ILSE

Docetaxel más prednisona o mitoxantrona más prednisona para el cáncer de

próstata avanzado

Fondo

mitoxantrona más prednisona reduce el dolor y mejora la calidad de vida en

los hombres con cáncer de próstata avanzado, hormona refractarios, pero no
mejora supervivencia. Se compararon ese trato con docetaxel más prednisona
en hombres con esta enfermedad.

Métodos

de marzo de 2000 a junio de 2002, 1006 hombres con cáncer de próstata

metastásico de hormona refractarios recibieron 5 mg de prednisona dos veces
al día y fueron asignados al azar para recibir a 12 mg de mitoxantrona por
metro cuadrado de área de superficie del cuerpo cada tres semanas, 75 mg de
docetaxel por metro cuadrado cada tres semanas, o 30 mg de docetaxel por
metro cuadrado semanalmente para cinco de cada seis semanas. El principal
punto final fue la supervivencia global. Secundaria fueron dolor, niveles de
antígeno prostático específico (PSA) y la calidad de vida. Todas las
comparaciones estadísticas fueron contra mitoxantrona.

Resultados

en comparación con los hombres en el grupo mitoxantrona, hombres del grupo

dado docetaxel cada tres semanas tenían una proporción de riesgo de muerte
de 0,76 (intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,62 a 0,94; P = 0,009 por la
prueba de registro-rango estratificada) y los que se dan docetaxel semanal
tenía una proporción de riesgo de muerte de 0.91 (intervalo de confianza del
95 por ciento, 0,75 a 1,11; P = 0,36). La supervivencia promedio fue 16,5
meses en el grupo mitoxantrona, 18,9 en el grupo por docetaxel cada 3
semanas y meses 17,4 el docetaxel semanal del grupo dada. Entre estos tres
grupos, 32 por ciento, 45 por ciento y 48 por ciento de los hombres,
respectivamente, tuvieron al menos un 50 por ciento de disminución en el nivel
PSA de suero (P < 0,001 para ambas comparaciones con mitoxantrona); el
22%, 35% (P = 0,01) y 31 por ciento (P = 0,08) había predefinidos reducciones
en el dolor; y el 13 por ciento, el 22 por ciento (P = 0,009) y el 23 por ciento (P
= 0,005) tenían mejoras en la calidad de vida. Los eventos adversos fueron
también más común en los grupos que recibieron docetaxel.

Conclusiones
 cuando se administra con prednisona, tratamiento con docetaxel cada tres
semanas llevaron a supervivencia superior y mejoradas las tasas de respuesta
en términos de calidad de vida, en comparación con mitoxantrona más
prednisona, dolor y nivel PSA de suero.

El cáncer de próstata es la mayoría com - cáncer mon entre los hombres, con
aproximadamente 220.000 casos y 29.000 muertes al año en los Estados
Unidos. 1 Unos 10 a 20 por ciento de los hombres con cáncer de próstata con
metástasis, y en muchos otros, metástasis desarrollan a pesar del tratamiento
con radioterapia o cirugía. Tratamiento de cáncer de próstata metastásico es
paliativo. En cerca del 80% de los hombres, la ablación de andrógenos principal
lleva a mejoría sintomática y una reducción en los niveles de suero de antígeno
prostático específico (PSA), pero en todos los pacientes la enfermedad
finalmente se convierte en refractaria al tratamiento hormonal. Las opciones a
continuación incluyen atención sintomática con analgésicos narcóticos,
radioterapia a sitios dominantes del dolor óseo, tratamiento con isótopos que
buscan el hueso como estroncio-89 y quimioterapia citotóxica.

Los bifosfonatos pueden reducir las complicaciones esqueléticas, 2-4 y bajas

dosis de prednisona o hidrocortisona puede ser paliativo en algunos pacientes.
5,6 Quimioterapia puede reducir suero PSA niveles en pacientes con cáncer de
próstata de hormona refractarios y alivia el dolor en algunos pacientes, pero
tolerancia es motivo de preocupación, especialmente porque la mayoría de los
pacientes es anciana y muchos otros problemas médicos. 7 Un aleatorizado
mostró que mitoxantrona más bajas dosis de prednisona alivia el dolor y
mejora la calidad de vida con más frecuencia que prednisona sola. 8.9
Beneficios consistentes de mitoxantrona más un corticosteroide se observaron
en otros ensayos aleatorios, pero no encontró que este enfoque mejoró la
supervivencia.

Estos ensayos establecieron mitoxantrona más un corticosteroide como el

tratamiento de referencia para el cáncer de próstata refractario de la hormona.
Estudios de la fase 2 del docetaxel taxano han informado respuestas PSA
(definidas como una reducción en los niveles de PSA de suero de al menos el
50 por ciento) en hasta un 50 por ciento de los pacientes. Estudios de 13-16 de
docetaxel más estramustina o calcitriol han demostrado las respuestas PSA en
hasta un 80 por ciento de los pacientes. 17-19, Sin embargo, los resultados de
estudios de single-grupo están sujetos a sesgo. 20 Se realizó un estudio de la
fase 3, el estudio de impuestos 327, comparando docetaxel (dado cada
semana o cada tres semanas) más prednisona diaria con mitoxantrona más
prednisona. Los regímenes de docetaxel fueron seleccionados sobre la base de
su equivalencia de dosis (intensidad de una dosis de 25 mg por metro
cuadrado de área de bodysurface por semana y una dosis máxima acumulada
de 750 mg por metro cuadrado) y su actividad y la tolerancia en los estudios
de fase 2. La principal hipótesis era que el tratamiento con docetaxel más
prednisona mejoraría la supervivencia global, en comparación con
mitoxantrona más prednisona.

FATIMA

Métodos

Este estudio aleatorizado, no ciego de fase 3 de estudio incluyó a centros en 24

países. Los pacientes elegibles habían histológica o citológicamente
confirmado adenocarcinoma de próstata con evidencia clínica o radiológica de
la enfermedad metastásica, tuvo progresión de la enfermedad durante la
terapia hormonal, y estaban recibiendo tratamiento primario de la ablación de
andrógenos como tratamiento de mantenimiento.Por lo menos cuatro semanas
tuvo que haber transcurrido entre la retirada de los antiandrógenos (seis
semanas en el caso de la bicalutamida) y la inscripción, a fin de evitar la
posibilidad de confusión como consecuencia de la respuesta a antiandrógeno
withdrawal.21, 22 Otro requisito era la enfermedad progresión, como se indica
mediante el aumento de los niveles séricos de PSA en tres mediciones
consecutivas obtenido al menos una semana de diferencia o hallazgos en la
exploración física o los estudios de imagen.
Los pacientes elegibles tenían una puntuación de Karnofsky, el estado de al
menos 60 por ciento, sin tratamiento previo con agentes citotóxicos (excepto
estramustina) o radioisótopos, sin antecedentes de otro tipo de cáncer dentro
de los cinco años anteriores (excepto el cáncer de piel basal o de células
escamosas), no cerebro o metástasis leptomeníngea, sin neuropatía periférica
sintomática de grado 2 o superior, y ninguna otra condición médica grave. Por
lo menos cuatro semanas tuvieron que han transcurrido entre la cirugía previa
o radioterapia (limitada a no más del 25 por ciento de la médula ósea) y la
matrícula. El tratamiento previo con corticosteroides se le permitió. La función
normal del corazón se requiere. Los criterios de laboratorio para la elegibilidad
incluyen un recuento de neutrófilos de al menos 1.500 por milímetro cúbico, un
nivel de hemoglobina de al menos 10,0 g / dl, un recuento de plaquetas de al
menos 100.000 por milímetro cúbico, un nivel de bilirrubina total por debajo
del límite superior del rango normalpara cada institución, y la alanina
aminotransferasa sérica, aspartato aminotransferasa, y los niveles de
creatinina que hubo más de 1,5 veces el límite superior del rango normal.
Una historia clínica se obtuvo, y un examen físico, radiografías, tomografía
computarizada, y gammagrafía ósea, se llevó a cabo dentro de 14 días antes
de la aleatorización. Los exámenes de sangre incluyendo la medición de PSA
sérico, electrocardiograma y una evaluación de la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo a través de una adquisición cerrada múltiples escanear o
ecocardiograma. El dolor, la ingesta de analgésicos, y la calidad de vida fueron
evaluados al inicio del estudio. El dolor fue evaluado por medio de la Intensidad
de Dolor Presente (PPI) de la escala del cuestionario de McGill-Melzack, que
utiliza los descriptores verbales, las calificaciones van de 0 a 5, con
puntuaciones más altas indican mayor pain.23 Los pacientes registraron su
puntuación diaria PPI y analgésicosu uso en un diario. Una puntuación de
analgésicos a diario se calculó mediante la asignación de una puntuación de 4
para una dosis estándar de un analgésico narcótico (por ejemplo, 10 mg de
morfina) y una puntuación de 1 para una dosis estándar de analgésicos no
narcóticos. Los pacientes debían tener niveles estables de dolor durante al
menos siete días antes de la aleatorización, definida por una variación diaria de
no más de uno en la puntuación de IBP o de no más de 25 por ciento en la
puntuación de analgésicos. La calidad de vida se evaluó con la evaluación
funcional de la terapia del cáncer de próstata (FACT-P) del cuestionario, las
puntuaciones en este cuestionario autoadministrado puede ir de 0 a 156, con
puntuaciones más altas indican una mejor calidad de life.24, 25
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito, y el
estudio fue aprobado por todas las juntas de revisión institucional, de
conformidad con las normas internacionales de buenas prácticas clínicas. Un
comité independiente de datos y control de la seguridad fue establecido.

TANIA

La aleatorización y el tratamiento

La aleatorización se centralizó en el uso de un sistema estratificado, la

asignación de bloques permutados según el nivel de dolor basal (dolor fue
clasificado como de autos, tal como se define por una puntuación media de PPI
de al menos 2 o una puntuación media de la analgesia de al menos 10, ocomo
ausente, tal como se define por una puntuación media de PPI de menos de 2 y
una puntuación media de la analgesia de menos de 10) y la línea de base
puntuación de Karnofsky performance status (70 por ciento o menos, frente a
80 por ciento o más). Los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al
grupo de docetaxel recibieron 75 mg de docetaxel (Taxotere, de Aventis) por
metro cuadrado en forma de infusión intravenosa de 1 hora en el día 1 cada 21
días o 30 mg de docetaxel por metro cuadrado como de 30 minutos por vía
intravenosa la infusión en los días 1, 8, 15, 22 y 29 de un ciclo de 6
semanas. Los pacientes que fueron asignados al azar al grupo de terapia
estándar recibieron 12 mg de mitoxantrona (Novantrone, Immunex y Wyeth-
Ayerst) por metro cuadrado en forma de infusión de 30 minutos el día 1 cada
21 días. Todos los pacientes recibieron 5 mg de prednisona (o prednisolona,
prednisona, si no estaba disponible) por vía oral dos veces al día a partir del día
1. Premedicación con dexametasona se requiere en los grupos de docetaxel (8
mg administrados 12 horas, 3 horas, y 1 hora antes de la perfusión de
docetaxel en el grupo tratado cada tres semanas y 8 mg administrados una
hora antes de docetaxel en el grupo tratado semanal). medicamentos
antieméticos fue prescrito de acuerdo con la práctica local.
Hasta 10 ciclos de tratamiento fueron planeados para el grupo que recibió
docetaxel cada tres semanas y el grupo de mitoxantrona y hasta 5 ciclos (de
seis semanas cada uno) en el grupo semanal de docetaxel. Tratamiento de los
retrasos de hasta dos semanas y hasta dos reducciones de dosis se les
permitió. Las reducciones de dosis se han especificado para los pacientes que
habían tenido neutropenia de grado 4 durante al menos siete días, una
infección, o neutropenia de grado 3 o 4 con una temperatura oral de al menos
38,5 ° C. Un retraso de reducción de la dosis o el tratamiento también se
estipula para los pacientes que tuvieron un recuento absoluto de neutrófilos
inferior a 1.500 por milímetro cúbico (para las relativas a horarios de tres
semanas) o menos de 1.000 por milímetro cúbico (para los que recibieron
docetaxel semanal) en un tratamiento día y para aquellos con trombocitopenia
de grado 3 o 4. El tratamiento con factor estimulante de colonias de
granulocitos se le permitió a los pacientes con neutropenia febril. Los
corticosteroides sistémicos (excepto dexametasona y prednisona) y los
bisfosfonatos no se les permitió.

Seguimiento y resultados

Los exámenes físicos y pruebas de referencia de sangre se repite a intervalos

de tres semanas. Los estudios por imágenes para determinar la extensión de la
enfermedad se realizaron a intervalos de seis a nueve semanas y repetirse
después de cuatro semanas para identificar a aquellos con una respuesta.
El punto final primario fue la supervivencia global. Los puntos finales
secundarios fueron predefinidos reducciones en el dolor, la mejora de la
calidad de vida, una reducción en los niveles séricos de PSA de al menos el 50
por ciento, y la respuesta objetiva del tumor.
Los pacientes con una puntuación de PPI de al menos 2, una puntuación de
analgésicos de al menos 10, o ambos (como promedio durante la semana
anterior) al inicio del estudio fueron evaluados para la respuesta al dolor, a
intervalos de tres semanas. Una respuesta al dolor se definió como una
reducción de dos puntos en la puntuación de PPI desde el inicio sin un aumento
en la puntuación de analgésico o como una reducción de al menos el 50 por
ciento en la puntuación de analgésicos sin un aumento en la puntuación de PPI,
ya sea de los que se mantuvo por lo menos tres semanas. la progresión del
dolor se define como un aumento en la puntuación de PPI de al menos un
punto desde el punto más bajo, un incremento desde el inicio de al menos 25
por ciento en la puntuación de analgésicos, o un requisito para la radioterapia
paliativo

PSA sérico se midió cada tres semanas, y una respuesta (para pacientes con un
nivel básico de PSA de al menos 20 ng / ml) se definió como una reducción al
valor basal de al menos 50 por ciento que se mantuvo durante al menos tres
semanas, mientras que PSA la progresión fue definida como un aumento del
punto más bajo de cualquiera de al menos el 25 por ciento para los hombres
sin respuesta del PSA o por lo menos 50 por ciento para todos los demás. La
duración de la respuesta de PSA y la respuesta al dolor se define como el
tiempo entre las evaluaciones primera y la última en la que los criterios de
respuesta se cumplieron. Para los pacientes con al menos una lesión medible
bidimensionalmente, la respuesta del tumor fue evaluado con el uso de la
Organización Mundial de la Salud criteria.26
La calidad de vida se evaluó con el cuestionario FACT-P al inicio del estudio,
cada tres semanas durante el tratamiento, y cada mes después de la
finalización del tratamiento. Todos los pacientes que respondieron al
cuestionario al inicio del estudio se incluyeron en la evaluación y la puntuación
de FACT-P se comparó con el valor de referencia para cada uno de estos
pacientes. Los pacientes se define como tener una calidad de respuesta de la
vida si tuvieran una mejora de 16 puntos en su puntuación de FACT-P, en
comparación con la línea base, en dos mediciones obtenidas por lo menos tres
semanas de diferencia.
Los eventos adversos fueron clasificados de acuerdo con los Criterios Comunes
de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (versión 2). Los eventos
adversos graves fueron hospitalización fatales o que amenazan la vida,
requiere o prolongada, como resultado de la discapacidad persistente o
importante o incapacidad, o fueron considerados importantes eventos médicos.

RODOLFO

Análisis estadístico

Había tres comparaciones de interés entre los grupos docetaxel y

mitoxantrone: docetaxel cada tres semanas se ha comparado con
mitoxantrone, docetaxel semanal fue comparado con mitoxantrone, y los
grupos de docetaxel combinado se compararon con mitoxantrone. El estudio
fue diseñado para detectar con un poder del 90 por ciento un Hazard ratio de
0,75 para la muerte en los grupos de docetaxel en comparación con el grupo
de mitoxantrone, con un tipo de doble cara que de error de 0,05 y con los
datos analizados de acuerdo a la intención de tratar. El
tamaño de la muestra se estableció en 1.002 pacientes, y análisis fue
planificado después de que 535 muertes se habían producido. Para permitir las
comparaciones múltiples, un valor de p
0,04 fue considerado estadísticamente significativo para la comparación de la
combinación de docetaxel con el grupo de mitoxantrone, y un valor de p de
0,0175 se considera que indica importancia estadística para la comparación de
cada grupo de docetaxel, con el grupo de mitoxantrona (todos los los valores
de P fueron de dos caras), lo que garantiza un valor significativo global de 0,05.

En el análisis primario, la supervivencia global fue analizada mediante el

método de Kaplan-Meier,
con comparaciones log-rank estratificada de acuerdo con el nivel de dolor y la
performance de puntuación Karnofsky El dolor, la PSA, un tumor, y la calidad
de vida de- las respuestas fueron comparadas por medio de la de Cochran-
Mantel-Haenszel. Todos los pacientes asignados al azar
Se incluyeron en el análisis de supervivencia, y todos los los pacientes tratados
se incluyeron en la evaluación de efectos adversos. el hazard ratio para la
muerte se calcula después de
ajuste de cualquier desequilibrio en los potenciales factores pronóstico entre
los grupos. Los siguientes factores se introdujeron en una completa Cox
estratificado de riesgos proporcionales de modelo y un modelo de selección
retrograda en el que los factores no significativos se han eliminado de forma
secuencial en un nivel de P de 0.10: edad (menos de 65 años frente a 65 años
o más); afectación visceral (Sí vs no), afectación hepática (sí vs no); número de
terapias hormonales anteriores (dos o menos frente a más de dos);
estramustina antes (sí vs no);
presencia de aumento de los niveles séricos de PSA , en comparación con la
presencia de otros indicadores de progresión; línea de base del nivel de
hemoglobina y niveles séricos de referencia de fosfatasa alcalina. Una previsto
análisis provisional de seguridad se llevó a cabo después de la
el reclutamiento de 120 pacientes. Ningún análisis provisional para la eficacia
se realizó.

MARA

Resultados

Características de los pacientes y tratamiento

Un total de 1006 pacientes experimentaron aleatorización desde marzo de
2000 a junio de 2002. La base de datos fue bloqueado el 6 de agosto de 2003,
después de que el número de muertes, especificado en el plan de estadístico,
había ocurrido.

Las características de la línea de base de los pacientes fueron bien equilibradas

entre los grupos de tres tratamiento (cuadro 1). La edad promedio era de 68
años; alrededor del 20 por ciento de los pacientes eran al menos 75 años de
edad. Alrededor del 45 por ciento tenía dolor, y alrededor del 40 por ciento
tenían lesiones de tejidos blandos mensurables. Los indicadores más comunes
de la progresión de la enfermedad antes de la entrada de estudio fueron un
creciente nivel PSA de suero y evidencia de un incremento en metástasis óseas
en análisis de hueso.

Sólo nueve pacientes (1%) no recibió quimioterapia y prednisona (cuadro 2).

Los pacientes tienden a recibir más ciclos del régimen en el cual docetaxel
recibió cada tres semanas que el régimen en el que mitoxantrona recibió cada
tres semanas. Mayoría de los pacientes recibieron las dosis prescritas en
programación, con 8 a 12 por ciento que requiere una reducción de las dosis y
21 a 34 por ciento que requiere al menos una infusión de quimioterapia a
retrasarse. Veinte por ciento de los pacientes que fueron asignados al azar
para recibir mitoxantrona posteriormente recibió docetaxel y el 27% de
aquellos en el grupo dado docetaxel cada tres semanas recibieron
mitoxantrona posterior, igual que 24 por ciento de los del grupo docetaxel
semanal.

Eficacia

La duración media de seguimiento fue similar entre los tres grupos: 20,8 meses
en el grupo dado docetaxel cada 3 semanas y meses 20.7 en los otros dos
grupos. Hubo 166 muertes (50 por ciento; la proporción de riesgo de muerte,
0,76; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,62 a 0,94) en el grupo
docetaxel cada tres semanas y 190 muertes (57 por ciento; la proporción de
riesgo, 0,91; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,75 a 1,11) en el grupo
dado de docetaxel semanal, en comparación con 201 muertes (60%) en el
grupo de mitoxantrona.

Cuando los dos grupos de docetaxel combinados y en comparación con el

grupo mitoxantrona, la proporción de peligro de muerte fue 0,83 (intervalo de
confianza del 95 por ciento, 0,70 a 0,99; P = 0,04). En comparación con la tasa
de supervivencia en el grupo mitoxantrona, la tasa de supervivencia fue
significativamente superior (P = 0,009) en el grupo dado docetaxel cada tres
semanas, pero no en el grupo dado docetaxel semanal (P = 0,36). La duración
promedio de supervivencia 18,9 meses (intervalo de confianza del 95 por
ciento, 17,0 a 21,2) en el grupo dado docetaxel cada 3 semanas, meses 17,4
(intervalo de confianza del 95 por ciento, 15,7 a 19,0) en el grupo recibió
docetaxel semanal y meses 16,5 (intervalo de confianza del 95 %14,4 a 18,6)
en el grupo mitoxantrona. Kaplan–Meier curvas de supervivencia para los tres
grupos se muestran en la figura 1.
BELEN

El resultado del análisis de sensibilidad, en los que la supervivencia se

ajustó por posibles desequilibrios en el potencial de los
factores pronósticos, era coherente con el resultado de la primaria. La razón de
riesgo de muerte en el grupo que recibió docetaxel cada tres semanas, en
comparación con el grupo de mitoxantrona, fue de 0,76 sin ajuste.
Como era de esperar, un nivel básico de la fosfatasa, y un nivel bajo de
hemoglobina fueron factores pronósticos negativos en los
modelos multivariados, mientras que un aumento de PSA como único
indicador de la progresión fue un factor favorable. El análisis
post hoc indicaron que un puntaje alto de Gleason (8, 9 ó 10) fue un factor
pronóstico adverso para la supervivencia. El beneficio
de supervivencia de docetaxel cada tres semanas fue consistente en los
subgrupos definidos de acuerdo a la presencia o ausencia de dolor al inicio del
estudio, el rendimiento de Karnofsky y la edad.
Una reducción en el dolor fue más frecuente entre los pacientes que recibieron
docetaxel cada tres semanas que entre los tratados con mitoxantrona pero
el porcentaje de pacientes con reducción del dolor en el grupo de docetaxel
semanal (31 por ciento) no difirió significativamente de la del grupo
de mitoxantrona. La duración media de reducción del dolor fue de 3,5 a 5,6
meses y no difirieron significativamente entre los grupos.
Las tasas de respuesta del PSA fueron significativamente mayor en los grupos
dedocetaxel que en el grupo de mitoxantrona. La mediana de duración
de la respuesta de PSA oscilaron desde 7,7 hasta 8,2 meses y no
difirió significativamente entre los tres grupos.

Aunque los pacientes con lesiones medibles de los tejidos blandos que
recibieron docetaxel cada tres semanas presentaron una tasa algo más
alta de la respuesta del tumor de este tipo de
pacientes que recibieron mitoxantrona cada tres semana, esta diferencia no
fue significativa.

EFECTOS ADVERSOS

La incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue relativamente bajo, y la

neutropenia febril fue poco
frecuente. Dos pacientes fallecieron por sepsis durante
el tratamiento, una en el grupo dedocetaxel y uno en el grupo
de mitoxantrona. Hubo una mayor incidencia de eventos cardíacos entre los
pacientes que recibieron mitoxantrona. La mayoría de otros
tipos de eventos adversos fueron más frecuentes entre los pacientes que
recibieron docetaxel, y no hubo tendencia hacia una menor
frecuencia con docetaxel semanal que con docetaxel cada tres
semanas. Eventos adversos de grado bajo que se produjeron en al
menos 15 por ciento de los pacientes en uno de los grupos
incluidos fatiga, náuseas o vómitos, o ambos, alopecia, diarrea, cambios en las
uñas, neuropatía sensorial, anorexia, cambios en el gusto, estomatitis, disnea,
lagrimeo, edema periférico, y epistaxis (Tabla 4). Más pacientes en el grupo de
docetaxel que el grupo de mitoxantrona han tenido al menos un efecto adverso
grave, con tasas del 26 por ciento entre aquellos en el grupo que
recibió docetaxel cada tres semanas, el 29 por ciento entre los que
recibieron docetaxel semanal, y 20 por
ciento entre mitoxantrona . Cinco muertes posiblemente relacionadas con el
tratamiento, tres de ellos en el grupo de mitoxantrona.

Más pacientes en el grupo de mitoxantrona interrumpieron el

tratamiento debido a la progresión de la enfermedad que en el
caso de los grupos de docetaxel, quienes interrumpieron el tratamiento debido
a la finalización del tratamiento o los efectos adversos en los grupos
de docetaxel (Tabla 2). Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del
tratamiento incluyen fatiga, cambios musculo esqueléticos o uñas, neuropatía
sensorial, y la infección en los grupos de docetaxel y disfunción cardiaca en
el grupo de mitoxantrona

GUILLE

Calidad de Vida
La calidad de vida se evaluó en 815 pacientes, un grupo que compone la
población a tratar de los países en los que una traducción local de la FACT-P
estaba disponible ( Tabla 3 ). El porcentaje de pacientes que tuvieron una
mejora en la calidad de vida fue similar en los dos grupos de docetaxel (22 por
ciento en el grupo que recibió docetaxel cada tres semanas y 23 por ciento en
el grupo que recibió docetaxel semanal) y significativamente mayor que en el
grupo de mitoxantrona (13 por ciento, p = 0,009 yp = 0,005,
respectivamente). Figura 2 muestra los cambios mayores y menores en base a
los valores estándares, además nos muestra datos sobre la evaluación
funcional de la terapia del cáncer próstata mediante un cuestionario para
dominios individuales de la calidad de vida durante el tratamiento. El mayor
beneficio en los grupos de docetaxel se encontraba en la subescala que
representa las preocupaciones específicas del Ca de próstata (incluyendo la
pérdida de peso, el apetito, el dolor, la comodidad física y la función intestinal y
genitourinario).

Discusión
En este estudio de fase 3, dos sesiones de docetaxel administrado con
prednisona se compararon con mitoxantrona mas prednisona, la quimioterapia
estándar para el cáncer de próstata hormona-refractario. La media de
supervivencia global fue mayor para el grupo que recibió docetaxel cada tres
semanas que para el grupo de mitoxantrona, pero no para el grupo que recibió
docetaxel semanal. Estas diferencias no fueron influenciadas por el ajuste para
ver posibles factores pronósticos, y mostraban una tendencia constante en la
supervivencia de la población a tratar y en varios sub-grupos. En general, en
comparación con el grupo de mitoxantrona, los grupos de docetaxel tuvieron
mejor control del dolor y calidad de vida y más frecuentes buenas respuestas
de PSA, pero a costa de una mayor incidencia de efectos adversos.

Las características de los pacientes en este estudio son típicas de los que se
observan en las prácticas de oncología. La mayoría de los pacientes eran
mayores de edad y habían recibido al menos dos tipos de terapia hormonal. La
mayoría tenía metástasis en los huesos y un PSA sérico alto, y
aproximadamente la mitad tenía dolor importante. Todos estos pacientes
tenían una esperanza de vida corta. Cuatro estudios de fase 3 publicados han
evaluado mitoxantrona más prednisona para el cáncer de próstata hormona-
refractario. En nuestro estudio, los pacientes en el grupo de mitoxantrona
tuvieron una tasa de respuesta del PSA del 32 por ciento y una tasa de
reducción del dolor de un 22 por ciento. En estudios previos de pacientes
sintomáticos solamente, mitoxantrona más prednisona resultó en tasas de
respuesta del PSA del 34 por ciento y 29 por ciento, mientras que un estudio
en pacientes asintomáticos informó una tasa de respuesta de 48. Las tasas de
reducción del dolor del 38 por ciento y 39 ciento también han sido reportados,
pero en estos estudios se usaron criterios menos estrictos que los nuestros. La
media de supervivencia entre los pacientes en el grupo de mitoxantrona en
nuestro estudio fue de 16,5 meses, en comparación con 10 a 12,5 meses en el
Canadian and Cancer and Leukemia Group B studies y 21 meses en un estudio
de pacientes asintomáticos. Mitoxantrona más prednisona sigue siendo un
tratamiento adecuado para pacientes con cáncer de próstata hormona-
refractario quienes podrían ser susceptibles a los efectos tóxicos de docetaxel.
Sin embargo, el tratamiento con mitoxantrona más un corticosteroide no ha
mejorado la supervivencia más que en la proporcionada por un corticosteroide
solo.

La experiencia previa con docetaxel en el tratamiento del cáncer de próstata

hormona-refractario se limita a estudios de fase 2. La respuesta de PSA osciló
desde 38 hasta 46 por ciento con el docetaxel solo y hasta el 80 por ciento de
docetaxel en combinación con estramustina o calcitriol. El porcentaje de
reducción objetiva de dolor después del tratamiento con docetaxel solo fue de
48 por ciento en el estudio que evaluó solo el dolor. En nuestro estudio, las
tasas de respuesta del PSA fue del 45 por ciento en el grupo que recibió
docetaxel cada tres semanas y 48 por ciento en el grupo que recibió docetaxel
semanal, y en las respectivas tasas predefinidas (y estrictas) reducciones en el
dolor fue de 35 por ciento y 31 por ciento, todos los cuales, a excepción de la
respuesta de dolor en el grupo semanal de docetaxel, fueron
significativamente más altas que las tasas en el grupo de mitoxantrona. Más
importante aún, nos encontramos con una mejora significativa en la
supervivencia global con docetaxel en comparación con mitoxantrona. Una
mejora similar en la supervivencia con docetaxel mas estramustina en
comparación con mitoxantrona más prednisona fue encontrada en un estudio
de fase 3 por el Southwest Oncology Group.

ARAMI
El uso seguro de docetaxel requiere premedicación con dexametasona. Desde que el grupo de
docetaxel recibió aproximadamente el doble de la dosis de corticoides que el grupo de mitoxantrona, los
mejores resultados en el grupo de docetaxel puede haberse debido en parte a la dosis más alta de
corticosteroides. Esto parece poco probable, ya que con la prednisona o la hidrocortisona por sí solas, la
tasa de respuesta del PSA en los grandes estudios de fase 3 estaba en el rango de 16 a 24 por ciento y
en general fue transitoria.
En pacientes sintomáticos, el tratamiento con prednisona o hidrocortisona fue inferior a la quimioterapia
más corticosteroides para reducir el dolor y otros síntomas.
En el tratamiento intensivo con dexametasona se informó no tener ningún efecto sobre el cáncer de
próstata hormono-refractario en un pequeño estudio. Los eventos adversos graves se produjeron entre
el 26 por ciento de los pacientes en el grupo que recibió docetaxel cada tres semanas y el 29 por ciento
del grupo que recibió docetaxel semanal, en comparación con 20 por ciento en el grupo de
mitoxantrona. Sin embargo, eventos hematológicas eran raros en los tres grupos, y la mayoría de los
pacientes recibieron las dosis prescritas del asignado de drogas en la fecha prevista. Aunque la
neutropenia fue más común en el grupo que recibió docetaxel cada tres semanas, la infección fue
rara. Hubo una mayor incidencia de cardiotoxicidad en el grupo de mitoxantrona, pero rara vez de
importancia clínica. La mayoría de los efectos adversos asociados con docetaxel fueron de bajo grado y
molestos en lugar de ser un riesgo para la vida; pérdida de sensibilidad en los dedos de manos y
pies demostraron ser especialmente molestos para algunos pacientes.
Diseñamos este estudio para incluir un calendario con menores dosis de docetaxel administrado
semanalmente para evaluar si un régimen semanal fue mejor tolerado que el tratamiento cada tres
semanas. No se encontraron pruebas de una menor tasa de eventos adversos o mejores resultados con
el programa semanal. Tratamientos a intervalos de tres semanas son más convenientes para la mayoría
de los pacientes y creemos que debe seguir siendo el estándar con docetaxel.
Significativamente más pacientes cumplieron con los rigurosos criterios de una mejora de 16 puntos en
la puntuación total FACT-P en el grupo docetaxel (22 por ciento en el grupo que recibió docetaxel cada
tres semanas y un 23 por ciento en el grupo docetaxel semanal) que en el grupo de mitoxantrona (13
por ciento). Este resultado sugiere que el docetaxel tiene efectos superior paliativos a pesar del
aumento toxicidad. Es probable que la mejora en la calidad de vida habría sido mayor si nuestro
estudio se hubiese limitado a los pacientes sintomáticos. En general, los aspectos de la calidad de vida
que se evalúan por el cuestionario FACT-P se mantuvieron o mejoraron durante el tratamiento, con
mayor beneficio por preocupaciones de la próstata-cáncer-específico. Nuestros resultados proporcionan
evidencia de que citotóxicos la quimioterapia puede prolongar significativamente la supervivencia entre
los hombres con cáncer de próstata hormono-refractario. Nuestros datos sugieren que el docetaxel más
prednisona es la opción preferida para la mayoría de los pacientes con hormonas cáncer de próstata
refractario.