Ipoteze Ne urobiologice implicate in Schizofrenie IPOTEZE NEUROBIOLOGICE IMPLICATE IN SCHIZOFRENIE

REZUMAT Pot fi multe anomalii posibile asociate schizofreniei dar dintre acestea, tulburarile neurotransmitatorilor sunt cele mai studiate si mai bine intelese. Este acceptat de majoritatea cercetatorilor ca tulburarile neurotransmitatorilor sunt doar o parte din patologia biologica a schizofreniei. Cele mai acceptate ipoteze ale tulburarii neurotransmitatorilor din schizofrenie sunt ipoteza dopaminergica si cea serotoninergica . Noile informatii date de studiile PET au pus inca o data in lumina rolul central pe care il detine sistemul dopaminergic in tratamentul psihozelor . Nivelul plasmatic al acidului homovanilic (HVA), metabolitul dopaminei, s-a dovedit a fi adeseori corelat cu severitatea simptomelor psihotice si cu raspunsul consecvent la tratamentul cu antipsihotice. Glutamatul, neurotransmitatorul excitator major din sistemul nervos central, este cel putin la fel de important ca dopamina (DA) in fiziopatologia schizofreniei. GABA este neurotransmitatorul inhibitor major din creier iar pierderea acestui efect inhibitor poate produce o overactivitate observata in alte sisteme de neurotransmitatori (dopaminergica, serotoninergica, si posibil adrenergica). Cuvinte cheie : schizofrenie, neurotransmitator,dopamina, serotonina , glutamat ,GABA

DOPAMINA Este cel mai investigat sistem de neurotransmitatori din schizofrenie. Matthysee a propus in 1973 ca schizofrenia este legata de hiperactivitatea dopaminei. Aceasta teorie a devenit ipoteza fiziopatologica de baza pentru urmatorii 15 ani, fiind sustinuta cu putere de faptul ca toate antipsihoticele disponibile au efect antagonist pe receptorii D2 dopaminergici in relatie cu potenta lor clinica (Cresse et al. 1975). In plus agonistii de dopamina, cum sunt amfetaminele si methylphenidate, exacerbeaza simptomele psihotice in subgrupul pacientilor cu schizofrenie. Mai mult, dupa cum s-a notat mai tarziu , cele mai importante raportari postmortem despre

Dao-Castellano et al. Receptorii D1 au o distributie neocorticala intinsa. 2003). acidul homovanilic. Studiile SPECT ce utilizeaza alfa –metiltirozina au aratat ca nu sunt modificari date de dopamina evidentiate la pacientii schizofrenici comparativ cu lotul de control (Laruelle et al. inclusiv in cortexul prefrontal si sunt prezenti in densitate crescuta in striatum.2006 Bazandu-se pe asemanarile farmacologice . Un rol important ii revine dopaminei in fiziopatologia schizofreniei fapt ce reiese din studiile ce masoara nivelul plasmatic al metabolitului major al dopaminei. Tabel 1* SUBTIPURI DE RECEPTORI DOPAMINICI Familia receptorilor D1 Familia receptorilor D2 D1 D2 D5 D3 D4 *Dupa Jones P. Actual s-au descoperit 5 subtipuri de receptori dopaminici. s-a dovedit a fi corelat cu severitatea simptomelor psihotice si cu raspunsul la tratamentul cu antipsihotice ( Shiloh et al. 1994. Nivelul plasmatic al acidului homovanilic (HVA).et al. D4 si D5 (Tabel 1). Receptorii D5 sunt concentrati in hipocampus si in cortexul enthorinal. Receptorii dopaminergici in schizofrenie. La masurarea sintezei de dopamina la nivelul creierului prin utilizarea PET scan.D3 si D4) Receptorii DA variaza diferit in regiunile creierului uman. et al.schizofrenie gasite in literatura au fost cele legate de cresterea receptorilor D2 in striatum (Tasman A. Cateva studii au indicat ca nivelul concentratiei plasmatice a acidului homovanilic poate reflecta concentratia la nivelul sistemului central a acidului homovanilic ( Kaplan et al 1998). D3. 1999). D2. Arvid Carlsson si colegii sai (2001) au apreciat importanta acestui studiu dar au sugerat ca acest lucru poate reflecta heterogenitatea disfunctiei dopaminergige. 1996). Lindstrom et al.1997. metabolitul dopaminei .2006 ). . receptorii dopaminergici au fost clasificati in familia D1-like (receptorii D1 si D5). utilizand administrarea de radiolabeled fluoro-L-DOPA (precursor de dopamina) . D1. Noile informatii date de studiile PET au aratat inca o data rolul central pe care il detine sistemul dopaminergic in tratarea psihozelor . si familia D2-like (receptorii D2. o crestere de dopamina a fost observata la pacientii schizofrenici care nu luasera niciodata medicatie comparativ cu lotul de control de aceeasi varsta ( Hietala et al.

2002). are originea de la hipotalamus la glanda pituitara anterioara (Stahl SM. avolitia. Densitatea receptorilor D 2 in cortexul prefrontal este extrem de redusa. aplatizarea afectiva. receptorii D4 nu sunt singurii care diferentiaza antipsihoticele atipice de cele tipice (Seeman et al. Studiile efectuate au evidentiat ca exista o overactivitate la nivelul caii dopaminergice mezolimbice de la aria tegmentala ventrala (VTA) la regiunea limbica. tulburari de gandire). alogia. 2004). in producerea unei puternice euforii in abuzul de droguri.1997. Exista 4 cai dopaminergice in creier: a) calea nigrostriatala . Van Tol si colaboratorii sai au observat in 1991 ca clozapina are o afinitate diferita fata de receptorii D4 si au sperat ca receptorii D4 ar putea fi o posibila cauza fiziopatologica candidata pentru schizofrenie . comportament bizar. avand rol in medierea simptomelor negative si cognitive din schizofrenie. Tarazi 2000). Receptorii D3 sunt prezenti in striatum.Se crede ca reducerea receptorilor D1-like observata in cortexul prefrontal al pacientilor schizofreni ar duce la disfunctii cognitive si la severitatea simptomelor negative (Nestler 1997). Receptorii D1 sunt exprimati predominant la nivelul dendritelor neuronilor piramidali. d) calea tuberoinfundibulara care are rol in controlul secretiei de prolactina. et al. unde densitatea lor este crescuta mai ales in partea ventrala. Contrar cu expectatiile initiale . dar nu s-au detectat in striatum (Carlson A. Aceasta se crede ca ar fi asociata cu inducerea unor simptome psihotice pozitive (halucinatii. lipsa de socializare) In acelasi timp . delir. transmisia dopaminergica in calea nigrostriatala (de la substanta neagra la ganglionii bazali ) se crede ca este intacta in schizofrenia netratata.Receptorii D 2 sunt concentrati in striatum cu o densitate redusa in structurile mediale temporale (hipocampus.proiectia de la substanta neagra la ganglionii bazali. Receptorii D1 joaca un rol important in simptomele negative(Kaplan et al 1998). este o parte a sistemului nervos extrapiramidal si controleaza miscarile.2006 ). Scaderea transmisiei dopaminergice la nivelul caii mezocorticale (de la VTA la cortexul prefrontal) ar reprezenta principala cauza ce moduleaza simptomele negative ale schizofreniei (anhedonia. Receptorii D4 sunt prezenti in cortexul prefrontal si hipocamp. . delir si halucinatiile din psihoza. amigdala) si la nivelul talamusului. Efectele adverse extrapiramidale sunt o consecinta a inhibitiei dopaminergice transmise in aceasta regiune (Shiloh et al. c) calea mezocorticala porneste tot de la VTA dar isi trimite prelungirile axonice in cortexul limbic. b) calea mezolimbica proiectia de la aria tegmentala ventrala (VTA) la nucleul accumbens (parte a sistemului limbic al creierului) care se crede ca este implicata in senzatia de placere. cortexul enthorfinal.

Este clar ca dopamina este implicata in raspunsul la stress. 2004). Sunt dovezi care arata ca medicamentele antipsihotice cu actiune pe receptorii 5HT2A duc la imbunatatirea tulburarilor afective(Carlsson & Lecrubier 2004). risperidona. et al. 2003). SEROTONINA Interesul pentru serotonina si implicatia acesteia in fiziopatologia schizofreniei a inceput in 1950 cu descoperirea ca halucinogenul Lisergic acid dietilamide (LSD) are actiune primara asupra neurotransmiterii serotoninergice. putandu-se asocia cu imbunatatiri ale cognitiei si depresiei . Receptorii serotoninergici in schizofrenie Au fost identificate 15 subtipuri de receptori. et al. et al. glutamatul. olanzapina. 2003). Doua tipuri de receptori. si alte sisteme. de aceea modificarile in unul din sisteme afecteaza balanta celorlalte sisteme. iar noi stim ca pacientii schizofrenici tind sa recada dupa stress (Williamson P. Kasper si colaboratorii sai au constatat in 1999 ca gradul de ocupare al receptorilor serotoninergici 5HT2A (dar si al altor receptori serotoninergici) de catre medicamentele antipsihotice depinde de aria cerebrala implicata. au contact postsinaptic mare cu variati neuroni. 1989). Rezultatele cercetarilor efectuate pe animale sugereaza ca blocarea concomitenta a receptorilor 5HT2A si D2 ar determina o stimulare relativa a caii dopaminergice mezocorticale cu respectarea caii nigrostriatale si mezolimbice. . au fost propusi ca si candidati pentru actiunea medicamentelor atipice devenind tinte de studiu pentru fiziopatologia schizofreniei (Tasman A. quetiapina si ziprazidona) au o rata crescuta a afinitatii pentru 5HT2A si D2. inervand partile esentiale ale creierului. Ariile neuronale serotoninergice centrale de la nucleul rafeului in mezencefal si ramificatiile extensive. Se estimeaza ca sunt peste 1 milion de vezicule de serotonina pe mm³ in hipocamp (Carlson A. acesta producand cateva aspecte asemanatoare schizofreniei inclusiv un episod psihotic sever cu halucinatii in special vizuale si foarte rar auditive (Tasman A. 2006).Se stie ca dopamina lucreaza strans cu serotonina. Aceasta a condus la ipoteza ca balanta intre serotonina si dopamina ar fi alterata (Meltzer et al. 5HT6 si 5HT7. Ipoteza blocarii concomitente a receptorilor 5HT2A / D2 ar explica satisfacator de ce antagonistii doar de receptori 5HT2A dar nu si de receptori D2 (cum este de exemplu ritanserin) nu au o activitate predominanta antipsihotica cand sunt administrati singuri. Noile antipsihotice atipice (clozapina. receptorii D2 raspunzand de medierea efectelor extrapiramidale (EPS) .

In creier ambele subtipuri de receptori 5HT1A si 5HT2A sunt localizate in neuronii piramidali. et al. este posibila. ca si in modularea functiilor motorii. cu o reducere importanta a simptomelor negative. Probabil ca expunerea anterioara la neuroleptice a contribuit la aceasta modificare. Receptorii 5HT1A sunt probabil subtipul de receptori 5HT cel mai caracteristic si joaca un rol important in controlarea activitatii neuronilor monoaminergici. kainate. este cel putin la fel de important ca DA in fiziopatologia schizofreniei. Studiile postmortem la pacientii schizofrenici au gasit o crestere a serotoninei si a metabolitilor acesteia la nilelul striatumului. Acest subtip de receptori ar putea fi considerat ca avand o functionalitate antagonista cu cea a receptorilor 5HT2A . tulburarile activitatii serotoninei sunt implicate in suicid si comportamentul impulsiv care poate fi observat la pacientii schizofrenici ( Kaplan et al 1998).Dupa cum au sugerat cercetarile din tulburarile afective. Antipsihoticele atipice (de generatia a doua) blocheaza acest exces de serotonina. Exista 5 receptori aminoacizi excitatori la nivelul creierului: NMDA. 2003). (Carlson A. Cateva studii postmortem (Gurevich si Joyce 1997. acest medicament aratand si cateva proprietati antagoniste ale receptorilor postsinaptici D2 (Carlsson and Lecrubier 2004).2006). si ar reprezenta un punct de plecare in descoperirea altor noi antipsihotice. memorare. Probabil ca exista o overactivitate serotoninergica in diferite regiuni ale creierului. Cresterea transmisiei serotoninergice ar duce la inhibitia caii dopaminergice mezocorticale (Shiloh R et. metabotropic. plasticitatea sinaptica. Activitatea receptorilor 5HT1A poate contribui la eficacitatea agentului antipsihotic aripiprazole.2002) au aratat cresterea densitatii receptorului 5HT1A in cortexul pacientilor cu schizofrenie (Tasman A. o transmitere excesiva serotoninergica de la nucleii rafeului la aceasta cale. al. . atat la nivel presinaptic cat si postsinaptic. Burnet et al. 1997) si studii recente in vivo (Tauscher et al. et al. Receptorii 5-HT 2C nu au beneficiat de o atentie prea mare in studiile legate de medicatia antipsihotica. si dezvoltarea creierului. care este un agonist partial al acestui subtip de receptori. Paralel cu scaderea transmisiei dopaminergice in calea mezocorticala. neurotransmitatorul excitator major din sistemul nervos central. GLUTAMATUL si Receptorul N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Glutamatul . dar ar putea avea un rol important in explicarea unor diferente observate intre antipsihotice. Este implicat in invatare. O alta descoperire este scaderea densitatii receptorilor 5HT2A in cortexul prefrontal. 2004). AMPA. si L-AP-4. putind fi implicat in neurodezvoltarea aspectelor din schizofrenie.

al 1994. cortexul limbic. Studiile postmortem au aratat cresterea numarului receptorilor glutamatergici in cateva regiuni prefrontale (Deakine et al. Toru et al. care moduleaza refacerea activitatii sistemului in general si probabil si a sistemul de invatare (Carlsson and Lecrubier 2004). in timp ce agonistii dopaminergici cauzeaza doar simptome positive. Hipoglutamatergia in schizofrenie poate avea efecte modulatoare foarte importante asupra neurotransmisiei catecolaminergice si joaca un rol important in neurodezvoltare precum si in neurocognitie (Tasman A. Substantele care blocheaza receptorii NMDA cauzeaza atat simptome positive cat si simptome negative la voluntarii sanatosi cat si la pacienti schizofrenici. hipocampul. Deoarece activitatea GABA. care este un antagonist noncompetitiv al receptorilor NMDA. cresterea numarului receptorilor NMDA precum si scaderea legarii glutamatului in neocortex in studiile postmortem. al. Mai mult . glutamatul mediaza sistemul local si regional de feed-back.2006). apoi la neocortexul frontal. Exista date ale unor studii postmortem sugerand alterarea markerilor pre si postsinaptici pentru neuronii glutamatergici la pacientii schizofrenici (Shiloh R et. 2003). Anomalii in transmiterea glutamatergica sunt raportate in multe arii ale creierului cum este cortexul frontal. 1988) unde au fost descoperite dovezi ale hipofunctionarii glutamatergice in cortexul prefrontal si regiunea temporala (Williamson P. produce un episod psihotic asemanator cu cel din schizofrenie. Ipoteza glutamatului in schizofrenie este una dintre cele mai active arii de cercetare actuale.S-a observat ca fenciclidina (PCP). atat cresterea activitatii dopaminergice in striatum cat . Gao si colaboratorii sai in 2000 au aratat ca exista o alterare a receptorilor NMDA exprimata in ariile creierului pacientilor schizofrenici. O reducere a inhibitiei talamice poate duce la un supraplin de informatii care ar conduce la confuzie si psihoza. et al. Modelul deficientei glutamatergice din schizofrenie Proiectiile GABA-ergice inhibitorii ale neuronilor de la striatum la talamus constituie un mecanism de filtru cu inalta selectivitate care protejeaza cortexul cerebral de supraincarcare. striatum si talamus. Ishimaru et. Cai glutamatergice implicate in schizofrenie Glutamatul mediaza transmisia informatiei de la hipocampus la cortexul cingulat anterior. 1989.ergica este sub control dopaminergic si glutamatergic. 2006). Alte descoperiri care sugereza o hipofunctionare glutamatergica in schizofrenie sunt scaderea nivelului glutamatului la nivelul lichidului cerebrospinal . fiind semnalate modificari in expresia genica in aceste arii.

GABA GABA este neurotransmitatorul inhibitor major din creier.2006). somatostatina. . et al. Alte peptide ce trebuie luate in considerare pentru un rol in fiziopatologia schizofreniei sunt colecistokinina . Dovezi pentru implicarea GABA in schizofrenie au venit din 2 linii de investigatii. substanta P. Tot in 1991. iar pierderea acestui efect inhibitor poate produce o overactivitate observata in alte sisteme de neurotransmitatori (dopaminergica. 2003). Bisette si colaboratorii sai in 1988 au constatat ca medicamentele antipsihotice dau cresteri ale nivelului neurotensinei in creier. S-a descoperit ca nivelul neurotensinei la nivelul LCR este scazut la pacientii schizofrenici comparativ cu lotul de control format din subiecti sanatosi. si posibil adrenergica) (Shiloh R et al.si o scadere a functiei glutamatului ar conduce la deschiderea filtrului inhibitiei striatale a talamusului. neuropeptidul Y. studiile clinice au demonstrat ca benzodiazepinele (agonisti de GABA A receptori) administrate impreuna cu medicatia antipsihotica sunt eficace in reducerea simptomelor la pacientii cu schizofrenie (Wolkowitz and Pickar 1991). Neuronii GABA. 2003). cortexul prefrontal si la nivelul hipocampului (Williamson 2006). Neuronii GABA. et al. dar si fata de alti pacienti cu alte boli psihice (Tasman A.ergici sunt vulnerabili in special la hormonii glucocorticoizi si la excitotoxicitatea glutamatergica (Tasman A. 2003). Clozapina produce cresteri ale indicelui noradrenergic de functionare (Tasman A. (Carlsson and Lecrubier 2004).ergici sunt inhibitori. NOREPINEFRINA Breier si colaboratorii sai in1994 au descris existenta unei relatii importante dintre cresterea plasmatica a norepinefrinei si simptomele pozitive . et al. Benes si colaboratorii sai au gasit in studiile postmortem efectuate un deficit interneuronal GABA in cingulum anterior. PEPTIDELE Neurotensina este colocalizata in cativa neuroni dopaminergici si actioneaza ca un neuromodulator al acestora si altor neurotransmitatori. serotoninergica. In primul rand. Studiile au aratat ca administrarea prelungiata a antipsihoticelor scade activitatea neuronilor noradrenergici in locus ceruleus (Kaplan et al 1998).

Blocarea receptorilor D2 poate explica adecvat efectele benefice ale antipsihoticelor tipice asupra simptomelor pozitive din episodul psihotic acut. necesara obtinerii raspunsului optim antipsihotic. cu exceptia clozapinei. Blocarea receptorilor D2 contribuie la efectul antipsihotic al antagonistilor receptorilor serotoninergici-dopaminergici. iar o ocupare mai mare de 80% este asociata cu EPS (Carlsson and Lecrubier 2004). Diferenta intre antipsihoticele tipice si atipice este data de afinitatea lor pentru receptorii D2 ( tabel 2). Urmatoarele studii au demonstrat ca exista o “fereastra terapeutica” pentru majoritatea antipsihoticelor cu o blocare de 60-65% a receptorilor. au un inalt grad de ocupare al receptorilor D2 ( 70% sau chiar mai mult) la dozele clinice utilizate. D2 like PET(SPECT)¹ D2 (%) 5-HT2 (%) 70-90 38-76 20-68 43-39 22-68 0 0 84-100 90-100 48-70 Antagonist Selectiv D2/3 Antagonist multiplu Antagonist multiplu Antagonist multiplu .Rolul receptorilor dopaminergici (D2) si serotoninergici in actiunea medicamentelor antipsihotice Primul care a studiat gradul de ocupare al receptorilor D2 a fost Farde si colegii sai in 1980 care au observat ca majoritatea antipsihoticelor. TABEL 2 Compararea profilului farmacologic intre antipsihoticele tipice si de generatia a doua* Profilul receptorilor Haloperidol Amisulpride Clozapine Olanzine Quetiapine Antagonist in special al rec. EPS si cresterea nivelului de prolactina produse de antipsihotice pot fi satisfacator explicate de antagonismul neurotransmisiei dopaminergice mediate de receptorii D2 in striatum (care este parte a sistemului nervos extrapiramidal) pentru simptomele extrapiramidale. si la nivelul sistemului tuberoinfundibular hipotalamic pentru efectele adverse neuroendocrine.

Efectul antipsihotic este observat de obicei la doze .400 ng/ml. fapt sustinut de studiile PET. rezulta dintr-o afinitate scazuta pentru receptorii dopaminergici D2 (Kapur si Seeman 2001). Eficacitatea clozapinei la pacientii refractari s-a observat a fi la doze intre 300 . La doze foarte mici (50mg/zi). Dupa cum se stie.Risperidone Sertindole Ziprazidone Antagonist 5-HT2/D2/α1 Antagonist 5-HT2/D2/α1 Antagonist 5-HT2/D2/α1+ 59-89 50-74 77 78-100 (90+) 95 Zotepine Agonist 5HT1A +recaptare NA/5HT Antagonist multiplu + recaptare NA (57-61) ? ¹Gradul de ocupare al receptorilor D2 al ganglionilor bazali si al receptorilor corticali 5HT2 *Adaptat dupa Buckley et al. unde gradul de ocupare al receptorilor D2 este intre 50-60%.Atipia este data de rata disocierii rapide (Koff) pentru receptorii dopaminergici D2. Risperidona devine eficace terapeutic la niveluri de ocupare D2 observate de obicei pentru antipsihoticele tipice (la doze de 2 mg dezvolta o ocupare a D2 de 60% sau mai mare). Niveluri crescute de ocupare a 5HT2 s-au observat chiar la doze reduse dar acestea nu duc la efecte antipsihotice. s-a obsevat o ocupare completa pentru sistemul 5HT2. D2 explica de ce clozapina nu da EPS sau cresteri importante ale prolactinei. clozapina s-a dovedit a fi cel mai eficace tratament pentru schizofrenia cronica aceasta avand cel mai mic nivel de ocupare a receptorilor D2 dintre toate medicamentele antipsihotice. Kapur si Seeman in 2001 au propus ca aceasta disociere rapida pentru receptorii D2 si afinitatea redusa pentru acesti receptori ar putea explica atipia clozapinei. care Clozapina este prototipul de antipsihotic atipic. Olanzapina a aratat o blocare preferentiala a receptorilor 5HT2 comparabila cu a receptorilor dopaminergici D2. 2001 Medicatia cum este clozapina se leaga lent si are o disociere rapida pentru receptorii D2 comparativ cu antipsihoticele tipice (cum este haloperidolul) care au o afinitate puternica pentru acesti receptori. mai mici decat dozele obisnuite utilizate pentru obtinerea efectului antipsihotic. Profilul de legare al Quetiapinei este asemanator cu cel al clozapinei. Acest nivel redus de ocupare al rec.

et al. Amisulpridul.M. Diferenta observata intre gradul de ocupare al receptorilor si dozele clinice active duc la intrebarea daca efectul asupra receptorilor 5HT2A este unicul determinant neurochimic al atipiei .intre 10-20 mg/zi. Bisette G. La doze de 30 mg/zi sau mai mari cand au fost semnalate cresteri ale nivelului prolactinei si EPS.. in timp ce dozele >1100mg/zi dau o ocupare D2 de > 85%. pragul de ocupare a depasit 80%. BIBLIOGRAFIE Benes F.(1988 ) Antipsychotic drugs increase neurotensin concentrations after destruction of dopamine neurons by 6-OHDA. dar nu si la amisulpride. Bird ED.. 1211 1. iar la aceste doze crescute pot fi observate EPS (Carlsson and Lecrubier 2004). al. Inca o data creierul uman se dovedeste a fi un univers ce trebuie explorat in continuare. Johnson M. In concluzie putem spune ca. et. Soc Neurosci Abstr 14. cand gradul de ocupare al D2 atinge 65-80%. olanzapina. Arch Gen Psychiatr 48. Dozele de amisulpride intre 600-900 mg/zi dau o ocupare D2 de 70-80%. numeroasele cercetari cu tehnici din ce in ce mai laborioase au gasit raspunsurile la unele intrebari dar au ridicat altele noi. Dole K. schizofrenia ramanand in continuare o enigma doar patial dezlegata. spre deosebire de alte antipsihotice. dezvoltand noi directii de cercetare. si quetiapina . Studiile PET ale antipsihoticelor atipice au aratat o ocupare extinsa a receptorilor 5HT2A in cortexul cerebral la clozapina. Blocarea receptorilor 5HT2A si blocarea preferentiala a anumitor subtipuri de receptori dopaminergici a fost o ipoteza relevanta in definirea mecanismului eficacitatii atipicelor sau antipsihoticelor de generatia a doua in tratarea simptomelor negative (Moller 2003).. risperidone. . (1991) Deficit in small interneurons in prefrontal and cingulated cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. nu are nici o afinitate pentru receptorii serotoninici 5HT2. 996-1001 2. McSparren J.

(1989). 1-7 5. 1141-1149 3. Arch Gen Psychiatr 49. et al. 481-483 9. Arch Gen Psychiatr 45. 565-574. S28-S29 14.Waltrip RW..Elaner. (1997) Presynaptic dopaminergic function in the striatum of schizophrenic patients. Carlsson A. Lecrubier Y.(2001) Schizophrenia & Mood Disorders: the new drug therapies in clinical practice. Gao XM.. Wiesel FA. Am J Psychiatr 157. Neuropsychopharmacology 10.. Nordstrom AL.Wiesel FA. Sakai K.L.relation to extrapyramidal side effects. al .Breier A (1994) Clozapine and Noradrenergic function : Support for a novel hypothesis for superior efficacy. Halldin C.et al. (2000) Ionotropic glutamate receptors and expression of N. Deakine JFW. Psychopharmacology 99.1781-1786 11. Breier A. Slater P.F.Wiesel FA. 7. and Snyder SH (1975) Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. 1. (1992) PET analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine.naïve schizophrenic patients: A positron emission tomography study with[¹¹C] raclopride.23-35.(1989) D1 and D2 dopamine receptor occupancy during treatment with antipsychotic drugs. Farde L. Buckley P. Farde L. Paillere-Martinot ML. J Clinic Psychiatr 55 . 213-219 15. Arnold. 538-544 12.6.. Neurochem Int 30. 167-174 10. Farde L.. Burnet PW. et al.66-75 8.. (1994) The effect of Clozapine on plasma norepinephrine: Relathionship to clinical efficacy. Frontal cortical and left temporal glutamatergic dysfunction in schizophrenia. Journal of Neurochemistry. Eastwood SL. et al. Science 192.methyl-D-aspartate receptor subunits in subregions of human hippocampus: Effects of schizophrenia. (1988) Central D2 –dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. et. Cresse I.. 71-76 13. Arch Gen Psychiatr. Burt DR. 52. 122-125 4. et al. Farde L. Dao-Castellano MH.5 6. Harrison PJ (1997) [3H] WAY-100635 for 5HT1A receptor autoradiography in human brain: A comparison with [3H]-OH-DPAT and demonstration of increased binding in the frontal cortex in schizophrenia. London .3.(2004) Progress in Dopamine Research in Schizophrenia. Buchanan RW.Wiesel FA.Hantraye P.47.Stone. Schizopr Res 23.Waddington J. . Taylor & Francis.(1990) D2 dopamine receptors in neuroleptic. et al. Nordstrom AL. Roberts RC. Simpson MDC et al.

et al.. Moller HJ (2003) Management of the negative symptoms of schizophrenia.13 Schizophrenia. Matthysee S (1973) Antipsychotic drug actins: A clue to a neuropathology of schizophrenia ? Fed Proc 32. 116123 18. Baltimore . Gurevich EV and Joyce JN (1997) Alteration in the cortical serotonergic system in schizophrenia: A postmortem study.Psychopharmacol Bull 25.6 Treatment. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 249(Suppl 4)..F.. 390-392 27. et al. CNS drugs 17(11). (1998) Synopsis of Psychiatry – Behavioural Sciences/ Clinical Psychiatry. IV/83-IV/89 23. Williams & Wilkins. van Dyck CH.J..2 affinities differentiate atypical and typical antipsychotic drugs. Buckley P. Laruelle M. Jones P. Tauscher J. Toru M (1994) Increases in strychnimeinsensitive glycine binding sites in cerebral cortex of chronic schizophrenics: Evidence for glutamate hypotesis.Gefvert O. Syvalaht K. Sadock B. (1994) Striatal dopamine receptor characteristics in neuroleptic-naive schizophrenic patients studied with positron emission tomography. New treatment options. Nestler EJ (1997) Schizophrenia : An emerging pathophysiology.et al (1999) Dopamine and Serotonin-receptors in schizophrenia: Results of imaging-studies and implications for farmacotherapy in schizophrenia.84-95 19. Proc Natl Acad Sci USA 20. (2006) Schizophrenia.Kufferle B. 360-369 22.. Nature 385. Am J Psychitr 158. 529-545 17. 8th Edition.. Hogberg G.I. 681-688 25. B. Kapur S and Seeman P(2001)Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotic? A new hypotesis. 68-69 20.16.. Lindstrom L. Meltzer HY. Kaplan H. Biolgical Psychiatry. Kurumaji A. Ishimaru M. Hietala E . 578-579 . Elsevier.35. Biol Psychiatr 46. 9235-9240 24. Arch Gen Psichiatr 51. Vuorio K. Abi-Dargham A. Kasper S. Biol Psychiatr 42. (1999) Increased dopamine synthesis rate in medial prefrontal cortex and striatum in schizophrenia indicated by L(-beta-11C)DOPA and PET. (1996) Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamineinduced dopamine release in drug-free schizophrenis subjects. 459-465 21. 200-205 26. 793-823 28. Matsubara S and Lee JC (1989) The ratios of serotonin-2 and dopamine. et al.

Watanabe S.. Seeman P.. Informa UK Ltd. 4 (44-48). Tasman 33. Tauscher 35. 514-520 34. Arch Gen Psychiatr 59.29. et. van Tol HHM. 93-110 30.10-35 32. 54-58 J.. (2002) Essential Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood Stabilizers. receptors and neuropeptides in post-mortem brain of schizophrenic patients. Stahl SM. Kapur S. TEN 2. Toru M. and Schizophrenia.1. 1149-1153 FI and Baldessarini RJ (2000) Dopamine D4 receptors: Neuropsychiatric Implication. (2006).137 36.Chapter 4 Antipsychotic drugs. Oxford University Press.726 .Jerald Kay J. Brain. (2003) Psychiatry.Neuropsychopharmacology 16(2). 90-103 31. Guan HC. (1988) Neurotransmitters. Williamson 38. Am J Psychiatr 148.43-55 OM and Pickar D (1991) Benzodiazepines in the trearment of schizophrenia: A review and reappraisal.al. 121. Wolkowitz P. Lieberman. and Van Tol HH (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors . Second Edition. Cambridge University Press. 610-614 37. Pounzow JR.. 714. Volume 2. Shibuya H et al. 78. Shiloh R.. Acta Psychiatrica Scandinavica. Second Edition. Nature 350. Nutt D. (1991) Cloning of the gene for a human D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Verhoeff NPLG. Stryjer R. Weizman A. Jeffrey A. Tarazi A. et al.. Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy. 62. (2006) Mind.(2002) Brain serotonin 5HT1A receptor binding in schizophrenia measured by PET and [¹¹C] WAY-100635. Corbett R.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful