EMOSTASI

L’emostasi serve alla riparazione dei danno vascolari, per evitare una emorragia inarrestabile. Visto che il processo è autoalimentato, dopo l’innesco devono esserci dei meccanismi di spegnimento. La crescita del tappo piastrinico occluderebbe il vaso se non esistessero dei meccanismi che fermano la coagulazione. Le lesioni vascolari che inducono emostasi possono essere: traumatiche, infettive o infiammatorie (aterosclerosi); i tre tipi scatenano una forte risposta infiammatoria, che attiva le piastrine (fattori cellulari) e i fattori di coagulazione (proteine plasmatiche), inducendo anche spasmo vasale (fattore vascolare). L’emostasi consiste in una fase coagulativa (riparo della lesione) e in una fase anti-coagulativa (ripristinare la regolarità del flusso). L’equilibrio emostasi-emorragia è esercitato dal bilancio tra fattori pro-coagulanti e anti-coagulanti; una carenza di questi può portare rispettivamente a s. trombofiliche o s. emorragiche. Emostasi (fattori pro-coagulanti): piastrine, fibrina Emorragia (fattori anti-coagulanti): anticoagulanti naturali, fibrinolisi 1) lesione vascolare => COAGULAZIONE => 2) formazione del coagulo (arresto dell’emorragia) MECCANISMI ANTICOAGULANTI => 3) fibrinolisi (ripristino del normale flusso ematico)

COAGULAZIONE 1) formazione del tappo piastrinico (piastrine) 2) formazione del coagulo di fibrina (fattori della coagulazione) [rafforza il trombo] 1) formazione del tappo piastrinico - lesione vascolare: il danno endoteliale, con rimozione delle cellule endoteliali, causa l’esposizione nella lamina basale di collagene, vWF-tissutale, adrenalina, trombina (anche il vWF-plasmatico si lega alla membrana basale) - adesione piastrinica alla sede di lesione: le piastrine si legano al vWFtramite il recettore GP1b/IX, e il vWF permette alle piastrine di rimanere adese al collagene, vincendo la forza di taglio del flusso ematico - attivazione piastrinica: per signal trasduction (Ca++), reazione di secrezione (ADP, serotonina, istamina),contrazione piastrinica (per legame di GP2b/IIIa al dominio RGDS del collagene), esposizione di PF3 (fattore piastrinico III), rilascio di TxA2 - aggregazione piastrinica (TxA2, PF3)e formazione del trombo primario

2) formazione del coagulo di fibrina La cascata della coagulazione può essere attivata in due modi: - via estrinseca, per lesione vascolare traumatica - via intrinseca, per danno superficiale, amplifica l’attivazione della via estrinseca La lesione endoteliale causa esposizione sulla membrana basale del TF (fattore tissutale, fattore III), una proteasi che rimuove una serina da VII, causandone l’attivazione (VIIa). Il TF-VIIa (enzima-coenzima) agisce come proteasi su X, attivandola (Xa) [questa reazione è inibita dall’eparina]. Xa-V attiva II (protrombina) in IIa (trombina). La trombina rende insolubile il fibrinogeno (300 mg/dL, sintetizzato nel fegato, viaggia libero e inattivo nel plasma); la trombina assembla le fibrille solubili di fibrinogeno in fibrina insolubile, e XIIIa crea legami intercatena che aumentano la stabilità della fibrina. V e VIII, cofattori rispettivamente di Xa e IXa, sono attivati dalla trombina e da PF3. X viene attivato sia nella via estrinseca (direttamente) che nella via intrinseca (indirettamente, per IXa-VIII attivato da XIa attivato da trombina e XIIa, attivato dal collagene). Alcune mutazioni in proteine di questa cascata causano trombofilia (eccessiva attivazione pro-coagulante), perché vengono impediti i legami con i fattori anti-coagulanti, mentre l’attivazione è normale: - fattore V di Leiden (pro-coagulante, la mutazione rende insensibile all’inibizione da protC, mentre lascia inalterato il pathway attivatorio; l’eterozigosi ha prevalenza del 2-3%, l’omozigosi ha incidenza di 1:5000) - protrombina G20210a

Il fibrinogeno è una molecola piccola, fibrillare e solubile, composta da tre domini (D-E-D). La trombina causa l’appaiamento tra molecole di fibrinogeno, tramite le subunità D, con legami deboli. Il fattore XIIIa (attivato dalla trombina) permette la formazione di legami covalenti (cross linking), rinforzando la struttura. D-E-D D-E-D => D-E-D=D-E-D => D=D La fibrina viene degradata dalla plasmina, generando i prodotti di degradazione del fibrinogeno: tra questi, il D-dimero (D=D) aumenta in tutti gli stati infiammatori. Un aumento del D-dimero indica una malattia acuta infiammatoria (sepsi, endocardite, polmonite, carcinoma, artrite reumatoide, embolia polmonare acuta), invece l’assenza del D-dimero esclude la diagnosi di embolia polmonare.

MECCANISMI ANTICOAGULANTI 1) anticoagulanti naturali delle cellule endoteliali antitrombotici / antipiastrinici (inibizione piastrine): PGI2, NO, ecto-ADPasi CD39 anticoagulanti (inibizione fattori della coagulazione): antitrombina (AT3), TFPI (pathway inibitorio del fattore tissutale), eparine naturali (eparan-proteoglicani) [modulatori], trombomodulina [modulatorio] 2) fibrinolisi: c. endoteliali: attivatore del plasminogeno (tissutale t-PA, urochinasi u-PA), annessina2 proteine plasmatiche: proteinaC, proteinaS Pathway anticoagulativi: AT3, pC/pS,TFPI, t-PA 1) antitrombina (AT3) La AT3 si lega a trombina, Xa, IXa e XIa, inattivandoli. 2) proteinaC / proteinaS (pC/pS) La proteinaC è una glicoproteina attivata dalla trombina, che lega e inattiva Va e VIIIa. 3) pathway inibitorio del fattore tissutale (TFPI) Questa via viene attivata subito dopo l’inizio della via estrinseca. Modula l’attività di TF/VIIa sulla via estrinseca e sulla via intrinseca; quindi porta a riduzione dei valori di IXa e Xa. 4) attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) L’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) e l’urochinasi (u-PA), secreti dalle cellule endoteliali, stimolano la trasformazione del plasminogeno in plasmina, che degrada la fibrina nei prodotti di degradazione del fibrinogeno. Fattori di rischio per trombofilia: estrogeni (30x-100x), gravidanza, immobilizzazione, deficit AT3, deficit protC/protS, fattore V di Leiden (8x-80x), protrombina G20120a, iper-hcys. La situazione più comune è la trombosi venosa profonda (TVP), e il trombo può embolizzare e causare embolia polmonare e/o morte. Le condizioni in cui somministrare terapia antitrombotica sono: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, fibrillazione atriale, valvole artificiali, infarto, insufficienza cardiaca, ipercoagulabilità acquisita.

INDICI DI LABORATORIO DEL RISCHIO EMORRAGICO - PLT: conta piastrinica, normalmente 300.000/dL; quando è 100.000/dL non possono essere eseguite operazioni chirurgiche previa somministrazione di FdC; a 15.000/dL è presente emorragia spontanea. - PT: tempo di protrombina, normalmente 11-16s; valuta la via estrinseca di coagulazione (II, I, V, X); siccome queste proteine sono di origine epatica, il PT è anche indice di funzionalità epatica. - INR: international normalised ratio, misura standardizzata del PT, in relazione alle apparecchiature; si usa per la gestione del pz con fibrillazione atriale o in terapia anticoagulante orale (warfarin). Normalmente l’INR è 0,8-1,2; in terapia va mantenuto in range 2-3 (per fibrillazione atriale) o 3-4 (per protesi valvolare). L’INR aumenta in trattamento con aspirina, ibuprofene, antibiotici, estrogeni, vit K (broccoli, spinaci). - PTT: tempo di tromboplastina parziale, valuta la via intrinseca di coagulazione (XI, IX, VIII, II, I).
PT warfarin CID emofilia aspirina trombocitopenia insuff. epatica insuff. renale deficit V o X tromboastenia di Glanzmann (deficit GP2b/IIIa) sindrome di Bernard Soulier (deficit di GP1b/IX) sindrome di Von Willebrand (deficit vWF) + + n n n + n + n n n PTT + + + n n + n + n n + bleeding time n + n + + + + n + + + PLT n n n n n n n

TERAPIA ANTI-TROMBOTICA • ANTICOAGULANTI o antagonisti della vit. K (warfarin, agisce dopo 48-72 h; per immediato serve con eparina) o eparina (attivatore di AT3) o inibitori della trombina (argatroban) o EDTA, citrato, ossalato [prelievi] • ANTIPIASTRINICI o COX-inibitori (aspirina) o inibitori del recettore per ADP (clopidogrel) o inibitori della fosfodiesterasi o inibitori della GP2b/IIIa o inibitori del TxA2 • TROMBOLITICI o t-PA o streptochinasi o urochinasi

ECLAMPSIA. La eclampsia è una patologia della gravidanza, potenzialmente letale, caratterizzata da convulsioni. E’ la complicanza più severa della pre-eclampsia, e si manifesta prima, durante o dopo il parto. Le convulsioni sono tonico-cloniche generalizzate, di pochi minuti, precedute da sintomi visivi (scotomi, diplopia), cefalea occipitale o frontale, stato confusionale e dolore addominale in epigastrio o ipocondrio dx. Sono frequenti alterazioni della coagulazione, come aumento del PT e presenza del D-dimero. Può svilupparsi insufficienza renale con sindrome emolitico-uremica. Può portare a cecità per ischemia retinica da costrizione arteriosa e da ipertensione endocranica. PRE-ECLAMPSIA. E’ una sindrome con edema, proteinuria (0,3 g/L in 24h) e ipertensione. E’ anche caratterizzata da HELLP (hemolysis, elevated liver enzimes, low platelets). Il fattore V di Leiden è uno dei fattori predisponenti.