Biokemija II

URAVNAVANJE CELIČNIH AKTIVNOSTI 07/08

URAVNAVANJE CELIČNIH AKTIVNOSTI
Uravnavanje celičnih aktivnosti
Prenso signala-splošno.

Celice med seboj delujejo usklajeno ter na ta način omogočajo normalno delovanje organizma. Usklajeno delovanje jim omogoča celična komunikacija, ki lahko poteka na različno dolge razdalje. Osnova celične komunikacije so signalne molekule in njihovi specifični receptorji. Poznamo več različnih načinov prenosa signala, parakrino, avtokrino, endokrino, preko sinapse in od kontakta odvisno.

Zunajcelični posredniki. Signalne molekule. Endokrini način celične komunikacije poteka preko hormonov. Hormoni so signalne molekule, ki jih sintetizirajo specifične celice endokrinega sistema in jih izločajo v kri. Koncentracija hormonov v krvi je cca. 10-9 nmol. Hormoni po krvi potujejo do tarčne celice, v katreri sprožijo določen odgovor. Stopnje v prenosu signala: a.) V specifičnih celicah se sintetizira signalna molekula (hormon). b.) Signalana molekula se sprosti v kri in se po njej prenese do tarčne celice. c.) Tarčna celica zazna signal s specifičnim receptorjem, ki se lahko nahaja na membrani ali v citoplazmi, odvisno od lastnosti, ki jih ima signalna molekula. Lipidotopne molekule lahko prehajajo membrano, vendar se ne morejo pomikati po citoplazmi, zato imajo običajno citosolne receptorje. Za vodotopne molekule velja ravno obratno, zato so njihovi receptorji na celičnih membranah. d.) Sproži se kaskada znotrajceličnih dogodkov, ki prenesejo signal. e.) Tarča celica se odzove na signal tako, da se v njej spremeni določen celični proces. f.) Signal se prekine, signalana molekula pa razgradi.
Glede na strukturo ločimo različne tipe hormonov. Poznamo hormone, ki so derivati AK, peptidne hormone, ki so lahko zgrajeni samo iz AK ali pa imajo dodano še sladkorno komponento (glikoproteini) in derivate lipidov, steroidne hormone ter prostaglandine.

Celični receptorji za signalne molekule. Vezava liganda in receptorja je specifična, zato ima vsak hormon svoj receptor. Receptorji se ne razlikujejo med seboj samo glede na vezan ligand, ampak jih lahko, glede na način prenosa signala, razdelimo na skupine. Širše gledano med membranskimi receptorji ločimo receptorje povezane z G-proteini, receptorje z encimsko aktivnostjo in receptorje, ki sprožijo proteolitično aktivnost.

1

Biokemija II

URAVNAVANJE CELIČNIH AKTIVNOSTI 07/08

Tirozin kinazni receptorji1 so eni izmed receptorjev z encimsko aktivnostjo. Na njih ločimo ekstracelularni, membranski in intracelularni del. Ekstracelularni je N konec, ki je namenjen vezavi liganda. Intracelularni del, COOH konec, ima tirozin kinazno aktivnost ali pa je povezan s encimom tirozin kinaza. Ko se ligand veže na receptor, pride do njegove dimerizacije, kar je signal za aktivacijo encimske aktivnosti. Verigi si navzkrižno fosforilirata tirozinske ostanke, čemur pravimo avtofosforilacija. S fosforiliranimi tirozinskimi ostanki se povežejo proteini, ki signal prenesejo naprej v notranjost celice. Pri tem prenosu sodeluje nepredstavljivo veliko molekul. Smisel tega je, da signal do končnega prejemnika pride počasi in omiljen, kar omogoči celici, da se pripravi na spremembo. Tisti receptorji, ki so zgolj povezani s kinazo, se običajno povežejo z JAK (rastni hormon) ali TIK kinazo, ki je locirana blizu receptorja. Primer je delovanje leptina. Leptin se veže na receptor, ki aktivira JAK kinazo. Le ta fosforilira STAT (signal trans. activating transcription) TF, ki je lokaliziran na plazemski membrani. Fosforiliran STAT se dimerizira in potuje v jedro, kjer sproži transkripcijo. Z G-proteini povezani receptorji 7x prehajajo membrano. Na C terminalnem delu so povezani z G- proteini. Le ti so svoje ime dobili zaradi vezave GTP oz. GDP. Vezan GTP pomeni aktivno, vezan GDP pa neaktivno stanje. Poznamo heterotrimerne in monomerne G-proteine. Monomerni ali male GTPaze so zgrajeni le iz enega 20-30kDa velikega dela, medtem ko so heterotrimerni zgrajeni iz treh podenot, α, β in γ. β in γ podenoti sta tesno povezani, medtem ko je α podenota večja, se lahko odcepi in je mesto vezave GTP oz. GDP. G-proteini imajo vezane MK ali izoprenilirane proteine2, ki jim omogočajo povezavo z membrano. Ob vezavi liganda na receptor se le ta konformacijsko spremeni, kar vpliva na G-protein tako, da se GDP odcepi, veže se GTP. Aktivirana α podenota oddisocira in deluje na tarčne proteine. Eden od možnih tarčnih proteinov je adenilil ciklaza, ki iz ATP tvori cAMP.
3

Te receptorje povezujejo tudi z rakavimi obolenji. Izopreniliran protein je protein z vezanim lipidom, ki ga pripenja na membrano. 3 Viagra je inhibitor fosfodiesteraze, ki pretvarja cGMP v GMP.
1 2

2

Biokemija II

URAVNAVANJE CELIČNIH AKTIVNOSTI 07/08

Glede na učinek, ki ga ima G-protein na encim, ločimo stimulacijske in inhibitorne G-proteine. Stimulacijski G-proteini so povezani z ACTH in glukagonom, inhibitorni pa z adenozinom ter PGE1. cAMP deluje naprej na protein kinazo A. Protein kinaze na proteinih fosforilirajo AK ostanke, običajno tiste, s stransko OH skupino. Primer sta serin-treoninska in tirozinska kinaza. Na ta način se protein inaktivira ali aktivira. Drugi tarčni protein je fosfolipaza C, ki fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat (PIP2) razgradi na diacilglicerol (DAG) in inozitol trifosfst (IP3). DAG vpliva na delovanje protein kinaze C, medtem ko IP3 deluje na receptorje v celični membrani in membrani ER ter preko njih vpliva na vdor Ca v celico. G-proteini pogosto integrirajo s proteini iz drugih signalnih poti in na ta način sodelujejo pri prenosu signala. Primer je odpiranje K kanala, kot posledica vezave liganda na receptor. Sčasoma se mora signal prekiniti, zato imajo G-proteini tudi GTPazno aktivnost, ki GTP hidrolizira v GDP ter s tem prekine signal. Vendar ta intrinzična GTPaza deluje zelo počasi in za svoje delovanje potrebuje pomoč od drugod. Na ta način je zagotovljeno, da se signal ne prekine prehitro. Primer encima, ki inhibira GTPazno aktivnost je toksin kolere. Toksin s tem povzroči stalno aktivnost cGMP, kar ima za posledico preveliko izločanje Na in vode iz telesa. Pogosto je posledica zmanjšane koncentracije hormonov v krvi, odstranitev določenega deleža njihovih receptorjev z membran. Receptorji se fosforilirajo, kar je signal za njihovo endocitozo in skladiščenje, običajno v ER. Ras GTPaza je majhna GTPaza, ki prenaša signal znotraj celice. Normalno je vezana na membrano preko farnisila (preniliran protein). Če te povezave ni, ne more prenašati signala. Njena dejavnost je uravnavana s GEF in GAP proteini, zato napaka ali mutacija lahko vodi v rakaste tvorbe. Ker ima relativno šibko GTPazno aktivnost, potrebuje modulatorje.

Znotrajcelični posredniki prenosa signala.

O znotrajceličnih posrednikih je bilo vse povedano pri posameznem transporterju, s katerim je njihovo delovanje povezano.
Za vse kinaze, ki jih v organizmu ni malo, pravimo, da so molekularna stikala, saj s svojim delovanjem aktivirajo ali inaktivirajo določene proteine. Poenostavljeno, proteine lahko dajo na ON ali OFF. Enako velja za G-proteine, ki so glede na modulatorje, lahko aktivni ali neaktivni. Od njihovega stanja so odvisni poteki številnih reakcij v celici.

3

Biokemija II

URAVNAVANJE CELIČNIH AKTIVNOSTI 07/08

Biokemični vidiki delovanja
Hierarhična ureditev hormonskega delovanja. Glavni regulator izločanja hormonov v človeškem organizmu je hipotalamus, ki izloča regulatorne hormone, ki vplivajo na delovanje hipofize. Iz hipofize sproščeni hormoni spodbujajo ali zavirajo delovanje številnih endokrinih organov. Izločanje večine hormonov je regulirano s t.i. negativno povratno zanko. Poznamo kratko in dolgo negativno povratno zanko. Kratka zanka je vezana na hormone hipofize, ki povratno delujejo na hipotalamus. Ob povečani koncentraciji hipofiznega hormona, hipotalamus preneha z izločanjem regulatornega hormona. Po enakem principu deluje dolga povratna zanka, le da hipotalamusu povratno informacijo prinese iz endokrinega organa sproščeni hormon. Bistvo negativne povratne zanke je, da hipotalamus prejme povratno poročilo o hormonskem stanju v organizmu in temu prilagodi količino izločenih regulatornih hormonov. Hipotalamični hormoni, sinteza, sproščanje in mehanizem delovanja. Hipotalamus je glavni regulatorni organ za nadzor izločanja hormonov v telesu. Sintetizira peptidne hormone, ki jih sprošča v lokalni obtok, s katerim je povezan s hipofizo. Hipofiza nato sprosti hormone, ki hipotalamusove 'ukaze' prenesejo do drugih endokrinih žlez. Zaenkrat je poznanih 6 hipotalamičnih hormonov, ki vplivajo na hipofizo:  tiroliberin (TRH)  gonadoliberin (GnRH)  sproščevalni hormon somatotropina (GHRH)  somatostatin  dopamin (DA)  sproščevalni hormon kortikotropina (CRH)

Hormoni hipofize, sinteza, sproščanje in mehanizem delovanja. Hipofiza sprošča peptidne (tropne) hormone:  Tiroide stimulirajoči hormon (TSH) se sproša pod vplivom TRH in deluje na ščitnico.  Poznamo dva gonadotropna hormona, folikel stimulirajoči hormon (FSH) in luteinizirajoči hormon (LH), ki se sproščata pod vplivom GnRH. FSH stimulira razvoj folikla in izločanje estrogenov pri ženskah ter vpliva na produkcijo spermijev pri moških. LH pri ženskah povzroča ovulacijo in vpliva na nastanek progesterona, pri moških vpliva na nastanek androgenov.  Rastni hormon (GH ali somatotropin) ima zelo pomembno vlogo v organizmu, zato je zelo natančno uravnavan. GHRH spodbuja njegovo nastajanje, medtem ko somatostatin njegovo nastajanje zavira. Somatotropin posredno stimulira celično rast in podvajanje ter s tem vpliva na rast kosti, mišic in maščevja.  DA zavira produkcijo prolaktina (PH), ki stimulira razvoj mlečnih žlez in produkcijo mleka.  Adrenokortikotropni hormon (ACTH) se sprošča pod vplivom CRH in stimulira sproščanje glukokortikoidov v nadledvični žlezi.  Melanocit stimulirajoči hormon (MSH) stimulira melanocite k produkciji melanina.

4

Hormoni ščitnice, sinteza, mehanizem delovanja, inaktivacija in razgradnja. Ščitnica je mesto nastanka tiroidnih hormonov, ki so derivati AK. Sinteza hormonov poteka v celici iz tirozina, ki se s pomočjo proteaz pretvori v tiroglobulin. Tiroglobulin se sprosti v lumen folikularnega koloida, kjer poteka jodiranje tirozinskih ostankov. Jod vstopa v celico z aktivnim transportom preko črpalke in se na luminalni površini celice pretvori v aktivno obliko s tiroidno peroksidazo. Ob ustreznam signalu se tiroglobulin reabsorbira v celico z endocitozo in v njej razpade na dva dela, trijodotironin (T3) in tiroksin (T4). Trijodotironin nastane z združitvijo monojodotironina in dijodotironina, medtem ko tiroksin nastane z združitvijo dveh dijodotironinov.

T3 in T4 potujeta v kri, kjer se vežeta na TBG (thyroxin-binding globuline), albumine ali transtiretin ter se tako preneseta do tarčnega organa. Aktivna sta le v prosti obliki. T3 je bolj aktivna oblika hormona, vendar je zastopana v nižjih koncentracijah. Receptorje imata v celici, predvsem na mitohondrijih. Kot posledica njunega delovanja se tvori več ATP, kar izzove ustrezen odgovor celice. Tiroidni hormoni imajo lahko receptorje tudi v jedru. V tem primeru vplivajo na aktivacijo genov in transkripcijo ter po tej poti učinkujejo na aktivnost celice. Tiroidni hormoni stimulirajo glikolizo in tvorbo holesterola v jetrih, povečajo lipogenolizo, glukoneogenezo in senzibiliteto tarčnih celic za inzulin. Zaradi večje produkcije holesterola, se tvori tudi več žolčnih kislin. Pospešujeta metabolizem in produkcijo toplote v telesu, potrebna sta tudi za normalen razvoj CŽS in normalno rast. Po končanem delovanju se hormona inaktivirata tako, da se dejodirata, nato pa spremenita svojo strukturo toliko, da se lahko izločita iz telesa. Izločanje tiroidnih hormonov regulira izločanje tirotropina (TSH) iz hipofize, katerega izločanje nadzoruje hipotalamus s tiroliberinom (TRH). Ko koncentracija tiroidnih hormonov v krvi naraste, se z negativno povratno zanko zmanjša izločanje TRH, kar pomeni manj izločanja TSH in končno zmanjšano sproščanje tiroidnih hormonov.

Tiroidni hormoni niso edini hormoni, ki jih proizvaja ščitnica. V ščitnici se tvori še en peptidni hormon, kalcitonin. Več o njem vpr. 31.8.

Pankreatični hormoni, sinteza, mehanizem delovanja, razgradnja. Glavna pankreatična hormona sta inzulin in glukagon. 51AK dolg peptidni hormon inzulin izločajo β-celice, 29AK dolg glukagon pa α-celice. Hormona sta si po delovanju antagonista, ki skrbita za raven glukoze v krvi. Pri tem vpliata na metabolizem vseh osnovnih hranil. V vsakem stanju sta prisotna oba hormona, spreminja se le njuno razmerje. Običajno so te spremembe ciklične, glede na hranjenje. V sitem stanju se izloča več inzulina, hormona obilja, ki poveča privzem glukoze v celice. V celicah pospeši sintezo MK, proteinov in glikogena. Ker se glukoza intenzivno porablja, se njena koncentracija v krvi zmanjša. V stanju pomanjkanja se izloča več glukagona, ki metabolizem naravna tako, da se koncentracija krvne glukoze dvigne. Pospešuje glikogenolizo, glukoneogenezo in ketogenezo.

Poleg razlik v delovanju, imata hormona tudi različna tipa celičnih receptorjev.

Receptor za inzulin je tirozin kinaza. Za razliko od večine tovrstnih receptorjev, je vedno dimer iz 2α in 2β podenot, ki so med seboj povezane z disulfidnimi mostički, ki jih tvorijo cisteinski ostanki. β verigi imata na citosolni strani tirozin kinazno aktivnost. Ob vezavi inzulina se aktivirata in navzkrižno avtofosforilirata. Fosforilirani tirozinski ostanki se povežejo z znotrajceličnimi prenašalci signala. Sledi eden od dveh možnih odgovorov celice. Ali se receptorji za glukozo prenesejo iz ER na površino ali pa pride do modulacije encimskih aktivnosti v celici. Normalna koncentracija glukoze v krvi je 3,6 do 6,1 mM.

V hepatocitih so prisotni GLUT2 transporterji, ki so od inzulina neodvisni. Privzem glukoze v hepatocite tako ni uravnavan z inzulinom, ampak z zasičenostjo celice in Km receptorja. Vendar je poraba glukoze v celici uravnavana z inzulinom. Od porabe pa je odvisna zasičenost. Torej inzulin posredno uravnava privzem glukoze v hepatocite. Receptor za glukagon je z Gproteinom povezan receptor. Ko se nanj veže glukagon, se na G-proteinu GDP zamenja z GTP, protein se aktivira. α-podenota disocira in aktivira adenilil ciklazo, ki povzroči pretvorbo ATP v cAMP. cAMP deluje na protein kinazo, ki inaktivira glikogen sintazo in aktivira glikogen fosforilazo. Prične se razgradnja glikogena.

Adrenalin, sinteza, mehanizem delovanja, inaktivacija. Sredica nadledvične žleze sintetizira adrenalin (=epinephrine) (cca. 75-80%) in noradrenalin (=norepinephrine) (cca. 25-30%). Strukturno se ta dva hormona popolnoma razlikujeta od hormonov skorje nadledvične žleze. Sta derivata AK, ki nastaneta iz prostega tirozina. Njuno delovanje je vezano na adrenergične receptorje, ki so povezani s heterotrimernimi G-proteini. Adrenalin in noradrenalin sta povezana s tremi glavnimi tipi adrenergičnih receptorjev, α1, α2, in β. β-adrenergični receptorji so funkcionalno podobni receptorjem za glukagon. Ob vezavi adrenalina na receptor, se le ta konformacijsko spremeni, posledica česar je, da se GDP v G-proteinu zamenja s GTP. Tako aktiviran G-protein spodbudi adenilil ciklazo, da proizvede več cAMP. GTP hidrolizira v GDP. α1-adrenergični receptorji so preko G-proteina povezani s fosfolipazo C. Le ta sproži razpad PIP2 na DAG in IP3, ki sproži vdor Ca v celico. Primer delovanja teh dveh receptorjev je aktivacija protein kinaze v jetrnih celicah. Protein kinaza je aktivna, ko je fosforilirana, do fosforilacije pa lahko pride po dveh poteh. Prva pot je preko βreceptorjev, saj le ti poskrbijo za dvig koncentracije cAMP, ki nato aktivira kinazo. Druga pot vodi preko α1-receptorjev, ki povišajo koncentracijo Ca v celici. Ca aktivira kalmodulin, ki nato aktivira kinazo. Posledica obeh poti je enaka, aktivna protein kinaza, ki aktivira razgradne poti glikogena.
α2-adrenergični receptorji so povezani z inhibitornimi G-proteini. Končni učinek njihovega delovanja je znižana koncentracija cAMP, saj ob aktivaciji G-proteini blokirajo aenilil ciklazo. Zato je posledica aktivacije α2 receptorjev na β-celicah pankreasa, inhibicija sproščanja inzulina.

Steroidni hormoni, sinteza, mehanizem delovanja, inaktivacija. Izhodna spojina za sintezo steroidnih hormonov je holesterol. Sinteza poteka v steroidogenih tkivih, to so skorja nadledvične žleze, spolne žleze in placenta ter v nekaterih neklasičnih endokrinih tkivih, kot je maščevje. V slednjem poteka predvsem pri ženskah v menopavzi. Steroidne hormone delimo na več skupin:

1. KORTIKOSTEROIDE (hormoni nadledvične žleze):
glukokortikoidi (kortizol, kortizon) mineralokortikoidi (aldosteron) Ključni za delovanje sta skrajšani stranski verigi na C17 in 3-keto-4-en struktura. Strukturi mineralo in glukokortikoidov sta si zelo podobni, vendar so majhne razlike na C17 in 18 ključne za njihovo različno delovanje. Zaradi podobnosti v strukturi se včasih pojavi rahlo navzkrižno delovanje. Funkcija: Aldosteron vpliva na reabsorbcijo Na+ v ledvicah in s tem vzdržuje koncentracijo Na+ in K+ v telesu. Veže se na receptor v citosolu, ki ga prenese v jedro, kjer vpliva na

.a .b

izražanje mRNA, kar ima za posledico nastanek novih Na+ kanalov, Na/K ATPaz in modulacijo že obstoječih kanalov in črpalk. Glukokortikoidi pomagajo zvišati krvno glukozo, zato v jetrih pospešujejo glukoneogenezo in sintezo glikogena. V skeletni mišici povečajo razgradnjo proteinov in zmanjšajo privzem glukoze. Na ta način telo pridobi AK, ki jih lahko, z glukoze-alaninskim ciklom, porabi za sintezo glukoze v jetrih. V maščevju zmanjšajo privzem glukoze in povečajo lipolizo, s čimer se pridobi glicerol, ki se lahko porabi za glukoneogenezo v jetrih. Se pravi, da glukokortikoidi sistem, preko tarčnih tkiv, naravnajo tako, da se proizvede dovolj glukoze za 'pomembna' tkiva, kot so možgani in eritrociti. Zaradi sproščanja ob stresu, kortizol imenujemo tudi stresni hormon. Poleg vseh vplivov na metabolizem zavira tudi delovanje imunskega sistema, zato ni priporočljivo njegovo sistemsko jemanje. Regulacija: Ob stresu se aktivira hipotalamus, ki prične z intenzivnejšim sproščanjem kortikotropina (CRH), kar spodbudi hipofizo k intenzivnejši tvorbi adenokortikotropnega hormona (ACTH). Zvišana koncentracija ACTH povzroči zvišano raven kortizola. Visoke koncentracije kortizola po negativni povratni zanki vplivajo na zmanjšano izločanje hormonov hipofize in hipotalamusa. Nizek nivo Na+ stimulira tvorbo angiotensina II, ki po nastanku iz angiotensina I (glej sliko), stimulira sintezo in izločanje aldosterona. V nadledvici se veže na angiotensinske receptorje, ki so povezani z G-proteini, kar pomeni, da preko fosfolipaze C vplivajo na vdor Ca v celico. Povišana koncentracija Ca vpliva na delovanje kinaze, ki poskrbi za kaskado fosforilacij, katere rezultat je povišana koncentracijo aldosterona v krvi.

Čeprav sta adrenalin in kortizol oba stresna hormona, zaradi česar je cilj njunega delovanja enak, zvišana koncentracija glukoze v krvi, imata različni poti za doseganje tega cilja. Kortizol deluje predvsem na pospeševanje glukoneogeneze, adrenalin pa na razgradnjo glikogena.

.2 SPOLNE HORMONE:  androgeni:  testosteron (glavni moški hormon, ki nastaja v testisih)  dihidrotestosteron Struktura: O na C3, OH na C17, dvojna vez na C4. Funkcija: Androgeni hormoni, predvsem testosteron, vplivajo na uravnavanje razvoja sekundarnih moških spolnih znakov, to so rast organov, poraščenost, globlji glas, centralna razporeditev maščevja, ipd. Poleg tega imajo tudi anabolno delovanje, to je povečanje mišične mase, razvoj kosti, ipd.  estrogeni:  estradiol (glavni ženski hormon, ki nastaja v jajčnikih)  estron Struktura: OH na C3 in C17 ter aromatski (benzenski) A obroč. Funkcija: Estrogeni uravnavajo razvoj ženskih sekundarnih spolnih znakov, to so razvoj prsi, periferna razporeditev maščevja, ipd.  gestageni:  progesteron (intenzivneje nastaja v corpus luteum in v maternici med nosečnostjo) Struktura: O na C3, COCH3 na C17, dvojna vez na C4. Funkcija: Progesteron preprečuje ovulacijo in skrbi za pripravo materničnega endometrija za vgnezditev oplojenega jajčeca. Pravimo mu tudi varuh nosečnosti. Sinteza steroidnih hormonov poteka v mitohondriju in ER. Prva reakcija je reakcija nastanka pregnenolona, pri kateri gre za skrajšanje stranske verige na C2. Ta reakcija določa hitrost sinteze vseh steroidnih hormonov in je uravnavana na ravni substrata. V telesu se ne tvorijo zaloge steroidnih hormonov. Steroidni hormoni nastanejo s številnimi hidroksilacijami s Cy P450, s krajšanjem stranske verige, delovanjem monooksigenaz in dehidrogenaz ter dodatkom OH skupine na mesto 3. Nastali hormoni difundirajo skozi membrano celice v kri, kjer se vežejo na proteinske prenašalce, albumine ali bolj specifične prenašalce. Po krvi potujejo do tarčnih celic, kjer se vežejo na

receptorje v citoplazmi ali jedru. Receptorje imajo v celici in ne zunaj nje, ker so hidrofobni in

lahko sami prosto prehajajo membrano. Sesalski organizmi lahko le inaktivirajo steroidne hormone, niso pa jih sposbni razgraditi, ker nimajo mehanizmov potrebnih za razgradnjo steroidnega jedra. Steroidni hormoni se zato izločajo iz organizma z urinom, kot topni glukuronidi ali sulfati. Kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH) je dedna bolezen, pri kateri je onemogočena hidroksilacija na mestu 21, zato je motena sinteza glukokortikoidov. Ker je v telesu signal za sintezo teh hormonov, se nabirajo intermediati sinteze. Zdravi se z dodajanjem kortizola.

Sinteza vitamina D poteka v več stopnjah. Najprej iz 7dehidroholesterola nastane holkalciferol, ki se nato v dveh reakcijah hidroksilacije spremeni v aktivno obliko 1,25-dihidroholkalciferol. Aktiven vitamin D sodeluje pri absorbciji Ca iz črevesa.

Nevrosteroidi so steroidi, ki se sintetizirajo v možganih iz holesterola nastalega in situ ali iz prekurzorjev iz perifernih tkiv. Njihova sinteza poteka povsem neodvisno od sinteze v drugih steroidogenih tkivih. Primeri so DHEA, pregnenolon in alopregnenolon. Nevrosteroidi se od ostalih steroidov ne razlikujejo po strukturi, saj nastajajo tudi drugje po telesu, temveč po mestu

sinteze ter načinu in kraju delovanja. Delujejo namreč kot avtokrini ali parakrini hormoni v CŽS, na primer na GABA receptoje. Pojavila so se ugibanja, da so okvare njihovega delovanja povezane s psihološkimi motnjami.

Hormoni za uravnavanje koncentracije kalcija in fosfata. KALCIJ V primeru, da koncentracija kalcija v krvi naraste, se iz ščitnice sprošča peptidni hormon kalcitonin, ki koncentracijo ponovno zniža. Če se raven kalcija v krvi zniža, se iz obščitnic začne sproščati peptidni parathormon. Le ta se shranjuje v celicah in se ob signalu le sprosti iz celice, ker je njegova sinteza zelo dolgotrajen proces. Parathormon vpliva tudi na ledvice in njihovo izločanje kalcitriola, ki poveča absorbcijo Ca iz prebavnega trakta.

Ledvice proizvajajo kalcitirol in eritropoetin (EPO) ter encim renin. Kalcitriol je aktiven vitamin D, ki nastane iz holesterola in ki stimulira absorbcijo kalcija in fosfata iz prebavnega trakta. 7-dehidroholesterol se najprej, pod vplivom UV svetlobe, pretvori v holkalciferol. Zaradi te stopnje je potrebna najmanj 3min. izpostavljenost UV žarkom na dan. V dokončno obliko se vitamin D oblikuje pod vplivom PTH v ledvicah. EPO vpliva na razvoj eritrocitov.

32.

Za bolj podrobne informacije o posamerznh organih glej poglavje 33. Vloga posameznih tkiv in organov v preskrbi z gorivi. Vsem celicam v našem organizmu je skupna potreba po energiji (ATP), ki nastane ob razgradnji metaboličnih goriv. Med seboj pa se celice razlikujejo glede na svojo vlogo v metabolizmu in vrsti snovi, ki jo uporabljajo za svoje primarno metabolno gorivo. Osnovne naloge metabolizma so zagotavljanje metaboličnih goriv vsem celicam v vseh stanjih, odstranjevanje odpadnih produktov, zaščita in integracija. Posebna tkiva, maščevje, jetra, mišice, tanko črevo in pankreas, zagotavljajo metabolična goriva vsem celicam. Goriva pridobijo s hrano, iz endogenih zalog ali jih sintetizirajo sami iz drugih goriv. Najpomembnejša metabolična goriva so glukoza, MK, AK in ketonske spojine. Seveda telo za svoje normalno delovanje potrebuje še druge snovi, kot so vitamini in ioni.
Glavni način pridobivanja energije v človeškem organizmu je oksidativna fosforilacija. Vanjo se preko acetil-CoA vključijo različna metabolna goriva. V primeru, da tkivo ne dobiva zadosti kisika ali nima aktivnih mitohondrijev, je glavni način pridobivanja energije anaerobna glikoliza.

Integracija metabolizma

Sodelovanje tkiv in organov v stanju med stradanjem in po hranjenju. Cilj organizma je doseči kalorično homeostazo, to je stalno dostopnost goriv v krvi, ne glede na stanje hranjenosti. Kalorična homeostaza celicam omogoča preživetje. Ključno za zagotavljanje le te je integracija organizma, to je povezava CŽ z deli telesa preko živčevja ali hormonov. Pri teh povezavah sodelujejo vsi organski sistemi, kot medij prenosa, vmesni tarčni organ ali tarčni organ. V stanju dobre prehranjenosti organizem dobiva hranila iz zaužite hrane, torej skozi prebavila. AK in glukoza prideta s portalnim obtokom najprej v jetra, medtem ko hilomikroni MK najprej odnesejo na periferijo. Razmerje med glukagonom in inzulinom je nagnjeno v korist inzulina. V jetrih se glukoza najprej porabi za zapolnjenje glikogenskih zalog, nato se prične pretvarjati v acetil-CoA in naprej v MK. Nekaj glukoze, 3,6 - 6,1 mM, ostane v krvi za prehrano tkiv kot so možgani in eritrociti ter za mišice, ki si prav tako tvorijo zalogo glikogena. Prostih MK je v stanju dobre prehranjenosti v krvi le minimalna količina, isto velja za ketonske spojine. Iz AK poteka aktivna sinteza proteinov, odvečne so podvržene razgradnji. Z daljšanjem časa, ko ne zaužijemo ničesar, se razmerje med inzulinom in glukagonom manjša. Ob podaljšanem stradanju že nekaj časa prevladuje glukagon. V tem primeru so prednostno tkivo pri prehrani možgani, kar gre lahko tudi na škodo drugih tkiv. S hrano ne dobivamo več hranil, zato se morajo le ta zagotoviti iz telesnih zalog. Pod vplivom glukagona poteka aktivna lipoliza in zaradi intenzivne razgradnje MK se nabira vedno več acetil-CoA. Poleg tega poteka tudi aktivna glukoneogeneza, kar pomeni pomanjkanje oksaloacetata v citratnem ciklu, kar še poveča prebitek acetil-CoA v celici. V jetrih se zato iz acetil-CoA pričnejo tvoriti ketonska telesca, ki jih lahko

uporabljajo kot gorivo druga tkiva, tudi možgani. Vendar si telo do konca trudi zagotoviti glukozo za možgane, saj le ti ne morejo funkcionirati izključno s ketonskimi telesci kot gorivom. Prične se proteoliza, razgradnja mišičnih proteinov, kar zagotovi AK potrebne za glukoneogenezo. Telo zalog AK nima v nobeni drugi obliki, kot v obliki funkcionalnih proteinov. Po približno 60 dneh se začnejo razgrajevati pomembni proteini, npr. v srčni in dihalnih mišicah. Nastopi smrt. Posebno metabolno stanje je prisotno v mišicah med naporom. Razlikujemo med kratkotrajno intenzivno in dolgotrajno zmerno telesno aktivnostjo. Pri prvi mora celica hitro zagotoviti zelo velike količine energije. Takšno stanje se pojavi npr. pri šprinterjih. Prvi vir energije je celična zaloga ATP, ki je zelo omejena. Prav tako je zelo omejena količina keratin fosfata. Ko celica porabi ta dva vira energije, se zateče k anaerobni pretvorbi glikogena v laktat in delovanju adenilat kinaze. Anaerobna glikoliza da sicer relativno slab izkoristek, vendar so zaloge energije v takšni obliki velike in energija se pridobiva hitro. Omejena je z nastajanjem laktata in pojavom laktatne acidoze. Pri dolgotrajni zmerni telesni aktivnosti, npr. pri maratonskih tekih, je strategija organizma drugačna. V tem primeru si organizem energijo zagotavlja z aerobno razgradnjo glikogena in MK. Med vsakakršno telesno aktivnostjo se poveča izločanje glukagona, ki v jetrih omogoči proces glikogenolize. Le ta je dodatno stimulirana z izločanjem adrenalina in noradrenalina. Med vadbo se poveča tudi raven kortizola, kar zagotovi substarte za glukoneogenezo. Hkrati vsi ti hormoni, adrenalin, kortizol in noradrenalin, stimulirajo metabolizem MK. Samo od trajanja in intenzivnosti telesne aktivnosti je odvisno, kaj se bo v določenem trenutku dogajalo v telesu.

Vloga posameznih tkiv v zaščiti organizma. Pri zaščiti organizma sodelujejo mišice, za odmik od nevarnosti, kri s svojim sistemom za strjevanje krvi, koža, sluznice, imunski sistem, jetra z detoksifikacijo in ledvice z zmožnostjo odstranjevanja odpadnih produktov. Ledvice so pri svojem delovanju tesno povezane z jetri. Snovi, ki jih ta dva tkiva odstranjujeta so sečnina, sečna kislina, bilirubin in ksenobiotiki. CO2 ima ločeno izločanje skozi pljuča.

33.

Metabolizem lahko kot celoto gledamo na tkivni in celični ravni. Tkivna raven S prehrano zaužijemo OH, proteine in lipide.

Metabolične značilnosti nekaterih tkiv in organov I

?Lipidi ΔDel

se s pomočjo hilomikronov se

transportirajo v tkiva, kjer razgradijo na glicerol in MK.

lipidov se shrani kot maščobna

zaloga, ki nosi veliko več E, kot zaloge glikogena. Maščobne zaloge ne nastajajo samo iz zaužitih maščob, temveč tudi iz OH.

ƒ

Vsi OH se v prebavnem traktu

razgradijo na monomere, med katerimi so glavni glukoza, fruktoza in galaktoza. Najpomembnejši med njimi je glukoza, ki jo lahko kot gorivo uporabljajo skoraj vsa tkiva. Kljub temu večina tkiv kot glavno metabolno gorivo raje uporablja

druge snovi, tako da se glukoza lahko skladišči za tista tkiva, ki jo najbolj krvavo potrebujejo. Takoj po obroku se raven glukoze v krvi poveča, zato se aktivira pot nastanka glikogena. V obliki glikogena se glukoza skladišči za obdobje med hranjenji.

@Tretjo skupino živil, proteine, telo večinoma
uporabi kot vir AK, ki jih potrebuje za sintezo lastnih proteinov. Telesni proteini ves čas nastajajo in razpadajo, zato AK v telesu ves čas krožijo. Če jih je v telo vnesemo več, kot jih potrebujemo, se porabijo v procesu glukoneogeneze. Celična raven Celice za biosintezo, gibanje, transport snovi ipd. potrebujejo energijo v obliki ATP. Ključno pri vseh razgradnjah hranil je, da se staknejo v skupnem intermediatu, acetil-CoA. Na ta način

celica dobi maksimalno količino energije.

Vloga jeter in maščevja v porazdelitvi goriv.

Jetra so najbolj nesebičen organ v našem telesu.

Jetra imajo ključno vlogo pri uravnavanju metabolizma OH, maščob in AK v telesu. So tisti organ, ki uravnava krvno glukozo in tako omogoča preskrbo vseh drugih tkiv. Po obroku odstranijo 2/3 vse glukoze, ki se je absorbirala iz črevesa, in jo pretvorijo v glukozo-6-P. Glukoza se fosforilira zato, da pridobi negativni naboj, ki ji preprečuje prehod skozi membrano v kri. Na površini imajo za glukozo od inzulina neodvisne transporterje GLUT2. Nadaljnja usoda glukoze je odvisna od energetskih potreb celice in organizma. Če obstaja potreba po NADPH, se usmeri v pentoze-fosfatno pot, če je energije preveč, se sintetizira in skladišči glikogen in če je energije premalo, se usmeri v glikolizo. Jetra so glavni prostor skladiščenja glikogena v telesu. Glikogen se tvori, ko je energetsko stanje v organizmu visoko, in razpada, ko energije primanjkuje. Edino glikogen shranjen v jetrih, je lahko vir glukoze za celotni organizem. To vlogo lahko prevzamejo tudi

ledvice, vendar v veliko manjšem obsegu in samo v ekstremnih pogojih. Ključni encim sinteze glikogena je hormonsko uravnavana glikogen sintaza. Pankreas je tisti organ, ki zaznava koncentracijo krvne glukoze. Ob nizki koncentraciji glukoze v krvi se sprošča glukagon, ki preko cAMP vpliva na kinazo, ki fosforilira in s tem inaktivira glikogen sintazo. Ker je razgradnja glikogena v jetrih namenjena predvsem uravnavanju glukoze v krvi in ne lastni porabi, je glikoliza inaktivirana s pomanjkanjem fruktoze-2,6-bisP. Drugi način, s katerim jetra zagotavljajo stalno koncentracijo glukoze v krvi, je glukoneogeneza, ki poteka takrat, ko se pojavi potreba po glukozi in ko so na voljo izvorne spojine. Med procesom glukoneogeneze pride do karboksilacij, dodajanja C-skupin. Kofaktor pri takšnih reakcijah je vedno biotin. Eden od ključnih trenutkov, ko poteka glukoneogeneza, je po naporu, ko mora telo odplačevati kisikov dolg in se odvija laktatni cikel. Laktat se z glukoneogenezo obnovi v glukozo. Ne smemo pozabiti, da glukoza-6-fosfataza deluje v ER, prosta glukoza pa se mora transportirati skozi celično membrano iz celice. Uravnavanje glikolize in glukoneogeneze. Vse metabolne poti, ki imajo nasproten učinek, so navzkrižno uravnavane. Na ta način organizem zagotovi, da takšne reakcije ne potekajo sočasno. V tem primeru ne bi dale rezultata in celično delo bi šlo v nič. Jetra igrajo pomembno vlogo v metabolizmu lipidov, vendar se v njih skladišči zanemarljivo malo le teh. V sitem stanju sintetizirajo VLDL in z njim pošiljajo po telesu TAG in holesterol, v času stradanja pa iz MK sintetizirajo ketonska telesca. Tako v jetrih tečejo številni procesi razgradnje in sinteze maščob, produkti in substrati le teh pa vedno pridejo oz. odidejo po krvi.
*lipidi imajo širši pomen, medtem ko maščobe so običajno sinonim za TAG

V obdobjih med hranjenji se prične razgradnja MK. Nastaja acetil-CoA, ki vstopa v citratni cikel, vendar ga je ob intenzivni razgradnji več, kot ga citratni cikel zmore sprejeti (omejitev je predvsem količina oksaloacetata), zato se prične kopičiti. Jetra začnejo iz njega proizvajati ketonska telesca, ki jih sama ne morejo uporabiti kot vir energije, vendar predstavljajo

pomemben vir za druga tkiva. Znak, da telo proizvaja ketonska telesca je aceton v izdihanem zraku. Povezava med metabolizmom glukoze in palmitinske kisline v jetrih.

Večino zaužitih AK prevzamejo jetra. Jetra potrebujejo veliko AK za sintezo proteinov, ker se v njih sintetizira večina albuminov in drugih plazemskih proteinov, z izjemo imunoglobulinov. Poleg tega se v jetrih sintetizirajo še faktorji strjevanja krvi I, II, III, V, VII, IX in XI. AK so tudi v vseh drugih celicah potrebne za sintezo proteinov, zato le odvečne vstopajo v procese katabolizma. V jetrih poteka ciklus uree, to je odstranjevaanje odvečnega amoniaka v obliki sečnine. Jetra izločijo približno 30g sečnine na dan. Med dolgotrajnim stredanjem poteka razgradnja mišičnih proteinov, zato takrat izločamo več seča.

Vloga jeter v metabolizmu snovi pomembnih za celotni organizem Jetra imajo pomembno vlogo v izločanju dušika in drugih netoksičnih in toksičnih končnih produktov metabolnih poti:

 Bilirubin pretvorijo v obliko, ki se lahko izloči iz telesa.
Hemoglobin najprej razpade na štiri beljakovinske podenote, od katerih se odcepi neproteinski Hem. Ravno razgradnja hema je, zaradi njegovega porfirinskega obroča, nemogoča. Z njega se odcepi Fe2+, nato pa je podvržen encimskim reakcijam, ki ga preko biliverdina pretvorijo v bilirubin. Za potek zadnje pretvorbe je potreben

NADPH. Bilirubin se v jetrih poveže z glukoronsko kislino4 in tvori konjugiran bilirubin. Vendar je potrebno paziti, saj v reakcijo ne vstopa prosti glukoronat, temveč UDP-glukoronat. Konjugiran bilirubin se lahko izloči z žolčem in nato s fecesem zapusti telo.

4

Glukoronat nastane iz glukoze s konjugacijo.

 Holesterol se pretvori v žolčne kisline.
Proces pretvorbe holesterola v žolčne kisline je izjemnaga pomena, ker predstavlja edini način izločanja holesterola. Poleg izločanja z žolčem se zanemarljivo malo holesterola porabi le še za izgradnjo steroidnih hormonov, in se izloči, ko se ti hormoni inaktivirajo. Žolčne kisline imajo v telesu poleg tega še dve vlogi, so detergenti in transportirajo lipide do membrane enterocitov. Najpomembnejši sta holna in henodeoksiholna kislina. Holna kislina lahko tvori povezave z AK glicin in taurin5. Večina žolčnih kislin se v ileumu ponovno absorbira. Izjema je litoholna kislina, ki se ne reabsorbira, ampak se v celoti izloči.  Steroidni hormoni so podvrženi kemičnim modifikacijam, ki povečajo njihovo topnost. Tudi steroidni hormoni se inaktivirajo tako, da se povežejo z glukonoroidi ali pa se sulfitirajo.  Dušik se izloči s pomočjo sečne kisline.

Vloga jeter v detoksifikaciji endogenih snovi. Pod detoksifikacijo endognih snovi uvrščamo pretvorbo holesterola v žolčne kisline, inaktivacijo steroidnih hormonov in kemijsko modifikacijo bilirubina. Končni produkti teh reakcij so anionske oblike snovi, ki se lahko transportirajo v žolč s specifičnimi anionskimi transporterji in na ta način izločijo iz telesa. V endogenem metabolizmu so citokromi P450 vključeni v biosintezo žolčnih kislin in metabolizem MK ter steroidnih hormonov. So substratno specifični. Spreminjanje Fe iona s Cy P450 med detoksifikacijo. Vloga jeter v detoksifikaciji strupov in zdravil in značilnosti faze I in faze II detoksifikacijskih procesov. Metabolizem ksenobiotikov v jetrih.
Telesu tuje snovi se odstranjujejo v treh fazah DETOKSIFIKACIJE: • I. faza: aktivacija P450 hidroksilira ksenobiotik. Ksenobiotiki so namreč lipidotopni in se kot taki ne morejo izločiti iz organizma, zato jih celica najprej spremeni v vodotopne molekule. • II. faza: konjugacija Nastali elektrofilni metaboliti so sedaj dovolj reaktivni, da lahko napadejo DNA in podobne molekule. N-acetil ali glutation S transferaze jih zaestrijo in s tem spemenijo v nereaktivne spojine. Zdaj imamo v celic detoksificirane metabolite. • III. faza: eliminacija MDR1 (ABC transporter) vodotopne produkte izloči iz celice v kri. Primer detoksifikacijskega delovanja jeter je RAZGRADNJA ETANOLA. Etanol je glavna sestavina alkoholnih pijač. Ker je topen tako v vodi kot v lipidih, zlahka prehaja preko membran iz prebavil v kri. V organizmu se ne more shranjevati, zato se ves razgradi v jetrih. Poznamo 3
5

Taurin je tudi ena od snovi prisotnih v Red Bullu. Je nevrotransmiter.

različne poti razgradnje, vsem pa je skupen končni produkt, aldehid in nastajanje ROS v vmesnih stopnjah:

a.) Najpomembnejša pot je razgradnja z alkoholno dehidrogenazo.

b.) 10-20% etanola se razgradi s pomočjo mikrosomalnega sistema oksidacije etanola
(MEOS). Gre za katalizo z izoencimi citokroma P450. Izooblike 2E1, 1A2 in 3A3 se med seboj razlikujejo po zmožnosti oksidacije, vse pa katalizirajo enako reakcijo. Ta pot je veliko bolj izražena pri alkoholikih, zato v telesu naraste koncentracija CYP. Velike količine etanola povzročijo večje izražnaje izooblike 2E1, ki sproža nastanek toksičnih produktov, ROS.

c.) Etanol se lahko pretvarja s katalazo v peroksisomih.

V katerikoli reakciji nastali acetaldehid, se v mitohondrijih pretvori z aldehidno dehidrogenazo v acetat, ki ga acetil-CoA sintaza pretvori v acetil-CoA. Acetil-CoA vstopa naprej v metabolne reakcije kot so Krebsov cikel, sinteza MK, ipd.

Kje nastopi problem pri prekomernem uživanju alkohola? Pomemben dejavnik je vpliv razgradnje etanola na razmerje NAD+/NADH. Kot je razvidno iz zgornjih reakcij, se to razmerje prevesi v korist NADH, kar ima za posledico inhibicijo βoksidacije, glikolize in glukoneogeneze. Aktivira se lipogeneza, zato se MK v jetrih kopičijo, naraste tudi koncentracija holesterola, VLDL in LDL. Spremenjene koncentracije holesterola vplivajo na fluidnost membran, kopičeni LDL pa vodi v aterosklerozo. Ko količina nastalih ROS močno naraste, poškodujejo encime in tudi lipogeneza se ustavi. Kadar jemo in pijemo imamo zato povičano koncentracijo glukoze v krvi. Če pa več dni ne jemo in veliko pijemo, kronični alkoholiki, je količina glukoze v krvi močno znižana. V vsem tem izobilju enregije se v jetrih odvija popolnoma drugačna zgodba. Zaradi velike količine NADH je malat dehidrogenaza blokirana in oksaloacetat ne nastaja. Ker prične primanjkovati oksaloacetata, se Krebsov cikel ustavi in energije je vedno manj. Acetat se ne more več razgrajevati in se ves transportira iz celic v kri, kjer je na voljo kot vir energije za druga tkiva. Jetra stradajo. Pri kroničnem uživanju etanola endoksini, ki se sproščajo iz debelega črevesja zaradi poškodb sluznice, ki jih povzroči etanol, vzdražijo Kupfferjeve celice, makrofage v jetrih. Njihovo vzdraženje se izraža v izločanju citokinov in aktivaciji običajno neaktivnih celic ITO. ITO celice se pričnejo ob aktivaciji deliti, krčiti in izločati kolagen, kar zabrazgotini tkivo. V začetnem stanju govorimo o jetrni fibrozi, po daljšem času pa o jetrni cirozi. Celice ITO so zmožne tudi kemotakse, premikanja v smeri kemičnih dražljajev, kar je v tem primeru v smeri Kupfferjevih celic. Etanol vzpodbuja tako nastajanje ROS, kot citokinov. Citokini sprožajo obrambne mehanizme v celicah, eden od katerih je apoptoza. ROS še dodatno vzpodbujajo obrambne

mehanizme, kar privede do nekroze celic, močnejšega vnetnega odziva in infiltracije jetrnega tkiva z nevtrofilci. Na celični ravni so najbolj prizadete strukture mitohondriji. So glavno mesto nastanka ROS in prva obrambna linija pred njimi. Zato ob povečani koncentraciji ROS, zaradi intenzivne razgradnje etanola, najprej čutijo posledice. Pride do poškodb na DNA, ki za seboj povleče nefunkcionalnost mitohondrijev, zmanjšano sintezo ATP in s tem okrnjeno respiracijo. Tudi transport glutationa je okrnjen in količina antioksidantov se zmanjša. Pomemben način obrambe pred ROS so antioksidanti. Eden glavnih je glutation (GSH), ki reducira disulfidne vezi med citoplazemskimi proteini. Pri tem postane reaktiven, vendar takoj reagira z drugim reaktivnim glutationom in nastane GSSG. Ves čas aktivna glutation reduktaza ga ponovno reducira v GSH. GSH lahko sintetizirajo vse telesne celice, ključno vlogo pri tem pa igrajo jetra. Pogosta prisotnost alkohola zmanjša koncentracijo SH6 skupin, kar močno zmanjša možnosti za sintezo GSH. Poleg tega etanol inhibira protein, ki GSH prenaša iz citosola v mitohondrije 7 in mitohondriji ostanejo nezaščiteni pred ROS. Alkohol in nosečnice: Zaradi prekomernega uživanja alkohola se pričnejo v telesu kopičiti nasičene MK in estri. Če je ženska noseča, se snovi kopičijo tudi v organih zarodka in jih poškodujejo. Poleg tega je zaradi pomanjkanja zmanjšan nivo nenasičenih MK, npr. ω-3 MK, v možganih fetusa, kar se odraža v zmanjšanju miselne sposobnosti.

34.

Metabolične značilnosti nekaterih tkiv in organov II
Skeletna in srčna mišica. Mišične celice vsebujejo specifične kontraktilne proteine, ki sodelujejo pri krčenju, aktin, miozin, troponin, tropomiozin, ipd. Za krčenje in relaksacijo teh proteinov je potreben ATP.

V stanju mirovanja skeletna mišična celica energijo pridobiva iz MK, glukoze in ketonskih spojin. Za lastne potrebe skladišči glikogen in fosfokeratin8. Slednji ima funkcijo hitre obnove ATP, vendar njegova količina zadostuje le za okoli 4s. Obnova ATP s fosfokeratinom poteka zelo hitro, ker gre za eno samo reakcijo. Ob intenzivnem delu morajo mišice zagotoviti veliko energije v kratkem času, zato imajo anaerobni metabolizem, ki vodi v produkcijo laktata, posledica česar je laktatna acidoza in padec pH. Poleg tega ob dolgotrajnem naporu nastaja vse več ADP, zato miokinaza pretvarja po dve molekuli ADP v molekulo ATP in AMP. Ta reakcija bi se zaradi povečane koncentracije AMP ustavila, zato AMP-aminohidrolaza skrbi za razgradnjo AMP v IMP in NH2. Za srčno mišico velja, da je, za razliko od skeletne mišice, skoraj izključno aeroben organ, kar se pozna tudi v zgradbi celic, saj približno ½ volumna citoplazme predstavljajo mitohondriji. Glavno gorivo so MK, ki se razgradijo v acetil-CoA, ki vstopa v citratni cikel. Če MK ni na voljo, niso izbirčne pri uporabi drugih goriv, saj lahko koristijo tudi glukozo, ketonske spojine in laktat. Te celice imajo nizko raven glikogena in fosfokeratina.
Spremeni se redoks stanje tiolnih skupin. GSH se v mitohondrijih ne sintetizira. 8 Kreatin celica pridobiva iz arginina.
6 7

Vezivna tkiva. =maščevje Maščevje gradijo vglavnem adipociti, ki služijo skladiščenju maščob. V povprečju skladiščijo dovolj maščobe za 3-mesečne zaloge energije, vendar ljudje brez hrane ne živimo tako dolgo. V celicah poteka buren metabolizem, saj se TAG obračajo na nekaj dni, poleg tega pa se v adipocitih tvorijo tudi regulatorni peptidi. Glavna peptida, ki vpliavata na celotni organizem, sta leptin, ki uravnava apetit, in rezistin, ki zmanjša občutljivost celic na inzulin. Daleč največ TAG nastane v adipocitih iz MK in glicerol-3-P. Slednji mora, zaradi pomanjkanja kinaze v adipocitih, nastati z razgradnjo glukoze.
*acil-CoA vs. acetil-CoA: acetil je ocetna kislina, ki ji je pripet CoA, medtem ko je acil MK z CoA in ima torej več kot 2C.

Koža. Nič. Ledvica. Glavna funkcija ledvic je tvorba urina in izločanje odpadnih molekul. V obdobju dolgotrajnega stradanja lahko postanejo tudi vir krvne glukoze, saj imajo fosfatazo. Vendar lahko tvorijo veliko manjše količine krvne glukoze kot jetra. Poleg tega so ledvice pomembne za produkcijo hormonov, kot so kalcitonin, eritropoetin (EPO) in renin.
V ledvičnih tubulih ima velik pomen metabolizem glutamina, saj le ta sodeluje v kislo-bazičnem uravnavanju. Acidoze inducirajo glutaminazo. Glutamin je zelo dobra AK za prenos dušika in običajno ledvice iz krvi privzemajo le malo glutamina, ki oddaja bazični amoniak. Ko pride do acidoze, se procesiranje glutamina v ledvicah poveča.

Oko. Nič. Živčevje. = možgani Možgani predstavljajo le 2% telesne mase, porabijo pa kar 20% vdihanega kiska, saj so izrazito aerobno tkivo. Njihov glavni in skoraj edini vir energije je glukoza 9. Le v času stradanja lahko koristijo tudi ketonske spojine. Zaradi odvisnosti od glukoze so tudi izredno občitljivi na njeno koncentracijo v krvi, še toliko bolj, ker ne tvorijo lastnih zalog goriv.
9

MK ne morejo preiti krvno-možganske bariere, zato so neuporabne. O2 za razgradnjo bi bilo dovolj.

Kri. = eritrociti Eritrociti nimajo mitohondrijev, zato je njihov edini način pridobivanja energije anaerobna razgradnja glukoze. 70% energije se porabi za vzdrževanje elektrokemijskih in ionskih gradientov preko membrane, 20% gre za sintezo 2,3,-BPG in 10% za pentoze fosfatno pot in produkcijo NADPH. 2,3-BPG povzroča Borov efekt, kar pomeni, da omogoča sproščanje O2 ob vezavi na Hb. Je torej alosterični modulator Hb. NADPH eritrociti potrebujejo za regeneracijo glutationa, kar je ključnega pomena pri ohranjanju integritete membran. To je v eritrocitih še posebej pomembno, ker je prisotno veliko kisika, kar neizbežno pomeni tudi nastanek ROS. Kost. Nič.

Glavni viri

• • • • • •

http://en.wikipedia.org. Predavanja prof. M. Žakelj-Mavrič 2007/08 Predavanja prof. Plemenitaš 2007/08 Seminar: Alkohol in ROS 2008 Smith, Colleen, Marks, D. Allan and Liebermann, Michael. Marks' Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach. 2nd ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins, 1996. ISBN 0-7817-2145-8 Zorc, Marjeta. Histologija: učbenik. Ljubljana: Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta, 2005. ISBN 961-90175-6-0

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful