Cátedra de Farmacología Aplicada Facultad de Ciencias Médicas.

UNLP

2009 PRIMER CUATRIMESTRE

--------------------MATERIAL EXCLUSIVO PARA DOCENTES PUNTOS CLAVE PARA CONSIDERAR EN LA DISCUSION FINAL

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ACTIVIDAD 6

TABLA DE CRITERIOS DE SELECCION
GLUCOCORTICOIDES (GC) P.F.
Interactúan con proteínas receptoras intracelulares, e inducen la expresión de genes por lo que su efecto se observa en horas. Los Receptores de corticoides poseen 2 dominios citoplasmáticos, unidos a HSP90 (hot shock protein), que se unen al ligando y liberan HSP; la cual se transloca al núcleo, se une al ADN, desencadenando la posterior transcripción. Otros genes son regulados negativamente como el de POMC, cuya regulación negativa en células corticotropicas por parte de glucocorticoides, explica la regulación negativa del eje HPA. Los receptores de corticoides son de 2 tipos: Tipo 1 o mineraloreceptores (MR): distribución limitada a riñón, colon, glándulas sudoríparas, cerebro (hipocampo). Son de alta afinidad con igual afinidad por GC que por MC. En los tejidos donde se expresan los MC existe la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa que transforma cortisol en cortisona que no es afín por el MR. (También tiene mayor tiempo de unión el MC que el GC) Tipo 2 o Glucoreceptores(GR): menor afinidad, más afinidad por GC que por MC. También se han descripto efectos no genómicos, actuando sobre receptores de membrana con la posterior activación de proteinas. Acciones: - Metabolismo de los Hidratos de Carbono y Proteínas: a nivel hepático estimulan la gluconeogenesis, glucogenogénesis y la síntesis de proteínas como Glucosa-6-fosfatasa. Disminuyen la captación de glucosa en tejidos periféricos (adiposo, piel, fibroblastos, etc.) y aumentan la degradación de proteínas. Los resultados netos son: Hiperglucemia, atrofia del tejido linfoide, disminución de la masa muscular, balance nitrogenado negativo y adelgazamiento de la piel. - Lípidos: activan la lipólisis a predominio periférico, generando redistribución de la grasa corporal (facilitación permisiva del efecto de GH y agonistas β). Disminución de síntesis de las hormonas esteroideas sexuales - Electrolitos y agua: la acción mineralocorticoide sobre los túbulos distales y colectores aumenta la reabsorción de Na y agua, y favorece la excreción de K+ y H+. Disminuyen la absorción de calcio intestinal e incrementa la excreción renal de Ca++. - Cardiovascular: Aumenta la reactividad vascular a sustancias vasoactivas por aumento de expresión de receptores adrenérgicos en la pared vascular. La Aldosterona genera aumento de la tensión arterial y estimula la remodelación miocárdica (fibrosis cardíaca intersticial) - Músculo estriado. Tienen un efecto catabólico, disminuyen la fuerza contráctil. Asimismo el músculo se ve alterado por los efectos sobre el potasio. - SNC: modifican el estado de ánimo, y generan excitabilidad. - Sangre: Tienen efectos menores con serie roja (leve policitemia). Con respecto a la serie blanca disminuye linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, pero producen un marcado aumento de los valores de neutrófilos, por disminución de la marginación de los PMN. En horas se observa leucocitosis con neutrofilia y linfopenia. -aparato locomotor: altera el metabolismo del calcio. Disminuye su absorción GI y aumenta su eliminación renal. Como consecuencia de ello, se produce un hiperparatiroidismo secundario. Esto sumado al aumento de la actividad osteoclástica y disminución de la actividad de los osteoblastos,

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por producir disminución de las hormonas esteroideas sexuales, favorece la disminución hueso trabecular, con aumento del riesgo de osteoporosis.

del

- Antiinflamatorio. Los GC evitan o suprimen la inflamación. Inducen la síntesis de anexinas (anteriormente denominada lipocortina) que inhibe a la fosfolipasa A2 por lo que disminuye la síntesis de PG y LT a partir del Acido araquidonico. Disminuyen la liberación de mediadores y factores de transcripción y afectan la actividad de todas las células involucradas en la inflamación (leucocitos, monocitos, macrófagos y células residentes como las endoteliales) - Inmunosupresores: disminuye la respuesta inmune linfocitaria mediante la inhibición de la síntesis y liberación de mediadores como interleukuinas, factores de crecimiento e IFN, generando trastornos en la comunicación entre las células inmunes (células presentadoras de antígenos y linfocitos)

¿QUE OBJETIVOS TERAPEUTICOS HA DEMOSTRADO ALCANZAR?
- Reemplazo hormonal en insuficiencia suprarenal. - Antiinflamatorio agudo y crónico - Inmunosupresor - Antineoplásico

¿A QUE PACIENTES Y CUANDO?
-Como tratamiento de reemplazo: • Insuficiencia suprarrenal aguda • Insuficiencia suprarrenal crónica. primaria o secundaria. Considerar que probablemente se requiera la asociación con un mineralocortoesteroide como la fludrocortisona a dosis de 0,05 a 2 mg/día) • Hiperplasia suprarrenal congénita -Como tratamiento antiinflamatorio: Enfermedades reumáticas y colagenopatías (Artritis Reumatoidea-tratamiento sintomático-, artrosis –episodio agudo inflamatorio-, artritis gotosa aguda) Enfermedades oculares (tratamiento local) Dermatosis inflamatorias en forma local y sistémica en (pénfigo) Reacciones alérgicas graves, rinitis alérgica (tópico), asma bronquial (inhalados y sistémicos) Como tratamiento inmunosupresor: Enf. Del tejido conectivo (LES, vasculitis) Glomerulopatías. Ej. GN a cambios mínimos, Enfermedad Inflamatoria intestinal: Hepatitis autoinmune Sarcoidosis Púrpura Trombitopenica idiopática Anemia hemolitica autoimnune Trasplante de órganos (para evitar el rechazo) -Como tratamiento antineoplasico: Forman parte de varios protocolos oncológicos, en particular oncohematológicos (LLC, linfomas, mieloma) -Otros usos -Edema cerebral tumoral, principalmente eficaces en metástasis cerebrales -Meningitis por haemophilus tipo b en lactantes menores de 2 meses con deterioro cognitivo -Neumonia moderada/ grave por neumocistis jiroveci -Estimulación de la maduración pulmonar fetal en embarazadas con riesgo de parto prematuro a partir de la semana 28 a la 34 de gestación -Hipercalcemia

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¿QUE RIESGOS DEBEN CONSIDERARSE?
EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES Y MÁS GRAVES ¿COMO PREVENIRLOS? ¿COMO MONITORIZARLOS? ¿QUE HACER SI OCURREN? A dosis suprafisiológicas (prednisona 4 mg o equivalentes por 2 semanas o más): - Inhibición del eje Hipofisosuprarrenal, con posibilidad de desarrollar Insuficiencia suprarrenal en caso de aumentar los requerimientos o suspender bruscamente su administración. La inhibición se produce a partir de las dos semanas del tratamiento y persistente hasta un año. Dada la gran variabilidad individual operativamente debe considerarse que si se utilizaron dosis suprafisiológicas durante más de dos semanas existe riesgo de desarrollar Insuficiencia suprarrenal hasta un año. Debe sospecharse insuficiencia suprarrenal ante la aparición de vómitos e hipotensión ortostática. Son meno frecuentes fiebre, mialgias, artralgias y malestar general. Se han sugerido varios esquemas para suspender los GC. Siempre debe considerarse la probabilidad de recidiva de la enfermedad. Si el riesgo de recidiva es mínimo, puede reducirse rápidamente hasta niveles de aproximadamente 7,5mg día de prednisona y luego más lentamente para permitir la recuperación del eje. En caso de riesgo de recidiva mayor la disminución será más progresiva y prolongada, llegando en algunos casos a requerirse muchos meses. - Disminución de la resistencia a infecciones. Considerar particularmente la reactivación de TBC - Retención hidrosalina, edemas, hipopotasemia, alcalosis metabólica -Cardiovascular: Hipertensión arterial, aterosclerosis aumentada, ACV y miocardiopatía hipertensiva. - Hiperglucemia, glucosuria, diabetes. Ocurren hasta en el 50% de quienes los utilizan a largo plazo - Miopatía con debilidad de músculos proximales de extremidades, y respiratorios. - Disturbios mentales: nerviosismo, insomnio, depresión y psicosis. - Cataratas subcapsulares posteriores (suele no retrogradar con la suspensión), glaucoma. - Disminución del crecimiento en niños - Hábito cushingoide: cara de luna llena, estrías rojo-violáceas, obesidad central con giba de búfalo, almohadilla adiposa supraclavicular, equimosis, hipotrofia muscular, acné e hirsutismo. - Enfermedad ácido péptica, en combinación con AINE: mayor riesgo de Ulceras pépticas y sus complicaciones (perforación, sangrado). La combinación exige indicar profilaxis con IBP. - Atrofia de la piel. - Necrosis Ósea Avascular de cabeza femoral, platillo tibial, cabeza humeral. El mayor riesgo es con altas dosis en cortos periódos. - Osteoporosis con aumento del riesgo de Fracturas (en el 30-50%): mayor pérdida durante los primeros 6 meses, pero continúa en forma indefinida. El riesgo relativo de de fracturas Vertebrales prácticamente se duplica y el de cadera se duplica. El riesgo aumenta aún con dosis fisiológicas, y aunque los valores de Densitometría (DMO) estén dentro del rango normal o de osteopenia. Aun los corticoides inhalados producen un incremento del riesgo a dosis elevadas. A diferencia de pacientes que no reciben esteroides donde el tratamiento se indica con valores de DMO menores a – 2.5 DS del T-score, las recomendaciones de un consenso inglés sugieren valores T-score -1.5 SD para indicar tratamiento y el Colegio Americano de Reumatologs sugiere valores de T-score -1.0 SD para indicar tratamiento En todos los casos se recomiendan la suspensión del tabaco, la reducción del consumo de alcohol, un plan de ejercicios y suplemento de calcio (1.5 g por día) y Vitamina D (800UI por día). En caso de requerirse tratamiento farmacológico los Bifosfonatos son las drogas de elección.

¿EN QUE SITUACIONES CLÍNICAS NO SE PUEDEN UTILIZAR?
-queratitis herpetica -Varicela -Infecciones micóticas no tratadas. .

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PRECAUCIONES ¿Grupos de mayor riesgo? ¿Situaciones de riesgo? ¿Cuándo disminuir la dosis?
-Pacientes con antecedentes de TBC o con PPD positiva considerar el riesgo de reactivación de TBC e instaurar tratamiento profiláctico. -Infecciones sistémicas activas -Herpes simple -Insuficiencia cardíaca -Hipertensión arterial. -Diabetes, Prediabetes. -Úlcera péptica activa o antecedente de úlcera. -Hipertiroidismo -Osteopenia, Osteoporosis -Embarazo. Categoría B para FDA -Pacientes que reciben administración intraarticular de corticoides no debe repetirla durante los tres meses posteriores. -¿Cuándo reducir la dosis? -Cuando se alcanza el control de la enfermedad debe reducirse la dosis paulatinamente, hasta hallar la mínima dosis que mantenga la enfermedad controlada permitiendo así disminuir el riesgo de efectos adversos.

¿CON QUÉ MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS ES PROBLEMÁTICO COMBINARLOS? ¿POR QUE?
Alcohol y AINES. Mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal Dicumarinicos: disminuyen su eficacia con el uso de GC Rifampicina y anticonvulsivantes: aceleran el metabolismo de los GC y disminuyen su efecto Anticonceptivos y Ketoconazol: reducen el metabolismo hepático y aumentan su efecto. Ciclosporina: aumentan las concentraciones y efectos de ambos Relajantes neuromusculares: aumenta el riesgo y severidad de la miopatía. Antidepresivos triciclicos: exacerban las alteraciones mentales. Vacunas a virus atenuado o bacteriana: a dosis Inmunosupresoras pierden eficacia. Furosemida, tiazidas, Anfotericina B: mayor riesgo de hipopotasemia

DIFERENCIAS ENTRE LOS INTEGRANTES DEL GRUPO
Equivalencia antiinflamatoria 20mg 5mg 4mg 0.75 mg 0.75 mg Potencia para retener Na 1 0.8 0.8 0 0 Duración de acción (inhibición del eje) Corta intermedia intermedia Prolongada Prolongada

Hidrocortisona Prednisona Meprednisona Betametasona Dexametasona

Corta: 8-12hs, Intermedia:12-36 hs, Prolongada: 36-72 hs

DOSIFICACIÓN DEL O LOS MEDICAMENTOS-P
-Como tratamiento sustitutivo Insuficiencia suprarenal crónica. 20-30 mg/día de hidrocortisona Insuficiencia suprarenal aguda: prevención y tratamiento: 100 mg IV cada 8 horas. -Como tratatamiento antiinflamatorio.

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Es variable según de la enfermedad, su severidad y la respuesta del paciente. En general se consideran 5-20 mg/día de prednisona o equivalentes. Por ejemplo en Artritis Reumatoidea la dosis usual es 7.5 mg día de prednisona, sin embargo pueden requerirse dosis mayores (hasta 60 mg de prednisona diarios) Si la severidad de la enfermedad lo permite se intenta respetar el ritmo circadiano de la secreción fisiológica de los corticoesteroides (en un paciente con hábitos diurnos sería dos tercios de la dosis por la mañana y el tercio restante por la tarde), y para el tratamiento a largo plazo, cuando hay evidencias de eficacia, pueden utilizarse a días alternos. -Como tratamiento inmunosupresor y antineoplásico: prednisona: 1-2 mg/kg/día -Como tratamiento de edema cerebral: dexametasona dosis inicial 10 mg EV y luego 4 mg cada seis horas hasta la estabilización de los síntomas, y luego se pasa a vía oral con progresiva reducción.

¿QUE PARAMETROS MONITORIZAR Y CUANDO?
EFICACIA -tratamiento sustitutivo crónico: parámetros clínicos (bienestar del individuo, estado de vigilia, apetito, peso, fuerza muscular, pigmentacion, TA, ausencia de hipotensión ortostática) -tratamiento antiinflamatorio: mejoría sintomática del cuadro clínico Para cada en patología en particular deberían controlarse parámetros clínicos y de laboratorio específicos que sirvan como indicador de eficacia. SEGURIDAD -Vigilar parámetros clínicos que indiquen la presencia de alguno de los efectos adversos (control periódico de la TA, disminución de la fuerza, trastornos visuales, alteraciones de la conducta, signos de insuficiencia suprarrenal aguda -Vómitos, Hipotensión ortostática, Fiebre, mialgias, artralgias, malestar general. Pseudotumor cerebral, etc.) -Monitorizar situaciones de estrés que puedan llevar a la Insuficiencia Suprarenal aguda (infecciones graves, cirugías, quemaduras) -DMO al inicio del tratamiento crónico y luego anualmente. -Laboratorio (glucemia, ionograma, nomograma, calcemia, fosfatemia, marcadores de resorción ósea) -Examen oftalmológico

¿QUE INSTRUCCIONES, ADVERTENCIAS Y EXPLICACIONES DEBEN DARSE AL PACIENTE ANTE LA ADMINISTRACION DE AINES?
BENFICIOS ESPERADOS: Mejoría sintomática de la inflamación. PAUTAS DE ALARMA Explicar manifestaciones clínicas de los diferentes efectos adversos y ante la aparición de alguno de ellos consultar. ADVERTENCIAS En tratamientos crónicos indicar modificaciones del estilo de vida, evitando los factores de riesgo para osteoporosis (tabaco, alcohol, sedentarismo). No suspender bruscamente el tratamiento No iniciar la toma de AINEs sin consultar. Identificar síntomas o signos que indiquen la presencia de alguno de los efectos adversos Informar a cualquier médico que lo asista sobre el uso de GC No aplicarse vacunas a virus vivos MONITORIZAR -Tensión arterial en forma periódica

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SITUACIONES DE SALUD:
SITUACION DE SALUD 1
El Sr. P. C. de 60 años de edad ingresa al Hospital con diagnóstico de abdomen agudo perforativo por lo que es intervenido quirúrgicamente, constatándose una diverticulosis colónica perforada. Mientras se desarrolla la cirugía el paciente presenta una hipotensión arterial severa que respondió a la administración de 1 gramo de hidrocortisona por tubuladura en inyección lenta .Entre los antecedentes se cuenta una polimialgia reumática por la que recibe 20 mg por día de metilprednisona desde hace 6 meses, excepto un corto período de 10 días (a la 5ta. semana) donde la dosis disminuyó a 15 mg/día, siendo nuevamente aumentada al valor original por el médico tratante ante la reaparición de los síntomas de su patología de base. Posibles Interrogantes: ¿Cómo interpreta el cuadro clínico descrito? Insuficiencia suprarrenal iatrogénica por aumento de los requerimientos en el marco de una inhibición del eje. ¿Qué relación puede establecer entre la dosis de prednisona recibida por el paciente y el tiempo de administración, con la aparición de hipotensión arterial severa que se presentó? Para inhibir el eje hacen falta 40 de prendí(o equiv) por mas de 3 semanas, sin embargo, debe considerarse el riesgo de ISR aguda por suspensión del tto o aumento de requerimientos a todo paciente que reciba más de 10 mg de prendí(o equiv) por más de 7 días. ¿Existen otras formas clínicas de presentación de la supresión de esteroides? Insuficiencia leve: mialgias, artralgias, fiebre, malestar general, diarrea, vómitos Insuficiencia grave: hipoTA, hiponatremia, hiperpotasemia, debilidad, letargo Pseudotumor cerebral: incremento de PIC con papiledema, infrecuente y grave. ¿Por qué se utilizó hidrocortisona, en lugar de prednisona, que era el esteroide instituido en la corticoterapia? Por el efecto mineralocorticoide y el tiempo de acción de HC.. ¿Cuál considera que fue el objetivo terapéutico al instituirse el tratamiento con prednisona? Mínima dosis antiinflamatoria capaz de disminuir los síntomas de polimialgia reumática, con mínima acción MC.

SITUACION DE SALUD 2
La Sra. P. R. de 52 años de edad presenta una enfermedad dermatológica (pénfigo) que requiere la administración de 40 mg de predinisona por día durante un lapso prolongado. Es enviada a Ud. por el dermatólogo para la prevención y manejo de las complicaciones de la corticoterpia prolongada. Posibles Interrogantes: ¿Qué efectos indeseables considera? Como evaluarlos. Como prevenirlos. Consideraría la osteoporosis, antes de iniciar haría una DEXA, suplementar la dieta con 400 a 800 UI de Vit d y 1000-1500 de carbonato de calcio, nueva DEXA a los 6 meses. Si a pesar de todo desarrolla OP considerar bifosfonatos y disminuir los GC y combinar con otro inmunosupresor como MTX o Ciclofosfamida. Consideraría la HTA, Hiperglucemia, cataratas, NOA, Infecciones cutáneas, miopatía y úlcera péptica. ¿La utilización de betametasona o de hidrocortisona (cortisol) podría aportar ventajas sobre la eficacia o el riesgo?

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La hidro aumenta el riesgo de EA por su mayor efecto MC, la β produce supresión del eje más duradera.

SITUACION DE SALUD 3
El Sr. J.L de 45 años de edad presenta una enfermedad de Addison de etiololgía autoinmune. Se usará hidro de 20 a 30 mg día, distribuidos 2/3 a la mañana y 1/3 a la tarde para simular el ritmo diurno normal de secreción de cortisona. Cuando el reemplazo con hidro no provee suficiente acción mineralocorticoide se dará fludrocortisona(> MC).

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