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Autoria: Associação de Medicina Intensiva Brasileira

Sociedade Brasileira de Infectologia
Instituto Latino Americano de Sepse

Elaboração Final: 30 de julho de 2009
Participantes: Silva E, Salomão R, Machado FR, Carvalho NB

As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta
Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por
objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que
auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas
neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável
pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

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DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: Utilizou-se a base de dados Medline (http//www. Um total de 12 artigos foi considerado relevante e utilizado na formulação das atuais recomendações que se seguem. Os seguintes filtros foram utilizados: “Humans AND Randomized Controlled Trial AND All Adult: 19+ years. baseada em consensos. OBJETIVO: Definir as indicações de uso da Proteína C ativada em pacientes sépticos.nih.ncbi. CONFLITO DE INTERESSE: Os conflitos de interesse declarados pelos participantes da elaboração desta diretriz estão detalhados na página 966. visando à redução de mortalidade. D: Opinião desprovida de avaliação crítica. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. C: Relatos de casos (estudos não controlados).nlm.gov/pubmed) com o único descritor “drotrecogin alfa activated”. 2 Sepse: Proteína C Ativada . estudos fisiológicos ou modelos animais.

mas já foi possível demonstrar que. existe redução na produção de citocinas inflamatórias (TNFα. disfunção de múltiplos órgãos e morte1(A). por sua vez. sendo capaz de inibir o sistema fibrinolítico por meio da ativação do inibidor da fibrinólise trombina-ativável (TAFI). A totalidade de seus efeitos é ainda desconhecida. contribuindo para modulação da inflamação/ Sepse: Proteína C Ativada 3 . IL1 e IL6) e diminuição da adesão leucocitária. sendo o resultado final da resposta do hospedeiro à infecção o desenvolvimento de dano endotelial difuso. Além disso. do fluxo microvascular. Dessa forma. Por outro lado. A exposição do fator tecidual é o passo inicial para ativação da cascata da coagulação que se segue com a ativação da trombina e culmina com a formação do coágulo de fibrina. A ação da proteína C ativada (PCA) pode interferir em vários pontos da resposta do hospedeiro à infecção. desde suas fases mais iniciais. Nesse processo. ou seja. a ativação da proteína C (agente do sistema fibrinolítico) fica comprometida pela resposta inflamatória. trombose microvascular. inflamação e coagulação se confundem. estimulando-se e inibindo-se mutuamente. isquemia orgânica. Agentes infecciosos e citocinas inflamatórias liberadas precocemente na sepse (como fator de necrose tumoral – TNFα e interleucina 1 – IL1) ativam a coagulação por meio do estímulo à liberação do fator tecidual por monócitos e pelo endotélio. INTRODUÇÃO A resposta inflamatória na sepse é integralmente ligada à intensa atividade pró-coagulante e ativação endotelial. mas atualmente se sabe que eles são bem mais complexos e parecem extrapolar essa ação. a própria trombina gerada é capaz de estimular múltiplas vias inflamatórias. Inicialmente se pensava que seus efeitos estavam restritos à cascata da coagulação. um inibidor da via da fibrinólise) pelas plaquetas e endotélio. que culminam com melhora na função endotelial. além do aumento da fibrinólise (por meio da inibição do PAI-1). da inativação dos fatores V e VIII e da redução da geração da trombina. tanto as citocinas liberadas quanto a própria trombina gerada podem interferir no potencial de fibrinólise do organismo por meio do estímulo à liberação do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1 – um potente inibidor da ativação do plasminogênio.

1% pelo menos duas disfunções orgânicas. O escore ENHANCE5(B).5%.7% com das demais disfunções orgânicas1. havendo assim aumento do risco de sangramento inflamatórios. Assim. APACHE II não é um escore de gravidade. A utilização do escore APACHE II e estudos de segurança da droga vêm de um como critério para indicação da medicação tem estudo obser vacional. não A evidência relacionada ao uso de PCArh randomizado. 24. aleatorizados e controlados: PROWESS2(A) e ADDRESS 3(A). Informações adicionais Controvérsias existem na definição de “alto sobre farmacocinética (e alguns poucos dados risco de morte”. e de barreiras endoteliais.5). Foi relatada maior provavelmente responsável pela atividade in incidência de sangramento sério no grupo que vitro da PCArh na expressão de perfis genéticos utilizou a medicação (3. demonstrou-se redução no risco receberem a medicação. agência reguladora europeia. com pelo menos duas disfunções conhecida como drotrecogina α ativada. O estudo que se seguiu ao PROWESS. e pode estar associado a aumento do risco de sangramento. em pacientes com critérios para eleição de pacientes candidatos a sepse grave.8% grupo placebo vs. em choque recombinante da proteína C ativada (PCArh) séptico. mostrou mortalidade semelhante é essencialmente baseada em dois estudos a do grupo que usou PCArh no primeiro estudo. redução no risco relativo de Estudos recentes demonstraram presença do morte de 19. os pacientes que se população de pacientes sépticos foi testada na beneficiaram do uso da medicação eram década passada com a utilização de forma basicamente aqueles mais graves.0%) (p=0. com receptor endotelial da proteína C (EPCR) em número de tratamentos necessários para salvar diversas células e não só no endotélio. denominado ENHANCE. duplo-cego. favoráveis representados por efeitos anti.4% (IC 95%: 6.5% vs. 4 Sepse: Proteína C Ativada . o relativo de morte por todas as causas em 28 EMEA. uma vida (NNT) de 162(A). e sim de prognóstico. bem (mortalidade de 30. como um dos 24 μg/kg/h durante 96 horas. antiapoptóticos e estabilizadores sério em 1. aumento do risco de 7. aberto.06). utilizado nos estudos na estratificação dos multinacional. pacientes e foi adotado pelo FDA. de fase III.2% de sangramento em 28 dias. Entretanto.coagulação e melhora da pressão arterial. chamado limitações práticas e metodológicas. O USO DE PROTEÍNA C ATIVADA EM PACIENTES alfa ativada foi associado com significativa COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO ESTÁ redução na mortalidade em pacientes com sepse RELACIONADO À REDUÇÃO DE MORTALIDADE? grave. A hipótese da utilização de APC numa De forma interessante. grupo PCArh). já que o benefício com o uso da de farmacodinâmica) advêm de análises medicação apenas foi observado nessa sub- realizadas paralelamente ao PROWESS4(A) população. O estudo demonstrou redução absoluta orientar a prescrição da droga em pacientes com no risco de morte em 28 dias de 6. durante período de infusão. 2. orgânicas. este escore foi O estudo PROWESS.6-30. o tratamento com drotrecogina 1. Em contrapartida. placebo-controlado. agência avaliou a administração da PCArh na dose de reguladora norte-americana. optou por dias2(A).2(A).

como. EXISTE BENEFÍCIO e baixo risco de morte. adequada ressuscitação volêmica. ou qualquer paciente. N A SUBPOPULAÇÃO DE PA C I E N T E S < 25 ou apenas uma disfunção orgânica CIRÚRGICOS COM SEPSE GRAVE. receberam placebo6(B). pressão venosa central (PVC) publicado de seguimento de um ano dos e saturação venosa de oxigênio (SvO2).1%. IC95% de 0.5% respectivamente.2%. e PCArh: 228). p=0. A avaliação de indivíduos com sepse grave e baixo risco de morte. p = 0. por sangramentos sérios.3 e 28. 18.02) e no tratamento do paciente. HÁ BENEFÍCIO (ADDRESS). definido como APACHE 3. Recomendação 2. nesta população3(A).5% vs. desde que não haja nenhuma contraindicação. com disfunção orgânica induzida pela sepse associada com aumento na incidência de associada a “alto risco de morte”. a entre os grupos placebo e PCArh (20.4% vs.6%. 2.98. de 31. Não cirúrgicos (operados em até 30 dias) do estudo foi observada redução da mortalidade hospitalar PROWESS (placebo: 246. respectivamente 7 (A). sendo interrompido o estudo após análise interina. não recebam PCArh. por não haver nenhum indício de Na análise do subgrupo de pacientes benefício em relação ao grupo placebo3(A). diferença de mortalidade entre os pacientes 20. Também foi encontrada Entretanto. seguida de otimização Por outro lado.08. RR:1. Recomendação Recomenda-se o uso de PCArh em pacientes A ausência de efeito benéfico do tratamento.86 a 1.00 com IC95% de tratados com drotrecogina e os pacientes que 0.34. Vale ressaltar que a PCArh só deve ser maior ocorrência de sangramento grave durante considerada após as medidas iniciais do a infusão (2. o que pacientes que receberam PCArh não costuma ocorrer apenas após as primeiras 6 demonstrou nenhum incremento na horas do atendimento. ou Sepse: Proteína C Ativada 5 .28). indicam que a PCArh não exemplo. é possível mortalidade a longo prazo (durante o período se observar a tendência de melhora ou não do entre a alta hospitalar e um ano). NA POPULAÇÃO COM SEPSE GRAVE E BAIXO Recomenda-se que pacientes com sepse grave RISCO DE MORTE. a saber. avaliado.9% vs. por exemplo. pelo escore de APACHE II maior ou deve ser utilizada em pacientes com sepse grave igual a 25 e/ou mais de uma disfunção orgânica.92 a 1.01) culturas e início da antibioticoterapia. trata-se de análise de subgrupo. abordagem do foco infeccioso. estudo recentemente da pressão arterial. coleta de período de 28 dias (3.2%. Nesse período.16) e da mortalidade em 28 dias (17% receberam placebo não foi significativa. 1. p = 0. com baixo risco de morte. p= 0. informação esta que contribuirá para prejuízo em comparação com os pacientes que a melhor definição da indicação da droga. não demonstrou redução da EM TERMOS DE REDUÇÃO DE MORTALIDADE mortalidade hospitalar e da mortalidade em 28 COM O USO DE PROTEÍNA C ATIVADA? dias. sendo vs. ASSOCIADO AO USO DA PROTEÍNA C pela presença de escore APACHE II menor que ATIVADA? 25 ou apenas uma disfunção orgânica. RR:1.

Pelo menos dois fatores podem transfusão de três unidades ou mais de ter contribuído de maneira sinérgica para o concentrado de hemácias por dia.0004). devem receber a medicação. hemorragia do estudo PROWESS com as mesmas intracraniana ou se houve necessidade de características. Embora o estudo ainda poderia ser favorável à utilização da PROWESS tenha administrado a medicação em PCArh. em alto risco de óbito podem se beneficiar do uso ambos os grupos (cirúrgicos e não cirúrgicos). Conclui-se que. a força de evidência do pacientes com até 48 horas de instalação da estudo não permite considerar esta conclusão primeira disfunção orgânica. Uma análise de pacientes do banco de dados 4. de forma geral. Entre os pacientes não cirúrgicos. ou Pacientes cirúrgicos. nesta população de pacientes. sem poder suficiente para definição de No estudo ADDRESS. A ocorrência de sangramento dificuldade dos investigadores em discernir durante a infusão foi de 16. e aumentou o risco de sangramento. comparado a 12. foi realizada análise efeitos em mortalidade pelo pequeno número post-hoc em um subgrupo de pacientes que de indivíduos.7% entre os estado inflamatório induzido por procedimento pacientes cirúrgicos que receberam PCArh. cirúrgico de um induzido por sepse grave. em sepse grave. Esta análise Houve aumento significativo do risco de demonstrou aumento na mortalidade nos sangramento. Pacientes cirúrgicos com disfunção única não quer seja ele sério ou não.seja.1% no grupo placebo Portanto. também esteve associada com risco aumentado de sangramento sério durante infusão. do risco de sangramento durante a infusão. seja nos Recomendação pacientes do PROWESS. QUAL É O MOMENTO IDEAL PARA ADMINIS- INDEPTH (International Integrated Database TRAÇÃO DA PROTEÍNA C ATIVADA? for the Evaluation of Severe Sepsis and Drotrecogin alfa activated Therapy) demonstrou O tempo é fundamental no tratamento da que. 28 dias. (p=0. há evidência de maior com segurança8(B). A administração da PCArh caso de disfunção única. benefício nos pacientes tratados nas primeiras 24 6 Sepse: Proteína C Ativada . em relação ao grupo placebo. e o comparado com 7. embora apresentem maior risco de o uso de PCArh esteve associado com aumento sangramento que os pacientes não cirúrgicos. em dois dias aumento na mortalidade deste subgrupo: a consecutivos. com na coorte cirúrgica. Esses dados mostraram-se consistentes O evento sangramento foi definido como sério. entretanto. haviam sido submetidos à cirurgia recente e com apenas uma disfunção orgânica3(A).7% do grupo placebo aumento do sangramento pós-operatório. apesar dos pacientes cirúrgicos terem sepse grave. o índice de sangramento durante a infusão foi esta intervenção não reduziu mortalidade em de 19.0028). O sucesso das inter venções apresentado menor benefício que os pacientes terapêuticas está diretamente relacionado à não-cirúrgicos. quando comparados a um subgrupo de pacientes se resultou em risco de morte. incluindo sangramentos sérios pacientes que fizeram uso de PCArh durante o nesta população. de PCArh.6% nos pacientes tratados com PCArh. Como se pode notar. a relação entre risco e benefício precocidade da sua instituição. estudo. não está indicado o uso de PCArh no (p=0.

pode-se administrar a cogitado de forma mais precoce e outras em que medicação mesmo antes das medidas iniciais de seria mais apropriado aguardar algum tempo ressuscitação. Se estes • Traumatismo craniano com necessidade de pacientes apresentarem deterioração do quadro internação. lesão com efeito de administrar a medicação dentro das primeiras de massa ou evidência de herniação 24 horas de instalação da disfunção orgânica. deveria ser introduzida o mais precoce possível. levar a uma melhora clínica importante em 6 a 12 horas. • Presença de cateter peridural. o uso da PCArh apenas para pacientes com alto risco de PCArh não está recomendado. o que faria com que a droga não estivesse mais indicada. respeitando as contraindicações e tempo de • Trauma com risco de sangramento grave. Estas situações incluem As contraindicações ao uso da PCArh estão a maioria das demais condições que mais abaixo relacionadas: frequentemente geram sepse grave/choque séptico: pneumonias. antes de se utilizar essa medicação9(D). respeitados aqui a indicação de Para algumas populações. Recomendação Todos os esforços devem ser feitos no sentido • Neoplasia intracraniana. Em outras situações. EXISTE EVIDÊNCIA DE QUE O USO DE PROTEÍNA O grupo de patologias que potencialmente teria C ATIVADA ESTEJA CONTRAINDICADO EM benefício com tratamento mais precoce (entre DETERMINADAS SITUAÇÕES CLÍNICAS NO 3 e 6 horas) inclui a púrpura fulminante. A administração deve 24 h) está associada a melhores resultados do que ser feita o mais precocemente possível. recente (< 3 meses). É possível se fazer distinção entre algumas como púrpura fulminante. • Sangramento interno ativo. a PCArh medular recente (< 2 meses). infecção da corrente sanguínea • Acidente vascular cerebral hemorrágico relacionada a cateteres e coleções intra. cirurgia intracraniana ou ou baixa resposta ao controle do foco. o controle do foco critérios de exclusão dos estudos e/ou em infeccioso e a resposta ao suporte inicial podem contraindicações 2. abdominais ou abscessos drenados cirurgicamente ou de forma percutânea.horas do diagnóstico5(B). cerebral. Em algumas afecções específicas. a administração no segundo dia de disfunção assegurando-se que o paciente não tenha tido orgânica (entre a 24ª e a 48ª hora). pielonefrite secundária a obstrução da via urinária. 5. na dependência da condições onde o uso de PCArh deve ser gravidade do paciente.3(A) 9(D). colangite ascendente. a administração pode revelou que a administração precoce (nas primeiras ser feita em até 48 horas. baseado em óbito. para avaliar a resposta ao tratamento inicial padrão. segurança para os procedimentos invasivos. O estudo ENHANCE Caso não seja possível. boa resposta com as medidas usuais de ressuscitação. PACIENTE COM SEPSE GRAVE/CHOQUE SÉPTICO? síndrome do choque tóxico e a meningite meningocócica. Sepse: Proteína C Ativada 7 .

constituindo acima indicadas. pacientes que inicialmente apresentem níveis de • Administração recente de terapia trom- plaqueta abaixo de 30. com transfusões se necessário9(D). Outras situações devem ser consideradas de Além das contraindicações absolutas e relativas risco para a utilização de PCArh. a despeito de transfusões repetidas. a infusão da droga deve ser interrompida até que a transfusão seja efetuada e • Tempo de tromboplastina parcial ativada a contagem pós-transfusão indique que o paciente alterado pela sepse – TTPA > 120 s. constitua um risco importante. • Endocardite bacteriana (avaliar antes possibilidade de lesão cerebral/aneurisma • Gestantes. Por essa mesma razão. deve-se de plaquetas acima de 30. micótico). devido • Cirurgia com disfunção orgânica única. 8 Sepse: Proteína C Ativada . pois o consumo de plaquetas nesses pacientes • Sangramento intestinal recente (há menos encontra-se muito aumentado e. • Qualquer situação na qual o sangramento • Pacientes pediátricos10(A).000 durante a infusão considerar o potencial benefício frente à da droga. a indicação deve orais. recomenda-se manter a contagem contraindicações relativas. A gravidade do caso e o risco aumentado de contagem de plaquetas deve ser monitorada sangramento. • Administração recente de inibidores da Em quaisquer outras ocasiões em que haja glicoproteína IIb/IIIa. por vezes. a sua localização. ou anticoagulantes algum risco de sangramento. particularmente difícil de controlar. para antecipar quedas na • Tempo de protrombina alterado pela sepse – contagem de plaquetas. (há menos de três meses) Os pacientes com contraindicações relativas devem ter seu risco-benefício avaliado • Malformação arteriovenosa intracraniana. saiu da faixa de risco. Esse cuidado é necessário. aspirina (> 650 mg/d) ou demais ser individualizada e o julgamento clínico antiagregantes plaquetários (há menos de cauteloso deve ser utilizado na avaliação de risco- sete dias). ou seja.000/mm3).000 não devem receber bolítica (há menos de três dias).0. Nelas. benefício. • Plaquetopenia grave (< 30. • Doença hepática crônica grave. Caso os níveis caiam abaixo RNI > 3. não se de seis semanas). transfusão para permitir o início da medicação9(D). São elas: cuidadosamente em intervalos curtos durante o período de tratamento. individualmente. Recomendação Pacientes com contraindicação absoluta para • Acidente vascular cerebral isquêmico recente o uso de PCArh não devem receber a medicação. consegue a correção necessária. desse limite.

sua interrupção está indicada. em situações de urgência. no estudo PROWESS. ou manobras de três grupos distintos11(A). nefrostomia. diretamente a necessidade de suspensão da 7.6. visto tratar- horas antes de qualquer procedimento. drenagens percutâneas etc. suspenso enquanto o cateter estiver no local. Em AUMENTO DO RISCO DE SANGRAMENTO? razão da meia-vida curta da molécula.). HÁ EVIDÊNCIA DE QUE É NECESSÁRIA A medicação. endoscopia digestiva alta. cateter venoso central em sítios resultar em doses subterapêuticas. paracentese. central em sítios não-compressíveis. fossem resolvidos11(A). exceto se de um agente anticoagulante. podendo ser religada 12 horas após sua O estudo concluiu pela equivalência na remoção9(D). a suspensão 2 horas antes já estabelecidas e aleatorizados na razão de 1:1:2 do procedimento é indicada. a infusão deve ser interrompida duas sob uso de PCArh foi questionado. Para procedimentos de maior e com a presença de pelo menos duas porte. intubação orotraqueal). punção lombar. como cirurgias que possam ser necessárias disfunções orgânicas foram aleatorizados em no decorrer do seguimento. heparina de baixo peso de implante de cateter peridural. No caso não fracionada (HNF). aleatorizado e controlado. aumento do risco de sangramento quando da podendo ser retornada imediatamente após. a suspensão deverá ser feita 2 horas antes Pacientes adultos portadores de sepse grave e o reinício apenas 2 horas depois do com alto risco de morte (APACHE II ≥ 25) procedimento. que na prática poderia arterial. mortalidade do grupo que recebeu PCArh e heparina Sepse: Proteína C Ativada 9 . Outro compressíveis. mas com retorno para receber tratamento simultâneo com: heparina apenas após 12 horas do procedimento. os UTILIZAÇÃO DE HEPARINA PROFILÁTICA EM episódios de sangramento foram mais PACIENTES SOB USO DE PROTEÍNA C ATIVADA? frequentes durante procedimentos 2 (A). para trombose venosa profunda em pacientes Assim. o procedimentos mais invasivos (cateter venoso estudo XPRESS. Assim. O USO CONCOMITANTE ESTÁ ASSOCIADO A Assim. Todos os grupos ressuscitação cardiopulmonar (se fraturas de foram tratados com PCArh nas doses terapêuticas esterno e costelas). estudos in vitro haviam apontado para aumento do clearance da PCArh na presença de altas Diante de pequenos procedimentos (cateter doses de heparina. a interrupção do tratamento restabelece a A necessidade de utilização de profilaxia hemostasia aos níveis prévios em 2 horas4(A). dreno de foi conduzido para que esses questionamentos tórax. O INVASIVOS? restabelecimento da infusão vai depender do tipo de procedimento e da ocorrência ou não de Embora nenhum estudo tenha avaliado complicações a ele associadas. E XISTE EVIDÊNCIA QUE A PROTEÍNA C Recomendação ATIVADA DEVA SER SUSPENSA PARA A A proteína C ativada deve ser interrompida REALIZAÇÃO DE PROCEDIMENTOS MÉDICOS 2 horas antes de procedimentos invasivos. Para associação das duas medicações. o uso deve ser molecular (HBPM) ou placebo. Além disso. a questionamento procedente seria o possível medicação deverá ser suspensa 2 horas antes.

Apesar de no grupo que fez uso de PCArh + heparina (0. A maioria dos serviços não dispõe incidência de acidente vascular cerebral isquêmico dessa medicação. suas mortalidades àquela do grupo controle. estudo XPRESS não observou diferenças no número de eventos graves de sangramento entre os Recomendação dois grupos estudados (3. o realizadas no Brasil.5%) haver evidência de ser custo-efetivo para com relação ao grupo controle (1. ficando ainda demonstrada menor elevado. houve uma tendência à menor mortalidade 8. Na verdade. Se recomendar o uso de proteína C ativada em considerado o número total de eventos de termos de custo-efetividade no Brasil. heparina em associação à PCArh (12. Diferenças significativas de de sangramento e é aceitavelmente seguro. Entretanto.163).009). embora sangramento (eventos graves + eventos não graves os dados mundiais apontem ser essa medicação de sangramento).9% para o grupo de estudo Não existem dados suficientes para se contra 5. para APACHE < 25)12(B) até o presente momento. o uso concomitante não é analisando-se isoladamente o grupo que recebeu necessário para a prevenção de fenômenos HNF e o grupo que recebeu HBPM e comparando trombóticos. fabricante do produto.32).4% no grupo PCArh + heparina versus 10.9%). p=0.(28. este foi maior no grupo de usou custo efetiva.3%) com relação ao grupo que recebeu PCArh eficácia da drotrecogina ou aumento do risco e placebo (31. por tal motivo. não existem análises de custo Com relação à incidência de sangramentos. NO TRATAMENTO DE SEPSE GRAVE É CUSTO- EFETIVA? O número de eventos tromboembólicos também foi semelhante entre os grupos de A PCArh é uma droga de custo bastante aleatorização. EXISTEM DADOS QUE DEMONSTREM QUE A no grupo que utilizou drotrecogina alfa ativada em ADMINISTRAÇÃO DA PROTEÍNA C ATIVADA conjunto com heparina.9% no grupo CONFLITO DE INTERESSE controle. Associação de Medicina Intensiva Brasileira Recomendação e o Instituto Latino Americano de Sepse O uso concomitante de PCArh e heparina receberam verbas de patrocínio da empresa Eli profilática não implica em diminuição da Lilly do Brasil. 10 Sepse: Proteína C Ativada . com pacientes com APACHE > 25 (não o sendo p=0.2% para o grupo controle. p=0. mortalidade também não foram observadas.8%.

Sablotzki A. Drotrecogin Ther 2002. et al. alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized 5. the bedside and patient identification. Care 2003. McCollam JS. in a large surgical cohort. Janes JM. N Engl J Med 9. Dhainaut JF. International human activated protein C for severe sepsis. Levi M.140:726-39. Laterre PF. Levy H.176:483-90. Kalil A. Abraham E. Linde-Zwirble WT. Ramsay A. Crit Helterbrand JD. Trzaskoma BL. 12.31:1-11.35:1457-63. alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Crit Care Med 2003. Goldstein B. Artigas A.188:212-20. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of drotrecogin alfa (activated) in 10. Dhainaut JF. Drotrecogin alfa (activated) treatment in 11. Lancet 2007. Vincent JL. et al. Bernard GR. Macias WL. Antonelli M. Am J Surg 2004. Abraham E.369:836-43. Barie PS. Lowry S. Johnson G 3rd. Lopez-Rodriguez 8. Payen D. Laterre PF. Effects of 7. Wittebole X. Bernard GR. Sepse: Proteína C Ativada 11 .7:445-50. Am J Respir early treatment. severe sepsis from the global open-label Artigas A. Barie PS. Drotrecogin alfa (activated) as adjunctive therapy for severe sepsis-practical aspects at 4. integrated database for the evaluation of N Engl J Med 2001. Macias WL. Peters M. Prophylactic trial ENHANCE: further evidence for heparin in patients with severe sepsis treated survival and safety and implications for with drotrecogin alfa (activated). dysfunction in the PROWESS trial. Dhainaut JF. Nadel S.344:699-709. et al. Qualy RL. Seger M. Garg R. Angus DC.72:391-402. et al. et al. Crit Benefit/risk profile of drotrecogin alfa Care Med 2003. Clin Pharmacol H. Laterre PF. Clinical review: 2005. Williams M. Yan SC. Trzaskoma G. Correll NL. et al. (activated) in surgical patients with severe sepsis. Ely EW. Clermont 6. Dalton patients with severe sepsis. Ball DE. Doig controlled trial.31:834-40. Vincent JL. Jamal HH. Levy M. [activated] in Early stage Severe Sepsis) long. C. 2. Basson BR. drotrecogin alfa (activated) on organ Bates BM. Angus DC. Douglas I. et al. et al. Lowry SF. severe sepsis and drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data 3. REFERÊNCIAS term follow-up: one-year safety and efficacy evaluation. LaRosa SP. 1. Basson BR. Crit Care Med Crit Care Med 2007. Laterre PF. Williams MD. Booth FV. Efficacy and safety of recombinant G. Williams MD.353:1332-41.33:2266-77. ADDRESS Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (ADministration of DRotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Beale R. Vincent JL. Surgery Talwar D. Drotrecogin 2006. Williams MD. et al. Putensen C. et al. 2005. BL. Crit Care Med 2007.