Andocare (moleculară) În domeniul modelarii moleculare,andocarea ( docking) este o metoda care prezice orientarea preferata de o moleculă catre

alta atunci cand se leaga una de alta, pentru a forma un complex stabil. [1] Cunoaşterea orientarilor preferate la rândul lor, poat fi folosita pentru a prezice puterea de asociere sau afinitatea de legare între două molecule folosind pentru funcţiile scoring . Asocierile dintre molecule biologic relevante, cum ar fi proteine, acizi nucleici, glucide, lipide joacă un rol central în transducţia semnalului. Mai mult, orientarea relativă a partenerilor interacţionează doi pot afecta tipul semnalului produs (de exemplu, antagonismul versus agonism ). Prin urmare, andocarea este utila pentru estimarea atât a puterii cat si a tipului de semnal produs. Andocarea este frecvent folosita pentru a prezice orientarea legaturilor moleculelor mici a;lede candidaţi mici de droguri molecula de obiectivele lor de proteine, în scopul de a prezice, la rândul său afinitatea şi activitatea molecule mici. Prin urmare andocarea joacă un rol important în proiectarea raţională a medicamentelor. [2] Având în vedere importanţa biologica şi farmaceutica a andocarii moleculare , eforturi considerabile au fost îndreptate spre îmbunătăţirea metodelor folosite pentru a prezice andocarea.

Cuprins: 1. Definirea problemei 2. Abordări de andocare 3. Mecanica de andocare 4. Aplicaţii 6. Referinte Glosar de andocare • Receptor sau gazdă -molecula „primitoare”, cel mai frecvent o proteină sau alt biopolimer. • Ligand sau invitat - moleculă partener complementara, care se leagă de receptor. Liganzii sunt cel mai adesea molecule mici, dar ar putea fi, de asemenea, un alt biopolimer. • Andocare - simulare computationala a unui candidat ligand legat la un receptor. • Mod de legatura- Orientarea relativa a ligandului faţă de receptor, precum şi conformaţia a ligandului şi receptorului atunci când se leaga reciproc. • Pozitie- Un posibil mod de legatura. •Scoring - Procesul de evaluare a unei pozitii particulare prin numărarea numărului de interacţiuni intermoleculare favorabile, cum ar fi legături de hidrogen şi contactele hidrofobe. • Ranking - procesul de clasificare a liganzilor care sunt cel mai probabil să interacţioneze favorabil la un receptor special, pe baza unei energii libere de legare prevazuta.

Cu toate acestea. ligandul şi proteina isi ajusteaza conformaţia lor pentru a realiza un ansamblu "cea mai buna-potrivire. O abordare . 2. [4] Accentul in andocarea moleculare este de a simula computational procesul de recunoaştere moleculara. Aici. care ar descrie "cea mai buna potrivire" a orientarii unui ligand care se leagă de o anumită proteină de interes. în ce direcţie să rasucim cheia după ce este introdusa. Andocarea moleculară poate fi definita ca o problemă de optimizare. proteina poate fi gândita ca "lacat" şi ligandul poate fi considerat ca o "cheie". iar acest tip de ajustări conformationale rezultă în legaturile de ansamblu este menţionată ca "potrivire indusa". deoarece atât ligandul cat şi proteina sunt flexibile. Scopul andocarii moleculare este de a realiza o conformaţie optimizata atât pentru proteine şi ligand şi orientarea relativă între proteine şi ligand astfel încât energia liberă a sistemului global este minimizata . care va deschide "lacatul" (în cazul în care suprafaţa lacatului este gaura cheii. etc). Abordarea andocarii Două abordări sunt deosebit de populare în cadrul comunităţii andocarii moleculare. la un receptor proteina (verde) pentru a produce un complex.Diagrama schematică ilustrata a andocarii unei molecule mici de ligand (maro). 1. în cazul în care unul este interesat în găsirea orientarii corect relative a "cheii". o analogie "mână-în-mănuşă" este mai adecvata decât "lacat-şi-cheie". [3] În cursul procesului. Molecula mica andocata la o proteină. Definirea problemei Andocarea moleculara poate fi considerata ca o problemă de "lacat-şi-cheie".

mult mai susceptibile pe abordari baztepe farmacopee . prin urmare după fiecare mutare energia totală a sistemului este calculată. [8] Aceste caracteristici pot include suprafaţă moleculară / descriptorii suprafetei complementare . precum şi schimbări interne in structura ligandului. [5] [6] A doua abordare simulează procesul efectiv de andocare în care energiile interactiilor perechilor ligandproteina sunt calculate. precum şi metode rapide de optimizare au ameliorat în mod semnificativ aceste probleme. 1. 2. 2. În acest caz. şi. Acestea sunt prezentate mai jos. cum ar fi cristalografia cu raze X. ca atare. Un dezavantaj evident al acestei tehnici este că este nevoie de mai mult timp pentru a evalua pozitia optimă a legaturii. deşi evoluţiile recente permit acestei metode pentru a investiga flexibilitate ligandului. Totuşi. de asemenea. ele nu pot modela. precum şi unele limitări. sau mai . cum ar fi translatiile şi rotaţii. În această abordare. [9] [10] [11] Întrucât abordarile bazate pe complementaritatea formei sunt de obicei rapide şi robuste. Forma complementaritatii Potrivirea geometrică / metode formei complementare descrie proteina şi ligandul ca un set de caracteristici care le fac dockable.foloseşte o tehnică de potrivire care descrie proteine şi ligandul ca suprafeţele complementare. din utilizarea descrierii geometrice a liganzilor pentru a găsi legaturi optime 2. O alta abordare este de a descrie caracteristicile hidrofobe ale proteinei utilizand pasi in lantul principal de atomi. Complementaritatea dintre celor doua suprafeţe duce la forma potrivita descrierii care poate ajuta la găsirea pozitiei complementare a tintei de andocare şi moleculelor ligand. prima condiţie este o structura de proteinei care ne intereseaza. o altă abordare este de a utiliza tehnica unui descriptor de forma Fourier . Un alt avantaj este că procesul este fizic mai aproape de ceea ce se întâmplă în realitate. după recunoaşterea moleculară. Mecaniismul andocarii Pentru a initiao cautare andocarii. Miscariel încorporează transformarea corpului rigid . De obicei. Metoda formei complementare poate scana rapid prin mai multe mii de liganzi într-o chestiune de secunde si de fapt isis dau seama dacă acestea pot lega la site-ul proteinei active. de obicei. este un proces mult mai complicat. inclusiv rotaţiile unghiului de torsiune. Cu toate acestea tehnici bazate pe reţea. şi sunt de obicei scalabile chiar şi interacţiuni proteina-proteina. Simulare Simularea procesului de andocare. şi ligand găseşte poziţia sa în site-ul proteinei active după un anumit număr de "mutări" în spaţiul său conformational. Avantajul evident al acestei metode este că este mai susceptibile de a încorpora flexibilitatea ligandului în modelarea sale întrucât tehnicile formei complementare trebuie să utilizeze unele metode ingenioase de a încorpora flexibilitatea în ligand. atunci când proteine şi abordarea ligand se apropie reciproc. suprafaţa receptorului molecular este descrisă în termeni de solvent -suprafaţa sa accesibila şi suprafaţa moleculara a ligandului este descrisă în termeni de suprafaţă care se potriveste descrierii sale. structura afost determinat folosind o tehnica biofizica. [7] Ambele abordări au avantaje semnificative. proteina şi ligandul sunt separate de o oarecare distanta fizica. deoarece acestea trebuie să exploreze un peisaj de energie destul de mare. Fiecare dintre aceste mişcări în spaţiul conformaţiei ligandului induce un cost total energetic al sistemului. Ele sunt. mişcările sau schimbările dinamice din ligand / conformaţia proteinei cu exactitate. 3.

rar. Cu toate acestea. [17] Alternativ biblioteci rotamer de lanţuri de . andocat [12] sau conformaţiei poate fi generate on-the-fly în prezenţa cavităţii legaturi receptorului. [14]. au fost utilizate. [13] Evaluarea energiei force field-ului este cea mai des folosita pentru a selecta conformaţia rezonabila energetic. Acestea includ: • cautari sistematice sau torsiuni stochastice despre legaturile rotative • simulări de dinamica moleculara • algoritmi genetici pentru a "evolua" noi conformaţii cu energie redusa. neglijandu-le . este format din toate orientările posibile şi conformaţiei proteinelor asociate cu ligand. Principalul motiv din spatele acestei dificultati este numarul mare de grade de libertate care trebuie să fie luate în considerare în acest tip de calcule. O varietate de strategii de căutare conformationala au fost aplicate ligandului şi receptor. dar metodele bazate pe cunoaştere. [16] Multiple structuri static determinate experimental pentru aceeaşi proteină în conformaţiei diferite sunt adesea folosite pentru a imite flexibilitate receptorilor. 2. cu resursele actuale de calcul. 1. Fiecare "instantaneu" al perechii este menţionat ca o pozitie. în practică. este imposibil de a explora exhaustiv spaţiul de căutare-acest lucru ar implica enumerarea tuturr distorsiunilor posibile ale fiecare molecula (moleculele sunt dinamice şi există într-un ansamblu de stare conformationala) şi toate orientările posibile de rotaţie şi de translaţie a ligandului în raport cu proteina la un anumit nivel de granularitate. 3. spectroscopie RMN. ulterior. de asemenea. Această structură a proteinei şi o bază de date de potentiali liganzi poate servi ca intrări într-un program de andocare. metodologia adocarii care se ocupa cu flexibilitate receptorilor este încă o problemă spinoasă. Flexibilitatea Ligandului Conformaţia ligandului poate fi generata în absenţa receptorului şi. Cele mai multe programe de andocare iau în considerare utilizarea unui ligand flexibil. 1. 1.Flexibilitatea Receptorului Capacitatea de calcul a crescut dramatic în ultimii zece ani facand posibila utilizarea unor metode mai sofisticate şi de calcul intensiv în proiectarea asistată de calculator a medicamentelor . Cu toate acestea. şi încearcă mai multe modele a unui receptor proteina flexibil. 1. 3. Algoritmul de căutare Spaţiul de căutare în teorie. conduce la rezultate slabe de andocare în termeni de predicţie a pozitiei legaturilor. Succesul unui program de andocare depinde de două componente: algoritmul de căutare şi funcţia de scoring. [15] 3. Cu toate acestea.

mai dificil să se cristalizeze. dar vor oferi. în cazul în care şi în care orientarea relativă un ligand se leagă de o proteină (de asemenea. o interactiune probabila a legaturii. dar comparativ mai puţine pentru liganzi cu afinitate mică ca re mai târziu tind complexe să fie mai puţin stabile şi. ligand obligatoriu poate duce la agonism sau antagonism. [20] . prin urmare. Majoritatea funcţiilor scoring sunt bazate fizic pe mecanica moleculară –force field-uri de estimare a energiei de „pozitiei’. menţionate în continuare modul de legare sau pune). Andocarea este cel mai frecvent utilizata în domeniul de proiectare de medicamente . Un mod de a reduce numărul de rezultate fals pozitive este de a recalcula de energie din punctajul de top prezintă folosind (potenţial) tehnici de calcul mai precise. liganzii a prezis pentru a lega de proteine care de fapt. cum ar fi Protein Data Bank. Acest lucru oferă un număr mare de afisari fals pozitive.Proteine de andocare ligand poate fi de asemenea folosite pentru a prezice poluanţilor care pot fi degradate de către enzimele. dar mai intensiv. În cazul în care proteine este un receptor. pentru a proiecta analogii mai potent şi selectiv. cum ar fi generalizate Nascut sau metode de Poisson-Boltzmann. nu atunci când sunt plasate împreună într-o eprubetă.. Funcţia Scoring Funcţia scoring ia o ‚pozitie” ca data de intrare şi întoarce un număr care indică probabilitatea ca pozitia sa reprezintă o interacţiune favorabilă legaturii . Există un număr mare de structuri de mare afinitate pentru complexe între proteine şi liganzi obtinute prin cristalografie cu raze X. de exemplu.de andocare pot fi folosite pentru a prezice. • Bioremedierea . şi andocare poate fi aplicată la: • hit identification . dar energic rezonabil de proteine. Punctajul funcţii instruit cu aceste date pot afinitate dock mare liganzi corect. O abordare alternativă este de a obţine un potenţial statistic pentru interacţiuni dintr-o bază mare de date de complexe proteine-ligand. [7] 4. un nivel scăzut (negativ) al energiei indică un sistem stabil şi. şi să evalueze potrivirea ‚pozitiei” în conformitate cu acest potenţial dedus. Aceste informaţii pot fi folosite la rândul său. de asemenea conformaţiei plauzibile andocat pentru liganzi care nu sunt obligatorii.docking combinat cu o funcţie de punctaj poate fi folosită pentru ecran rapid baze de date mari de medicamente potenţial în silico pentru a identifica molecule care sunt susceptibile de a lega la ţintă de proteine de interes (a se vedea screening virtual). • lead optimization . [18] [19] 1.cele mai multe medicamente sunt mici molecule organice. Aplicaţii O interacţiune cu caracter obligatoriu dintre un ligand moleculă mică şi o proteină enzime poate duce la activarea sau inhibarea enzimei. astfel.amino-acizi secundare care inconjoara cavitatea obligatoriu poate fi cautat pentru a genera conformaţiei alternativ.

Referinte 1. sunt puncte de plecare utile pentru descoperirea de droguri [5] • Design de novo (design "de la zero") de molecule noi mici. iar al doilea este ţinta de droguri biologice. structuri de proteine poate fi determinată prin tehnici experimentale. referire la afinitate ca fiind obligatorie) între două molecule după ce au fost andocat. [8] Cerinţe preliminare Functiile scoring suntin mod normal parametrizate (sau formate ) împotriva unui set de date constând din afinităţi de lgatura determinate experimental între specii moleculare similar cu speciile care se doreşte a prezice. care se leagă de o ţintă de proteine [6] • lead optimization de hit-uri de screening pentru a optimiza lor afinitate şi selectivitate [7] O alternativă potenţial mai fiabile. cum ar fi un receptor de proteine. [3] Cuprins: 1. [1]. funcţii de notare au fost dezvoltate pentru a prezice puterea de alte tipuri de interacţiuni intermoleculare. Clase 4. dar mult mai exigent in calcule la scor funcţii sunt calcule libere perturbaţie de energie. Pentru previziuni de afinităţi de liganzi pentru proteine următoare trebuie să fie mai întâi cunoscută sau previzibilă: • proteine structura terţiar . Utilitate funcţii de punctare sunt utilizate pe scară largă în descoperirea de medicamente şi alte aplicaţii de modelare moleculara. cum ar fi cristalografia cu raze X sau metode .Punctajul funcţii pentru andocare În domeniul chimiei de calcul şi modelare moleculara. funcţiile de scoring sunt aproximative rapide metode matematice folosite pentru a prezice puterea de interacţiune non-covalenţi (de asemenea. Utilitate 2.aranjament de atomi de proteine în spaţiu tridimensional. Cerinţe preliminare 3. Evaluarea 5. Acestea includ: [4] screening • Virtual de baze de date molecule mici de liganzi candidatului de a identifica noi molecule mici. de exemplu. care se leagă de o ţintă de proteine de interes şi. între două proteine [2]. Cel mai frecvent una dintre moleculele este un compus organic mic. cum ar fi un medicament. sau dintre proteine şi ADN-ului. prin urmare. de asemenea.

de asemenea. mai ales dacă protejate de solvent. în cazul în solvent expus nici o contribuţie). ♣ numărul de legaturi pe bază de hidrogen "nepotriviri" sau alte tipuri de repulsie electrostatice (foarte nefavorabile şi rar văzut în complexe stabile). mai simplu şi mai repede funcţie de calcul pot fi utilizate în termen de andocare. sau. deoarece obligatoriu în mod normal are loc în prezenţa apei. alternativ.date de contact hidrofile (nefavorabile). contribuie favorabil la afinitatea de legare. o serie de obligaţiuni rotativ imobilizat în formarea complex (contribuţia nefavorabile entropic).contacte hidrofobe (favorabil). de obicei. Coeficienţii din funcţia de scoring se potrivesc. • empirice .pe baza observaţiilor statistice de contacte strânse intermoleculare în 3D mari baze de date (cum ar fi baza de date structurale Cambridge sau Protein Banca de Date) care sunt folosite pentru a obţine "potenţialul de forţa medie".afinitati sunt estimate prin însumarea puterea de van der Waals intermoleculare şi a interacţiunilor electrostatice între toţi atomii din două molecule în complex.de soluţie RMN fază sau prezis de modelare omologie. referire la tulpina ca energie) ale celor doi parteneri obligatorii sunt de asemenea incluse frecvent. Aceşti termeni de interacţiuni funcţie poate include. . funcţia de scoring poate estima apoi puterea de asociere între cele două molecule în una complexă. [6] de numarare se poate baza pe numărul de atomi de ligand şi receptor în contact cu ele sau prin calcularea schimbarea în zona de solvent suprafaţă accesibilă (ΔSASA) în complex comparativ cu ligandul uncomplexed şi proteine. 3. de exemplu: o hidrofob . o hidrofile . prin urmare. cum ar fi GBSA sau PBSA. o hidrofob . • Ligand conformaţie active . Pe baza acestei structuri. folosind mai multe metode de regresie liniară.pe baza de numărare a numărului de tipuri diferite de interacţiuni între cei doi parteneri obligatorii. [9] În cele din urmă funcţii hibrid punctare. Energiile intramoleculare (de asemenea. • bazată pe cunoaştere . energiile desolvation a ligandului şi de proteine sunt uneori luate în considerare metode implicite solvatare. cu excepţia următoarelor cazuri speciale): ♣ numărul de legaturi de hidrogen (contribuţie favorabilă electrostatică pentru afinitate.date de contact hidrofile (nicio contribuţie la afinitate. În cele din urmă funcţia de scoring în sine pot fi folosite pentru a ajuta atât prezice modul obligatoriu şi conformaţia activ al moleculei mici din complex.orientarea cei doi parteneri obligatorii faţă de celălalt în complex Informaţiile de mai sus randamentele structurii tridimensionale a complexului. folosind una dintre metodele prezentate mai jos. au fost dezvoltate în care componentele din două sau mai multe dintre funcţiile de mai sus scoring sunt combinate într-o singură funcţie.trei forma tridimensională a ligand atunci când legat de proteine • Binding-mode . Clase Există trei clase generale de funcţii de notare: • câmp de forţă . Această metodă se bazează pe ipoteza că interacţiunile intermoleculare strânsă între anumite tipuri de atomi sau grupuri funcţionale care apar mai frecvent decât s-ar aştepta de o distribuţie aleatorie sunt susceptibile de a fi energic favorabile şi. În cele din urmă.

Takakura T. Yamaotsu N. Feyfant E. 5. doi:10. "Scoring functions for protein-ligand docking".2174/138920306778559395. Jain AN (2006).21162. Robertson TA. Sci. [10] Această afirmaţie a fost oarecum împotriva opiniei dominante în domeniu. 13 (29): 3583-608. doi:10. "Docking and scoring protein complexes: CAPRI 3rd Edition". doi:10. Hubbard R (2006). J Chem Inf Model 46 (1): 380-391.1021/jm050038s. Chem. doi:10. PMID 17078093. Wodak SJ (2007). din moment ce studiile anterioare au sugerat ca punctaj consens a fost într-adevăr benefică. 49 (20): 5895-902. PMID 17554857. "Virtual high-throughput screening of molecular databases". doi:10. Hirono S (2006). doi:10. 6. Evaluarea Un document din 2009 a făcut afirmaţia că oarecum controversat. în general. J. Proteins Structure Function and Bioinformatics 69: 704. Des. Aided Mol. "Comparison of consensus scoring strategies for evaluating computational models of protein-ligand complexes". PMID 17168725. Protein Pept. "Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs". 11. Joseph-McCarthy D.acs. Lensink MF. 4. PMID 9777490. din moment ce funcţii diferite de notare sunt relativ co-liniare. doi:10. 8. PMID 17918726. .1021/ci8004308.acs. Current opinion in drug discovery & development 10 (3): 264-74. 9. References 1. [11] 5. "PMF scoring revisited". "Docking Ligands into Flexible and Solvated Macromolecules. distance-dependent scoring function for the prediction of protein-DNA interactions from structure". Englebienne P. Oda A.21804. 12 (4): 309-23. J. Kraus J. Tsuchida K. 7 (5): 407-20. http://pubs. Are Popular Scoring Functions Accurate for this Class of Proteins?". Seifert MH. Current opinion in drug discovery & development 10 (3): 298-307. PMID 16426072.1021/ci050283k.1002/prot.org/doi/abs/10. Méndez R. "Lead optimization via high-throughput molecular docking".org/doi/abs/10. http://pubs. PMID 19445499. PMID 17554852. Current opinion in drug discovery & development 10 (3): 308-15. Med. Muegge I (2006). funcţiile consens notare nu se îmbunătăţesc. Proteins 66 (2): 359-74. Thompson DC. Rajamani R. "Ranking poses in structure-based lead discovery and optimization: current trends in scoring function development". "Towards predictive ligand design with free-energy based computational methods?". Chem. PMID 17554856. doi:10.1021/ci050283k. Curr. Moitessier N (2009). Varani G (2007). J Chem Inf Model 49 (6): 1568-1580. 4. "An all-atom. 10.2174/092986706779026165.1021/ci8004308. PMID 17004705. Humblet C (2007). PMID 17073693. 3. 7. Kramer B (2007). ^ Böhm HJ (July 1998). 2.1023/A:1007999920146.4. Med. Curr. precizia în mod semnificativ. Foloppe N. Baber JC. Comput.1002/prot. Good AC (2007).

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful