FISIOPATOLOGIA: lezione 20\04\07

Ludovica Murgia

La scorsa lezione abbiamo preso in considerazione la classificazione delle anemie che abbiamo suddiviso in anemie dovute a: -perdita di sangue : acute (post traumatiche) o croniche (perdita lenta di sangue per esempio a causa di una lesione gastrointestinale) -aumentata distruzione (anemie emolitiche): suddivise in intrinseche (intracorpuscolare) per problemi inerenti il globulo rosso ed estrinseche (extracorpuscolari) -insufficiente produzione di eritrociti: per esempio l’anemia aplastica in cui il midollo non produce a sufficienza globuli rossi. Fra le anemie emolitiche abbiamo visto la scorsa lezione la sfrerocitosi ereditaria che presenta un difetto intrinseco della membrana ,in particolare presenta una proteina del citoscheletro, la spectrina, alterata che rende i globuli rossi di forma sferica, meno deformabili , più fragili e più rigidi. I globuli rossi alterati sono quindi distrutti durante il loro passaggio nella milza dal sistema reticolo endoteliale, anziché rimanere indenni. Presenta una frequenza di 1\5000 , in genere si presenta nella forma autosomica dominante nel 75% dei casi e nel 25% autosomica recessivo, forma più grave. Mostra figura 14-4:il globulo rosso tondeggiante è inglobato e distrutto dal macrofago perchè rimane intrappolato nei cordoni splenici a causa della sua forma e della perdita dell’elasticità. Oltre ad essere fagocitato direttamente dai macrofagi , gli eritrociti subiscono un danno osmotico che porta alla distruzione del globulo rosso, probabilmente dovuto alla diminuzione dell’eliminazione del sodio dalle pompe sodio- potassio. Infatti gli eritrociti alterati a livello della milza causano un rallentamento del circolo perchè rimangono intrappolati nei cordoni splenici e questo porta a creare un ambiente più ostile per le cellule con l’accumulo di acido lattico e l’abbassamento del ph extracellulare , e successiva inibizione della glicolisi e della produzione di ATP, che portano alla minor eliminazione di sodio e danno osmotico.(figura 145). Attraverso lo striscio di sangue siamo capaci di fare diagnosi poiché gli eritrociti si presentano con la caratteristica forma sferica . Un beneficio risolutivo per la sferocitosi ereditaria è la splenectomia che permette ai globuli rossi di avere una vita più lunga e al paziente di avere una vita migliore riducendo notevolmente l’anemia (viene mostrato un grafico in cui la percentuale di emolisi è massima in una situazione di presplenectomia , mentre si riduce ,dopo splenectomia, rimanendo sempre in valori superiori alla norma). Sono presenti tutti i segni caratteristici dell’emolisi quali: - globuli rossi piccoli, di forma sferica senza pallore centrale - anemia - calcolosi biliare dovuta all’eccessiva emolisi che libera l’eme che viene trasformato in bilirubina, a sua volta eliminata con le vie biliari (rischio, anche più elevato che si presenta nei soggetti portatori di microcitemia che hanno un MCV basso, Hb più bassa della norma ma elevata produzione di globuli rossi che tende a compensare il calo di Hb), - ittero - splenomegalia perché la milza sequestra i globuli rossi alterati, con congestione dei cordoni di billroth - raramente crisi aplastica transitoria. Fra le anomalie intrinseche del globulo rosso, ci possono essere dei deficit enzimatici come causa di anemia emolitica su base ereditaria . Un classico esempio è la carenza di GLUCOSIO 6FOSFATO DEIDROGENASI (G6PD) molto frequente in Sardegna. La carenza di g6pd è un’enzimopatia legata al cromosoma x che si presenta nel maschio (xy) in maniera diretta, perciò o è sano o è malato, mentre nella donna (xx) ci sono tre possibilità potrà essere normale, omozigote o eterozigote. La mutazione del gene g6pd determina la perdita dei normali ripiegamenti della molecola. Conosciamo tipicamente la g6pd carenza come una malattia in cui l’individuo non può mangiare fave, a causa dell’emolisi generata dall’esposizione a un forte stress ossidativo, non solo generato dalle fave ma anche da farmaci ed infezioni. Questa carenza però è anche un tipico esempio dell’interazione gene-ambiente ,in cui l’ambiente ha selezionato nella Sardegna un determinato assetto genico,in particolare il fabico , talassemico e microcitemico come resistente (protetto) all’infezione della malaria,infatti il plasmodium della malaria preferisce l’infezione sui globuli rossi sani ; quindi nel corso dei decenni si è selezionata una popolazione più resistente e protetta dall’infezione della malaria rispetto alle persone sane. Questo ci spiega perché in Sardegna abbiamo un’elevata presenza di microcitemia e g6pd carenza, in particolare il tasso più elevato si trova nella zona dell’oristanese , ricca in stagni e in cui ci fu una grossa endemia malarica, mentre

nel sassarese ci sono pochi soggetti perché c’e stata una bassa incidenza della malaria ,come nel massiccio del gennargentu dove ad alte altitudine questo agente infettivo non è presente. Questo è dunque l’esempio di un’interazione gene-ambiente e di come una patologia possa modificare la genetica di una popolazione. Un altro esempio di interazione gene-ambiente è la malattia celiaca che ha un’elevata frequenza nel deserto del Sahara,zona che presenta un’elevata endemia per le infezioni parassitarie. La malattia celiaca è una malattia infiammatoria intestinale autoimmune che determina la desquamazione dell’epitelio intestinale, in cui si deve eliminare il glutine dalla dieta e nei confronti del quale ci sono gli autoanticorpi. Accade che i portatori di celiachia ,non l’individuo malato, hanno un vantaggio selettivo rispetto agli individui sani perchè hanno una mucosa intestinale che desquama di più e questi parassiti, frequenti anche in Sardegna ,avendo delle molecole di adesione per la mucosa intestinale ,hanno più difficoltà ad aderire, andare in circolo e penetrare nell’organismo perchè c’e una lesione nelle cellule della mucosa. Sono dunque selezionati e sono sopravvissuti di più questi soggetti portatori, che hanno alterato la genetica della popolazione. L’enzima GLUCOSIO 6 FOSFATO DEIDROGENASI catalizza la reazione da glucosio6 fosfato a 6 fosfogluconolattone e produce NADPH importante per il tamponamento dei fenomeno ossidativi, infatti questo è necessario alla glutatione redattasi per ridurre il glutatione ossidato a glutatione ridotto (GHS), capace a sua volta di neutralizzare gli agenti ossidanti attraverso la cessione di ioni idrogeno. Nel fabico la produzione di NADPH e di GSH (glutatione ridotto) è ridotta e si presenta uno squilibrio fra agenti ossidanti e antiossidanti che genera ,per un accumulo di agenti ossidanti, dei danni di emolisi. È quindi alterato lo shunt degli esoso monofosfati e il meccanismo di riduzione del glutatione ridotto dalla glutatione reduttasi in presenza di NAPH . Ci sono circa 400 milioni di fabici in tutto il mondo con prevalenza (numero di casi in una popolazione) forte in africa,e in alcune aree della Sardegna (in particolare nell’oristanese mentre nettamente inferiore sul massiccio del gennargentu). Alcuni ricercatori hanno cercato di correlare erroneamente l’aumento della longevità dei maschi sardi della zona del gennargentu con la g6pd carenza, dovuta probabilmente invece a caratteri poligenici e all’influenza dell’ambiente . La correlazione non esiste proprio perché in questa zona non c’e la malaria e quindi non è neppure rilevante la prevalenza della g6pd carenza, correlazione che se cosi fosse stata al massimo sarebbe dovuta presentarsi nell’oristanese (dove vi sono molti casi di g6pd carenza)!!!dove la longevità non è invece prevalente. Invece sembrerebbe certo che la carenza di g6pd protegga dall’ infarto, infatti i soggetti carenti sembrerebbero avere un assetto lipidico migliore del soggetto sano, dimostrano infatti una colesterolemia media del circa 8-10% più bassa, che riduce nettamente il rischio di danno cardiovascolare, dato dimostrato in uno studio caso- controllo compiuto al san Giovanni di dio a Cagliari . Sono centinaia le varianti alla base della mutazione di quest’enzima. La forma più comune è la g6pd B. Due varianti che portano l’ emolisi clinica manifesta sono la G6PD A- presente nella razza nera e la g6pd meditteranea con prevalenza nella razza bianca, presente nella nostra area. Il soggetto fabico se odora o mangia fave può rischiare una crisi emolitica anche se non è detto che necessariamente ci vada incontro. Non sono ancora chiari i fattori per cui un soggetto fabico non vada incontro o vada incontro a una crisi emolitica, dipende sicuramente dall’ equilibrio fra agenti ossidanti e agenti antiossidanti , visto che il NAPH viene pure prodotto attraverso altre vie, anche se il rischio di crisi emolitica è comunque molto alto . La donna intermedia ha un ‘attività enzimatica che può oscillare ,per esempio può essere influenzata dalla conta dei globuli rossi momentanea; ecco perchè può arrivare l’attività enzimatica a valori quasi normali ed essere definita da alcuni laboratori sana o arrivare a livelli molto bassi e quindi essere definita carente. Spesso anche in assenza di agenti ossidanti la g6pd carenza esordisce con ittero neonatale o con un anemia emolitica cronica di lieve entità. Un ittero neonatale ,si presenta in bimbo con un fegato ipofunzionante e con una quota di hb superiore che poi elimina con un’emocateresi massiva ,non più sostenuta dal fegato materno, che smaltiva la bilirubina. E’ una condizione pericolosa perchè se l’ ittero sale troppo può dare problemi ai nuclei della base, con danni neurologici permanenti, per cui ,quando la bilirubina alla nascita è elevata, il bimbo viene posto sotto la lampada e i raggi ultravioletti rendono idrosolubile la bilirubina che non passa più nel SNC e può essere eliminata con le urine. L’ ittero è più frequente nel G6PD carente. L’anemia emolitica di solito si manifesta nella forma acuta ,per esempio durante l’ assunzione delle fave, però vi sono pure dei quadri clinici di anemia emolitica cronica, lenta e persistente , per esempio in soggetti che vivono in campagna con campi di fave vicino. Si può avere inoltre un’anemia emolitica da farmaci, in particolare da :

- sulfamidici (antibiotici, molto pericolosi) - antimalarici (primachina e clorochina) - nitrofurani -acetil salicilico (o aspirina). Nei testi troviamo che questo farmaco è meglio non usarlo nel soggetto g6pd carente,ma pur essendo questo vero ,viene comunque utilizzato sotto controllo clinico negli ospedali anche nel fabico, visto che il rischio è molto basso. In teoria anche il paracetamolo e la tachipirina non dovrebbero essere somministrati, ma quasi nessun medico non da questi farmaci ai g6pd carenti. E’ da ricordare inoltre che anche l’ aspirinetta,caratterizzata da un basso dosaggio , di circa 100 milligrammi (1\4) di acido acetilsalicilico viene somministrata ai soggetti g6pd carenti. A queste dosi funziona da antiaggregante che rende il sangue un pò più liquido e viene somministrato ai soggetti che hanno una forte familiarità per infarti ed ictus, e rischio d’ insorgenza in pazienti magari fumatori e con colesterolo alto . Il basso dosaggio protegge dal rischio di malattie cardiovascolare perchè l’ antiaggregazione piastrinica funziona meglio a basso dosaggio , che è pure perciò meno gastrolesivo. Si ha quindi : -emolisi acuta da favismo -emolisi cronica -ittero -emolisi acuta da farmaci -emolisi acuta da infezioni Il 17% delle donne delle donne del sud Sardegna sono eterozigoti per la g6pd carenza,i maschi emizigoti sono circa il 13% e il 7 % le donne omozigoti, queste percentuali ci dimostrano come la patologia sia frequentissima. L’anemia emolitica si può presentare anche in corso di infezioni ,in particolare epatiti virali, polmoniti, febbre tifoide, in cui lo stress ossidativo è più elevato. Vi ricordo che un soggetto g6pd carente può tranquillamente mangiare piselli perché infatti le sostanze presenti nelle fave ,responsabili dello stress ossidativo (divicina , isuramile) non sono presenti nei piselli. Qualunque sia l’ agente ossidante sia farmaci, fave , infezioni determina l’ ossidazione dei gruppi sulfidrici delle catene globiniche, con denaturazione della Hb e formazione dei corpi di heinz, visibili al vetrino all’ interno del globulo rosso che lo rendono meno elastico , deformabile e plastico. A questo punto il globulo rosso va incontro ad emolisi extravascolare, compiuta dal sistema reticolo endoteliale della milza e a emolisi intravascolare ,cioè all’ interno del circolo sanguigno ,perchè la denaturazione della Hb porta un danno alla membrana del globulo rosso che genera emolisi diretta. Si denatura l’ Hb perché gli agenti ossidanti hanno via libera, a causa della mancata neutralizzazione ad opere degli antiossidanti ,in particolare del GSH,che è carente. Il tempo di intervallo fra l’ esposizione o l’ assunzione all’ antiossidante e la crisi emolitica può variare da poche ore,fino a 2-3 giorni, con un emolisi non troppo acuta che perdura nei giorni. L’episodio emolitico acuto intravascolare determina: -diminuzione dell’ ematocrito (parte corpuscolata del volume totale) -emoglobinemia (emoglobina libera che esce dai globuli rossi) -emoglobinuria (presenza di Hb in urine) L’Hb in corso di emolisi acuta crollerà a valori che possono arrivare fino a 5 e si presenterà reticolocitosi prominente, è di solito un fenomeno grave ma autolimitante ;se l’ Hb non scende sotto i 7 si può evitare la trasfusione, anche se tutto dipende dalla velocità con cui è avvenuta l’ anemizzazione, se rapidamente oppure lentamente. Il grado di anemia è più grave nella variante mediterranea. Abbiamo detto pure prima come alcuni studi hanno dimostrato che un soggetto G6PD carente abbia un rischio di infarto inferiore . Soggetti affetti da ipercolesterolemia assumono dei farmaci chiamati statine che inibiscono la produzione a livello epatico di colesterolo,in particolare sono inibitori dell’ hidrossimetilglutaril coenzimaA reduttasi (HMG-CoA reduttasi) che trasforma l’ idrossimetil Coa a mevalonato e che utilizza l’ NADPH . Questa stessa reazione metabolica funziona meno nel fabico che produce una quantità inferiore di mevalonato. Il g6pd carente ha una colesterolemia più bassa del circa 10% ,sufficiente per proteggere da malattie cardiovascolare (il calo di ogni 1% di colesterolo riduce il rischio del 2%). Per arrivare a queste conclusioni è stato fatto uno studio caso controllo in cui è stato preso un gruppo di controllo,sano per le malattie ischemiche del miocardio, e un gruppo “caso” affetto da cardiopatie ischemiche (angina, infarto),e ciò che si è visto è stato che il gruppo di controllo ha una prevalenza di g6pd di 18.5% ,il gruppo caso con cardiopatia ischemica ha una prevalenza dell’11.8%;sono stati presi tutti maschi che sono o sani o malati (emizigoti).

Un altro esempio di anemia emolitica intracorpuscolare ereditaria dovuta a un difetto della sintesi dell’ Hb è l’ ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI. E’ cosi chiamata perché il globulo rosso assume una caratteristica forma a falce,è il prototipo delle emoglobinopatie ereditarie caratterizzate dalla sintesi di un ‘ Hb anomala, in cui è presente una mutazione puntiforme nella catena beta della globina con sostituzione della valina al posto dell’ acido glutammico. L’ emoglobina risultante chiamata HbS ,a prescindere dalle differenti mutazioni,possiede proprietà fisico chimiche alterate. L’ emoglobina nell’ adulto è caratterizzata di solito da: - HbA nel 96% - HbA2 nel 3% - HbF 1% Nel portatore in generale di microcitemia calando l’HbA aumenta l’HbA2 (al microcitemico con l’agenotipizzazione si può studiare il difetto genico presente). L’ omozigote per questa mutazione presenta circa il 90 % di HbS mentre l’ eterozigote circa il 40 % . Circa l’ 8% dei neri americani è eterozigote per questa mutazione. L’ endemia malarica ha creato una selezione nei paesi africani ,in cui fino al 30 % degli africani è eterozigote per questa mutazione (malattia da interazione gene ambiente). Sia nell’ eterozigote che nell’ omozigote con la bassa tensione di ossigeno(per esempio il circolo che rallenta) accade che l’ HbS polimerizza e precipita , il globulo rosso prende la forma a falce, la circolazione si rallenta ancora, l’ossigenazione diminuisce ancora e altre cellule prendono la forma a falce e quindi si formano degli ammassi e delle congestioni vasali , fino alla creazione dei trombi .La distorsione dei globuli rossi, visibile al microscopio ,determina un danno di membrana per cui poi si ha l’emolisi e quindi l’ anemia. La sopravvivenza media dei globuli rossi è di circa venti giorni. In fase iniziale la falcizzazione è reversibile e a volte regredisce, infatti in seguito all’ ossigenazione l’ HbS torna allo stato depolimerizzato e non precipita più, ma con il ripetersi della falcizzazione si determina un danno di membrana che porta alla falcizzazione irreversibile ,e una volta raggiunto questo stato non sono più alterati dalle alte concentrazioni di ossigeno e dalla disaggregazione dell’ Hbs. Ci sono anche qui i sintomi comuni alle anemie emolitiche: -emolisi (rottura dei globuli rossi in circolo) -emoglobinemia ( liberazione dell’ hb in circolo) -anemia( calo dell’Hb) -aumento della bilirubina (per la massiva emolisi l’ eme che si rilascia dall’ Hb, è trasformato in bilirubina ) -calcolosi biliare -stasi capillare (perchè i globuli rossi nei capillari camminano con difficoltà a causa della loro forma ) -trombosi -infarti multipli(necrosi tessutale per mancata dell’ irrorazione sanguigna per ostruzione) -reticolocitosi (globuli rossi giovani attivamente immessi in circolo) -midollo osseo iperplastico -emopoiesi extramidollare nel fegato e nella milza, come nel feto( soprattutto negli omozigoti, zone non midollari che producono globuli rossi) -cranio a spazzola ( come nel talassemico per l’ iperplasia del tessuto midollare per esempio a livello della teca cranica, nei trabecolati, prende un aspetto a spazzola ,non è più liscio) -Splenomegalia in fase iniziale L’autosplenectomia successiva , avviene in maniera spontanea perchè l’ arteria splenica va incontro a trombosi e la milza va quasi in atrofia, può paradossalmente essere un beneficio. Si avranno gravi conseguenze come : -crisi vaso oclussive dolorose per la presenza di trombosi a livello di ossa, polmoni,fegato,encefalo,milza,rene, -crisi di crescita -crisi aplastica ( esaurimento funzionale nel midollo nell’ omozigote per eccessiva produzione del midollo e infezione da parvovirus) -crisi da sequestro(ipersplenismo) -infezioni per funzionalità splenica alterata e difetti della via alternativa del complemento(deficit di opsonizzazione) FIG 14-10 Mostra emazie irreversibilmente falcizzate ,eliminate da un macrofago. Esempio di presenza di falcizzazione nei tubuli renali con infarto del tessuto. Le conseguenze sono: - occlusione vasale - ischemia -anemia emolitica intra ed extravascolare.

Tra le forme acquisite di anemie emolitiche ,sempre riguardanti anomalie intrinseche si può fare l’ esempio della EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA, malattia molto rara, non ben conosciuta in cui non tutti sono d’ accordo a riferirla come un difetto acquisito della membrana eritrocitaria , e presenta crisi di emolisi che appaiono soprattutto la notte. La forma parossistica e notturna appare solo nel 25% dei casi ,forse per una qualche variazione minima del ph notturno, mentre l’ altro 75% presenta un’ emolisi cronica. Presenta emosidenuria(carenza marziale), episodi multipli di trombosi venose delle vene epatiche, portali e celebrali, e le conseguenze generali dell’ emolisi quali iperbilirubinemia, calcolosi ecc. L’anemia può essere dovuta infine ad INSUFFICIENTE PRODUZIONE DI ERITROCITI Divise in base al diametro del globulo rosso in -MICROCITICHE : con MCV basso(diametro piccolo), minore disponibilità o ridotta sintesi di ferro,porfirina,globina, bassa Hb. E’ tipico dell’ anemia sideropenica(dove sono bassi anche i globuli rossi, al contrario del portatore sano di microcitemia che è poliglobulico . L’individuo ha una crisi reticolocitaria se introduciamo ferro la situazione si ristabilizza ???),dell’anemia sideroblastica e delle talassemie -MACROCITICHE: sono caratterizzate da globuli rossi grandi con un MCV alto caratteristiche di anemie da carenza di acido folico e vitamina b12 (persona anziana che presenta una gastrite atrofica in cui non è disponibile il fattore intrinseco della mucosa gastrica che assorbe la vitamina B12). L’ acido folico viene preso inoltre prima del concepimento per la prevenzione nel feto dei difetti di imperfetta chiusura del tubo, ma anche per abbassare l’ omocisteina ,fattore di rischio cardiovascolare. Può essere dovuta pure a epatopatie , ipotiroidismo, emorragie acute,anemie emolitiche, anemie aplastiche, etilismo -NORMOCITICHE:anemie con MCV normale dovute a patologie del midollo osseo, o secondarie ad altre patologie. POLICITEMIA:aumento del numero dei globuli rossi in presenza di un aumento del volume totale del sangue o volume normale. Se una persona è disidratata si ha una falsa policitemia perchè diminuisce il plasma e rimangono più globuli rossi. La policitemia è divisa in : -primaria : come nel morbo di Vaquez e la policitemia Rubra, non legate all’eritropoitina, ormone renale che aumenta la stimolazione midollare di globuli rossi -secondaria: dovuta ad un aumento dell’ eritropoietina come per esempio nell’ ipossia cronica (nelle ande alle basse pressioni parziali di ossigeno), nelle cardiopatie congenite e nelle malattie polmonari croniche che diminuiscono l’ossigenazione del sangue , e in alcuni tumori che producono eritropoitina. Emoconcentrazione:Aumento relativo dei globuli rossi in un volume totale diminuito per presenza di un minor apporto idrico,aumento dell’ eliminazione dell’ acqua,passaggio di acqua dal distretto vascolare ai tessuti, quindi nelle situazioni di disidratazione. Viene definito anche “inspissatio sanguinis” perchè il sangue appunto appare più denso. Per esempio gli ictus ischemici e gli infarti sono proprio più frequenti nel periodo caldo proprio perchè i soggetti sono più disidratati,e ci sono pure più calcolosi biliari e renali. LA FORMULA LEUCOCITARIA ci permette di andare ad analizzare le varie quantità delle sottopopolazioni presenti all’ interno dei globuli bianchi. In totale non abbiamo più di 10 mila bianchi per millimetro cubo. -NEUTROFILI :40-75% -LINFOCITI: 20-45% -MONOCITI:3-7% -EOSINOFILI:1-5% -BASOFILI:0-1% Perchè è utile la formula leucocitaria? Facciamo un esempio :un paziente con un’appendicite acuta presenta dolori addominali, tutti i segni semeiotici positivi per appendicopatia , e nell’ emocromo presenta 18 mila bianchi con una formula leucocitaria con 90 % di neutrofili, che aumentano infatti in seguito ad infezioni da piogeni, agenti infettivi produttori di pus. Anche un ascesso dentario presenta una VES alta e un numero di neutrofili aumentati magari fino al 90 %. Le forme virali, per esempio forme influenzali, danno una linfocitosi ,aumento dei linfociti, alcune volte fino al 70%, altre volte invece alcuni agenti infettivi danno una leucopenia ,calo dei globuli bianchi ,per esempio nella Rickettsiosi .

I monociti aumentano tipicamente nella mononucleosi infettiva, chiamata anche malattia del bacio perchè trasmessa attraverso la saliva, dovuta al virus di epstain barr ,è una malattia benigna con monociti che arrivano al 12-13-14%. Gli eosinofili e in parte anche i basofili aumentano durante per esempio le manifestazioni allergiche in cui gli eosinofili liberano i granuli di istamina e aumentano fino a diventare il 14-15%. Per leucocitosi intendiamo aumento dei globuli bianchi,per leucopenia, calo dei globuli bianchi, quindi si avrà un’eosinofilia,neutrofilia, basofilia, linfocitosi,monocitosi per quanto riguarda l’ aumento, una neutropenia per quanto riguarda la diminuzione. Ci sono delle situazioni di leucocitosi fisiologiche: -gravidanza (ha fisiologicamente 12 mila bianchi) -neonato -pubertà -periodo mestruale -dopo attività muscolare -durante la digestione

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