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I CLASE LIPIDOS: MARTES 1H

LIPIDOS

BIOMOLECULAS DE LIPIDOS
Todos los lípidos se caracterizan por ser moléculas no polares en su gran
mayoría, aunque a veces son tan pequeñas que se puede decir que tiene algo
de polaridad. Son muy energéticas, 9.3 kcal/gr al lado del 4.5 kcal/gr que me
da la glucosa, entonces es casi el doble de energético. Cumple muchas
funciones:

• Reserva energética

• Estructurales

• Aislamiento tanto térmico como eléctrico

• Funciona como coenzima, por ejemplo el acido lipoico

• Funciona como hormona como las hormonas esteroideas: testosterona,


cortisol, estrógenos son de naturaleza lipidica.

CLASIFICACION

Se clasifican en 2 grupos: simples y compuestos. Uds. van a encontrar una


discrepancia en los textos, para algunos los triacilgliceroles (TAG) son lípidos
simples porque lo toman desde el punto de vista de función, son simples
porque son de naturaleza energética. Esta clasificación se basa en la
estructura.

Se consideran lípidos simples aquellos que tienen todos sus componentes de


naturaleza lipidica. Se considera un lípido compuesto aquellos que tienen
adicional a los elementos lipiditos, algo no lipidico. Entre los lípidos simples
encontramos los ácidos grasos, los terpenoides, los carotenoides, esteroides,
prostaglandinas y entre los compuestos están los TAG o diacilgliceroles, los
fosfolipidos, los esfingofosfolipidos, la lipoproteína.

ACIDOS GRASOS

ESTRUCTURA
Un acido graso cualquiera tiene un grupo carboxilo y una cadena R lateral que
puede ser tan larga como Uds. quieran. De acuerdo a la cadena R, los ácidos
grasos se pueden clasificar de varias maneras:

De acuerdo al tamaño serán:

• De cadena corta: si tiene hasta 8 o 10 carbonos

• De cadena media: tiene hasta 12 o 14 carbonos

• De cadena larga: tienen más de 16 carbonos

Entre más corta es la cadena, mas rápido se absorbe. La leche materna es rica
en ácidos grasos de cadena corta y media para facilitar la absorción. Un acido
graso de cadena larga para poder entrar a un tejido tiene que ser objeto de la
digestión y de la acción de las sales biliares, asociarse a una lipoproteína, de la
lipoproteína ir hasta el hígado y de éste ser transportado en otra lipoproteína a
los tejidos periféricos. Mientras los ácidos grasos de cadena corta pasan del
epitelio intestinal, se van a circulación, se pegan a la albúmina y se transfieren
a todos los tejidos, entonces se ahorran un pedazo de metabolismo. Los
deportistas utilizan mucho los ácidos grasos de cadena corta y media antes de
la competencia porque es una forma de tener una disponibilidad de energía
rápida y eficiente.

También pueden ser saturados o insaturados. Los saturados son aquellos que
no tienen dobles enlaces; los insaturados son aquellos que presentan dobles
enlaces. Entonces se puede encontrar ácidos grasos monoinsaturados o
poliinsaturados.
También se pueden encontrar ácidos grasos de cadena lineal o de cadena
ramificada.

Desde el punto de vista nutricional pueden ser esenciales o no esenciales. Solo


hay 3 ácidos grasos esenciales: el acido linoleico, el acido linolénico y el
acido araquidónico.

NOMENCLATURA Y PROPIEDADES

De un acido graso a nosotros nos interesa cuantos carbonos tiene y si es


saturado o insaturado. Los carbonos se enumeran
desde el alfa y el último siempre será omega.
Entonces uno puede encontrarse un acido graso de
16 carbonos saturado, por ejemplo el acido
palmítico, acido de 16 carbonos saturado.

Del acido graso insaturado debo saber cuantas


insaturaciones tiene y donde están porque yo solo
puedo poner insaturaciones o dobles enlaces hasta
el carbono 9, se le puede poner insaturación en el
5,6,7, 8 y hasta el 9. Aquellos ácidos grasos que
tiene insaturaciones por encima del carbono 9, no
los puedo sintetizar y los tengo que tomar de la
dieta, en el caso del acido linoleico y linolénico.

Me dicen 2 formas de nombrarlos: este acido graso tiene 16 carbonos, 1


insaturación en el carbono 9 contando por el carbono alfa o este mismo acido
graso puede nombrarse como un acido graso de 16 carbonos con 1
insaturación y la insaturación está en el carbono 7 contando desde el extremo
omega.

Aquí me dice que el acido graso tiene 2 insaturaciones, 1 en el carbono 9 y otra


en el 12 contando desde el extremo alfa; o el acido graso tiene 18 carbonos, 2
insaturaciones, omega 6 y omega 9.

ACIDOS GRASOS INSATURADOS

Las insaturaciones tienen dos consecuencias:

Disminuyen en punto de fusión y aumenta la solubilidad de los ácidos


grasos. Todos los ácidos grasos que nosotros usamos en el metabolismo,
ácidos grasos insaturados, tiene configuración cis. Los ácidos grasos de
configuración trans son perjudiciales, se asocian a riesgo de enfermedad
cardiovascular. Los trans y lo saturados aumentan el riesgo de enfermedad
cardiovascular que los insaturados.
El punto de fusión del acido palmítico es de 63.1 C° y mi temperatura corporal
es de 37 por esto éste acido graso tiende a estar en forma sólida en mi
organismo y un acido graso de 16 carbonos con una insaturación tiene un
punto de fusión de -0.5. Entonces las insaturaciones disminuyen el punto de
fusión de los ácidos grasos. El acido esteárico (18 carbonos) tiene un punto de
fusión de 69.6 y para el acido oleico (18 carbonos con 1 insaturación) es de
13.4, o sea que disminuyen de 69.6 a 13.4; acido linoleico (18 carbonos y 2
insaturaciones) el punto de fusión es de -5°C; acido linolénico (18 carbonos con
3 insaturaciones) es de -11 °C; acido araquidonico (18 carbonos y 4
insaturaciones) es de -49.5°C. Entonces el número de insaturaciones reduce el
punto de fusión.

El acido linoleico, linolénico y araquidonico son esenciales. El acido linoleico


tiene insaturaciones en el 9 y 12, hasta el 9 yo lo podría poner, pero no puedo
poner la insaturación en el carbono 12 y éste es el que conocen como omega
6; acido linolénico tiene
insaturaciones en el carbono
9, 12 y 15 y este es el omega
3; el acido araquidonico
aunque se considera un acido
graso esencial, nosotros lo
podemos sintetizar a partir
del linolénico, podemos hacer
elongación de los ácidos
grasos, podemos hacer
insaturación de los ácidos
grasos pero solo hasta el
carbono 9.

La solubilidad también aumenta a medida que se aumentan las insaturaciones,


entre mas insaturaciones haya más soluble es el acido graso.

ACIDO GRASO SATURADO

Cuando el acido graso es saturado, a medida que aumenta el número de


carbonos, aumenta el punto de fusión y disminuye la solubilidad. Cuanto más
larga es la cadena, mayor es el punto de fusión y menor es la solubilidad.
Entonces esto es un factor físico, además de otros factores bioquímicos y
moleculares con los cuales los ácidos grasos saturados se asocian más al
riesgo cardiovascular que los insaturados.

TERPENOIDES:
Se caracterizan por tener unidades isoprenoides.Entre ellas encontramos la
vitamina A y la E y la ubiquinona o coenzima Q. Tiene que ver con la visión a
escasa luz, tiene que ver con la capacidad oxidante, con la proliferación celular

La vitamina E se ha asociado a reducir el riesgo cardiovascular en dosis bajas


pero se ha visto que cuando la dosis es mayor a 1000 unidades/día, aumenta el
riesgo de enfermedad cardiovascular

La ubiquinona hace parte de la cadena respiratoria.

CAROTENOIDES:

Aquí tenemos los betacarotenos. Hay una enzima que rompe los betacarotenos
y me da dos unidades de vitamina A. Los betacarotenos son de origen vegetal,
les dan el color a los alimentos como ahuyama, remolacha, el apio, papa
criolla.

ESTEROIDES:

Se caracterizan por tener 4 anillos que tiene 3 formas de llamarlos: anillos


esteranos, núcleos esteroideos o ciclopentanoperhidrofenantreno.

Colesterol

Entre los esteroides encontramos el


colesterol. Nosotros tenemos el
problema de que esos 27 carbonos que
tiene el colesterol, nosotros los
obtenemos de la glucólisis, acetil CoA se
convierte en colesterol, pero este anillo
se vuelve una galleta porque no
tenemos una enzima capaz de romper
este anillo, no sirve como fuente de
energía, no sudamos colesterol porque
es una molécula no polar. El colesterol
lo vamos a encontrar en dos condiciones:

con un grupo OH suelto y entonces hablamos de colesterol libre o colesterol


no esterificado o colesterol polar;
si yo le pego un acido graso a ese grupo OH a través de un enlace éster será
colesterol esterificado o colesterol no polar y éste es el más abundante en el
organismo.

El colesterol es de naturaleza animal, los animales somos los que sintetizamos


colesterol, los vegetales sintetizan ergosterol y entonces el aceite vegetal es
libre en colesterol. Los niveles normales de colesterol son por debajo de 200
mg/dL en el adulto, en los niños son mas bajos porque el colesterol hace parte
de las membranas celulares, se mete dentro de la estructura de las
membranas y juega en la fluidez de esa membrana y entonces cuando uno
está en crecimiento el colesterol difícilmente se sube porque uno lo consume
sintetizando membranas celulares, cuando es adulto joven todavía uno tiende
a manejar el colesterol porque todavía uno desarrolla masa muscular. El
problema es después que ya no se maneja tanta masa muscular.

Si se le hace la colesterolemia a un niño se puede encontrar entre 80-100;


difícilmente un niño presenta hipercolesterolemia, a no ser que presente una
patología de base, una hipercolesterolemia familiar por ejemplo.

El colesterol lo gastamos de 3 maneras:

 Sintetizando membranas celulares….el adulto cuantas membranas


cambia??? Depende del cambio de la piel, de la formación de los epitelios

 Síntesis de hormonas esteroideas: testosterona, estradiol, aldosterona,


cortisol, pero los niveles de esas hormonas siempre están en nanogramos o
picogramos y hablamos del colesterol en miligramos, entonces la cantidad
de colesterol que yo elimino por ahí no es mucha

 A través de las sales biliares: el colesterol se transforma en acido fólico y


en acido quenodesoxicolico, que son los dos ácidos biliares y los
excretamos al intestino, pero el 95-97% de esas sales biliares vuelven y se
reabsorben.

El metabolismo del colesterol es muy plano. Un paciente al que se le hace una


intervención de hipercolesterolemia, no se encuentra disminución del
colesterol por ahí a los 2 o 3 meses o de ahí para allá dependiendo del
metabolismo del paciente.

Entonces lo podemos sintetizar así.

Las hormonas esteroideas como son de


naturaleza lipidica, los receptores son
intracelulares, ellas atraviesan la
membrana celular, se asocian a los
receptores y junto con estos receptores se
van directamente al DNA y afectan la
expresión génica, van a aumentar o regular
la expresión génica, pegándose a los elementos de respuesta a los esteroides,
entonces le dicen a los esteroides activase o inhíbase.

EICOSANOIDES

Son derivados del acido araquidonico. Nosotros los tenemos pegaditos a la


membrana celular formando fosfolipidos y entonces a través de dos vías, la
ciclooxigenasa y lipooxigenasa pueden sintetizar prostaglandinas o
tromboxanos por el lado de la ciclooxigenasa y por el lado de la lipooxigenasa
los leucotrienos.

Las funciones de estos tres eicosanoides son muy variadas.

Los tromboxanos son procoagulantes, aumentan la agregación plaquetaria,


producen vasoconstricción.

Las prostaglandinas tienen el efecto contrario: antiagregantes,


vasodilatación del músculo liso, tiene que ver con el proceso inflamatorio,
aumentan la secreción de moco.

Los leucotrienos tienen que ver con la inflamación, broncoconstricción,


vasodilatadores, permeabilidad de capilares.

Hay unos fármacos que son los antiinflamatorios no esteroides que trabajan
sobre la ciclooxigenasa, entonces inhiben la producción de las prostaglandinas,
de los tromboxanos, pero también reducen la síntesis de una proteína llamada
mucina que protege la mucosa gástrica. Entonces el consumo de estos
fármacos puede producir gastralgia. Se utiliza para reducir la síntesis de
tromboxano y entonces reducir la capacidad coagulante en la persona que
tiene riesgo de infarto.

LIPIDOS COMPUESTOS

TRIACILGLICEROLES

Entre los complejos tenemos los TAG que son una


reserva energética. Los TAG son una molécula de
glicerol a la cual le pego 3 ácidos grasos, generalmente
uno de esos ácidos grasos es insaturado y se ubica en
el carbono 2; son moléculas mixtas porque tiene
diferentes ácidos grasos asociados. El acido
esteárico, linoleico y el palmítico son los 3 ácidos
grasos más abundantes. Rara vez tiene un mismo
acido graso pegado, los 3 con uno mismo,
generalmente son diferentes. Son una buena reserva
energética y la ventaja que tienen es que es una
reserva energética muy poco limitada.

Todos los componentes de los TAG los sintetizamos


nosotros a partir de la glucosa. Los carbohidratos nos
dan con que sintetizar TAG, por ejemplo una dieta rica
en carbohidrato va a hacer un buen deposito de TAG, pero nosotros tenemos
mecanismos para regular la cantidad de tejido adiposo y hasta hace unos 8
años se creía que el tejido adiposo era solo un tejido de reserva, para guardar
grasa y nada más, ahora se sabe que es un tejido endocrino, produce
hormonas y entre éstas están la leptina, adiponectina, resistina, se produce
interleuquina 6 y estas hormonas son las que juegan un papel muy importante
en la sensibilidad a la insulina, entonces el tejido adiposo reduce la sensibilidad
a la insulina. Cuando veíamos la reserva de glicógeno decíamos que la reserva
era limitada porque por cada gramo que se deposita, entran 2 gramos de agua,
pero aquí no, son moléculas no polares y no necesita de agua; entonces se
puede hacer deposito de todo lo que quiera.

FOSFOLIPIDOS:

Glicerofosfolípidos:

 Tienen como esqueleto una molécula de glicerol a la cual se le pegan 2


ácidos grasos, un fosfato y entonces hablamos del acido fosfatídico y
adicional se le puede pegar otra molécula mas.

 Si pegamos:

 Si pegamos etanolamina se formaría el fosfatidiletanolamina

 Se le pega colina y se forma fosfatidilcolina

 Se le puede pegar una molécula de glicerol y se forma un


fosfatidilglicerol

 Se le puede pegar una molécula de inosilbifosfato y formo el


fosfatidilinositol bifosfato

 Se le puede pegar una molécula de fosfatidilglicerol y formar


cardiolipina

 Hacen parte de la membrana celular

 Fosfatidilcolina funciona como surfactante pulmonar, es decir, evita que


las membranas de los alveolos se peguen y entonces éste se desarrolla
durante el periodo embrionario. El surfactante es el
dipalmitoilfosfatidilcolina. Entonces cuando el paciente no tiene
surfactante pulmonar, la membrana del alveolo colapsa, se queda
pegada

 Fosfatidilinositol 4.5-bifosfato: nosotros hacemos degradación de el ante


el estimulo hormonal por acción de fosfolipasa C, entonces rompemos y
me deja una molécula de diacilglicerol y una molécula de trifosfato de
inositol y éste aumenta los niveles de calcio intracelulares porque
aumenta la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y además el
diacilglicerol activa la calmodulina junto con el calcio. Entonces se
convierten en segundos mensajeros. En ultimas interviene en la
señalización celular

 Cardiolipina es muy abundante en la membrana mitocondrial y parece


que tiene papel en la permeabilidad selectiva de esa membrana
mitocondrial y en protegerla de la acción de la fosfolipasas

 Factor activador de las


plaquetas es un
glicerofosfolípido pero en
vez de ser un enlace éster,
el carbono 1 tiene un
enlace éter y la presencia
de ese enlace éter lo va a
hacer resistente a la
acción de la fosfolipasas.
Activa las plaquetas, aumenta la agregación plaquetaria. Es una
molécula que tiene un acido graso con enlace éter, otro pegado con
enlace éster y una molécula de colina pegada

 Plasmalógeno también tiene enlace éter, pero es un enlace éter alqueno


en el carbono 1 y en el carbono 2 tiene un enlace eter. Lo encontramos
mucho en el musculo cardiaco. También tiene una molécula de colina
pegada. Ese enlace éter le da resistencia al ataque de la fosfolipasas, es
un mecanismo de defensa que tiene la membrana del musculo cardiaco
para evitar el efecto de las fosfolipasas. Se utiliza como reservorio de
ácidos grasos poliinsaturados.

ESFINGOFOSFOLIPIDOS:

Tienen como esqueleto una molécula de esfingosina que es un alcohol de


cadena larga , de 20 carbonos, y tiene un grupo amino, entonces es un alcohol
aminado de 20 carbonos al cual se le pega un acido graso en el carbono 2 y al
carbono 1 se le puede pegar:

una molécula de fosfocolina y forma la esfingomielina;


una molécula de fructosa, glucosa o galactosa o cualquier monosacárido y
se forman los cerebrósidos, se puede tener

o glucosilcerebrósidos: son más abundantes en tejido extraneuronal

o galactosilcerebrósidos es más abundante en tejido neuronal

o fructosilcerebrósidos,

Son abundantes en la envoltura de mielina.

Le puedo pegar disacáridos, trisacáridos o tetrasacaridos y dar más


globosidos

Puedo pegarle oligosacaridos completos y formar los gangliosidos que se


caracterizan por tener el acido N-acetilmuramico dentro de su estructura. Un
gangliosido M2 tiene 2 moléculas de acido N-acetilmuramico; M3 tendrá 3
moléculas de acido N-acetilmuramico, etc. Son constituyentes de la
membrana celular pero también sirven como moléculas de reconocimiento.
No solo son estructurales sino que permiten el reconocimiento celular. El
reconocimiento de nuestras células está determinado por el complejo mayor
de histocompatibilidad y por la estructura de la membrana.

El grupo sanguíneo O tiene un esfingolípido y glucosa, galactosa, N-


acetilgalactosamina, todos tenemos esa estructura. Adicional a eso algunos
heredan la capacidad de pegarle una molécula de N-acetilgalactosmina a este
esqueleto y tendremos grupo sanguíneo A; otros tendrán la capacidad de
pegar una molécula de galactosa y tendremos grupo sanguíneo B; otros le
pegan los dos y serán del grupo AB
Se deben sintetizar y degradar de manera constante. Cuando un paciente tiene
problemas para la degradación de esfingofosfolipidos, estos se empiezan a
acumular en las células y producen enfermedades de deposito lizosomal, entre
ellas está la enfermedad de Fabry, la enfermedad Thai-Sachs, la enfermedad
de Goucher, entonces hay deficiencia en la degradación de esfingofosfolipidos

ACCION DE LAS FOSFOLIPASAS


II CLASE LIPIDOS: MIERCOLES 2H

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS


Tenemos dos fuentes fundamentalmente de ácidos grasos: una fuente
endógena y una fuente exógena. La fuente exógena está formada
principalmente por lo que proviene de la dieta, la dieta aproximadamente un
80-85% de triacilglicerol y el resto está representado fundamentalmente por
colesterol libre, colesterol esterificado, fosfolípidos y ácidos grasos.

La digestión de los lípidos comienza en la boca por acción de la amilasa


salival, aunque es poca activa si tiene papel en la digestión de los
triacilglicerol, fundamentalmente desarmando los triacilgliceroles retirándole
una molécula de ácidos grasos para dejar el 2,3 diacilglicerol.

La siguiente molécula que tiene papel clave en este proceso de digestión es la


amilasa pancreática, esta si se encarga de degradar los triacilgliceroles de
manera completa dejando solamente ácidos grasos libres y monoacilglicerol, le
está quitando el otro acido graso que está pegado a la molécula del
triacilglicerol. Estos triacilglicerol para ser objeto de la digestión y los ácidos
grasos para ser objeto de la absorción necesitan de la acción de las sales
biliares que ayudan a emulsificar y por ende van a facilitar la absorción junto
con ella necesitamos de la colipasa que también se produce a nivel
pancreático y al final de este proceso obtenemos moléculas de ácidos
grasos y de monoacilglicerol.

DIGESTION DE ACIDOS GRASOS


El proceso de la digestión del colesterol, lo vamos a discutir cuando veamos las
fuentes de colesterol vamos a dedicarnos hoy a los ácidos grasos. Estos ácidos
grasos van a entrar al enterocito, recuerden que los ácidos grasos de cadena
corta penetran mucho más fácil el medio intestinal entonces se absorben más
rápidamente, cierto? Que los ácidos grasos de cadena larga y una vez dentro
del enterocito los ácidos grasos junto con el colesterol y junto con el fosfolípido
se van a unir a una proteína que se llama APOB-48 y junto con esta proteína
van a formar una molécula grande una lipoproteína que conocemos como
quilomicrón.

Este quilomicrón se libera a circulación a través del sistema linfático y


termina en circulación central, no sucede como con los Ch que entraban al
sistema porta. En circulación central este quilomicrón que tenemos aquí va ser
objeto de la digestión por acción de una enzima que es la lipoproteín lipasa,
Esta se pega al endotelio por residuos de heparan sulfato y cuando la
cuando la lipoproteína está circulando pues simplemente ella degrada los
triacilgliceroles, libera moléculas de ácidos grasos y estos últimos van a
entrar a los tejidos: músculos, hígado, tejido adiposo y dentro de estos los
volvemos a esterificar formando nuevamente una molécula de triacilglicerol,
molécula que vamos a depositar en musculo o tejido adiposo, o que vamos a
mandar por circulación en el caso del hígado a través de las lipoproteínas
las VLDL, proteína que se encarga fundamentalmente de transportar
triacilgliceroles desde el hígado hasta el tejido extra hepático.

REGULACION DE LA ACCION DE LA LIPOPROTEIN LIPASA

La lipoproteín lipasa es una proteína que depende de dos factores: de la


presencia de la APOC-2 y de la insulina que es un activador de la lipoproteín
lipasa. Los pacientes diabéticos tienen una deficiencia de la actividad de la
insulina luego los niveles de triacilglicerol en ellos son altos. Si nosotros le
hiciéramos a un paciente una lipidemia postprandial (es decir que lo
cogiéramos en ayunas y le metiéramos una carga lipidica y le tomáramos
muestras de triacilgliceroles durante varias horas veríamos un pico máximo de
los triacilgliceroles aproximadamente a las 3 horas y luego empieza a hacer un
descenso lento para volver a los niveles normales (menores a 150 mg/ dL) más
o menos alrededor de la quinta o sexta hora, eso lo vemos en un paciente
normal. Entonces esto constituye la primera fuente de los lípidos.

La segunda fuente que tenemos en las síntesis endógena para esta el principal
aportador de sustrato va ser la glucosa y en el caso del tejido adiposo nos
vamos a dar cuanta que la glucosa se constituye el único sustrato para hacer
síntesis de triacilglicerol. Entonces vamos a necesitar básicamente dos
sustratos:

NADP reducido

acetil-CoA,
Estos dos son productos del metabolismo de la glucosa el primero por la vía de
las pentosas y el segundo por vía de la glucolisis aeróbica. Cuando yo quiero
hacer depósitos de triacilglicerol adicional a estos necesito glicerol-3p que lo
puedo obtener a partir de la Dihidroxiacetona fosfato, entonces nuevamente
este tercer sustrato que usamos viene del catabolismo de la glucosa. Entonces
miren que hay una asociación muy estrecha con el metabolismo de los CH y la
síntesis de los ácidos grasos, y se da en ambos sentidos. Vamos a hablar un
poco de la obesidad más a delante ya que produce deficiencia en el
metabolismo de los CH, reduce la sensibilidad de la insulina y empezamos a
tener un circuito que nos lleva a un gran problema.

¿Cuándo voy yo a utilizar este acetill-CoA para hacer depósito de los ácidos
grasos? Siempre y cuando haya un buen balance energético, para hacer
depositos de acidos grasos. Si la ingesta calórica es menor que el gasto
energético no voy a hacer deposito de grasas. Entonces podíamos tener
nosotros tres fuentes potencialmente de acetil-CoA para hacer síntesis de
ácidos grasos:

la glucolisis,

la beta oxidación (en contados casos porque estas dos están
contraregualdas: si esta activa la síntesis de AG no va a estar activa la beta
oxidación)

los aminoácidos (los a.a terminan en el ciclo de krebs en forma de acetil-CoA


(aa cetogenicos o mixtos) y sirven por ejemplo en el hígado).

DESTINO DE LA ACETIL CoA

A este acetil-CoA le puedo dar


dos destinos desde el punto
de vista anabólico:

síntesis de AG

síntesis de colesterol,

Cualquiera de esta dos


dependen del balance
energético, un balance
energético positivo permite la
síntesis de estos dos
productos, si es negativo el
acetil-CoA se utiliza en forma de energía.
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

La síntesis de AG es un proceso citoplasmático, pero la síntesis de acetil CoA se


da a nivel mitocondrial por la glucólisis. Recuerden que el proceso de la
glucólisis es citoplasmático hasta piruvato, luego este entra a la mitocondria,
allí dentro la piruvato deshidrogenasa lo convierte en acetil-CoA y esta debe
asociarse al oxaloacetato y hace ciclo de krebs siempre y cuando yo tenga NAD
oxidados para reducirlos si no, entonces se me acumula el citrato hasta que
sale de la mitocondria dependiendo del balance energético. Entonces cuando
tengo el acetil-CoA lo convierto en citrato y lo sacamos de la mitocondria, aquí
afuera de la mitocondria vamos a liberar las moléculas de acetil-CoA, y
nuevamente nos damos cuenta que este acetil-CoA viene principalmente de la
vía de la glucolisis pero también podemos inferir que viene de la oxidación de
los AG. Esta es una vía alterna o adaptativa cuando estamos haciendo beta
oxidación y gluconeogenesis al mismo tiempo.

Acetil CoA hacia citoplasma

Para sacar la molécula de acetil-CoA, como la membrana mitocondrial interna


es completamente impermeable al acetil-CoA no va a permitir su salida,
entonces esta molécula debe asociarse al oxaloacetato para formar citrato. Las
altas concentraciones de citrato permiten que este salga de la mitocondria, hay
un transportador para el citrato que tiene un Km elevado es decir que solo
funciona cuando hay altas concentraciones de él. En el citoplasma el citrato a
través de una enzima llamada citrato liasa se convierte en oxaloacetato y
libero la molécula de acetil-CoA que necesito para la síntesis de AG.

Este oxaloacetato por la enzima malato deshidrogenasa se convierte en


malato, este puede tener dos destinos: pasar a la mitocondria con ayuda de un
transportador que cambia malato por alfa ceto glutarato (en via de formación
de ATP por lanzadera malato para transporte de NADH) o puede quedarse aquí
en el citoplasma que es lo que principalmente sucede cuando estamos
haciendo síntesis de AG, aquí es catabolizado por esta enzima málica y lo
convierte en piruvato liberándome un NADPH, el piruvato entra a la
mitocondria y allí dentro por acción de la piruvato carboxilasa convierte el
piruvato en oxaloacetato y cerramos el ciclo.

FUENTES DE NADPH

Entonces esta enzima málica es una fuente grande de NADP reducidos en la


síntesis de AG. Si yo voy a sintetizar el acido palmítico que se usa como
ejemplo, este tiene 16 carbonos. Su síntesis consume 14 NADP reducidos de
estos, 8 son aportados por la enzima málica, entonces miren que esta enzima
funciona siempre y cuando haya un balance energético positivo, ENTONCES
ESTOY ISISTIENDO CHOCHOMIL VECES EN EL BALANCE ENERGETICO POSITIVO.

Entonces tenemos: acetil-CoA, NADP reducidos en el citoplasma. La otra fuente


grande pues es la vía de las pentosas que es muy activa en el hígado
aportándome las 6 moléculas de NADP que me hacían falta. Con estos dos
sustratos yo puedo arrancar a hacer síntesis de AG.

ACETIL CoA CARBOXILASA

La síntesis de AG comienza con la acetil-CoA carboxilasa, esta contiene dos


funciones:

tiene una función biotincarboxilasa

una función trascarboxilasa,

Luego es dependiente de la biotina, recuerden que la biotina siempre esta


pegadita al ATP porque tengo que pasar de la biotinil enzima (la union de la
enzima a biotina como coenzima) a carboxibiotinil enzima (al unir la biotinil
enzima con el grupo carboxilo) que consume una molécula de ATP.

Entonces aquí metemos una molécula de acetil-CoA con una de CO2


proveniente del bicarbonato, miren que el carbono proveniente del Co2 me lo
marcan con verde. Entonces esta suma me produce malonil coenzimaA.

Ahí está la carboxilación de la biotinil enzima, necesita ATP, entonces pasa de


acetil-CoA a Malonil-CoA y llevo en verde el carbono del bicarbonato. Ahí están
las dos funciones, recuerden que lo primero que pasa es la unión de la biotina
a la enzima produciendo el complejo biotinil enzima luego la carboxilación por
la carboxibiotinil enzima y finalmente hay la transferencia de este carbono en
este caso al acetil-CoA para producir la molécula del malonil-CoA y ese es el
resumen.

La acetil-CoA carboxilasa es la molécula clave de este proceso, ella es la que


regula la actividad de la síntesis de AG, es activa en forma polimérica
(como un polímero), entonces quienes faciliten la polimerización de la enzima
van a potenciar la regulación de los AG. Un buen inductor de la polimerización
es el citrato, la misma molécula que sirve como indicador de balance
energético. Un inhibidos alosterico de esta enzima es el acido graso libre, el a.
palmítico, compiten con el citrato por el mismo sitio alosterico, entonces
cuando tengo altas concentraciones de ácidos grasos libres la síntesis de
ácidos grasos se inhibe. Es más fuerte como inhibidor el acido graso libre que
el citrato.

Y la otra forma como nosotros regulamos esta enzima es con regulación


covalente: la fosforilación y desfosforilación.

La fosforilación de esta enzima que se hace a través de la AMPc activando la


protein kinasa A inhibe la acetil-CoA carboxilasa, entonces recuerden que
quienes activen la protein kinasa A a través de los AMPc son la adrenalina y
el glucagón, recuerden la cascada de señalización la adrenalina y el
glucagón pegándose al receptor, se activa la adenilato ciclasa, se aumentan
los niveles de AMPc y estos activan la protein kinasa A. la protein kinasa
fosforilada, fosforila la acetil-CoA carboxilasa y la convierte en su forma
inactiva.

La insulina tiene el efecto contrario, esta se desfosforila porque activa la


fosfo protein fosfatasa y acuérdense que esta quita los fosfatos a muchas
enzimas entre esas a la acetil-CoA carboxilasa, entonces la insulina va a
activar la síntesis de AG.

Hay varias formas de que cumpla esta función, acuérdense que la insulina
es la que facilita el metabolismo de la glucosa, si hablamos del tejido
adiposo la insulina facilita la entrada de glucosa a este, activa la FFK1 y eso
aumenta la velocidad de la glucólisis, entonces vamos a tener niveles altos
de acetil-CoA, niveles elevados de glucosa 6p que podrían ir a las vías de las
pentosas y lo que necesitamos entonces es facilitar la entrada de la glucosa,
potenciar la glucolisis y un balance energético positivo.

COMPLEJO ACIDO GRASO SINTASA

Una vez tenemos la molécula de malonil-CoA


pasamos a mirar el complejo enzimático acido
graso sintasa, este es formado por 6 actividades
enzimáticas:

B-cetoacil-ACP sintasa,

la malonil-CoA-ACP transferasa,

la acetil-CoA-ACP transasetilasa,

la enoil-ACP reductasa,


B cetoacil-ACP reductasa

B hidroxiacil-ACP dehidratasa

La proteína transportadora de acilos (primera) no es una enzima. Todas ellas


están en la misma cadena polipeptídica, están divididas en tres subunidades:

la primera contiene la acetil-CoA transferasa, malonil-CoA transferasa y la


ceto acil sintasa.

La segunda contiene la malonil transferasa, enoil reductasa, hidroxiacil


deshidratasa.

la última tiene la actividad tiolasa.

Lo importante no es eso, lo importantes es


que los dos complejos se encuentran cabeza
con cola, de tal forma que la primera porción
del complejo 1 de la primer enzima esta en
intime contacto con el complejo 2 y 3 de la
segunda enzima.

La importancia radica en que la proteína


transportadora de arriba es una proteína que
dentro de su cadena polipeptídica pegado a un
residuo de serina tiene una molécula de acido
pantoténico asociado aun fosfato y esto tiene
un grupo sulfhidrilo aquí, este se convierte en
un brazo que empieza a pasar los sustratos de
un complejo enzimático al otro, de tal forma
que yo voy a tener dos proteínas
transportadoras de acil por cada componente
del dimero, eso significa que voy a hacer
síntesis de dos ácidos grasos al tiempo.

Por un lado se encuentra a nivel del polipéptido cetoacilsintasa presenta un


grupo sulfidrilo unido a un residuo cys, y por otro la proteína transportadora de
acilos también presenta un grupo SH unido a un residuo de serina.
¿CÓMO SE HACE ESA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS?

1. transferencia de acetil CoA y malonil CoA

Entonces tenemos aquí la ceto acil sintasa, esta dentro de su estructura tiene
un residuo de cisteína entonces miren tiene un grupito sulfhidrilo y aquí está la
proteína transportadora de acilos con la molécula de acido pantoténico: la
fosfopantoteina con un grupito sulfhidrilo también hay sueltico. Necesitamos
moléculas de acetil-Coa que va a funcionar como sebador, esta molécula se
pega al residuo de cisteína de la ceto acil sintasa por la enzima acetil-CoA
transasetilasa. Una vez tenemos esta primera molécula aparece la molécula de
malonil-CoA que nosotros sintetizamos en el primer paso, esta molécula se
transfiere a la proteína transportadora de acilos que lo hace una malonil
transferasa, ahora tengo acetil pegado acá y malonil pegado acá.
CONDENSACIÓN (B-cetoacetyl-ACP sintasa)

Lo siguiente que vamos a tener es una condensación, la acetil-CoA se va


apegar a la molécula de malonil-CoA y aquí hay una reacción de condensación,
se pierde un carbono que provenía del bicarbonato y me queda la beta
acetoacetilo, esto lo hace la cetoacetil sintasa que sintetiza esta primer
molécula la beto ceto acil, los cuatro carbonos que hacer parte de la ceto acil
proviene de la acetil-CoA y mire que estoy pegando dos unidades de carbonos
cada vez eso significa que lo AG van a tener numero par de carbonos, nosotros
no sintetizamos AG de cadena impar, todos son numero par de carbonos.

Esta condensación se da de forma termodinámicamente favorable gracias al


bicarbonato unido en la reacción anterior (en la cual se utilizo energia del ATP)
que luego es retirado por que el C2 del malonil CoA-ACP, es atraído por la
unión del tioesther del cetoacil sintasa, permitiendo así la unión entre el acetil
CoA y el malonil CoA para formar beta-acetoacetil-ACP y bicarbonato. De esta
forma se van agregando de a dos carbonos a la cadena. La condensación es
catalizada por la B-cetoacil-ACP sintasa.

REDUCCION (Cetoacetil reductasa)

Una vez tengo este paso, la ceto acil


sintasa, viene la primera reacción de
oxido reducción: ceto acil pasa a ser
beta hidroxibutiril-ACP, el NADPH
me dona los equivalentes reductores
para destruir este enlace ceto y
reemplazarlo por grupo hidrogeno
con la enzima ceto acil reductasa.

DESHIDRATACION-INSATURACION (B-hidroxibutiril-ACP deshidratasa)


Teniendo ya este B-
hidroxibutiril-ACP el siguiente
paso es una deshidratación
convirtiendo a este en trans
butenoil, establezco una
insaturación entre carbono 2 y
carbono 3 y se libera una
molécula de agua, miren que SU FORMA ES TRANS-BUTENOIL-ACP, eso es
clave porque en la beta oxidación nosotros llegamos a tener esta molécula de
butenoil pero con configuración cis y en ese caso de la beta oxidación no
podemos usarlo en la síntesis de AG porque la configuración es diferente.

REDUCCION DEL DOBLE ENLACE (enoil-ACP reductasa)

Y la última reacción que tenemos es una reacción de


reducción nuevamente, el trans butenoil lo
reducimos y producimos este butiril pegado a la
proteína transportadora de acil. Este butenoil le
rompemos el doble en lace y queda una molécula de
butiril, reacción en la cual el NADPH + H dona sus
hidrógenos para la formación de butiril-ACP.

Lo último que hacemos es


esto como la molécula de
butiril está pegado a la
proteína transportadora
de acilos lo que vamos a
hacer es transferir esa
molécula de butiril a la
ceto acil sintasa y dejar la
proteína transportadora de acil libre, esto lo hace una molécula que se llama
acil transferasa.

Nuevamente entra una molécula de malonil a la proteína transportadora de


acil, por accion de la malonil transacetilasa, y hacemos las cuatro reacciones:
condensación, reducción, deshidratación y reducción, y la molécula se crece en
dos carbonos y volvemos y la transferimos y volvemos a repetir el ciclo
cuantas veces lo necesitemos.

De que depende la intensidad en que se repita el ciclo? De una enzima que


se llama tiolasa, esta separa el AG del AG sintasa, rompe este enlace de la
proteína transportadora de acil con AG resintetizado. Normalmente la tiolasa
reconoce el AG de 16 carbonos, el acido palmítico, lo separa pero hay tiolasas
para AG de cadena más corta por ejemplo en la glándula mamaria hay tiolasa
para AG de 8 y 12 carbonos para poder hacer la síntesis de AG de cadena corta
y cadena media de la leche materna.

Esta AG sintasa es un complejo inducible, dieta rica en


CH inducen la expresión de este complejo enzimático,
mientras que el ayuno es un inhibidor en la expresión de
esta proteína. Entonces cuando yo tengo una dieta rica
en CH y estoy generando grandes cantidades de
insulina, estoy facilitando la entrada de la glucosa,
estoy facilitando la glucólisis, estoy dándole
sustratos a la síntesis de AG, estoy estimulando la
acetil-CoA carboxilasa porque la desfosforilo y
estoy induciendo a la AG sintasa, entonces miren que estoy
favoreciendo toda la síntesis de AG.

SINTESIS DE TRIACILGLICEROLES
Qué pasa con estos AG? Resulta que estos AG no pueden quedar suelticos en
tejido adiposo o hígado, tiene que sintetizarse o depositarse en forma de
triacilglicerol. Entonces nosotros tenemos dos fuentes de glicerol 3p que es el
sustrato que utilizamos para sintetizar el triacilglicerol,

La primera fuente glicerol es el proveniente de la degradación de las


moléculas de triacilglicerol, cuando yo rompo el triacilglicerol dejo moléculas
libres de glicerol y en el hígado hay una enzima que se llama glicerol
kinasa que convierte este glicerol en glicerol 3p y con este yo puedo
empezar a hacer la síntesis de triacilglicerol.

La segunda fuente que tenemos que es básicamente a nivel del tejido
adiposo no expresa la glicerol kinasa entonces allí lo que se hace es
sintetizar el glicerol 3p, esto se hace a partir de la glucólisis.
Dihidroxiacetona fosfato por acción del glicerol 3p deshidrogenasa se
convierte en glicerol 3p. Entonces miren que el tejido adiposo solo puede
hacer síntesis de triacilgliceroles a partir de glucosa. Una vez tengo la
molécula de glicerol 3p entonces aparece una acil transferasa y empieza
apegarle una AG, dos AG para formar el ácido fosfatídico. Entonces aquí nos
vamos a abrir un poco porque resulta que le ácido fosfatídico es el sustrato
para la síntesis de fosfolípidos, entonces tenemos que mirar rápidamente
como se sintetizan esto fosfolípidos y a partir de ese ácido fosfatídico hay
una fosfatasa que le quita a este un fosfato dejándolo 1,2 diacilglicerol, y
este ultimo recibe el tercer AG y se convierte en triacilglicerol.
Otra fuente que tenemos de 1,2 diacilglicerol, el monoacilglicerol
proveniente de la dieta. Acuérdense que la lipasa pancreática está
rompiendo los triacilgliceroles quitándole el AG pegado al carbono 1 y el
pegado al carbono 3 y deja 2 monoacilglicerol que entra al enterocito. Este 2
monoacilglicerol con ayuda de una acil glicerol transferasa lo convertimos
1,2 diacilglicerol y finalmente en triacilglicerol.

Los triacilgliceroles recuerden que son moléculas mixtas no tienen por lo


general el mismo AG en los tres carbonos. Los más abundante son el acido
palmítico, esteárico, el oleico y linoleico. La disponibilidad de sustrato es
la que dicta cuanto triacilglicerol sintetiza mi organismo y la disponibilidad de
sustrato depende básicamente de la dieta dependiendo de lo CH que consuma,
que tanto disponibilidad de energía tengo y eso va a dictar cuantos
triacilgliceroles sintetizo.

Claveles hasta ahí???

Respuesta para lesly: el acido fosfatidico es sintetizado básicamente a partir de


un sustrato que es el glicerol 3p, al acido fosfatidico no es más que coger un
glicerol 3p y pegarle dos AG lo hacen las 1 acil transferasas y 2 aciltransferasas
entonces le van a pegar el AG al carbono 1 y al carbono 2 y se va producir al
acido fosfatidico. La fuente de glicerol 3p pueden ser dos: a nivel del hígado
tenemos una enzima que se llama glicerol kinasa entonces coge ese glicerol
proveniente de la degradación de los triacilgliceroles y me los recicla y los
convierte nuevamente en glicerol 3p. Esta fuente es básicamente hepática o
muscular

El tejido adiposo no expresa esta enzima aquí el glicerol 3p se sintetiza a partir


de la glucosa, de la Dihidroxiacetona fosfato usando el glicerol 3p
deshidrogenasa. Supuestamente cuando estamos en ayuno cogemos ese
triacilglicerol y lo desarmamos y le damos las 3 moléculas de AG, la metemos a
circulación y el glicerol del tejido adiposo queda suelto, pero ese glicerol no lo
puedo reutilizar del tejido adiposo, entonces lo manda hasta el hígado para que
el hígado lo convierta en glicerol 3p y pueda utilizarlo como fuente de sustrato
para sintetizar AG o con acción de esta glicerol 3p deshidrogenasa convertirlo
en Dihidroxiacetona fosfato y se va para la gluconeogenesis.

El acido fosfatidico se forma de tres fuentes:

1. del 2 monoacilglicerol de la dieta que es absorbido por el enterocito, que


por acción de una glicerol cinasa en presencia de ATP me dona el
fosfato, formando monoacilglicerol fosfato.

2. el glicerol libre reciclado por el higado de la degradación de


triacilgliceroles. Este glicerol por acción de una glicerol cinasa en
presencia de ATP que me dona el fosfato me forma glicerol 3 fosfato.
3. de la glucosa que durante la glucólisis produce diacliglicerol, que por
acción de una glicerol 3 fosfato deshidrogenasa en presencia de NADPH
me forma glicerol 3 fosfato, reacción reversible.

Este glicerol 3p es unido a los ácidos grasos mediante la acil transferasa, pero
para que esto se de requiere que el acido graso libre se una a CoA por acción
de un ATP, y ese CoA luego es liberado.

El acido fosfatidico es el sustrato para sintetizar los gliceridofosfolipidos, los


fosfolipidos y los triacilgliceroles.

Los triacilgliceroles se sintetizan por acción de una fosfatasa que retira el


fosfato al C3 y por acción de la acil transferasa se une otro acido graso libre.

Los ácidos grasos de cadena corta y de cadena mediana cuando entran a


circulación como son moléculas no polares se tiene que pegar la albúmina y
transportarse asociado a ella, pero la albúmina no solo transporta ácidos
grasos, también transporta aminoácidos no polares como algunas hormonas
esteroideas, entonces hay momentos donde existe una competencia entre
estas moléculas, en estado de ayuno el transporte de aminoácidos no polares
se reduce porque hay una competencia con los ácidos grasos, eso tiene
implicaciones en el paciente cuando hacemos interpretaciones del estado
metabólico, en qué condiciones esta o cual tipo de aminoácidos o fármacos le
estamos dando al paciente por el desplazamiento que provoque .

REGULACION DE LIPIDOS
Siempre el análisis de lípidos va de la mano con el análisis de carbohidratos.

El citrato en la síntesis de lípidos pasa a ser fuera de la mitocondria por acción


de la enzima málica, piruvato.

Tenemos acetil CoA en el citoplasma, la enzima acetil CoA carboxilasa


convirtiéndome en los malonil CoA. La acido graso sintasa convirtiéndome los
ácidos grasos que necesitaba y este se asocia con el glicerol tres fosfato y se
asocia en forma de triacilglicerol.

La regulación se da de tres formas:

1. REGULACION SOBRE LA ACETIL COA CARBOXILASA

Sobre la acetil CoA carboxilasa que es activa en forma de polímero y es


activada por el citrato que es un indicador de buen balance energético. Es
inhibida por el acido grasos libres, el producto final de la vía, es inhibidor por
retroalimentación. Hay una competencia por el citrato y el acido graso por el
sitio de regulación alostérica. Para evitar la inhibición cuando Ud. tiene una
dieta postre dependiente, y Ud. esta sintetizando ácidos grasos, esos ácidos
grasos deberían inhibir la enzima, pero Ud. los deposita como triglicéridos y no
inactiva a la enzima, porque la regulación que se le da a la enzima no vale
cuando hay glicerol 3p. Adicional a eso, el acido palmítico, el acido graso libre
es un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa y se deja de producir acetil CoA,
pero el mecanismo regulatorio es teórico, y funciona mas cuando yo estoy en
condiciones de ayuno, porque si Ud. está en condiciones postprandiales y tiene
gran cantidad de ácidos grasos, también tiene disponibilidad de glicerol 3p,
porque los dos viene de la misma ruta, entonces yo podría depositar esos
ácidos grasos en forma de triacilgliceroles y no voy a encontrar esta inhibición
en el estado postprandial, pero en el estado de ayuno cuando yo hago lo
contrario, cuando movilizo gran cantidad de triacilglicerol(TAG) y elaboro
ácidos grasos libres, ellos llegan hasta la fibra muscular en donde pueden
entrar fácilmente dependiendo de su concentración y estas altas
concentraciones de acido palmítico en el músculo inhibe la glucólisis, entonces
el músculo deja de usar la glucosa y empieza a usar los ácidos grasos. Porque
no hacemos inhibición de la glucólisis como tal, ¿por qué no hacemos inhibición
de la fosfotructoquinasa????? Porque en el músculo es posible que vaya a
necesitar energía por vía anaeróbica, entonces a él le garantizamos el aporte
de piruvato y lo puede convertir en lactato y este lactato lo podemos reciclar y
convertir en piruvato, peor lo que no le podemos permitir es que pasa de
piruvato a acetil CoA porque no tenemos forma de reversar esa reacción, no
hay forma de convertir la acetil CoA en piruvato.

La PFK1 no se inactiva por que se requiere la glucólisis en músculo para la


producción de piruvato que será utilizado para formación de lactato que se
reutilizara en el hígado.

2. REGULACION HORMONAL

INSULINALa insulina tiene varios efectos sobre los ácidos grasos:


Facilita la entrada de los ácidos grasos al tejido adiposo
Aumenta la exposición de los transportadores GLUT 4, entonces la glucosa
entra fácilmente al tejido adiposo, dentro del tejido adiposo la insulina es
estimulante de la fosfofructoquinasa 1 entonces me garantiza que la glucosa
que está llegando por lo menos se va a convertir en piruvato.
La insulina es activadora de la piruvato deshidrogenasa y el piruvato se va a
convertir en acetil CoA fácilmente en presencia de insulina.
Adicional a esto la insulina es activadora de la acetil CoA carboxilasa,
entonces facilita el paso de acetil CoA a malonil CoA
Es activadora también de la vía de las pentosas ya que induce la glucosa 6p
deshidrogenasa que es la enzima regulatoria de la vía y entonces facilita la
disponibilidad de NADP.
La insulina es activadora de la lipoprotein lipasa lo que facilita la
disponibilidad de acido graso del músculo y el tejido adiposo para hacer mas
fácil el depósito en forma de TAG.
La acetil CoA carboxilasa que es activada por la insulina.

GLUCAGON Y ADRENALINA

El glucagon y la adrenalina bloquean la acetil CoA carboxilasa.

Un paciente diabético tiene buena actividad de la insulina y esto facilita el paso


de glucosa hasta acetil CoA, pero glucagon y adrenalina bloquean acetil CoA
carboxilasa, entonces el exceso de acetil CoA que principalmente proviene de
la oxidación de ácidos grasos, no le queda de otra que venir a sintetizar
cuerpos cetónicos la cetogenesis que se ve con la beta oxidación es una ruta
de adaptación.

TANTO LA INSULINA COMO EL


GLUCAGON Y ADRENALINA
REGULAN A LA ACETIL COA
CARBOXILASA MEDIANTE
REGULACION COVALENTE,
FOSFORILANDO
(INACTIVANDO-GLUCAGOS) Y
DESFOSFORILANDO
(ACTIVANDO-INSULINA).
3. REGULACION ENDOCRINA DEL TEJIDO ADIPOSO

Debemos tener un mecanismo regulatorio de la cantidad del tejido adiposo,


hasta hace unos años se creía que era un tejido de depósito, hoy en día se
sabe que tiene funciones endocrinas.

Produce hormonas como leptina, resistina, adiponectina, factor de necrosis


tumoral alfa, interleucina 6

La leptina es directamente proporcional al tejido adiposo, este leptina se va


hasta el sistema nervioso central (hipotálamo nucleo arcuado) y allí a través va
a disminuir la producción de neuropeptido Y, y reduce la sensación de apetito y
aumentan el gasto calórico. La actividad incrementada en el núcleo arqueado
actúa sobre el núcleo paraventricular para inhibir la producción de NPY en ese
lugar, reduciendo así el apetito. La actividad del núcleo arqueado también
estimula la liberación de CRH, que también disminuye el deseo de alimentarse
e incrementa el gasto energético. Se pensó haber descubierto la cura de la
obesidad pero no contaron que la leptina tiene un efecto sobre el desarrollo
embrionario y un efecto sobre el desarrollo de las gónadas. La leptina hace
insensible al tejido adiposo a la acción de la insulina y el páncreas secreta mas
insulina y esto empieza a hacer mas deposito de grasa y a producir más leptina
y se hace un circuito porque se vuelve más resistente, hasta el páncreas ya no
da más y se empieza a desarrollar la diabetes.

La liponectina es sensibilizante para la insulina, pero se produce


inversamente proporcional al tejido adiposo y esto promueve la resistencia a la
insulina.

La adiponectina también promueve la resistencia a la insulina y se produce


de forma directa con la cantidad de tejido adiposo.

El factor de necrosis tumoral alfa promueve procesos inflamatorios y la


aterosclerosis es un proceso inflamatorio y la obesidad puede estar asociada
también a riesgo de la aterosclerosis, disminuye el apetito y aumenta la
secreción de hormona corticotropina (CRH).

La interleucina 6 actúa sobre el sustrato de respuesta a la insulina entonces


actúa en la actividad de respuesta a la insulina. La interleucina también tiene
un efecto que promueve la hipertensión.

Cuando un paciente tiene obesidad, hipertensión, diabetes ya tiene tres de 5


factores que determina el síndrome de resistencia a la insulina o síndrome
metabólico y el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular presentando
el síndrome metabólico es 5 veces mayor que en un paciente sano.

El tejido adiposo puede tener dos causas

1. Consume muchas calorías y su gasta calórica es normal que los demás


2. Consume lo normal de calorías pero el gasto metabólico es muy bajo.

ELONGACION E INSATURACION DE LAS CADENAS DE ACIDOS GRASOS

Los ácidos grasos que nosotros


tenemos son ácidos grasos de 16
carbonos saturados pero no solo
necesitamos ácidos grasos de 16
carbonos, lo que hacemos es
elongar los ácidos grasos y el
principal sitio para realizar esto
es retículo endoplasmático,
pega unidades de dos carbonos,
por lo tanto sigue siendo un acido
grasos de un numero par de
carbonos, y estas unidades de
dos carbonos proviene de la
malonil CoA y esta la
sintetizamos a partir de acetil CoA. Necesitamos que haya un buen balance
energético, y esta instauración es más fácil para ácidos grasos insaturados,
pero no significa que no se pueda hacer en ácidos grasos saturados.

El otro tipo de elongación que hacemos que no es muy activo es a nivel de la


mitocondria, no es muy activo porque necesita potenciales de oxidorreducción
muy altos, y tiene que haber un MUYYY buen balance energético y el
precursor para esos carbonos es la acetil CoA, el problema de elongar los
ácidos grasos a nivel de la mitocondria es sacarlos ya que necesitan un
transportador.

A los ácidos grasos podemos pegarles instauraciones pero para esto


necesitamos desaturasas y una reductasa de citocromo B son
dependientes de NADPH lo que significa que tiene que haber un buen balance
energético,

Tenemos desaturasas para el carbono 5, el carbono 6 y el carbono 9 de ahí


para allá ya no hay forma de pegarle mas instauraciones es decir que los
ácidos grasos que tiene instauraciones en el carbono 11 – 12—15 no los
sintetizamos acido linoleico, acido linolénico y acido araquidónico.
Pero recuerden que el acido araquidonico es un acido semiesencial para
nosotros porque lo puedo sintetizar a partir del acido linoleico, en ultimas
podemos alargar el acido graso, desaturarlo, entonces a partir del de 16
carbonos tener el de 18.

SINTESIS DE GLICEROFOSFOLIPIDOS:

Para sintetizar glicerofosfolipidos puedo arrancar de dos lados: del acido


fosfatidico o de diacilglicerol.

Si lo que voy a sintetizar es fosfatidil colina o fosfatidil etanolamina


arranco de diacilglicerol, siempre se va a activar con un nucleótido de
citidina, el citidin trifosfato , activa la etanolamina y la colina y ya con ellas
activadas es que yo puedo hacer la síntesis de esos dos fosfolipidos.

Cuando voy a sintetizar fosfatidil inositol o fosfatidil serina, ya que se


arranca desde acido fosfatidico, no desde diacilglicerol, al acido fosfatidico le
pego el inositol y le pego la serina para formar la fosfatidilinoserina y formar
el fosfatidilinositol luego este por acción de una quinasa le pego dos fosfatos
para convertirlo en fosfatidil inositol trifosfato, es un proceso que
consume energía.

La colina y la etanolamina son activados en presencia de ATP por una cinasa,


formando fosfoetanolamina o fosfocolina, luego en presencia de una
citidiltransferasa, se le trasfiere un nucleótido de citidintrifosfato (CTP),
expulsando el fosfato que provenía del ATP, formando CDP-etanolamina o CDP-
colina, de esta forma una transferasa facilita la unión entre diacilglicerol y la
colina o etanolamina, desprendiendo CMP.

SINTESIS DE EICOSANOIDES
Los eicosanoides se sintetizan a partir del acido araquidónico por dos rutas:
La ciclooxigenasa
La lipooxigenasa
La ciclooxigenasa establece anillo que tiene dos
oxigeno a través de la COX 1 Y COX 2 ambas
son inhibidas por antiinflamatorios no
esteroides por ello el consumo de aspirina e
ibuprofeno reduce la síntesis de prostaglandinas
y tromboxanos pero produce irritación sobre la
mucosa gástrica, por eso hay que usar inhibidores
solo de la COX 2.
La ciclooxigenasa actúa inicialmente trasformando
el acido araquidónico en prostaglandina PGH2,
precursor tanto de la prostaglandinas como de los
tromboxanos.

Por la vía de la lipooxigenasas yo sintetizo los


leucotrienos dependiendo del número de
instauraciones podría ser leucotrienos C4 en fin
depende de donde se ubique la instauración,
leucotrienos A, C, D dependiendo de donde se
ubique este grupo OOH.
Las lipooxigenasa simplemente asocian grupos OH, mientras la ciclooxigenasa
establecen el ciclo con el oxigeno, la prostaglandina G2 es el precursor
COMO SE EMPATA LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS Y EL
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS:
Un paciente con deficiencia del glicógeno sintasa es la que permite depositar la
glucosa en forma de glucógeno en el músculo y en el hígado. El paciente tiene
hipoglicemia, hipertriacilglicidemia, hipercolesterolemia, debilidad muscular,
entre otros. Supuestamente este debería tomar la glucosa y convertirla en
acetil CoA, y parte de la glucosa debería depositarse en forma de glicógeno,
como este no hace el deposito de glicógeno la única vía de la glucosa es entrar
a la glucólisis para convertirse en acetil CoA, de la glucólisis obtenemos glicerol
3p y de la vía de la pentosas NADPH por lo que tiene aumentada la síntesis de
AG por un aporte grande de acetil CoA, además tiene un gran aporte de
glicerol 3p con lo que aumenta la síntesis de TAG dando la
hipertriacilglicidemia, la acetil CoA se vuelve buena fuente para sintetizar
colesterol junto con el NADPH, como no tiene depósitos de glucógeno en el
momento en que haga un ayuno va a tener tendencia a la hipo glicemia, y
como no hay reserva de glicógeno el músculo va a tener debilidad pues no hay
aporte energético. Este análisis se hace en ayuno.
III CLASE LIPIDOS: LUNES 1H

DIGESTION DEL COLESTEROL

El colesterol es muy fácil de sintetizar


pero muy difícil de degradar, ya que el
juego de anillos
ciclopentanoperhidrofenantreno no es
degradable en nuestro organismo ya
que no tenemos una enzima para ello.

Puede estar en forma esterificada o no


esterificada. La forma no esterificada es
cuando esta unido a el grupo OH, y le
da una polaridad, pero la forma mas
abundante en nuestro organismo esta de forma esterificada.

El colesterol en nuestro organismo


proviene de dos fuentes: la fuente
exógena y la fuente endógena, en
la fuente exógena este es un
producto netamente animal, ya
que los vegetales producen
ergosterol, de una forma diferente.

El colesterol de la dieta, puede


venir de dos formas, como
colesterol esterificado y colesterol
libre, el colesterol esterificado es
digerido por una enzima que se
llama colesterol Ester hidrolasa, o colesterol esterasa, una enzima de origen
pancreático, entonces le quita el acido graso que tiene pegado el Ester de
colesterilo o colesterol esterificado en el grupito OH, allá en el anillo A. En el
anillo A es donde se encuentra el radical acilo u OH. De tal forma que todo el
colesterol pasa a ser colesterol libre, que es el que nosotros absorbemos , y
dentro del entericito este colesterol libre se va nuevamente a reesterificar y
ahí interviene una enzima que se llama acilcolesterol transferasa o también la
pueden encontrar como acil colesterol acil transferasa, entonces con esta
enzima nosotros volvemos a resterificar el colesterol, de esta forma el
colesterol pasa a hacer parte del quilomicron y en forma de quilomicron lo
vamos a llevar a circulación linfática.

La otra fuente grande que nosotros tenemos es la endógena, hay una gran
síntesis de colesterol en el organismo todas las células son capaces de
sintetizar colesterol, pero los tejidos que mas sintetizan colesterol son el
hígado, las glándulas suprarrenales y las gónadas, pero recuerden que todos
los órganos tienen capacidad de sintetizar colesterol.

Tenemos un depósito de colesterol en nuestro organismo, el destino que le


podemos dar a ese colesterol va a
ser variado.

Primero lo vamos a utilizar para


la renovación tisular, para la
regeneración de los epitelios,
tracto gastrointestinal, tracto
respiratorio, hasta renovación
tisular cierto, esto tal vez es el
factor por el cual rara vez le van
a encontrar a un niño niveles de
colesterol alto, rara vez
encuentran una
hipercolesterolemia en un niño o
un joven, por que gran parte de ese colesterol lo esta utilizando para la
renovación tisular. Normalmente un adulto debe tener los niveles de
colesterol de menos de 200 mg/ dl , pero ustedes en los niños encuentran
niveles de 70, 80, 90 mg/dl, una hipercolesterolemia de un niño debe estar
asociado a una enfermedad ( creo que es una disglicidemia) de carácter
genético.

La otra posibilidad que le damos nosotros es eliminar el colesterol es la


excreción en la piel, tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, cuando
hacemos recambio de células, esas células que estamos eliminando en su
membrana llevan colesterol.
La otra posibilidad es la transformación en productos como las sales biliares,
o las hormonas esteroideas, o la producción de la vitamina D (a nivel de
piel).

De esas tres maneras nosotros nos vamos a encargar de eliminar ese deposito
de colesterol, lo que sucede es que cuanto mayor es nuestra edad, menor es la
posibilidad de la renovación general, pero las dieta sigue aportando la misma
cantidad de colesterol, uno no pierde la costumbre con la cuchara, entonces la
cantidad que le estamos dando al organismo de esta fuente sigue siendo la
misma, pero la eliminación ya es muy baja, entonces los niveles de colesterol
empiezan a aumentar.

SINTESIS DEL COLESTEROL

En estas charlas nos vamos a dar cuenta de lo lento que es el metabolismo del
colesterol y como nosotros lo podemos evaluar.

La síntesis del colesterol se puede dar en tres fases

• la síntesis del mevalonato

• la síntesis del escualeno

• y la síntesis del colesterol

En otros textos ustedes van a encontrar 5 pasos (la síntesis de mevalonato,


síntesis de escualeno, síntesis de derivados isoprenoides, síntesis del
argosterol y finalmente síntesis del colesterol), pero lo vamos dejar así.

A. SINTESIS DE MEVALONATO

Vamos a mirar la primera fase, de entrada vamos a


saber que la síntesis del colesterol es una vía
endergonica, necesita bastante energía, para
sintetizar una molécula de colesterol, yo necesito 18 moléculas de ACETIL
COA, (entonces multipliquen 18 * 12 y miren toda la cantidad de energía que
estoy dejando de producir), adicional a esto estoy gastando 16 moléculas de
ATP , y si mi memoria no esta mal unas 16 moléculas de NADH (reducido),
entonces observen ustedes la cantidad de energía que se necesita para
producir colesterol, entonces por eso esa es la primera medida que le dan
ustedes al paciente , que es hacer actividad física, no por que haciendo la
actividad física el oxide colesterol, sino por que haciendo actividad física le
restamos la energía que se necesita para hacer síntesis de nuevas moléculas,
ese es el objeto de la actividad física con los pacientes con
hipercolesterolemia.

Entonces como hacemos la síntesis de mevalonato?, se hace en tres pasos

1. primero hacemos una síntesis de cetoacetil COA, eso lo cataliza una


enzima que es la tiolasa , la misma enzima que vemos que se encarga
de separar los ácidos grasos, la misma enzima que se encarga de
separar la ACETIL COA cuando hacemos beta oxidación, la misma
enzima que va a trabajar en la síntesis de los cuerpos cetonicos, esta
enzima asocia dos moléculas de ACETIL COA y forma CETOACETIL COA,

2. aparece otra enzima que es la HMG


COA sintasa (beta-hidroximetil-glutaril
COA sintasa), entonces lo que hace es
que a esa tiolasa le pega otra molécula
de ACETIL COA , y produce otra
molécula que es la beta hidroxi metil
glutaril COA. La HMG COA SINTASA ES
CITOSOLICA EN SINTESIS DE HMG COA,
PRO QUE LA ISOENZIMA MITOCONDRIAL
SE UTILIZA PARA LA SINTESIS DE
CUERPOS CETONICOS.

3. 3. y viene la enzima, la
reacción que para
ustedes tiene la mayor
importancia que para
ustedes es esta, la HMG
COA reductasa
(ubicada en el RE)
convierte el beta hidroxi
metil glutaril COA en
mevalonato (reduce un
grupo cetonico en
presencia de NADH de
acá), esta es la enzima
clave del proceso , esta es la que regula la maquinaria, ustedes van a
hacer inhibición de esa enzima en los pacientes con hipercolesterolemia
cuando los tratan con estatinas (las estatinas son inhibidores
competitivos de esa enzima )

La síntesis de colesterol tiene un ciclo, el pico máximo de la síntesis se da 6


horas después de que ha oscurecido, mas o menos 12 de la noche es ese pico,
y el mínimo esta mas o menos al medio día. Por eso ustedes le dan al paciente
las estatinas en la noche.

Entonces esa es la enzima clave, esa enzima es inhibida por el colesterol, es un


inhibidor alostérico (Regulación por retroalimentación) de la enzima.

B. SINTESIS DE ESCUALENO

Vamos a mirar como seguimos haciendo la síntesis, quiero que vean el


consumo de energía. Entonces mevalonato lo fosforilo y lo convierto en
fosfomevalonato, y le pego otro fosfato y queda pirofosfomevalonato, y le pego
otro y queda 3-fosfo 5-pirofosfomevalonato, y a partir de este yo sintetizo los
dos derivados isoprenoides (isopentenil pirofosfato a metil aril pirofosfato), que
he hecho? Simplemente he fosforilado el mevalonato y luego le he hecho una
descarboxilacion, no les estoy habando de enzimas por q aquí las enzimas no
tienen mucha importancia.

Entonces miren la cantidad


de energía que estoy
gastando
pirofosfomevalonato, 3- fosfo
5-pirofosfomevalonato a
partir de este obtengo
isopentenil pirofosfato y metil
aril pirofosfato, que se hacen
con estos dos? , asociarlos y
producir geranil pirofosfato, y
con este geranil pirofosfato
unido a otro isopentenil
pirofosfato producimos
farnesil pirofosfato, a partir
del farnesil puedo sintetiza
diolicol y ubiquinona (el
diolicol es una sustancia que
la usamos para hacer
prenilacion de las proteínas es decir pegarles los lípidos, y la ubiquinona es una
sustancia que ya saben ustedes donde trabaja).

Farnesil pirofosfato se asocia con otro Farnesil y me forma escualeno (miren


ese gasto de NADPH).

C. SINTESIS DE COLESTEROL

Finalmente ese escualeno se


cicla y puede dar lugar a otras
formaciones como ergosterol,
en nuestro organismo para
producir lanosterol, en
presencia de NADH, O2 y H+,
y el lanosterol finalmente
cierra el ciclo (pierde dos
grupitos metilo), pierde dos y
reorganiza dos y finalmente
me sintetiza el colesterol.

REGULACION DE LA SINTESIS DEL COLESTEROL

Que me interesa de la última fase, que vean que es una vía bastante
endergonica, que las reacciones todas son irreversibles desde el
mevalonato hasta la formación de colesterol.

Respuesta a una pregunta de un estudiante: claro por que es una reacción que
no solo esta jugando en la síntesis de colesterol, sino en la beta oxidación y en
la síntesis de cuerpos cetonicos. Ninguna de estas son reversibles, por que si
lo fuera tendríamos el problema solucionado, arrancábamos con colesterol y
nos devolvíamos a mevalonato.

Entonces este anillo para nosotros se vuelve un problema luego, vamos a la


parte que nos interesa, entonces ACETIL COA – MEVALONATO –ISOPRENOIDES-
ESCUALENO –LANOSTEROL-COLESTEROL. Se gasta mucha energía (18 ACETIL
COA(3 por cada isoprenoide y requiero 3 isoprenoides por cada fernesil y
requiero 2 moléculas de fernesil), 18 ATP, 14 NADH).
De donde viene ese ACETIL COA. La fuente mas importante para esta síntesis
es la glucosa, la glucólisis me produce bastante ACETIL COA, pero no es la
única la beta oxidación también puede aportar ACETIL COA, para la síntesis de
colesterol, la oxidación de los aminoácidos también me puede aportar. Tal vez
la glucosa es la que mas me aporta, además me aporta el NADPH pero no es la
única.

Entonces que podemos mirar?, que las dietas que buscan disminuir la cantidad
de colesterol, deberían disminuir el consumo de carbohidratos (disminuir la
fuente de sustratos), y debe ir asociado a la actividad física, con esto se hace
un potencial energético menor y la síntesis de colesterol tiene que disminuir.

REGULACION DE SINTESIS DE COLESTEROL

Nosotros tenemos una regulación de la síntesis de colesterol.

MECANISMOS A CORTO PLAZO DE SINTESIS DE COLESTEROL

HMG COA REDUCTASA

Regulación alostérica

Es una enzima inducible, a largo plazo la puedo regular. Entonces miren


quienes inducen o disminuyen la síntesis.

La insulina es un buen inductor. La insulina estimula la síntesis de la enzima


y produce su degradación, y aumentan la expresión de la enzima y entonces
la síntesis de colesterol aumenta. Las dietas ricas en carbohidratos como
inducen la liberación de insulina, entonces también inducen la expresión de
la enzima.

Glucagon, colesterol, mevalonato, son reductores de esa expresión


(disminuyen la expresión del gen).

ESPRESION GENICA EN EL FACTOR DE TRANSCRIPCION Y EXPRESION


DEL RECEPTOR

• la expresión de receptores, por que de receptores?, resulta que


decíamos que el órgano que mas se encargaba de la producción de
colesterol era el hígado , el hígado transporte el colesterol pegado a una
lipoproteína que es la VLDL.

Dibujo en el tablero: vamos a hacer cuenta que esto es un hígado, y de


aquí sale la VLDL, y durante su metabolismo esto se va a convertir en
LDL, esto tiene una APO b 100, aquí también tiene la misma APO b 100,
aquí trabajo LPL, que quita triacilglicerol.

Me interesa que vean esto, la LDL se origina de la VLDL y tienen la


misma lipoproteína APOb 100 (funcionan como receptores), entonces
reconoce la lipoproteína, la internalizar, y la degrada, y esa degradación
implica que todo el contenido que es el colesterol entra a la célula.
Pegado a la membrana del retículo endoplasmico vamos a tener un
SREBP que esta pegada a la membrana del retículo endoplasmico
(proteína de unión al elemento de respuesta a los esteroides), esto es un
factor de trascripción, cuando los niveles de colesterol aqui en la célula
se aumenta, van ocurrir dos cosas

- si el colesterol esta alto a nivel celular, el factor de transcripción se


queda pegado a la membrana del retículo endoplasmico y los
receptores se esconden, y por lo tanto la APO b 100 ya no se puede
volver a pegar.

Si el colesterol aumenta dejamos inactivos los factores de


trascripción y disminuyen la cantidad de receptores de la APOb100,
mediante endocitosis por mecanismo de envoltura de clatrina, luego
la cantidad de colesterol tiende a disminuir adentro.

- si el colesterol disminuye sucede lo contrario, se activa una proteasa,


esa proteasa rompe la unión y libera el factor de transcripción ese
factor de transcripción va y se pega al gen, a través del elemento de
respuesta a los esteroides (SREPB), y lo activa, le dice al gen actívese
que necesito una respuesta, aumentar el numero de enzimas. El
mismo efecto tiene la insulina, así aumenta la captación de colesterol
a partir de la VLDL.

La fluidez de la membrana depende del colesterol, recuerden que cuanto mas


colesterol tenga la membrana mas rígida es, entonces cuando la rigidez de la
membrana aumenta, implica niveles de colesterol altos, entonces se inactiva el
factor de transcripción y se esconden los receptores.

Un aumento en la fluidez, me indica lo contrario, indica disminución de


colesterol, entonces se activa el factor de transcripción y se exponen los
receptores.

Casi todas las células tienen este tipo de receptores de colesterol, que
responden a los niveles altos de colesterol intracelular, los macrófagos no. Los
macrófagos exponen un tipo de receptores que se llaman receptores
barredores entre ellos hay uno que se llama CD36, a esos receptores les
importa un carajo si hay mucho o poco colesterol, ellos siempre están
expuestos, entonces cual es el lío, que el macrófago va a recoger colesterol
circulante haya mucho o poco, entonces si Ud. tiene hipercolesterolemia los
macrófagos se siguen llenando de colesterol, se llenan de LDL, se vuelven
células espumosas y inducen una respuesta inflamatoria que genera
arterioesclerosis.

Conclusión: niveles de colesterol elevados inactivan los factores de


transcripción, SREPB, y esconde los receptores para la APOb100. Mientras
niveles de colesterol bajos ocurre lo contrario, se activa los factores de
trascripción, se modifican la expresión de los genes y aumentan su expresión.

REGULACION COVALENTE

El otro mecanismo de regulación esta en la modificaron covalente de la


enzima.

Respuesta a un estudiante: entonces mire tenemos un mecanismo de


regulación a largo plazo que es la inducción del gen, y tenemos hasta ahora
dos mecanismos de regulación a corto plazo, la regulación alostérica que les
dije al comienzo que tenia colesterol sobre la HMG COA reductasa por
regulación alostérica. Segundo mecanismo es la expresión de genes,
modificación en el nivel de transcripción y modificación en la expresión de
receptores.

Y el tercer mecanismo es el de fosforilación que es regulado por en enzimas

 La fosforilación la inhibe

La desfosforilacion la activa,

Entonces acuérdense que lo que era el glucagon era capaz de producir


fosforilación a través de la proteína kinasa A (activando el AMPc, se activaba la
PKA) y eso fosforilaba, ósea inhibe a la HMG COA reductasa.

Hay otra forma de hacerlo a través de la adrenalina por ejemplo, la adrenalina


reduce la síntesis de colesterol por que aumenta la cantidad de calcio
intracelular y entonces el aumento activa kinasa dependiente de calmodulina y
reduce la cantidad de síntesis de colesterol.

Entonces lo que es el glucagon, la adrenalina y los esteres de forbol, inducen la


fosforilación de la HMG COA reductasa y la inhiben.

La insulina tiene el efecto contrario, estimula la HMG COA reductasa, ya que


implicaba desfosforilar.
Esta es la misma historia que vimos, la fosfoprotein fosfatasa quitándole el
fosfato a la HMG COA reductasa y activándola, o quitándole el fosfato a la
reductasa Cinasa e inhibiéndola, asi se activa la HMG COA reductasa. Esto es
lo que me están mostrando aquí.

El glucagon, colesterol, activan la reductasa Cinasa, esta reductasa Cinasa


fosforila a la HMG COA reductasa y la inhibió cierto?

Esteres de forbol activan la proteinquinasa c, la proteína Cinasa c fosforila a la


HMG COA reductasa y la inhibió.

Calcio elevado por adrenalina por ejemplo, activa la calmodulina y esta va


actuar sobre la Cinasa dependiente de calmodulina, se fosforila la HMG COA
reductasa, se inhibió.

Entonces estos son los mecanismos de regulación.

Hay unos receptores que tienen mucho que ver con el metabolismo de los
carbohidratos y de los lípidos que son los receptores activadores de la
proliferación de los peroxisomas (PPAR), Uds. los van a utilizar mucho en
farmacología, esos receptores tienen varios tipos (alfa, beta, gamma, delta),
tenemos que hacer mención de ellos por que resulta que tienen que ver mucho
con el metabolismo de los lípidos, algunos de los fármacos que Uds. utilizan
para el tratamiento de los pacientes diabéticos, son capaces de activar esos
PPAR GAMMA, y su efecto es reducir la síntesis de colesterol, el paciente
diabético tiene un problema, la hiperglicemia que va pegada a la
hipercolesterolemia, y por eso tiene mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular, y tiene una hipertriglicidemia por eso el tratamiento debe ir
hacia la reducción de los dos, si reducen la hiperglicemia , reducen la
hipercolesterolemia, y eso lo hacen jugando con los PPAR, ya que los PPAR
GAMMA Y ALFA controlan la síntesis de colesterol y el metabolismo de
los lípidos.

Entonces recuerden ustedes que la insulina es un activador de la síntesis de


colesterol, y la adrenalina, glucagon, cortisol son inhibidores.

SINTESIS DE ACIDOS BILIARES

Que hacemos nosotros con ese colesterol, hacemos síntesis de sales biliares,
los ácidos biliares son dos (ACIDO COLICO Y ACIDO KENODESOXICOLICO),
acuérdense que estos dos ácidos biliares se conjugan con glicina o taurina que
son dos aminoácidos, la taurina es un a.a. no proteico, y entonces si se conjuga
con glicina puede producir el acido glicocolico y el acido glicokenodesoxicolico),
y si se conjugan con taurina producirán el acido taurocólico y el
taurokenodesoxicolico. Esos son los ácidos biliares primarios.
Toda esta vía de síntesis de ácidos biliares, esta controlada por una enzima
que se llama 17 hidroxilasa, que es dependiente del citocromo p 450. Esta
enzima se inhibe por concentraciones de ácidos biliares, cuando la vesícula
biliar tiene buen deposito de ácidos biliares, la enzima se inhibe, la excreción
de los ácidos biliares por la vesícula ( recuerden que la vesícula comienza a
hacer concentración de agua , y otras sustancias para concentrar su contenido,
la cantidad de colesterol y fosfolípidos tienen que ir ahí, mas o menos en una
relación 1:1 , cuando se altera esa relación y se aumenta el colesterol, el
colesterol empieza a precipitarse y empieza a producir los cálculos
biliares),ustedes han escuchado a sus abuelos que para botar los cálculos se
tomen una cucharada de aceites, que así incluso se ven los cálculos, aquí me
han llegado cálculos de 4 a 5 mm de diámetro, y ellos aspiran a que esos
cálculos salgan con solo una cucharada de aceite, lo que ven ellos no son los
cálculos sino las manchas amarillas del aceite que sale en la materia fecal, que
no lo metaboliza por que no tienes sales biliares para hacer el metabolismo, va
a salir directamente por la materia fecal. Así pensaba ellos que salían los
cálculos. Esos cálculos hay que sacarlos por que si no se sacan pueden
producir una peritonitis química, (se produce inflamación del páncreas, y la
inflamación del páncreas lleva a la peritonitis química).

SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS

Lo otro que se hace a partir de


la síntesis del colesterol es la
síntesis de las hormonas,

ESTRADIOL,
ALDOSTERONA,
CORTISOL

Son derivados del colesterol,


pero los niveles de estas
hormonas son muy bajitos en
circulación, por eso el colesterol
que eliminamos por ahí es
mínimo, estamos hablando de
niveles nanogramos. Las sales
biliares recuerden que se
reabsorben en un gran porcentaje en el 95 % cierto?, vuelven a circulación. Los
fibratos son fármacos que por ejemplo ayudan a inhibir esa reabsorción cierto?,
por que obligan al hígado a estar sintetizando mas y mas sales biliares. La fibra
también hace lo mismo ya que retiene las sales biliares y obliga al hígado a
estar sintetizando más colesterol, y así disminuyen los niveles de colesterol
plasmático.

Los esteroides en los gimnasios, Uds. saben que eso trae una serie de
problemas, daño hepático, daño renal, e hipertrofia prostática. En La
hipertrofia prostática, una de las cosas que hacen es la extirpación de las
gónadas, para dejar de producir hormonas. Así que cuidado con lo esteroides
no?.

METABOLITOS INTERMEDIOS DEL COLESTEROL

El isopentenil pirofosfato es el precursor de los isoprenoides que son las


moléculas principales formadoras de los terpenoides, como la vitamina A, la
vitamina E, la vitamina K, igualmente de la ubiquinona y dioicol (que me
permite la prenilacion de las proteínas), estas dos ultimas a partir de un
derivado de los isoprenoides que es el fernesil, igualmente los isoprenoides
permiten la formación en vegetales de carotenoides.
METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS
Estas son las lipoproteínas, son las que se encargan de hacer el transito de los
ácidos grasos y del colesterol que hemos sintetizado hasta ahora, se encargan
de hacer el transito entre los diferentes tejidos.

Que constituye una lipoproteína.

Tiene una capa externa rica en


fosfolípidos, acuérdense que los
fosfolípidos son los que tienen una
porción polar. Dentro de esa capa
externa tenemos moléculas de
colesterol libre insertados, estamos
formando una membrana, necesitamos
que ella tenga cierta fluidez, entonces
vamos a darle colesterol libre para
manejar esta fluidez (para darle
rigidez), en el núcleo vamos a tener
triacil gliceroles, y colesterol
esterificado, y adicional la lipoproteína
tiene una porción proteica que es la
apoproteína. Las apoproteínas son de dos tipos,

unas son constitutivas es decir que están formando la lipoproteína y que no


se desprenden de ella hasta que no se destruye la lipoproteína.

Y hay otras que Uds. encuentran como no constitutitas o de libre remoción,


que son las que saltan de una lipoproteína a la otra durante el metabolismo.

Tenemos 5 formas de lipoproteínas. Las más importantes son estas


El quilomicron, el VLDL, LDL, HDL y entre la VLDL y LDL esta la IDL (no la
nombran por que hace parte del proceso de metabolismo, un paso
intermedio.).

La relación lípidos-proteínas determina la densidad de la partícula. El


quilomicron que es el q mas tiene mas cantidad de lípidos que de proteínas en
una relación de 85: 2, tiene una densidad muy baja, si Uds. cogieran un tubo
de ensayo y se tomaran una muestra de sangre postprandial y la dejaran
quietita en un tubo de ensayo, van a observar que al cabo de una hora van a
tener una capita grasa, los quilomicrones.

La densidad va aumentando a medida que voy teniendo más proteínas que


lípidos, se puede observar en la grafica.

IV CLASE LIPIDOS: MARTES 2H

RESUMEN

Ayer nos quedamos mirando la estructura de las lipoproteínas. Vamos a revisar


hoy el metabolismo. Este tema lo pueden encontrar en las bioquímicas de
Harper y la Herrera. Decíamos que eran unas micelas que en la parte externa
exponían los fosfolípidos y el colesterol libre y en la parte interna tenían un
núcleo de triacilgliceroles (TAG) y esteres de colesterilo. Además que estaban
acompañadas de una porción proteica que era la APO. Que podian ser de dos
tipos esas APO. Estructurales que eran aquellas que acompañaban a las
lipoproteínas desde el comienzo hasta su degradación. Y otras que se llamaban
no estructurales, de libre remoción o apoproteinas de libre cambio que
saltaban entre una lipoproteína y la otra durante el proceso metabólico.

Veíamos que las lipoproteínas se nombraban de acuerdo a su densidad.

∗ VLDL lipoproteina de muy baja densidad,


∗ LDL lipoproteínas de baja densidad,
∗ HDL lipoproteínas de alta densidad,
∗ IDL lipoproteína de densidad intermedia entre la VLDL y la LDL,
∗ El quilomicrón.
En este cuadro les quiero llamar la atención al porcentaje, primero de lípidos,
referente a las proteína y segundo a la parte lipídica principal, es decir, al
constituyente fundamental. Miren:

▪ El QUILOMICRON la mayor parte de los lípidos son TAG


▪ La VLDL, 50% de su peso es TAG,
▪ La LDL su principal componente es el COLESTEROL,
▪ La HDL sus principales constituyentes son los fosfolípidos y proteínas. El
hecho de que la HDL sea rica en fosfolípidos le va a facilitar tomar colesterol
de los tejidos.

CLASIFICACION DE LIPOPROTEINAS

Hay una clasificación muy superficial: Las lipoproteínas HDL y las no HDL. (El
colesterol bueno y el colesterol malo) la diferencia esta en la prencencia de la
APO A1, la lipoproteína estructural de la HDL. Las otras tienen otras
apoproteinas.

• Nuevamente las lipoproteínas ricas en TAG son: QUILOMICRON 85%

VLDL 50%

• Las proteínas ricas en colesterol: LDL 37-38%. Colesterol libre colesterol


esterificado. Acuérdense que la mayoría de colesterol que tenemos en
nuestro cuerpo es esterificado.

• Lipoproteínas ricas en fosfolipidos: HDL 24%, esto hablando de


componente lipídico. De otra manera el mayor de los componentes seria
el proteico porque es la que mayor densidad tiene.

Si Uds. se fijan el quilomicrón es el que menor componente proteico tiene, es el


que menor densidad tiene.
Al coger un tubo de ensayo de un paciente y centrifugar, 35000 revoluciones
por minuto, durante 30 o 40 min. van a encontrar capitas de las lipoproteínas,
en el fondo HDL, LDL, VLDL QUILOMICRON. Las HDL en el fondo porque son las
más densas.

APOPROTEINAS

Entonces les decía que hay unas proteínas estructurales y unas de libre
remoción. Son de libre remoción básicamente la familia de las APO E Y APO C.
aunque en algunas lipoproteínas la APOA empieza también a pasar de una a la
otra. Cada lipoproteína tiene su configuración especial.

▪ APO A1 es estructural de la HDL. Es activador de la lecitina colesterol


acetil transferasa (LCAT)

▪ APO A2  es removible de la HDL. Es activador de la LCAT y de la lipasa


hepática, inhibe la lipoproteína lipasa (LPL) en concentraciones altas.

▪ APO A4  en el QUILOMICRON

▪ APO B48  es estructural del QUILOMICRON.

▪ B 100  es estructural de la VLDL Y la LDL. La LDL se origina de la VLDL, es


decir, es producto del metabolismo de la VLDL. La diferencia entre la B 100 y
la B 48 es fundamentalmente el peso molecular. El gen que codifica para las
dos apoproteinas es el mismo. Sin embargo nosotros cuando hacemos
retranscripición de ese gen, y transducción, nosotros hacemos un cambio
tanto en la estructura del RNA y un codón que debía codificar para un
aminoácido cuando lo cambiamos, una citosina por un uracilo, se vuelve
separada. Cuando yo voy a hacer la traducción del gen en el intestino, se
encuentran con un codón de parada en la mitad, y hasta ahí sintetiza
proteína. Esa proteína que se sintetiza que es un pedazo de lo que era la B
100, es la B 48. La secuencia es la mitad mas o menos de la B 100. El peso
es más o menos la mitad.

Las CI, CII, CIII hacen parte de las apoproteinas grandes que son de libre
remoción.

▪ La CI es activador de esta LCAT

▪ La CII es activadora de la LPL,

▪ La CIII en altas concentraciones puede inhibir la LPL en hígado.

Las APO CII Y CIII regulan la actividad de la lipoproteína lipasa.

▪ Las APOE, son de libre remoción también. Tenemos la APOE2, APOE3,


APOE4. En algunos pacientes predomina la forma 2 o la 3 o la 4. En algunos
pacientes predomina la forma APOE4 y el riesgo de sufrir una enfermedad
de Alzheimer es mayor. La APOE es de las pocas apoproteinas que se
encuentra en el SNC. Parece que tiene un papel fundamental en el
transporte de lípidos desde el SNC, aunque acuérdense que no hay
oxidación de AG, pero si transporte de lípidos por los diferentes procesos
metabólicos que se hacen ahí como síntesis de la envoltura de mielina.

QUILOMICRON

• PROTEINA ESTRUCTURAL APO B48 (libre remoción)

• MOLECULA DE RECONOCIMIENTO APO E(a través de ella el quilomicrón


va a entrar a la célula)
• ACTIVADOR ENZIMATICO  APO CII (activa la LPL), APO C III (también
tiene que ver con la regulación de la LPL, en altas concentraciones la
inhibe).

A veces durante el proceso metabólico las APOC s e desprenden de las HDL, y


tienen que pasar a esta lipoproteína, cuando no hay buena formación de
lipoproteína rica en TAG, la APOCIII aumenta a nivel plasmático, entonces si
tengo lipoproteínas ricas en TAG no necesito degradarlo, la APOCIII provoca
esta inhibición y es la que tiene una vida media mas alta y las APO CII. (Dice
eso muy rápido)

VLDL

PROTEÍNA ESTRUCTURAL  APO B100

Y tiene las mismas proteínas de libre remoción (APOE, APOC II, APOC III que
cumplen las mismas funciones:

APOE  sirve de ligando

CII activador de la LPL

CIII  en altas concentraciones inhibe la LPL

LDL
Solo tiene una apoproteina que es la B100. No tiene apoproteinas de libre
remoción. Es la única lipoproteína con una sola APO.

Aquí es donde está el conflicto. Vamos a ver mas adelante que aquellos
pacientes que tienen resistencia a los receptores de la APOB100, la vida media
de la LDL circulante es mucho mayor, y esto aumenta el riesgo de enfermedad
cardiovascular.

HDL

APOPROTEINA
ESTRUCTURAL  APO A I.

La APO A II (tiene la misma


función de la APOAI).
Recordar que la APO A I es
activador de la LCAT.

También presenta las APO


de libre remoción: CI, CII, E.

MODIFICACIÓN LIPIDICA GENERAL


Esta es una visión general de lo que es el metabolismo y luego nos metemos
pedacito por pedacito.

QUILOMICRON sale del intestino y en circulación la LPL le quita los AG, que son
los constituyentes del núcleo, y se forma el remanente de QUILOMICRO. Este
puede ser captado por el HIGADO o por TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS.

Del HIGADO sale la VLDL. Y en circulación es también afectada por la LPL, pasa
a ser IDL, esta puede irse hasta el HIGADO, o aquí en circulación, puede ser
metabolizada por la LP hepática, convertida en LDL, Y esta se encarga de llevar
el colesterol a TEJIDOS EXTRAHEPATICOS, o al HIGADO. La HDL que puede
sintetizarse en el intestino o en el HIGADO, se va a encargar del transporte
retrogrado, o transporte reverso del colesterol, es decir, sacarle el colesterol a
los TEJIDOS EXTRAHEPATICOS, y llevarlo hasta el HIGADO.

En esta grafica vemos lo mismo que ya hemos visto. La densidad, PM, como va
modificándose la relación lípido: proteína, de 99% de lípidos, pasamos a un
50%. La cantidad de proteína va aumentando. Y cuáles son los lípidos más
abundantes: los TAG, en el QUILOMICRON Y VLDL, colesterol en La LDL y los
fosforecidos en la HDL.

ENZIMAS

LPL: LIPOPROTEIN LIPASA


• Es una enzima producida a nivel tisular, pero liberada a circulación y
pegada al endotelio vascular a través del HEPARAN.

• Sintetizada en T. adiposo, músculo, adrenal, Riñón e Inst.

• Se inhibe con cloruro sodico y sulfato de protamina

• Actúa sobre A. grasos sn -1

• Funcion: Coger los TAG e hidrolizar este enlace Ester, romperlos, de tal
forma que se van a liberar AG Y GLICEROL.

• Es activada por la APO C II.

• Es estimulada por la INSULINA. ( depende de la acción de la insulina


sobre esta enzima)

• PH ÓPTIMO: entre 8-8.5, esto significa que en el plasma no llega a tener


un PH óptimo, pero es activa sin embargo.

Le interesa que recordemos es que se activa por la APO CII, y que se regula por
la INSULINA. Y Segundo que esa anclada a un heparan sulfato en el endotelio.

Cuando uno le toma la muestra a un paciente con heparina, se libera. Entonces


va a haber mayor actividad de la enzima en una muestra de un paciente
heparinizado.

LA APOC II SIRVE DE PUENTE ENTRE LA LPL Y LIPOPROTEINA. En este caso


quilomicrón o VLDL. Esto facilita la hidrólisis, de su contenido. Recordar que
estos TAG están en el núcleo.

LIPASA HEPÁTICA LH

▪ Función: hidroliza enlaces ester de


TAG
▪ NO DEPENDE DE LA ACCIÓN DE LA APOCII PARA ACTUAR.
▪ Se sintetiza en el Hígado, se libera a circulación,
▪ Actividad modulada por la APO CIII. LA APO AII (activador).
▪ Se encarga del metabolismo de los remanentes del quilomicrón (quilom), del
remanente de la VLDL que es la IDL.
▪ Actúa después de que actúa la LPL.
▪ Modulado por colesterol y estrógenos.
▪ Al compara la actividad entre la LPL Y LH, la LPL es mucho más activa que la
LH, o más eficiente.
▪ Donde más funcionan es sobre el remanente de la APO 100.
▪ Transforma HDL2 en HDL3 y la IDL en LDL
▪ Eliminación de remanentes de quilom y IDL

LECITIN COLESTEROL ACIL TRANSFERASA LCAT

1. Resulta que la capa externa de la HDL es rica en fosfolipidos, y la idea es


que la HDL tome colesterol y lo transporte.

2. Para ello, La LCAT, le quita un AG al fosfolípidos, rompe un enlace, y al


colesterol que yo tenía como colesterol libre en la célula, en el anillo 3 tiene
un OH, lo que hago es pegarle ahí, un AG que libre.

3. Esto hace que se transforme en ester de colesterilo, y lo otro queda como


una lisolecitina por que perdió un AG.
4. En circulación la lisolecitina, como tiene un componente polar llega hasta al
hígado y este la degrada nuevamente a una molécula de fosfolípidos.

Entonces que está haciendo la HDL, esta quitándole colesterol que esta en el
citoplasma de la célula, lo está esterificando y lo está metiendo dentro de su
núcleo, esta llenando su bolsillo de ester de colesterilo. Y el ester de colesterilo
dentro del núcleo es el que vamos a sacar y lo vamos a llevar hasta el hígado
para hacer la circulación inversa.

Cuando un paciente tiene deficiencia de esta LCAT, Ud. le evalúa los esteres de
colesterilo que hay en la HDL, los cuales son muy bajos, porque no hay forma
de pegarle colesterol a la HDL. Y como hay tanto colesterol dentro de la célula,
la posibilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular va a ser mayor. Es
un paciente donde las LDL son normales o elevadas y las HDL son muy bajitas.

Hay dos causas de las HDL bajas

(Los niveles de HDL si Uds. hacen ejercicio deben estar por encima de 40, si
son sedentarios, por ahí 30, 32) estos pacientes llegan a tener 10, 11.

• Deficiencia de la LCAT.

• Deficiencia de la síntesis de la APO AI. APO ALFA LIPOPROTEINEMIA. Por


inhibición, por exceso de APO A2.

Hay otro grupo de moléculas


que son importantes: LA
PROTEINA TRANSFERIDORA
DE LIPIDOS.

Son un grupo grande de


lipoproteínas que se encargan
de hacer traspaso lipídico
entre una lipoproteína y la otra. Entonces le sacan colesterol a la HDL Y se la
regalan a la VLDL. Le quitan TAG a la VLDL y se los llevan a la HDL. Le quitan
fosfolipidos a la HDL y se los llevan al quilomicrón. Se los quitan al quilomicrón
y se los dan a la HDL. Es un jueguito de trasteo de fosfolípidos y lípidos en
general. En general hay transferencia de fosfolipidos y colesterol libre entre las
lipoproteínas y la HDL.

Entre ese grupo de las proteínas transferidoras de lípidos esta la PROTEINA


TRANSFERIDORA DE ESTERES DE COLESTERILO PTEC.

• Esta proteína lo que hace es coger y hacer intercambio del colesterol


esterificado de la HDL, o TAG de la VLDL/QUILOMICRÓN.

• Entonces le regala esteres de colesterilo a estas lipoproteínas


(VLDL/QUILOMICRÓN) y estas le regalan a ella (HDL) TAG.

En general es un intercambio de TAG Y esteres de colesterilo.

Si Ud. coge un pacientico con insulinoresistencia o diabético no tratado y le


evalúa los niveles de TAG, los va a ver en el techo (800, 1000-1200) lo normal
es 150 mg/dl en un adulto normal, máximo. (a medida que aumenta el riesgo
de enfermedad cardiovascular en un paciente yo tengo que reducir el máximo
de TAG). Entonces Ud. tiene un 99% de probabilidades de encontrarlo con
niveles de colesterol de la HDL bajitos.

Esto sucede porque que como hay tantos TAG, esta proteína transferidora le
quita el colesterol a la HDL Y los intercambia en TAG. Cuando yo quiero hacer
evaluación, de laboratorio YO EVALUO LOS TAG Y NO ME IMPORTA DONDE
ESTÉN. Pero si me interesa saber cuánto colesterol hay en la HDL y en la LDL.

EL TRATAMIENTO: no debe ser subir la HDL, debería ser reducir los TAG para
que el colesterol de la HDL aumente.
Recordar que la densidad de la HDL va cambiando debido a su función como
lipoproteína antiaterogénica.

METABOLISMO DEL QUILOMICRON.

Se origina en el intestino y la cantidad de moléculas del quilomicrón que yo


sintetizo depende de la cantidad de lípidos que yo consuma.

En el estado postprandial esos TAG que se reesterificaban en el


enterocito, ese colesterol esterificado, que se esterificaba en el
enterocito:

1. yo empiezo a asociarlo con la APO B48. (SISTEMA MICROSOMAL QUE SE


ENCARGA DEL ACOPLE DE LIPIDOS A LA APOB48) Y CON LA APO A1

2. La lipoproteína llega a tener una TENSIÓN SUPERFICIAL suficiente, el


quilomicrón sale a circulación, es un quilomicrón bien formado y estable.
Cuando hay un exceso en la producción de B48, entonces empieza a salir
mucho TAG, pegadito y se empiezan a formar quilomicrones pequeños. Ud. va
a encontrar en ese paciente niveles e TAG altos: Porque adelante no va a haber
suficiente APO E. tampoco la APO C, es suficiente para tanto quilomicrón. La
vida media de estos quilomicrones es mayor porque no se hidrolizan tan
fácilmente. Adicional a esto como no hay tanta APO E, los quilomicrones van a
ser captados en menor medida por los tejidos. Esto hace que los niveles de
TAG aumenten. TAG son altos en estos pacienticos. El riesgo de enfermedad
cardiovascular también se aumenta. Esta es una forma de hipertriglicidemia
que podemos encontrar en los pacientes.

3. En circulación este quilomicrón gana la APO CII-CIII Y LA APO E. (PERDIDA


DE APOA)

4. La presencia de la APO CII va a permitir que sobre él trabaje la LPL.

5. LPL empieza a degradar TAG. El quilomicrón empieza a perder su núcleo


de TAG.

6. Vamos a tener un exceso de fosfolipidos. La tensión superficial cambia


junto con la estructura, la cual se vuelve menos estable.

7. El quilomicrón se desprende del fosfolípidos

8. Junto con fosfolipidos salen la APO C.

Los fosfolipidos se van a la HDL, los lleva la proteína transferidora de lípidos.


Este es el primer intercambio.

9. Queda un REMANENTE DE QUILOMICRON que tiene menos TAG (pero los


tiene) y ESTER DE COLESTERILO.

10.Este remanente de quilomicrón va a ser reconocido por receptores para


la APOB o para la APO E.

Como la estructura de la B48 era igual a la de la B100, pues el receptor de la


APO B que es una familia grande de receptores, puede reconocer esa pequeña
porción de la B48, e internalizarla O BIEN POR EL HIGADO O BIEN POR TEJIDO
EXTRAHEPATICO. Así mismo con la APO B 100.

El remanente de quilomicrón puede ser más hidrolizado por acción de la LH


quitándole más TAG y liberando mayor cantidad de fosfolipidos.

Hay pacientes con deficiencia de estos receptores. Entonces el quilomicrón


tiene una vida media mas larga. Los niveles de TAG se aumentan.

TRES CAUSAS DE HIPERTRIGLICIDEMIA:

• Aumenta de la producción de APO B48


• Deficiencia de LPL. ( deficiencia de APO CII, resistencia para
INSULINA)también puede ser por exceso de APO CIII pero esto no se ve
mucho)

• Deficiencia para receptores de APO B Y E.

Vamos a tener en cuenta que como son moléculas tan pequeñas, ellas pueden
meterse por el endotelio vascular cuando están en altas concentraciones, y
dentro del endotelio se pueden oxidar, lo que conlleva a arteriosclerosis. La
hiperglicidemia es entonces otra causa de arterioesclerosis.

Hubo unas preguntas de estudiantes que no se escuchan bien. La deficiencia


de la APO AI que es activador de la LCAT, básicamente lo que va a producir es
una disminución del colesterol en la HDL. Que si se asocia con la
hipertriglicidemia, debería, pero no de esta manera. Luego se mira cuando se
vea metabolismo de la HDL.

RESUMEN: el quilomicron se forma por la asociación de los ácidos grasos de la


dieta, reesterificados en los entericitos, que forman TAG, por lo que el numero
de quilomicrones es proporcional a los niveles de TAG consumidos y esta
asociado a la hipertriglicidemia, luego estos TAG se asocian por microsomas a
las apoproteinas APO B48, y posteriormente a APOAI, y forman el quilomicron,
este sale vía linfática, donde intercambia con la HDL las APO AI por APO CII Y
APO CIII, APO E, de esta forma permite la acción de la LPL hidrolizando a los
TAG y soltando ácidos grasos libres y glicerol que serán utilizados en tejido
extrahepático y el hígado, en la medida que se pierden TAG también se
pierden APOC y con ello la acción de las LPL disminuye, quedando remanentes
de quilomicron, los cuales serán dirigidos al hígado donde serán captados por
receptores para APO B48 O APO E, donde los remanentes serán reutilizados
para la formación de nuevos ácidos grasos.

METABOLISMO DE LA VLDL.
Es muy parecido al del quilomicrón.

1. VLDL producida en el hígado: TAG Y ESTERES DE COLESTEROL asociados


a la APO B100.
2. Entra en circulación y gana APO CII, CIII Y APO E.
3. Presencia de APO CII activa la LPL.
4. Pierde TAG, y el núcleo se vuelve mas pequeño
5. La estructura de la lipoproteína se altera y se desprenden fosfolipidos y
la APO C, estos se van para la HDL.
Me quedo una lipoproteína que tiene menos TAG, mayor cantidad de colesterol,
APO B100 y APO E. ESTA ES LA FAMOSA IDL (PROTEINA DE DENSIDAD
INTERMEDIA)
6. Sobre IDL actúa la LH que le sigue quitando TAG.
7. Nuevamente pierde núcleo, la estructura de la lipoproteína se altera se
desprenden fosfolipidos y se desprende la APO E. AQUÍ SI VAMOS A TENER A
LA LDL COM TAL.
8. En la LDL la relación entre colesterol es mayor que lo que sería la
cantidad de TAG. Por ello es más rica en colesterol.
Que vamos a captar:
• IDL a través de receptores de la APO B Y E
• LDL a través de receptores de la APO B100.
Cuando hablamos de la regulación de colesterol yo les contaba que las células
tenían estos receptores pero que cuando las concentraciones de colesterol son
altas los receptores de la apo B 100 responde entonces esta un tiempo
circulando hasta que vuelve a ser captada por el hígado para volver a empezar
el proceso.

CAUSAS DE HIPERTRIGLICIDEMIA:

• DEFICIENCIA DE LPL O APO CII


METABOLISMO DEL QUILOMICRON
CORRELACIÓN CLÍNICA
Causas de la hipertriacilglicidemia:
1. Que el intestino de este paciente produzca mucha Apo B-48, entonces que
consecuencia tiene, pues van a salir muchos quilomicrones pero van a ser
quilomicrones pequeños, porque medio se llenan y tengo que despacharlos
pues atrás viene el otro, la otra Apo B-48 recogiendo los lípidos entonces medio
alcanza la célula a echarle lípidos y para afuera, entonces son quilomicrones
pequeños, como son muchos quilomicrones, la cantidad de Apo E no alcanza
para tantos y mi Apo C no es suficiente para tantos quilomicrones, luego la
vida media de esos quilomicrones pequeños es mayor porque no se hidrolizan
tan fácilmente y adicional a eso como no hay tanta Apo E van a ser captados
menos o con menor tasa por los tejidos y eso hace que los triacilgliceroles
aumenten, esa es la primera causa de hipertriacilglicidemia.
2. La segunda causa que le podemos encontrar hasta aquí a este paciente es la
deficiencia de la lipoproteinlipasa (LPL).
Intervención: Cuando usted habla de deficiencia de la LPL, también puede ser
un exceso de la Apo C-III?
Rta del docente: claro en teoría puede ser un exceso de Apo C-III lo que pasa
es que no se ve mucho, pero aquí en teoría podría ser.
Continuación de la 2.: Lo que mas se ve de la deficiencia de la LPL son dos
causas,
▪ Deficiencia de la Apo C-II que si es común encontrar en un paciente,
deficiencia de la Apo C-II
▪ Resistencia a la insulina entonces la actividad de la LPL disminuye.
3. Y la tercera causa seria la deficiencia de los receptores para la Apo E,
entonces la vida media del remanente va a ser mayor.
Hay un detalle aquí que vamos a empezar a tenerlo en cuenta, como son
partículas tan pequeñas, ellas pueden meterse por el endotelio vascular, se
pueden meter dentro de las células del endotelio y pueden pasar, cuando
estén en altas concentraciones ellas pueden pasar y dentro del endotelio se
pueden oxidar, y vamos a mirar ahora que esto es lo que desencadena la
aterosclerosis, luego la hipertriacilglicidemia también se considera un factor de
riesgo para la aterosclerosis, no solo la hipercolesterolemia, la
hipertriacilglicidemia también.
<< La deficiencia de la Apo A-1 que es activador de la Lecitin Colesterol
Aciltransferasa (LCAT) son factores que básicamente lo que van a producir es
una disminución del colesterol de la HDL, que si esto se asocia a la
hipertriacilglicidemia, debería estar asociado pero no de esa manera, ya la
vamos a mirar cuando veamos el metabolismo de la HDL. >>
METABOLISMO DE LA VLDL – LDL
Nosotros podemos captar o bien la IDL a través de los receptores de la Apo B,
Apo E, los mismos que captaban el remanente del quilomicrón o podemos
captar la LDL a través de los receptores de la Apo B-100 que reconocen sólo
Apo B-100, como la CD36 EN MACROFAGOS.
Cuando hablábamos de la regulación del colesterol yo les contaba que las
células tenían estos receptores pero que cuando las concentraciones de
colesterol celular son altas, el receptor de la Apo B-100 se esconde, entonces
mire que la LDL va a permanecer mas tiempo circulando hasta que vuelva a
ser captada por el hígado para volver a empezar el proceso.
Entonces que vamos a tener nosotros, aquí pueden haber cambios de
hipertriacilglicidemia también, la misma que teníamos allá, deficiencia de la
LPL o deficiencia de la Apo C-II, deficiencia de la LPL que puede ser por la
deficiencia de la Apo C-II o por deficiencia de insulina, entonces esa deficiencia
de la LPL aumenta tanto la vida media del quilomicrón como la vida media de
la LDL y triacilgliceroles “para el techo”, entonces aquí hay una causa.

Receptorespa

Otra causa podría ser nuevamente la deficiencia de los receptores para la Apo
B, Apo E entonces eso implicaría que la vida media de la IDL aumenta, eso
elevaría los niveles de triacilgliceroles.
Sin embargo uno observa que los pacientes que tienen deficiencia de los
receptores para la Apo E, la hipertriacilglicidemia es mas marcada en
condiciones postprandiales que en condiciones de ayuno. Antes uno hablaba
solo de glicemia postprandial y hacían los pacientes carga postprandial ahora
están dando como la nota de hacer la lipemia postprandial entonces le damos
al paciente una carga lipídica y le observamos niveles de triacilgliceroles a las
dos horas, a las tres horas y a las cuatro horas y empezamos a ver que el pico
máximo está a la tercera pero que luego empieza a descender.
▪ En estos pacientes que tienen deficiencia de la Apo E, el pico es a la tercera
hora pero es mas alto luego la vida media es mucho mas larga en
condiciones postprandiales o de postcarga lipídica,
▪ En cambio en aquellos que tienen deficiencia de la lipoproteinlipasa (LPL)
siempre van a estar arriba y tienden un poco a bajar porque la deficiencia de
la LPL aumenta el tiempo de los triacilgliceroles.
▪ El colesterol aquí se va a aumentar, un paciente que tenga deficiencia en los
receptores de la Apo B produce hipercolesterolemia pero no necesariamente
debe tener hipertriacilgicidemia porque los triacilgliceridos pueden ser
metabolizados por la LPL y captados por el receptor de la Apo E y el
quilomicrón, pero el colesterol no porque quien lo transporta es la LDL
entonces el paciente que tiene deficiencia del receptor de la LDL, receptor
para la Apo B-100 es un paciente con hipercolesterolemia. La
hipercolesterolemia familiar se debe precisamente a esa deficiencia del
receptor de la LDL, porque un paciente con hipercolesterolemia familiar con
deficiencia del receptor son niños de 10-11 años que usted les encuentra el
colesterol facilito en 350-400 mg/dL, infarta a los 15 años y “traslado a los
Olivos por ahí a los 25”.
Esto era para acordarme básicamente de los receptores que no responden a
esa regulación, ayer les decía que en general las células cuando tenían
concentraciones altas de colesterol escondían los receptores para la Apo B-100
para evitar el ingreso de más colesterol, pero que habían células como los
macrófagos que expresaban un tipo de receptor que se llamaban los
receptores barredor que no eran capaces de esconder porque no respondían a
esos niveles de colesterol, a ellos les interesaba si las células estaban llenas de
colesterol ellos seguían captando porque el papel básico del macrófago es
precisamente ese, recoger cosas de la circulación, recoger partículas que no
son beneficiosas como LDL, partículas virales, partículas bacterianas, etc., ellos
reconocen eso.
Entonces esos son los tipos de receptores, los CD 36 y los SR-A, entonces ahí
están pegándose al receptor y sencillamente se internalizan.

METABOLISMO DE LA HDL
Metabolism
A Colesterol
E ce

HDL3 peq.

Las HDL tienen dos orígenes, intestinal y hepático, la diferencia es que la HDL
de origen hepático sale con Apo E adicional, se le pega una molécula de Apo E,
entonces la HDL hepática se vuelve el transportador de nuevas moléculas de
Apo E simplemente, el hígado sintetiza la Apo E y la manda a circulación a
través de la HDL.
El intestino no hace síntesis de Apo E por eso no sale a circulación esta HDL del HDL
intestino con Apo E y esta si.
Acuérdense que estas HDL son lipoproteínas ricas en fosfolípidos, entonces a
medida que van entrando a circulación, ellas empiezan a tomar lípidos de las
LH
células a través de esa enzima, Lecitin Colesterol Aciltransferasa (LCAT), este
es un transportador de colesterol que tienen las células el ABCA-1 que se
asocia a la LCAT, entonces a través del ABCA-1 hacemos el puente entre el
colesterol que está en la célula y la HDL, es decir hay una sociedad, es como el
Hígado
punto de agarre de la HDL con la célula TAGy a través de éste es que vamos a Quil
corteza
empezar a mandarle colesterol esterificado a la lipoproteina, el LCAT coge el
colesterol, lo esterifica y lo mete al núcleo y la lipoproteína pierde fosfolípidos
rem
de membrana. adrenal VL
HDL2 TAG
TG

EC CETP EC
Transporte

Entonces a medida que va avanzando la HDL se hace más rica en colesterol


pero se va haciendo más pobre en fosfolípidos. Esta HDL cuando está en
circulación empieza a recibir más fosfolípidos de los que le quitamos al
quilomicrón, de los que le quitamos a la VLDL en el metabolismo, de los que
están en circulación, entonces se vuelve a enriquecer en fosfolípidos, entonces
uno la encuentra como HDL2 rica en fosfolípidos.
Una vez enriquecida en fosfolipidos vuelve a arrancar el proceso, nuevamente
a arrancarle el colesterol a las células, el exceso de colesterol de las células y a
enriquecerse en colesterol y forma esta HDL rica en colesterol que es la HDL2b.
Esta HDL2b tiene dos posibilidades:
1. Que se da muy poco, pero que hay que conocerla, que ella reciba una
molécula de Apo E y entonces pueda ser captada por receptores para la Apo E
en el hígado, entonces de esa forma el colesterol tisular volvió nuevamente al
hígado, esa es una manera.
2. La otra forma que es la que más predomina es que hagamos intercambio de
ese colesterol que tiene esa lipoproteína rica en él por triacilgliceroles con el
quilomicrón o con la VLDL entonces empezamos a mandarle ésteres de
colesterilo a la VLDL y a la IDL que recuerden que esas moléculas son las que
van a entrar en circulación y entonces si el músculo tenía un exceso de
colesterol le estoy sacando el exceso de colesterol al músculo y se lo estoy
dando a la LDL para que lo vuelva a redistribuir en el organismo, estoy
haciendo una redistribución del colesterol .
Entonces hacemos intercambio, colesterol esterificado y le sacamos
triacilgliceroles, entonces “miren que aquí es donde está el cuento que les
echaba”, la Proteína Transferidora de Ésteres de Colesterilo es la que hace
esto.
RESUMEN: El HDL es formado tanto en hígado como en intestino, pero el HDL
hepático tiene como única función el transporte de las APO sintetizadas en el
hígado y dirigirlas hacia las otras lipoproteínas que las requieren, tanto de APO
E y APO C hacia el quilomicron como la VLDL. Luego la HDL hepática interactúa
con la intestinal, y surge la HDL3 o naciente, que contiene netamente
fosfolípidos y TAG con la APO AI, entre las demás APOs, entonces la HDL al
interactuar con las membranas celulares a través de las APO AI y los
receptores de ellas (srb1 en hígado, ABC1 en tejido extrahepático) activa así
mismo la LCAT, enzima que se encuentra a nivel plasmático, y permite así que
el colesterol celular sea transportado por ese puente y transformado en
colesterol esterificado, para así dirigirse al HDL, que al crecer se conoce como
HDL2b, pero a su ves ese colesterol que se extrae de la célula es
intercambiado por un fosfolípidos que pierde la HDL. Cuando la HDL ya esta
llena de colesterol y escasa de fosfolípidos tiene dos vías a coger:
1. Dirigirse hacia el hígado y mediante los receptores para la APO E ser
captada en el hígado y el colesterol ser transformado en ácidos biliares u
otros productos, mientras se reestablece la HDL en fosfolípidos. A esto se le
conoce como transporte retrogrado del colesterol.
2. En su trayectoria intercambiar colesterol esterificado con el quilomicron y
en mayor medida con la VLDl e IDL para así cargar aun mas la LDL de
colesterol esterificado, pero s su vez se intercambia por fosfolípidos, y es así
como vuelve el HDL a tener su alto contenido en fosfolípidos, este
intercambio lo realiza mediante las proteínas transportadoras de ester de
colesterilo. De esta forma se garantiza que el colesterol sea redistribuido en
el organismo en los lugares donde sean requeridos, mientras se liberan los
lugares donde no.
De estas dos formas se permite que el HDL se recargue de fosfolípidos y
permitir una distribución adecuada del colesterol en todo el organismo, de un
recambio constante de fosfolípidos en las membranas, por ello la HDL es la
lipoproteina buena.
¿Qué pasa con este paciente que tiene niveles de triacilgliceroles altos? Pues
va a sacarle mucho colesterol a la HDL para intercambiarlo con triacilglicerol.
Cuando usted va a cuantificar cuánto colesterol tiene esta HDL, los niveles de
colesterol van a estar bajitos en la HDL pero los niveles de triacilglicerol van a
estar “en el techo” porque a usted los triacilgliceroles no le interesan donde
estén, los va a cuantificar.
Lipoproteína rica en triacilgliceroles ahora puede ser metabolizada por la
Lipasa Hepática (LH) que le quita otra vez todos esos triacilgliceroles y vuelve a
ser una HDL pequeña rica en fosfolipidos y volvemos a iniciar el ciclo, volvemos
a arrancar con el proceso.
Miren que el metabolismo del colesterol es un metabolismo muy cíclico,
entonces yo no puedo esperar que mi paciente que hace dieta, que lo tengo en
tratamiento con hipercolesterolemia, reduzca los niveles de colesterol total de
manera rápida, lo que yo si podría esperar es que él hiciera una redistribución
del colesterol, que ya el colesterol no estuviera más en la LDL que en la HDL
sino más en la HDL que en la LDL, eso si lo podría hacer, si lo podría esperar,
pero que reduzca niveles de colesterol total, eso es muy lento, bastante lento.
Hay pacientes que no producen la Apo A y entonces los niveles de la HDL son
bajitos.
Ahora sí podemos entender por qué las HDL son beneficiosas, por qué tienen
ese papel protector, porque es la que se encarga de extraer el exceso de
colesterol de los tejidos y por qué la LDL es a la que le dan el papel malo, “la
mala del paseo” porque es la que se encarga de llevar el colesterol a los
tejidos.

BENEFICIOS DE LA HDL

Efectos benéfico

 Antioxidante: Secuestra
 Tiene un papel antioxidante, a la HDL se le ha encontrado que expresa una
enzima que se llama Paraoxonasa, que tiene tres formas, la Paraoxonasa 1,

1 Reduce hiperoxidos, t
Paraoxonasa 2 y Paraoxonasa 3 que decimos que es importante porque es
un protector de los antioxidantes, entonces protegen de la oxidación de los
lípidos de las LDL y es que las LDL oxidadas tienen un papel primordial en

ataca fosfolípidos oxidad


desencadenar el proceso aterogénico, entonces lo que trata la Paraoxonasa
es evitar ese papel aterogénico en esos pacientes, ya que ataca los
fosfolípidos oxidados.

 Inhibe la acción del TNF


 Inhibe la expresión de TNF-alfa y las vCAM entonces esto va a disminuir el
papel de las TNF-alfa sobre las vCAM que son moléculas de adhesión, son
las que permiten que las células se peguen al endotelio, entonces si yo
evito que las células se peguen al endotelio, disminuyo la producción de la
placa aterogénica.

 Finalmente
 estimula PGI2 (inhibe ag
disminuyen la agregación plaquetaria a través de la
prostaglandina I2 (PGI2).
Entonces tienen un papel antiaterogénico de tres maneras, antioxidante,
disminución de la producción de las vCAM que son integrinas y disminución en
la agregación plaquetaria.
METABOLISMO GLOBAL

Metabol

Esta es la misma diapositiva anterior pero aquí ya podemos hablar globalmente


de cómo hacemos el metabolismo del quilomicrón, la LDL trabajando sobre el
quilomicrón, la Lipoproteinlipasa (LPL) trabajando sobre el quilomicrón,
convirtiéndolo en remanente del quilomicrón, este remanente del quilomicrón
llegando al hígado o a tejidos extrahepáticos, el hígado sacando las VLDL,
éstas metabolizadas por la LPL se vuelven IDL, las IDL por acción de la Lipasa
Hepática (LH) se vuelve LDL, la LDL transporta el colesterol a los tejidos y la
HDL haciendo el transporte inverso o transporte reverso, sacando colesterol de
los tejidos y llevándolo hasta el hígado.
Sabemos que existe una relación inversa entre los triacilgliceroles y la HDL,
como tenemos una remoción, una disminución en la capacidad para extraer
triacilgliceroles ya sea por deficiencia de la Apo C-II, ya sea por deficiencia de
la Lipoproteinlipasa (LPL), o sea por deficiencia de insulina, los niveles elevados
de triacilgliceroles facilitan el intercambio con colesterol esterificado, y
entonces vamos a encontrar al paciente con hipertriacilglicidemia pero con el
colesterol de la HDL bajo.
Relación TAG y

Existe una relación inv


CORRELACION CLINICA DE LIPIDOS
¿Cómo evaluamos nosotros ese metabolismo lipídico?
Para evaluar ese metabolismo lipídico vamos a usar nosotros un examen que
se llama perfil lipídico. Para hacer un perfil lipídico necesitamos unas
condiciones, como que el paciente necesita tener un ayuno de 8-10 horas

Si hay remoción lenta d


mínimo, no debe haber ingerido bebidas alcohólicas 72 horas antes, porque
cuando nosotros ingerimos bebidas alcohólicas inducimos hipoglicemia,
entonces cuando inducimos hipoglicemia, aumentamos la movilización de

poco intercambio de TA
ácidos grasos y eso altera completamente el perfil lipídico, esa movilización
excesiva de ácidos grasos en la ingesta de alcohol y la dificultad para hacer
transferencia de esos ácidos grasos a las lipoproteínas es lo que hace en los

de colesterol
alcohólicos la formación del hígado graso que en últimas termina haciendo la
cirrosis hepática, entonces no ingesta de bebidas alcohólicas 72 horas antes y
lo otro es no hacer restricción dietética.
Algunos laboratorios, ya no lo hacen mucho, ya no lo hacen con tanta
frecuencia, pero algunos laboratorios hace apenas unos 4-5 años, cuando
usted le ordenaba un perfil lipídico al paciente y el paciente llegaba con la
orden al laboratorio, además de “pegarle el susto con el precio” porque le
cobraban $60.000-$70.000 por ese examen, que ahora es muy fácil hacer el
perfil lipídico matemático, le decían mañana se viene en ayunas y esta noche
come a las 6:00 pm. y se come una tostadita y una aromática y le mandaban el
reporte a usted del perfil lipídico así, ese perfil lipídico no tenía valor porque yo
estoy modificándole las condiciones al paciente, si mi paciente acostumbra
comer “frijoles con tocino, mute con yogurt, es una comida rica en vitamina
CH, pues que coma vitamina CH”, lo que él come, lo importante es que haga
un ayuno mínimo de 8 horas, esto si me está diciendo cuánto nivel de
triacilgliceroles maneja el paciente normalmente, el hecho de que yo le haga la
intervención dietética seguramente los triacilgliceroles van a estar bajos y
después va a surgir que él siempre maneja triacilgliceroles bajos y resulta que
no, que él va a manejar altos porque es dependiente de la “vitamina CH”,
entonces no hacemos restricción dietética.
Condiciones para

Es una muestra de sangre y mire qué incluye el perfil lipídico:

Ayuno de 8 – 10 ho
Valoración del colesterol total, que debe estar costando alrededor de $8.000-
$10.000, usted espere que esos niveles estén por debajo de 200 mg/dL. Para
hacer evaluación del colesterol yo no necesito que mi paciente esté en ayunas,
el colesterol se puede hacer en cualquier momento porque el metabolismo del

No ingesta de alcoh


colesterol es casi plano, los niveles de colesterol en un paciente después de
ingerir alimentos es “planito”, 6-8 horas sigue siendo plano, muy poca la
variación, pero los triacilgliceroles si se modifican, entonces colesterol total

previas al examen
<200 mg/dL.
Triacilgliceroles por debajo de 150 mg/dL y “póngale” otros $8.000, ya van
$16.000-$20.000 esos dos exámenes, determinación de triacilgliceroles
<150mg/dL, estamos hablando del paciente que no tiene riesgo.

No restricciones d
Como este metabolismo de los lípidos va de la mano con los triacilgliceroles y
con el de los carbohidratos, pues generalmente acostumbran a ordenar el perfil
lipídico y la glicemia, ya sabemos que la glicemia debe estar por debajo de 100
mg/dL y lo otro que hacemos es la evaluación del colesterol que transporta la
HDL, cuánto colesterol lleva la HDL, eso se hace muy sencillo, usted coge el
suero del paciente, lo trata con ácido fosfotústico y éste precipita todas las
lipoproteínas menos la HDL y luego cuantifica cuánto colesterol quedó en ese
tubito que no precipitó, entonces esa es la HDL, cuanto vale? $8.000- $10.000
y ya vamos en $30.000. Pero usted le dice perfil lipídico y le cobran $60.000 al
paciente por hacerle esto, coger los triacilgliceroles y dividirlos entre 5, así
calculo la VLDL, TAG/5. Supuestamente la quinta parte del contenido de la
VLDL debe ser colesterol, entonces hay una relación entre el 1 a 5 entre el
triacilglicerido del colesterol en la VLDL, entonces lo que hago es dividir
los ?????? de los triacilgliceroles entre 5 y me dice cuanto colesterol tiene la
VLDL.
Eso sirve mientras los pacientes tengan niveles de triacilgliceroles por debajo
de 400 mg/dL. En niveles de triacilgliceroles por encima de 400 mg/dL ya no
funciona esta regla.
Una vez usted conoce colesterol de la HDL, el colesterol de la VLDL y el
colesterol total pues lo que hace es restarle del colesterol total el de la VLDL y
el de la HDL y le dice cuánto hay en la LDL, entonces salió matemáticamente,
entonces mire que es matemático el perfil lipídico.

Valores de re

 Colest total: < 200 mgr/d


FACTORES DE
CARDIOVASCULAR  LDLc: < a 130 mgr/dl
RIESGO PARA UN PACIENTE, ENFERMEDAD

Hay una cosa que se llama el Informe de la Asociación Americana de Educación

 HDLc: > 45 mgr/dl


del Colesterol. Es el famoso ATP3, que se basó en un gran estudio llamado
estudio de Framingham donde cogieron una población, le hicieron seguimiento,
niveles de colesterol, niveles de triacilgliceroles y riesgo cardiovascular y

 TAG: < 150 mg/dl


todavía siguen haciéndole estudios a la misma población, eso han sacado
“chochomil” publicaciones y eso ha dado mucho fruto, muchos estudios que se
han utilizado y que han dado pautas para determinar riesgo y todo eso,
entonces de ese estudio salieron factores de riesgo para enfermedad

 Glicemia: 100 mgr/dl


cardiovascular, mujeres, mayores de 45 años, pacientes que hayan tenido ya la
menopausia sin terapia de reemplazo pues los estrógenos tienen un factor
protector, en las mujeres postmenopáusicas el riesgo aumenta porque los

 VLDL: TAG/5
estrógenos facilitan el metabolismo de los lípidos, aceleran la utilización del
colesterol, entonces mejoran en ese sentido.
Antecedentes familiares aterogénicos, tabaquismo, acuérdense que uno puede
ser un fumador pasivo, aquí no es hace cuánto tiempo dejó de fumar sino
cuánto tiempo fumó, hipertensión arterial, diabetes mellitus y colesterol por
debajo de 35 mg/dL son factores de riesgo.
Paciente que tiene esos factores de riesgo, tengo que empezar a manejarle los
niveles de colesterol y de triacilgliceroles con otras metas ya no por debajo de
150 mg/dL ni por debajo de 200 mg/dL sino dependiendo del tipo de riesgo que
tenga, entonces eso determina cuánto va a ser el valor de colesterol y de
triacilgliceroles que debe manejar mi paciente.
Hay una forma de calcular el riesgo de enfermedad cardiovascular:

Coeficientes para el modelo de Framinghan


(Colesterol total)
Coeficiente Hombres Mujeres
bE1 x Edad 0.04826 0.33766
2
bE2 x (Edad) 0 -0.00268
bC Colesterol mg/dl
< 160 -0.65945 -0.26138
160-199 0 0
200-239 0.17692 0.20771
240-279 0.50539 0.24385
> 280 0.65713 0.53513
bH HDL-Col mg/dl
< 35 0.49744 0.84312
35 – 44 0.24310 0.37796
45 – 49 0 0.19785
50 – 59 -0.05107 0
> 60 -0.48660 -0.42951
bT Tensión arterial mmHg
PAS < 120 PAD < 80 -0.00226 -0.53363
PAS <130 PAD < 85 0 0
PAS <140 PAD < 90 0.28320 -0.06773
PAS < 160 PAD < 100 0.52168 0.26288
PAS >160 PAD >100 0.61859 0.46573
bD Diabetes
NO 0 0
SI 0.42839 0.59626
bF Fumador
NO 0 0
SI 0.52337 0.29246

ATEROSCLEROSIS

Aquí les voy a explicar el mecanismo a groso modo de cómo se produce la


ATEROSCLEROSIS.
Paciente que tiene niveles altos del colesterol de la LDL sin necesidad de que
haya daño de endotelio vascular, cuando hay daño de endotelio vascular es
mucho más fácil que se presente la enfermedad. Acuérdense que aquí en
circulación nosotros tenemos factores antioxidantes, vitamina E, vitamina A,
betacarotenos, ubiquinona están ahí en circulación y son factores
antioxidantes.
Entonces esa LDL que está dentro del vaso no se va a quedar fácilmente, pero
cuando hay altas concentraciones o cuando hay un daño en el endotelio, ella
entra a la íntima y en la íntima empieza a ser oxidada, ahí no hay mecanismo
protector, la LDL oxidada va a estimular la producción de estas moléculas las
vCAM que son las que ayudan a que se peguen las células, se van a pegar
estas células de monocitos, la proteína de liberación celular facilita que los
monocitos se metan a la célula, entonces dentro de la célula por acción de la
interleucina 1 y el factor de crecimiento tisular, este monocito se transforma en
macrófago, el macrófago acuérdense que es el que empieza a expresar los
receptores barredores, entonces miren que ese receptor barredor hace que el
macrófago se llene de LDL y se vuelve una célula espumosa y este macrófago
lleno de LDL también va a hacer estímulos, factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento
tisular que estimula la proliferación y la migración de la fibra muscular.
Las LDL se van y empiezan a hacer apoptosis y se empiezan a depositar en
unas placas que se llaman placas ateromatosas, la fibra muscular vibra y
empieza a recubrir esta placa ateromatosa y empieza a producir colágeno y
entonces la placa ateromatosa se empieza a aislar.
Se supone y los estudios han mostrado que inicialmente la placa crece hacia el
interior del vaso, luego es que empieza a extenderse hacia la parte externa del
vaso y entonces empieza a cubrir la luz del vaso.
Pero el problema no está en el cubrimiento de la luz del vaso, el problema está
en que aquí en esta parte, en este pedacito, nosotros tenemos una seria de
células, no solo los macrófagos sino linfocitos T y esos linfocitos T y esos
macrófagos empiezan a producir unas enzimas que se llaman metaloproteasas
y esas metaloproteasas empiezan a desprender la placa ateromatosa,
entonces cuando desprendemos el recubrimiento de esa placa ateromatosa
tenemos factores que desarrollan la coagulación, entonces se empieza a
formar un agregado plaquetario o trombo, y ese trombo se puede desprender,
se va y produce el infarto o el accidente cerebrovascular (ACV) y si no pues la
placa ateromatosa sigue su crecimiento hasta que hace obstrucción del vaso,
disminuye la luz del vaso y eso va a llevar al desarrollo de la aterosclerosis.
Factores protectores
Entonces mire cuál sería el mecanismo protector, reducir ese depósito de LDL,
los ácidos grasos trans se producen en el laboratorio, son ácidos grasos
vegetales que les cambian la concentración para volverlos en estado
semisólido, en las margarinas por ejemplo hay muchos ácidos grasos trans que
inhiben la síntesis de la HDL y promueven el aumento de la LDL, entonces son
factores aterogénicos.
Los ácidos grasos saturados hacen lo mismo, en cambio los ácidos grasos
poliinsaturados como el omega 3, el omega 6, ellos trabajan sobre los PPAR y
éstos disminuyen las LDL y aumentan las HDL, entonces miren que los ácidos
grasos poliinsaturados tienen factor protector.
<< Las dietas mediterráneas donde se consume mucho pescado de mar y
aceite de oliva tienen menor riesgo de enfermedad cardiovascular >>.
<< La actividad física aumenta los niveles de HDL y disminuye los niveles de
LDL >>.
<< Qué se ve en el perfil lipídico? Este reporte de laboratorio le dice a usted
cuánto triacilglicerol tiene el paciente en total y le dice cuánto colesterol tiene
el paciente en total, pero adicional a eso le dice de ese colesterol total, cuánto
hay en la HDL, y cuánto hay en la LDL, a eso me refería cuando les decía del
paciente con hipertriacilglicidemia, yo le mido los triacilgliceroles generales,
pero el colesterol de la HDL está menor, en menor cantidad, ese colesterol que
yo le halle en la HDL en ultimas tiene que estar en la LDL, entonces lo que yo
hago es redistribución del colesterol >>.
<< La actividad física hace lo mismo, redistribuye el colesterol, se lo
redistribuye al contrario, se lo quita a la LDL y se lo da a la HDL, y el hígado
cuando le llega ese colesterol de la HDL, reduce la síntesis porque no hay
aporte energético, como estoy haciendo actividad física, el balance energético
es menor, es más negativo, luego la cantidad de colesterol que sintetizo es
menor y el colesterol en ultimas empieza a descender >>.

V CLASE LIPIDOS: MIERCOLES 2H

OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS


Vamos a tratar el metabolismo de lípidos, que tiene que ver con la oxidación de
los ácidos grasos, habíamos hablado que a partir de carbohidratos, glucosa
como sustrato principal, aportarte de acetil coenzima A (aCoA) y NADH
reducido nosotros hacíamos síntesis de ácidos grasos que podían ser de
diferente tamaño y los depositábamos en forma de triacilglicerol, esa ruta de la
lipogénesis decíamos que era activa cuando teníamos buen aporte de energía
que permitía que esa acetil CoA pasara de la mitocondria al citoplasma y
hablábamos de la capacidad de ese deposito y decíamos q tenia una ventaja
grande porque no necesitaba agua, totalmente hidrofobico y era un deposito
ilimitado, que tiene limitaciones hormonales dictadas por el mismo tejido
adiposo y fisiológicas en relación con la capacidad cardiaca, gasto cardiaco, y
la capacidad de vascularizar todos aquellos tejidos, cuando nosotros tenemos
un periodo de inanición, actividad física o estrés empieza el proceso contrario
que es la movilización de esos depósitos de triacilglicerol.

TEJIDO
T. Adiposo blanco
Rico TAG
Estos depósitos están en 2 tipos de tejido; tejido adiposo pardo y tejido adiposo
blanco. El pardo es escaso en adultos, en los niños es abundante, porque es

Lipogénesis
más rico en mitocondria, produce mas calor por excreción de proteínas al
sarcoplasma, pero tiene menos deposito de triacilglicerol, hay zonas en los
neonatos ricas en este tejido pardo, en nosotros es mas abundante el T.

Menos mitocondrias
blanco, contiene menos mitocondrias pero es más rico en triacilglicerol (TAG),
su función clave es soporte energético, es lo mismo que de glucosa obtenemos
aCoA ,y en buenos aportes energéticos tenemos síntesis de Ácidos grasos

Energía ATP
(AG), Glicerol 3P y a partir de eso depósitos de TAG, como vamos a movilizar
esos lípidos? Como se realiza la lipólisis?

LIPOLISIS

Dieta
LIPOL
TAG lipas
Lipasa sensible a h
La primera parte esta a cargo de la Lipasa o Triacilglicerolipasa q degrada TAG,
rompe los enlaces ester entre AG y glicerol, como resultado quedan AG,
pasamos a Diacilglicerol, liberamos mas AG y quedamos en monoacilglicerol, al
HO
final en unos textos hablan de otra enzima 2la monoacilglicerolipasa o lipasa
sensible a hormona, al final lo que tengo son AG libres, y una molécula de
glicerol, en cada liberación de un acido graso se requirió agua. Esta ultima se
TAG 1,2 - Diacilglice
recicla, si es para el T. adiposo debe ir hasta el hígado, donde la convierte en
dihidroxiacetonafosfato y va a introducir en la vía de la gluconeogenesis.

CONTROL AGL

Albúmina - AG
Le damos un sustrato al hígado para mantener niveles de normoglicemia, estos
AG liberados los pegamos a una proteína transportadora como la albúmina,
que lleva entre 6 y 8 AG, pegada a esta los empezamos a distribuir, el
paciente en ayuno, estado de estrés, actividad física, los niveles de AG
circulantes aumentan, el transporte o entrada de estos a la célula depende
exclusivamente de la cantidad de AG circulantes , de su concentración en
circulación, entonces si le doy al hígado AG estos van a entrar al hígado, lo
mismo va a suceder en el músculo depende de los AG circulantes, vamos a
tener ese aporte de AG al tejido.

Regulació

Adrenalina Glucagón
TSHaACTH
La lipasa sensible hormonas regulada por el AMPc (estimulada), por
moléculas entre ellas adrenalina, noradrenalina, la hormona de crecimiento, la
H. crecimiento
hormona tiroestimulante, la adenocorticotropica que estimulan la lipasa
sensible a hormonas, el glucagon no tiene mucho efecto sobre AG, el
efecto mas marcado sobre este lo da es la adrenalina y la noradrenalina. Hay
moléculas inhibitorias, acuérdense de esa cascada de señalización, el
receptor asociado a la hormona activando la adenilatociclasa, aumentando el
nivel de AMPc y eso activando la proteinkinasa A, y ahí se arranco la cascada,
la insulina tiene el efecto contrario activa la fosfoproteinfosfatasa , entonces
tiende a quitar el fosfato a la enzima por ende va a inactivar la lipasa sensible
Insulina
a hormona , entonces la insulina es un inhibidor de esa enzima, al igual q el
acido nicotínico ,las prostaglandinas, las xantinas parecen ser estimulantes,
Prostaglandina
todas estas hormonas, recuerden que nosotros tratamos de tener un equilibrio
A. nicotínico
entre insulina y glucagon dependiendo del estado postprandial o ayuno en que
nos encontremos, en este caso la insulina tiene el efecto inhibitorio por que
decíamos que el glucagon tenia poco efecto sobre esta acción enzimática, al
final de todo esto voy a obtener es AG libres, en algunos pacientes, muy
escasos se a deportado deficiencia en la enzima Triacilglicerolipasa, estos
pacientes tienden a hacer fácilmente depósitos de AG pero con muy baja
movilidad, hay una tendencia grande a la obesidad, a la hipoglucemia en
estados de ayuno por que no hay aporte energético satisfactorio , entonces el
organismo de este paciente va a depender únicamente de la glucosa porque la
movilización de ácidos grasos es muy lenta, muy baja, los lleva a tener una
hipoglucemia bien marcada, aumenta la degradación proteica entonces la
masa muscular disminuye, aumenta el T. adiposo y hay un cuadro de
desnutrición parecido a la desnutrición etanolica, ósea un paciente consumidor
de carbohidratos, que los alimentan a punta de agua de panela, le sale un
edema (barriga), por falta de proteínas, o sea hay retención de líquidos por
insuficiencia proteica.

Al final tenemos los AG pegados a la albúmina circulando y entrando a los


tejidos dependiendo de las concentraciones plasmáticas de AG, es lo único q
regula la entrada de los AG, no pueden llegar AG al Sistema Nervioso Central
porque no pasan por la barrea hematoencefalica, el encéfalo no utiliza AG
como fuente de energía.

PRODUCTOS DE

Glicerol 3 P Glicerol
ACTIVACION DE LOS ACIDOS GRASOS

1. Al final lo q se espera es q los AG nos brinden energía por vía aerobia, la


única forma de obtener energía en los Ag es por vía aerobia, en presencia
de oxigeno, se debe inicialmente activar el AG, marcarlo como un producto
susceptible de metabolismo, por eso le pegamos una molécula de Coenzima

Glucosa
A en una reacción q depende de ATP, la Acil Coenzima A sintetasa cataliza
esa reacción, le pegamos la molécula de Coenzima A al AG, liberamos un
AMP y una molécula de Pirofosfato, la energía para este enlace de la CoA y
el AG, se obtiene de la hidrólisis del enlace entre el fosfato alfa y el beta del
ATP, por eso utilizamos el resto de la energía depositada en el pirofosfato
para direccionar la reacción para hacer que la reacción venga en este
sentido, porque vemos que la reacción aquí es totalmente reversible, a
partir de CoA, me podría devolver y obtener el AG libre, por eso necesito
direccionarla, entonces la dirección dándole condiciones energéticas Ácidos graso
favorables haciéndole hidrólisis del pirofosfato, entonces el delta de G se
vuelve bien negativo (-19), cambio la dirección completamente y la mando
directamente para la síntesis de aCoA, ya esta lo primero que era activar
esa molécula de AG.

2. Lo segundo es meterlo a la mitocondria, por que esta en el citoplasma


celular,

a. los AG de cadena muy larga 24,26, 28 carbonos primero se van a la


peroxisoma y utilizan la oxidación peroxisomal , y en el peroxisoma
empezamos a quitarle carbonos, hasta que quede uno de 16,18C,

b. ahora si se mete a la mitocondria, para esto el AG necesita asociarse


a una molécula que es la carnitina, esta la sintetizamos a partir de
oxalacetato y glicina, carnitina se acopla a AG en una reacción
catalizada por la acil carnitina transferasa 1 que es una enzima
regulatoria o carnitina palmitoil transferasa1, cuando se habla de
metabolismo de los AG se toma como unidad metabólica el Acido
Palmítico, entonces los nombres de las enzimas se dan con base al
Acido Palmítico, la Acil carnitina atraviesa con el AG la membrana
interna mitocondrial, la Acil carnitina transferasa 2 hace el proceso
contrario, libera el AG, libera la carnitina y manda nuevamente la
carnitina hacia el espacio intermenbranoso para volver a empezar el
ciclo.
Los que tienen deficiencia de carnitina porque no son capaces de sintetizarla o
pacientes con deficiencia de la enzima Acil carnitina transferasa 1, son
pacientes que no pueden hacer oxidación de AG de cadena larga, tendrán
entonces una fuerte tendencia a la hipoglucemia, una debilidad muscular
marcada, además de problemas cardiacos, y tiene un complique a nivel
hepático porque cuando nosotros en condición de ayuno hacemos esa
movilización de AG, llegan al hígado pero allí no s e pueden oxidar por
deficiencia de carnitina, por esto los AG se acumulan en el hígado, tenemos un
hígado graso, empezamos a hacer lipusion del hígado, una de las cosas que
se va a ver, es el aumento del amoniaco en los pacientes, la hiperamonemia,
en ayuno, modificamos proteínas, liberamos ácidos grasos, estos AG a nivel
hepático liberan el grupo amino y los convertimos en urea, y lo vamos a
excretar, cuando el hígado no funciona bien el grupo amino no se puede
excretar y se empieza a acumular en forma de amoniaco, este es neurotóxico a
nivel del Sistema Nervioso central va disminuir la producción de glutamato,
disminuye la capacidad de producción de energía, porque empieza a robar
productos del ciclo de krebs como el oxalacetato, induce a la apoptosis
celular a través de la activación del citocromo P450 produce la muerte de las
neuronas, este paciente con deficiencia de carnitina tiene una enfermedad
bastante grave, mortal, la solución para los pacientes con deficiencia de
carnitina, es darle carnitina por vía endovenosa ,para los pacientes con
deficiencia enzimática de la Acil Carnitina Transferasa 1 no hay tratamiento,
hay posibilidades de un tratamiento de expresión génica que consiste en
marcar un vector y direccionarla al hígado pero esta en prueba, esta en
pañales, el paciente con deficiencia es grave, marcado por la hipoglucemia ,
debilidad muscular, lesiones a nivel cardiaco, hiperamonemia, lesión del SNC.

BETA OXIDACION
Estamos metiendo el AG a la matriz
mitocondrial, el AG dentro de la
mitocondria se va a meter en un proceso
que se llama Beta oxidación que son cuatro
reacciones:

1. la primera reacción, acido


palmítico, la primera reacción que hacemos
es una deshidrogenacion, la acil CoA
deshidrogenasa, un FAD oxidado sale como
FADH reducido y transformamos esto en
una enoilCoa con configuración trans,
cuando hacíamos síntesis de AG
sintetizábamos enoilCoa pero en
configuración cis, que estamos evitando?..
que lo que sintetizamos se vaya a oxidar,

2. EnoilCoa configuración trans,


hidratasa, beta hidroxi acetilcoa hacemos
una deshidrogenacion, obtenemos un FADH
reducido,

3. transenoil CoA, la hidratasa me convierte esto en Beta hidroxiacil CoA,

4. Esta beta-hidroxyacil CoA sufre una nueva deshidrogenacion, hay una


oxidación, obtenemos un NADH reducido y este pasa a ser un Betacetoacil

5. La Tiolasa me rompe este Betacetoacil y queda una molécula de aCoA y un


AG que ya no tiene 16C sino 14C.

Cada vez que hacemos


estas tres reacciones

BETA - OXIDA
deshidrogenacion-
hidratación-
deshidrogenacion y tiolasa
perdemos una a CoA,
obtenemos un FADH Y un
NADH reducido, cada vez
q hacemos estas
reacciones, liberamos una
molécula de aCoA y
producimos un FADH Y
NADH reducido, como
estamos dentro de la
mitocondria el FADH me va a dar 2 ATP, el NADH 3 ATP y la A CoA se va a ir al
ciclo de Krebs ,me va a producir 12 ATP por cada vuelta en el ciclo, ósea por
cada vuelta en esto vamos a tener 17 ATP, cada vuelta pierde 2 carbonos en
forma de aCoA, cuando hacemos oxidación de A. Grasos de cadena impar no
vamos a obtener aCoA, sino Propionil CoA, este si nos brinda sustrato para la
gluconeogenesis, la aCoA no hay forma de pasarla a piruvato, entonces no es
un sustrato gluconeogenico pero si es un buen aporte energético y un activado
de la vía de la gluconeogenesis, me preguntan que si este proceso como es tan
energético, debería bloquear la gluconeogenesis, habría una lógica en que la
aCoA no se convirtiera en Piruvato, el objetivo de esta Beta oxidación es
brindar energía a tejidos que no son dependientes de glucosa, si el paciente
esta postprandial y se le empieza a medir el metabolismo a medida que se va
incrementando el tiempo de ayuno, yo voy a captar q la 1º parte de este
ayuno, lo que va a primar es la glucogenolisis, el glucógeno e va a portar la
energía suficiente, la glucosa en circulación, pero al tiempo que yo libero este
glucógeno se va a estimulo la beta oxidación, de tal forma que la glucosa q yo
estoy liberando empieza a ser utilizada por tejidos glucogenodependientes y
los demás empiezan a tener un aporte energético adicional, a medida que el
tiempo progresa, los depósitos d e glucógeno disminuyen, la actividad de la
gluconeogenesis empieza a aumentar, como aumenta esto a su vez aumenta
la Beta oxidación, que es activada por la adrenalina, esta tiene un aumento en
el ayuno, aumentamos la Betaoxidacion y estamos brindando aporte
energético y glicerol, este se va al hígado donde la gluconeogensis esta siendo
activada también, entonces tengo un buen aporte para la gluconeogenesis, si
yo dejara de hacer esta oxidación, como le sucede al paciente que tiene la
deficiencia de carnitina, la gluconogenesis no es capaz de aportar sustrato
suficiente, empieza a tener deficiencias energéticas, necesito tener ese aporte
que es la Betaoxidacion, incluso aquellos tejidos que utilizan mucha energía,
así tengan glucosa, van a utilizar AG, como el corazón que utiliza ambos, pero
la mayor cantidad de energía viene de la oxidación de AG, … al hígado le están
llegando Ag provenientes de la Betaoxidacion, y también el hígado se esta
encargando de la gluconeogenesis, el exceso de aCoA lo que esta haciendo es
apagando la glucólisis, para que estos sustratos que están llegando terminen
en glucosa para que no se oxide en la glucólisis sino que pueda ser exportada.

BALANCE ENERGETICO DE LA BETA OXIDACION

Cuanta energía obtenemos? Estamos hablando del A. palmítico que tiene 16C,
8 moléculas de aCoA me da 96 ATP, en el ciclo de Krebs cada molécula me da
12 ATP, tengo que hacer 7
vueltas parque la ultima vuelta
cuando tengo 4C, desprendo

RENDIMIENTO ENER una molécula de aCoA y me


queda la segunda molécula de
aCoA ya lista, entonces no hago
8 sino 7, cada vuelta me da NAD
Y FAD, entonces 21 y 14 serian
131 ATP, pero cuando yo hago
el paso de acido graso libre a

8 Acetil-CoA
aCoA yo gasto 2 fosfatos de alta energía, el primero cuando pego la Acetil CoA
al AG, hidrolizamos el enlace alfa-beta y el segundo cuando hago la hidrólisis
del pirofosfato completico para poder direccionar la reacción, en total me van a
quedar 129 ATP, de la hidrólisis del AG saturado.

Los ácidos grasos insaturados son menos energéticos porque necesitan más
energía para poder hacer hidrólisis de esos dobles enlaces.

Si el AG no tuviera 16 si no 18C toca sumarle 17 lo que nos daría 146 ATP, si


no son 18C si son 14C toca restarle 17 ATP de estos 2 carbonos, al final la
aCoA se van al ciclo de Krebs producen mas NADH mas FADH junto con estos
que vienen acá , cadena de electrones, fosforilación oxidativa, síntesis de ATP,
entonces estamos empatando lo que vimos de bioenergética con esto de
metabolismo al final tengo 129 ATP, este cuadro es lo mismo solo q con mas
números para enredarlo a uno, 8 moléculas de aCoA, 7 NADH, 7 FADH,
entonces cada molécula que entra al ciclo de Krebs me producen 24 NADH, 8
FADH, al final 129 ATP, las 8 moléculas de aCoA, se desaparecen en el ciclo de
Krebs, obtengo 24 NADH, 8 FADH y 8 ATP directos, aquí estoy obteniendo 7
NADH que me dan 21 ATP, y 4 NADH, 72ATP, y aquí están los 7 FADH, 14ATP, 8
FADH, 16 ATP, sumamos 129 ATP, entonces nada diferente en ese cuadrito.

BETA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS INSATURADOS

Que pasa con los AG insaturados? los AG insaturados vamos a mirar, a


recordar que las instauración de los AG son configuración cis y q la beta
oxidación si ustedes observan trabaja con configuración trans, la enoil
hidratasa reconoce configuración trans, cuando yo quiero oxidar un AG, la
primera parte que no tengan insaturaciones, van a ser parte de metabolizar,
simplemente retiro moléculas de aCoA.

RESUMEN:

La beta-oxidación de los ácidos grasos insaturados puede darse según dos


casos:
1. En ácidos grasos insaturados de
configuración cis en carbono impar.
se observa que la beta oxidación
presenta un paso mas que es por
acción de la enoil-isomeraza, que se
va a encargar de pasar esa
instauración cis de un carbono
impar a una configuración trans en
el carbono inmediatamente par.
2. En ácidos grasos
poliinsaturados de
configuración cis. Se
observa que la beta
oxidación se da en dos
paso mas, por acción
inicial de la enzima enoil-
isomeraza, que se va a
encargar de transformar
la primera instauración cis
que encuentre en trans en
un carbono par, y
posteriormente llega la
enoil-isomeraza y se
encargara de quitar la
segunda instauración de
tal modo que solo quede
una instauración, para ello
requiere de unos
equivalentes reductores
donados por un NADH.

II PARTE

Lo que trata la fisiología o lo que trata la parte fisio-médica es el cuento de que


si el acido graso insaturado brinda más o menos la misma energía que el
saturado, y sabemos que el saturado es un factor aterogénico, una molécula
que a través de los PPAR es capaz de potenciar la reacción inflamatoria y de
facilitar la exposición de las integrinas, pues es mejor el consumo de ácidos
grasos insaturados que son casi igualmente energéticos y que tienen ese
menor potencial aterogenico. Entonces allá es a donde nos lleva el estudio de
la fisiopatología.

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR


Adicional a ésta oxidación, está la oxidación de los
ácidos grasos de cadena impar la cual como ya
habíamos visto termina en propionil CoA. Cuando Ud.
le quita todas las acetil CoA le va a quedar una
molécula de tres carbonos que es la propionil CoA, al
catabolizar esta propionil CoA Ud. va a obtener
succinil CoA, la cual podemos meter al ciclo de Krebs
y utilizarla como fuente de energía, o sacarla en
forma de oxalacetato y llevarla a la gluconeogenesis,
entonces vamos a tener esas dos probabilidades.

Entonces, estos ácidos grasos de cadena impar, los


cuales no sintetizamos nosotros pueden ser un buen
aportante para la gluconeogenesis.

LA BETA OXIDACION ES REGULADA POR EL MALONIL


COA DE LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS DE
CADENAS LARGAS, QUE ACTUA SOBRE EL
TRANSPORTADOR DE ACILOS DE LA MEMBRANA
MITOCONDRIAL, TMABIEN ES REGULADA POR LA
PRESENCIA DE CARNITINA.

BETA OXIDACION PEROXISOMAL

Hay otro tipo de oxidación que es la oxidación peroxisomal:

Ésta oxidación funciona básicamente con ácidos grasos de cadena muy larga,
es decir, ácidos grasos de 16, 18 a 24 carbonos aprox. Estos, primero van al
peroxisoma, allí son oxidados por una ruta muy parecida a la de la beta-
oxidación, es decir hacemos una oxidación a nivel peroxisomal, (ya vamos a
verle la diferencia) y al final de esa beta-oxidación, la tiolasa me libera una
molécula de 8 carbonos que es el octanoil CoA, entonces, imagínense al
peroxisoma haciendo una beta-oxidación parcial, y obteniendo un acido graso
de 8 carbonos, y cuando se obtiene ese acido graso de 8 carbonos éste se
libera, sale del peroxisoma y se va a la mitocondria para ser oxidado
completamente. La tiolasa tiene especificidad por esos ácidos grasos de 8
carbonos. Y por qué carajos ponemos al peroxisoma en ese trabajo??? Por qué
hacemos oxidación peroxisomal y el producto del peroxisoma lo mandamos a
la beta-oxidación??? Rta: ha!! Porque es que la oxidación peroxisomal es
menos eficiente desde el punto de vista energético, si Uds. observan, en la
oxidación a nivel de mitocondria, nosotros obteníamos un FADH y un NADH que
lo llevábamos a la cadena respiratoria → fosforilación oxidativa y lo
convertíamos en ATP. En el peroxisoma este FADH no se va a la cadena
respiratoria (ver grafica), éste FADH en el peroxisoma simplemente va a hacer
parte de la síntesis de peróxido de hidrogeno (H2O2) y a través de una catalasa
se va a convertir en agua y CO2, entonces, la energía que se obtendría ahí en
ese FADH se va a disipar en forma de calor.

Estos receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas


precisamente hacen eso, es decir, su función como su nombre lo indica es
aumentar la proliferación de estos peroxisomas y entonces, van a facilitar la
beta-oxidación en algunos casos, y están muy asociados con el metabolismo
de los lípidos por dos razones:

• Primero, miren que tiene que ver mucho con la oxidación de los ácidos
grasos.

• Y dos, resulta que ésta acetil CoA que se libera aquí del peroxisoma,
cada vez que yo hago la oxidación peroxisomal debería irse al ciclo de
Krebs, pero NO lo va a hacer, porque se va al citoplasma y a nivel
citoplasmático esa acetil CoA se convierte en el sustrato para sintetizar
otras sustancias, (básicamente colesterol) entonces, cuando yo tengo
una dieta rica en ácidos grasos y tengo un buen estimulo sobre los
peroxisomas, el paciente puede hacer síntesis de colesterol a partir de
esa acetil CoA que obtiene de la beta-oxidación.

Fundamentalmente el sustrato para sintetizar colesterol viene de la glucosa,


pero hay condiciones que favorecen la síntesis de colesterol a partir de acetil
CoA:

• El sedentarismo

• Las dietas ricas en triacilgliceroles

…pueden ser factores inductores de ésta síntesis de colesterol a partir de acetil


CoA.

Si uno le hace el balance energético a la oxidación peroxisomal va a observar


la diferencia energética, 121 ATP mientras la oxidación mitocondrial me daría
129 ATP, esa diferencia de energía es la que yo les decía que se va a disipar en
forma de calor.

Adicional a ésta beta-oxidación y a la oxidación peroxisomal hay otras formas


de oxidación que son menos importantes como es la oxidación omega-
oxidación y la alfa-oxidación; la alfa-oxidación es un mecanismo que nosotros
usamos cuando los ácidos grasos son de cadena muy larga como el acido
titánico, éste acido, nosotros lo encontramos muy asociado a la clorofila:

ENFERMEDAD DE REFSUM
Pacientes que tienen deficiencia en la alfa-oxidación, son pacientes que no
pueden metabolizar fácilmente el acido titánico, y les produce lesiones
cerebrales, que es lo que se conoce como la enfermedad de Refsum, que es
poco frecuente pero se puede presentar, y ahí nos metemos en un complique,
porque, cómo le quitamos al paciente los alimentos que tengan clorofila?,
tendría que ser que no comiera casi ningún vegetal, es decir retirar
completamente los vegetales y resulta que no solo está pegado a la clorofila,
(aunque es muy abundante al lado de la clorofila) pero también está muy
presenta junto a los citocromos, entonces empieza a complicarse el cuento de
la dieta para estos pacientes.

CETOGENESIS
Entonces, si yo someto a mi paciente a actividad física moderada, si yo coloco
a este paciente a hacer ejercicio moderado en condiciones aeróbicas el
paciente prefiere utilizar los ácidos grasos como fuente de energía y no utilizar
la glucosa como fuente de energía, entonces vamos a disminuir la cantidad de
tejido adiposo. Esa descarga de ácidos
grasos que va a llegar al hígado,
porque, libreamos de tejido adiposo
grandes cantidades de ácidos grasos y
esos ácidos grasos por circulación van a
llegar en gran proporción al hígado, el
hígado los va a utilizar como fuente de
energía, para hacer dos procesos que
necesitan energía, y que son muy activos en condiciones de ayuno: la
gluconeogenesis y el ciclo de la urea. La gluconeogenesis, recuerden que
sintetizar una molécula de glucosa implica consumir 6 moléculas de ATP (en
realidad son 4 de ATP y 2 de GTP, pero para el caso el profe las está tomando
como la misma cosa), entonces esa energía la obtenemos nosotros a partir de
los ácidos grasos. Esa gran cantidad de ácidos grasos que está llegando al
hígado va a hacer que el hígado entre en balance energético positivo porque
por cada molécula de acido graso que nosotros le coloquemos estamos
sintetizando 129 ATP, entonces hay un balance energético positivo, y en qué se
va a reflejar ese balance energético positivo? En que la cantidad de NAD
oxidado se DISMINUYE, entonces, como tenemos una disminución de los NAD
oxidados el isocitrato no se da (NOTA: en esta parte en mi opinión creo que
hubo un pequeño error, ya que en realidad lo que no se va a formar es el alfa-
cetoglutarato debido a la falta de NAD, por tanto el isocitrato vuelve a citrato y
éste se acumula), entonces, se va a acumular el citrato y el citrato empieza a
escapar de la mitocondria para disparar el resto de la ruta. Pero adicional a
eso, vamos a tener un paso cerrado, entre el oxalacetato, entonces la reacción
que teníamos abajo que implicaba el paso de malato a oxalacetato (estamos
hablando del ciclo de Krebs, en la grafica señalé los dos pasos a los cuales está
haciendo referencia el profe) se da básicamente hacia oxalacetato, entonces
el oxalacetato se acumula y ese oxalacetato que se acumula en la mitocondria
empieza a salir y se va para la gluconeogenesis, pasamos oxalacetato hacia el
citoplasma para poder hacer gluconeogenesis. Entonces, el ciclo de Krebs está
parcialmente detenido en el hepatocito debido al buen balance energético. A
qué nos lleva eso??? A que se acumule la acetil CoA, entonces hay una
acumulación de acetil CoA por un buen balance energético en el hígado en
condiciones de ayuno cuando lo estoy bombardeando con ácidos grasos. Eso a
que obliga al organismo?? A buscarle una vía alterna a la acetil CoA porque es
que el resto de los tejido esta pidiendo energía, entonces que hace el hígado,
coge esa acetil CoA y me la transforma en cuerpos cetonicos, y esos cuerpos
cetonicos que son básicamente 3:

el acido acetoacetico,
el acido beta-hidroxibutirico y
la cetona
se sintetizan a nivel hepático y se exportan, el hígado no los puede utilizar
como fuente de energía, entre otras porque no le interesa, porque él, en ese
momento tiene un buen balance energético, entonces lo que hace es exportar
esos cuerpos cetonicos, mandarlos a circulación para que los utilicen el resto
de los tejidos.

• Cómo sintetizamos nosotros esos cuerpos cetónicos?

• Cómo el hígado sintetiza estos cuerpos cetónicos?

Ahí lo tienen (grafica siguiente) tiolasa, la misma


enzima que estaba en la beta-oxidación, la
misma enzima que estaba en la síntesis de
ácidos grasos: asocia dos moléculas de acetil
CoA y sintetiza acetoacetil CoA, ésta acetoacetil
CoA se asocia con una tercera molécula de
acetil CoA y me produce esta sustancia: la beta-
hidroxi-metilglutaril CoA, recuerden que ésta
sustancia también es sustrato o es un producto
intermedio en la síntesis de colesterol, la beta
hidroxi-metilglutaril CoA por acción de una liasa
se convierte en acetoacetato. Ésta enzima es
inhibida parcialmente por la insulina, la insulina
inhibe parcialmente esa HMG-CoA liasa (grafica)
con muy pocas cantidades de insulina que tenga
el paciente la síntesis de cuerpos cetonicos se
disminuye bastante, esa es la razón por la cual
los pacientes diabéticos tipo II tienen que estar
muy descompensados para hacer cetoacidosis,
porque ellos tienen insulina, lo que pasa es que
la insulina no es completamente funcional, pero
esa pequeña actividad que tienen la insulina los
protege de cierta forma contra la cetoacidosis en cambio el paciente diabético
tipo I no tiene insulina, no hay quien inhiba la liasa, entonces, al no haber
inhibición de la liasa pasamos a sintetizar el primer cuerpo cetónico que es el
acetoacetato y éste, por acción de una deshidrogenasa pasa a ser beta-
hidroxibutirato, 2 cuerpo cetonicos hidrofilicos que se van al plasma y el
acetoacetato se puede transformar en acetona, que seria el 3er cuerpo
cetónico y recuerden que esa acetona es una molécula muy volátil, entonces la
elimina el paciente por respiración, en la respiración sale la acetona y le
podemos notar al paciente con la cetoacidosis ese olor a acetona.

La cetogénesis es una vía de adaptación del hígado a ese estado que le


estamos dando: un estado energético adecuado, una abundancia de acetil CoA
y una gluconeogenesis muy activa, porque son las dos cosas lo que permite la
síntesis de los cuerpos cetonicos: el estado energético adecuado del hígado
que viene dado por el gran aporte de acetil CoA que me de la beta-oxidación,
ese aporte energético tan grande que me dan los ácidos grasos, da un balance
energético positivo en el hígado, precisamente ese balance energético positivo
permite la exportación del oxalacetato y ese oxalacetato es utilizado por la
gluconeogenesis, sin dejarlo escapar, entonces la utilización de ese oxalacetato
en la gluconeogenesis y el balance energético positivo permite el acumulo de
acetil CoA, y ante ese acumulo de acetil CoA el hígado hace una vía de
adaptación, hace efectividad metabólica y se va hacia la síntesis de los cuerpos
cetonicos, cuerpos cetonicos que vamos a encontrar nosotros en circulación en
el paciente, en altas concentraciones dependiendo de las condiciones de
ayuno. Fácilmente esos cuerpos cetonicos van a ser utilizados por otros tejidos
como fuente de energía, entonces ya al músculo le estamos brindando tres
sustratos energéticos en condiciones de ayuno, glucosa de bajas
concentraciones ácidos graso en buenas concentraciones y cuerpos cetonicos
ahora miramos como utilizamos los cuerpos cetonicos, aquí está lo que les
contaba, es una vía de adaptación: la acetil CoA para producir los cuerpos
cetonicos y los exportamos como fuente de energía, el oxalacetato se va para
la glucosa y mantenemos niveles de glucosa para los tejidos.

Entonces miren que la beta-oxidación tiene dos funciones claves:

• Uno, ser un buen aporte energético, porque la movilización de ácidos


grasos me va a dar aporte energético para los tejidos que consumen
bastante energía por vía aeróbica

• Y segundo, me permite ahorrar glucosa; el ahorro de glucosa va a


permitir que ésta glucosa que está siendo sintetizada en la
gluconeogenesis pueda ser utilizada de manera eficiente por los tejidos
que son glucosa-dependientes: eritrocito y encéfalo (el profe como que
no los nombra pero el testículo y la medula renal también aparecen
como tejidos glucosa-dependientes en Mathews)
Quienes utilizan los cuerpos cetónicos como fuente de energía?

Casi todos los tejidos excepto el hígado, casi todos los tejidos que hacen vía
aeróbica excepto el hígado, el encéfalo utiliza cuerpos cetonicos, el encéfalo es
un gran consumidor de energía, el 20% de la glucosa que nosotros gastamos
se la pega el encéfalo, es un consumidor de energía impresionante, pero los
cuerpos cetonicos también sirven de sustrato energético para el encéfalo, le
pueden brindar hasta un 40% de la energía a la neurona en condiciones
adecuadas. Para que la neurona utilice cuerpos cetonicos siempre va a
necesitar un poco de glucosa, mínima, pero la va a necesitar. Cuándo
empiezan los cuerpos cetonicos a adquirir gran importancia en la utilización
como fuente de energía en encéfalo? Rta: en condiciones de ayuno, en un
ayuno prolongado podemos utilizar cuerpos cetonicos como fuente de energía
hasta en un 40% y en los bebes, los recién nacidos, utilizan mucho los cuerpos
cetonicos como fuente de energía.

Ahora, a nivel del resto de tejidos tienen una ventaja muy grande, ésta es la
forma como utilizamos nosotros los cuerpos cetonicos (siguiente gráfica)
miremos qué ventaja tiene esos cuerpos cetonicos:

Beta-hidroxibutirato por acción de una deshidrogenasa y ya estoy obteniendo


un NADH, ya estoy obteniendo energía a partir del beta-hidroxibutirato en la
primera reacción.

Acetoacetato lo convierto en acetoacetil CoA y ésta es la ruta que más uso: la


acetoacetil CoA en presencia de la tiolasa me va a brindar dos moléculas de
acetil CoA.

Qué le vemos a los cuerpos cetonicos? Rta: son una fuente de energía muy
rápida; como son moléculas pequeñas pasan fácilmente, es decir, son
transportadas fácilmente al interior de la célula y se utilizan rápidamente como
fuente de energía.

Entonces, si Ud. al músculo le propone las tres fuentes de energía:

• Cuerpos cetonicos,

• Ácidos grasos

• Glucosa
La glucosa prefiere no utilizarla, porque es menos energética y necesita un
transportador eficiente.

Los ácidos grasos entran fácilmente a la célula y podrían ser usados como
fuente de energía

Los cuerpos cetonicos también entran fácilmente a la célula y se utilizan


rápidamente como fuente de energía

Entonces el músculo primero consume preferencialmente cuerpos cetonicos y


en segundo lugar consumirá ácidos grasos, pero no nos podemos ir al extremo,
la otra vez le echaba la historia a los estudiantes de fisioterapia y entonces me
le dieron la vuelta al cuento y después fue una pelotera. Si digo que utiliza
preferencialmente los cuerpos cetonicos no significa que el músculo no este
utilizando ácidos grasos también, él está utilizando los dos lo que pasa es que
se gastan primero los cuerpos cetonicos porque son más fáciles de metabolizar
que los ácidos grasos, entonces llegaron con el cuento de que el paciente en
ayuno no hacia utilización de ácidos grasos y que entonces si yo quería hacer
que un paciente adelgazara no podía mandarlo a hacer ejercicio en ayunas
porque supuestamente eran los cuerpos cetonicos los que le brindaban la
energía y no los ácidos grasos, entonces estábamos como al revés porque
supuestamente lo que mejor funciona es la actividad física moderada en
condiciones hipoglicemicas porque movilizan mas los ácidos grasos, pero no en
condiciones de un ayuno muy prolongado, porque eso produciría cetogénesis, y
la actividad física produce más cuerpos cetonicos, entonces tendría que venir
el paciente y hacer una cetoacidosis.

REGULACION DE LA BETA-OXIDACION Y CETOGENESIS

La cetogénesis y la beta-oxidación van a estar reguladas por la cantidad de


aportes, la cetogénesis solo está regulada por la cantidad de acetil CoA que
llega al hepatocito, es decir, cuántos ácidos grasos estoy oxidando, cuanta
beta-oxidación está haciendo el hígado, qué tan necesaria está siendo la
gluconeogenesis? Entonces, aquellos paciente que tienen una gluconeogenesis
muy activa con pacientes que tienen más facilidad de hacer cetoacidosis: como
los pacientes diabéticos tipo I son pacientes que cuando tienen deficiencia de
su aporte de insulina, fácilmente hacen gluconeogenesis, entonces, está
haciendo beta-oxidación, no tiene inhibición de la liasa luego los cuerpos
cetonicos aumentan rapidísimo, y eso es lo que le sucede al diabético y a Uds.
les van a llegar los pacientes diabéticos tipo I en crisis cetoacidotica que es lo
que más van a observar Uds. en ellos, en cambio el diabético tipo II no, porque
la escasa insulina que tiene está haciendo efecto inhibitorio sobre la
gluconeogenesis entonces la vía gluconeogenica en el hígado no esta tan
activa. Habrá beta-oxidación por el exceso de adrenalina sin embargo la liasa
está parcialmente inhibida también entonces la síntesis de cuerpos cetonicos
es más moderada en ellos y rara vez vamos a encontrar esa cetoacidosis.
Hay una regulación extra que vamos a tener aquí. Al igual que sucedía con la
gluconeogenesis y sucedía con la glucólisis que había una regulación cruzada
para evitar un ciclo vano en donde hiciéramos síntesis y oxidación de glucosa
al tiempo, lo mismo va a suceder con los ácidos grasos vamos a tener
regulación cruzada para evitar hacer oxidación de ácidos grasos y al mismo
tiempo hacer síntesis de ácidos grasos. Entonces, cuando hablamos de la
síntesis de los ácidos grasos hablábamos del efecto positivo del citrato sobre la
acetil CoA carboxilasa, en ese momento había un balance energético positivo
en la célula estábamos diciendo que el paciente con ayuno en el hígado
también tenía un balance energético positivo luego las concentraciones de
citrato en el también podrían estar aumentadas.

Qué evita en este paciente el acumulo de citrato que debería ser un


estimulante para acá, para la malonil CoA? Rta: el hecho de que este paciente
que tiene un balance energético positivo en el hígado, está sacando
oxalacetato del ciclo de Krebs y es precisamente a partir del oxalacetato junto
con la acetil CoA que yo hago la síntesis de citrato luego miren que en el
hígado NO se está aumentando el citrato en esas condiciones a pesar de tener
un balance energético positivo porque la gluconeogenesis saca como sustrato
inicial el oxalacetato para convertirlo en fosfoenolpiruvato y si la mitocondria
no tiene oxalacetato difícilmente va a poder asociar a la acetil CoA el
oxalacetato para hacer la síntesis de citrato, entonces las concentraciones de
citrato ahí no están muy altas luego no hay estimulo sobre la acetil CoA
carboxilasa.

Si uno observa la síntesis de ácidos grasos después de esto vamos a tener las
concentración elevadas de ácidos grasos libres, miren que cuando yo obtengo
esta malonil CoA, la malonil CoA es un inhibidor muy fuerte sobre la
acilcarnitina transferasa 1 entonces va a evitar que los ácidos grasos entren a
la mitocondria. Pero, cuándo tengo yo niveles altos de malonil CoA?, rta:
cuando estoy haciendo síntesis de ácidos grasos, cuando hay beta-oxidación
no hay niveles elevados de malonil CoA, entonces hay una regulación cruzada
ahí, no voy a hacer beta-oxidación y síntesis de ácidos grasos al tiempo, el
acumulo de malonil CoA que yo obtengo en la síntesis de ácidos grasos evita
que ocurra la beta-oxidación. Y si lo mirara desde el otro lado, qué pasa cuando
yo estoy haciendo beta-oxidación? Rta: los niveles de ácidos grasos libres
aumentan y los altos niveles de ácidos grasos son inhibidores de la acetil CoA
carboxilasa luego estoy inhibiendo síntesis de ácidos grasos.

Listos o perdidos????
Recuerden que en la página del grupo hay un taller para que lo desarrollemos, y si son
capaces de desarrollar ese taller están very good pal parcial
Ahora, vamos a volver a echar la historia despacito: vamos a hacer esto,
hemos hablado de 4 rutas que decimos que tienen regulación cruzada que
están cogidas de la mano: glucólisis, gluconeogenesis, lipólisis y lipogénesis.

De entrada traemos que cuando este activa la gluconeogenesis no puede estar


activa la litogénesis, la gluconeogenesis no puede estar activa con la
litogénesis porque recuerden que la gluconeogenesis la hacemos en
condiciones de ayuno, mientras que la litogénesis la hacemos en condiciones
postprandiales, no pueden estar prendidas gluconeogenesis y
litogénesis.

No pueden estar prendidas, glucólisis y gluconeogenesis, ahí hay una


regulación cruzada que ya la vimos con calma que está básicamente en la
actividad de la fosfofructokinasa 1 y de la fructosa 1-6 bifosfatasa, es
decir, como la insulina prende la actividad quinasa e inhibe la actividad
fosfatasa y como el glucagon prende la actividad fosfatasa e inhibe la actividad
quinasa, ahí hay otro metabolismo que es la fructosa 2-6 bifosfato que es la
que juega ahí, entonces no puede estar activa gluconeogenesis y glucólisis.

Y no puede estar activa beta-oxidación y litogénesis, no pueden estar activas


estas dos, hay varios mecanismos regulatorios ahí. Si uno observa la
litogénesis, la litogénesis está regulada por la acetil CoA carboxilasa, esa acetil
CoA carboxilasa está activada por el citrato, es un activador grande y está
activada también por la insulina, son dos activadores grandes: citrato de
manera alostérica e insulina por modificación covalente. En el paciente que
está en ayunas los niveles de insulina son bajos luego no hay una activación
por modificación covalente sobre la litogénesis. Ahí está ya inhibida el primer
estimulo. Es segundo estimulo que tendría la litogénesis son las
concentraciones de citrato, pero qué estamos haciendo nosotros en
condiciones de ayuno? Rta: estamos haciendo gluconeogenesis, y la
gluconeogenesis implica coger sustratos provenientes de los aminoácidos,
meterlos al ciclo de Krebs y sacarlos en forma de oxalacetato. Cuando yo estoy
haciendo esto, estoy reduciendo uno de los reactantes, el oxalacetato, que
debería combinarse con la acetil CoA para producirme el citrato.

Yo debería estar haciendo esto: (dibujo del tablero)


La lipólisis me está brindando gran cantidad de ácidos grasos, entonces yo
estoy teniendo un aporte grande de acetil CoA, en teoría ésta acetil CoA se
podría venir a sintetizar ácidos grasos (si no tuviéramos mecanismo
regulatorio), pero el estimulante e esta enzima que regula esto es el citrato, es
el que va a estimular, cuando yo estoy en condiciones postprandiales el citrato
escapa, por una sencilla razón, hay suficiente NADH reducido, este paso de
isocitrato a alfa-cetoglutarato se bloquea en condiciones postprandiales y
volvemos y el acumulo de citrato escapa al citoplasma, ese acumulo de citrato
en el citoplasma es el que estimula a la acetil CoA carboxilasa y aumento la
síntesis de ácidos grasos. En condiciones de ayuno la célula hepática está
recibiendo gran cantidad de energía, gran cantidad de acetil CoA, tiene un
buen aporte energético, esa energía que obtiene de los ácidos grasos la va a
utilizar fundamentalmente para hacer la gluconeogenesis, supuestamente
debería acumularse también el citrato y escapara, pero eso no va a ocurrir
porque es que aquí me van a llegar aminoácidos, los aminoácidos
glucogénicos, y entonces durante la gluconeogenesis yo cojo oxalacetato y lo
convierto en fosfoenolpiruvato para poder obtener glucosa. Entonces miren
que ésta ruta que me está desviando el oxalacetato hacia acá (hacia
fosfoenolpiruvato) está reduciendo el aportante para poder sintetizar citrato,
luego en condiciones de ayuno la cantidad de citrato en el hígado también
disminuye, el estimulante para la acetil CoA carboxilasa se redujo, la síntesis
de ácidos grasos disminuyo también, es la inhibición que tenemos, éste citrato
no va a ser estimulo sobre la acetil CoA carboxilasa.

El otro regulador grande de la acetil CoA carboxilasa son los ácidos grasos,
miren que, por acción hormonal, yo estoy teniendo grandes cantidades de
ácidos grasos, esos ácidos grasos son inhibidores de la acetil CoA carboxilasa
entonces ahí estoy inhibiendo completamente la lipogenesis, se está
bloqueando la lipogenesis. Si yo tuviese activa ésta ruta, se me iba a aumentar
los niveles de malonil CoA, ésta malonil CoA es bloqueador, es un inhibidor
fuerte de la acilcarnitina transferasa 1, luego cuando yo tengo buen aporte de
malonil CoA, cuando estoy haciendo síntesis de ácidos grasos, no voy a facilitar
la entrada de los ácidos grasos a la mitocondria , no tengo como oxidar esos
ácidos grasos, y si le queremos completar la historia, esos ácidos grasos que
yo tengo aquí cuando estoy haciendo la síntesis, acuérdense que tienden a
asociarse al glicerol 3P y a depositarse en forma de triacilgliceroles, luego
tampoco va a haber inhibición de la acetil CoA carboxilasa. Miren que cuando
yo estoy haciendo beta-oxidación no puedo estar haciendo lipogenesis.

El organismo va a tener entonces en estas condiciones grandes cantidades de


ácidos grasos libres y grandes cantidades de cuerpos cetonicos provenientes
del catabolismo y va a haber una cantidad moderada de glucosa porque es la
que s obtiene de la gluconeogenesis y de la glucogenolisis y en esos momentos
la glucogenolisis debe estar muy controlada porque no podemos quedarnos sin
aporte inmediato de glucosa , cuando los depósitos de glucógeno se hacen
menores la glucogenolisis empieza a ser menos eficiente como un mecanismo
de regulación, como un mecanismo protector para no quedarnos sin ese
depósito. Nosotros tenemos dos mecanismos protectores en el ayuno: uno
sobre los depósitos de glucógeno y el otro sobre la degradación proteica,
cuando uno hace degradación proteica lo último que cataboliza son los ácidos
grasos esenciales, los ácidos grasos ramificados, entonces cuando los niveles
de ácidos grasos ramificados aumentan esos ácidos grasos bloquean la
degradación proteica para evitar la degradación masiva de proteínas. Entonces
tenemos dos mecanismos regulatorios que pesan mucho en los pacientes
cuando hacen desnutrición o estado de inanición prolongado.

¿CUÁNDO VOY A TENER YO CETOGENESIS?

• Ayuno prolongado

• Deficiencia de insulina: paciente diabético, la actividad de la liasa esta


completa, no hay inhibidor

• Ejercicio intenso, también aumenta la producción de cuerpos cetonicos

Cuando al paciente diabético, se le enseña un programa de actividad física


desde el punto de vista metabólico ese programa de actividad física tiene que
tener en cuenta dos aspectos: el paciente diabético puede caer facilito en
hipoglucemia, es muy fácil, y mas si es un paciente diabético insulino-
dependiente, hace fácil hipoglucemia si nosotros lo ponemos en ejercicio
intenso entonces hay que hacer una actividad física moderada aeróbica. La
intensión es que utilice grasas y no glucosa como fuente de energía, incluso
una de las metas que Uds. se colocan con los pacientes diabéticos tipo II que
son obesos es hacerlos bajar de peso, se ha visto que cuando un paciente baja
de peso, por 5 kilos de peso que baje la sensibilidad a la insulina aumenta
entre un 5 y 7% entonces eso es mucho para un paciente que no tiene
sensibilidad entonces hay que tener en cuenta que no vallamos a hacer al
paciente caer en hipoglucemia y lo otro que no le vallamos a producir una
cetoacidosis por actividad física, en los pacientes diabéticos tipo I es muy
frecuente tener esas consecuencias.

Cuando nosotros hacemos 100m planos que sale el negrito con el cuchillo a
pedirnos la moneda (estudiantes: jajajaja) o cuando nos pesca el suegro en
condiciones no adecuadas, qué activamos? Cuales vías activan Uds. ahí?
(Todos se miran sin saber que responder el profesor se rinde y empieza a
ayudar)

Miren una cosa es qué vía se activa, y otra cosa es que fuente de energía
utiliza, se descarga adrenalina, la adrenalina activa degradación de glucógeno,
degradación de los lípidos, degradación de proteínas, a propósito, el cortisol es
una hormona hiperglicemiante no porque estimule la gluconeogenesis, el
cortisol es inductor de la lipasa sensible a hormonas entonces aumenta la
degradación y la respuesta al ayuno y es un estimulante de la degradación
proteica entonces aumenta el aporte de aminoácidos, como tengo más
aminoácidos es un inductor indirecto de la gluconeogenesis por eso es
hiperglicemiante a largo plazo. Entonces en este pacientico tenemos
glucogenolisis activa, lipólisis activa, como estamos diciendo que salió el
negrito a pedir 100 pesos, cuáles serán las vías preferenciales que él utiliza
para obtener energía? Rta: las vías anaeróbicas entonces las fuentes
principales de energía serán los carbohidratos, la glucosa, pero va a movilizar
ácidos grasos.

Se está utilizando la degradación de los ácidos grasos, pero no los puede usar,
los moviliza pero no los utiliza, porque no tiene oxigeno, entonces es una vía
anaeróbica.

Por qué el entrenamiento mejora esta resistencia, esta actividad? Rta: porque
aumenta la disponibilidad de oxigeno entonces facilita al paciente utilizar un
poco de esa vía aeróbica.

Ya pa’ terminar la historia, Amparo Grisales dijo que ella se metía en hielo para
mantener bajo el peso?...por qué?

Acuérdense que la generación de calor depende de la expresión de las


termógeninas, las termogeninas son vía aeróbica y el principal aportante de
energía por la vía aerobia son las grasas, los triacilgliceroles, los ácidos grasos,
entonces cuando uno se somete a bajas temperaturas baja la cantidad de
grasas porque las utiliza para mantener su temperatura corporal, una razón
más para creer que el sauna no adelgaza, el no pierde grasa, pierde agua. Los
lípidos no se sudan.