G.

Masana

Revisión

Ortodoncia clínica 2000;3:1-8 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2001;28(6):384-391

Nuevas teorías sobre la fisiopatología del trastorno de angustia

Guillem Masana Instituto de Psiquiatría y Psicología Clinica Hospital Clínico Universitat de Barcelona

Resumen
A partir de estudios preclínicos con modelos animales ha sido posible la descripción detallada de los circuitos cerebrales implicados en las respuestas de miedo condicionado. Recientes revisiones de la literatura han propuesto que la alteración de circuitos similares podría constituir la base de los trastornos de ansiedad que vemos en la clínica, y más específicamente, del trastorno de angustia (TA). Así, se ha sugerido que la corteza prefrontal medial, la región amígdala-hipocámpica (predominantemente derecha) y sus diferentes proyecciones eferentes podrían encontrarse anormalmente sensibles en este trastorno. En esta revisión describiremos el papel de cada una de estas estructuras y las implicaciones de este modelo fisiopatológico en los futuros trabajos de investigación. Palabras clave: Trastornos de angustia. Fisiopatología. Redes naturales.

Summary
Preclinical studies with animal models have allowed a detailed description of the brain circuits involved in conditioned fear responses, the so-called ‘fear network’. Recent review articles have suggested that abnormalities in similar circuits could be involved in the pathophysiology of the anxiety disorders we commonly see in the clinic, and more specifically, of panic disorder (PD). In this way, the medial prefrontal cortex, the amygdalo-hippocampal region (mainly the right one) and its projections have been suggested to be abnormally sensitive in this disorder. In this revision we will describe the role of each one of these strucutres and we will comment on the implications of this pathophysiological model to future research.

Correspondencia: Guillem Masana Instituto de Psiquiatría y Psicología Clinica Hospital Clínico Universitat de Barcelona Villarroel, 170 08036 Barcelona

Key words: Panic disorders. Pathophysiology. Neurocircuitry.

Antecedentes
No cabe duda de que en muchas ocasiones la investigación en psiquiatría ha venido marcada por hechos más o menos azarosos. Así, el descubrimiento casual

del papel de la imipramina y los trabajos de Donald Klein (Klein, 1964) comprobando cómo este fármaco resultaba eficaz en el tratamiento de los pacientes que sufrían crisis de angustia de repetición pero no así en los que presentaban ansiedad generalizada, supuso el pistoletazo de salida para el estudio de los trastornos de ansiedad bajo la perspectiva biológica. Así, una vez la investigación sobre el funcionamiento del cerebro humano comenzó a sustituir los antiguos postulados psicoanalíticos (gracias como decíamos al entusiasmo producido por le eficacia de los fármacos), la mayor parte de los esfuerzos realizados hasta mediados de los años ochenta se concentró no sólo en el estudio y desarrollo de nuevas medicaciones, cada vez más seguras, sino también en la farmacología ‘sináptica’, o estudio de neurotransmisores y receptores con sondas farmacológicas y modelos periféricos de neurona. A modo de ejemplo, la eficacia de los ISRS ha generado un enorme interés en el papel de la serotonina en la patogenia de los trastornos de ansiedad y del estado de ánimo (sustituyendo, de alguna manera, investigaciones idénticas que previamente se habían centrado en el papel de la noradrenalina durante la etapa de los antidepresivos tricíclicos). A consecuencia de ello, y también del hecho de haber sido descubiertas sustancias capaces de provocar crisis de angustia o “panicogénicas” (Pitts y McLure (1967) fueron los primeros en observar en 1967 que la administración de una infusión intravenosa de lactato sódico en estos pacientes inducía la aparición de una crisis de angustia idéntica a la que presentaban en la clínica, mientras que ello no sucedía en controles sanos), la investigación sobre las bases biológicas de este trastorno inició una larga carrera que ha aportado pruebas indiscutibles sobre la existencia de anomalías bioquímicas en los enfermos con trastorno de angustia (TA). Estos hallazgos dieron lugar a la formulación de diversas teorías provisionales que intentaban explicar la fisiopatología del TA: teorías noradrenérgica (Charney y cols, 1992; Pohl y cols, 1988), serotonérgica (Charney y cols, 1986a; Charney y cols,

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La existencia de factores genéticos en la etiopatogenia del trastorno está asimismo bien documentada (Crowe y cols. han aparecido datos a favor del posible papel de los neuropéptidos en la génesis del trastorno (Bradweyn y cols. Estos trabajos han servido para describir con elegancia y refinamiento los circuitos cerebrales implicados en las respuestas de miedo condicionado. constituyen la región cerebral más importante en la biología de las emociones (como p. 1986. como el hipocampo. que hoy se conocen como síndrome de KlüverBucy). Amígdala cerebral Aunque Klüver y Bucy (1937) ya habían descrito los efectos espectaculares que aparecían al realizar lobectomías temporales en monos (los animales más feroces y agresivos se convertían en dóciles y arreactivos y presentaban además respuestas como hipoemotividad. adenosinérgica (Boulenger y cols. que citaremos a continuación. 1991. 1996). las diferentes teorías formuladas hasta la fe- Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2001. 1991.. Turner y cols. Gratacòs y cols. emociones y respuestas motoras y neuroendocrinas (Hyman. pero lamentablemente frecuente en psiquiatría. Knowles y cols. Goldstein y cols. así. utilizando instrumentos tan relativamente sencillos como el condicionamiento clásico aversivo.ej. LeDoux. empeora la capacidad de condicionamiento y se obtienen respuestas clínicas ansiolíticas). el TA entre ellos. 1990. la amígdala. a un fenómeno paradójico en ciencia. 1983. juegan un papel fundamental: Estado actual del tema Los últimos 10 años esta preocupación por la falta de un modelo fisiopatológico explicativo único ha echo mella en muchos investigadores y se han dado pasos importantes hacia su formulación. a la vez. Targum y cols. además. el miedo y la ansiedad). a modelos fisiopatológicos que parten de la idea de circuito(s) cerebral(es) alterado(s) como substrato del trastorno mental.28(6):384-391 385 . gabaérgica (Nutt y cols. y conductas exploratorias y sexuales anormales. Como decíamos. fruto de la confusión generada por un número tan elevado de teorías. Rasmusson y cols. 1986b. Últimamente. Bellodi y cols. como el lector adivinará. Las aparentes similitudes entre el miedo condicionado y ciertos trastornos de ansiedad fóbicos que vemos en la clínica han permitido sugerir que circuitos cerebrales similares podrían estar implicados en la fisiopatología de estos trastornos de ansiedad. 1993). hasta algunos años después no se comprobó que se podían obtener los mismos efectos lesionando la amígdala bilateralmente (Weiskrantz. 1998). Torgersen y cols. hiperoralidad. Cuando ésta se lesiona los monos pierden el miedo a las serpientes y las ratas a los gatos. 1987). el hipotálamo y el núcleo del lecho de la stria terminalis. 1989). Roy-Byrne y cols. Boulenger y cols. 1998). De todos estos estudios. cogniciones. se desprende la importancia de una estructura cerebral denominada amígdala. 1996. 1990).Nuevas teorías sobre la fisiopatología del trastorno de angustia 1987. El indiscutible progreso que han representado los estudios epidemiológicos y genéticos y los trabajos con sondas farmacológicas y sustancias panicogénicas han dado lugar. A ello han contribuido de forma decidida el perfeccionamiento de los estudios preclínicos con modelos animales –y su extrapolación a humanos– y el auge espectacular de las denominadas “técnicas de neuroimagen funcional” – mediante las cuales hoy en día podemos intentar correlacionar los síntomas de las enfermedades mentales con los cambios de actividad de regiones cerebrales específicas. 2001). 1991. hoy contamos con una colección magnífica e inacabable de hallazgos sobre probables epifenómenos biológicos magistralmente encuadrados en teorías de nombres más o menos afortunados. 1998. Ha sido sin embargo la sofisticación de estos primeros estudios preclínicos con modelos animales lo que ha permitido desentrañar el papel aparentemente clave que parece jugar esta pequeña estructura denominada amígdala cerebral (LeDoux y cols. los diferentes hallazgos obtenidos mediante investigaciones más reduccionistas como la farmacología sináptica parecen tener cabida y no entrar en contradicciones gordianas. 1990. 1998. etc. Esta estructura. Charney y cols. 1984. de la falsa alarma de asfixia (Griez y cols. neuroendocrina (Gold y cols. Perna y cols. cha pueden ser todas ellas válidas si tenemos en cuenta que neurotransmisores y neuromoduladores afectan al comportamiento en tanto que afectan el procesamiento de la información en circuitos cerebrales precisos implicados en diferentes aspectos de las sensaciones. o dicho de otro modo. O dicho de otra forma. De ahí que se haya echado en falta un modelo fisiopatológico explicativo que fuera capaz de integrar todos los datos acumulados. En tales circuitos. y es que hoy día prácticamente nadie duda ya de la naturaleza biológica del trastorno pero. las lesiones amigdalares impiden que los organismos “aprendan” de los estímulos que avisan del peligro (cuando se administran directamente a la amígdala sustancias que disminuyen la excitabilidad de sus neuronas. Así. 1983. Nos estamos refiriendo. nadie sabe concretar en qué se basa este origen biológico. 1956). y otras del sistema límbico. Klein. 1984). quizá el punto de partida más importante son los estudios preclínicos con modelos animales.

dific. Las implicaciones de este modelo en humanos. La información recibida parece procesarse a través de un complejo circuito intraamigdalar (Price y cols. 1990. elevación de la presión arterial. 1995). Van Hoesen. cómo se genera la ansiedad normal. respiratorias Activación conductual y EEG aumento de vigilancia Hipotálamo Lateral N Dorsal Motor Vago y N Ambigus N Parabraquial Area Tegmental Ventral. 1982). pera acabar en el núcleo central de la amígdala. y expresión de las respuestas emocionales como la del miedo condicionado (de hecho la estimulación de estas zonas produce sensaciones de miedo en humanos despiertos durante la cirugía de la epilepsia (Gloor y cols. 1981. – en el reconocimiento de las emociones (los humanos con lesiones amigdalares reconocen las caras pero se muestran incapaces de identificar las emociones que éstas expresan (Adolphs y cols. Smith y cols. palidez.28(6):384-391 . Aferencias de la amígdala Corteza Prefrontal Medial Corteza Sensorial Tálamo Sensorial Amígdala Hipocampo Figura 2.G. Empezamos a vislumbrar. Lo que resulta interesante de esta teoría es que unida a los conocimientos fisiológicos y anátomo-patológicos acumulados (gracias a los cuales hoy conocemos las aferencias (Figura 1) y las eferencias (Figura 2) de la amígdala). test del conflicto. Eferencias de la amígdala con estructuras diana relacionadas con el miedo y la ansiedad Diana Anatómica Estímulo condicionado capaz de producir miedo Efecto de la estimulación amigdalar Activación simpática Test conductual o signo de miedo o ansiedad Taquicardia. 1987. como la sustancia gris periacueductal y el locus coeruleus del tronco cerebral y diversas regiones del hipotálamo (Davis. mientras que esto no sucede si se estimulan otras partes del cerebro). respuesta galvánica de la piel. 1994). sabemos que la amígdala proyecta hacia toda una serie de núcleos que pueden explicar toda la sintomatología que acompaña a la ansiedad en general y al TA en particular (Price y cols. es decir. y de forma todavía muy general. dilatación pupilar Braquicardia. defecación Taquipnea. 1994). resulta concebible que las alteraciones de la forma en que la amígdala Figura 1. Así. resultan evidentes y abren interesantes líneas de investigación. Así. Locus Coeruleus. el TA entre ellos. Romanski y cols. pues. permite reconstruir con sorprendente coherencia las vías cerebrales de la ansiedad. interacción social Expresión facial de miedo Liberación de corticoesteroid (“Respuesta de estrés) Estímulo no condicionado capaz de producir miedo N Facial Motor del Trigémino N Paraventricular del Hipotálamo 386 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2001. 1994. Masana – en la adquisición. 1993). Nor y Ach Núcleo central de la amígdala Aumento de reflejos Finalización de la conducta Apertura bucal. Hoy sabemos que en animales el miedo implica unas vías que van del tálamo y de la corteza cerebral hacia el núcleo lateral de la amígdala (Clugnet y cols. del cual emanan las órdenes hacia diversas áreas “efectoras”. 1982). movimientos maxilares Liberación de ACTH Aumento de “Startle” “Freezing”. Cada una de estas proyecciones regula las respuestas fisiológicas y conductuales de los organismos cuando se encuentran ante estímulos peligrosos. en los trastornos de ansiedad fóbicos que vemos en la clínica. N Tegmental Dorsal Lateral N Reticularis pontis Caudalis Sustancia Gris periacueductal Activación parasimpática Aumento respiración Activación de DA. Y parece lógico pensar que la alteración de todas estas vías dará lugar a los diversos trastornos de ansiedad. diuresis. Pitkänen y cols. retención.

Corteza prefrontal medial Respecto a la corteza prefrontal medial. por ello se conoce a este fenómeno como condicionamiento “contextual” o también “memoria declarativa” (Bechara y cols. En esta situación. resulta interesante comentar el hecho que los estados de estrés parecen empeorar los procesos de extinción (lo cual también podría explicar la persistencia patológica de ciertos miedos que vemos en la clínica) (Diorio y cols. Por otra parte. Por ejemplo. Hipocampo Pera comprender el papel del hipocampo es necesario que volvamos a referirnos al modelo del miedo condicionado. 1998) como en la extinción de las respuestas de ansiedad (Morgan y cols. y a modo de ejemplo. el tono acústico. como por ejemplo la jaula donde el condicionamiento ha tenido lugar. siderarlos tan cruciales en la génesis de la ansiedad (a diferencia de lo que sucedía unas décadas atrás Redmond y Huang. mientras que los estados de estrés mantenido parecen dar lugar a cambios anátomo-patológicos y fisiológicos en el hipocampo que conllevan una hiperactividad de esta región y una facilitación del condicionamiento contextual (Sapolsky. mientras que en situación de hipo- El modelo neuroanatómico en la fisiopatología del TA Aunque ya son bastantes los grupos que están llevando a cabo trabajos de investigación con pruebas de neuroimagen. la buspirona aumenta la actividad del locus coeruleus pero se comporta más bien como ansiolítico (Sanghera y cols. al menos parcial. se deba al debilitamiento de las limitaciones contextuales del miedo y a alteraciones de la función hipocámpica. 1998. hoy sabemos que tiene importancia tanto en los aspectos cognitivos de la ansiedad (Coplan y Lydiard. durante las crisis de angustia provocadas con lactato sódico (Carr y cols. de algunos de estos trastornos. Las lesiones hipocámpicas dan lugar a un empeoramiento del condicionamiento contextual (Selden y cols. 1987) no se evidencia un aumento de MHPG (indicativo de hiperactividad del locus coeruleus). 1984) o exposición a situaciones inductoras (Woods y cols. 1982). Así. la serotonina. 1988). 1992). las pruebas de neuroimagen funcional tienen cierta capacidad para permitirnos correlacionar síntomas con una o varias estructuras cerebrales aisla- Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2001. inhalación de dióxido de carbono (Woods y cols. el glutamato y la sustancia P hoy día se observa una tendencia a no con.Nuevas teorías sobre la fisiopatología del trastorno de angustia procesa la información pueden ser la base. Al mismo tiempo. en cambio. A pesar de su innegable importancia en la fisiopatología de estos trastornos. Redmond. la desaparición progresiva del miedo al no producirse el emparejamiento del estímulo condicionado -en el ejemplo anterior. Además. todavía no existen pruebas documentadas de que en la fisiopatología del TA estén implicados circuitos similares a los que median las respuestas de miedo condicionado en animales. En éste. 1995). Núcleos del tronco cerebral Finalmente cabe citar los núcleos del tronco cerebral (locus coeruleus. 1993. 1979. dado que en él se encuentran múltiples neurotransmisores implicados en la ansiedad como la noradrenalina. las ratas desarrollan respuestas de ansiedad a un tono acústico “neutro” cuando éste es emparejado n veces a una descarga eléctrica. existen estudios que demuestran que una mayor actividad en esta región facilita la extinción (es decir. Los estímulos de la jaula son parte de lo que denominamos el “contexto” del condicionamiento. 1995). Hoy en día. 1986). puede comprobarse cómo las ratas también desarrollan respuestas de miedo a otras características contextuales. y estos hallazgos también tienen implicaciones en la comprensión de los trastornos de ansiedad. el CRF.28(6):384-391 387 . Philips y cols. y los núcleos del tronco cerebral. 1991. Morgan y LeDoux. En este sentido. 1991). 1996). la corteza prefrontal medial. el GABA. Grove y cols. no se han encontrado diferencias entre la concentración de noradrenalina o de sus metabolitos en líquido céfalo-raquídeo entre enfermos con TA y sujetos sanos (Eriksson y cols. función se dificulta la extinción. Es posible que la generalización del miedo que tiene lugar en algunos trastornos de ansiedad. Tres de estas áreas incluyen el hipocampo. 1993). cafeína (Boulenger y cols. De hecho. núcleos del raphe.con el suceso aversivo). se atribuye a los núcleos del tronco cerebral un papel de meros “amplificadores” de las respuestas ansiosas (Coplan y Lydiard. y especialmente en la agorafobia que acostumbra a acompañar al TA. 1987-). núcleo paragigantocelularis). 1997) y de lugar de actuación de la mayor parte de fármacos que empleamos para tratar estos trastornos. algunas regiones que proyectan y reciben proyecciones de la amígdala han sido implicadas en otros aspectos del miedo condicionado.

esperamos que en los próximos años aparezcan publicados trabajos que pongan realmente a prueba dicho modelo neuroanatómico. como ya se ha comentado. mientras que otros se quejan de mareo e inestabilidad y presentan bradicardia e hipotensión arterial (Seguí y cols. Por ello. las proyecciones que sabemos que existen entre la corteza prefrontal medial y la amígdala. 1994. la activación del núcleo del lecho de la stria terminalis (pequeña estructura adyacente a la amígdala) puede dar lugar a respuestas de miedo “no ligadas a estímulos”. como ya se ha comentado. A su vez. implicado en la regulación del eje hipotálamo-hipofisarioadrenal.y desarrollar paradigmas de evocación de síntomas del TA que vayan más allá de la simple provocación de crisis de angustia con sustancias panicogénicas e incidan en aspectos tan fundamentales del trastorno como la agorafobia o la ansiedad anticipatoria. permite que una entidad única como el TA. En la fisiopatología de esta última. opresión torácica y hipertensión arterial. 1985. 1989. sus hallazgos deben interpretarse con cierta cautela para no caer en el error de interpretar el funcionamiento cerebral bajo una perspectiva frenológica. e incluso el miedo a morir (vía la sustancia gris periacueductal [Nashold y cols. demostramos que si a estos dos grupos de enfermos con TA se les provoca una crisis de angustia con lactato sódico. El modelo neuroanatómico propuesto. teoría que. 1998). como mínimo. también podría desempeñar un papel muy importante el hipocampo. resultará fundamental estar familiarizados con los avances en neuroimagen -perfeccionamiento y disponibilidad de SPECT y PET y atención a la resonancia magnética espectroscópica y funcional. activadas o desactivadas. pero todavía hoy presentan limitaciones a la hora de desentrañar los circuitos que median tales síntomas. los síntomas vegetativos. pueda cursar con cuadros sintomáticos diferentes dependiendo de qué proyecciones del núcleo central de la amígdala hacia las áreas efectoras se encuentren. Asimismo. En un trabajo realizado en el Hospital Clínico de Barcelona. A pesar de las limitaciones que todavía hoy pesan sobre las técnicas de neuroimagen. presentan síntomas como taquicardia. en tanto que estructura implicada en los aspectos contextuales del condicionamiento. des de finales de los años ochenta ya encontramos propuestas de modelos neuroanatómicos para el TA que se acercan bastante al modelo amigdalino actual (Gray. De hecho. Gray. y hacia el núcleo periventricular del hipotálamo. los centros respiratorios pontinos. la sudoración. como las crisis de angustia situacionales o la agorafobia. LeDoux. Los circuitos amigdalares proyectan hacia el locus coeruleus y hacia el vago. la idea de que circuitos cerebrales similares a los implicados en el miedo condicionado podrían ser la clave de la fisiopatología del TA es tan sugerente y parece encajar tan bien con la realidad que. no parece contradictorio con la heterogeneidad sintomática que vemos diariamente en la práctica clínica. posee dos virtudes indiscutibles: en primer lugar.G. por razones todavía no aclaradas (quizá filogenéticas). en cualquiera de los casos. como el aumento de activación. Graeff. casi toda la sintomatología que caracteriza a este trastorno. debe quedar claro que el modelo neuroanatómico que se propone aquí no es más que una teoría. Implicaciones en la investigación sobre la fisiopatología del TA Tal como proponen Gorman y cols en un reciente editorial (2000). tal heterogeneidad sintomática se sigue produciendo (Massana y cols. sin embargo. durante las crisis de angustia. como por ejemplo la ansiedad anticipatoria (y a la vez los efectos terapéuticos de las terapias cognitivas) y.28(6):384-391 . dado que es frecuente encontrar muchos enfermos que. quizá análogas a las crisis de angustia espontáneas. donde la corteza prefrontal medial. 1974]). las áreas dorsales de la sustancia gris periacueductal implicadas en las respuestas de defensa/huida. en este sentido. permite explicar la fisiopatología del TA mejor que ninguna otra teoría formulada durante los últimos 35 años. Así. Este modelo teórico. Sarter y Markowitsch. el aumento de frecuencia cardiaca y de presión arterial. Davis. las conductas de evitación. Masana das. sensación de ahogo. mientras que estímulos sensoriales de origen talámico que llegan a los núcleos lateral y central de la amígdala parecen estar implicados en el miedo condicionado o “ligado a estímulos”. 1987. tal idea debiera capitalizar y guiar parte de los futuros trabajos de investigación sobre el TA. 2001). en segundo lugar. la inhibición conductual. además. podrían explicar los aspectos cognitivos del miedo. 1990). 1988. Pero es este último el que teniendo en cuenta las proyecciones de la amígdala (figura 2) (Davis. 1992) es capaz de explicar sino toda. los mecanismos de la extinción de las fobias. parece ser capaz de llegar a integrar todos los hallazgos obtenidos hasta la fecha. 388 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2001. la amígdala y el hipocampo parecen estar alterados. el ‘freezing vs flight’. A esta labor nos estamos encomendando nosotros mismos como grupo y quisiéramos invitar a nuestros colegas a hacer lo mismo.

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