You are on page 1of 100

Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco

Evaluación de la calidad de los medicamentos

“Análisis comparativo de la calidad de un medicamento Genérico Intercambiable (GI) y de un medicamento de patente que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina”

Profesores: M. en C. López Naranjo Francisco M. en C. Sánchez Herrera Karina

Alumnos: De La Cruz Hernández Geovanni Hernández Palacios Stephany Janeth León Riva Palacio Carmen Lilia Montalvo Duarte Rosa Esmeralda Razo Luquín Norma Isela

Grupo BI01Q

Trimestre 10-O
1

INDICE
Página INTRODUCCIÓN MARCO TEÓRICO A. Aspectos generales de las úlceras pépticas o Características del problema de salud - Factores agresivos - Factores defensivos o Bases fisiopatológicas (formas comunes de úlceras pépticas) - Úlcera inducida por Helicobacter pylori - Úlcera inducida por AINE - Úlcera inducida por estrés o Sintomatología y cuadro clínico o Tratamiento farmacológico - Inhibidores de la bomba de protones (IBP) - Antagonistas de los receptores H2 (anti-H2) - Antiácidos o Epidemiología de la úlcera péptica 7 7 8 8 8 8 8 9 9 10 10 11 11 11 5

B. Aspectos generales del Clorhidrato de Ranitidina como agente anti-ulceroso o Propiedades físico-químicas (principio activo) 12 o Mecanismo de acción 13 o Propiedades farmacocinéticas 13 o Contraindicaciones 14 o Reacciones adversas 16 o Dosis y vía de administración 17 C. Formas farmacéuticas orales (comprimidos) o Generalidades 18 o Ventajas 19 o Limitaciones 19 D. Intercambiabilidad entre un medicamento GI y uno de patente 19 E. Estabilidad de medicamentos 22 o Estabilidad acelerada 22 F. Valoración por el método de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) 23 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA HIPÓTESIS JUSTIFICACIÓN OBJETIVO GENERAL Y OBJETIVOS ESPECÍFICOS 26 26 27 28
2

DESARROLLO EXPERIMENTAL o Método - Características generales, condiciones de estudio, tiempo de muestreo y análisis - Parámetros de prueba y método - Diseño reducido del análisis o Material y cristalería o Equipo o Reactivos o materia prima METODOLOGIA o Pruebas organolépticas - Apariencia y tamaño - Peso promedio - Dureza o Disolución - Procedimiento - Solución estándar - Preparación de la muestra - Diagrama de flujo o Uniformidad de contenido - Procedimiento - Curva de calibración - Preparación de la muestra - Diagrama de flujo o Friabilidad - Procedimiento - Diagrama de flujo o Desintegración - Procedimiento - Diagrama de flujo RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS o Valoración de la identidad y pureza del clorhidrato de Ranitidina utilizado como estándar de referencia 44 o Pruebas de dureza, tamaño y características organolépticas 45 o Perfiles de disolución 47 - Cálculo del factor de similitud 55 o Uniformidad de contenido 56 o Friabilidad 57 o Desintegración 58 DISCUSION DE RESULTADOS o Pruebas organolépticas 62
3

29 29 31 33 35 35 36 36

37 37 37 37 38 38 38 38 49 40 40 40 40 41 42 42 42 43 43 43

dureza. Estabilidad de fármacos y medicamentos 71 o Anexo 12: Modelos isotérmicos cinéticos de disolución de Clorhidrato de Ranitidina en tabletas 72 o Anexo 13: Valoración por HPLC 73 o Anexo 14: Uniformidad de contenido 77 o Anexo 15: Tablas con los valores de tamaño. 70 o Anexo 10: Nueva Técnica de HPLC para la Determinación Cuantitativa de Ranitidina 71 o Anexo 11: Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005. peso y desintegración de cada tableta obtenidos de los medicamentos de patente y GI (Ranisen® y Ulgastrin) 79 o Anexo 16: Fotografías de los equipos y métodos utilizados 95 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 97 4 . strength and purity of ranitidine hydrochloride both in the drug substance and its dosage forms--an exercise in method selection. definition and validation. development.o o o o Friabilidad Desintegración Contenido de principio activo Disolución 63 63 63 64 65 CONCLUSIONES ANEXOS o Anexo 1: Epidemiologia de la úlcera péptica en siete consultorios del medico de la familia 66 o Anexo 2: Formulation and evaluation of mouth dissolving tablets of ranitidine HCL 66 o Anexo 3: Infección por Helicobacter pylori enfermedad ulcerosa péptica 67 o Anexo 4: Efectividad de los tratamientos farmacológicos de la úlcera duodenal en atención primaria 67 o Anexo 5: Eficacia de la terapia cuádruple en la erradicación del Helicobacter pylori y la prevención de la úlcera duodenal recidivante 68 o Anexo 6: Experiencia cubana en estudios de Bioequivalencia: Intercambiabilidad terapéutica de genéricos 68 o Anexo 7: Preparation and evaluation of combination tablet containing incompatible active ingredients 69 o Anexo 8: Formation and physical stability of the amorphous phase of ranitidine hydrochloride polymorphs prepared by cryo-milling 69 o Anexo 9: Chromatographic methods for determining the identity.

para ello pueden emplearse numerosas pruebas analíticas de validación y estadísticas para lograr una equivalencia terapéutica y adaptarse a diferentes tipos de mediciones. Por lo que gracias a esto han surgido con el paso del tiempo los medicamentos tanto de patente como genéricos intercambiables GI. ocasionada por el dolor incapacitante del padecimiento y así favorecer su reincorporación laboral y social.INTRODUCCIÓN A través de los años. disminución o eliminación de este padecimiento. La gastritis y la úlcera péptica han sido un tema central en las ciencias de la salud contemporáneas tanto por unos costos fármaco-económicos y en términos de sufrimiento humano altamente elevados. Esta es utilizada tanto en la industria farmacéutica como por entidades reguladoras para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos. se utilizan diferentes tratamientos para el control.2 (ver anexo 2) Uno de los objetivos primordiales de la Ranitidina es el de disminuir la ausencia laboral del paciente. En la Industria Farmacéutica es de vital importancia poder constatar que dos productos semejantes en su formulación que contienen el mismo principio activo tienen el mismo efecto farmacológico en el ser humano. 5 .I. este se ha valido del conocimiento que el mismo ha adquirido gracias a su práctica científica y a su constante búsqueda a la solución de problemas. estrés o una mala alimentación1 (ver anexo 1). Dentro del Departamento de Salud de México. la gran mayoría de los métodos empleados sufren de alguna deficiencia. uno de los medicamentos mayormente prescritos a los pacientes internados es la Ranitidina. Una de las pruebas llevadas a cabo para validar esta Bioequivalencia farmacológica son los perfiles de disolución. con el fin de evitar el desarrollo de una gastritis severa. uno de los más empleados es el uso de Ranitidina. ya sea de marca registrada (Patente) o G. La prueba in vitro más ampliamente utilizada para determinar la velocidad de liberación de productos farmacéuticos es la prueba de disolución in vitro. Unas de las enfermedades más recurrentes en México es la gastritis y la ulcera péptica. o una combinación de todo lo anterior además de una dieta rica en grasas e irritantes. ya sea por bacteria. la cual es utilizada generalmente como un agente profiláctico contra el estrés hospitalario. el ser humano ha buscado la manera de mitigar toda clase de problemas que comprometan su bienestar. sin embargo.

así como en el Seguro Social. en las farmacias públicas. contra un medicamento de patente que contiene el mismo principio activo (RANISEN®). El medicamento Genérico. al comparar sus perfiles de disolución. privadas y hospitales. 6 . está representado como uno de los productos que registra el mayor consumo dentro del Ministerio de Salud.Esta investigación pretende establecer la intercambiabilidad terapéutica de una muestra de un medicamento Genérico (Ulgastrin) que contiene como principio activo Ranitidina fabricada en un Laboratorio Farmacéutico de México.

y no sobrepasa a la capa muscular propia. la totalidad del estómago y el duodeno.MARCO TEÓRICO A. ASPECTOS GENERALES DE LAS ÚLCERAS PÉPTICAS CARACTERÍSTICAS DEL PROBLEMA DE SALUD La úlcera péptica (UP) es una enfermedad heterogénea atribuible a una serie de factores. seguido del estómago. al menos. Fig. como en los divertículos de Meckel. la capa muscular de la mucosa. 7 . Se puede observar que la úlcera péptica afecta. actúan produciendo un desequilibrio entre los elementos agresivos y defensivos de la mucosa gastrodoudenal que conlleva a la aparición de lesiones en el estómago y/o en el duodeno.3 El término de úlcera se refiere a la pérdida de sustancia de cualquier parte de la superficie del cuerpo humano1 (ver anexo 1). La localización más frecuente de la úlcera péptica es el duodeno. 1). Fuente: “Guía del seguimiento farmacoterapeútico sobre la ulcera péptica” por la Dra. Esta pérdida de sustancia debe. que de forma aislada o en combinación. (Fig. En Farmacia María José Faus. Así la úlcera péptica sería aquella pérdida de sustancia que ocurre en las zonas del aparato digestivo que están expuestas al ácido y pepsina que se secreta en el estómago. Profesora titular de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Granada. afectar a la capa muscular de la mucosa y no sobrepasar la serosa. al menos. 1 La figura muestra las diferentes capas del estómago. Excepcionalmente puede producirse en zonas con mucosa gástrica ectópica.3 Estas zonas son el tercio inferior del esófago.

alcohol. mientras que en la úlcera gástrica fracasarían los factores defensivos. Por este motivo. con la consiguiente hipergastrinemia que origina un aumento de células parietales y un aumento de la secreción ácida. prostaglandinas. las alteraciones del vaciamiento gástrico y el reflujo biliar duodeno-gástrico. además la infección por este germen es la más frecuente a escala mundial. o Factores defensivos: bicarbonato. donde provoca una disminución de la concentración de Somatostatina y una disminución de la población de células D (productoras de Somatostatina). AINE. productor de ureasa que se encuentra en el estómago de cerca del 90-95% de los pacientes con úlcera duodenal y del 60-68% de aquellos con úlceras gástricas. Este microorganismo coloniza preferentemente el antro gástrico. la infección por Helicobacter pylori. Entre los factores patogénicos más conocidos están los AINE. tabaco. la causada por AINE y la úlcera por estrés. medio y largo plazo.En la úlcera duodenal (UD) la acción del ácido supondría del factor agresivo. regeneración celular.3 BASES FISIOPATOLÓGICAS (Formas más comunes de úlceras pépticas) Las tres formas más comunes de úlceras pépticas (UP) son: la asociada a la infección por Helicobacter pylori. se pierde el efecto inhibitorio sobre la gastrina. con diferentes intensidades estando en relación con la composición química del fármaco y las condiciones específicas de cada paciente. Actualmente se ha demostrado que la infección por Helicobacter pylori actúa modificando la secreción del ácido en el estómago4 (ver anexo 3). Los factores que actúan en la integridad de la mucosa son: o Factores agresivos: ácido. flujo sanguíneo. a corto. o Úlcera inducida por AINE: Este tipo de lesiones se establecen a consecuencia de la administración de éstos fármacos incluso a bajas dosis. crecimiento celular. moco. Helicobacter pylori. 8 . isquemia.3 o Úlcera inducida por Helicobacter pylori: Helicobacter pylori es un bacilo espiral flagelado Gram (-) que se adquiere principalmente en la infancia. ácidos biliares. pudiéndose presentar éstas. pepsina.

Por tanto. sensación de gases. flatulencia. Aparece también en enfermos sometidos a ventilación mecánica y en general en los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos con motivo de enfermedades graves. o Úlcera inducida por estrés: Se suele dar en paciente politraumatizados y en grandes quemados. su inhibición altera los mecanismos de protección y permite que los ácidos biliares. que despierta por la noche y evoluciona por temporadas. en pacientes con sepsis y en aquellos que han sufrido de shock hemorrágico. que consistía en la presencia de ardor. después de una cirugía muy mutilante.3 SINTOMATOLOGÍA Y CUADRO CLÍNICO Clásicamente se ha considerado un patrón clínico típico de la enfermedad ulcerosa. Los factores psicológicos son sólo agentes precipitantes. El paciente ulceroso puede tener además nauseas. Los síntomas típicos son ardor y dolor localizado en el epigastrio. 9 . la secreción de bicarbonato. pesadez gástrica. el flujo sanguíneo y la restauración epitelial. diarrea.Las propiedades fisicoquímicas y el mecanismo de acción de estos fármacos. vómitos. anorexia. están directamente implicados en la patología de las lesiones gastrointestinales. pirosis. la pepsina y el ácido clorhídrico ataquen la mucosa. enfermos con hipertensión endocraneal. Estas lesiones son indistinguibles de las anteriores y además poseen una incidencia mucho menor. al inhibir la síntesis de prostaglandinas (PG). período en el que los alimentos ya han sido evacuados y por tanto no tamponan la acidez gástrica. la secreción de mucus. perdida de peso y anemia. alteración del ritmo intestinal. Las PG tienen un efecto citoprotector de la mucosa gástrica ya que aumentan. “hambre dolorosa” o molestia epigástrica que aparecía de una a tres horas tras las comidas. meteorismo. hinchazón abdominal. estreñimiento.

Por otra parte es importante considerar que esta sintomatología clásica también se puede presentar en otras enfermedades como la enfermedad por reflujo y la dispepsia funcional. permitiendo modificar la historia natural de la enfermedad. consumiendo energía expulsan los hidrogeniones a la luz gástrica para unirse a los iones cloro y formar así el ácido clorhídrico. Medidas terapéuticas que aumentan la resistencia de la barrera mucosa. el cáncer gástrico y la enfermedad por reflujo. Por tanto podemos decir que en muchos de los síntomas con los que se presenta enfermedad ulcerosa son inespecíficos. la insuficiencia renal crónica. llamadas H+K+ATPasa. Medidas terapéuticas de erradicación si fuese debido a Helicobacter pylori. Medidas terapéuticas que reducen la agresividad del medio elevando el pH por encima de 3. Alguno de estos medicamentos van más allá. 10 . 3. valor denominado pH crítico. Se asocia también a algunas enfermedades crónicas como son la enfermedad pulmonar obstructiva. porque por encima de él. ni indican necesariamente la presencia de daño en la mucosa. O INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP) Son los antisecretores más potentes. no actúa la pepsina. conseguir la cicatrización de la lesión y el alivio sintomático. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO (anti-ulcerosos) Existen numerosos grupos de medicamentos que superan al placebo en conseguir los dos objetivos primordiales del tratamiento frente a la úlcera. Actúan en el polo apical de las células parietales gástricas (células que se encargan de la producción del ácido gástrico) donde existen unas enzimas. la cirrosis hepática y la artritis reumatoide. 2. es decir.Los síntomas no siempre depende de la dosis de AINE o la existencia de Helicobacter pylori. por lo que es necesario establecer un diagnóstico diferencial con varias entidades. las cuales.3 Las medidas terapéuticas se agrupan en tres grandes grupos: 1. fundamentalmente con la dispepsia funcional.

Su principal inconveniente es su acción corta (debido al rápido vaciado gástrico y a la continua secreción ácida) requiriéndose una dosificación repetida a lo largo del día. con lo cual se reduce el volumen total de secreción y las concentraciones de hidrogeniones. proceso que dura aproximadamente 24 hrs. cimetidina. tanto basal como aquella desencadenada por los diferentes estímulos. La eficacia depende de la dosis. del tipo de antiácido y de si se da o no con las comidas. A largo plazo. provocando una inhibición de la secreción ácida. sus beneficios para el tratamiento de las úlceras pépticas radican en la disminución de la acidez. reducen también la incidencia de recaídas y las molestias en caso de reflujo gastroesofágico y disminuyendo la incidencia de hemorragias en situaciones de riesgo. Actúan bloqueando los receptores H2 de las células parietales. Son fármacos útiles sobre todo para conseguir un alivio sintomático rápido. Han sido de los primeros fármacos utilizados en el tratamiento de la úlcera péptica. aproximadamente un 10% de la población presenta síntomas de una úlcera péptica a lo largo de su vida y al menso un 25% de éstos tienen complicaciones graves. O ANTIÁCIDOS Los antiácidos neutralizan el ácido clorhídrico del estómago. Así los inhibidores de la bomba de protones inhiben irreversiblemente esta enzima. 11 . la inactivación de las sales biliares y de la pepsina. por lo que su efecto antisecretor perdura hasta que se sintetizan nuevas enzimas. famotidina. acelerando la cicatrización de las úlceras. nizatidina y roxatidina. que requieren asistencia hospitalaria en muchos casos. Se deben de administrar en la noche cuando la secreción de histamina es más elevada. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ÚLCERA PÉPTICA3 Se trata de una enfermedad relativamente frecuente.La inhibición de esta enzima conlleva una fuerte reducción de la secreción ácida. a pesar de no ser gastroprotectores. o ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 (anti-H2) Dentro de este grupo tenemos: Clorhidrato de Ranitidina.

La prevalencia en personas infectadas por el Helicobacter pylori es de l 1020%. Actualmente, debido a la mejora en las terapias disponibles, apenas afecta a la esperanza de vida de los pacientes, siendo su tasa de mortalidad (debido a las complicaciones) de 2 a 3 casos por 100.000 habitantes. La úlcera duodenal, es la más frecuente, apareciendo con mayor frecuencia en varones. Por el contrario no existen diferencias en la úlcera gástrica, en lo que al sexo se refiere. La incidencia máxima de la úlcera duodenal se produce entre los 55 y 65 años, mientras que en el caso de la gástrica esta incidencia alcanza una meseta a los 25 años en el varón y a los 45 años en la mujer. Se calcula que aproximadamente el 50% de la población adulta, el 20% de niños menores de 10 años y el 80% de las personas mayores de 70 años, están infectados por el Helicobacter pylori.

B. ASPECTOS GENERALES DEL CLORHIDRATO DE RANITIDINA COMO AGENTE ANTI-ULCEROSO

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS (PRINCIPIO ACTIVO) 5

HCL

·

o Fórmula: C13H22N4O3S∙HCl o Nombre IUPAC: N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N’-metil-2nitro-1,1-etanodiamina o Peso molecular: 350.869 g/gmol o Aspecto: Sólido blanco, amarilloso con poco o nulo olor. Puede presentar un ligero olor a sulfuro mercaptano. o Pka: 2.19 ± 0.04 o Solubilidad: Soluble en ácido acético y metanol, muy soluble en agua, escasamente soluble en etanol, insoluble en cloroformo y dioxano. o Conservación: Alejado de la humedad o Punto de fusión: Depende de la forma polimórfica. Para la forma cristalina 1 = 135º – 136ºC. Pala la forma cristalina 2 = 143º - 144ºC
12

o Estabilidad: Presenta un 11.5% de degradación a 60ºC con 100% de Humedad Relativa y un 5% de degradación a 40ºC con un rango de 5060% de Humedad Relativa. o Condiciones de almacenamiento: Lugar fresco y seco. O Nombre genérico: Clorhidrato de Ranitidina O Nombre Comercial: Zantac

MECANISMO DE ACCIÓN6 El Clorhidrato de Ranitidina inhibe de forma competitiva la unión de la histamina a los receptores de la células parietales gástricas (denominados receptores H2) reduciendo la secreción de ácido basal y estimulada por los alimentos, la cafeína, la insulina o la pentagastrina 7 (ver anexo 4). El Clorhidrato de Ranitidina reduce el volumen de ácido excretado en respuesta a los estímulos con lo cual, de forma indirecta, reduce la secreción de pepsina. No tiene ningún efecto sobre la gastrina, ni afecta el vaciado, la motilidad gástrica, la presión intraesofágica, el peristaltismo o las secreciones biliares y pancreáticas. Tampoco tiene propiedades anticolinérgicas. Muestra un efecto cicatrizante sobre la mucosa gastrointestinal, protegiéndola de la acción irritante del ácido acetil salicílico y de otros fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. Los antagonistas H2 solos no erradican el Helicobacter pylori y se deben utilizar siempre asociados a un régimen antibiótico adecuado con 2 o más antibióticos como la Amoxicilina + Claritromicina, Amoxicilina + Metronidazol, u otras combinaciones. El Clorhidrato de Ranitidina estimula ligeramente la secreción de prolactina, pero no tiene ningún efecto sobre la secreción de Gonadotropina, TSH o GL. Tampoco afecta los niveles plasmáticos de Cortisol, Aldosterona, Andrógenos o Estrógenos. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS6 El Clorhidrato de Ranitidina es un antagonista de la histamina en el receptor H2, similar a la cimetidina y la famotidina, siendo sus propiedades muy parecidas a las de estos fármacos. Sin embargo, es entre 5 y 12 veces más potente que la cimetidina como antagonista en el receptor H2 y muestra una menor afinidad hacia el sistema enzimático hepático del citocromo P450, por lo que presenta un menor número de interacciones con otros fármacos que la cimetidina.
13

La administración intramuscular muestra una biodisponibilidad del 90-100% en comparación con la misma dosis intravenosa, mientras que por vía oral, la biodisponibilidad es del 50-60% debido a que el fármaco experimenta un metabolismo de primer paso. La absorción digestiva del Clorhidrato de Ranitidina no es afectada por los alimentos. El fármaco se distribuye ampliamente en el organismo, encontrándose niveles significativos del mismo en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna. Los efectos inhibidores sobre la secreción gástrica de ácido duran entre 8 y 12 horas. El Clorhidrato de Ranitidina se metaboliza parcialmente en el hígado y se excreta a través de la orina y en las heces, parte en forma de metabolitos, parte en forma de fármaco sin alterar. Después de una dosis intravenosa, aproximadamente el 70% de la dosis se excreta en la orina sin alterar. La semivida del fármaco es de 2 a 3 horas, aumentando hasta las 5 horas en los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 35 ml). La secreción renal del Clorhidrato de Ranitidina se lleva a cabo por secreción tubular y por filtración glomerular. En los pacientes con insuficiencia hepática se observan pequeñas alteraciones, no significativas desde el punto de vista clínico, en algunos de los parámetros farmacocinéticos. CONTRAINDICACIONES6 El Clorhidrato de Ranitidina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Dado que se ha observado reacciones cruzadas de sensibilidad, se debe administrar con precaución a pacientes que sean hipersensibles a otros antagonistas H2. El Clorhidrato de Ranitidina puede enmascarar los síntomas de un cáncer gástrico de manera que un paciente automedicado durante dos semanas o más por ardor de estómago, acidez o dispepsia deberá consultar a un especialista si estos síntomas se mantienen. El Clorhidrato de Ranitidina no interfiere con la prueba de la ureasa u otras pruebas para la detección del Helicobacter pylori. Sin embargo, los antagonistas H2 por sí solos no son capaces de erradicar los H. pylori si estas bacterias están presentes.

14

9 y 6. si bien se debe tener en cuenta que esta población es más propensa a padecer problemas renales. Igualmente.7 más altas que las correspondientes en el plasma. En los pacientes de la tercera edad no son necesarias precauciones especiales.Ya que se metaboliza parcialmente en el hígado se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas. En cualquier caso. Este fármaco cruza la barrera placentaria. En el caso del Clorhidrato de Ranitidina. en niños de todas las edades. Por lo que no se aconseja la automedicación durante el embarazo. Se desconocen los efectos que puede tener la reducción de la acidez gástrica en el lactante. se debe procurar evitar el Clorhidrato de Ranitidina durante el embarazo siendo preferible recurrir a los antiácidos. no existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas. El Clorhidrato de Ranitidina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. se deberán considerar 15 . Ha sido utilizada sin problemas en pediatría. Sin embargo. Se excreta en la leche materna y se deben usar con precaución durante la lactancia. Las concentraciones en la leche materna a las 2 y 6 horas después de una dosis de Clorhidrato de Ranitidina son 1. en pacientes con insuficiencia o fallo renal: puede producirse una acumulación del fármaco y las dosis se deben reducir cuando el aclaramiento de creatinina es < 50 ml/min. La Asociación Americana de Pediatría considera que la cimetidina (un fármaco que también se excreta en dosis elevadas en la leche materna) es un fármaco aceptable durante la lactancia debido a la ausencia de efectos adversos en los lactantes. debiéndose reajustar las dosis. si bien la evidencia epidemiológica limitada que existe no señala ninguna asociación entre la exposición al fármaco durante el primer trimestre y defectos congénitos. Algunos estudios han puesto de manifiesto que en pacientes de la tercera edad muy enfermos los antagonistas H2 pueden mostrar algunos efectos sobre el sistema nervioso central. pero son escasos los datos en neonatos y prematuros en los que la prematuridad puede resultar en una reducción del aclaramiento del Clorhidrato de Ranitidina en comparación con otros niños. desde 1 mes hasta 16 años. Los estudios en animales han demostrado que este fármaco no ocasiona ningún efecto adverso en los fetos.

las reacciones adversas durante el tratamiento con el Clorhidrato de Ranitidina son poco frecuentes y. Tampoco están relacionados con las dosis y suelen ser comunes a los descritos con otros antagonistas H2. Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas son diarrea o constipación. la incidencia es del 0. si bien otros factores o fármacos podrían hacer sido los responsables. cuando ocurren son ligeras y pasajeras.000 pacientes.9% en los pacientes hospitalizados. Aunque existen informes acerca de discrasias sanguíneas asociadas a tratamientos con Clorhidrato de Ranitidina. el 16 .2% en los pacientes ambulatorios y del 1. Mientras que la cimetidina tiene una cierta actividad antiandrogénica. pancitopenia. malestar y mareos y suelen variar de un estudio a otro. y aumento de las transaminasas. Se han encontrado neutropenia. leucopenia. En raras ocasiones se han comunicado hepatitis. insomnio. anemia aplástica y anemia hemolítica. Estos efectos adversos suelen ser visión borrosa. por lo que se debe evitar su administración a este tipo de pacientes. Se han comunicado casos muy raros de agranulocitosis. aunque su incidencia es similar a la de la población en general. En una comparación retrospectiva sobre 26. vértigo. náuseas y vómitos y dolor abdominal. aunque su relación con el Clorhidrato de Ranitidina es dudosa por tratarse de enfermos críticos de edades avanzadas.los beneficios para la madre frente al pequeño riesgo que puede suponer para el lactante. Se han comunicado reacciones adversas sobre el sistema nervioso central. REACCIONES ADVERSAS6 Como ocurre con otros antagonistas H2. Se han descrito ginecomastia y disfunción sexual en varones tratados con Ranitidina. Se han comunicado en algunas raras ocasiones la exacerbación de la porfiria aguda en pacientes con esta condición después de la administración de Clorhidrato de Ranitidina. la incidencia global de las mismas es muy baja. la incidencia total de efectos secundarios ocurridos en el Clorhidrato de Ranitidina fue menor (20%) que la aparecida bajo el placebo (27%) si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa. También se ha comunicado algún caso aislado de pancreatitis. granulocitopenia y trombocitopenia en los análisis de sangre de rutina. En cualquier caso. ictericia.

los broncoespasmos. eritema multiforme. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN6 El Clorhidrato de Ranitidina está indicado en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales en los que la secreción gástrica de ácido está incrementada 8 (ver anexo 5). los inhibidores de la bomba de protones parecen ser más efectivos que los antagonistas H2. síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica. ardor de estómago. para erradicar los Helicobacter pylori que producen las úlceras pépticas se prefieren los regímenes con inhibidores de la bomba de protones. Tabla 1. De igual forma.Clorhidrato de Ranitidina está desprovisto de esta actividad y. el angiodema. Se puede administrar por vía oral o parenteral. la fiebre o la eosinofilia. reservándose el Clorhidrato de Ranitidina (Tabla 2) y los demás antagonistas H2 para tratar gastritis. Igualmente raras son las reacciones de hipersensibilidad incluyendo las reacciones anafilácticas. ya que muchos de ellos. bradicardia sinusal. Sin embargo. muchas veces la disfunción sexual debida a la cimetidina se resuelve cuando los pacientes son transferidos el Clorhidrato de Ranitidina. etc. Al igual que ha ocurrido con otros antagonistas H2 se han producido casos de taquicardia sinusal. TRATAMIENTO DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO AGUDO PACIENTE ADULTO NIÑO MEDICAMENTO Clorhidrato de Ranitidina Clorhidrato de Ranitidina DOSIS 150 mg 5-10 mg/kg PERIODO c/ 12 hrs c/ 24 hrs TRATAMIENTO 4-8 semanas 6-8 semanas Tratamientos indicados en casos de reflujo agudo por secreción de ácido gástrico en pacientes 6 Adultos y niños. bloqueo A-V y contracciones ventriculares prematuras. en el tratamiento del reflujo gastroesofágico (Tabla 1). Pueden aparecer pequeños aumentos de la creatinina sérica que no reflejan una reducción de la función renal. Dosis de Clorhidrato de Ranitidina para el tratamiento del reflujo gastroesofágico agudo en adultos y niños. incluyendo el Clorhidrato de Ranitidina se pueden utilizar sin receta médica. También son muy raras las reacciones dermatológicas incluyendo rash maculopapular. FUENTE: Vademécum Farmacéutico en Línea 17 .

9 Los comprimidos orales suelen ser deglutidos con el fin de ejercer. de sus características y del uso al que está destinado. Pueden variar en su forma.Tabla 2. TRATAMIENTO DE ULCERA DUODENAL PACIENTE ADULTO NIÑO MEDICAMENTO Clorhidrato de Ranitidina Clorhidrato de Ranitidina DOSIS 150 mg 2-4 mg/kg PERIODO c/ 12 hrs c/ 24 hrs TRATAMIENTO 4 semanas N/A Tratamientos indicados en casos de Úlcera Péptica gástrica causada por Helicobacter pylori en 6 pacientes Adultos y niños. dependiendo de la dosis de principio activo. FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES (COMPRIMIDOS) GENERALIDADES Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria obtenidas por compresión mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con adición de diversos excipientes. tamaño y peso. No obstante. efectos sistémicos2 (ver anexo 2). aunque también pueden ser administradas por otras vías alternativas como la vaginal o la subcutánea.la mayoría de los comprimidos están destinados a la administración oral. previa absorción en el tracto gastrointestinal. N/A = No aplica. algunos deben disolverse anteriormente en agua (efervescentes) o permanecer en la cavidad bucal para ejercer una acción local o permitir la absorción de un fármaco en la misma (sublinguales).9 18 . Dosis de Clorhidrato de Ranitidina para el tratamiento de la úlcera duodenal en adultos y niños. FUENTE: Vademécum Farmacéutico en Línea C.

o El comprimido debe tener una resistencia mecánica suficiente para soportar la fractura y erosión durante su manipulación. LIMITACIONES10 Algunos pacientes como lactantes o ancianos no pueden ingerir el comprimido. o El comprimido debe ser física. D.12 19 . es decir. INTERCAMBIABILIDAD ENTRE UN MEDICAMENTO GI Y UNO DE PATENTE (INNOVADOR) La Intercambiabilidad es un término aplicado a medicamentos no innovadores (MNI). química y microbiológicamente estable durante el periodo de validez del producto o El comprimido debe formularse en un producto que sea aceptable para el paciente. e implica que éstos son de buena calidad y que pueden sustituir terapéuticamente. ya que deben desintegrarse y dispersarse en los fluidos biológicos antes de su absorción. libre de excipientes. química y microbiológica. a un medicamento Innovador o de Referencia. o El comprimido debe ser biocompatible. de forma segura y eficaz11 (ver anexo 6).VENTAJAS Mayor precisión en la dosificación. o El comprimido debe envasarse de forma segura. o El aspecto del comprimido debe ser elegante y su peso. y se pueden presentar problemas de biodisponibilidad. o El fármaco se debe liberar del comprimido de una forma controlada y reproducible. sus mejores propiedades de estabilidad mecánica. contaminantes y microorganismos que pudieran provocar daños a los pacientes. se pueden enmascarar con mayor facilidad características organolépticas desagradables. Los atributos de calidad que debe cumplir el comprimido se pueden resumir como sigue: o El comprimido debe incluir la dosis correcta de fármaco. tamaño y aspecto deben ser homogéneos. la fabricación es compleja y exige numerosos controles para garantizar su óptima dosificación y absorción de los fármacos. y su producción a gran escala con elevados rendimientos y bajo costo. su fácil administración.

20 .La Intercambiabilidad de medicamentos se entiende como una cuestión de interés colectivo que traslada su beneficio a la terapéutica individual mediante el uso racional de los mismos. 2).14 PROCESO GENERAL DE INCLUSIÓN AL PROGRMA GI Fig. evaluado por la NOM-177 SSA1-1998 y por los Terceros Autorizados. estas pruebas son realizadas por: o Terceros Autorizados: Laboratorios nacionales de investigación autorizados por la SSA. Existen organizaciones que evalúan dichas pruebas y determinan la inclusión de un medicamento GI al mercado (Fig.13 Las pruebas que deben realizar los Medicamentos Genéricos Intercambiables para demostrar que se comportarán dentro del organismo de la misma manera que el innovador son: o Perfil de disolución o Bioequivalencia o biodisponibilidad. o Norma Oficial Mexicana NOM-177 SSA1-1998 (Pruebas y procedimientos para demostrar la intercambiabilidad de un medicamento). 2 Se muestra el diagrama del proceso general para la inclusión de un medicamento GI al 14 mercado.

en el medio de prueba.se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas. Dado que la actividad de un fármaco es el resultado de la concentración en los sitios de acción. 13 El perfil de disolución es un método para medir la liberación de un principio activo. pero luego se sustituyen entre sí (estadísticas FDA). ambos productos presentarán igual actividad y por lo tanto el sistema rendirá iguales respuestas farmacodinámicas (efectos).15 21 . Asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios. no con cada genérico.13 Para la Intercambiabilidad de medicamentos se compara un Lote del Genérico con un Lote del Producto de Referencia (Innovador) y luego se extiende la conclusión de bioequivalencia para todos los lotes del Genérico. En este caso los efectos deseados y no deseados serán idénticos. a partir de la forma de dosificación que lo contiene y la disolución de éste. con el fin de: 1. las regulaciones internacionales establecen para la bioequivalencia un intervalo de aceptación para el cociente test/referencia comprendido entre 0. Guiar el desarrollo de nuevas formulaciones. En suma los medicamentos bioequivalentes (igual respuesta farmacocinética) serían equivalentes terapéuticos (igual respuesta farmacodinámica) y por lo tanto intercambiables. como comprimidos y cápsulas. Evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote. 3. 2.12 El tratamiento de los datos para investigar la bioequivalencia promedio apunta a estimar los valores medios de exposición (principalmente ABC y Cmax) para cada medicamento y construir intervalos de confianza del 90% para la comparación de dos productos denominados Test y Referencia.25. Cuando se realiza una sustitución entre Genéricos: Cada genérico se compara sólo con el Producto de Referencia (Innovador). al producir iguales riesgos y beneficios cuando se administran en idéntica posología. O sea que ambos medicamentos podrían ser asumidos como equivalentes terapéuticos e intercambiables en el uso.8 y 1.Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes cuando cumplen iguales perfiles de concentración de fármaco a lo largo del tiempo en cualquier sitio del organismo. Es decir que el sistema fármaco-individuo presentará iguales respuestas farmacocinéticas para ambos medicamentos.

con el propósito de monitorear las reacciones de degradación a prever el plazo de validez en las condiciones normales de almacenamiento. microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados. o Microbiológicas: Puede afectarse la esterilidad o la resistencia al crecimiento bacteriano.16 Donde el 90% de la potencia terapéutica establecida para dicho medicamento. o Terapéuticas: Pueden modificarse los efectos terapéuticos.E. 18 Las principales reacciones de degradación del principio activo son: 19 o Químicas: Cada ingrediente activo puede variar su integridad química y la potencia declarada. usando condiciones forzadas de almacenamiento. 22 . físicas. a lo largo de su tiempo de conservación. o Toxicológicas: Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formación de productos tóxicos. etc. El principio activo deberá estar disponible durante toda la vida de almacenamiento esperada.17 ESTABILIDAD ACELERADA Se trata de estudios destinados a aumentar la velocidad de degradación química y la modificación física de un medicamento y/o alteraciones de características de la forma farmacéutica. bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura. uniformidad. para conservar sus propiedades químicas. Actualmente se acepta en todo el mundo el uso de estudios cinéticos y predictivos de estabilidad para establecer las fechas confiables de vencimiento de los productos farmacéuticos. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Estabilidad es definida como la capacidad de un producto farmacéutico. periodos de re-análisis y vida útil. como es establecido en la NOM-073-SSA1-2005 en la cual la finalidad de realizar estudios de estabilidad es proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo. disolución. es reconocida como el nivel de potencia mínima aceptable. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento. color. o Físicas: Pueden alterarse algunas propiedades físicas originales: apariencia. humedad o luz.

Dichos componentes se separan en la columna y el salir de ésta son conducidos por la fase móvil en el orden en que emergieron. hacia un detector donde se registra una respuesta proporcional a su cantidad. longitud y diámetro de la columna. sus concentraciones y sus tiempos de retención en la columna. donde el periodo de validez se calcula únicamente basándose en la estabilidad química. F. con la finalidad de que esta se encuentre en un estado funcional al momento de que el paciente necesite de la recuperación de su estado de salud. definida como la fecha que precisa el momento límite supuesto en que el producto aún se ajusta a sus especificaciones.19 Siendo la principales causas el uso correcto de excipientes20 (ver anexo 7).23 23 . etc24 (ver anexo 10).17 Podemos decir que la estabilidad es un factor importante en cuanto a calidad se refiere. se realizan en condiciones controladas. velocidad de flujo de la fase móvil. VALORACIÓN POR EL MÉTODO DE CROMATOGRAFÍA DE LÍQUIDOS DE ALTA RESOLUCIÓN (HPLC) 23 Es la técnica más comúnmente empleada en el análisis de los fármacos en las formulaciones. El cromatograma resultante muestra cada compuesto que sale de la columna en forma de picos simétricos con un tiempo de retención específico del compuesto. La migración diferencial es resultado del equilibrio de distribución de los componentes de una mezcla entre la fase estacionaria y la fase móvil. utilizando métodos de análisis de contenido de principio activo. se considera cambio significativo a cualquier incumplimiento de las especificaciones de estabilidad establecidas en la FEUM vigente. En este caso. material de empaque de la columna. Para determinar la fecha teórica mediante cálculos los estudios de estabilidad acelerada.Estas variables determinan la fecha de caducidad o vencimiento en un medicamento. “siempre y cuando se haya almacenado correctamente”. el tipo de detector. o factores en la manufactura como la forma y tamaño de partícula21 (ver anexo 8). El éxito en su aplicación depende de la combinación correcta de la fase móvil. como HPLC y cromatografia22 (ver anexo 9). El poder predictivo de los datos de estabilidad química del estudio acelerado es fundamentado mediante la ecuación de Arrhenius. sometiendo el medicamento a condiciones simuladas del posible almacenamiento.

manteniendo un flujo laminar y velocidad constante. o Columna: se considera la parte fundamental de la cromatografía ya que es en ésta. la manera ideal de introducir o inyectar la muestra es en forma de “paquete” pequeño ya que esto ayuda en la obtención de picos simétricos y angostos. Las dimensiones de la columna y el material de empaque seleccionado y dependerá de la separación que se desee hacer. o Detector: puede ser de dos tipos: tipo1. la velocidad de flujo del disolvente y tamaño de la partícula.aquellos que miden alguna propiedad del analito. y tipo2. La eficiencia es un indicador del ensanchamiento de un pico durante su separación. En esta técnica es conveniente la adición de una referencia interna que minimiza errores de inyección. Un cromatógrafo de líquidos de alta resolución consta de las siguientes partes: o Sistema de bombeo: tiene por objeto impulsar la fase móvil a través del sistema y hacerla llegar de manera estable a la columna y el detector. Existen varios mecanismos de inyección. o resolución. y está reflejado por el factor de capacidad. donde se va a llevar a cabo la separación. debe cumplir con reproducibilidad y precisión. medición o proceso de la muestra.Los mecanismos de separación que dan como resultado la retención de las moléculas dan lugar a los diferentes tipos de cromatografía líquida: o o o o Cromatografía líquido-líquido o de partición Cromatografía líquido-sólido o de adsorción Cromatografía de intercambio iónico Cromatografía de exclusión molecular La separación entre dos picos. La selectividad. la eficiencia se varía con cambios en la longitud de la columna.aquellos que miden alguna propiedad de la fase móvil. depende tanto de la selectividad como de la eficiencia cromatográfica. también referida como separación entre picos. es una función de la retención que la molécula tiene a lo largo del proceso de separación. o Sistema de inyección: para obtener una buena resolución en la separación. 24 .

o Registrador de señales: al eluir un compuesto ya separado en la columna y pasar por el detector.23 25 . un integrador o un sistema computarizado de procesamiento de datos. la señal que provoca en éste debe ser registrada por un graficador. El empleo de una computadora y el software adecuado puede facilitar el procesamiento de los datos. hasta la construcción de curvas de calibración y cuantificación de los picos. En el caso del graficador es necesario ajustar la velocidad de la carta y la ganancia de la señal para obtener un cromatograma adecuado y calcular manualmente la intensidad de la respuesta generada por cada pico. desde el algoritmo empleado para la integración. Los integradores electrónicos registran las señales del analito e imprimen el área bajo la curva (ABC) y tiempo de retención (tr) de los picos en forma numérica.

debido a sus costumbres alimenticias basadas en alimentos picantes e irritantes y al nivel de estrés al que el paciente se ve sometido diariamente. Por lo que se considera conveniente analizar. la calidad y el tipo de materias primas utilizadas no es la misma. mediante pruebas de disolución. lo que provocaría la degradación del principio activo que puede generar el surgimiento de metabolitos tóxicos o la decreción de su actividad terapéutica. además de un medicamento de patente. lo que puede propiciar la interacción excipiente-principio activo y generar alteraciones en sus características físico-químicas que puedan contribuir a alteraciones de los efectos farmacológicos. HIPÓTESIS ¿Comparando un medicamento de patente (RANISEN®) con un medicamento GI (Ulgastrin). se podrá demostrar su intercambiabilidad y existirá una diferencia en cuanto a su estabilidad? 26 . la misma dosificación e idéntico principio activo. Las condiciones de almacenamiento a consecuencia de la idiosincrasia de cada persona y a la variación de temperatura. un medicamento GI. úlceras pépticas. pueden alterar la estabilidad del medicamento. éstos factores generan el desarrollo de patologías gastrointestinales tales como la gastritis. que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina. debido a que a pesar de tratarse de la misma forma farmacéutica. entre otras.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA En la actualidad el Clorhidrato de Ranitidina es uno de los medicamentos altamente consumidos por la población mexicana. Esto a pesar de que al estar ya comercializados dichos medicamentos debieran haber cumplido las especificaciones que marcan las Normas NOM-177 SSA1-1998 (Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamentos es intercambiable) y NOM-073-SSA1-2005 (Estabilidad de Fármacos y Medicamentos).

27 . ya que ambos al encontrarse a la venta en el mercado tuvieron que haber cubierto dichos parámetros establecidos en las NOM-177-SSA1-1998 y NOM-073-SSA1-2005. se considera importante demostrarlo cuali y cuantitativamente y contrastar los resultados experimentales planteados en el presente proyecto de investigación.JUSTIFICACIÓN Al considerar que no existe una diferencia con respecto a la intercambiabilidad y estabilidad para el Clorhidrato de Ranitidina de un medicamento GI (Ulgastrin) y un medicamento de patente (RANISEN®).

OBJETIVOS

GENERAL

Comparar la intercambiabilidad de un medicamento genérico intercambiable (Ulgastrin) con un medicamento de patente (RANISEN®), que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.

ESPECÍFICOS

Demostrar la intercambiabilidad que la NOM-177-SSA1-1998 establece para un medicamento GI (Ulgastrin), en comparación con un medicamento de patente (RANISEN®), utilizando el método de disolución con el aparato 2 (Disolutor de paletas) establecido en la FEUM. Determinar la estabilidad acelerada, tanto de un medicamento patentado (RANISEN®) como de un medicamento GI (Ulgastrin) a temperatura ambiente, 40ºC, 5ºC y a cambios variables de temperatura (condiciones simuladas de transporte), que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina. Comparar la variación que existe entre las características organolépticas y el contenido de principio activo de ambos medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin) que contienen Clorhidrato de Ranitidina, antes y después de someterlos a condiciones de estabilidad acelerada. Realizar una revisión bibliográfica del método de HPLC para identificar el Clorhidrato de Ranitidina y sus posibles productos de degradación. Analizar los resultados para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos (Ulgastrin y RANISEN®).

28

DESARROLLO EXPERIMENTAL

O MÉTODO  Determinación del perfil de intercambiabilidad utilizando el método de disolución con el aparato 2 (Disolutor de paletas) establecido en la FEUM.  Determinación de la estabilidad acelerada de ambos medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin) a temperatura ambiente, 40ºC, 5ºC y a cambios variables de temperatura (condiciones simuladas de transporte), utilizando los métodos de Uniformidad de Contenido por espectrofotometría, Friabilidad y Desintegración.

CARACTERÍSTICAS GENERALES, CONDICIONES DE ESTUDIO, TIEMPO DE MUESTREO Y ANÁLISIS

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del medicamento que se va a evaluar, fabricados con la misma fórmula cualicuantitativa y el mismo método de fabricación que se utilizará a nivel comercial 17 (ver anexo 11, NOM-073); en la Tabla 3 se muestran las características generales de los lotes del medicamento GI (Ulgastrin) y del Innovador (RANISEN®) que serán sometidos a distintas condiciones de estudio que cubren los parámetros de almacenamiento, distribución y uso del medicamento (Tabla 4).

29

Tabla 3 Características generales de los lotes del medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento Patente (RANISEN®). COMPONENTE Nombre Principio activo Forma farmacéutica Presentación Concentración Tipo de lote Tamaño del lote No. De lotes Fabricante CARACTERÍSTICA Innovador (RANISEN®) GI (Ulgastrin) Clorhidrato de Ranitidina Comprimidos Caja con 20 comprimidos 150 mg por comprimido Industrial 2000 comprimidos cada lote 3 lotes 3 lotes Innovador (SENOSIAIN®) GI (BIOMEP®) Empaque primario: Blíster de aluminio Empaque secundario: Caja 5.3 x 12.5 cm

Tipo de sistema de contenedor cierre

Descripción de las características generales de 3 lotes de un medicamento de Patente ® (RANISEN ) y 3 lotes de un medicamento GI (Ulgastrin) que tienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina. GI = Genérico Intercambiable.

30

a las cuales se deben de llevar ® cada uno de los lotes experimentales de un medicamento de Patente (RANISEN ) y de un medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina. 6. 1 y 3 meses 6 meses 0. 9 y 12 meses Descripción de los tipos de estudio.Tabla 4 Condiciones de estudio. condiciones y tiempos de almacenamiento establecidos para la forma farmacéutica (comprimidos) según la NOM-073-SSA1-2005. TIPO DE ESTUDIO Estabilidad acelerada Estabilidad a condición intermedia Estabilidad a largo plazo CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO 40ºC ± 2ºC/ 75% ± 5% HR 30ºC ± 2ºC/ 65% ± 5% HR 25ºC ± 2ºC/ 60% ± 5% HR 30ºC ± 2ºC/ 65% ± 5% HR PERIODO MÍNIMO 3 meses FRECUENCIA DE ANÁLISIS 0. o PARÁMETROS DE PRUEBA Y MÉTODO El estudio de estabilidad de un medicamento también debe de incluir las pruebas para las características mencionadas en la Tabla 5 para la forma farmacéutica utilizada (comprimidos). 3 y 6 meses 12 meses 0. tiempo de muestreo y análisis para el medicamento GI (Ulgastrin) y para el medicamento Patente (RANISEN®). 31 .17 Los métodos que se utilizarán para determinar dichas características me muestran también en la Tabla 5. 3.

El parámetro de identidad por el método de HPLC no se realizó por que no se cuenta con el equipo suficiente para desarrollarse. 32 . con fines de revisión se puede consultar el procedimiento planteado para dicha técnica en el Anexo 13.Tabla 5 Características a evaluar para determinar la estabilidad del medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento Patente (RANISEN®). PARÁMETRO Apariencia Color Olor Textura Tamaño Disolución MÉTODO Visual Visual Olfato Tacto Manual (Vernier) Disolutor de paletas OBSERVACIONES Método comparativo Método comparativo Método comparativo Método comparativo Método comparativo Método comparativo utilizando perfiles de Disolución Método comparativo Método comparativo Solo se realiza cuando la disolución no es requerida Método comparativo Método comparativo (ver anexo 13) Friabilidad Dureza Friabilómetro Durómetro manual Desintegración Contenido de principio activo Identidad Desintegrador de canasta Espectrofotométrico para valoración de principio activo HPLC Descripción de los parámetros y metodologías a evaluar establecidos para la forma farmacéutica (comprimidos) según la NOM-073-SSA1-2005 para determinar la estabilidad de un medicamento ® de patente (RANISEN ) y de un medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.

33 . De lotes CARACTERÍSTICA MODIFICADA Piloto 200 comprimidos por lote. Tabla 6 Tamaño del lote modificado para determinar la estabilidad del medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento de Patente (RANISEN®). por cada lote del medicamento de patente (RANISEN ) y del medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.o DISEÑO REDUCIDO DEL ANÁLISIS Por motivos de tiempo disponible para realizar las pruebas de estabilidad a nivel laboratorio. COMPONENTE Tipo de lote Tamaño del lote No. las condiciones de estudio y el tiempo de muestreo (Tabla 7). para el medicamento GI (Ulgastrin) y el Innovador (RANISEN®). evaluados en 4 rangos diferentes de temperatura Lote 1 (Código SOG635) Lote 2 (Código SG1031) Descripción de las características modificadas debido a la reducción del análisis experimental para ® realizar las pruebas de estabilidad. es necesario reducir el tamaño de lote utilizado (Tabla 6).

34 . TIPO DE ESTUDIO CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO MODIFICADAS 5ºC ± 2ºC 25ºC ± 2ºC PERIODO MÍNIMO MODIFICADO FRECUENCIA DE ANÁLISIS MODIFICADA Estabilidad acelerada 40ºC ± 2ºC Variable (condición simulada de transporte) 1 mes 0 y 1 mes Descripción de los tipos de estudio. condiciones y tiempos de almacenamiento modificados debido a la reducción del análisis experimental.Tabla 7 Condiciones de estudio y tiempo de muestreo modificadas para determinar la estabilidad del medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento de Patente (RANISEN®). para cada uno de los lotes experimentales de un medicamento de ® Patente (RANISEN ) y de un medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina. establecidos para la forma farmacéutica (comprimidos) según la NOM-073-SSA1-2005.

250 mL Agitador magnético Termómetro Celdas de cuarzo de 1cm . Modelo RED300) Sonicador (ULTRASONIK.) Vernier (Scala Inox 222A) Parrilla de calentamiento (BARNSTEAD / Thermolyne) Friabilómetro (ERWEKA. 100 y 250 mL Pipetas 1. Modelo TA3R) Desintegrador (ERWEKA. 5. 2. 10 mL Papel filtro Embudo de vidrio tallo corto Soporte universal con arillo Vaso de precipitado de 250 y 1000 mL Pipeta Pasteur Probeta de 100. 3. Modelo ZT30) Espectrofotómetro UV/Visible (VARIAN Cary 50 Probe) 35 Espátula Mortero de porcelana Varilla de vidrio Matraz volumétrico de 25. Modelo 133) Refrigerador (Nieto.O MATERIAL Y CRISTALERÍA O EQUIPO Balanza analítica (OHAUS Explorer Pro. 4. 50. Modelo 28H) Durómetro manual (α Alfa-Laval Stokes-Merril Bristol 19007) Fisher (Fisher-Johns Scientific CO. Modelo EP211C) Incubadora (FELISA.

- 36 . con una bomba de recirculación (VARIAN. Medicamento de GI (Ulgastrin) que contiene como principio activo Clorhidrato de Ranitidina en tabletas de 150mg.- Disolutor (VARIAN Vankel. Modelo VK7000). Modelo VK7500) O REACTIVOS Agua destilada Metanol Etanol Ácido acético O MATERIA PRIMA Clorhidrato de Ranitidina (Sustancia de referencia) Medicamento de patente (RANISEN®) que contiene como principio activo Clorhidrato de Ranitidina en tabletas de 150mg.

para cada una de las temperaturas establecidas. o PESO PROMEDIO9  Se tomó el peso de 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina de ambos lotes de medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin). o DUREZA9 Durante el transporte.METODOLOGÍA PRUEBAS ORGANOLÉPTICAS o APARIENCIA Y TAMAÑO  Se observó la apariencia de 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina de ambos lotes de medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin). la cual debe de estar en proporción directa con su peso. se evaluó la resistencia a la presión de las tabletas.  Con ayuda de un Vernier (Scala Inox 222A). éstos están sometidos a tensiones mecánicas que pueden suponer un deterioro de su estructura.  Con ayuda de un Durómetro manual (α Alfa-Laval Stokes-Merril Bristol 19007).  Después se determinó la fuerza de manera diametral necesaria para producir la ruptura de 10 tabletas. una por una. embalado y manipulación de los comprimidos por parte del paciente. acondicionamiento. en una Balanza Analítica (Explorer Pro OHAUS EP211C).  Con los datos obtenidos se sacó el peso promedio de las 10 tabletas y sobre éste se calculó el coeficiente de variación. se determinó el diámetro y la altura de dichas tabletas. 37 .

33 mg de Clorhidrato de Ranitidina (estándar de referencia). 25 Este método se empleó para determinar el cumplimiento de los requisitos de disolución en tabletas.  Se calculó el porcentaje de Clorhidrato de Ranitidina disuelta por medio de la siguiente fórmula: 38 . a la longitud de onda de máxima absorbancia 315nm ± 1nm.  Esta solución contenía 0.1667 mg/mL de Clorhidrato de Ranitidina. con una bomba de recirculación (VARIAN. durante 45 min. y se puso en marcha el aparato inmediatamente a 50 rpm.1cm y agua destilada como ajuste de blanco. empleando celdas de 0.  Se colocaron las unidades de dosis (1 tableta) sin provocar burbujas. Modelo VK7000). disolviendo y llevando al aforo con agua destilada. Está prueba se realizó en el aparato 2 (de paletas) y debe tener Q= 80% PROCEDIMIENTO SOLUCIÓN DE ESTANDAR  Se pesaron 33. calentando y permitiendo que la temperatura del medio se equilibre.  Durante un periodo de 45 minutos el equipo tomo una alícuota de la solución de cada vaso por intervalos de 5 minutos leyéndolo UV.  Posteriormente se pasó a un matraz volumétrico de 200 mL.  Se obtuvo la absorbancia de la preparación de referencia y la muestra. en el vaso del aparato. PREPARACIÓN DE LA MUESTRA  A un Disolutor (VARIAN Vankel.o DISOLUCIÓN 23. Modelo VK7500) se le colocaron 900mL de agua como medio de disolución.

DIAGRAMA DE FLUJO PARA DISOLUCIÓN Diagrama General del proceso de elaboración de un perfil de disolución para determinar la intercambiabilidad de un medicamento GI (Ulgastrin) con un medicamento de patente (RANISEN®) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina: 39 .

o UNIFORMIDAD DE CONTENIDO El método de uniformidad de contenido se basa en la determinación cuantitativa del contenido individual del principio activo en un cierto número de unidades de formas farmacéuticas de dosis única.6 Se puede aplicar en todas las formas farmacéuticas y es necesario para las tabletas que contengan 50 mg o más de principio activo que constituya el 50% o más de la masa total de la tableta.  Pasando posteriormente una alícuota de 4 mL de la solución anterior a un matraz volumétrico de 25 mL llevando al aforo con agua destilada. disolviendo y llevando al aforo con agua destilada. a un matraz volumétrico de 250mL. para determinar si la variación de los contenidos individuales expresada en términos de desviación estándar relativa está dentro de los límites establecidos. llevando al aforo con agua destilada Se leyó con un espectro UV.3.4 y 5 mL. adicionando 200mL de agua destilada y agitando hasta la desintegración completa. llevando al aforo con agua destilada y mezclando. cada una de ellas se colocó en un matraz volumétrico de 50 mL. (equivalente a 24mg de Clorhidrato de Ranitidina). Posteriormente se paso a un matraz volumétrico de 25 mL. posteriormente se mezcló y filtró. con una longitud de onda de 315 nm   PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:  Se seleccionaron 10 unidades de dosis para cada preparado farmacéutico que se evaluará.  Pasando después una alícuota de 4 ml del filtrado.  Se analizaron individualmente 10 unidades de dosis. 40 .  Se leyó a UV.  Se llevó al aforo con el mismo disolvente. Esta solución contenía 200 µg/mL de Clorhidrato de Ranitidina De ésta solución se tomaron alícuotas de 1. PROCEDIMIENTO CURVA DE CALIBRACIÓN   Se pesaron 5 mg de Clorhidrato de Ranitidina.  Se trituraron éstas 10 tabletas y se pasaron a un matraz volumétrico de 250mL. a una longitud de onda de 315 nm.2.

ya que se adapto el método a las condiciones de laboratorio. con fines de revisión se puede consultar el procedimiento planteado para dicha técnica en el Anexo 14. DIAGRAMA DE FLUJO DE UNIFORMIDAD DE CONTENIDO Diagrama General del proceso de uniformidad de contenido para cuantificar el principio activo Clorhidrato de Ranitidina contenido en tabletas: 41 .Nota: El procedimiento que se llevo acabo no es el marcado en la monografía del fármaco indicado en la FEUM23.

DIAGRAMA DE FLUJO DE FRIABILIDAD Diagrama General del proceso de friabilidad para determinar la perdida de peso por fricción de cada tableta que contiene como principio activo Clorhidrato de Ranitidina: 42 . a una velocidad de 25 rpm durante 4 min.  Transcurrido este tiempo se sacaron las 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina y se pesaron nuevamente para obtener su peso final.  Posteriormente en un Friabilómetro (ERWEKA TA3R) se colocaron las 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina.8-1g de peso.  Con estos datos se realizaron los cálculos correspondientes para saber cuanto peso perdieron dichas tabletas. en una Balanza Analítica (Explorer Pro OHAUS EP211C).o FRIABILIDAD PROCEDIMIENTO  Se pesaron las 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina necesarias obteniendo un peso promedio inicial. las cuales no deben perder más del 0.

siendo un total de 6 tabletas por cada canastilla.  Se realizo una ANDEVA por análisis jerárquico. ajustando el tiempo a 60 min. ya que es la temperatura corporal promedio. en desintegrarse bajo condiciones gastrointestinales simuladas: 43 .  Se observaron constantemente dichas tabletas a fin de determinar el tiempo exacto en que se lleva a cabo su total desintegración. en cada uno de los cuales se debe de colocar una tableta de Ranitidina y un disco.  Con ayuda de un Desintegrador (MAYASA XMTG-808) a 37ºC que contiene dos canastillas de 6 tubos. para comparar los resultados DIAGRAMA DE FLUJO DE DESINTEGRACIÓN Diagrama General del proceso de desintegración para determinar el tiempo que se lleva una tableta que contiene como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.o DESINTEGRACIÓN PROCEDIMIENTO  Se llevaron 700ml de agua a 37° C.

punto de fusión y solubilidad realizadas para el Clorhidrato de Ranitidina utilizado como estándar de referencia en la prueba de uniformidad de contenido y en la prueba de disolución. Las pruebas de solubilidad únicamente fueron realizadas en cuatro de los seis disolventes señalados en la bibliografía (ver Pagina 12). 44 . Tabla 8.RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS o VALORACIÓN DE LA IDENTIDAD Y PUREZA DEL CLORHIDRATO DE RANITIDINA UTILIZADO COMO ESTÁNDAR DE REFERENCIA En la Tabla 8 se muestran los resultados obtenidos de las pruebas de color. amarillo FC 1 = 135°-136°C Fisher 135°C FC 2 = 143°-144°C Agua destilada Metanol Solubilidad Etanol Ácido acético Poco soluble Soluble Poco soluble Soluble Muy soluble Soluble Muy soluble Soluble FC 1 = Forma cristalina 1. FC 2 = Forma cristalina 2. Valoración de la identidad y pureza del Clorhidrato de Ranitidina utilizado como estándar de referencia. PRUEBA Olor Color Punto de fusión MÉTODO Olfato Visual RESULTADO Desagradable Amarillo VALOR DE REFERENCIA5 Sulfuro-mercaptano Blanco. olor. para determinar la estabilidad acelerada de las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) después de haber sido sometidas a cambios de temperatura. Todas las pruebas se realizaron en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco.

ORGANOLÉPTICAS TAMAÑO Y CARACTERÍSTICAS En la Tabla 9 se muestran los resultados obtenidos de las pruebas de color. 45ºC y a cambios bruscos de temperatura (condiciones simuladas de transporte). se muestran en el Anexo 15. 25ºC. dureza y peso promedio realizadas a las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) después de haber sido sometidas a distintas condiciones experimentales de temperatura de 4ºC. o PRUEBAS DE DUREZA. olor. textura. no varían demasiado de los resultados reportados en la literatura5. 45 . dureza promedio (Tablas 24-27) y peso promedio (Tablas 28-31) para las tabletas de cada marca comercial sometidas a las condiciones experimentales ya mencionadas. tamaño. Los valores de donde se obtuvo el tamaño promedio (Tablas 20-23).Los valores de las pruebas realizadas para las características físicoquímicas del Clorhidrato de Ranitidina.

23x10-3 DUREZA PESO Ulgastrin 45ºC RANISEN® Ulgastrin 25ºC RANISEN® Ulgastrin 4ºC RANISEN® Ulgastrin RANISEN® Lisa Beige Inoloro Lisa 10.83x10-3 0.49x10-3 0.71x10-3 0.43x10-3 0.95±0.7975 10.3366±4.33954±3.3x10-3 0.2961±2.98x10-3 0.473±3.399±3.021 0.6583 (g) 0. el tamaño y las características organolépticas.4x10-3 0. a distintas condiciones experimentales de las tabletas de un medicamento de patente (RANISEN®) y un medicamento GI (Ulgastrin).1832 7.05±0.395±4. TAMAÑO Y CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS CONDICIÓN EXPERIMENTAL MEDICAMENTO TAMAÑO APARIENCIA COLOR OLOR TEXTURA (ancho en cm) Porosa Polvosa Moteado Oscuro Inoloro Mal olor Porosa Rugosa 0.15±0.49x10-3 0.73x10-3 0.2±0.9±0.83x10-3 (Kgf) 9.4116 10.7±0.2±1.16x10-3 0.Tabla 9. Comparación de la dureza.463±3.2999±1.2971±3.8±0.5374 8.17x10-3 0. Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco ® 46 .47±2.3689 6.463±4.34x10-3 0. DUREZA.3385±2.2972±3.4216 CAMBIOS BRUSCOS DE TEMPERATURA Los parámetros se midieron con 10 tabletas de cada medicamento (RANISEN y Ulgastrin) y para cada condición experimental.3374±3.483 Lisa Húmeda Porosa Lisa Polvosa Blanco Opaco Blanco Beige Blanco Inoloro Inoloro Inoloro Inoloro Inoloro Lisa Lisa Porosa Lisa Lisa 11.64x10-3 0.393±5.41±0.

En la Tabla 11 se presentan los valores obtenidos del porcentaje de Disolución para las tabletas sometidas únicamente a temperatura ambiente durante 30 días del medicamento de GI (Ulgastrin). En la Tabla 12 se presentan los promedios de los valores obtenidos del porcentaje de Disolución para las tabletas sometidas únicamente a 25ºC de temperatura durante 30 días del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) y con fines de comparación para los perfiles de disolución de ambos medicamentos en la Figura 7 se muestra la representación gráfica de los valores de disolución promedio obtenidos en cada vaso. utilizando como estándar de referencia una solución de Clorhidrato de Ranitidina con una concentración de 0. En la Figura 3 se muestra la representación gráfica de los valores obtenidos para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento de patente (RANISEN®) y la representación gráfica del promedio de cada vaso se muestra en la Figura 4. 47 .1667 mg/mL. PERFILES DE DISOLUCIÓN En la Tabla 10 se presentan los valores obtenidos del porcentaje de Disolución para las tabletas sometidas únicamente a temperatura ambiente durante 30 días del medicamento de patente (RANISEN®). En la Figura 5 se muestra la representación gráfica de los valores obtenidos para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento GI (Ulgastrin) y la representación gráfica del promedio de cada vaso se muestra en la Figura 6.1667 mg/mL. se tomaron muestras del medio de disolución cada 5 minutos durante un periodo de 45 minutos. utilizando como estándar de referencia una solución de Clorhidrato de Ranitidina con una concentración de 0. se tomaron muestras del medio de disolución cada 5 minutos durante un periodo de 45 minutos.

29087 124.867516 126.465365 115.205729 122.319417 123.7677217 110.se encuentran en la Tabla 14. Los parámetros se ® midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento de patente (RANISEN ) solo para la condición experimental de 25ºC.072263 124.3552558 100. EE = Error Estándar.034942 124.533007 106.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 VASO 1 32.016175 119.68012 PROMEDIO 28.517087 122.764673 122.Tabla 10.774864 121.4391318 95.967439 119.9656082 71.698441 119.055551 116.629184 VASO 3 31. CV = Coeficiente de Variación.452365 120.2733973 106.587599 VASO 4 35.019453 Nota: Los valores de DE = Desviación Estándar.965075 VASO 2 28.927643 VASO 6 20.401337 125. Porcentajes de Disolución promedios obtenidos para las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) sometido a 25ºC de temperatura durante 30 días.8427469 114.438578 123. % DISOLUCIÓN TIEMPO (min.748841 123.077041 123.969086 123.207445 120.767154 121.9355076 70.015249 123.153254 120.5192471 109.9014578 93.880548 125.456936 98.437977 127.428385 121.204158 125.52394 121.986493 123.551002 120.8269002 80. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G 101 de la UAM-Xochimilco 48 .327099 VASO 5 24.744184 127.348767 120.71169 121.9515443 117.516896 124.7315291 68.439943 126.1916706 82.419977 125.5725949 83.8734122 41.2782305 74.340501 125.

067019 113.205135 106.9057849 51.229538 124. CV = Coeficiente de Variación.1055146 50.1514768 44.5601525 104. Los parámetros se midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC.5844344 86.473273 110.121858 VASO 3 31.7293574 91.865565 116.185207 119. % DISOLUCIÓN TIEMPO (min.914355 VASO 4 23. 49 .0861217 93.se encuentra en la Tabla 14.2119834 114.3088329 79.170522 PROMEDIO 22.3300798 78.904698 116.702404 113.466154 VASO 5 18.194409 124.4423947 95.9798425 72.4543727 85.854476 108.662576 114.357470 109.20868 120.8960308 67.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 VASO 1 27.9570261 53.7800682 65.660471 VASO 6 7. EE = Error Estándar.629476 118.593316 VASO 2 23.342105 113.0216248 53.6283666 92.83762 123.768524 109.230891 113.419947 121.5354866 101.8467121 62.281134 103.871773 110.5577849 74.92742075 24. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.9339333 97.154446 Nota: los valores de DE = Desviación Estándar.073654 107.Tabla 11.4369598 105.687358 112.808670 105.652703 118.2340304 97.8490223 103.440794 115.591736 117.264953 121.3447966 85.1726729 102. Porcentajes de Disolución promedios obtenidos para las tabletas del medicamento de GI (Ulgastrin) sometido a 25ºC de temperatura durante 30 días.

Representación gráfica de los valores promedio (realizado por triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos.1667 mg/mL de concentración. Representación gráfica del promedio (n=6 para cada punto. 50 . realizado por triplicado) de los valores obtenidos en la FIGURA 3 para las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®). en la prueba de disolución se utilizo un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de concentración. para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento de patente (RANISEN®). utilizando un estándar de referencia de 0.FIGURA 3. FIGURA 4.

se utilizo un estándar de referencia de 0. Figura 6 FIGURA 6. 51 . utilizando un estándar de referencia de 0. realizado por triplicado) obtenidos en la FIGURA 5 para las tabletas del medicamento GI (Ulgastrin).FIGURA 5. para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento GI (Ulgastrin). Representación gráfica del promedio de los valores (n=6 para cada punto. Representación gráfica de los valores promedio (realizado por triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos.1667 mg/mL de concentración.1667 mg/mL de concentración.

5577849 74.456936 98.019453 Ulgastrin 22. CV = Coeficiente de Variación.154446 Nota: los valores de DE = Desviación Estándar.438578 123. 52 .440794 115.591736 117.Tabla 12. Los parámetros se midieron con 6 tabletas por triplicado ® del medicamento de patente (RANISEN ) y del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC. EE = Error Estándar.340501 125.8490223 103.8427469 114.153254 120.1055146 50.205729 122.9355076 70.871773 110. Comparación de los porcentajes de Disolución promedio.6283666 92. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco. obtenidos para las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) ambos sometidos a 25ºC durante 30 días.067019 113. PROMEDIO DEL % DISOLUCIÓN TIEMPO (min) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 RANISEN® 28.516896 124.se encuentran en la Tabla 14.

Utilizando un estándar de referencia de 0.FIGURA 7. En la Tabla 14 se muestran los coeficientes de variación. utilizando un estándar de referencia de 0. desviación estándar y error estándar por cada tiempo de muestreo. necesarios para evaluar los perfiles de disolución usando el factor de similitud (f 2) para el medicamento de patente (RANISEN®) y el medicamento GI (Ulgastrin). realizado por triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos. Representación gráfica de la comparación de los valores promedio (n=6 para cada punto. para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin).1667 mg/mL de concentración.1667mg/mL de concentración. En la Tabla 13 se muestran las concentraciones de principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) obtenidas al realizar la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el medicamento GI (Ulgastrin). 53 .

387604 175.378526 125. Concentración de principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) obtenido por con la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el medicamento GI (Ulgastrin).100528 170.440794 115.548415 Los parámetros se midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento de patente (RANISEN ) y del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC.273533 155.793329 185.032277 ® ULGASTRIN DISOLUCION (%) 22.8366773 111.6283666 92.9355076 71.327062 122.1188792 106.Tabla 13.154446 CONCENTRACION (mg) 33.1582719 75. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.528886 123.609522 149.591736 117.0730149 99.1055146 50.731669 41.067019 113. TIEMPO (min) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 RANISEN® DISOLUCION CONCENTRACIÓN (%) (mg) 28.807660 165.161192 173. 54 .9408557 114.94255 139.305520 120.871773 110.37141 186.8490223 103.911284 171.567789 187.58094 124.5577849 74.490594 183.458279 180.

65)2]-0.43832351 0.96899654 0.84939095 0.90783198 0.28711632 2.6209958 5.3241154 6.48114916 5.48877241 2.5} x 100 f2 = 50 log { [1+(1/9)(127.5} x 100 f2 =18.67496362 2. Coeficiente de variación.58233516 7.98394101 0.33416254 3.89569812 0.97264843 2.2234979 4.64% 55 . CV = Coeficiente de variación. TIEMPO (min) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 DE ULGASTRIN CV (%) EE DE RANISEN® CV (%) EE 8.88754931 3.51107608 0.91462393 0.22007852 0.312053124 8. o CÁLCULO DEL FACTOR DE SIMILITUD Un factor de similitud (f2) entre 50 y 100 indica perfiles de disolución similares: f2 = 50 log { [1+(1/n) ∑ (Rt-Rp)2]-0. Para la evaluación de los perfiles de disolución usando el factor de similitud (f 2).256147105 14.4818894 5.2081124 4.188944881 7.60034485 3.Tabla 14.19400337 0. desviación estándar y error estándar obtenidos de la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el medicamento GI (Ulgastrin). Los parámetros se midieron con 6 ® tabletas y por triplicado del medicamento de patente (RANISEN ) y del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC.08057443 0.434955872 13.40731671 1.93898582 0.37223877 12.56670449 0.89171362 1.61196154 11.18053714 0. EE = Error estándar.160268849 5.41790205 2.50395831 0.44480659 2.12270461 2.40240761 0.79158765 0.16457965 6.31451849 2.16964309 0.25604393 0.24036193 0.43059918 2. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.154719412 DE = Desviación estándar.63729018 15.166309318 6.58197382 0.72504249 0.

0 % Ulgastrin 7.4 % 150.00 150.35 137.00 136.778 L/mol∙cm. En la Figura 8 se muestra la representación gráfica de la curva de calibración.14 150. Tabla 15.0 % 7.1 % 7.88 138. y con un 17.57 134.6 % 8. del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin).Considerando que el valor obtenido del factor de similitud calculado para comparar los perfiles de disolución de un medicamento de patente (RANISEN®) con un medicamento GI (Ulgastrin) es menor a 50. 45ºC y cambios bruscos de temperatura (condiciones simuladas de transporte).59 137.9 % Valores calculados con un Coeficiente de extinción = 17432. durante 30 días. se puede decir que no son perfiles de disolución similares.17% de pérdida de principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) por procedimiento obtenido con el Estándar de Referencia. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Valoración de uniformidad de contenido. Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco.96 VALOR DE REFERENCIA (mg) RANISEN® 9. 25ºC.00 9. con el porcentaje de degradación de principio activo. realizada para las tabletas sometidas a 4ºC.47 138. para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI (Ulgastrin). utilizando una solución stock con una concentración de 200µg/mL de Clorhidrato de Ranitidina usado como Estándar de Referencia.00 150.3 % 10. CONCENTRACIÓN POR TABLETA (mg) % DE DEGRADACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO CONDICIÓN EXPERIMENTAL RANISEN® 4ºC 25ºC 45ºC Cambios bruscos de temperatura 135.97 Ulgastrin 138. 56 .8 % 8. Q=80% o UNIFORMIDAD DE CONTENIDO En la Tabla 15 se presentan los valores obtenidos en la prueba de Valoración de uniformidad de contenido (Clorhidrato de Ranitidina).

57 . no se pudo llevar a cabo la primer parte del procedimiento para valoración de contenido de principio activo indicado en la FEUM. *NOTA: Por falta de disposición de material en el laboratorio. Curva de calibración obtenida por 5 diluciones a partir de una solución stock que contenía una concentración de 200 µg/mL de Clorhidrato de Ranitidina utilizado como estándar de referencia. por lo que se realizó una curva de calibración para validar el sistema. o FRIABILIDAD En la Tabla 16 se presentan los valores obtenidos en la prueba de Friabilidad realizada para las tabletas sometidas únicamente a 25ºC de temperatura durante 30 días del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin).FIGURA 8.

durante 30 días. 45ºC y cambios bruscos de temperatura (condiciones simuladas de transporte). 58 . Los valores de los cuales se obtuvo el tiempo de desintegración promedio de las tabletas de cada marca comercial se muestran en las Tablas 32-35 para cada condición experimental antes mencionada (ver anexo 15).095 Ulgastrin 2. del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin).3755 -0.Tabla 16. En la Tabla 18 se muestran los datos de los cuales se obtuvo el análisis estadístico jerárquico (Tabla 19) realizado para ver si existen diferencias significativas entre los tiempos de desintegración de las tabletas.0011 Comparación de la variación de peso perdido después de la prueba de friabilidad realizada en 10 ® tabletas del medicamento de patente (RANISEN ) y del medicamento GI (Ulgastrin) que se sometieron a una condición experimental de 25ºC (Temperatura ambiente).9703 0. o DESINTEGRACIÓN En la Tabla 17 se presentan los valores obtenidos en la prueba de Desintegración realizada para las tabletas sometidas a 4ºC. 25ºC. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Friabilidad para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI (Ulgastrin).9714 2. PESO (g) MEDICAMENTO INICIAL FINAL VARIACIÓN DE PESO (g) RANISEN® 3.366 3. Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAMXochimilco.

9618 9min 33s ± 2.467 NE = No elaborado.167 10min 55s ± 2. 59 .6637 NE 9min 19s ± 2.0253 10min 30s ± 2. Se muestra el tiempo obtenido de Desintegración promedio de seis las ® tabletas que fueron evaluadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y para el medicamento GI (Ulgastrin).Tabla 17. CONDICIÓN EXPERIMENTAL MEDICAMENTO 45ºC RANISEN® Ulgastrin 25ºC RANISEN® Ulgastrin 4ºC RANISEN® Ulgastrin Cambios bruscos de temperatura RANISEN® Ulgastrin TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN NE 11min 1s ± 1. que se sometieron a una condición experimental de 25ºC (Temperatura ambiente). Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco.7001 11min 37s ± 0. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Desintegración para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI (Ulgastrin).

06 9.39 12.19 DE TRANSPORTE 9.47 11. Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAMXochimilco.19 11.39 11.22 15.Tabla 18 Valores obtenidos de la prueba de Desintegración realizada a RANISEN® y Ulgastrin para obtener un análisis jerárquico fijo.24 11.15 10.48 Ulgastrin 9.24 Se muestra el tiempo promedio obtenido de Desintegración de seis las tabletas que fueron ® evaluadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y para el medicamento GI (Ulgastrin).01 RANISEN® 4.37 9.18 8.13 5. 60 .31 10. CONDICIÓN EXPERIMENTAL MARCA 25°C 11.13 10.33 10.29 10.37 11.03 10.01 11.39 10. que se sometieron a una condición experimental de 25ºC (Temperatura ambiente).15 11.

p = Grado de Significancia.7494 F 1.050 FV = Fuente de Variación.8331 2.0248 94. SC = Suma de Cuadrados.Tabla 19. Análisis estadístico jerárquico fijo de para la prueba de Desintegración para comparar los valores obtenidos de RANISEN® contra los obtenidos de Ulgastrin FV Marca CE Error Total SC 8. CE = Condiciones Experimentales 61 .050 <0.8331 1. CM = Cuadrado Medio.8598 0.2132 P <0.8456 Gl 1 2 20 23 CM 8.0124 4. F = Factor Calculado. gl = Grados de Libertad.9877 105.

en ambos lotes se observa variación en las temperaturas extremas. Mientras que para RANISEN ® sometida a una temperatura de 4°C la pérdida de dureza se presume que es debido a la naturaleza de los excipientes utilizados en la formulación. Por esto mismo se deduce que el olor logra salir debido a que los excipientes no logran ocultarlo completamente. se presume que este incremento de tamaño es debido a la presencia de mayor humedad que puede existir en los ambientes expuestos y esto afecta el tamaño debido a que el p. En cuanto al tamaño. cambios bruscos de temperatura y 4°C. 45°C y condiciones simuladas de transporte. También se observó que la dureza se ve afectada al someter a las tabletas de ambas marcas comerciales a cambios bruscos de temperatura y a 45°C. por ser sometidos a tan altas temperaturas. 62 . A pesar de que la diferencia en los pesos de los lotes de ambas presentaciones comerciales no es muy variable.DISCUSIÓN DE RESULTADOS PRUEBAS ORGANOLÉPTICAS En base a los resultados obtenidos en las pruebas organolépticas realizadas a las tabletas sometidas a 4°C. se deduce que este cambio de olor sólo se presenta en estas condiciones debido a que la temperatura se mantuvo constante a diferencia de las condiciones simuladas de transporte donde existe una variación de la misma. esto puede deberse a la pérdida de humedad por deshidratación y por lo tanto la disminución del grado de compactación del polvo. por lo que no siempre está expuesto a calor y no existe una gran interacción entre excipientes y principio activo. color y textura. es decir. El único lote que presentó mal olor fue el de RANISEN® a una condición experimental de 45°C. comparados con los que presentan las tabletas almacenadas a 25°C utilizadas como referencia pudimos observar que: Ulgastrin es más estable a los cambios de temperatura para los parámetros de apariencia. a pesar de encontrarse en el blíster.a. y este cambio en aroma puede ser debido a la degradación de sus componentes. pueden ser explicadas por la ganancia o pérdida de humedad. De las tabletas es altamente higroscópico y pudo absorber humedad y/o agua del ambiente en el que se encontraba y por la tanto incrementar el tamaño.

Los resultados encontrados mostraron que RANISEN® se degrada en mayor cantidad en comparación con los resultados obtenidos por parte de Ulgastrin. por tal motivo nuestras tabletas al estar un tiempo fuera del blíster (en el que se realiza la prueba) pudieron absorber humedad del ambiente en el que se encontraban y por lo mismo tener un incremento en el peso. entre las marcas de medicamento Ranitidina. esto puede ser debido a la naturaleza de los excipientes utilizados en las formulaciones y con lo que se puede suponer que RANISEN® contiene una mayor cantidad de agentes desintegrantes. para así evaluar la cantidad del fármaco degradado y con eso se determino la estabilidad de Ranitidina. se obtuvieron resultados similares. se observa que las tabletas de Ulgastrin tuvieron una mínima pérdida de peso por lo que se puede suponer que no existe una alteración en la estabilidad de estas.05. que propicia la aparición de productos de degradación. que como se especificó en el marco teórico el Clorhidrato de Ranitidina es un fármaco fácilmente humectable. Mientras que las tabletas de RANISEN® muestran un incremento en el peso después de someterlas a friabilidad. aún con tabletas de otras condiciones experimentales. Esto puede ser debido a los componentes en su formulación. y 63 . siendo estos factores importantes para que se lleve a cabo el proceso de desintegración en las tabletas. y en una repetición dicha prueba días después. esto debido a que el medicamento es altamente higroscópico. DESINTEGRACIÓN En base a los resultados de desintegración se puede observar que este proceso es más rápido en RANISEN® que en Ulgastrin. CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO Esta prueba se realizó para determinar las concentraciones de principio activo en cada una de las tabletas sometidas a diferentes temperaturas. Por otro lado se realizó un análisis estadístico de diseño jerárquico obteniendo que no existe una diferencia significativa con una p < 0. lo cual se puede corroborar con los resultados obtenidos en las pruebas de organolépticas que también justifican el grado de compactación e higroscopicidad en los componentes.FRIABILIDAD En cuanto a las pruebas de friabilidad que se realizaron en las tabletas del medicamento RANISEN® y del medicamento Ulgastrin almacenadas a temperatura ambiente. por lo cual estos resultados no se incluyeron en el trabajo de investigación.

estos no se encuentran en el rango de longitud de onda detectable del espectro UV del Clorhidrato de Ranitidina. en este periodo de clorhidrato de Ranitidina disuelto a través del tiempo fluctúa alrededor de la cantidad de principio activo contenido en el medicamento. estos procesos se ven afectados por la cantidad y tipos de auxiliares de formulación empleados en la 26 elaboración de cada producto. DISOLUCIÓN De a cuerdo al factor de similitud obtenido según el método que marca la NOM-177 de Intercambiabilidad de Medicamentos. En este caso se creé que se formula una gran cantidad de desintegrantes a RANISEN® que posiblemente son empleados para una liberación más efectiva propiciando una mayor absorción de de humedad ambiental.34% y para Ulgastrin es del 88. las cuales son las siguientes: a. tiene una rápida de velocidad ya que en un lapso de 2 a 25 minutos se disuelve casi el 90% del fármaco. En tanto que para Ulgastrin el % de principio activo perdido es menor en todas las temperaturas mostrando que la protección de los excipientes hacia el fármaco es mejor en cuanto a estabilidad.26 c.92% En un estudio ya reportado del Clorhidrato de Ranitidina (ver Anexo 12) se determinan las etapas del perfil de disolución que son las mismas que siguieron los dos lotes analizados. Un periodo de latencia en el cual se presenta la desintegración y disgregación de la forma farmacéutica. de acuerdo a los parámetro que exige la monografía de Clorhidrato de Ranitidina en la FEUM (Q= 80%) no pasa los parámetros. Sin embargo en ambos lotes las variaciones se pueden deber a la suma de degradación por causa de las distintas temperaturas sometidas aunado a la pérdida de principio activo por procedimiento. los lotes analizados de los medicamentos conocidos RANISEN® y Ulgastrin no son intercambiables.64%. ya que se obtuvo un factor de similitud del 18. Periodo de incremento de disolución. Periodo de no disolución. y para ser aceptable se debe encontrar en un rango del 50-100%. ya que para RANISEN® es 103.26 64 . b. debido a la disgregación casi en su totalidad de los granulados provenientes de la desintegración de la tableta aumentando el área de la superficie lo que facilita la disolución. en este hay un aumento progresivo de la cantidad de clorhidrato de Ranitidina entregada por la forma farmacéutica.

65 . son estables a someterlos a diversos cambios de temperatura. En cuanto a disolución ambos medicamentos siguen el perfil de disolución establecido en la bibliografía.Por lo cual se considera que el perfil de disolución de cada medicamento. como se muestra en la Figura 7 es el que normalmente debería presentar CONCLUSIONES Se puede concluir que de los 2 lotes de medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin) analizados. pero no se consideran intercambiables entre sí ya que por factor de similitud y Q no son intercambiables. En base a todos los resultados obtenidos de las pruebas se considera que Ulgastrin es mejor que RANISEN®.

The drug undergoes hepatic metabolism. Rogelio Álvarez Sintes y Manuel R.3 Ciudad de La Habana mayo-jun. The tablets were prepared by using sublimation method using ammonoium bicarbonate as sublimating agent.India ABSTRACT Ranitidine HCl is an H2 anhistaminic drug mainly used for treatment of peptic ulcers and is absorbed 50% orally. wetting time.11 n. además. The other tablets prepared by using sodium starch glycolate and cross carmellose sodium as superdisintegrant. It was concluded that the tablets prepared by super disintegrant addition have better disintegrating properties and release profile when compared to the tablets prepared by sublimation method. Maharashtra. La úlcera gástrica fue más frecuente después de los 40 años de edad. la acidez y la pirosis.P. Álvarez 4 Castro Rev. Se investiga. Cubana Med. Mangalayatan University. The tablets were evaluated for hardness. su relación con los hábitos tóxicos. so the attempt has been made to administer it as mouth dissolving tablet to incresase its oral bioavailability. ________________________________________________________________ 66 . Se encontró una prevalencia del 1%. dispersion time. del municipio Artemisa. 1Jitendra Kumar. Francisco Adelquis Cruz. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron: el dolor. Taloja Plant. el grupo sanguíneo.1Arun Arya*. U. India 2Alkem Labs.1995 1 2 3 RESUMEN Se realiza un estudio en 7 consultorios médicos del Policlínico Docente "Tomás Romay". disintegrating time. para analizar algunos aspectos epidemiológicos de la úlcera péptica en pacientes dispensarizados en las historias clínicas familiares por esta enfermedad.ANEXOS ANEXO 1 EPIDEMIOLOGÍA DE LA ULCERA PÉPTICA EN SIETE CONSULTORIOS DEL MÉDICO DE LA FAMILIA Roberto Álvarez Sintes. Institute of Biomdical Education and Researh. Raigarh. _________________________________________________________________ ANEXO 2 FORMULATION AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING TABLETS OF RANITIDINE HCL 1Sachin Sharma. Gen Integr v. los antecedentes familiares y el estrés. Pankaj Jaiswal 1Department of Pharmacy. BeswanAligarh. 1Amrish Chandra. el régimen de alimentación previo.

En este artículo se hace una revisión de la fisiopatología y del tratamiento farmacológico de la úlcera duodenal no complicada en atención primaria. Su origen es multifactorial. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. sin que los nuevos principios activos presenten ventajas destacables. ________________________________________________________________ ANEXO 4 EFECTIVIDAD DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ÚLCERA DUODENAL EN ATENCIÓN PRIMARIA 2004. __________________________________________________________________ 67 . Profesor de Gestión Farmacéutica y Farmacoeconomía. José Luis Gamboa Figueredo1 Hospital general docente “vladimir ilich lenin”. Martínez Gorostiaga J * Doctor en Farmacia. así como la relación con la enfermedad ulcerosa péptica. Comarca Araba. Facultad de Farmacia. la úlcera se localiza a nivel de la mucosa del estómago y del duodeno. Universidad del País Vasco (UPV/EHU): *Licenciado en Farmacia.14. En la actualidad se reconoce a Helicobacter pylori como el principal agente causal de la gastritis crónica. La farmacoterapia con anti-H2 (ranitidina) e inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) es la más recomendada para su tratamiento. que demuestran la alta prevalencia de la infección en enfermos ulcerosos y por estudios clínicos que evidencian la drástica disminución de las recidivas y las complicaciones después de la erradicación del microorganismo. RESUMEN La úlcera péptica es una enfermedad de alta prevalencia en la población española. estimándose que entre 90 a 95 % de los pacientes con úlcera duodenal y 60 a 70 % de aquellos con úlcera gástrica.3:42-54 González Goicoechea A*. La relación causal de la infección con la úlcera péptica viene apoyada por estudios epidemiológicos. los métodos de detección y los mecanismos que utiliza Helicobacter pylori para colonizar la mucosa gástrica. como resultado de un desequilibrio entre los factores agresivos y defensivos de la mucosa gastroduodenal. están colonizados por este microorganismo. Holguín RESUMEN Se hizo una revisión acerca de la microbiología. Vitoria-Gasteiz (España).ANEXO 3 INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA Dr. Farmacéutico de atención primaria.

clínico y sanitario del país que ha propiciado un empleo y fabricación de productos genéricos y la creación de adecuadas condiciones para la investigación y desarrollo de los medicamentos. 63(4): 182-186. Gastroenterol Mex 1998. Fueron caracterizados los parámetros y condiciones generales bajo las cuales se han realizado estudios de bioequivalencia recientes en una de las instituciones especializadas del país. Mares Zambrano Mario Alberto. Fueron relacionados los antecedentes de los estudios de equivalencia terapéutica en productos nacionales referidos a estudios in vitro e in vivo.ANEXO 5 EFICACIA DE LA TERAPIA CUÁDRUPLE EN LA ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI Y LA PREVENCIÓN DE LA ÚLCERA DUODENAL RECIDIVANTE Rev. Espinosa Soberanes Juan Armando. Se concluyó sobre el satisfactorio nivel alcanzado. Se citó la reglamentación básica vigente para establecer la intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos en la práctica clínica. que fija las pautas de estos estudios en su condición de ensayos más empleados para demostrarla y se brindaron ejemplos de formulaciones investigadas. Rosete Reyes Alejandro RESUMEN Objetivo: El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento con ranitidina asociada a tres antibióticos para la erradicación del Helicobacter pylori (Hp) contra el tratamiento de mantenimiento con ranitidina en la prevención de la recidiva de la úlcera duodenal (UD) durante un seguimiento de 12 meses. Ocaña Andrade Elmer. Se describió el entorno farmacéutico. biodisponibilidad y Bioequivalencia de respaldo para nuevos productos farmacéuticos. Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos 1. 2 3 RESUMEN Se brindaron elementos de la evolución en Cuba de los estudios de disolución. sin embargo. _________________________________________________________________ 68 . _________________________________________________________________ ANEXO 6 EXPERIENCIA CUBANA EN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA: INTERCAMBIABILIDAD TERAPÉUTICA DE GENÉRICOS Carlos González Delgado Celeste A. Sánchez González y Santa Deybis Orta Hernández . Antecedentes: Se han efectuado numerosos estudios sobre la erradicación del Hp en la mucosa gástrica y la prevención de la UD recidivante. no se ha establecido aún un tratamiento óptimo.

Dunedin. New Zealand. the aspirin granules prepared showed good flowability and compressibility. Rades T. content uniformity and improved stability of active ingredients. were selected as model drugs. Aspirin powders without any additives were granulated with hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) water solution as a binder using a Wurster coating apparatus and the operation conditions were optimized by Artificial Neural Network (ANN) analysis. Cui F. Japan. Cryo-milling was carried out using an oscillatory ball mill for periods up to 60 min. the existence of incompatibility between active ingredients or between active ingredients and excipients presents a serious obstacle in the preparation of such combination solid dosage forms. University of Otago. ABSTRACT The effect of cryo-milling on ranitidine hydrochloride polymorphs form 1 and 2 was investigated with particular interest in the formation and the stability of the amorphous phase. However. 69 . The combination tablets showed good dissolution. Chieng N. ABSTRACT Combination preparation plays an important role in clinical treatment because of its better and wider curative synergism and weaker side effects.ANEXO 7 PREPARATION AND EVALUATION OF COMBINATION TABLET CONTAINING INCOMPATIBLE ACTIVE INGREDIENTS. Sunada H. Meijo University. Wang X. _________________________________________________________________ ANEXO 8 FORMATION AND PHYSICAL STABILITY OF THE AMORPHOUS PHASE OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS PREPARED BY CRYOMILLING. Nagoya. On the other hand. School of Pharmacy. Yonezawa Y. Faculty of Pharmacy. ranitidine hydrochloride was coated with Aquacoat (ethyl cellulose aqueous dispersion) after preliminary granulation with the Wurster coating apparatus. with re-cooling of the milling chamber with liquid nitrogen at 15 min intervals. Under these conditions. Saville D. between which there existed a chemical interaction. aspirin and ranitidine hydrochloride. Results showed that both ranitidine hydrochloride form 1 and form 2 could be fully converted to the amorphous form as determined by XRPD within 30 min. In this study. The aspirin granules and coated ranitidine hydrochloride particles were compressed into tablets with suitable excipients.

In the stability studies of amorphous drug with seeds. the amorphous samples crystallized back to their original forms. definition and validation of selective stability-indicating procedures for high-performance liquid chromatographic and thin-layer chromatographic analyses of ranitidine hydrochloride are described. DEFINITION AND VALIDATION. amorphous form prepared from form 1 seeded with form 2 crystals by ball milling for 1 min and simultaneous cryo-milling methods were found to transform amorphous form prepared from form 1 to crystalline form 2 under some storage conditions. Wahlich JC. Hertfordshire. Amorphous form prepared from form 2 did not transform to crystalline form 1 under any conditions used in this study. Haywood PA. Division of Chemical Sciences. development. significant polymorphic transformation from form 1 to form 2 was not found when amorphous form prepared from form 1 was seeded with form 2 crystals by gentle physical mixing. In contrast. __________________________________________________________________ 70 . ABSTRACT The selection. Hatfield Polytechnic. __________________________________________________________________ ANEXO 9 CHROMATOGRAPHIC METHODS FOR DETERMINING THE IDENTITY. Johnson D. Munro G. The procedures used in conjunction can be applied to the quality assurance and stability assessments of both the drug substance and its dosage forms and serve to establish the identity. UK. strength and purity of this drug used in the treatment of peptic ulcer and related conditions.Upon 14 days storage. Martin-Smith M. Evans MB. STRENGTH AND PURITY OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE BOTH IN THE DRUG SUBSTANCE AND ITS DOSAGE FORMS--AN EXERCISE IN METHOD SELECTION. The transformation was thought to be facilitated by interaction between seed crystals and amorphous drug and a storage temperature above the Tg. DEVELOPMENT.

Playa.  7. fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización. Ver numeral 7. Ver numeral 7.1. precisa (reproducibilidad CV = 1.2. Cuando sea posible los lotes del medicamento deben ser producidos utilizando diferentes lotes del ingrediente activo.6% y repetibilidad (0. Rolando GONZÁLEZ 2. exacta y selectiva. Las condiciones seleccionadas fueron: columna Lichrosorb CN (5 pm. PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996). mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC). fase móvil: acetato de amonio 0. 8. Osmell DÍAZ 2. RESUMEN Se estudiaron las condiciones cromatográficas. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos. MEDICAMENTO CONOCIDO 8.l M-acetonitrilo conteniendo trietilamina 1. Playa. fase móvil y flujo de elución para la determinación cuantitativa de Ranitidina (1) en presencia de sus precursores sintéticos. Ciudad de La Habana.  APARTADO 8. Ileaiia PÉREZ 1 y Arturo MACIAS 1 Centro Nacional de Investigaciones Cient@cas (CNIC). 125 x 4 mm).2 mL/min y longitud de onda: 254 nm. 1-metilamino-1-metiltio-2-nitroeten(1o1) y 2[[[(5(dimetilamino)-meti1)-2f uranill-metill-tiol-etanamina(1 11). 2 Centro de Quíntica Farmacéutica (CQF) Calle 21 y 200.ANEXO 10 NUEVA TÉCNICA DE HPLC PARA LA DETERMINACIÓN CUANTITATIVA DE RANITIDINA Marquiza SABLÓN * 1. Cuba. velocidad de flujo: 1. Cubanuch. Ave. Selección de lotes. 71 . ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del medicamento. ESTABILIDAD DE FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993.7 mM (10:90). fase estacionaria. Selección de lotes. 25 y calle 158. Sistema contenedor-cierre.2. Apartado Postal 6990. Atabey. el tercero puede ser de menor tamaño.1. __________________________________________________________________ ANEXO 11 NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005.25 mg/mL. Cuba.9998) para un intervalo de 0. La técnica cromatográfica fue lineal (r = 0.05 a 0.1. Ciudad de h Habana.6%).

todos los productos investigados siguen una cinética de orden uno con error del 1% al 5%. 7. seguridad o eficacia del medicamento. 8.La Ranitidina es un receptor de la antagonista histamina H2.2. es un medicamento que se usa para bloquear la acción de histamina en las células parietales del estómago. 8. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución. Colombia. Santa Fe Bogota. En medio acuoso.(metil dimetilamino)furan-2-il]] methylsulfanyl etil]-N-metil-2-nitro -etano-1. Universidad nacional de Colombia. Sistema contenedor-cierre. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en la calidad. La Ranitidina es E)-N-[2 . Las pruebas de disolución se asemejan lo mas posibles a las condiciones in vivo. en medio acido con error del 1% al 5%. Ver numeral 7.3. el proceso de disolución en la respuesta terapéutica de las formas farmacéuticas solidas es muy importante.  7.4. Parámetros a evaluar y metodología analítica. Noralba Sierra Martinez.3. biológicos o microbiológicos. departamento de farmacia. el establecimiento de la respectiva 72 . se determino la cinética de disolución del clorhidrato de Ranitidina en tabletas en dos medios de disolución. disminuyendo la producción de ácido por estas células. Parámetros a evaluar y metodología analítica. y se utiliza en el tratamiento de úlceras pépticas. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.3. Edith Patricia Camacho y Gloria Patricia Zapata. __________________________________________________________________ ANEXO 12 MODELOS ISOTERMICOS CINETICOS DE DISOLUCION DE CLORIHIDRATO DE RANITIDINA EN TABLETAS Hector Galván López.1-diamina. Las pruebas deben cubrir en su caso. Revista colombiana en ciencias químico farmacéutico. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro. parámetros físicos.[[5 . 1997 INTRODUCCION26 Mediante un diseño experimental completamente aleatorizados. químicos.

73 . El éxito en su aplicación depende de la combinación correcta de la fase móvil.  Pasar una alícuota de 1 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10 mL. etc. Esta solución contiene 100 μg/mL de Clorhidrato de Ranitidina. material de empaque de la columna. mezclar. filtrar y desgasificar.  Si es necesario. comparar las constantes de disolución y/o el tiempo de disolución 50% __________________________________________________________________ ANEXO 13 VALORACIÓN POR HPLC14 Es la técnica más comúnmente empleada en el análisis de los fármacos en las formulaciones.  Utilizar un Flujo de 2mL/min SOLUCIÓN DE REFERENCIA:  Pesar una cantidad de la Solución de Referencia equivalente a 10mg de Clorhidrato de Ranitidina  Pasar a un matraz volumétrico de 10mL. llevar al aforo con la fase móvil y mezclar. el tipo de detector. longitud y diámetro de la columna.cinética de disolución permite evaluar el Q farmacopeico.1M (85:15). hacer ajustes para obtener las condiciones cromatográficas requeridas. disolver y llevar al aforo con la fase móvil. velocidad de flujo de la fase móvil. PROCEDIMIENTO FASE MÓVIL:  Metanol: solución de acetato de amonio 0.

2 mL/min.  Pasar una alícuota de 1mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10mL. a una longitud de onda 322 nm.  Pasar una alícuota de 1mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10mL. Esta solución contiene 100 μg/mL de Clorhidrato de Ranitidina y 2 μg/mL del compuesto relacionado Clorhidrato de Ranitidina. disolver y llevar al aforo con la fase móvil. llevar al aforo con la fase móvil y mezclar.6 mm. flujo. de 20 cm a 30 cm x 4.PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:  Pasar 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250mL. llevar al aforo con el mismo disolvente. a un matraz volumétrico de 250 mL.5. Modelo 210). DESARROLLO:  Inyectar al cromatógrafo (VARIAN Prostar-Polaris. 74 . CONDICIONES DEL EQUIPO:  Detector de ultravioleta. adicionar 200mL de la fase móvil y agitar hasta desintegración completa. columna. disolver y llevar al aforo con la fase móvil. o un cartucho de menor longitud con el mismo empaque o equivalente. mezclar.  El factor de resolución entre los picos de Clorhidrato de Ranitidina y el compuesto relacionado Clorhidrato de Ranitidina no es menor de 1. llevar al aforo con la fase móvil y mezclar. SISTEMA DE ADECUABILIDAD:  Pesar exactamente una cantidad de la Solución de Referencia equivalente a 20mg del compuesto relacionado con Clorhidrato de Ranitidina. adicionar una cantidad de la Solución de Referencia de Clorhidrato de Ranitidina equivalente a 10mg de Ranitidina.  Pasar una alícuota del filtrado. mezclar. por separado y repetidas veces. equivalente a 24 mg de Clorhidrato de Ranitidina. con L1. volúmenes iguales (10 μL) del sistema de adecuabilidad y registrar los picos respuesta.  Pasar a un matraz volumétrico de 100mL. empacada. mezclar y filtrar.

la eficiencia de la columna determinada para el pico de clorhidrato de Ranitidina no es menor de 700 platos teóricos y el coeficiente de variación no es mayor de 2. volúmenes iguales (10 μL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra.  Una vez ajustados los parámetros de operación. por medio de la siguiente fórmula:10 CD(Am / Aref) Donde: C = Cantidad por mililitro de Clorhidrato de Ranitidina en la preparación de referencia. Inyectar al cromatógrafo. 75 .  Calcular la cantidad de Clorhidrato de Ranitidina en la muestra. por separado y repetidas veces. Obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular el área bajo los picos. Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra. El factor de coleo para el pico de clorhidrato de Ranitidina no es mayor de 2. volúmenes iguales (10 μL) de la preparación de referencia y registrar los picos respuesta. por separado. inyectar al cromatógrafo.0 por ciento. Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia. D = Factor de dilución de la muestra.

DIAGRAMA DE FLUJO DE CROMATOGRAFÍA Diagrama General del proceso de elaboración de una Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución para valorar el Clorhidrato de Ranitidina: __________________________________________________________________ 76 .

PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:  Se seleccionaron 10 unidades de dosis para cada preparado farmacéutico que se evaluará.  Esta solución contiene 100µg/mL. Compuestos relacionados A y C de Ranitidina. mezclándola después. UNIFORMIDAD DE CONTENIDO23 El método de uniformidad de contenido se basa en la determinación cuantitativa del contenido individual del principio activo en un cierto número de unidades de formas farmacéuticas de dosis única. para determinar si la variación de los contenidos individuales expresada en términos de desviación estándar relativa está dentro de los límites establecidos.1 M (85:15).o ANEXO 14. FASE MÓVIL: Metanol: solución de acetato de amonio 0.6 Se puede aplicar en todas las formas farmacéuticas y es necesario para las tabletas que contengan 50 mg o más de principio activo que constituya el 50% o más de la masa total de la tableta. no secar. secar a 60ºC con vacío durante 3 horas. SOLUCIÓN DE REFERENCIA:  Se pesó una cantidad de Sustancia de Referencia equivalente a 10 mg de Clorhidrato de Ranitidina. 77 . se llevó al aforo con la fase móvil y se mezcló.  Posteriormente se pasó a un matraz volumétrico de 10 mL. PROCEDIMIENTO SUSTANCIA DE REFERENCIA  Clorhidrato de Ranitidina. filtrar y degasificar.  Se pasó una alícuota de 1 mL. disolviendo y llevando al aforo con la fase móvil.

a una longitud de onda de 315 nm. a un matraz volumétrico de 250mL. posteriormente se mezcló y filtró. Se analizaron individualmente 10 unidades de dosis.  Se llevó al aforo con el mismo disolvente. DIAGRAMA DE FLUJO DE UNIFORMIDAD DE CONTENIDO Diagrama General del proceso de uniformidad de contenido para cuantificar el principio activo Clorhidrato de Ranitidina contenido en tabletas: 78 .  Pasando después una alícuota del filtrado.  Se leyó a UV. adicionando 200mL de la fase móvil y agitando hasta la desintegración completa.  Se pasaron éstas 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250mL. llevando al aforo con la fase móvil y mezclando. equivalente a 24mg de Clorhidrato de Ranitidina.

465 0.463 4.97 0.385 0.46 0.39 0.676x10-3 RANISEN® LARGO (cm) 0.97 0. PESO Y DESINTEGRACIÓN DE CADA TABLETA OBTENIDOS DE LOS MEDICAMENTOS DE PATENTE Y GI (RANISEN® Y Ulgastrin) Tabla 20. 79 .98 0.975 0.47 0.39 0.395 0.40 0.98 0.47 0.9735 4.97 0.83x10-3 1.527x10-3 Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba a una temperatura de 45ºC.743x10-3 1.455 0. TABLAS CON LOS VALORES DE TAMAÑO.499x10-3 LARGO (cm) 0.o ANEXO 15.39 0.40 0.97 0.97 0.3x10-3 1.46 0.46 0.465 0. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 45ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin LARGO (cm) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 ANCHO (cm) 0.393 5. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).465 0.39 0. Se indica el promedio.98 0.46 0.40 0. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.39 0.97 0. DUREZA.

465 0.4 0. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.98 0.463 3.47 0.4907x10-3 RANISEN® LARGO (cm) 0.465 0.465 0. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).105x10-3 Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba a una temperatura de 25ºC.465 0.39 0.395 4. 80 .975 0.98 0. Se indica el promedio.46 0.995 0.Tabla 21.97 0.996x10-3 ANCHO (cm) 0.496x10-3 1.97 0.46 0.97 0.97 0.39 0.39 0.4906x10-3 ANCHO (cm) 0.4 0.46 0. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 25ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin LARGO (cm) 1 1 1 0.714x10-3 1.39 0.0158 4.95 1 1 1 1 1 1 0.46 0.395 0.714x10-3 1.98 0.98 0.975 0.46 0.975 4.395 0.4 0.4 0.

99 0.47 0.641x10-3 ANCHO (cm) 0.4 0.985 0.405 0.475 0.99 0.99 0.47 0.475 0.1622x10-3 9.4 0.473 3.01 0.475 0.47 0. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. 81 .985 0.021 6.4 0.395 0.Tabla 22.05 1 1 1 1 1 1.99 0.48 0.99 0.395 0.108x10-3 6. Se indica el promedio. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 4ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin LARGO (cm) 1.399 3.47 0.105x10-3 Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba a una temperatura de 4ºC.475 0.4 0.999x10-4 RANISEN® LARGO (cm) 0.496x10-3 1.395 0.4 0.666x10-3 ANCHO (cm) 0. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).05 1 1 1 1.989 2.47 0.99 0.99 0.99 0.4 0.

4 0.47 0.985 0.475 0. 82 .47 0.4 0.64x10-3 RANISEN® LARGO (cm) 0.4 0.838x10-3 8.99 0.4 0.974 x10-4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que sufrieron cambios bruscos de temperatura.6407x10-3 ANCHO (cm) 0.41 0.666x10-4 ANCHO (cm) 0. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).45 0.99 0.45 0.47 0.47 0.05 1 1 1 1.99 0.021 6. Tamaño de 10 tabletas que sufrieron cambios bruscos de temperatura Ulgastrin # TABLETA LARGO (cm) 1 1 1 1 1. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.Tabla 23.01 0.108x10-3 6.99 0.4 0.05 1 1.4 0.99 0.47 0.4 0.4705 2.4 0. Se indica el promedio.989 2.475 0.47 0.985 0.99 0.99 0.47 0.99 0.021 6.465 0.

0 12.0 9.5 9.5 10.9 0.5 9. Se indica el promedio.5 9.0 8.0 10.0 12.5 9.7975 0.6583 0.0 10.5 10. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una temperatura de 45ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin 7.2521 RANISEN® 11.0 11.2082 Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 45ºC.5 10.05 0. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G103 de las instalaciones de la UAM-X. ® 83 .5 10.Tabla 24.5 8.0 10.0 9.5 9. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).5 11.

0 10.5 11.5 11. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una temperatura de 25ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin 10.5 11.0 11.13 Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 25ºC. Se indica el promedio.0 10.2 0.1527 RANISEN® 11.483 0.15 0.5 11.0 11.0 11.0 11.0 10.0 11.5 10.5 11.0 10.5 10.5 10. ® 84 .4116 0.0 9.Tabla 25. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV). dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G103 de las instalaciones de la UAM-X.5 10.0 10.

5 8 8.5 11 10. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G103 de las instalaciones de la UAM-X.5 11 11 10.95 0.5 8 7.1832 0.2 1.5 10 10.Tabla 26.116 Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 4ºC.5 7.5 7.5 8 8.3742 RANISEN® 8 8 7.5 10.3689 0. Se indica el promedio. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV). Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una temperatura de 4ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin 7 10 10. ® 85 .

Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos que sufrieron cambios bruscos de temperatura # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio Σ CV (%) Ulgastrin 7 7 6 7.5 8.5374 0.5 8.5 7 6.5 9 9 8. dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.5 6.5 9.Tabla 27.5 8 8. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).1333 Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) que sufrieron cambios bruscos de temperatura.5 6.5 6 7 7.7 0.5 8. ® 86 . Se indica el promedio.4216 0.8 0.1699 RANISEN® 9 8.

Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los medicamentos que se encontraban a una temperatura de 45ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio σ CV (%) Ulgastrin 0.2983 0.3407 0.3401 0.2973 0. Se indica el promedio.6617x10-4 Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente ® (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 45ºC.2965 0.2983 0.3429 0.3355 0.987x10-3 9.2929 0.7391x10-3 8. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).2961 2. estos pesos fueron obtenidos en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.2898 0.2963 0.2996 0. 87 .3361 0.298 0.3389 0.3409 0.Tabla 28.2943 0.3366 0.445x10-4 RANISEN® 0.3392 0.3345 0.33854 2.

3366 4.3047 0.2981 0.2975 0.2913 0.3362 0.2757x10-3 Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente ® (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 25ºC.3339 0.2971 0.3387 0.3368 0.2954 0.2943 0.3356 0. estos pesos fueron obtenidos en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. 88 .0343x10-3 1.336 0.3422 0. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).6467x10-3 1.Tabla 29. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los medicamentos que se encontraban a una temperatura de 25ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio σ CV (%) Ulgastrin 0.1532x10-3 RANISEN® 0.3416 0.29714 3.2955 0.2967 0. Se indica el promedio.3279 0.3377 0.3008 0.

89 .3027 0.3007 0.2980 0.Tabla 30.3442 0.3409 0.2990 0.529x10-4 RANISEN® 0.33954 3.3418 0.3012 0.3394 0.2999 0.2983 0.3363 0.3398 0.4322x10-3 4.2997 0. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los medicamentos que se encontraban a una temperatura de 4ºC # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio σ CV (%) Ulgastrin 0. estos pesos fueron obtenidos en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.3339 0.402x10-3 1.3007 0.3428 0.3351 0.29993 1.2991 0. Se indica el promedio.0758x10-3 Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente ® (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 4ºC. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).3412 0.

3413 0.2972 0.2966 0.3384 0.3029 0. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).0237x10-3 Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente ® (RANISEN ) y genérico (Ulgastrin) que sufrieron cambios bruscos de temperatura.Tabla 31.3365 0.3440 0. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los medicamentos que sufrieron cambios bruscos de temperatura # TABLETA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Promedio σ CV (%) Ulgastrin 0. Se indica el promedio.2979 0.2999 0. estos pesos fueron obtenidos en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X.33747 3.338 0.1718 x10-3 1.29734 3. 90 .3346 0.2867 0.3369 0.2966 0.2976 0.2902 0.3329 0.2373x10-3 1.2968 0.3352 0.3369 0.003x10-3 RANISEN® 0.

Tabla 32. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos medicamentos que se encontraban a una temperatura de 45ºC RANISEN® NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 Promedio Σ CV (%) TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN ------------------Ulgastrin NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN 10min 05s 11min 36s 12min 23s 10min 31s 10min 38s 9min 34s 11min 01s 1.0253 0. Además se indica el promedio. dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 45ºC.4186 Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada medicamento. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV) 91 .

1023 Ulgastrin NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN 10min 37s 11min 24s 11min 48s 9min 39s 12min15s 11min 18s 11min 37s 0.3926 Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada medicamento. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV) 92 . dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 25ºC.7001 1.Tabla 33. Además se indica el promedio. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos medicamentos que se encontraban a una temperatura de 25ºC RANISEN® NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 Promedio Σ CV (%) TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN 11min 01s 4min 47s 11min 39s 11min 01s 11min 39s 10min 15s 10min 30s 2.9618 0.

0874 Ulgastrin NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN ------------------- Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada medicamento. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos medicamentos que se encontraban a una temperatura de 4ºC RANISEN® NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 Promedio Σ CV (%) TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN 8min 35s 4min 13s 9min 06s 11min 58s 11min 14s 9min 35s 9min 33s 2.6637 1. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV) 93 . dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 4ºC. Además se indica el promedio.Tabla 34.

8847 Ulgastrin NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN 10min29s 10min06s 9min 24s 8min 22s 15min 33s 10min 19s 10min 55s 2.467 1. la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV) 94 . Además se indica el promedio.Tabla 35. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos medicamentos que se sometieron a cambios bruscos de temperatura RANISEN® NUMERO DE TABLETA 1 2 3 4 5 6 Promedio Σ CV TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN 9min 13s 5min 03s 10min 19s 11min13s 10min 37s 9min 31s 9min 19s 2. dichas tabletas se sometieron a cambios bruscos de temperatura.167 0.0071 Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada medicamento.

95 ._________________________________________________________________  ANEXO 16 FOTOGRAFÍAS DE LOS EQUIPOS Y MÉTODOS UTILIZADOS ILUSTRACIÓN 1. Es importante mantener la temperatura indicada en el procedimiento de la prueba. ILUSTRACIÓN 2. Envase secundario de los medicamentos utilizados para los análisis correspondientes. para ello el sistema cuenta con un indicador de temperatura en el lado superior derecho. Además se observa en el lado superior izquierdo del desintegrador un cronometro. Diluciones elaboradas para obtener la curva de calibración de Clorhidrato de Ranitidina. Desintegrador (ERWEKA. Modelo ZT30) utilizado para realizar las pruebas de desintegración. En el lado izquierdo se puede observar el medicamento de marca registrada ® RANISEN y en el lado derecho el medicamento de patente Ulgastrin. para valorar el sistema en la prueba de valoración de contenido de principio activo ILUSTRACIÓN 2.

Modelo 28H) utilizado para desgasificar el agua necesaria para la prueba de disolución.ILUSTRACIÓN 3. se puede observar que además del sonicador. Modelo VK7000). ILUSTRACIÓN 5. cada uno con su eje transmisor de cada paleta. En el lado inferior se observan 8 contenedores para las tabletas. Modelo VK7500). en el lado superior derecho se observan los marcadores para la agitación y temperatura que debe tener la prueba. ILUSTRACIÓN 4. además de la longitud de onda a las cuales serán tomadas las muestras. con una bomba de recirculación (VARIAN. este equipo fue utilizado para las pruebas de disolución en ambos medicamentos. Sonicador (ULTRASONIK. este instrumento fue utilizado para realizar las pruebas de dureza de cada tableta. 96 . Disolutor de paletas (VARIAN Vankel. es necesaria la presencia de un soporte universal para sujetar el matraz contenedor del disolvente. Durómetro manual Alfa-laval.

Universidad de Granada. 6. consultado 3 diciembre 2010. Alvarez Sintes Rogelio.cu/revistas/uni/vol3_1_03/univ04103. Alvarez Sintes Roberto. 1986. India 2Alkem Labs.pdf.pdf 5. Raigarh. http://www. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ULCERA PÉPTICA EN SIETE CONSULTORIOS DEL MÉDICO DE LA FAMILIA. Pankaj Jaiswal Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Ranitidine HCl Department of Pharmacy. disponible en: http://sphinxsai.htm.2No. Adelquis Cruz Francisco. 1Amrish Chandra. Alvarez Castro Manuel R. Disponible en: http://scielo. VADEMECUM FARMACÉUTICO EN Fecha de LÍNEA consulta http://www. 4. Institute of Biomdical Education and Researh. U. 1995 Jun [citado 2010 Dic 04]. disponible en: http://bvs.php?script=sci_arttext&pid=S08642125199500030000 4&lng=es.cu/scielo. Editorial Academic Press. Mangalayatan University.iqb.2/phamtech_vol2no. 1Sachin Sharma. Taloja Plant. Fecha de consulta: 03/Octubre/2010 20:35. Klaus Florey. José Luis gamboa figueredo1 INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA hospital general docente “vladimir ilich lenin”. 11(3): 232238. Inc. abril-junio 2010. 1Jitendra Kumar. Rev Cubana Med Gen Integr [revista en la Internet]. GUÍA DE SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO SOBRE ÚLCERA PÉPTICA.ugr.com/s_v2_n2/PT_V. Dr.pdf 3.es/cbasicas/farma/farma04/r004. ANALYTICAL PROFILES OF DRUG SUBSTANCES. Maharashtra. Vol.sld.India.Aligarh. 21:35 97 . 15.2_pdf/PT=96%20_ 1574-1577_. et. Orlando Florida.1Arun Arya*. consultado 26 de noviembre del 2010.es/~cts131/esp/guias/GUIA_ULCERA. 30/septiembre/2010. al. holguín marzo 2003. Beswan.P.REFERENCIAS BIBLIGRÁFICAS 1. 2.sld.

Carlos González Delgado. Vila Jato J. Rosa EIRALDI & Marta VÁZQUEZ.htm 12. Bonaerense 24 (2): 179-89 (2005) Uruguay 98 . disponible en: http://www. Espinosa Soberanes JuanArmando. Ocaña Andrade Elmer. 63(4): 182-186 consultado el 3 de diciembre del 2010 disponible en: http://www. Michael E.sld. Primer Congreso Argentino-Brasileño de Medicamentos Genéricos.mx/1/1/articulos. Síntesis.7. (2001) TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA. 23:15 13. Pietro FAGIOLINO.1 Celeste A.cu/revistas/far/vol38_1_04/far10104. consultado el 3 de diciembre 2010. Páginas 87-91.imbiomed. (2004) FARMACIA: CIENCIA Y DISEÑO DE FORMAS FARMACÉUTICAS.femeba. BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA.org/Articulo.revistadelaofil. Fecha de consulta: 11/octubre/2010. Facultad de Química. 10. Sánchez González2 y Santa Deybis Orta Hernández3. EFICACIA DE LA TERAPIA CUÁDRUPLE EN LA ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI Y LA PREVENCIÓN DE LA ÚLCERA DUODENAL RECIDIVANTE Rev Gastroenterol Mex 1998. Acta Farm. consultado el 3 de diciembre del 2010 disponible en: http://bvs. Martínez Gorostiaga EFECTIVIDAD DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ÚLCERA DUODENAL EN ATENCIÓN PRIMARIA 14 de marzo del 2004. página 398. INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS. González Goicoechea A.pdf. Cátedra de Farmacología y Biofarmacia. revista cubana 2004. Silvia Susana Giarcovich.Rosete Reyes Alejandro. Aulton.com. Del 4 al 6 de Diciembre del 2002 http://www. 11. Madrid. Mares Zambrano MarioAlberto. Elsevier España.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/congreso_generi cos/giarcovich1545hs.org.php?method=showDetail&id_articulo =10882&id_seccion=50&id_ejemplar=1121&id_revista=10 9. EXPERIENCIA CUBANA EN ESTUDIOS TERAPÉUTICA DE DE BIOEQUIVALENCIA: INTERCAMBIABILIDAD GENÉRICOS Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos.asp?Id=18 8. Ed. INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS.

Guadalajara. 2004. 23:15.mercosur. O. 17. R. Fecha de consulta: 12/Octubre/2010.int/msweb/Normas/normas_web/Resoluciones/ES/Res_05 3_096_. 27-29 agosto 2009. 16. publicada el 3 de agosto de 1996). DIRECTRICES PARA LAS PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE CONTIENEN SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS BIEN ESTABLECIDAS EN FORMAS FARMACÉUTICAS CORRIENTES. p. 12/Octubre/2010. “PREPARATION AND EVALUATION OF COMBINATION TABLET CONTAINING INCOMPATIBLE ACTIVE INGREDIENTS”. 2003 Jul. F. 863).C.pdf.latamjpharm. 22:30. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas: 34° Informe.mx/saladeprensa/076.http://www. ”LA CADUCIDAD DE LOS MEDICAMENTOS: JUSTIFICACIÓN DE UNA DUDA” Centro para el Desarrollo de la Farmaco-epidemiología Rev.38(3) 20. 51(7):772-8. Jalisco. F. Estabilidad de Medicamentos. “ESTABILIDAD PRODUCTOS FARMACÉUTICOS” http://www. D.org/trabajos/24/2/LAJOP_24_2_1_3_A5AX2GY1VB. Castañeda Vega Luis Refugio. PRIMER CONGRESO NACIONAL DE USO RACIONAL DE Fecha de consulta: MEDICAMENTOS.pdf. 15. http://regonline. Pérez.gob..ssn. 4 de enero de 2006. 22:05. J. Fernández. 99 . Sunada H. 2000. Fecha de consulta: 11/octubre/2010. 14.pdf. Dirección General de Calidad y Educación en Salud. Wang X.mx/urm/memorias/pruebas%20de%20disolucion%20en%20 el%20URM. Instituto Palia-Secretaría de Salud Jalisco. 19..PDF. Debesa. Yonezawa Y. Cubana Farm. 18. No. (Serie de Informes Técnicos. Cui F.71-85. http://www. Universidad de Guadalajara y Asociación Mexicana de Farmacovigilancia A.com. Estabilidad de Fármacos y Medicamentos (Modifica DE a la NOM-073-SSA1-1993. Fecha de consulta: 12/Octubre/2010.

Calle 21 y 200. STRENGTH AND PURITY OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE BOTH IN THE DRUG SUBSTANCE AND ITS DOSAGE FORMS--AN EXERCISE IN METHOD SELECTION. disponible en: www. 1997 consultada el 4 de diciembre de 2010 a las 10:52 am. DEVELOPMENT. http://www.68(3):771-80. MODELOS ISOTERMICOS CINETICOS DE DISOLUCION DE CLORIHIDRATO DE RANITIDINA EN TABLETAS.mx/consulta/preparados/MPF052. Edith Patricia Camacho y Gloria Patricia Zapata. Playa.pdf. Pub 2007 Sep 14.org. consultado el 25/10/2010 23:50 hrs.org/trabajos/17/2/LAJOP_17_2_2_1_2QCFHU4767. J Pharm Biomed Anal./V26P11-14. Colombia. Evans MB. 25. Division of Chemical Sciences.13 de octubre 1997.nih. Consultado el 27 de Nov 2010. México 2008. Haywood PA. Secretaria de Salud. 22. http://www. Santa Fe Bogota.latamjpharm. Universidad nacional de Colombia. Rades T.ncbi. 7(1):1-22. Hertfordshire.. Revista colombiana en ciencias químico farmacéutico.nih. 1 y 2. DEFINITION AND VALIDATION”. Eur J Pharm Biopharm. 22:34. Hatfield Polytechnic. http://farmacopea. pág.nlm.pdf. Marquiza SABLÓN * 1. 1989. Ciudad d e h Habana.ncbi. 23.. 396-400.pdf.co/unciencias/data-file/farmacia/. 9ª Edición.unal. UK. Saville D. Osmell DÍAZ 2.gov/pubmed/17945474. Noralba Sierra Martinez. disponible en: http://www. Cuba. Ileaiia PÉREZ 1 y Arturo MACIAS 1 Nueva Técnica de HPLC para la Determinación Cuantitativa de Ranitidina Centro Nacional de Invesligaciones Cient@cas (CNIC). 23:31.edu. Fecha de consulta: 30/Septiembre/2010 21:15 26.21. 2008 Mar.nlm. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS EN LINEA. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS. Hector Galván López. 100 . departamento de farmacia. Vol. . Johnson D. “FORMATION AND PHYSICAL STABILITY OF THE AMORPHOUS PHASE OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS PREPARED BY CRYO-MILLING”. Chieng N.2024-2026. Atabey. 24.gov/pubmed/2488600 Consultado el 27 de Nov 2010.ciencias. Rolando GONZÁLEZ 2. “CHROMATOGRAPHIC METHODS FOR DETERMINING THE IDENTITY.