HETEROCICLOS Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por más de un tipo de átomo.

Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos.

Pirrol

Furano

Tiofeno

Imidazol

Oxazol

Tiazol

Pirazol

3-Pirrolina

Pirrolidina

Piridina

Pirimidina

Purina

Muchos compuestos naturales presentan en su estructura anillos tipo heterocíclicos, como los que mostramos a continuación:

Cocaína, estimulante, anestésico local; se encuentra en las hojas de la coca.

Dietilamina del ácido lisérgico (LSD) psicomimético

Nicotina, se encuentra en las hojas secas del tabaco entre el 2% y el 8%.

Penicilina G, antibiótico

Como puede verse los compuestos heterocíclicos aparecen en varias moléculas de interés biológico: son heterociclos los carbohidratos, como también la clorofila y hemina, que dan el color verde a las hojas y rojo a la sangre, dándole vida a las plantas y animales. Los sitios reactivos de muchas enzimas y coenzimas son heterociclos. La herencia tiene su asiento, por último, en la secuencia de unión específica de media docena de anillos heterocíclicos a largas cadenas de ácidos nucleicos. NOMENCLATURA DE LOS HETEROCICLOS: Muchos de los heterociclos tienen nombres comunes. Además, hay varias formas alternativas de nombrar a los heterociclos que requieren memorización, no son de aplicación universal y, a veces se prestan a confusión. Para compuestos monocíclicos sencillos se utiliza prefijos para indicar la presencia y la identidad del heteroátomo: azapara nitrógeno, oxa- para oxígeno, tio- para azufre, fosfa- para fósforo y así sucesivamente.

.SÍNTESIS HETEROCICLOPENTANOS VÍA UNA SN2 INTRAMOLECULAR DE .. al final de la tabla realizaremos un breve comentario de las reacciones más significativas.SÍNTESIS DE TIOCICLOPROPANOS 4. dado que muchas de las utilizadas ya son conocidas por el estudiante en capítulos anteriores.SÍNTESIS DE AZACICLOPROPANOS 2.SÍNTESIS DE OXACICLOPROPANOS (REACCIÓN DE EPOXIDACIÓN) 3.SÍNTESIS HETEROCICLOBUTANOS VÍA UNA SN2 INTRAMOLECULAR.Oxaciclobutano Azaciclopentano Oxaciclohexano Tiociclohexano 3-metiloxaciclohexano A continuación resumiremos las formas de preparación de los heterociclos. DE 5.. en forma de tabla con un respectivo ejemplo. PREPARACIÓN DE HETEROCICLOS REACCIÓN EJEMPLO 1.

SÍNTESIS DE HETEROCICLOPENTANOS POR HIDROGENACIÓN CATALITICA .6.

SÍNTESIS DE NAPIERALSKI DE ISOQUINOLINAS BISCHLER- RUTAS PARA LA PREPARACIÓN DE HETEROCICLOPROPANOS: Los azaciclopropanos pueden prepararse por adición directa de nitrenos. Por ejemplo la irradiación o calefacción del .7. a alquenos...SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER DE QUINOLINAS 11.. análogos nitrogenados de los carbenos.SÍNTESIS PIRIDINAS DE HANTZSCH DE 9..SÍNTESIS DE FISCHER DE INDOLES 10.SÍNTESIS DE PAAL-KNORR DE 1HETERO2.4-CICLOPENTADIENOS 8.

El mecanismo de esta reacción no será comentado en este capítulo.azidocarboxilato de etilo se genera un nitreno que es atrapado por un alqueno para dar el azaciclopropano correspondiente con rendimientos moderados. Un nitreno Para el caso de la preparación de oxaciclopropanos. El método más general es la síntesis de piridinas de Hantzsch. Ejemplo: SÍNTESIS DE HANTZSCH[3] DE PIRIDINAS: Las piridinas pueden obtenerse por condensación de productos de partida acíclicos tales como compuestos carbonílicos con amoniaco. el método más generalizado es la epoxidación de alquenos. Un reactivo que permite la conversión directa de uno a otro es el tiocianato potásico. el método más simple entre otros es mediante una sustitución nucleofílica intramolecular (síntesis de Williamson) o por hidrogenación de los correspondientes sistemas insaturados. ya comentada con anterioridad en este libro (capítulo 13 y 14). que son fácilmente obtenibles. La molécula deseada se obtiene a partir de un compuesto γ-carbonílico enolizable por tratamiento con una amina (para pirroles). o P2O5 (para furanos) o P2S5 (para tiofenos). Para la obtención de anillos de cuatro y cinco eslabones. Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratación de un doble enol intermedio (o su equivalente con nitrógeno o azufre) para dar el heterociclo.4-CICLOPENTADIENOS: Un método general para éste tipo de anillos es la síntesis de Paal-Knorr. Los tiociclopropanos se sintetizan a partir de los oxaciclopropanos correspondientes. En esta reacción se combinan en varias etapas dos moléculas de un . SÍNTESIS DE PAAL[1]-KNORR[2] DE 1-HETERO-2. La transformación es estereoespecífica y transcurre con inversión en los dos carbonos que reaccionan.

con posterior deshidratación para la formación del sistema α.βinsaturado. Consiste en una adición de Michael vía enamina. (2) Formación de la enamina del 3-cetoéster con amoniaco Ataque nucleofílico del amoniaco. quien se deshidrata para dar la formación del sistema α. con posterior tautomerización hacia el sistema 1. Mecanismo de la síntesis de Hantzsch de piridinas: (1) Condensación de Knoevenagel del aldehído con el 3-cetoéster Enolización del carbono α. (5) Oxidación y descarboxilación . del acetoacetato de etilo (abstracción de H). Es una ciclación intramolecular inducida por el par de electrones de la enamina.4-dihidro que es mucho más estable. y condensación con el aldehído. con posterior desplazamiento de un protón para dar como producto final una cetoenamina. al carbonilo del grupo ceto. un aldehído y amoniaco para dar una dihidropiridina sustituida. (4) Condensación intramolecular de la cetoenamina y tautomerización. que se oxida fácilmente con ácido nítrico para dar el sistema aromático.βinsaturado. con formación de un β-hidroxi-éster. para dar el producto de adición 1. (3) Adición de Michael.compuesto β-dicarbonílico.4 sobre el producto de condensación de Knoevenagel.

Ejemplo: El mecanismo de la síntesis de indoles de Fischer se cree que empieza con la tautomerización catalizada por ácido de la arilhidrazona. Ejemplo: Mecanismo de la síntesis de Bischler-Napieralski: . el indol es. probablemente. La forma más general de obtener indoles es la síntesis de indoles de Fischer. tal como se ilustra a continuación. o un ácido de Lewis. La hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido provoca la descarboxilación. la arilhidrazona de un aldehído o cetona se trata con ácido polifosfórico (PPA) o un ácido mineral. SÍNTESIS DE BISCHLER[5]-NAPIERALSKI[6] DE ISOQUINOLINAS: Un método importante para sintetizar derivados de isoquinolina es la síntesis de Bischler-Napieralski. desde la forma imina a la forma enamina. ello causa la extrusión de amoniaco con cierre simultáneo del anillo para dar el heterociclo deseado. la cual consiste en la ciclación de derivados acilados de βfeniletilamina por tratamiento con ácidos (a menudo P2O5). el más importante ya que forma parte de muchos productos naturales. SÍNTESIS DE FISCHER[4] DE INDOLES: De entre los anillos de benceno condensado con otros anillos. El sistema resultante es un éster 3. En esta síntesis. lo que genera dihidroisoquinolinas que pueden aromatizarse. El indol está relacionado con el pirrol de la misma forma que el naftaleno está relacionado con el benceno. La síntesis en si es una ciclación intramolecular de tipo Friedel-Crafts.5-piridindicarboxílico.El compuesto obtenido en la etapa anterior se oxida fácilmente con ácido nítrico para dar el sistema aromático.

Y en medio básico en el menos sustituido. en forma de ácido. 2. 3.4-CICLOPENTADIENOS PRODUCTO PRINCIPAL .. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS REACCIÓN 1. por parte del anillo. el ataque es en el carbono más sustituido.APERTURA NUCLEOFÍLICA DE HETEROCICLOPROPANOS EJEMPLO En medio ácido.APERTURA DE ANILLOS DE HETEROCICLOBUTANOS En medio ácido. y posterior deshidrogenación catalizada por paladio y calor.SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA DE LOS 1-HETERO-2.. el ataque es en el carbono más sustituido. Protonación del nitrógeno. para luego liberar HCl. Y en medio básico en el menos sustituido. Expulsión del catalizador.Si produce el ataque del carbonilo al catalizador (POCl3). formándose una especie tipo imina. lo cual provoca una reacción tipo Friedel-Crafts.. con posterior regeneración de la aromáticidad.

LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON: BROMACIÓN CLORACIÓN NITRACIÓN ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS 4.SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA EN EL ANILLO DE PIRIDINA (A) REACCIÓN DE CHICHIBABIN (B) CON REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS (RLI) (C) SUSTITUCIÓN HALOPIRIDINAS NUCLEOFÍLICA DE . 5..SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN EL ANILLO DE PIRIDINA PRODUCTO PRINCIPAL LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON: NITRACIÓN SULFONACIÓN BROMACIÓN ALQUILACIÓN Y ACILACIÓN NO OCURREN CON LA PIRIDINA..

Recuérdese que en condiciones básicas la reacción tiene lugar sobre el centro menos sustituido. . capítulo 13).6.REACCIONES DE LA QUINOLINA E ISOQUINOLINA (A) SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA REACCIÓN DE NITRACIÓN (B) SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA REACCIÓN DE CHICHIBABIN APERTURA DE ANILLOS ESLABONES: TIPO HETEROCÍCLICOS DE TRES O MÁS Los heterociclopropanos son relativamente reactivos ya que la tensión anular se libera en las aperturas nucleófilas del anillo. y en condiciones ácidas la reacción tiene lugar en el centro más sustituido (ver apertura de epóxidos..

La química de estos compuestos es similar a la de los anillos aromáticos bencenoides activados. Normalmente se encuentra que orden de reactividad es furano > pirrol > tiofeno >> benceno.4- El pirrol. nitraciones. pueden efectuarse halogenaciones. En otras palabras. los heterociclos aromáticos de cinco miembros experimentan reacciones de sustitución electrofílica en lugar de reacciones de adición. En cualquier caso la reacción puede considerarse una sustitución nucleofílica. Al igual que el benceno. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA CICLOPENTADIENOS. y sus reacciones dan lugar a la apertura del anillo. que forma un catión con sólo dos formas resonantes. sulfonaciones y acilaciones de friedel-Cratfs CONSECUENCIAS DEL ATAQUE ELECTRÓFILO EN C2 Y C3 DE HETEROCICLOPENTADIENOS AROMÁTICOS: En donde X = O. N.La reactividad de los heterocicloalcanos con anillos de cuatro o cinco eslabones está de acuerdo con lo esperado en base a la tensión del anillo: sólo los anillos tensionados son reactivos. furano y tiofeno forman productos de sustitución electrofílica porque son aromáticos. Si se eligen las condiciones de reacción apropiadas. AROMÁTICA DE LOS 1-HETERO-2. Ejemplos: . la posición siguiente al heteroátomo. Cada uno tiene seis electrones π en un sistema conjugado cíclico. debido a que es la más rica en electrones (más nucleófila) del anillo. S La sustitución electrofilica de estos anillos aromáticos suele ocurrir preferentemente en el carbono-2. nótese que el ataque electrofílico en C2 forma un intermedio catiónico que es más estable (con más formas resonantes) que el ataque en C3.

la sustitución esperada para la sustitución electrófila sobre el anillo de la piridina. La halogenación y la sulfonación pueden efectuarse en condiciones drásticas. Reacciona forma muy similar a un anillo bencénico desactivado. tanto la sustitución en la posición 2 como en la posición 4 implican una forma con contribución muy escasa. Sustitución electrofílica en posición-2 (La tercera estructura es muy inestable. (las cuales en donde la carga positiva se encuentra sobre el átomo de nitrógeno. sin que éste tenga su octeto electrónico completo). por lo que regular se forma el producto en la posición 3. pero la nitración tiene muy bajo rendimiento. La posición .2-NITROPIRROL (83%) 2-CLOROFURANO (65%) 2-ETANOIL-5-METILTIOFENO (70%) SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN LA PIRIDINA: La piridina experimenta la sustitución electrófilica muy lentamente. idems a la posición 2) La desactivación con respecto al benceno puede atribuirse parcialmente al efecto inductivo atrayente de electrones del átomo de nitrógeno que desestabiliza el catión intermedio. contribuye poco a la estabilidad) Sustitución electrofílica en posición-3 Sustitución electrofílica en posición-4 (La segunda estructura es muy inestable. De las tres estructuras resonantes que pueden dibujarse para cada posición del ataque electrófilo. y las reacciones de Friedel-Crafts son fallidas. por el efecto inductivo atrayente de electrones del átomo de nitrógeno. Un segundo factor que reduce la reactividad del anillo de piridina hacia el ataque electrofílico es el hecho de que la formación de complejos ácido-base entre el átomo de nitrógeno del anillo (básico) y el electófilo atacante coloca una carga positiva en el anillo y por tanto lo desactiva aún más. La baja reactividad de la piridina hacia las sustituciones electrofílicas aromáticas se debe a una combinación de factores. electronegativo. Además. El más importante es el hecho de que la densidad electrónica del anillo se encuentra disminuida.

Ejemplo: . es por consiguiente más reactiva frente a la sustitución electrófila que las posiciones 2 y 4. El ataque nucleofílico en la posición 2 y 4 genera un carbanión sumamente estable. El ataque en la posición 3 da una carbanión menos estable que los anteriores. Transformaciones relacionadas con la reacción de Chichibabin tienen lugar cuando se tratan piridinas con reactivos de Grignard u organolíticos. Ejemplos: 3-Nitropiridina (22%) Acido-3-piridinasulfónico (71%) SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE LA PIRIDINA: Sustitución nucleofílica en posición 2 (La tercera estructura es muy estable. La sustitución nucleofílica sobre el anillo de piridina procede con mayor facilidad.3. Un ejemplo ilustrativo de este hecho el la reacción de Chichibabin[7]. Sustitución nucleofílica en posición 3 Sustitución nucleofílica en posición 4 (La segunda estructura es muy estable. dado que la carga negativa puede llegar al átomo de nitrógeno. idems a la posición 2). que la sustitución electrofílica. construye bastante a la estabilidad del híbrido de resonancia). aunque desactivada. lo cual es especialmente estable. la cual consiste en la sustitución de un hidruro por el anión amiduro. en particular en las posiciones 2 y 4.

Por tratamiento del N-óxido sustituido con PCl3 se elimina el oxígeno. puede convertirse a la piridina en su N-óxido.Los átomos de hidrógenos en α de una cadena lateral alquílica en las posiciones 2 o 4 de la piridina tienen una acidez similar a los de una cetona. formando sales de amonio cuaternarias: Ejemplo: Como cualquiera otra amina terciaria. Ejemplos: El N-óxido puede utilizarse a menudo como una forma “activada” de la piridina. En contraposición a la piridina misma. su óxido sufre la nitración principalmente en la posición 4. también la piridina tiene propiedades nucleófilas: reacciona con halogenuros de alquilo. mediante ácido peroxibenzoico o peróxido de hidrógeno. Lo cuál se puede explicar por las estructuras resonantes del N-óxido. Ejemplo: Como otras aminas. Ejemplos: . La reacción de un grupo carbonilo con el anión alquilo formado mediante una base constituye un método para la extensión de la cadena lateral de la piridina.

(90%) .

Ejemplo: Tanto la quinolina como la isoquinolina experimentan con facilidad reacciones de sustitución nucleófila del tipo de la Chichibabin.(véase los ejemplos del cuadro resumen). Cuando las reacciones se realizan en disolución ácida.y 4-alquilquinolinas y las 1alquilisoquinolinas tienen hidrógenos en a que son bastante ácidos y participan en reacciones catalizadas por bases. Ejemplos: Al igual que en el N-óxido de piridina.y 4-alquilpiridinas. Al igual que las 2. la reacción se produce sobre la forma protonada y la sustitución tiene lugar en las posiciones C-% y C-8 del anillo bancénico. el N-óxido de quinolina experimenta con facilidad la nitración y la reacción se produce en el C-4. las 2. Ejemplo: .REACCIONES DE LA QUINOLINA E ISOQUINOLINA: La quinolina y la isoquinolina son mucho más reactivas que la piridina en las reacciones de sustitución electrófila.

(1860-1935). Napieralski. (1857-1935). (véase capítulo 6). Alemania. Chichibabin. [7] Alexei E. Bischler. Alemania. [2] Ludwig Knorr. Alemania.[1] Karl Paal. es el mismo que propuso la proyección del carbono tetraédrico sobre un plano. Profesor de la Universidad de Erlangen. Profesor de la Universidad de Leipzig. [3] Arthur Hantzsch. (1871-1945). Alemania. [4] Emil Fischer. (1859-1921). [5] A. Profesor de la Universidad de Zürich. Profesor de la Universidad de Moscú. Profesor de la Universidad de Zürich. [6] B. . Alemania. Profesor de la Universidad de Jena.

Reacciones Orgánicas más Comunes (Síntesis de Feist-Benary) .

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