1. MECANISMOS DE LA TRANSMISION DOLOROSA: ANATOMIA Y NEUROBIOLOGIA DEL DOLOR 1.1. Definiciones 1.1.1. Dolor 1.1.2. Dolor agudo y dolor crónico 1.1.3.

Dolor nociceptivo y dolor neuropático 1.2. Neuroanatomía 1.2.1. Sistema periférico: 1.2.1.1. Nociceptores 1.2.1.2. Tipos de nociceptores 1.2.2. Vías centrales del dolor: 1.2.2.1. Aferencias nociceptivas al SNC (neurona de primer orden) 1.2.2.2. Neuronas nociceptivas de la médula espinal (neurona de segundo orden) 1.2.2.3. Vías ascendentes (neurona de segundo orden) 1.2.2.4. Mecanismos talamo-corticales (neurona de tercer orden) 1.3. Modulación endógena del dolor: neurotransmisores y sistemas neuromoduladores 1.3.1. Neurobiología de la activación de los nociceptores 1.3.2. Transmisión y modulación de la información nociceptiva en el SNC 1.3.2.1. Neurobiología de las aferencias primarias en el asta posterior 1.3.2.2. Sistemas endógenos de control del dolor 1.3.3. Plasticidad neuronal

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1. MECANISMOS DE LA TRANSMISION DOLOROSA: ANATOMIA Y NEUROBIOLOGIA DEL DOLOR

1.1. DEFINICIONES

1.1.1. DOLOR

La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como: "Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión hística real o potencial, o que se describe como ocasionada por dicha lesión" 1. Esta definición supuso en su momento un cambio con respecto a las anteriores, al introducir dos nuevos conceptos: en primer lugar considera que el dolor no es una experiencia puramente nociceptiva, sino que está integrada además por componentes emocionales y subjetivos; en segundo lugar puede producirse sin causa somática que la justifique.

1.1.2. DOLOR AGUDO Y DOLOR CRONICO

La diferenciación entre dolor agudo y crónico se realiza más que en función del factor tiempo, en base a los distintos mecanismos fisiopatológicos que los originan2. El dolor agudo es la consecuencia inmediata de la activación del sistema nociceptivo, generalmente por un daño tisular somático o visceral, es autolimitado desapareciendo habitualmente con la lesión que lo originó. Tiene una función de protección biológica al actuar como una señal de alarma del tejido lesionado. Los síntomas psicológicos asociados son escasos y habitualmente limitados a una ansiedad leve. Se trata de un dolor de naturaleza nociceptiva y que aparece por una estimulación química, mecánica o térmica de receptores específicos. El dolor crónico, sin embargo, no posee una función protectora, y más que un síntoma de una enfermedad, es en sí mismo una enfermedad. No es un proceso autolimitado, pudiendo persistir por tiempo prolongado después de la lesión inicial, incluso en ausencia lesión periférica. Además suele ser refractario a múltiples tratamientos y está asociado a numerosos síntomas psicológicos: ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y alteraciones en las relaciones sociales.

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1.1.3. DOLOR NOCICEPTIVO Y DOLOR NEUROPATICO

En función de los distintos mecanismos neurofisiológicos que los originan, se definen dos tipos distintos de dolor, el nociceptivo y el neuropático, que de hecho representan los dos extremos de un abanico de sensaciones integradas en el sistema nervioso central (SNC)3. El dolor nociceptivo, también denominado dolor normal, aparece en todos los individuos y se produce por un daño somático o visceral. El dolor somático se origina por una lesión a nivel de piel, músculo, ligamentos, articulaciones o huesos. Se caracteriza por ser un dolor bien localizado, circunscrito a la zona dañada, y que no suele acompañarse de reacciones vegetativas(náuseas, vómitos, diaforesis…). El dolor visceral afecta a órganos internos, aunque no todas las vísceras son sensibles al dolor. Se caracteriza por ser un dolor mal localizado que se extiende más allá del órgano lesionado. Con frecuencia se localiza en una superficie del organismo distante de la víscera que lo origina (por ejemplo el dolor en la extremidad superior izquierda en la angina de pecho), es lo que se denomina dolor referido. Suele acompañarse con frecuencia de reacciones vegetativas. El dolor neuropático, llamado también anormal o patológico, aparece en una minoría de individuos y es el resultado de una lesión o enfermedad del Sistema Nervioso Periférico o Central. El sistema nociceptivo se comporta de forma anormal, existiendo una falta total de relación causal entre lesión tisular y dolor. Una de sus características más típicas, patognomónica, es la existencia de alodinia: aparición de dolor frente a estímulos que habitualmente no son dolorosos (así el roce de las sabanas produce dolor sobre una zona con neuralgia post-herpética). Son ejemplos de dolor neuropático las monoradiculopatías, la neuralgia del trigémino, la neuralgia post-herpética, el dolor de miembro fantasma, el síndrome de dolor regional complejo y distintas neuropatías periféricas. Teniendo en cuenta que el dolor nociceptivo y el dolor neuropático tienen un procesamiento diferente, las actitudes terapéuticas que se han de llevar a cabo son distintas, pero haciendo siempre un gran hincapié en la prevención de los cambios centrales que pueden aparecer como consecuencia de la lesión periférica4.

1. mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de intensidad baja. ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa.2.1.1. se distinguen tres grupos de nociceptores: + Cutáneos + Musculares y articulares + Viscerales NOCICEPTORES CUTANEOS Hasta el momento han sido los más estudiados. los nociceptores han sido llamados también “receptores del dolor”. el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos sino que depende del órgano inervado5. SISTEMA PERIFERICO 1. NEUROANATOMIA 1. lo cual no es estrictamente correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores.2. por estos motivos es más correcto utilizar el término “nociceptores”.1.1. si bien. NOCICEPTORES En la mayor parte de los órganos y sistemas del cuerpo existen un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviación del término nocirreceptor).4 1. La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos. Presentan tres propiedades fundamentales: . Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas.2.2. Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos. TIPOS DE NOCICEPTORES En función de su localización y de sus distintas características. por su accesibilidad.2.

responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico. serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo III responden a iones potasio. . calor e isquemia muscular. + Nociceptores C: Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de conducción inferiores a 1. histamina. es decir se activan sólo frente a estímulos intensos b) Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo c) Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes: + Nociceptores A-δ: Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro. que sólo se activan tras inflamación o lesión tisular. o a penetraciones de objetos punzantes. con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral. como: bradicinina. Existen un grupo particular de nociceptores denominados silentes. cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Se localizan en las capas superficiales de la dermis. Las fibras del grupo IV responden a estímulos como presión. Los nociceptores A-δ responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel.. Las articulaciones están inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A-δ (llamadas fibras del grupo III a nivel muscular) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV también a este nivel).5 a) Un alto umbral a la estimulación cutánea. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por la inflamación local de la articulación6. También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular. acetilcolina e iones de potasio. bradicinina. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estímulos nocivos mecánicos. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos se les ha denominado “nociceptores polimodales”. y una vez activados responden a una gran variedad de estímulos.5 metros/seg. con velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg. térmicos o químicos.

y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca. Más adelante se expondrán las sustancias implicadas en este proceso. mientras que los receptores sensoriales no específicos responden tanto a estímulos nocivos como a intensidades de estímulo inocuas5. por la dificultad en su estudio. y a causa de la cercanía de estas terminaciones a pequeños vasos sanguíneos y a mastocitos. Otras vísceras. tracto respiratorio.2. especialmente las del tracto gastrointestinal están inervadas por receptores sensoriales no específicos. testículos. Estas terminaciones nerviosas no sólo tienen una función receptora. obteniendo los patrones anatómicos de distribución en asta . uréter y útero. 1. Los nociceptores viscerales responden a estímulos capaces de causar dolor visceral. Se ha documentado su existencia en el corazón. pero solamente a intensidades de estimulación por encima del rango nocivo. alcanzando sus ramas centrípetas la médula espinal a través de las raíces dorsales y terminando en la sustancia gris del asta posterior. lesiones testiculares. sino que también son capaces de liberar sustancias por “activación antidrómica”.1. En resumen los nociceptores transforman factores ambientales en potenciales de acción que se transmiten hacia el SNC. tiene su extremo distal en la periferia. entre ellas sustancia P (SP) y glutamato. cólicos renales y biliares y en el dolor del trabajo de parto. el cuerpo en el ganglio raquídeo y el extremo proximal en el asta posterior de la médula espinal. pulmones. que si es en la cantidad suficiente origina edema. se origina vasodilatación y extravasación plasmática.2. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielínicas. sistema biliar. irritación del árbol traqueobronquial. Por tanto la primera neurona de las vías del dolor. congestión y embolismo pulmonar. AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC (neurona de primer orden) Las fibras aferentes primarias que inervan los nociceptores periféricos tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos. VIAS CENTRALES DEL DOLOR 1.2.2.6 NOCICEPTORES VISCERALES Son los nociceptores menos conocidos. Con técnicas de marcaje intracelular se han podido identificar las terminaciones proximales de las fibras sensoriales aferentes.

Aferencias y eferencias de la médula espinal. observándose que esta distribución depende en gran medida de las propiedades funcionales de los receptores sensoriales a los que inervan.7 posterior de la médula. los patrones de terminación de las fibras . AFERENCIAS PIEL mecano receptores Aβ Aδ C termo receptores Aδ C Aδ C Ia Ib II MUCULO huso noci ceptores III IV VISCERA noci ceptores Aβ Aδ C EFERENCIAS C S S S S S P C T R MB ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ I II III ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ IV V VI VII VIII ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ IX X ο ο Figura 1. La figura muestra la organización laminar de la sustancia gris de la médula (arriba).

IV. En resumen los extremos proximales de la primera neurona tienen una distribución anatómica definida en función de la localización del nociceptor (cutánea. Las terminales axónicas de la primera neurona siguen un patrón característico en función del tipo de receptor (Figura 1). V (denominado “nucleus proprius”) y en la porción dorsal de la lámina VI. visceral o músculo-articular) y del tipo de fibra (Aδ o C) que vehiculiza el estímulo. SR: fascículo espino-reticular. Las fibras A terminan δ fundamentalmente en las láminas I (zona marginal) y V. SC: fascículo espino-cervical. 19952). mientras que las fibras de los nociceptores C viscerales lo hacen las láminas I. la lámina II (sustancia gelatinosa de Rolando) recibe únicamente terminaciones de nociceptores cutáneos de fibras C7. V y VI. ST: fascículo espino-talámico. aunque unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lámina I y en la zona dorsal de la lámina III. II.2. Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las láminas I.2. NEURONAS NOCICEPTIVAS DE LA MEDULA ESPINAL (neurona de segundo orden) La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la médula espinal se encuentran situadas en la zona de terminación de las fibras aferentes conectadas con nociceptores: láminas I. Las fibras aferentes mielínicas de grueso calibre (Aβ) que están conectadas a mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral.2. IV. (Modificado de Cerveró y cols.8 aferentes primarias (izquierda) y los lugares de localización de los somas de origen de vías sensoriales ascendentes (derecha). La localización anatómica en la médula espinal de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones de las fibras aferentes se suele hacer con referencia al esquema laminar de Rexed (Figura 1). SM: fascículo espino-mesencefálico.CP: columnas posteriores. SB: fascículo espino-cerebeloso. V y X. mientras que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lámina II ipsilateral. aunque funcionalmente la lámina X. y algunas en la lámina V contralateral. también puede ser incluida. Por tanto. situada alrededor del canal central. 1. VI y . terminan en las láminas III. por el cual la sustancia gris está dividida en diez láminas o capas de las cuales las seis primeras (láminas I a VI) constituyen el asta posterior de la médula espinal.

V y VI). NEURONAS DE CLASE II (ARD) La mayoría de estas neuronas se encuentran en las capas profundas del asta posterior (IV. por este motivo también se les denomina multirreceptoras o de amplio rango dinámico (ARD). y en menor número en la V. que habitualmente se inhiben por estímulos de elevada intensidad y en cambio se estimulan por el tacto. Tradicionalmente se han considerado dos grupos de neuronas nociceptivas teniendo en cuenta las características de sus aferencias cutáneas: a) De clase II: neuronas activadas por estímulos aferentes de bajo umbral (no nociceptivos). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutáneos. Además carecen de la capacidad de localización precisa de los estímulos periféricos. b) De clase III: neuronas activadas exclusivamente por aferencias nociceptivas. Son incapaces de distinguir entre estímulos inocuos de estímulos nocivos. . Parecen estar implicadas en la inhibición de otras neuronas nociceptivas. musculares y viscerales. también denominadas nocirreceptoras (NR). Las neuronas activadas exclusivamente por fibras aferentes de bajo umbral se denominan mecanorreceptoras o de clase I. Poseen la propiedad de sensibilizarse frente a estímulos repetidos. ya que poseen campos receptores muy amplios (es decir. a diferencia de las neuronas sensoriales (clase I) que tienden a desensibilizarse con la estimulación repetida. NEURONAS DE CLASE III (NR) Se encuentran principalmente en la lámina I. por lo que tienen un papel importante en la señalización del carácter nocivo de un estímulo.9 especialmente en la lámina V. II). reciben información de un elevado número de nociceptores). y algunas en las superficiales (I. OTRAS CELULAS DEL ASTA POSTERIOR A nivel de la sustancia gelatinosa (lámina II) se encuentran células con pequeños campos receptores. Poseen campos receptores pequeños por lo que participan en los procesos de localización fina de los estímulos periféricos nocivos. Responden exclusivamente a la activación de aferencias nociceptivas. así como por aferencias nociceptivas.

Los fascículos anatómicamente mejor definidos son el espino-talámico.2.a --. ARD = amplio rango dinámino + a +++ = excitación leve a potente. situadas en la región anterolateral de la médula espinal (Figura 2). La mayor parte de esta información nociceptiva se transmite por vías cruzadas ascendentes. que se caracterizan por poseer pequeños campos receptores. .2.3. aunque existen fibras que ascienden ipsilateralmente. aunque la mayor parte de vías espinales ascendentes contienen axones de neuronas nociceptivas. (Modificado de Sorkin LS. cuya contribución particular a la transmisión dolorosa permanece en muchos casos aún por definir. electrofisiológicas y más recientemente estudios de imagen funcional9 han demostrado un gran número de “vías ascendentes del dolor”. . bulbares y talámicos. Tipo de célula Localización (predominante) Tacto ligero Pellizco compresión Campo receptor tamaño Pequeño Mediano Grande Pequeño NR ARD Complejas S Gelatinosa Lámina I Lámina V Lámina VI-VII Lámina II Sin respuesta + +++ -.o ++ +++ +++ +++ y -. Una gran proporción de las neuronas nociceptivas medulares envían sus axones a centros supraespinales. la sustancia gris periacueductal y el núcleo ventroposterolateral del tálamo. el complejo reticular mesencefálico.o ++ NR = nocirreceptoras.= inhibición leve a potente 1.10 En las láminas VI y VII existen una elevada concentración de “células complejas”. espino-reticular y espino-mesencefálico. 19978). Tabla I Características de las diferentes neuronas del asta posterior implicadas en la transmisión nociceptiva. siendo los más importantes el complejo medular reticular. con frecuencia bilaterales y que con frecuencia se activan o se inhiben en función del tipo de estímulo (Tabla I). VIAS ASCENDENTES (neurona de segundo orden) Investigaciones anatómicas.

con la porción caudal del núcleo del tracto solitario y la médula ventrolateral (dos zonas implicadas en la regulación cardiorespiratoria). Otros fascículos implicados en la transmisión nociceptiva se sitúan a nivel de la sustancia blanca medular.11 Estudios realizados en animales muestran que las neuronas de la lámina I (sobre todo nociceptivas específicas) establecen conexiones con el sistema simpático toraco-lumbar (lo que parece que puede constituir la base para los reflejos somato-simpáticos). en base a la correlación de las pérdidas sensoriales con la localización de las transecciones. otras proyecciones se dirigen al área lateral parabraquial del mesencéfalo y a la sustancia gris ventrolateral periaqueductal (SGPA) (su activación origina reacciones cardiovasculares defensivas10. 199910). Figura 2. Distribución de las vías nociceptivas ascendentes en la región anterolateral de la médula. torácicos (T) y cervicales (C). Se muestra la distribución somatotrópica de los axones procedentes de los dermatomas sacros (S). a la luz de los conocimientos actuales es simple y obsoleta pues existen múltiples conexiones que además funcionan en muchas ocasiones en sentido bidireccional. . el funículo dorsolateral con funciones antinociceptivas descendentes. (Modificado de Villanueva y cols. Las neuronas de las láminas profundas del asta posterior (especialmente neuronas de ARD) se proyectan sobre todo hacia el área reticular del mesencéfalo y otras áreas implicadas en respuestas motoras y somotasensoriales frente a los estímulos nociceptivos. lumbares (L). y las columnas dorsales especialmente relacionadas con el dolor de origen visceral. Aunque la idea de “tractos” o “fascículos” como vías medulares que transmiten unidireccionalmente los estímulos nociceptivos es un concepto clásico.

12 1.4. con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras o de ARD y nocirreceptoras). sobre todo en el tálamo y núcleos diencefálicos subtalámicos. estas áreas poseen neuronas nociceptivas con características similares a las de la médula espinal. de aprendizaje y memoria 11. Aunque tradicionalmente se había considerado que la integración final de los componentes discriminativos. una de las proyecciones más importantes parece ser la que va desde los núcleos del tálamo ventroposterior lateral (VPL) y ventroposterior inferior (VPI) hasta las áreas corticales S1 y S2.2. Respecto al componente discriminativosensorial. que a su vez están interconectadas con áreas visuales.2. (Figura 3) . llegando la información modulada desde el tálamo hasta el cortex cerebral a través de las neuronas de tercer orden. MECANISMOS TALAMO-CORTICALES (neurona de tercer orden) La sensación de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. se ha podido demostrar que también existen centros corticales que participan en esta integración final. Los elementos discriminativo sensoriales están mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tálamo y por la corteza somatosensorial. sensoriales y afectivos del dolor se hacía a nivel subcortical. auditivas. El componente afectivo de las sensaciones dolorosas está mediado por núcleos talámicos mediales y por zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza supraorbital.

VPL (núcleo ventro-posterior lateral). La sensación final del dolor dependerá por tanto de la interacción entre estas sustancias. MDvc (parte ventrocaudal del nucleo mediodorsal). tanto a nivel periférico (en el lugar de la lesión) como en el sistema nervioso central (SNC). 200011). S-1. La estimulación de receptores excitatorios produce una activación neuronal que incrementa la liberación de transmisores y aumenta la excitabilidad neuronal.(Modificado de Price DD. Algunos receptores son excitatorios y otros inhibitorios. VMpo (parte ventromedial del complejo posterior). SMA (área motor suplementaria). AMYG (amigdala). La clave para entender estas interacciones es el conocimiento de los receptores. 1. . la estimulación de receptores inhibitorios disminuye la actividad neuronal. PCC (cortex cingulado posterior). PB (núcleo parabraquial de la protuberancia). Por el contrario. PPC h (complejo parietal posterior). HT ( ipotalamo). Existen un gran número de mediadores químicos y sustancias transmisoras implicados en el dolor. ACC (cortex cingulado anterior). S-2 (áreas somatosensoriales corticales). PAG (sustancia gris periacueductal).3. PF (cortex prefrontal). MODULACION ENDOGENA DEL DOLOR: NEUROTRANSMISORES Y SISTEMAS NEUROMODULADORES Durante su transmisión el estímulo nociceptivo puede ser modulado por numerosos mecanismos.13 Figura 3. unos producen grandes cambios en la actividad neural mientras que otros producen cambios leves o moderados. ya que su activación es necesaria para la acción de los transmisores y mediadores químicos. Vías ascendentes y estructuras subcorticales y corticales implicadas en la transmisión dolorosa.

14 reduciendo la liberación de transmisores y haciendo las neuronas menos excitables. Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C (“polimodal”). Una consecuencia de este complejo proceso es la distinta respuesta que muestra cada individuo frente a un mismo estímulo nociceptivo.1. aminas (histamina). existe un procesamiento en el que participan numerosos mediadores químicos y procesos fisiológicos. que a continuación se exponen. citocinas. mientras que la analgesia puede ser producida tanto por activación de sistemas inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios. Entre la activación de la membrana celular de la fibra sensorial y la integración cerebral de la información dolorosa. Células inmunes Citocinas Opioides Factor de crecimiento nervioso . La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio. Por tanto. mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva3. tanto excitatorios como inhibitorios. Estas sustancias son: iones (H+ y K+).3. neurotransmisores (serotonina y noradrenalina). (Figura 4). 1. NEUROBIOLOGIA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. convergiendo especialmente en la médula espinal. sino como el resultado de un balance entre numerosos sistemas de transmisores. potasio y calcio. cininas (bradicinina) y péptidos (sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)). leucotrienos). actualmente la transmisión del dolor ya no se contempla como un simple proceso de transmisión nerviosa. tanto a nivel periférico como central. Los receptores excitatorios son claves en la generación de dolor y en su transmisión. eicosanoides (prostaglandinas. cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros.

Hidrogeniones y potasio Los hidrogeniones y potasio que aparecen en los exudados inflamatorios. de mayor trascendencia clínica. Mediadores químicos y otros factores implicados en la activación de nociceptores periféricos C. induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente hacia centros encefálicos. pero no claramente lesivo. En ocasiones activan nociceptores silentes13. . e hiperalgesia periférica. alterando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo 12. y la estimulación de dicho nociceptor inmerso en una “sopa inflamatoria” característica de procesos lesivos más duraderos. A continuación se exponen los mediadores más conocidos implicados en la activación y sensibilización de nociceptores. (Modificado de Dickenson AH. En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico. originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida.15 Agentes vasculares Histamina Serotonina Oxido nítrico Lesión tisular Bradicinina Serotonina H+ Prostaglandinas Factores neurogénicos Neurokininas (sustancia P) Somatostatina Galanina Estímulos mecánicos y térmicos Influencias S Nervioso Simpático Noradrenalina Prostanoides NPY Figura 4. que modifican el estado basal del nociceptor. térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor. En el segundo caso. como consecuencia del aumento de la conductancia a Na+ y Ca++. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar dolor. aparecen fenómenos de sensibilización. recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. 19963) Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente. se producirá la percepción dolorosa.

16 Serotonina La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC. La activación de la nNOS está favorecida por el incremento de Ca++ intracelular y su unión a calmodulina. El NO se comporta de forma parecida a un segundo mensajero. con una distribución anatómica diferente. con el incremento final en los niveles de NO. 5-HT1D). En mamíferos se han detectado tres isoformas de esta enzima. El NO se sintetiza en la conversión del aminoácido L-arginina a L-citrulina. Los otros subtipos de receptores potencian la activación de otras fibras nerviosas frente a diversas sustancias químicas. la mayoría de ellos son sustancias análogas a la L-arginina e interfieren en la captación celular de ésta. Los receptores 5-HT1 se subdividen a su vez en A. siendo la neuronal NOS (nNOS) la que está presente en mayor proporción a nivel del sistema nervioso y en menor medida la endotelial NOS (eNOS). la lesión tisular produce liberación de 5-HT. 5-HT2 y 5-HT3. músculo liso y plaquetas. lo que le permite difundir rápidamente desde su lugar de síntesis hasta otras células de su entorno. . donde se observó que tiene un papel importante como neurotransmisor. y los receptores 5-HT3 están principalmente en el sistema nervioso periférico. A nivel periférico. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC. por otra parte la activación de receptores NMDA incrementan los complejos Ca++calmodulina. proceso que ocurre por la NO sintetasa (NOS). facilitando la activación de nociceptores periféricos. tanto a nivel periférico como central. En sentido contrario existen inhibidores de la NOS. La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5HT1. sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. neuronas entéricas y vasos sanguíneos. sobre todo a través de la activación de receptores 5-HT3 en fibras C. pero con la particularidad de ser soluble en medios lípidos y acuosos. C y D y se localizan principalmente en el SNC (5-HT1A. Todos estos subtipos tienen por tanto un papel importante en la transmisión del dolor14. B. Oxido Nítrico El oxido nítrico (NO) es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de sistemas biológicos15 y está implicado en el proceso de la transmisión dolorosa.

En resumen. acetilcolina. la respuesta inflamatoria y en la nocicepción. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable. Los efectos más importantes están determinados por la activación de dos tipos distintos de . originando vasodilatación y extravasación de plasma. En cambio a nivel periférico los resultados obtenidos de los estudios realizados son mucho más difíciles de evaluar. que expresan en sus membranas receptores αadrenérgicos. como la potenciación o inhibición de neuronal de larga duración. La BC es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas).17 El NO incrementa la actividad (hasta 200 veces) de la enzima soluble guanidil ciclasa (sGC). en cambio. el cual está implicado en diversos procesos celulares (canales iónicos. glutamato. la cual convierte al GTP en el segundo mensajero cGMP. Noradrenalina Su acción es nula sobre nociceptores intactos. serotonina.…). también está implicado en fenómenos de plasticidad. cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2. Histamina Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos. Bradicinina (BC) Las cininas (BC y otros péptidos relacionados) están implicadas en múltiples procesos fisiológicos. y en la sensibilización de neuronas espinales16. noradrenalina) aunque su significación aun no está bien establecida. así NO parece poseer un efecto inflamatorio especialmente en lesiones articulares17 y en cambio potencia la analgesia producida por morfina periférica en procesos inflamatorios. tanto a nivel del plasma como de tejidos periféricos. opiáceos y anestésicos locales18. como el control de la presión arterial. su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores lesionados. la contracción y relajación del músculo liso. A nivel del sistema nervioso central el NO influencia la liberación de diversos neurotransmisores (GABA. pero sí sabemos que está implicado en la analgesia que se obtiene con anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs). proteinkinasas. actualmente la función del NO en la transmisión dolorosa no está bien definido. ya que varían en función del modelo animal y del tipo de estímulo aplicado.

D2 e I2. conduce a la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas E2/I2). siendo los B2 los mejor caracterizados. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del β retículo endoplásmico y abre canales para cationes. ribosoma-proteina S6 kinasa y fosfatidil inositol-3-kinasa). pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a otros mediadores químicos como la bradicinina. Las presentes en los tejidos inflamados son las PG E2. Los receptores B1están presentes en poca cantidad en tejidos normales. como facilitando la liberación de numerosos mediadores inflamatorios. pero se expresan con rapidez por la acción de agentes proinflamatorios (lipopolisacaridos y citocinas). Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores B2 y activación de fosfolipasas C y A2. interleukina-8). Aumentan la liberación de peptidos por los aferentes primarios e incrementan la conductancia al Ca++ en los terminales de las fibras C. Prostaglandinas (PG) Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa (COX). al estimular la liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por ejemplo contribuyen a la síntesis de otros eicosanoides al inducir la expresión genética de macrófagos y basófilos). lo que da idea de la importancia de las cininas en el desarrollo y mantenimiento de los procesos inflamatorio y nociceptivo19. In vitro se ha demostrado que la activación de receptores B2 favorece la fosforilación de diferentes tipos de kinasas (tirosina-kinasa. citocinas (interleukina-6. Leucotrienos Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de la lipooxigenasa. Además la activación de la fosfolipasa A2. actuando tanto activando directamente las fibras Aδ y C. En resumen la BC y otras cininas son unos de los más potentes mediadores algogénicos endógenos.18 receptores: B1 y B2. contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de nociceptores. . productos celulares de los mastocitos (serotonina e histamina) y oxido nítrico. mitógeno-activado-kinasa. aumentando el Ca++ intracelular y despolarizando la membrana del nociceptor. En general no activan directamente los nociceptores.

los cuales a su vez a través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1 pueden estimular la síntesis de NGF. En fases tardías de la inflamación. se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales. En el sistema nervioso periférico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpáticas de la piel y articulaciones. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales. Factor de crecimiento nervioso (NGF) Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor.19 Citocinas Son citocinas las interleukinas (IL). el factor de necrosis tumoral o los interferones. Opioides Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de receptores opiodes en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal. pero en otras estructuras como la piel y articulaciones sólo se expresan los receptores opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. Además el incremento de los niveles de NGF puede conducir a la sensibilización central e hiperalgesia. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis y liberación de prostaglandinas. . la vejiga urinaria y en el deferente. Su producción se eleva en tejidos inflamados. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el perineuro. a través del aumento de la expresión de diversos neuropéptidos (SP y CGRP) en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la facilitación de la transmisión mediada por receptores NMDA en el asta posterior de la médula espinal. además la acidosis local potencia la interacción del receptor opioide µ con la proteína G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. en el plexo submucoso del intestino. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan “de novo” o aumenta su expresión desde un estado basal (sensibilización). siendo liberadas por células fagocíticas. células endocrinas y en el sistema inmune. Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamación. facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides. estimulando la liberación de diversos péptidos como la sustancia P y el CGRP. La consecuencia de todo ello es una disminución en la excitabilidad de la neurona primaria aferente.

desencadenante en muchas ocasiones de una hipersensibilidad central en la medula espinal.2. que también incluye a la neurokinina-A y a la neurokinina-B. aumento de la permeabilidad. TRANSMISION Y MODULACION DE LA INFORMACION NOCICEPTIVA EN EL SNC La información nociceptiva que llega a la médula espinal sufre un primer procesamiento por sistemas de control segmentarios (circuitos intrínsecamente espinales) y descendentes (encefálicoespinales). aumento de la producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Una consecuencia de estas interacciones (como se describirá más adelante) es el fenómeno de la hiperalgesia periférica. Una vez procesada a nivel espinal la información nocigénica accede a centros superiores. En resumen. motoras y emocionales. produce vasodilatación. neurokinina-2 (NK-2) y neurokinina-3 (NK-3). Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activación directa de los mismos)12. en este . resulta evidente que la activación de los nociceptores. 1. neurokinina-1 (NK-1). activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos. Estos péptidos tienen tres tipos de receptor. siendo la SP el principal activador del receptor NK-1 20 . de ahí que el bloqueo o la reducción en la activación de los nociceptores en la periferia es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales y la aparición de cuadros de dolor crónico de difícil tratamiento. es el resultado de complejas interacciones con la participación de una gran variedad de mediadores químicos. sobre todo en presencia de inflamación.La liberación de SP por las terminales periféricas de los nociceptores activados por estímulos nociceptivos.3. y se hace consciente.20 Sustancia P La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquikininas. donde pone en marcha respuestas vegetativas.

Esta neuromodulación se lleva a cabo a través de la integración de distintas sistemas neurobiológicos. en contraste con los receptores no-NMDA que son más rápidamente activados y originan una despolarización de corta duración. presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal. adenosina trifosfato (ATP) y neuropéptidos. y en el caso del receptor NMDA se cree que es postsináptico respecto a una interneurona liberadora de glutamato22. ácido cisteico. N-metil-D-aspartato (NMDA) y no-NMDA: AMPA (ácido alfa-amino-3hidroxi-5-metil-isoxazole-propionico)/kainato y metabotrópicos. aspartato.2. La ocupación del receptor NMDA desencadena un incremento del Ca++ intracelular y la activación de una serie de sistemas enzimáticos. El glutamato actúa como agonista de todos los subtipos de receptores para aminoácidos excitatorios definidos e implicados en la transmisión dolorosa21. Estos receptores se encuentran a nivel postsináptico en las neuronas del asta dorsal.21 camino esta información sufre modulaciones en diferentes “estaciones de relevo” que se corresponden con diversas áreas del SNC. siendo el resultado final una despolarización mantenida. NEUROBIOLOGIA DE LAS AFERENCIAS PRIMARIAS EN EL ASTA POSTERIOR Las neuronas sensoriales primarias transfieren información desde la periferia hacia el SNC.1. A continuación se describen los sistemas neurobiológicos implicados en la transmisión y modulación de la información nociceptiva en el contexto de las diversas áreas del SNC. ácido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato.3. Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminoácidos. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (despolarización de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulación de determinadas .(Figura 5). Aminoácidos excitatorios (AAE) Existen diversos aminoácidos que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato. 1. lo cual se lleva a cabo mediante la liberación de neurotransmisores a nivel medular. especialmente a nivel de la sustancia gelatinosa. El más implicado en la transmisión de información por las aferencias primarias es el L-glutamato.

potencia el efecto de la SP. galanina y somatostatina. el mejor ejemplo de péptido neuromodulador. por lo que en ocasiones puede poseer una acción analgésica. otros menos conocidos son: colecistokinina (CCK). los más estudiados son la Sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). II y V del asta dorsal y es liberado por estímulos nociceptivos térmicos. NK-2. Aunque per se tiene efectos limitados. La activación de receptores AMPA/kainato se produce por la estimulación de fibras de bajo umbral (no nociceptivas). En general se consideran neurotransmisores sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos) siendo su papel en la transmisión de la información sensorial muy complejo. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la médula espinal. ATP Está presente en una menor proporción en las aferencias primarias. mientras que la activación de receptores NMDA se origina por la estimulación de fibras nociceptivas Aδ y C. además parece tener una acción reguladora sobre la liberación de glutamato por las aferencias primarias. sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP. NK-3. y parece actuar como un neurotransmisor sináptico rápido. Las terminaciones que lo contienen se concentran en las láminas I. . Neuropéptidos El número de neurotransmisores peptídicos es muy amplio y crece día a día. Como ya se ha expuesto pertenece a la familia de las taquikininas. mecánicos y eléctricos. aunque entre otras funciones parecen modular a los AAE a nivel de las sinapsis primarias. CGRP El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es.22 aferencias primarias. Sustancia P Fue el primer neuropéptido identificado y es el más estudiado. Se postula que actúa como un neurotransmisor excitador lento potenciando los efectos excitadores del glutamato. posiblemente. las cuales activan receptores específicos: NK-1. siendo las acciones de la SP mediadas por la activación de receptores NK-1.

Fibra C PG Glutamato SP. Además. Todos estos .Organización de los sistemas del asta dorsal que contribuyen al procesamiento de la información nociceptiva. CGRP) y aminoácidos excitatorios (glutamato).23 Somatostatina y galanina Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios pero también inhibitorios sobre la transmisión nociceptiva. esta activación de las fibras C interacciona con interneuronas presumiblemente en la lámina superior de la sustancia gelatinosa desencadenando una liberación adicional de glutamato que interacciona con receptores NMDA. liberando NO durante su despolarización. CGRP NO Interneurona Glutamato Receptores: NOS Ca++ NMDA No-NMDA COX2 PKC NK-1 EP Neurona asta dorsal µ-. conduce a la formación de NO a través de la activación de la NOS presente en las fibras C de la aferencia primaria y en las neuronas de segundo orden del asta dorsal. Las neuronas del asta dorsal contienen NOsintetasa (NOS). Estos péptidos y aminoácidos actúan postsinápticamente en los receptores NK-1 y no-NMDA de las neuronas de segundo orden incrementando su excitabilidad. δ.y κ-opioides Figura 5. Todo ello produce un incremento del Ca ++ intracelular que conduce a la activación de fosfolipasa A2. Así mismo. La actividad de las fibras C desencadena la liberación de diversos neuropéptidos (SP. formando ácido araquidónico y liberando prostanoides.

sobre todo µ . (Modificado de Yaksh TL y cols. 1. Las sustancias implicadas en esta regulación supraespinal son las siguientes: Péptidos opioides La SGPA contiene receptores opioides. ya sea por acción directa (NO) o interaccionando con receptores específicos (receptores para prostanoides=EP). El sistema de control descendente más estudiado es el que pone en conexión la sustancia gris periacueductal (SGPA) y la formación reticular encefálica con el bulbo rostral ventromedial (BRVM) y el tegmento pontino dorsolateral. VI y VII del asta dorsal. La activación de la SGPA por aminoácidos excitatorios. conteniendo encefalina muchas de sus neuronas. SISTEMAS ENDOGENOS DE CONTROL DEL DOLOR Son diversos los sistemas endógenos que desde centros supraespinales modulan la información aferente. Serotonina La vía serotoninérgica descendente más importante en relación al control de la nocicepción.24 agentes difunden extracelularmente y facilitan la liberación de transmisores. II.2.3. por este motivo la estimulación eléctrica o la inyección de opioides en la SGPA produce una intensa analgesia. y a estos últimos las láminas superficiales del asta dorsal que contienen neuronas de proyección espino-encefálica. También el BRVM es muy sensible a la inyección de opioides. dinorfinas y beta-endorfinas). Aunque en general las influencias serotoninérgicas son inhibidoras. pueden observarse respuestas excitadoras. dependiendo del tipo de estímulo nociceptivo y del área considerada. 199922). V. nace en el BRVM y termina en las láminas I. . A nivel supraespinal este efecto inhibitorio se produce por activación de receptores 5-HT2 .2. La fosforilación de proteínas intracelulares potencia de forma adicional este aumento de sensibilidad. opioides y péptidos induce la activación de un flujo inhibidor descendente bulboespinal. tanto desde las aferencias primarias como de las secundarias. y además contiene las tres familias de péptidos opioides (encefalinas.

la intervención de estructuras superiores implicadas en procesos cognitivos. y al disminuir la liberación de neurotransmisores al activar receptores presinápticos GABAB. locus coeruleus y nucleo subcoeruleus y terminan en las láminas I.3.3. etc) que probablemente tienen poca relación con los sistemas moduladores menciopnados. hipnosis. mientras que a nivel supraespinal lo son por α-1 y α-2. PLASTICIDAD NEURONAL El sistema somatosensorial sirve en condiciones normales de funcionamiento para alertar al individuo frente a un daño real o potencial. Además. un mejor conocimiento en el futuro de estos sistemas endógenos de modulación del dolor ayudará a aumentar la efectividad de los tratamientos para controlar el dolor. después de una lesión periférica o nerviosa.25 Noradrenalina Es el neurotransmisor del segundo gran sistema monoaminérgico descendente. II. Por último hay que señalar que existen métodos que inducen analgesia ( ciertas formas de acupuntura. un aumento en la duración de la respuesta frente a una estimulación breve (dolor persistente) y una extensión del dolor y de la . discriminativos y afectivos y de memoria pone en marcha toda una serie de procesos neuroquímicos. VI y X. una respuesta aumentada al estímulo nocivo (hiperalgesia). casi totalmente desconocidos. analgesia por placebo. con frecuencia se desarrolla un estado en el cual aparece una reducción en el umbral del dolor (alodinia). jugando un papel crucial en la prevención de la actividad excitadora del glutamato23. Por tanto. que afectan de forma sustancial la percepción del dolor y la respuesta al mismo. maniobras de contrairritación. Sin embargo. Sus acciones a nivel espinal son mediadas preferentemente por receptores α-2. Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas se encuentran en los núcleos pontobulbares. 1. Acido γ aminobutírico (GABA) Este neurotransmisor tiene una acción inhibidora mediada por una hiperpolarización de membrana al activar receptores postsinápticos GABAA y GABAB. IV.

mostrando las principales modificaciones de cada fase y sus efectos en la transmisión dolorosa. pero las evidencias científicas de esta teoría son más recientes. ACTIVACION Transducción Transmisión Autosensibilización y “wind-up” Amplificación MODULACION Fosforilación del complejo receptor/canal iónico Sensibilización periférica y central MODIFICACION Alteración regulación genética Alteración conectividad Dolor patológico persistente Figura 6. La plasticidad neuronal consiste en la capacidad de las neuronas para cambiar su función. Esto ocurre tanto a nivel de las neuronas primarias como a nivel de las neuronas del asta posterior. Se ilustran las tres formas de plasticidad neuronal. 200027). Muerte celular . (Modificado de Woolf CJ y cols. pudiendo distinguirse tres fases o formas distintas de plasticidad: activación.26 hiperalgesia hacia tejidos no lesionados (dolor referido e hiperalgesia secundaria). la persistencia del dolor patológico después de curar la lesión tisular son debidos a cambios en la función del SNC. Todos estos procesos patológicos persisten después de que halla desaparecido la lesión periférica. modulación y modificación27 (Figura 6). así Woolf26 fue el primero en aportar evidencias de que un estímulo periférico puede desencadenar un incremento sostenido de la excitabilidad central. Los mecanismos periféricos como la sensibilización de los nociceptores contribuyen a las primeras fases del dolor patológico después de la agresión cuando la lesión tisular y la inflamación son prevalentes. lo que se ha denominado neuroplasticidad24. La idea de que una lesión o estímulo nociceptivo produce alteraciones en la función del SNC afectando la sensibilidad dolorosa no es nueva 25. su estructura o su perfil químico. Sin embargo.

y origina la liberación de neurotransmisores a nivel del asta posterior de la médula espinal. térmico o mecánico28 (Figura 7). que puede ser químico. el dolor se inicia en las terminales periféricas (nociceptores) por la activación de los complejos formados por receptor-canal iónico.27 Activación En condiciones que podemos denominar fisiológicas. lo cual origina una corriente de despolarización en respuesta al estímulo nocivo. si es lo suficientemente intensa. que se propaga hacia el SNC. ACTIVACION Calor Autosensibilización VR1 Canales de sodio mDEG Estímulo Mecánico Químico P2X3 Potencial de acción MODULACION Estímulo externo Calor Estímulo sensibilizante PGE2 Bradicinina VR1 Heterosensibilización PKA PKCε SNS / PN3 MODIFICACION epidermis ↑ SNS/PN3 Incremento expresión genética dermis Pérdida de fibras C Denervación ↑ VR1 Sensibilidad anormal . Esta despolarización. origina un potencial de acción.

b) A nivel del asta posterior de la médula espinal (“windup”): la activación de los nociceptores con estímulos de baja frecuencia origina potenciales de acción post-sinápticos rápidos (en las neuronas del asta posterior). EP: receptor para prostanoides. la intensidad y la localización del estímulo. incrementando el Ca++ intracelular. Plasticidad en las neuronas sensoriales primarias. responde a estímulos térmicos. por la activación de cascadas intracelulares. modulación y modificación en los nociceptores periféricos. Por otra parte. noradrenalina. VR1:receptor vallinoide. 5-HT. los cuales se suman en el tiempo. esta despolarización activa canales de calcio no selectivos. los cuales tienen como función señalar el inicio. la excitabilidad neuronal y la duración del potencial de acción29. BC: receptor para bradicinina. adenosina) y . que altera las propiedades de los canales tanto en las terminaciones periféricas como en las neuronas del asta posterior. PKA/PKCε: proteinkinasas.28 Figura 7. Esta primera fase de plasticidad se manifiesta por un aumento progresivo en la respuesta frente a estímulos repetidos. Activación. bradicinina. P2X3: receptor frente a estímulos químicos. la duración. mDEG: receptor para estímulos mecánicos. fenómeno que es amplificado por la activación de receptores NMDA. dan lugar a la co-liberación de neuromoduladores (como glutamato) que originan potenciales de acción lentos (de más de 10 segundos de duración). (Modificado de Woolf CJ y cols. El resultado final es una amplificación (“windup”) del potencial de acción. ya sea por cambios en los complejos receptor-canal iónico (fenómeno denominado autosensibilización) o por un aumento en la excitabilidad de la membrana terminal sin activación de los complejos receptor-canal (fenómeno denominado heterosensibilización). a) Modulación a nivel de los nociceptores (heterosensibilización): se produce una sensibilización por mediadores de la inflamación (PGE2. 200027). Modulación En esta fase se producen cambios reversibles en la excitabilidad de las aferencias periféricas y en las neuronas del asta posterior. El principal responsable de este proceso es la fosforilación de los complejos receptor/canal iónico y/o proteínas reguladoras asociadas. Esto ocurre a dos niveles: a) A nivel de los nociceptores: se produce una disminución en el umbral de activación. Mientras que estímulos de alta frecuencia. producidos por agresiones intensas o sostenidas.

Todo ello hace que estímulos habitualmente inocuos sean transmitidos como dolorosos y se produzca el fenómeno de hiperalgesia secundaria (un aumento de la hipersensibilidad en zonas adyacentes a la lesionada)30. lo cual a su vez incrementa aún más la actividad de las . Un punto clave en la convergencia de la proteína G unida al receptor y la señal del receptor son las proteinkinasas que potencian las corrientes a través de los receptores NMDA. Esta implicación de los receptores NMDA es atribuible a dos mecanismos. se produce una sensibilización central. principalmente mediada por receptores NMDA. siempre que existe una activación continuada de nociceptores C. b) Modulación en asta posterior (sensibilización central): se produce también por una activación de las cascadas intracelulares que facilitan la transmisión sináptica excitatoria y disminuyen los fenómenos inhibitorios. y depende de la activación de receptores NMDA. y en segundo lugar la potenciación de la apertura de estos canales a través de la convergencia de distintas cascadas de la proteína G unida a los receptores (como receptores NK1. incrementando la corriente de Na++ durante la despolarización (Figura 7). o mGlu (glutamato metabotrópicos)). Esto no sólo ocurre en las sinapsis activadas (homosinápticas) sino también en las sinapsis adyacentes (heterosinápticas). potenciando a sinapsis no activadas. En cambio la potenciación heterosináptica se inicia por estímulos de baja frecuencia (1 Hz). por lo que la inhibición de un solo tipo de mediador es insuficiente para eliminar de forma completa la sensibilización periférica. siendo este un componente de gran relevancia tanto en el dolor neuropático como en el inflamatorio31. EP para prostanoides. esto permite una mayor entrada de Ca++. Estas kinasas fosforilan canales de sodio específicos (SNS y VR1). La potenciación homosináptica de receptores AMPA en el asta posterior se produce experimentalmente por estímulos de alta frecuencia (100 Hz) y breve duración. aumentando el Ca++ intracelular. Se ha observado que mediadores diferentes actúan en distintos receptores periféricos produciendo el mismo resultado. Así. La modulación es el resultado de la activación de kinasas intracelulares. en primer lugar a una despolarización mantenida por la sumación de potenciales lentos que llevan a la supresión del bloqueo por Mg++ de los canales asociados a receptores NMDA. siendo este una de las principales causas del aumento de los campos receptores. proteinkinasa A (PKA) y proteinkinasa Cε (PKCε) por la proteína G de membrana unida a los receptores. liberados por la lesión tisular o por células inflamatorias.29 factores neurotróficos (NGFs).

b) Modificaciones a nivel de las neuronas del asta posterior: tanto la inflamación como la lesión nerviosa producen cambios de transcripción en las neuronas del asta posterior. dinorfinas.30 proteinkinasas y activa a los receptores NMDA. como el aumento en factores neurotróficos cerebrales. que crecen desde láminas profundas del asta posterior hasta láminas más superficiales. CGRP y los receptores VR1 y SNS. receptores y proteínas G de membrana. Otro aspecto importante en esta fase es la depresión de los mecanismos inhibitorios espinales. donde terminan normalmente las fibras C. y por otra parte aumenta la síntesis de neuromoduladores como la sustancia P y factores neurotróficos cerebrales28. encefalinas) e inducción de la COX2 en estas neuronas. originando un fenómeno de feedback. como la disminución en receptores opiáceos µ34. Con inflamación aumenta el transporte de receptores (VR1 y SNS) a la terminación periférica incrementando su sensibilidad. Esto ocurre principalmente a nivel de las sinapsis aferentes primarias en la sustancia gelatinosa. de gran trascendencia para el mantenimiento de la sensibilización de las neuronas centrales32. y otras son específicas. Tras una lesión nerviosa periférica algunos de los cambios que se producen son contrarios a los aparecidos tras inflamación. pudiendo ser estas nuevas conexiones una de las causas de que muchos dolores neuropáticos sean intratables. las lesiones nerviosas producen una pérdida de neuronas sensoriales. transmisores (GABA. dando lugar a nuevas sinapsis35. de tal forma que fibras A (no nociceptivas) comienzan a producir sustancia P y factores neurotróficos tras inflamación (Figura 7). neuromoduladores. Se han observado dos patrones de modificaciones centrales. se inducen nuevos genes. dando lugar a una reorganización central de fibras A. Estos incluyen cambios en receptores (NK1. GABA-R). en uno se produce (tras inflamación periférica) un aumento en la expresión de . que en el adulto tienen un papel importante en el mantenimiento del fenotipo neuronal33. Además de este incremento en la expresión genética. disminuyen sustancia P. dando lugar a alteraciones en la expresión de transmisores. canales iónicos. siendo este fenómeno mucho más intenso para fibras C que para fibras A. Además. Su producción aumenta tras la inflamación y disminuye tras una lesión axonal periférica. Modificación a) Modificaciones a nivel de la primera neurona: existen factores de crecimiento neuronales. otras modificaciones son similares.

en los receptores o por una disminución de neuronas inhibitorias. en el segundo se observa (tras lesión nerviosa) una reducción en la inhibición. sino un proceso activo generado parte en la periferia y parte en el SNC por múltiples cambios neuronales y de su entorno. Por tanto el dolor no es un fenómeno pasivo de transferencia de una información nociceptiva desde la periferia hasta el cortex. por una reducción en los transmisores. . la cual está determinada por los patrones de activación. modulación y modificación. que no son más que distintas fases de un proceso continuo de reacciones neuronales.31 receptores en las neuronas medulares para transmisores incrementados en las neuronas primarias33. En conclusión la hipersensibilidad dolorosa es una expresión de la plasticidad neuronal.

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