquea los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, y posee actividad mixta
agonista/antagonista coli-nérgica muscarínica.
b. Esun antlpslcótlcoatípico con escasos efectos extrapiram ¡dales.
4. Rtspertdona
a. La risperldona es un antagonista de los receptores S-HT^, 5-HT
2C, y de los receptores

dopaminérgicos (D2). b. Es un antipsicótico atípicocon escasa actividad extrapiram¡dal.

D. Otros fármacos serotoninérglcos


1. Fluoxetlna y otros ISRS (tabla 5-5). Las acciones de este tipo de ant¡depresivos parecenberse
de a la disminución de la recaptación neuronal de serotonina.

Ergóticos
A. Estructura. Los ergóticos comprenden una amplia variedad de compuestos que comparten el núcleo tetracíclico ergolínico que produce el hongo Ciaviceps
purpurea. Estos fármacos poseen unagran similitud estructural con los neurotransmisores noradrenalina, dopamina y serotonina.
1. Alcaloides ergotamínicos. ergonovina, metisergida, ácido lisérgico y LSD, y metilergonovina.
2. A lcaloides ergopeptídicos.
ergotam ina.
dihidroergotam ina, ergocristina, ergonovina,
m ocriptina
bro- y pergollda.

B. Mecanismo de acción
1. Los ergóticos muestran diferentes grados de actividad agonista y antagonista en tres tipos de receptores: receptores n-adrenérgicos, receptores
dopaminérgicos y receptores seroto-ninérgicos.
2. La aplicación farmacológica de los ergóticos viene determinada por la afinidad relativa y la eficacia de cada uno de ellos en estos sistemas de receptores.
Muchos fármacos poseen actividad agonista parcial y, por lo tanto, pueden causar tanto efectos estimuladores comoinhibidores.

C. Propiedades farmacológicas (tabla 6-3)


1. Los ergóticos pueden administrarse por vía parenteral, rectal, sublingual, como inhaladores o por vía oral, y varían ampliamente en cuanto a su absorción. Las
aminas alcaloides se absorben lentamente y relativamente poco; los péptldos alcaloides se absorben completamente.
2. Los ergóticos se metabolizan intensamente a compuestos con diferente actividad y semivida.

D. Usos terapéuticos
1. Hemorragia posparto
a. La ergonovina y la metilergonovina,los fármacos más selectivos en el músculo uterino,
producen una contracción del músculo liso uterinaprolongada e intensa.b. Los ergóticos no deben utilizarse para inducir el parto.
c. La sensibilidad uterina varía según el estado hormonal; el útero a término es el más sen
sible.
2. Migraña
a. La ergotaminase utiliza mucho para aliviar la crisis aguda de migraña.
(1) El efecto principal de la ergotamlna es lavasoconstricción cerebral;invierte la va-sodilatación de rebote, que es la causa probable del dolor.

(2) Actúa como agonista en los receptores 5-HT y adrenérgicos « centrales.


(3) Es la más eficaz, si se administra en las fases precoces (prodrómicas) de la crisis, para invertir la vasodilatación de rebote.
(4) Suele administrarse combinada con cafeína, lo que probablemente aumenta su absorción.
(5) Produce efectos prolongados y acumulativos: la dosificación semanal debe limitarse estrictamente. b. La metrserglda se utiliza en la
profilaxis de la migraña
(1) La metisergida actúa como antagonista de los receptores serotoninérgicos (5-HT2AC), e inhibe la vasoconstricción inicial en las fases
iniciales de la migraña.
(2) Es eficaz en el 6O% de los pacientes para la profilaxis de la migraña; no es eficaz una vez que la crisis ya se ha iniciado.
(3) La toxicidad acumulativa de la metisergida necesita periodos libres de fármaco de
3-4 semanas cada 6 meses.
c. El propranotol y otros antagonistas adrenérgico» (J también son fármacos eficaces para la profilaxis de la migraña.
3. H/perpro'actínemte
a. F mesilato de bromocriptina , ¡;t pergoflda. agonistas dopaminérgicos. causan una Inhibición especifica de la secreción de prolactina a
elevación de la secreción de prolactina puede inducir infertilidad y amenorrea en las mujeres, y galactorrea en los varones y las mujeres).
b. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento de los tumores hipofisarios secretores de prolactina. para contrarrestar los antagonistas
dopaminérgicos centrales y para suprimir la lactancia normal.
c. El mesilato de bromocriptina y la pergolida se utilizan como tratamiento complementario de fármacos como la levodopa en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson (no por su efecto de disminución de la prolactina).
d. Estos fármacos reducen la secreción de hormona del crecimiento.
4. Diagnóstico de la angina variante

a. La ergonovina produce una vasoconstricción diagnóstica de las arterias coronarias predispuestas al vasoespasmo, como sucede en la
angina variante. b. La ergonovina se administra por vía i.v. durante la angiografía.
E. Efectos adversos
1. El efecto adverso más grave es el vasoespasmo prolongado; esto puede desembocar en gangrena, algo que se produce con más
frecuencia con la ergotamina y la ergonovina.
2. El efecto adverso más habitual son las molestias gastrointestinales.
3. La toxicidad por metisergida produce fibroplasia retroperitoneal y fibrosis coronaria y en-docárdica, así como estimulación cerebral y
alucinaciones.
Cininas
A. Biosíntesis
1. Las cininas se encuentran en la circulación y en los tejidos como cininógenos de alto o bajo peso molecular (cerca del 80% de los
cininógenos totales). Las proteasas específicas de serina llamadas calicreínas convierten el cininógeno en cinina activa. Las calicreínas
se activan por el factor de Hageman, la tripsina y las cininas.
2. Las principales cininas son un grupo de péptidos de estructura química común que poseen
una intensa acción vasodilatadora.
a. La bradicinina posee la siguiente secuencia de aminoácidos: Arg-Pro-Pro-Gli-Fen- Ser-Pro-Fen-Arg.
b. La lisil-bradicinina (calidina) posee un residuo adicional de Usina en el extremo N-termi-nal de la bradicinina.
c. Los metabolitos des-Arg (eliminados del extremo carboxiterminal), tanto de la bradicinina como de la calidina, son biológicamente
activos.
B. Acciones
1. Los efectos de las cininas están mediados por los receptores específicos de bradicininas (receptores B± y B2).
2. Las cininas producen vasodilatación por la relajación del músculo liso de las arteriolas precapila-res (diez veces más potente que la
histamina), así como vasoconstricción de los vasos de capacidad; estos efectos combinados producen una caída rápida, pero transitoria,
de la tensión arterial. También estimulan la producción de prostaglandinas vasodilatadoras como la PGI2 y la PGE2.
3. Las cininas estimulan el músculo liso gastrointestinal.
4. Estos fármacos aumentan el flujo sanguíneo renal y potencian el transporte de cloro.
5. Las cininas pueden desempeñar un papel en el proceso de la inflamación.
6. Las cininas activan las terminaciones nerviosas periféricas que conducen el dolor.
C. Usos terapéuticos
1. La aprotinina inhibe las calicreínas y, por lo tanto, la formación de cininas; también inhibe otras proteasas, incluida la plasmina.
2. Está autorizado el uso de la aprotinlna durante la cirugía de derivación aortocoronaria, basándose en que sus propiedades
anticoagulantes reducen la cantidad de sangre necesaria para una transfusión durante la cirugía extracorpórea, y en la cirugía en la que
el paciente presente un elevado riesgo de hemorragia excesiva.
3. Se están investigando los agentes que alteran la liberación de cininas para el tratamiento de la inflamación.
Eicosanoides
A. Generalidades
1. Los eicosanoides son un numeroso grupo de autacoides con potentes efectos prácticamente sobre cualquier tejido; estos agentes son
derivados del metabolismo de los ácidos grasos insaturados con 20 átomos de carbono (ácidos eicosanoicos).
2. Los eicosanoides incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos, los leucotrienos, los ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE)
y ácidos hidroxieicosanotetraenoicos (HETE).
B. Biosíntesis (fig. 6-2)
1. El ácido araquidónico, el precursor más habitual de los eicoisanoides, se forma a través de dos vías: a. La producción mediada por
la fosfolipasa A2 a partir de los fosfolípidos de membrana;
esta vía se inhibe por los glucocorticoides. b. La fosfolipasa C en combinación con la diglicérido lipasa también puede producir
araquidonato libre.
2. Los eicosanoides se sintetizan a través de dos vías:
a. La vía de la prostaglandina H sintasa (ciclooxigenasa, COX) produce tromboxano, las prostaglandinas primarias (prostaglandina E o
PGE; la prostaglandina F o PGF; y la prostaglandina D o PGD) y la prostaciclina (PGI2)
(1) Existen dos formas de COX: la COX-1 se localiza en las células endoteliales, plaquetas, riñon, tracto gastrointestinal y otras muchas
localizaciones; la COX-2 es muy abundante en el tejido conjuntivo.
(2) La enzima COX-1 se expresa en niveles bastante constantes, y puede proporcionar una acción protectora sobre la mucosa gástrica,
sobre el endotelio y en el riñon.
(3) La enzima COX-2 se induce fácilmente por numerosos factores asociados a la inflamación. Las teorías actuales sugieren que la
isoforma COX-2 se asocia, predominantemente, a la producción de eicosanoides en la inflamación. b. La vía de la lipooxigenasa
produce HPETE, HETE y leucotrienos.
(1) La 5-lipooxigenasa produce 5-HPETE, que posteriormente se convierten en 5-HETE y, finalmente, en leucotrienos.
(2) La 12-lipoxigenasa produce 12-HPETE, que se convierten en 12-HETE.
c. Se han identificado los metabolitos adicionales de los HPETE, las hepoxilinas y lipoxinas, pero se desconoce su papel biológico.
3. Los eicosanoides poseen una semivida plasmática corta (típicamente, 0,5-5 min). yor La ma
parte del catabolismo se produce en los pulmones. a. Las
prostaglandinas se metabolizan por la prostaglandina 15-OH deshidrogenase
(PDGH) a los metabolitos 15-ceto, que se excretan en la orina.
b. El tromboxano A2 (TXA2) se hidroxila rápidamente al menos activo

TXB2 c. La PGI2 se hidroliza a 6-ceto-PGI


la

4. Varios eicosanoides se sintetizan por todo el organismo; la síntesis puede ser muyfica especí
de cada tejido:
a. La PGI2 se sintetiza en las células musculares lisas vasculares y endoteliales. b. La síntesis
tromboxano
del se produce principalmente en las plaquetas. c.
Los HPETE, los HETE y los leucotrienos se sintetizan principalmente en los mastocitos,
los leucocitos, el epitelio de las vías respiratorias y las plaquetas.

C. Acciones.No existe un mediador universal de la acción de los eicosanoides. Parece que te un


exisreceptor exclusivo en la superficie de la célula que media la
actividad de cada tipo de metabo-
lito. Prácticamente todos los sistemas de segundos mensajeros conocidos intervienen en la acción de los eicosanoides, incluyendo
la estimulación o la inhibición del AMPc y el GMPc, y las alteracio
nes en el flujo de calcio.
1. Músculo liso vascular
a. La PGI2y la PGE2 son potentes vasodilatadores en la mayor parte de los lechoslares. vascuLa PGE2 también antagoniza los efectos de sustancias
vasoconstrictoras como la
norepinefrina.
b. La PGF2ct produce vasodilatación arteriolar y constricción de las venas superficiales.
c. El tromboxanoes un potente vasoconstrictor.
2. Inflamación
a. La PGE2y la PGI2 producen un aumento del flujo sanguíneo, y promueven, pero san, no cau
edema. La PGE también potencia el efecto de otros
antiinflamatorios como la bradi-
cinina.
b. Los HETE(5-HETE, 12-HETE, 15-HETE) yleucotrienos
los causan la quimiotaxia de neu-
trófilos y eosinófilos.
3. Músculo liso bronquial
a. Las PGF causan contracción del músculo liso bronquial.
b. Las PGE causan relajación del músculo liso bronquial.
c. Los leucotrienos y el tromboxano son potentes broncoconstrictores, y son los candida
tos más probables como mediadores del broncoespasmo alérgico.
Los leucotrienosLTC4y LTD4 forman parte de los reactantes lentos de la anafilaxia
(SRS-A, s/ow-react/ng
substance ofanaphy/axis).
4. M úsculo liso uterino.
La PGE2 y la PGF2a producen contracción del músculo liso uterino
las en
mujeres embarazadas. El útero no gestante presenta una respuesta
más variable a lasprostaglandinas. La PGE2a provoca contracción y la PGE
2 provoca relajación.

5. Tracto gastrointestinal
a. La PGE2y la PGF2a aumentan la velocidad de contracción longitudinal en el intestino, y
disminuyen el tiempo del tránsito intestinal.
b. Los leucotrienosson potentes estimuladores del músculo liso gastrointestinal.
c. La PGE2 y la PGI2 inhiben la secreción acida y de pepsinógeno en el
estómago. Además,
las prostaglandinas aumentan la secreción de moco, agua y electrólitos en el estómago
y el intestino.
6. Sangre
a. El TXA2 es un potente inductor de la agregación plaquetaria.
b. La PGI2y la PGE2 inhiben la agregación plaquetaria.

c. Las PGE inducen la eritropoyesis, estimulando la liberaci


ón renal de eritropoyetina.
d. El 5-HPETEestimula la liberaci
ón de histamina;
la PGI2 y la P6D la inhiben.

D. Usos terapéuticos
1. Inducción del parto a érmino.
t La inducción del parto se realiza mediante la infusi ón de PGF2a (carboprost trometamina) PGE o 2
(dinoprostona).
2. Aborto terapéutico. La infusión de carboprost trometamina o la administraci
ón de óvulos vaginales que contienendinoprostonaes eficaz
para inducir el aborto en el segundo trimes tre. Actualmente, estas prostaglandinas se combinan mifepristona
con (RU486)para inducir el
aborto en el primer trimestre.
3. El m antenim iento del conducto arterial se produce m ediante la infusi
ón de PG E
±, que m anten
drá la permeabilidad del conducto arterial, algo que
puede ser deseable antes de la cirug ía.
4. Tratamiento de la úlcera péptica. Está autorizado el uso del misoprostol, un derivado meti-lado de la PCE^ en pacientes en tratamiento
con dosis elevadas de antiinflamatorios no teroideos
es- (AINE) para reducir la ulceraci
ón gástrica.
5. Disfunción eréctil. El alprostadil (PCE-J puede inyectarse directamente en el cuerponoso cavero administrarse como supositorio transuretral
para producir vasodilatación y potenciarla tumescencia.

E. Los efectos adversos de los eicosanoides son el dolor y la irritaci


ón locales, el broncoespas-
mo y las molestias gastrointestinales, como
náuseas, vómitos, retortijones y diarrea.

F. Inhibición farmacológica de la síntesis de eicosanoides


1. La liberación, mediada por la fosfolipasa A2, de precursores eicosanoides, como ácido
el araquidónico, se inhibe por los glucocorticoides,
en parte por la acci
ón de la anexina 1 ¡-pocortina).
(l
2. El AAS y numerosos AINE inhiben la ísntesis de prostaglandina G (PGG) y prostaglandina (PGH)
H por su acción sobre lavía de la
ciclooxigenasa.El AAS puede aumentar laíntesis s de eicosanoides a través de la vía de la lipooxigenasa, quiz ás por un aumento en la
concentración del sustrato.
3. El ácido eicosatetranoico es un análogo delácido araquidónico que inhibe tanto la activi
dad ciclooxigenasa como la lipooxigenasa.
4. Los derivados imidazólicos como eldazoxibenparecen inhibir preferentemente la trombo- xano sintasa.

ÉM
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tabla 6-4)
^^^^^^^BM^^^^^^MiM^HMI^^^^^^^^^^H^H^H^^^^^MMM^HM^^^^^^H^BM^^^^M^^H^M^^^^^M^H^MMM

A. Generalidades
1. La respuesta inflamatoria es compleja, implica al sistema inmunol
ógico y está influida por dis
tintos agentes end
ógenos, como las prostaglandinas,
la bradicinina, la histamina, los factores quimiot
ácticos y los radicales superóxido formados por la acci
ón de las enzimas lisos
ómicas.
2. El AAS, otros salicilatos y nuevos ármacos
f con diferentes estructuras se denominan AINE para diferenciarlos de los ant
ünflamatorios
glucocorticoides. Los AINE se utilizan para eliminar los síntomas de inflamación asociados a la enfermedad reumatológica. Algunos se
utilizan tambi
én para aliviar eldolor (acción analgésica) o lafiebre (acción antipirética).

B. Mecanismo de acción 1. Efecto antiinflamatorio


a. El efecto antiinflamatorio de los AINE se debe a la inhibici
ón de prostaglandina H sinta
sa (ciclooxigenasa o COX), que convierteácido
el
araquidónico enprostaglandinas, en T X A2 y P G2I

b. El AAS inactiva irreversiblemente la COX-1 y la COX-2 mediante la acetilación deduo un serina


resi específico. Esto lo diferencia de otros AINE que inhiben
reversiblemente laC O X -1 y la C O X -2.
c. Los AINE carecen de efecto sobre la lipooxigenasa y, por lo tanto, no inhiben lación produc
de leucotrienos.
d. Los mecanismos antiinflamatorios adicionales pueden incluir la interferencia conción la acpotenciadora de otros mediadores de la inflamación (bradicinina,
histamina, seroto-nina), la modulación de la función de las células T, la estabilización de las membranas sosómicas
li- y la inhibición de la quimiotaxia. 2. Efecto
analgésico
a. El efecto analgésico de los AINE parece estar relacionado con la inhibición periférica de la producción de prostaglandinas, pero también podría deberse
inhibición del estí
mulo doloroso en la región subcortical.
b. Los AINE impiden la acción potenciadora de las prostaglandinas sobre mediadores dógenos en en la estimulación nerviosa periférica (p. ej., bradicinina).
c. Efecto antipirético.El efecto antipirético de los AINE parece que está relacionado con la inhibición de la producción de prostaglandinas inducida po
interleucina 1 (IL-1) y la ¡n-
terleucina 6 (IL-6) en el hipotálamo, y el reajuste del sistema termorregulador, conducien
do a una vasodilatación y un aumento en
la pérdida de calor.

Usos terapéuticos
1. Inflamación
a. Los AINE son fármacos de primera elección en el tratamiento de la inflamación dolor y en el
asociado a enfermedades reumatológicas y no reumatológicas,
como artritis reu-matoide, artritis juvenil, artrosis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter y dismenorrea. El dolor y la
inflamación de la bursitis y tendinitis también
responde a los AINE.
b. Los AINE no invierten significativamente el progreso de la enfermedad reumatológica, pero, en cambio, ralentizan la destrucción del cartílago y el hue
permitiendo a los pa
cientes aumentar su movilidad y el uso de sus articulaciones.
c. El tratamiento de la inflamación necesita el uso de estos fármacos en dosis muyres superio
a las utilizadas para la analgesia y como antipiréticos; por ello, aumenta
la Incidencia de efectos adversos. La elección del fármaco viene definida, generalmente, por dad la capaci
del paciente para tolerar los efectos adversos, y por el
coste de estos fármacos.
d. Los efectos antiinflamatorios pueden tardaren aparecer varias semanas desde el inicio del tratamiento.
2. Analgesia. Los AINE alivian el dolor leve a moderado, porque disminuyen el incremento a la sensibilidad al dolor mediado por las PGE y las PGF. Son menos
eficaces que los oploides,
y son más efectivos frente al dolor asociado a estructuras del tejido conjuntivo (dolorgen de muscular
ori o vascular, artritis y bursitis) que frente al dolor
visceral.
3. Antipiresis.Los AINEreducen la temperatura corporal elevada, pero tienen poco efecto breso la temperatura corporal normal.
4. Otros usos.El AASreduce la formación de trombos, y se utiliza profilácticamente para cir redula isquemia transitoria recurrente, la angina inestable y la
incidencia de trombosis después de una derivación aortocoronaria.

D. Ácido acetilsalicílico (AAS) y salicilatos no acetilados, como el salicilato de sodio, salicilato de magnesio, salicilato de colina, tiosalicilato de sodio,
sulfasalazina, mesalamina y salsalato.
1. Propiedades farmacológicas
a. Los salicilatos son ácidos orgánicos débiles; el AAS posee un a depK
3,5.
b. Estos fármacos se absorben rápidamente en el intestino, así como en el estómago, de don
el bajo pH favorece su absorción. La velocidad de absorción
aumenta con las formu laciones de disolución rápida (solución amortiguada) o las formulaciones predisueltas(efervescentes).
c. Los salicilatos se hidrolizan rápidamente, por las esterases plasmáticas y titulares,ácido
en acético y en su metabolito activo ácido salicílico.Este último
se oxida lentamente a ácido gentísico, y se conjuga con glicina para ácido
dar salicilúricoy glucurónidos és
te r y éter.
d. Los salicilatos poseen una semivida de 3-6 h en administraciones a corto plazo. ministración
La ad prolongada en dosis elevadas (para el tratamiento de
la artritis) o la sobre-dosis tóxica aumenta la semivida a 15-30 h, porque se saturan las enzimas que zanreali
la conjugación con glicina o glucurónido.
e. Los salicilatos no metabolizados se excretan por los ríñones. Si aumenta el pH urinario por encima de 8, el aclaramiento aumenta, aproximadamente, al
cuadruplo, como resul tado de una disminución de la reabsorción del salicilato ionizado en los túbulos.
2. Usos terapéuticos
a. Los salicilatos se utilizan en el tratamiento de laartritis reumatoide, la artritis juvenil y la artrosis, así como en otros trastornos inflamatorios.
Los 5-aminosalicilatos (mesalamina, sulfasalazina) pueden utilizarse en el tratamiento deenfermedad
la deCrohn.
b. El ácido salicílico se utiliza
tópicamentepara el tratamiento deverrugas plantares, in fecciones micóticas y callos; su uso se basa en la destrucción de
los queratinocitos y del epitelio dérmico por el ácido libre.
c. El AAS posee una mayor actividad trombótica que el resto de los AINE, y es útilvención en la pre
o reducción del riesgo de infarto de miocardio en los
pacientes con anteceden tes de infarto de miocardio, angina de pecho, cirugía cardíaca, y enfermedad vascularriférica
pe o cerebral.
3. Efectos adversos
a. Efectos gastrointestinales
(1) Los efectos gastrointestinales son los efectos adversos más frecuentes del uso del AAS en dosis elevadas (70% de los pacientes), y pueden consis
en náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, dispepsia, dolor epigástrico, hemorragia o úlcera (principalmente gástrica).
(2) Se cree que estos efectos gastrointestinales se deben al efecto químico directo bre so
las células gástricas, o a una disminución de la producción y la
actividad citopro-tectora de las prostaglandinas, que conlleva una susceptibilidad del tejido gástrico a la agresión del ácido clorhídrico.
(3) Los efectos gastrointestinales pueden contraindicar el uso del AAS en pacientes con una úlcera activa. Este fármaco puede tomarse con
prostaglandinas para redu
cir la lesión gástrica.
(4) La sustitución de las formulaciones tradicionales por formulaciones con cubierta téricaeno de liberación modificada, así como el uso salicilatos
de no
acetiladospuede disminuir la irritación gástrica. Ésta no se evita utilizando comprimidos amortiguados. b. Hipersensibilidad (intolerancia)
(1) La hipersensibilidad es relativamente infrecuente con el uso del AAS (0,3% de lospacientes); la hipersensibilidad provoca erupción cutánea,
broncoespasmo, rinitis,edema o una reacción anafiláctica con shock, que puede ser potencialmente tal. mor
La incidencia de intolerancia es mayor en
pacientes con asma, pólipos nasales, rinitis recurrente o urticaria, en quienes debe evitarse el uso de AAS.
(2) Puede existirhipersensibilidad cruzada con otrosAINE y con el colorante amarillo tartrazina, que se utiliza en numerosas preparaciones farmacéuticas.
(3) No se asocia hipersensibilidadsalicilato
al sódiconi al salicilato de magnesio.
(4) El uso de AAS y otros salicilatos para controlar la fiebre en infecciones víricas pe (griy varicela) en niños y adolescentes se asocia a un aumento de la
incidencia desíndrome de Reye,una enfermedad caracterizada por vómitos, alteraciones hepáti cas y encefalopatía, con un 35% de mortalidad.paracetamol
El se
recomiendacomo sustituto en niños con fiebre de origen desconocido, c. Otros efectos adversos y contraindicaciones
(1) En ocasiones, los salicilatos disminuyenvelocidad
la de filtración glomerular, especialmente en los pacientes con insuficiencia renal.
(2) A veces, los salicilatos producen hepatitis leve,por lo general asintomática, espe cialmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide juvenil o del adulto, o fiebre reumática.
(3) Estos fármacosaumentan el tiempo de hemorragia. El AAS inhibe irreversiblemen te la producción plaquetaria de COX-1 y COX-2 y, por lo tanto, de
TXA2, suprimiendola adhesión y la agregación plaquetarias. El uso de salicilatos está contraindicado en pacientes con trastornos hemorrágicos, como
hipotrombinemia, hemofilia, hepa- topatía y déficit de vitamina K, y debe evitarse su uso en pacientes tratados con ticoagulantes
an como la cumarina o
la heparina.
(4) No se recomienda el uso de salicilatos durante el embarazo; pueden inducir hemorragia posparto y dar lugar a un cierre prematuro del conducto arterial
fetal.
4. Interacciones farmacológicas
a. Se puede potenciar la
acción de los anticoagulantespor su desplazamiento, por el AAS, de los lugares de unión de la albúmina sérica. El AAS también desplaz
la tolbutamida,la fenitoína,y otros fármacos de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas.
b. La acción hipoglucemiante de las sulfonilureaspuede aumentar por el desplazamiento de sus lugares de unión a la albúmina sérica o por la inhibición de su
secreción renal porparte del AAS.
c. Las dosis analgésicas habituales de AAS (< 2 g/día) disminuyen la eliminación renal
uratodesódico,y antagonizan el efecto uricosúrico desulfinpirazona
la y el
probenecid;el AAS está contraindicado en pacientes con gota que toman fármacos uricosúricos.
d. Los antiácidospueden alterar la absorción del AAS.
e. El AAS compite con penicilina
la Gpara su secreción tubular y prolonga su semivida.
f. Los corticoidesaumentan el aclaramiento renal de salicilatos.
los
g. El alcoholpuede aumentar la hemorragia gastrointestinal cuando se consume con AAS.
5. Toxicidad
a. En los adultos, se produce salicilismo (acúfenos, hipoacusia, vértigo) como signo inicial
de toxicidad después de sobredosis
la o la intoxicación conAAS o salicilatos. b.En los niños, los signos habituales de toxicidad son hiperventilación
la y la
acidosis, conletargo e hiperpnea asociados. c. Los trastornos del equilibrio ácido-base causanacidosis
una metabólicaen lactantes yniños pequeños, y una
alcalosis respiratoria compensadora en niños mayores y adultos.
La toxicidad por salicilatos¡nicialmente aumenta la respuesta medular al dióxido de bono,
car con una hiperventilacíón y alcalosis respiratoria resultantes.
En los lactantes y niños pequeños, aumenta la producción de ácido láctico y cuerpos cetónicos, lo que duce
cona una acidosis metabólica. Cuando
aumenta la gravedad de la toxicidad, se produce depresión respiratoria, con acidosis respiratoria asociada.
d. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa que produce el AAS hipertermia
causa e hipoglucemia, especialmente en lactantes y niños pequeños.
Pueden aparecer náu seas, vómitos, taquicardia, hiperpnea, deshidratación y coma.
e. El tratamientoconsiste en la corrección de las alteraciones del equilibrio ácido-base, la reposición de electrólitos y líquidos, la refrigeración, l
alcalinización de la orina con carbonato
bi para reducir la absorción de salicilatos, la diuresis forzada y el lavado co
gástri
o el vómito.

E. Otros antiinflamatorios no esteroideos


1. Generalidades
a. Al igual que el AAS, estos fármacos se utilizan para el tratamientoinflamación
de la asociada a enfermedades reumatológicas y no reumatológlcas.
b. Los AINE se absorben rápidamente después de su administración por vía oral. Estos macosfárse unen en un porcentaje elevado a las proteínas
plasmáticas, sobre todo a la búmina.
al Pueden provocar interacciones farmacológicas debido al desplazamiento otrosdefármacos de la albúmina sérica,
especialmente anticoagulantes; estas interaccio
nes son similares a las observadas con el AAS.
c. Los AINE se metabolizan en el hígado y se excretan por los ríñones; las semividas tos de
fármacos
es varían mucho (de 1-45 h, la mayorfa entre 10 y 20 h).
La frecuencia de ad
ministración necesaria puede influir en la elección del fármaco por los posiblesmas proble
de cumplimiento terapéutico.
d. Estos fármacos producen, habitualmente, alteraciones gastrointestinales; presentan sensibilidad cruzada con el AAS y entre todos ellos. Otros efectos
adversos, como la hi-persensibilidad, son generalmente iguales que con el AAS; las precaucionestraindicaciones
y las con son similares a las del AAS.
e. Los AINE se asocian a casos de insuficiencia renal aguda y síndrome nefrótico dientementeindepen de la dosis, y pueden causar toxicidad renal en
combinación con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). indometacina,
La el meclofe-namato, la tolmetina y la fenilbutazona
suelen ser más tóxicos que otros AINE.
2. Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno y ketoprofeno
a. Estos fármacos son derivados del ácido propiónico
b. No se han publicado interacciones ibuprofeno
del o del ketoprofeno
con los anticoagu
lantes. Se ha comunicado que fenoprofeno
el induce unsíndrome
nefrotóxico.
c. El uso prolongado de ibuprofeno se asocia a una mayor incidencia de hipertensión
mujeres.
en las
3. Sulindaco, tolmetina y ketorolaco
a. El sulindaco y la tolmetina son derivados pirrólicos del ácido acético.
sulindaco
El es un
profármaco que se oxida a sulfona y, posteriormente, a sulfuro activo, que posee una se-
mivida relativamente larga (16 h) debido a su circulación enterohepática.
b. La tolmetinaposee un escaso efecto sobre la agregación plaquetaria; se
asocia a una
mayor incidencia de anafilaxia que otros AINE, y posee una semivida relativamente corta
(Ih). c. El ketorolacoes un analgésico potente, con una actividad antiinflamatoria moderada,
que puede administrarse por vía intravenosa o tópica en solución oftálmica.
4. Indometacina
a. La indom etacina es el fárm aco de elección para el tratam iento
espondilitis
de la anquilosan
te y el síndrome de Reiter;también se utiliza en el tratamiento de la
artritis gotosa aguda.
b. La ¡ndometacina también se utiliza para acelerar el cierreconducto
del arterial permeable en lactantes prematuros (sin embargo, no se utiliza en niños);
inhibe la producción de prostaglandinas que impiden el cierre del conducto.
c. No se recomienda como simple analgésico o antipirético, ya que puede causar efectosadversos graves.
d. La hemorragia, la úlcera y otros efectos adversos son más probables con indometaci-na
la que con la mayor parte de los AINE. La cefalea es un efecto
adverso frecuente; losacúfenos, el mareo y la confusión también aparecen en ocasiones.
5. Piroxicam
a. Es un derivado oxicam del ácido enólico.b. Posee una semivida de 45 h.
c. Al igual que el AAS y la indometacina, la hemorragia y la úlcera son más probables con el piroxicam que con otros AINE.
6. Meclofenamato y ácido mefenámico
a. El meclofenamato y el ácido mefenámico poseen una semivida de 2 h.
b. Se asocian a una incidencia relativamente elevada de trastornos gastrointestinales.
7. Nabumetona
a. La nabumetona es una clase química diferenteAINE,
de pero poseeefectos similares,b. En comparación con otros AINE, la nabumetona se asocia a menos
inhibición de la fun
ción plaquetaria y una menor incidencia de hemorragia gastrointestinal, c. La nabumetona inhibe más la COX-2 que la COX-1.
8. Otros AINEson el flurbiprofeno, el diclofenaco y el etodolaco. El primero también está ponible
dis para uso tópico oftálmico.
9. Fármacos selectivos de la COX-2
a. Se han desarrollado y autorizado para su uso diversos fármacos, como el celecoxib, rofecoxib
el y el valdecoxib, que inhiben la COX-2 más que la COX-1.
La relativa especifici
dad COX-2/COX-1 de estos fármacos es de, aproximadamente, 10, 35 y 30, respectiva mente.
b. El fundamento que sustentó el desarrollo de estos fármacos fue que la inhibición COX-2 de la reduciría la respuesta inflamatoria y el dolor, pero no
inhibiría la acción citoprotec-
tora de las prostaglandinas en el estómago, que está, en gran medida, mediada por COX-1.
la
c. Es mucha la preocupación, ya que la incidencia del infarto de miocardio y del ictus en pacientes
los en tratamiento con rofecoxib y valdecoxib es doble de
la esperada. No está claro si es un efecto adverso que aparezca en todos los fármacos pertenecientes agrupo, este pero el rofecoxib y el valdecoxib se
han retirado del mercado. El valdecoxib tam bién se ha asociado a reacciones adversas cutáneas graves. Una posible explicación,
como se muestra en la
figura 6-3, es que la inhibición de la producción de2 media
PGI da por COX-2 en las células endoteliales, mientras que no se afecta la acción protrombó-tica
de la COX-1 en las plaquetas, aumenta la posibilidad de que se produzcan de bos
trom
sanguíneos.
d. Mientras que la incidencia de efectos adversos gastrointestinales es baja con los doresinhibiselectivos de la COX-2 (especialmente, la frecuencia de
microerosiones detecta-bles por endoscopia), sigue observándose la aparición de efectos adversos gastrointes
tinales graves con estos fármacos.
e. El celecoxib continúa en el mercado, y está autorizado para el tratamiento de la artrosis
y la artritis reumatoide, el dolor (óseo, dental y la cefalea) y la
espondilitis anquilosante.

Inhibicion de la COX2 y aumento del riesgo de accidente cardiovascular

F. En estados más avanzados de algunas enfermedades reumáticas, se utilizan


otros fármacosantiinflamatorios.
1. Aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y auranofina
a. La aurotioglucosa, el tiomalato sódico de oro y la auranofina son compuestos ádreos que
pueden retardar la destrucción del hueso y de las articulaciones por un mecanismo desconocido.
b. Estos fármacos poseen una latencia prolongada.
c. La aurotioglucosa y el tiomalato sódico de se oroadministran por vía intramuscular. auranofina
La se administra por vía oral y se une a las proteínas
plasmáticas en un 95%.
d. Estos fármacos pueden producir graves trastornos gastrointestinales, dermatitissiones
y le de las mucosas.Los efectos adversos menos frecuentes son los
trastornos he-matológicos, como la anemia aplásica, y la proteinuria, a veces con síndrome nefrótico.
2. Penidlamina
a. La penicilamina es un agente quelante (quelará el oro), metabolito penicilina,
de la b. La penicilamina posee
actividad inmunodepresora. pero se desconoce su
mecanismo
de acción.
c. Este fármaco posee una latencia prolongada. d. La incidencia de efectos adversos graves es alta; son similares a los producidos por los
compuestos áureos.
3. Metotrexato
a. El metotrexato es un fármaco antineoplásico utilizado en los casos
artritis
de reumatoi-
de que no responden a los AINE ni a los glucocorticoides. b. El metotrexato habitualmente produce
hepatotoxicidad.

4. Cloroquina e hídrocloroquina
a. La cloroquina y la hidrocloroquina sonfármacos antipalúdicos.
b. Poseen actividad inmunodepresora, pero se desconoce su mecanismo de acción.
c. Se utilizan en el tratamiento del dolor articular asociado al lupus
y la artritis.
5. Glucocorticoides

G. Analgésicos no opioides y antipiréticos


1. Generalidades
a. El AAS, los AINE y el paracetamolson útiles en el tratamiento del dolor leve a modera do asociado a estructuras del tejido conjuntivo, como eldolor de
músculos y articulaciones, el dolor posparto y la cefalea.
b. Son fármacos con actividad antipirética y, excepto el paracetamol, poseen actividad antiinflamatoria en dosis elevadas.
c. Actúan, por un mecanismo desconocido, reduciendo el dolor y la temperatura. Su actividad analgésica de origen periférico y la actividad antipirética de
origen central se relacionan con la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas.
2. Paracetamol
a. Al contrario que el AAS y otros AINE, el paracetamol no desplaza a otros fármacos deunión su a las proteínas plasmáticas; produce escasa irritación
gástrica, poco efecto sobre la agregación y la adhesión plaquetarias, y no bloquea el efecto de los fármacos uricosú-ricos sobre la secreción de ácido
úrico.
b. El paracetamol no presenta una actividad antiinflamatoria ni antiuricosúrica significativas.
c. Se administra por vía oral y se absorbe rápidamente. Es metabolizado por las enzimas microsomales hepáticas a sulfato y glucurónido.
d. Es un sustituto del AASen el tratamiento del dolor leve a moderado en pacientes selec cionados que no toleran el MS, que tienen antecedentes de úlcera
péptica o hemofilia, que reciben anticoagulantes o uricosúricos para el tratamiento de la gota, o que presen tan riesgo de sufrir síndrome de Reye.
e. La sobredosis de paracetamol produce la acumulación de un metabolito menor, la N-ace-til-p-benzoquinona, que es responsable de la hepatotoxicidad.
Cuando se saturan las enzimas que producen la conjugación del paracetamol y de su metabolito reactivo con curónido glu o sulfato, se vuelve más
importante la vía alternativa de conjugación con glutatión. Si se reduce el glutatión hepático, se acumula el metabolito reactivo, y puedecausar lesión
hepática por su interacción con macromoléculas celulares como el ADN y el ARN. La sobredosis se trata con lavado gástrico o emesis y con la
administración de /V-acetilcisteína en las primeras 24 h para neutralizar el metabolito.
f. El uso prolongado de paracetamol se ha asociado a un aumento (tres veces) de nefropa- tía; y las mujeres que toman más de 500 mg al día presentan una
incidencia dos vecesmayor de hipertensión arterial.

H. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)


1. Factor de necrosistumoral (TNF): desempeña un papel etiológico importante en la artritis reumatoide, lo que ha conducido al desarrollo de fármacos
dirigidos específicamente a este ligando o a su receptor, para el tratamiento de la enfermedad. El TNF-ct es el responsable de
la inducción de IL-1 e IL-6, y de
otras citocinas que prolongan la enfermedad.

2. Fármacos anti TNF-a (tabla 6-5)


a. El infliximab es un anticuerpo recombinante, con regiones constantes humanas y regio nes variables murinas, que se une específicamente al TNF-a, por lo
que bloquea su acción.
(1) Está autorizado su uso para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la psoriasis y otras enfermedades autoinmunitarias.
(2) La administración mediante infusión intravenosa se realiza inicialmente a intervalos
de 2 semanas, y la dosis se repite cada 6-8 semanas.
b. Adalimumab:está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide. Es uncuerpo
anti anti TNF-cx humanizado (sin componentes murinos), que se
administra cada dossemanas.
c. Etanercept:es una proteíha de fusión compuesta por la región de unión al ligando de un receptor TNF-a fusionado con un fragmento Fe de la IgO
protei'na de fusión posee dos regiones de unión al TNF-a por cada molécula de IgG, y se administra semanalmen-
te por vía subcutánea.
d. Los efectos adversos más graves son: infecciones como la tuberculosis, la inmunogeni-
cidad y el linfoma. Son habituales las infecciones en el lugar de la inyección.
3. Fármacos anti IL-1
a. Anakinra: es una proteína recombinante esencialmente idéntica a la IL-la, un antagonis ta soluble de la IL-1 que se une al receptor IL-1, pero no
desencadena una respuesta bio
lógica. El anakinra es un antagonista competitivo del receptor IL-1. Su uso está autoriza
do para el tratamiento de la artritis
reumatoide. Posee una semivida relativamente corta,
y debe administrarse subcutáneamente cada día.

O tros inm unodepresores biológicos


1. La psoriasis es una enfermedad dermatológica con un componente autoinmunitario. Las lulascéT asociadas a la psoriasis expresan niveles elevados del
marcador celular CD2, que se activa al unirse al antígeno 3 asociado a la función linfocítica (LFA-3,
lymphocyte function-
associated antigen-3).
2. El alefacept es una proteína recombinante de fusión compuesta por el dominio extracelular
del LFA-3 y una parte de la cadena pesada de la IgG humana. Esta
proteína actúa como un
antagonista de la interacción LFA-3/CD2, y causa una importante disminución en elronúmede células TCD2.
3. El alefacept se administra por vía i.v. o i.m.
4. El tratamiento con alefacept ha demostrado dar lugar a una rápida mejoría y una disminu
ción de la gravedad de la psoriasis.

Fármacos utilizados en el tratamiento de la gota_________


A. G ota
1. La gota es una enfermedad familiar caracterizada por hiperuricemia recurrente y artritis dolor
conintenso; está provocada por depósitos
los de ácido úrico
(el
producto final del meta
bolismo de las purinas) en articulaciones, cartílago y riñon.
2. La gota aguda se trata con AINE no derivados del ácido salicílico, especialmente
indome-
la tacina, o con colchicina.

3. La gota crónica se trata con los fármacos uricosúricos


probenecid o sulfinpirazona, que
aumentan la eliminación del ácido úrico, o con
alopurínol,que inhibe la síntesis de ácido
úrico.

B. Colchicina
1. La colchicina es un alcaloide con propiedades antünflamatorias; se utiliza para aliviarflamación
la in y el dolor en la
artritis gotosa aguda.La reducción de la
inflamación y el alivio del
dolor se produce 12-24 h después de la administración oral.
2. El mecanismo de acción en la gota aguda se desconoce. La colchicina impide la polimeriza ción de la tubulina en los microtúbulos, e inhibe la migración de
los leucocitos y la fagocito
sis. La colchicina también inhibe la mitosis celular.
3. Los efectos adversos tras |a administración oral, que se producen en el 80% de lostes pacien
con una dosis cercana a la necesaria para aliviar la gota, son:
náuseas, vómitos, dolor abdominal y, especialmente, diarrea. La administración i.v. reduce el riesgo de molestias gastrointestinales y proporciona un
alivio más rápido (6-12 h), pero aumenta el riesgodescamación
de de la piel y del tejido subcutáneo. Las dosis más elevadas (rara vez)lesión
causanhepática
y discrasias sanguíneas.

C. AINE
1. Históricamente, laindometacinaha sido el AINE utilizado con más frecuencia para el miento
trata de las crisisagudas de gota;sin embargo, dado que
presentan menos efectos ad
versos, está aumentado el uso del
naproxeno y del sulindaco.
2. Se prefieren los AINE a la colchicina, fármaco más específico de la enfermedad, por
rrea
la asociada
dia con el uso de esta última.

D. Probenecid y sulfinpirazona
1. El probenecid y la sulfinpirazona son ácidos orgánicos que reducen los niveles de urato al actuar en el lugar del transporte aniónico en el túbulo renal para
la reabsorción delácido úrico.
2. Estos fármacos se utilizan en gota
la crónica,a menudo en combinación con colchicina.
3. El probenecid y la sulfinpirazona se absorben rápidamente por vía oral.
4. Estos fármacos inhiben la eliminación de otros que se secretan activamente por el túbulo renal, entrepenicilina,
ellos la los AINE, las cefalosporinas y el
metotrexato.Puede ser nec esario reducir la dosis de estos fármacos.
5. El aumento de la concentración urinaria de ácido úrico puede dar como resultado lación formade cristales de ácido úrico (urolitiasis). Este riesgo disminuye
con la administración deuna gran cantidad de líquido o alcalinizando la orina con citrato potásico.
6. Las dosis bajas de fármacos uricosúricos y de salicilatos inhiben la secreción de ácido
co. ElúriAAS está contraindicado en la gota.
7. Los efectos adversos habituales son las molestias gastrointestinales y la dermatitis; rara vez, estos fármacos provocan discrasias sanguíneas.

E. Alopurínol
1. El alopurinol se utiliza en el tratamiento de gota
la crónica, tofácea,porque reduce el tama
ño de los tofos ya establecidos; lacolchicina se administra
conjuntamente durante la pri
mera semana de tratamiento para evitar la artritis gotosa.
2. El alopurinol inhibe la síntesis del ácido úrico al inhibir
xantina
la oxidasa,una enzima queconvierte la hipoxantina en xantina, y ésta en ácido úrico. El
alopurinol se metaboliza por la xantina oxidasa a aloxantina, que también inhibe la xantina oxidasa. El alopurinol también
inhibe la síntesis cíenovo de
purinas.
3. El alopurinol produce con frecuenciamolestias gastrointestinales y dermatitis.
En menosocasiones, causa hipersensibilidad, incluyendo fiebre, disfunción
guineas. El alopurinol debe utilizarse con precaución en pacientes con hepatopatía
hepática y discrasias san sióno de
depre
médula ósea.

Inmunodepresores
A. Inhibición de la respuesta inmunitaria
1. Inhibición no especifica. La azatioprtna. la ciclofosfamida y el metotrexato suprimen la función inm unológica por su acción citotóxica. que se consigue a
través de diferentes m ecanis
m os, especialm ente por la inhibición de la síntesis de ADN. Habitualmente. la actividad irv
munodepresora se logra con dosis
cercanas a las tóxicas.
2. Inhibiciónespecrflc*(fig. 6-4). Los glucocortlcoW es. la clclosporfna. el tacroU my ú* el st-rolimus irapamicina) inhiben la activación o las acciones de
células específicas del sistema mmunológico. y generalmente son menos tóxicos agentes
que los
no específicos.
3. L a deprestóndel sistem a inm unológico aum enta riesgo
el deinfeccionesoportunistas víri
cas, bacterianas y micóticas.

4. Desarrollo de tolerancia.
Para evitar una reacción alérgica, se administran, de maneradual,
gra pequeñas cantidades de antígeno con el fin de desarrollar
tolerancia, con mayor pro
babilidad como resultado de la inducción de anticuerpos IgG para neutralizar una posterior
reacción de la IgE con el alérgeno.

B. Utilización de fármacos ¡nmunodepresores


1. Los inmunodepresores se utilizan en el tratamiento de síndromes o enfermedades que flejanredesequilibrios del sistema inmunitario,
como la artritis
reumatoide, el lupus eritema-
toso, la enfermedad inflamatoria intestinal, la hepatitis crónica activa, la nefrosis lipoide,
síndrome
el de Goodpasture y la
anemia hemolítica autoinmunitaria.
2. Los fármacos inmunodepresores también se utilizanevitarpara el rechazo contra el injer to, que se produce cuando se desarrollan linfocitos T citotóxicos en
respuesta a los órga
nos trasplantados incompatibles.

C. Fárm acos
1. Glucocorticoides
a. Se cree que los glucocorticoides interfieren con el ciclo celular de las células linfoides activadas, y estimulan la apoptosis en algunas líneas d
linfocitos.
b. Los glucocorticoides se utilizan en una amplia variedad de enfermedades de origen
munológico.
in-
c. Son fármacos fundamentales en la supresión del rechazo contra el injerto; a menudo,
utilizan
se encombinacióntanto conciclosporinacomo con fármacos
citotóxicos.
2. Ciclosporina
a. La ciclosporina es un polipéptido cíclico, que es un potente inmunodepresor, y que se une a la ciclofilina e inhibe la activación de los linfocitos
colaboradores, fundamental mente, por la inhibición del transporte al núcleo del factor de transcripción NF-AT teriormente,
y, pos la producción de la IL-2
y la primera fase de la activación de las células T.
b. La ciclosporina posee una absorción variable desde el tracto gastrointestinal (20-50%). Las dosis deben establecerse controlando los niveles sanguíneo
La ciclosporina posee una semivida bifásica, con una fase terminal de 10-25 h; se metaboliza en eldohíga
y se elimina principalmente por la bilis.
c. Con frecuencia, este fármaco se administra por vía intravenosa; una mícroemulsión miteperla dosificación oral, pero sigue necesitándose un control
hematológico estrecho.
d. El uso principal de la ciclosporina estratamiento
el a corto y largo plazo del rechazo de órganos en trasplantes de riñon, hígado y corazón.
Habitualmente, se utiliza en combi
nación con glucocorticoides.
e. La ciclosporina en forma de emulsión oftálmica se usa para incrementar la producción de lágrimas en pacientes con inflamación ocular asociada a
queratoconjuntivitisseca.
f. Causa: nefrotoxicidad en el 25-75% de los pacientes, con una disminución de la ción
filtraglomerular y del flujo sanguíneo renal; hipertensión en el
30% de los pacientes;neu-rotoxicidad(temblor y convulsiones) en el 5-50% de los pacientes; hirsutismo
e e hiper-plasia gingival
en el 10-30% de los
pacientes.
g. La ciclosporina produce una nefrotoxicidad sinérgica con otros fármacos que afectan la función
a renal. La inhibición de las enzimas microsomales
hepáticas aumenta la con
centración plasmática del fármaco; la inducción de las enzimas metabolizadorasmacodel fáraumenta su aclaramlento.
3. Tacrolimús
a. El tacrolimús está producido por Streptomyces tsukubaensis.Al igual que la ciclosporina, disminuye la actividad decalcineurina.
la una fosfatase
dependiente del calcio, que cau
sa una disminución del NF-AT nuclear, y la transcripción de las linfocinas específicas
células
de T y la activación precoz
de estas células.
b. El tacrolimús disminuye la respuesta inmunológica tanto celular como humoral.
c. Este fármaco se puede administrar por vía oral y parenteral.
d. Está autorizado el uso del tacrolimús entrasplante
el hepático.
e. Los efectos adversos son similares a los de la ciclosporina; el tacrolimús puede dañar el riñon y el sistema nervioso, lo que se manifiesta por temblor, cefale
y alteración renal. La hipertensión y la hiperpotasemia son efectos adversos frecuentes.
4. Sirolimús
a. El sirollmús (también denominado rapamicina) está producido por Streptomyceshygros-copius.Inhibe la mTOR (la «diana» de la rapamicina en los mamíferos),
que es un componente importante de varias vías de señalización. La inhibición de mTOR interfiere la biosíntesis
con de proteínas y retrasa la transición Gl-S,
que bloquea la segunda fase de la activación de las células T; también inhibe la diferenciación de las células B.
b. Está autorizado el uso del sirolimús en el trasplante renal, aunque no está determinada
su eficacia en el trasplante hepático.
c. Muchos de los efectos adversos derivan de la inhibición del factor de crecimiento, cluyen:
e in supresión de todos los elementos sanguíneos, retraso en la
cicatrización y erup
c ión cutánea; los efectos metabólicos son el aumento del colesterol y de los triglicéridos
plasmáticos.
5. Azatioprina
a. La azatioprina es un citotóxico que suprime la actividad de las células T en mayor damedi
que la actividad de las células B. También inhibe la proliferación de
promielocitos enla médula ósea. Es específico de la fase S.
b. Se metaboliza mercaptopurina,
a que también es un inmunodepresor.
c. La azatioprina es más eficaz cuando se administra tras una prueba de provocación nológica.
inmu Este fármaco puede potenciar la respuesta de anticuerpos justo
después deuna prueba de provocación inmunológica. La azatioprina no es eficaz en respuestas munológicas
in- ya establecidas.
d. Puede administrarse por vía oral. Se elimina fundamentalmente por degradación meta-bólica debida xantina
a la oxidasa.Se necesita reducir la dosis cuando se
administra laazatioprina conalopurinol,lo que reduce la actividad xantina oxidasa.
e. Se utiliza, junto con
prednisona,en los trasplantesy en algunas enfermedades del tema sis inmunológico, como lupusel eritematoso sistémico y la artritis
reumatoide.
f. El principal efecto adverso asociado a este fármaco es la depresión de la médulaEnósea. dosis altas, se producen náuseas y vómitos, molestias
gastrointestinales y disfun
ción hepática.
6. Ciclofosfamida
a. La Ciclofosfamida es un agente alquilante desarrollado como agente antineoplásico.
b. Suprime los linfocitos B en mayor medida que las células T.
c. Es el fármaco de elección en el tratamiento degranulomatosis
la de Wegener;
también
se utiliza en algunos casos de
artritis reumatoidey otras enfermedades autoinmunita-
rias. d. Produce efectos adversos como la cistitis y la miocardiopatía.
7. Metotrexato
a. El metotrexato es un antineoplásico que posee acción ¡nmunodepresora.
b. Inhibe la replicación y la función de las células T y, posiblemente, las células B.
c. Se ha utilizado en elrechazo del injertoy para enfermedades autoinmunitarias e infla
matorias.
d. Este fármaco también ha demostrado efectos beneficiosos en el tratamiento psoriasis
de la graveresistente a otros tratamientos.
e. La hepatotoxicidad es su principal efecto adverso.
8. Anticuerpos inm unodepresores a. Globulina antitimocítica
(1) Son anticuerpos policlonales desarrollados contra linfocitos tfmicos humanos.
(2) Tras una administración intravenosa, se eliminan los linfocitos T desde la circula
ción, lo que produce una disminución de la respuesta inmunológica mediada
por lascélulas T.
(3) Se utiliza en el tratamiento del rechazo del injerto y para evitar el rechazo.
(4) Los efectos adversos son la enfermedad del suero y la nefritis.
b. Anticuerpos m urom onab-cd3
(1) Se trata de anticuerpos monoclonales que reconocen la superficie glucoproteica CD3delde los linfocitos T.
(2) El anclaje de los anticuerpos en los CD3 impide el reconocimiento del antígeno partepor
de las células T.
(3) Tras la administración intravenosa, los niveles de células T caen rápidamente y se anula la respuesta inmunitaria.
(4) Se utiliza para evitar el rechazo agudo del Injerto.
(5) Los efectos adversos son el síndrome de liberación de citocinas, reacciones anafl-
lactoides y toxicidad en el SNC.
c. Basiliximab y daclizumab
(1) Ambos son anticuerpos monoclonales contra el CD25, una de las subunldades receptor
del de la IL-2.
(2) Ambos reducen la incidencia y la gravedad del rechazo del trasplante renal, pero no se pueden utilizar en el tratamiento del rechazo agudo.
(3) Los efectos adversos son: dificultad respiratoria, reacciones de hipersenslbilidad como erupciones y prurito, e infecciones.