You are on page 1of 18

CAPITULO 27

27
CAPITULO
SITUACIONES PATOLÓGICAS
QUE MODIFICAN LA
RESPUESTA A LOS FÁRMACOS:
INSUFICIENCIA RENAL E
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Prof. Antonio Javier Carcas Sansuán
Prof. Jesús Frías Iniesta
1. USO DE FARMACOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL
El riñón es el responsable del mantenimiento del equilibrio hidrosalino normal,
de la regulación del equilibrio ácido-básico y de la eliminación de sustancias endóge-
nas y de las extrañas, entre ellas los fármacos. Teniendo en cuenta, pues, que la mayo-
ría de los fármacos y sus metabolitos son eliminados por el riñón, el deterioro de la
función renal determina cambios importantes en la farmacocinética de numerosos fár-
macos. Además, el riñón modula el volumen de líquido extracelular y otros aspectos
con repercusión en el comportamiento cinético de los fármacos, con las consiguientes
modificaciones en el volumen de distribución, el grado de unión a proteínas plasmá-
ticas y el aclaramiento, con las consecuencias clínicas que de ello se derivan.
El diseño de un régimen terapéutico en pacientes con insuficiencia renal
requiere la integración del tipo y grado de alteración cinética con el grado de insu-
ficiencia renal.

1.1. Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal


1.1.1. Absorción
La modificación de los fenómenos de absorción inducida por la insuficien-
cia renal está debatida. Clásicamente se ha indicado que la insuficiencia renal
podía afectar la absorción de determinados fármacos, consecuencia de la acumu-
lación de los productos de desecho, como productos nitrogenados, que producirí-
an alteraciones del pH gástrico y edema de la mucosa gastrointestinal. Sin embar-
go, actualmente, con el uso de los métodos de diálisis más intensivos, estos pro-
blemas son menores y por tanto es probable que la influencia de la insuficiencia
renal en condiciones normales afecten de manera escasa la absorción de los fár-
macos. En cualquier caso debe tenerse en cuenta que el uso de antiácidos y otros

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 355
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

fármacos sí puede afectar más claramente la absorción en este tipo de pacientes.


Igualmente situaciones como la deshidratación o la hipopotasemia pueden alterar
la perfusión tisular y la motilidad intestinal.
La información realmente disponible sobre el efecto de la insuficiencia renal
sobre la absorción de fármacos concretos es escasa, y en la mayor parte de los
casos no se produce modificación o se observa un incremento en la biodisponibi-
lidad (tabla 27.1).

Disminuida Sin cambio Aumentada


D-xilosa Cimetidina Dextropropoxifeno
Furosemida Ciprofloxacino Dihidrocodeína
Pindolol Codeína Oxprenolol
Digoxina Propranolol
Labetalol
Trimetoprim

Tabla 27.1: Biodisponibilidad de algunos fármacos en la insuficiencia renal.

1.1.2. Distribución
En el caso de las modificaciones del paso de membranas y de los fenómenos que
afectan a la distribución, la influencia de la insuficiencia renal esta mucho más clara
y mejor documentada (tabla 27.2). Se sabe que los cambios en el equilibrio ácido-bási-
co modifican la fracción no ionizada de un fármaco. Cuando aumenta dicha fracción
se favorece el paso de una mayor cantidad de fármaco a los tejidos. Valga al respecto
el ejemplo de los salicilatos, que aumentan su paso a través de la barrera hematoence-
fálica con pH sistémico ácido, lo que incrementa el riesgo de toxicidad neurológica.
En cuanto a la unión a proteínas, y en pacientes con insuficiencia renal avan-
zada, es frecuente que disminuya el grado de unión a proteínas de los fármacos de
carácter ácido (salicilatos, fenitoína, ácido valproico, entre otros) debido a varios
factores: disminución de las concentraciones plasmáticas de albúmina, acumula-
ción de ácidos orgánicos endógenos que desplazan a los fármacos de sus puntos
de unión y cambios cualitativos en los puntos de unión de las proteínas. Esta
reducción en la unión a proteínas se traduce generalmente en un incremento del
volumen de distribución e incluso en algunos casos en un aumento del aclara-
miento, que puede ser consecuencia directa de un aumento en la fracción libre del
fármaco, especialmente en el caso de los fármacos con metabolismo restrictivo.
En cuanto a los fármacos de carácter básico, que se unen preferentemente a
la alfa-1-glicoproteína (p.e. bepridilo y disopiramida), existen datos que indican

356 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

Volumen de distribución (L/Kg)


Fámaco Normal Insuf. Renal Terminal
Aumento
Amikacina 0,20 0,29
Cefonicid 0,11 0,14
Cefoxitina 0,16 0,26
Clofibrato 0,14 0,24
Cloxacilina 0,14 0,26
Eritromicina 0,57 1,09
Fenitoína 0,64 1,40
Sulfametopiracina 0,21 0,38
Vancomicina 0,64 0,85
Disminución
Digoxina 7,30 4,10
Etambutol 3,70 1,60
Pindolol 2,10 1,10
Sin cambios
Cefamandol 0,13 0,16
Diazepam 2.80 2.10
Lidocaína 1,30 1,20
Procainamida 1,90 1,70

Tabla 27.2: Efecto de la insuficiencia renal en el volumen de distribución de


fármacos.

que disminuirían su fracción libre como consecuencia del incremento de esta pro-
teína en las situaciones de insuficiencia renal terminal en diálisis.
Además de por cambio en la unión a proteínas, el volumen de distribución
de los fármacos en la insuficiencia renal puede verse afectado por otros factores
como la unión tisular del fármaco. Probablemente por este mecanismo la digoxi-
na disminuye su volumen de distribución de manera proporcional al grado de
insuficiencia renal.

1.1.3. Metabolismo
Generalmente se asume que la insuficiencia renal solo afecta al aclaramien-
to de fármacos que se eliminan por vía renal. Sin embargo, existen datos suficien-
tes que demuestran la influencia de la insuficiencia renal en el aclaramiento de
fármacos que se eliminan preferentemente por metabolismo. Esto se ha achacado
a la reducción de la actividad de la enzimas microsomales hepáticas y a la dismi-

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 357
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

nución de la actividad enzimática hepática total, que ha sido observada en anima-


les con insuficiencia renal.
Además, el riñón participa en el metabolismo de numerosos fármacos, aun-
que todavía no está bien definida su contribución cuantitativa. En el túbulo proxi-
mal existen oxidasas y concentraciones altas de glucuroniltransferasa y sulfo-
transferasa, de forma que la glucuronidación renal puede ser importante: hasta un
20% de una dosis intravenosa de furosemida o un 50% de una dosis de morfina.
El riñón es capaz de metabolizar algunos péptidos, particularmente insulina,
hasta el punto de que en condiciones normales puede ser responsable de la bio-
transformación del 50% o más de la insulina, lo que obliga a disminuir la dosis de
insulina en la medida en que se deteriora la función renal.
En cualquier caso, existen evidencias de que la eliminación de algunos com-
puestos se altera en pacientes con insuficiencia renal, no sólo en base a la reduc-
ción del aclaramiento renal sino también del aclaramiento no renal (tabla 27.3).

% cambio del aclaramiento normal


Fármaco No renal Total
Aciclovir -55 -90
Aztreonam -33 -74
Captopril -50 -65
Cefmetazol -80 -91
Cefonicid -62 -90
Cimetidina -62 -80
Imipenem -85 -77
Procainamida -60 -82
Verapamilo -54 -41

Tabla 27.3: Efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento no renal y el


aclaramiento total corporal.

La eliminación de la mayor parte de los metabolitos de los fármacos forma-


dos en el hígado se realiza por el riñón. Este hecho no debe olvidarse, ya que en
situaciones de insuficiencia renal es posible que no se acumule el fármaco, pero
sí lo hagan sus metabolitos, algunos de los cuales pueden ser activos, con el con-
siguiente riesgo de toxicidad.

1.1.4. Eliminación y excreción renal


La excreción renal está comprendida por la resultante de tres procesos: fil-
tración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. Generalmente se

358 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

asume, de acuerdo con la hipótesis de la nefrona intacta, que las funciones de


todos sus segmentos se ven afectados de manera similar. De esta manera se pro-
pone que la tasa de excreción total del órgano puede cuantificarse mediante la
medida de una de esas funciones, la tasa de filtración glomerular. La estimación
más accesible clínicamente es la medición del aclaramiento de creatinina. A pesar
de que esta aproximación es práctica y útil clínicamente en muchos casos, existen
evidencias de que diferentes enfermedades renales conllevan cambios diferentes
en las tres funciones renales y ello debe ser tenido en cuenta al evaluar el impac-
to de la enfermedad renal y los ajustes de dosis correspondientes.
La cantidad de fármaco filtrada por el riñón viene determinada por el estado fun-
cional del glomérulo, la concentración plasmática del fármaco, el tamaño y carga de
la molécula que se filtra y el grado en que se une a las proteínas plasmáticas. Si bien
es cierto que solo la fracción libre del fármaco es filtrada por el glomérulo renal, no lo
es menos el hecho de que un fármaco unido a proteínas plasmáticas no excluye su eli-
minación renal por secreción tubular. La significación clínica de la disminución de la
eficacia del proceso de filtración glomerular es de sobra conocida y la cantidad de fár-
macos que se ven afectados es tan amplia que el médico debe consultar la literatura
disponible al respecto, antes de usarlos en pacientes con insuficiencia renal.
A nivel de la nefrona existen sistemas de secreción activa, uno para fármacos
de carácter ácido y otro para fármacos de carácter básico, que pueden competir con
otras moléculas de características similares por el transporte. Esta interacción puede
en ocasiones ser empleada con fines terapéuticos. Por ejemplo, el uso de probene-
cid para prolongar la vida media de las penicilinas. Sin embargo en ocasiones puede
resultar perjudicial, como ocurre cuando se administran conjuntamente probenecid,
salicilatos u otros antiinflamatorios no esteroideos con metotrexate: ello puede oca-
sionar grave toxicidad del metotrexate y en casos extremos la muerte del paciente.
Dependiendo del pK del fármaco y del pH de la orina, los fármacos pueden
sufrir un proceso de reabsorción tubular de la fracción no ionizada, pasando desde
la luz tubular a la circulación sistémica, con las características de la difusión pasiva.
Por ejemplo, cuando se produce una intoxicación por salicilatos (fármacos de carác-
ter ácido) si se alcaliniza la orina se logra un mayor atrapamiento de salicilatos en
la luz tubular renal (al estar cargada la molécula ácida en un medio alcalino lo que
dificulta su proceso de reabsorción) favoreciendo la eliminación urinaria del tóxico.

1.2. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal


Con frecuencia se plantea en la clínica la necesidad de tratar pacientes con
la función renal deteriorada. En estos casos el médico necesita valorar en que
medida el fármaco que va a utilizar se elimina sin cambio por vía renal con el fin

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 359
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

de ajustar la dosis según el grado de deterioro de la función renal (tablas 27. 4 y


27.5). Este ajuste es especialmente importante en los fármacos con un estrecho
rango terapéutico y con eliminación específica renal.

75% - 100%
Aciclovir Cefazolina Flucitosina Netilmicina
Amantadina Ceftazidima Ganciclovir Ofloxacino
Amikacina Cefuroxima Gentamicina Penicilina G
Ampicilina Cefalexina Litio Tobramicina
Atenolol Etambutol Metotrexate Vancomicina
50% - 74%
Aztreonam Cefoxitina Imipenem Piperacilina
Captopril Ceftriaxona Mezlocilina Procaiamida
Cefotaxima Cimetidina Nadolol Ranitidina
Cefotetan Digoxina Pindolol Trimetoprim
< 50%
Amiodarona Clindamicina Isoniacida Norfloxacino
Amfotericina B Enoxacina Ketoconazol Pentamidina
Cefoperazona Eritromicina Mezlocilina Sulfametoxazol
Ciprofloxacino Famotidina Nafcilina Zidovudina
Tabla 27.4: Algunos fármacos que se eliminan por vía renal, agrupados por la
fracción de la dosis que se elimina sin cambios por orina.

Lo ideal para establecer la dosis, en estos casos, es recurrir a la información pro-


porcionada por ensayos clínicos realizados con el fármaco en pacientes con diversos
grados de insuficiencia renal, existiendo una dosis recomendada para los diferentes
grados (por ejemplo: leve, moderada y grave). En ocasiones se dispone de un nomo-
grama; este se basa generalmente en la correlación existente entre el aclaramiento de
creatinina y el aclaramiento del fármaco, derivándose una reducción de la dosis pro-
porcional a la reducción en el aclaramiento renal del fármaco en cuestión. Estos nomo-
gramas pueden ser más generales y aplicables según la proporción de fármaco excre-
tado sin cambio por orina. Un ejemplo teórico se representa en la figura 27.1.
Dependiendo de las características farmacocinéticas del fármaco (volumen
de distribución, semivida media) y de si el rango terapéutico es estrecho o no, el
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede realizarse modificando
el intervalo de dosificación o bien la dosis usada en pacientes normales:
a) Aumento del intervalo de administración sin cambiar la dosis. Ello
puede no ser adecuado para ciertos fármacos. Por ejemplo, en el caso de fárma-
cos en los que el objetivo sea mantener la mayor parte del tiempo concentracio-

360 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

Figura 27.1: Relación lineal entre el aclaramiento renal de un fármaco y el aclara-


miento de creatinina. La zona sombreada representa el aclaramiento no renal.

nes plasmáticas dentro de un rango estrecho de concentraciones (digoxina, teofi-


lina, betalactámicos). El método más eficaz para estas situaciones sería la infusión
intravenosa continua, lo que en la realidad no suele ser una aproximación prácti-
ca. La administración de dosis pequeñas a intervalos cortos se aproxima más a
esta situación ideal.
b) Mantener los intervalos de dosificación habituales, disminuyendo la
dosis. En este caso las oscilaciones plasmáticas del fármaco son menores que en
la situación descrita en el párrafo anterior, y si se tiene la certeza de encontrarse
en la zona media del rango terapéutico, es una estrategia más segura;pero si no se
conoce el nivel plasmático se corre un mayor riesgo de alcanzar concentraciones
subterapéuticas o tóxicas.
Idealmente, sobre todo en fármacos con rangos terapéuticos muy estrechos,
el único modo fiable de ajuste de dosis en insuficiencia renal es utilizar las deter-
minaciones de niveles séricos del fármaco como indicador

1.3. Efecto de la diálisis en la cinética de los fármacos


En pacientes con función renal deteriorada, con frecuencia se practica la diá-
lisis para eliminar productos finales del metabolismo acumulados y extraer del

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 361
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

plasma fármacos y/o toxinas. A efectos prácticos se puede considerar que sólo se
extraen mediante diálisis las moléculas libres del fármaco en plasma, lo cual supo-
ne que los fármacos muy unidos a proteínas plasmáticas van a ser difícilmente
dializables. Lo mismo ocurre con fármacos que tienen un gran volumen de distri-
bución, debido a que en plasma existe una cantidad muy pequeña del fármaco del
total presente en el organismo. La tabla 27.6 indica los factores que intervienen en
el aclaramiento de fármacos a través de hemodiálisis.

Fármaco Insuficiencia renal Insuficiencia hepática


(CICr < 10 ml/min)

AAS E ECS
Acenocumarol =, MT RD, MT
Acetazolamida E ECS
Aciclovir PIx10 =
Alfametildopa PIx4 E en cirrosis activa
Alopurinol PI-30% =
Amantadina PIx6 =
Amikacina PI, MN =
Amiloride E RD
Amiodarona = RD
Amitriptilina = MN
Amoxicilina PIx2 =
Ampicilina PIx2 =
Anfotericina B PIx2 =
Atenolol RD-25%, PI-25% =
Auronafina = =
Azatioprina PIx1,5 =
Azlocilina PIx2 =
Aztreonam PI-25% =
Bleomicina RD-50% =
Bretilio E =
Bromocriptina = =
Bumetanida = =
Busulfán = =
Captoprilo RD-50% =
Carbamacepina = MN
Carbenicilina PIx5 =

Tabla 27.5: Dosificación farmacológica en pacientes con insuficiencia renal o


hepática. ADI: Ajuste de dosis individualizado, Bil: Bilirrubina, CDB: Comenzar con
dosis bajas, E: Evitar, ECS: Evitar en casos severos, MN: Monitorizar niveles, MT:
Monitorizar tiempos, PI: Prolongar el intervalo, RD: Reducir dosis, RDCS: Reducir
dosis en casos severos.

362 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

Fármaco Insuficiencia renal Insuficiencia hepática


(CICr < 10 ml/min)

Cefalexina PIx1,5 =
Cefalotina PIx1,5 =
Cefamandol PIx1,2 =
Cefonicid RD-(10-20%) =
Cefoperazona = RDCS
Cefotaxima PIx(2-3) RDCS
Cefoxitina PIx(2-3) =
Ceftazidima PIx5 =
Ceftizoxima RD-10% =
Ceftriaxona = =
Cefuroxima RD-10% =
Ciclofosfamida PIx2 RDCS-25%, E si Bil>5
Ciclosporina = RD, MN
Cimetidina RD-50% RDCS
Ciprofloxacino RD-50% =
Cisplatino RD-50% =
Clavulánico, ácido RD-50% =
Clindamicina = =
Clofibrato PIx6 =
Clometiazol = RD-50%
Clonazepam = =
Clonidina = =
Cloranfenicol = E
Clordiazepóxido RD-50% E
Clorfeniramina = =
Cloroquina RD-50% =
Clorpromacina = E
Clorpropamida E RD
Clortalidona PIx2 ECS
Cloxacilina = =
Codeína = =
Colchicina PIx5 ECS
Desipramina = =
Dextropropoxifeno RD-25% =
Diazepam = RD-50%
Diazóxido = =
Dicloxacilina = =

Tabla 27.5: Dosificación farmacológica en pacientes con insuficiencia renal o


hepática. (Continuación.)

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 363
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

Fármaco Insuficiencia renal Insuficiencia hepática


(CICr < 10 ml/min)

Difenhidramina PIx(2-3) =
Difenilhidantoína = MN
Diflunisal RD-50% =
Digitoxina RD-(50-75%) RDCS
Digoxina RD,MN =
Diltiazem = =
Doxepina = =
Doxiciclina = =
Doxorrubicina RD-75% RD-(25-50%)
Eritromicina RD-50% =
Espectinomicina = =
Espironolactona E =
Estreptomicina PIx4 =
Etambutol PIx2 =
Famotidina RD-25% =
Fenilbutazona ECS ECS
Fenobarbital PIx2 RD, MN
Fentanilo = =
Flecainida RD-75% RD
Flurazepam = ECS
Fluoxetina RDCS RD
Furosemida = =
Gentamicina PI,MN =
Glibenclamida = ECS
Glipizida = =
Haloperidol = =
Heparina = MT
Hidralazina PIx1,5 =
Hidroclorotiazida E =
Ibuprofeno = ECS
Imipenem RD-50% =
Imipramina = =
Indapamida = =
Indometacina = =
Insulina RD-50% =
Isoniacida PIx1,5 RDCS
Isosorbide, mon y di = =

Tabla 27.5: Dosificación farmacológica en pacientes con insuficiencia renal o


hepática. (Continuación.)

364 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

Fármaco Insuficiencia renal Insuficiencia hepática


(CICr < 10 ml/min)

Ketoconazol = =
Labetalol = RD
Levodopa = =
Lidocaína = RD
Litio RD-(25-50%) =
Lorazepam RD-50% =
Melfalán RD-75% =
Metadona RD-(25-50%) ECS
Metimazol RD-50% =
Metoclopramida RD-50% =
Metoprolol = RD
Metotrexate E =
Metronidazol PIx2 RD
Mexiletina RD-75% RD
Mezlocilina PIx2 =
Minociclina = =
Mitomicina RD-75% RD-50% si Bil>3 mg%
Morfina RD-(25-50%) ECS
Nadolol RD-25% =
Nalidíxico, ácido E =
Naloxona = =
Naproxeno = RD
Neostigmina PIx2 =
Nifedipino = RDCS
Nitrazepam ADI RD
Nitrofurantoína E =
Nitroprusiato sódico = RDCS
Nortriptilina = =
Omeprazol = =
Oxacepam ADI ADI
Pancuronio A veces RD A veces RD
Paracetamol PIx2 =
PAS E =
Penicilamina E =
Penicilina G PIx2 =
Pentamidina PIx2 =
Pentazocina = RD o E

Tabla 27.5: Dosificación farmacológica en pacientes con insuficiencia renal o


hepática. (Continuación.)

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 365
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

Fármaco Insuficiencia renal Insuficiencia hepática


(CICr < 10 ml/min)

Petidina RD-(25-50%) RD
Piperacilina PIx1,5 =
Piridostigmina = =
Pirimetamina = =
Prazosín = =
Prednisolona = =
Prednisona = =
Primidona RD, MN RD, MN
Procainamida PIx3 RDCS
Propranolol = RD
Protriptilina = =
Quinidina = RDCS
Quinina RD-50% =
Ranitidina RD-50% =
Rifampicina = RD
Roxatidina RD-50% =
Sotalol RD-20% RD
Sulfametoxazol PIx2 =
Sulfinpirazona E =
Sulindac = =
Teofilina = RD, MN
Tetraciclina E RD
Ticarcilina PIx5 =
Timolol = RD
Tiopental RD-75% =
Tobramicina PI,MN =
Tolbutamida = RD
Triamterene E CDB
Triazolam = No >0,125 mg
Trihexifenidilo = =
Trimetoprim PIx2 =
Valproico, ácido = RD, MN
Vancomicina PI,MN RD, MN
Verapamilo = ADI
Vincristina = Puede requerir RD
Warfarina = =, MT

Tabla 27.5: Dosificación farmacológica en pacientes con insuficiencia renal o


hepática. (Continuación.)

366 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

• Hidrosolubilidad.
• Tamaño-Peso Molecular (<500 Daltons).
• Flujo del dializado y sanguíneo.
• Superficie de la membrana.
• Tipo de Filtro (Alto Flujo>>>Convencional).
• Unión a proteínas.
• Volumen de distribución.

Tabla 27.6: Factores que determinan el aclaramiento de fármacos mediante


hemodiálisis.

Sin embargo, las diferentes técnicas de diálisis conllevan diferente capaci-


dad de aclaramiento de fármacos, por lo que es importante considerar los datos
individuales que cada fármaco presenta con cada sistema de diálisis, para realizar
una ajuste adecuado de la dosis tras los períodos de diálisis.
En lo que se refiere a la diálisis peritoneal continua la eficacia para aclarar
fármacos es baja y por este sistema se eliminan de forma significativa muy pocos
fármacos. En la diálisis peritoneal se debe tener también en cuenta otros dos
aspectos: por un lado la absorción de algunos fármacos (antibióticos) que se admi-
nistran intraperitonealmente, y, por otro lado, el efecto de la peritonitis en el acla-
ramiento de los fármacos. En la mayor parte de los antibióticos estudiados en
estos pacientes la absorción y el aclaramiento se incrementa cuando existe un cua-
dro de peritonitis.

2. USO DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA HEPATICA


Junto con el riñón, el hígado es el órgano principal de detoxificación del
organismo y, sin duda, el principal órgano metabolizador, por lo que determina la
disposición de un gran número de fármacos. La enfermedad hepática va a afectar
por tanto la farmacocinética, fundamentalmente el metabolismo, pero también
puede afectar de manera sustancial la dinamia de algunos fármacos.
Los tipo de enfermedad hepática son diferentes en su fisiopatología y en
cómo afectan al metabolismo de los fármacos. Además este efecto va a depender
de la gravedad de la enfermedad, y probablemente de manera no muy lineal dada
la gran reserva funcional del hígado. Por ello, la influencia de las enfermedades
hepáticas sobre la farmacocinética es compleja. La extensión de la afectación del
hígado varía con el tipo de patología y de unos pacientes a otros y puede afectar

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 367
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

a la masa hepática, a las funciones biosintéticas y biotransformadoras, al flujo san-


guíneo hepático y a las concentraciones de albúmina y bilirrubina, factores todos
ellos que influyen en la farmacocinética de los fármacos metabolizados (tabla
27.7).
En cuanto a la biotransformación, en general, se modifican más los proce-
sos de fase I que los de fase II. La función hepática fluctúa considerablemente con
el tiempo, y en las hepatopatías crónicas confluyen otros factores, tales como la
desnutrición, la ingesta alcohólica, o las interacciones con otros fármacos. Estas
alteraciones pueden llevar a modificaciones en la biodisponibilidad, aclaramiento
hepático y eliminación de los fármacos.

2.1. Cambios farmacocinéticos en la enfermedad hepática

2.1.1. Absorción y biodisponibilidad


El hígado constituye una primera barrera detoxificante en el paso de fárma-
cos a la circulación sistémica, ejerciendo lo que conocemos como efecto de pri-
mer paso para un número importante de fármacos, especialmente aquellos con una
alta extracción. Por ello, en casos de insuficiencia hepática crónica, cuando la
capacidad funcional del sistema P450 está disminuida, se producirá un incremen-
to de la biodisponibilidad. Este incremento de la biodisponibilidad se puede ade-
más ver incrementado de manera notable debido a la presencia de derivaciones
porto-sistémicas que evitan el paso del flujo portal por el hígado. Algunos fárma-
cos que presentan un aumento muy importante de la biodisponibilidad son lidoca-
ína, meperidina, propranolol, labetalol o verapamilo.

Flujo Masa Actividad


Enfermedad Albúmina Bilirrubina
sanguíneo hepatocelular microsomal
Cirrosis
Moderada  Nó N Nó Nó
Grave     
Hepatitis
Vírica N ó Nó  Nó Nó
Alcohólica  , N ó   Nó 

Tabla 27.7: Impacto de la enfermedad hepática en los factores que influyen en el


metabolismo de los fármacos.

368 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

2.1.2. Distribución
Los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden presentar importan-
te hipoalbuminemia y/o ascitis. El volumen de distribución en estos casos, espe-
cialmente de los fármacos muy unidos a proteínas (>90%) puede aumentar de
manera importante, lo que conllevará un incremento de la vida media del fárma-
co, el tiempo para alcanzar el equilibrio estacionario y, por tanto, la posible acu-
mulación del fármaco.
Igualmente, en casos de hiperbilirrubinemia puede existir desplazamien-
to de la unión a proteínas, pudiendo tener especial relevancia clínica en fárma-
cos con alta unión a proteínas y cuando la capacidad metabólica es baja, lo cual
es frecuente en pacientes con hiperbilirrubinemia y enfermedad hepática cróni-
ca.

2.1.3. Metabolismo hepático


Los fármacos que se eliminan previo metabolismo hepático se pueden cla-
sificar en dos grupos: fármacos con alta y fármacos con baja tasa de extracción
hepática. El aclaramiento de fármacos con alta tasa de extracción hepática (mayor
de 0,5-0,7) se verá más afectado por cambios en el flujo hepático que por los otros
determinantes de la eliminación hepática (capacidad biotransformadora y fracción
del fármaco ligado a proteínas plasmáticas). Resulta pues obvio que en las hepa-
topatías crónicas al disminuir el flujo hepático, el aclaramiento suele reducirse.
Además, al disminuir el efecto de primer paso, la biodisponibilidad por vía oral
puede aumentar significativamente.
Las variaciones que producen las modificaciones de la función hepática
sobre los fármacos con baja tasa de extracción hepática son menos predecibles.
Dependen menos de las alteraciones en el flujo hepático y más de la fracción del
fármaco unido a proteínas plasmáticas (cuando esta fracción es alta) y de los pro-
cesos metabólicos.

2.1.4. Eliminación renal


La alteración de la eliminación renal, en el marco de la enfermedad hepáti-
ca crónica, se manifiesta más claramente cuando se presenta el síndrome hepato-
renal, caracterizado por una disminución del flujo renal y la filtración glomerular.
En esta situación la eliminación de fármacos se ve disminuida y si el fármaco uti-
liza ambas vías (hepática y renal) la disminución del aclaramiento puede estar
doblemente comprometida en relación a la situación normal o de compromiso de
sólo una de las vías de eliminación.

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 369
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CAPITULO 27

2.1.5. Excreción biliar


Algunos fármacos se excretan en forma activa por vía biliar o bien sufren
fenómenos de recirculación enterohepática. En aquellos casos en los que en la
enfermedad hepática existe una colestasis de origen hepático, la eliminación
puede verse comprometida, dependiendo de la proporción del fármaco que se
excreta por bilis. En este caso se encontrarían fármacos que se excretan de mane-
ra muy importante por bilis como rifampicina, acido fusídico, doxorrubicina o
vincristina, en los que es preciso un ajuste de dosis. En los casos en que el fárma-
co se elimina también por vía renal, es poco probable que se precise ajuste de
dosis excepto que la función renal este comprometida.

2.2. Cambios farmacodinámicos en la enfermedad hepática


Las hepatopatías pueden producir modificaciones importantes a nivel far-
macodinámico. Por ejemplo, se ha observado un aumento en la sensibilidad del
SNC a diversos fármacos, como son los opiodes, barbitúricos, benzodiacepinas,
antidepresivos e inhibidores de la MAO. También existe una sensibilidad aumen-
tada a los anticoagulantes orales por disminución de la síntesis de los factores de
coagulación y/o alteración en la absorción de vitamina K.
Otros fármacos pueden producir más fácilmente eventos adversos y compli-
caciones de la enfermedad, como es el desencadenar fallo hepatorrenal en el caso
de AINEs e IECA, mientras que el paracetamol puede producir hepatotoxicidad a
dosis relativamente bajas.

2.3. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática


Para la valoración de alteraciones de función hepática no hay un método
cuantitativo específico, equivalente al aclaramiento de creatinina utilizado para
evaluar la función renal, y que permita el ajuste de dosis en pacientes hepatópa-
tas. Por ello, las recomendaciones serán necesariamente poco precisas (tabla
27.5). Indudablemente la mejor guía para el ajuste de dosis en pacientes con hepa-
topatía proviene de estudios clínicos y cinéticos que evalúan el impacto de la
enfermedad y su gravedad (leve, moderada, grave) sobre un fármaco concreto. Es
también importante hacer una cuidadosa evaluación del tipo de cambios fisiopa-
tológicos existentes: fallo hepático, reducción del flujo, existencia de derivación
portosistémica.
Por regla general los fármacos con fenómeno de primer paso importante
(fármacos de administración oral y con alta extracción hepática) y los fármacos
con baja extracción hepática y muy unidos a proteínas van a ser aquellos fárma-

370 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


CAPITULO 27

cos en los que existe más riesgo de alteración farmacocinética y en los que es muy
probable la necesidad de modificar la dosis. En el caso de los fármacos con baja
tasa de extracción hepática y baja unión a proteínas el impacto de la disfunción
hepática es mucho menos predecible. En cualquier caso, se recomienda ser cauto
en la administración de fármacos metabolizados por el hígado; iniciar el trata-
miento a dosis bajas y ajustar después según la respuesta del paciente o utilizar la
monitorización de niveles plasmáticos de fármacos en los casos en que sea posi-
ble, vigilando siempre la posible aparición de eventos adversos.

CAPITULO 27: SITUACIONES PATOLÓGICAS QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS: 371
INSUFICIENCIA RENAL E INSUFICIENCIA HEPÁTICA