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Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar

Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar

Imunodeficiências Primárias: Diagnóstico

Autoria: Associação Brasileira de Alergia


e Imunopatologia
Sociedade Brasileira de Pediatria
Elaboração Final: 30 de julho de 2009
Participantes: Silva AR, Sarinho E, Vieira SE

As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta


Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por
objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que
auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas
neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável
pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

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DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:


Foram realizadas buscas ativas nas bases de dados primárias MEDLINE e Scielo,
utilizando os seguintes termos descritivos (MESH TERMS): Immunologic deficiency
syndrom, severe combined immunologic deficiency, immunoglobulins, signs and
symptoms, bronchiectasis, pneumonia, leukocytes count, autoimmunity, giardiasis,
IgA deficiency, chronic mucocutaneous candidiasis, BCG vaccine, complement
system proteins, nitroblue tetrazolium e ainda como “subheading”: diagnosis,
prognosis,genetics, diagnostic use e complications. Além dos Mesh terms citados,
foi utilizado o termo “Primary immunodeficiency”.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:


A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.
B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.
C: Relatos de casos (estudos não controlados).
D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos
fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVO:
Abordar as principais manifestações clínicas e os exames laboratoriais que podem
contribuir para o diagnóstico das Imunodeficiências Primárias.

CONFLITO DE INTERESSE:
Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUÇÃO

As imunodeficiências primárias (IDP) são patologias


genéticas que têm como principal característica alterações das
funções do sistema imune, levando a maior suscetibilidade às
infecções de repetição, doenças auto-imunes e neoplasias. Na
maioria dos casos os sintomas clínicos das IDP iniciam-se na
infância, sendo importante a atuação dos pediatras na suspeita
de tais patologias. Embora sua real prevalência ainda seja
desconhecida, estima-se uma incidência de um caso em 2.000
a 10.000 nascidos vivos, o que as torna tão frequentes quanto
doenças cujo diagnóstico é realizado por triagem neonatal, como
fenilcetonúria (1/14000) e hipotireoidismo (1/5.000).
Conhecer as principais manifestações clínicas e exames
laboratoriais contribui para o diagnóstico precoce e melhor
prognostico das IDP.

1. O DIAGNÓSTICO PRECOCE PODE ALTERAR O PROGNÓSTICO


DA IDP?

A apresentação clínica destas doenças é muito variável, desde


pacientes quase assintomáticos até aqueles com patologias
graves. Profissionais médicos das diversas especialidades são
frequentemente pouco informados sobre a apresentação clínica
das IDP e, como consequência, muitos pacientes morrem ou
permanecem sem tratamento por vários anos. Em estudo de
série de casos, a idade média de aparecimento de sintomas na
IDP foi de 2,5 anos e a idade média do diagnóstico de sete
anos1(C). A análise de crianças com imunodeficiência primária
humoral mostra atraso médio de quatro anos no diagnóstico
em 62% dos casos (55 em 89 pacientes), sendo que o tempo
de retardo de diagnóstico varia muito entre as regiões
estudadas2(B).

O diagnóstico precoce das IDP é essencial para redução da


morbidade e mortalidade relacionadas com estas patologias.
Pacientes com imunodeficiência humoral que apresentam
pneumonias de repetição evoluem com bronquiectasias ou doenças
pulmonares crônicas. Na análise de crianças com idade média de
cinco anos e nove meses ao diagnóstico de bronquiectasias, cerca

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de 10% apresentaram imunodefiencias3(C). não sugerem o diagnóstico de IDP5(B)


Pacientes portadores de SCID não diagnosticados
evoluem para óbito no primeiro ano de vida. A 3. PNEUMONIAS DE REPETIÇÃO SUGEREM O
identificação precoce e o tratamento eficiente das DIAGNÓSTICO DE IDP?
IDP são pontos chaves para sobrevivência e melhor
qualidade de vida dos pacientes imunodeficientes, As manifestações respiratórias de repetição
modificando de maneira decisiva o prognóstico são as mais frequentes entre os imunodeficientes,
destas doenças4(C). sendo a pneumonia e a otite média aguda as
infecções mais comuns 5(B). Considera-se
Recomendação pneumonia de repetição quando ocorre mais que
O diagnóstico precoce das IDP é dois episódios em um mesmo ano ou mais que
recomendado para redução da morbidade e três episódios em qualquer época, com melhora
mortalidade associadas a estas doenças. radiológica entre os episódios. No entanto,
Atualmente, observa-se que ocorre atraso de mesmo a pneumonia sendo uma infecção comum
anos no diagnóstico da IDP2(B)4(C). nos imunodeficientes, apenas cerca de 10% de
crianças com pneumonia de repetição têm
2. A S I VA S DE REPETIÇÃO SUGEREM O imunodeficiências, indicando que a infecção é
DIAGNÓSTICO DE IDP? um indicador não específico destas patologias6(B).

Devido à grande frequência de IVAS Recomendação


(infecções das vias aéreas superiores) em É recomendada a investigação diagnóstica
crianças e devido à baixa gravidade na maioria de imunodeficiências em pacientes com
dos casos, as IVAS de repetição como sintomas diagnóstico de pneumonias de repetição5,6(B).
isolados não sugerem o diagnóstico de IDP.
Pacientes com imunodeficiências apresentam 4. A MONILÍASE ORAL PERSISTENTE OU
uma maior frequência de pneumonias e otite RECORRENTE NO LACTENTE DEVE SER SEMPRE
média aguda, enquanto que as IVAS se INVESTIGADA LABORATORIALMENTE PARA
apresentam de forma equivalente entre os AFASTAR DIAGNÓSTICO DE IDP (OU SCID –
pacientes com comprometimento do sistema IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE)?
imune e os imunocompetentes. Entre 67
crianças encaminhadas para uma unidade de A monilíase oral é de ocorrência comum
imunologia com história de infecções de vias nos lactentes, principalmente no período
aéreas de repetição, a ocorrência de infecções neonatal até os três meses de vida, muitas vezes
de vias aéreas foi semelhante nos grupos com associada à candidíase perineal, com curta
e sem imunodeficiência humoral duração e com boa resposta aos tratamentos
(aproximadamente 70% em ambos os convencionais. São poucos os estudos
grupos)5(B). avaliando a ocorrência de moniliase crônica na
IDP. Relatos de casos salientam a importância
Recomendação da monilíase mucocutânea crônica em
As IVAS de repetição como sintomas isolados pacientes com deficiência seletiva de
e sem complicações (OMA, sinusite e pneumonia) anticorpos7(C).

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Recomendação pacientes imunocomprometidos são descritos na


Recomenda-se a investigação de IDP em literatura 9(B) 10(C). As imunodeficiências
lactentes com monilíase apenas quando se tratar primárias são doenças genéticas com diferentes
de monilíase mucocutânea crônica7(C). tipos de herança, portanto a história familiar
pode ser positiva ou suspeita de IDP11(C).
5. EM CASOS DE BCG-ITE, A INVESTIGAÇÃO
LABORATORIAL AUMENTA AS CHANCES DE Recomendação
DIAGNÓSTICO DE IDP? Para minimizar o risco de BCG-ite grave é
recomendável que nos casos de história familiar
Complicações graves, como a disseminação positiva para IDP ou suspeita, a vacina BCG -
do bacilo vacinal (BCG-ite) com manifestações id seja adiada até que seja afastada a possibilidade
pulmonares e extrapulmonares pode ocorrer em de IDP9(B).
pacientes imunocomprometidos, podendo levar
às doenças graves ou até ao óbito8(C). Em 7. A GIARDIASE PERSISTENTE E DE DIFÍCIL
coorte histórica de pacientes menores de 10 CONTROLE É FREQUENTE EM PORTADORES DE
anos hospitalizados, de 1995 a 2004, com DEFICIÊNCIA DE IGA?
BCGite disseminada e confirmação
histopatológica de doença por micobateria, A IgA faz parte da imunidade das mucosas
cinquenta e nove por cento dos pacientes foram e por esta razão sua deficiência está associada
associados à imunodefiência especialmente, a infecções principalmente nos tratos digestivo
SCID, doença granulomatosa crônica e e respiratório. Define-se como deficiência
deficiência de imunidade celular pura. A seletiva de IgA (DIgA) a concentração de IgA
mortalidade foi alta (59%) caracterizando a sérica inferior a 7mg/dL em crianças com
falta de resposta a terapêutica9(B). Em relato idade acima de quatro anos que apresentam
de quatro casos de crianças brasileiras com IDP concentrações normais de IgG e IgM,
que desenvolveram BCG-ite grave os produção normal de anticorpos e ausência de
diagnósticos foram de SCID, doença alterações na imunidade celular. A deficiência
granulomatosa crônica, defeitos de quimiotaxia de IgA é a mais comum das IDP com uma
e imunodeficiência celular10(C). frequência variável, desde 1:223 até 1:1000,
podendo ser detectada tanto em pessoas
Recomendação sintomáticas como em assintomáticas. Estudo
É recomendada a investigação laboratorial de soroprevalência na população brasileira
de IDP em pacientes que desenvolvam encontrou prevalência de 1/965 12 (C). A
complicações graves da vacina BCG como a giardíase persistente e de difícil controle é
disseminação do bacilo vacinal9(B). frequente em portadores de deficiência seletiva
de IgA devido a baixas concentrações da fração
6. A HISTÓRIA FAMILIAR DE IDP CONTRAINDICA secretora desta imunoglobulina o que favorece
A VACINA BCG-ID NA CRIANÇA? a proliferação e aderência deste patógeno ao
epitélio intestinal. A giardíase também é
Doenças disseminadas após aplicação de encontrada em quadros de imunodeficiência
vacinas com microrganismos atenuados em comum variavel13,14(C).

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Recomendação aproximadamente 23% de doenças autoimunes


É recomendada a investigação de deficiência em pacientes com deficiência primária de
de IgA nos quadros de giardíase persistente anticorpos, variando de 12,5% nos pacientes
sintomática13(C). deficientes de subclasses de IgG, a 37,1% nos
pacientes com ICV, passando por 25,5% nos
8. D OENÇAS AUTOIMUNES PODEM ESTAR pacientes com deficiência seletiva de IGA17-
ASSOCIADAS ÀS IDP? 19
(C). Deficiências do complemento envolvendo
principalmente componentes da via clássica (C2
A autoimunidade representa a segunda – mais frequente-, C1q e C4) estão
característica clínica mais encontrada em frequentemente associadas à ocorrência de
pacientes com IDP, ficando atrás apenas das Lúpus Eritematoso Sistêmico17(C).
infecções de repetição. Em série de casos que
incluiu 71 pacientes com imunodeficiência Recomendação
comum variável acompanhados em serviço de As doenças autoimunes podem apresentar
Imunologia no Brasil entre 1980 e 2003, as associação com as imunodeficiências15-19(C).
infecções recorrentes foram o achado mais
frequente (86%), seguidas por autoimunidade 9. O HEMOGRAMA COMPLETO DEVE
(15%) e doenças malignas (8%)15(C). FAZER PARTE DA INVESTIGAÇAO INICIAL DA
IDP?
Algumas IDP estão sistematicamente
relacionadas com autoimunidade. Em muitas O hemograma completo permite a
ocasiões, a ocorrência das doenças autoimunes é determinação do número e do aspecto
resultado do mesmo defeito ou desregulação morfológico dos linfócitos, neutrófilos,
imunológica que predispõe os pacientes às monócitos e plaquetas no sangue periférico. Por
infecções recorrentes. Dados epidemiológicos meio deste exame simples, rápido e de baixo
mostram que a Síndrome IPEX (desregulação custo, muitas das IDP podem ser suspeitadas
imune, poliendocrinopatia, enteropatia, síndrome ou até mesmo confirmadas20(C).
ligada ao X), a APECED (poliendocrinopatia,
candidíase e displasia ectodérmica autoimune), a Leucopenias associadas à linfopenia
Síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS), importante são sugestivas de SCID. Pacientes
Síndrome de Omenn e deficiência de C1q com SCID apresentaram contagem media de
estariam fortemente relacionadas às IDP. Nestas leucócitos periféricos de 1.7 x 10 9 /l em
síndromes, doenças autoimunes órgãoespecíficas, comparação com controles (7,9x109/l). Nesta
como diabetes mellitus tipo 1 e tireoidite de coorte histórica, 88% dos pacientes teriam seu
Hashimoto, são frequentemente encon- diagnóstico antes do seis meses de vida caso
tradas16,17(C). tivessem sido investigados para SCID por ocasião
do primeiro hemograma com leucopenia21(B).
Muitas outras IDP estão relacionadas com
uma variedade ampla de manifestações Em contrapartida, leucocitose com
autoimunes, principalmente citopenias neutrofilia está quase sempre presente em
autoimunes. Estima-se uma prevalência de pacientes portadores de Deficiência de Adesão

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Leucocitária (LAD), mesmo na ausência de Recomendação


infecções. Quando na vigência de infecções A dosagem sérica de imunoglobulinas é
bacterianas, a contagem de neutrófilos nestes recomendada nos casos de pneumonias de
pacientes, pode atingir níveis tão alto quanto repetição para investigação de IDP1(C).
100.000 células/mm3, confundindo com
portadores de leucemias mieloides22(C). 11.A DOSAGEM DE ANTICORPOS CONTRA
ANTÍGENOS VACINAIS É EFICAZ PARA O
A Síndrome de Wisckott-Aldrich é DIAGNÓSTICO DE IDP HUMORAIS?
caracterizada por presença de eczema e infecções
recorrentes e plaquetopenia. Níveis das Alguns pacientes imunodeficientes humorais
plaquetas abaixo de 70.000 plaq./mm3 são podem apresentar níveis normais destas proteínas
necessários para o diagnóstico embora possa em sangue periférico, apesar da dosagem das
haver aumentos transitórios durantes imunoglobulinas séricas representarem um bom
infecções23(D). Há redução do tamanho das indicador do desenvolvimento global dos
plaquetas24(C). linfócitos B25(B). Nestes casos uma investigação
mais ampla da imunidade humoral poderá ser
Recomendação realizada, por meio da investigação da produção
O hemograma é recomendado como exame de anticorpos específicos contra antígenos
essencial para triagem das IDP21(B). protéicos (toxoide tetânico ou diftérico, rubéola
e hepatite B) e antígenos polissacarídicos
10.A DOSAGEM DE IMUNOGLOBULINAS SÉRICAS (pneumococos e hemófilus). As dosagens destes
AUMENTA A PROBABILIDADE DIAGNÓSTICA DE anticorpos específicos deverão ser realizadas de
IDP NOS CASOS PNEUMONIAS DE preferência quatro a seis semanas após a
REPETIÇÃO? vacinação26(C). O estudo da resposta a antígenos
polissacarides da vacina contra pneumococco,
A avaliação da resposta imune específica deve realizado em coorte de pacientes com ataxia-
ser realizada de forma racional levando em teleangectasia mostrou que 48% não tiveram
consideração o tipo de infecção apresentada pelo resposta à vacina27(A).
paciente: órgão acometido e microorganismos
envolvidos. As infecções respiratórias são Em estudo que comparou a resposta a
geralmente causadas por bactérias extracelulares antígenos vacinais (hemofilus e pneumococco)
(pneumococos, haemophilus) que necessitam em indivíduos saudáveis e indivíduos com
atuação dos mecanismos efetores mediados pelas imunodeficiência humoral primaria, nenhum
imunoglobulinas, e a possibilidade de dos imunodeprimidos apresentou resposta aos
imunodeficiência humoral nos pacientes que antígenos vacinais, enquanto 100% dos
apresentam uma frequência elevada destas indivíduos saudáveis apresentaram resposta
infecções é maior. Na suspeita de satisfatória a pelo menos um dos antígenos
imunodeficiências humorais a dosagem dos níveis testados, 85% tiveram elevação de anticorpos
séricos das imunoglogulinas (IgA, IgM, IgG e IgE) específicos IgG anti HiB e 75% de anticorpos
constitui a principal etapa na investigação1,20(C). IgG anti-pneumococco28(A).

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Recomendação 13. OS NBT ( R E D U Ç Ã O D O


TESTES
Quando as concentrações das imunoglobulinas NITROBLUE TETRAZOLIUM) E DHR
e das subclasses estiverem normais em crianças (DIHIDRORODAMINA) SÃO EFICAZES PARA A
com infecções de repetição, a dosagem de TRIAGEM DA IDP EM CASOS SUSPEITOS?
anticorpos específicos deverá ser realizada27,28(A).
Os testes NBT e DHR são utilizados para
12.A DOSAGEM DE COMPLEMENTO É SENSÍVEL avaliação da função oxidativa dos fagócitos
PARA O DIAGNÓSTICO DE IDP? demonstrando sua ausência ou expressiva
redução. Estas alterações são encontradas na
As deficiências do complemento são as menos Doença Granulomatosa Crônica, onde as
comuns entre as IDP, com uma ocorrência variável. células fagocíticas dos portadores desta
Em série de casos de pacientes acima de 16 anos patologia são incapazes de produzir reativos
referidos a serviço de imunologia entre 1998 e 2004 intermediários do oxigênio necessários para
a ocorrência de deficiência do sistema complemento atividade microbicida. Como consequência, os
foi de 2%29(C). Nos registro espanhol de IDP de fagócitos destes pacientes não conseguem
1993 a 2001 foram registrados 2050 casos, sendo eliminar determinadas bactérias e fungos,
207 (10%) de deficiências do complemento30(C). especialmente S. aureus, B. cepacia,
A ausência de componentes da via clássica, em Pseudomonas, Serratia spp, Aspergillus, Candida
particular, a deficiência dos componentes terminais e Nocardia. O teste do nitroblue tetrazolium
do sistema complemento (C5 a C9), denominados (NBT), embora seja um método simples e
de Complexo de Ataque a Membrana (MAC), econômico, poucos laboratórios o realizam.
predispõe a maior susceptibilidade a infecções Dependendo do operador, a ocorrência de falso-
causadas por Neisseria meningitidis. As infecções negativos pode acontecer. Por este motivo o
meningocócicas também estão associadas à ensaio de redução do DHR, teste mais sensível,
deficiência de properdina, componente da via tem substituído o NBT em muitos centros
alternativa31(C). diagnósticos, embora apresente um custo mais
elevado. Em nosso meio, o NBT é indicado
A análise retrospectiva de casos de IDP como teste de triagem para DGC por
mostra que a dosagem de C3 e C4 contribui apresentar um menor custo, no entanto
para o diagnóstico. A dosagem de C3 e C4 esta existem relatos na literatura de pacientes com
disponível, mais frequentemente, em nosso a doença e que apresentaram resultado do teste
meio32(C). normal. Nestes casos, pacientes com clínica
bem sugestiva e NBT normal, é imperativo
Recomendação realizar o DHR33(C).
Na ocorrência de infecções meningocócicas
de repetição é recomendada a investigação do Recomendação
sistema complemento, com a dosagem de CH50 Para afastar DGC é indicada a realização do
(avalia via clássica) e AP50 (avalia via DHR ou do Teste do NBT. O teste do NBT apesar
alternativa). A dosagem de C3 e C4 contribui de mais baixo custo, apresenta a possibilidade de
para a investigação diagnostica da IDP31,32(C). gerar resultados falsos-negativo33(C).

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14.OS TESTES CUTÂNEOS DE HIPERSENSIBILIDADE 15.A IDENTIFICAÇÃO MOLECULAR É IMPORTANTE


TARDIA SÃO EFICAZES PARA A TRIAGEM DAS NO DIAGNÓSTICO DAS IDP?
IDP?
Atualmente são conhecidos os defeitos genéticos
Não há evidências provenientes de estudos de uma grande quantidade de IDP, o que torna o
de sensibilidade e especificidade dos testes sequenciamento de DNA uma ferramenta
cutâneos que justifiquem seu emprego importante no diagnóstico dessas doenças11(C).
isoladamente para o diagnóstico de IDP. Estudo
retrospectivo que envolveu a analise de 98 O estabelecimento do defeito genético
pacientes com IDP no Brasil, mostrou responsável pelo fenótipo da IDP pode contribuir
sensibilidade diagnóstica de 95% para história em determinadas situações como: na
clínica associada aos seguintes exames: confirmação diagnóstica, no aconselhamento
hemograma, dosagem sérica de IgG, IgM e IgA, genético e no planejamento de gestações futuras
teste de Shick, titulos de isohemaglutininas, e na identificação de portadores34(C). Mais
testes de hipersensibilidade cutânea, NBT e recentemente, os estudos genéticos também têm
dosagem de complemento20(C). contribuído para a seleção de possíveis candidatos
para terapia genética específica35(B).
Recomendação
A realização de testes cutâneos de Recomendação
hipersensibilidade retardada associada a exames O diagnóstico molecular das IDP pode
de triagem contribui com boa sensibilidade para contribuir em situações em que há necessidade
o diagnóstico de IDP em pacientes com historia de confirmação diagnóstica, de aconselhamento
clinica suspeita20(C). genético e de terapia gênica.

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