PATOLOGIE EPIGENETICHE

Variazione dei fattori epigenetici in vivo e in vitro. IN VIVO: se inattivo i geni che codificano per fattori epigenetici (knock out) il fenotipo è letale. IN VITRO: non avviene il passaggio nelle tube né contatto con liquidi materni => si hanno differenze nel programma epigenetico (maggior tasso di patologie epigenetiche nei bimbi nati in vitro)

Sono presenti modifiche epigenetiche in molte malattie umane. In molti tipi di cancro (colon, endometrio, stomaco, pancreas) si possono avere una alterata metilazione delle CpG Island, modifiche istoniche, o modifiche nella posizione del nucleosoma. Il ruolo dell’epigenetica è importante anche nella patogenesi della malattia di Alzheimer, nella sclerosi multipla, nella malattia di Parkinson, nella malattia di Huntington e in varie atassie. Anche in alcune malattie autoimmuni (diabete, artrite reumatoide) il contributo è importante.

SINDROMI DA IMPRINTING ALTERATO Disomia uniparentale (UPD): trasmissione di entrambe le copie di un cromosoma da un unico genitore, anziché una copia materna e una copia paterna. - UPD materna: conseguenza della correzione di un trisomia avvenuta nella meiosi (eterodisomia) - UPD paterna: conseguenza di mitosi errata (isodisomia) La disomia paterna in soggetti con s. di Angelman è isodisomia. La disomia materna in soggetti con s. di Prader-Willi è eterodisomia. L’imprinting materno e quello paterno devono essere bilanciati, poiché lo squilibrio determina patologie opposte, sebbene alcuni tratti possano essere comuni (infertilità, alterazioni psicomotorie).

SINDROME DI ANGELMAN vs SINDROME DI PRADER-WILLI

SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN vs SINDROME DI SILVER-RUSSELL Sono patologie legate a deregolazione dei geni imprinted IGF2-H19 e KCNQ1. Frequente in bambini nati da fecondazione in vitro; causa tumori neonatali con un rischio maggiore di nove volte rispetto alla popolazione. Può manifestarsi clinicamente con: ipertrofia renale, tumore di Wilms, alterazioni nella crescita, macroglossia.

CONSEGUENZE FETALI DELL’ESPOSIZIONE ALL’AMBIENTE MATERNO. Con madre diabetica, il feto vive in condizioni iperglicemiche, e adatta il proprio metabolismo alla condizione anormale della madre. Ciò causa una disfunzione delle cellule beta del pancreas fetale, che causa resistenza insulinica. Tutto ciò è provocato da modificazioni epigenetiche: quindi le modifiche epigenetiche sono visibili anche a livello di modifiche metaboliche. L’adattamento avviene ad opera principalmente di IGF2 e IGF2r. Anche indipendentemente dall’ambiente materno, nell’obesità e nella sindrome metabolica si hanno alterazioni epigenetiche.

PATOGENESI DEL CARCINOMA DEL COLON-RETTO

TERATOGENESI Errori epigenetici nella vita fetale La teratogenesi è dovuta ad alterazioni del programma epigenetico, che causano alterazioni nel differenziamento. I virus (rosolia) causano alterazioni specifiche (differenziamento di determinati organi), perché agiscono su geni specifici.

INFLUENZA DELLE CURE MATERNE SULLA METILAZIONE

TUMORI EREDO-FAMILIARI E SPORADICI Errori epigenetici nella vita adulta

Modello del “progenitore epigenetico” per la cancerogenesi

Funzione delle proteine Polycomb nella cancerogenesi

SCHIZOFRENIA Errori epigenetici nella vita adulta

FECONDAZIONE IN VITRO I bambini nati tramite fecondazione in vitro (FIV) possono avere problemi in quanto la fecondazione in vitro influisce su meccanismi epigenetici. Analogamente alla fecondazione in vivo, si assiste ad una onda di demetilazione e una rimetilazione successiva. Però, la perdita del controllo epigenetico induce una prevalenza maggiore di patologie neonatali in bambini nati tramite FIV. La perdita del controllo epigenetico, scatenata da fattori ambientali e genetici, espone il genoma ad una maggiore variabilità genetica.

CLONAZIONE Il problema della clonazione è che viene perso l’imprinting epigenetico nel trasferimento del nucleo (di fibroblasta maturo) nella cellula uovo. La perdita di imprinting causa anomalie epigenetiche, che possono formare cloni aberranti destinati a morte dopo breve termine, o possono causare tumori. rmare destinati Non si è ancora riusciti a effettuare una normale riprogrammazione epigenetica, che porterebbe ad un normale reindirizzamento del programma differenziativo.

miRNA E TUMORI Livelli aberranti di miRNA possono essere causa di cancerogenesi. Sono dovuti a: alterazioni genetiche o epigenetiche, disregolazione del livello dei fattori di trascrizione, difetti nel macchinario di processamento dei miRNA.