SYMPOSIUM INTERNATIONAL SUR LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

Dépistage, Vaccination et Perspectives pour les Pays en Développement
Symposium organisé par l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer, en partenariat avec le Ministère de la Santé du Royaume du Maroc, l’Organisation Mondiale de la Santé (Région EMRO), l’Institut National du Cancer en France (INCa) et le Bureau des Relations Internationales du National Cancer Institute (NCI) aux États-Unis.

RABAT-SKHIRAT, MAROC / 15-16 SEPTEMBRE 2006

SYMPOSIUM INTERNATIONAL

DÉCHARGE DE RESPONSABILITÉ : s Tous les moyens ont été mis en œuvre afin de garantir l’adéquation de ce compte rendu aux propos échangés par les orateurs au cours de ce Symposium, en gardant à l’esprit que ceci n’est pas une traduction littérale mais un résumé. Chaque partie de cet avant-projet a été transmise à l’orateur concerné pour vérification et le projet final prend en compte les commentaires reçus. Cependant, les organisateurs déclinent toute responsabilité pour les éventuelles erreurs n’ayant pas été communiquées au rapporteur avant la date limite.

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Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

SOMMAIRE
RÉSUMÉ DU COMPTE RENDU « L’APPEL DE RABAT » POUR UNE POLITIQUE DE PRÉVENTION ET DE CONTRÔLE DU CANCER DU COL UTÉRIN PROGRAMME DU SYMPOSIUM DISCOURS D’INAUGURATION DE SAR LA PRINCESSE LALLA SALMA DU ROYAUME DU MAROC COMPTE-RENDU 05

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Session I : Épidémiologie et dépistage du cancer du col utérin dans le monde . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Session II : Prévention et vaccination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Session III : Stratégie de prévention du cancer du col utérin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 Table Ronde I : Fondements d’une stratégie de prévention du cancer du col utérin dans le contexte de l’arrivée du vaccin HPV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 Table Ronde II : Élaboration et mise en oeuvre de stratégies de prévention dans les pays en développement dans le contexte de l’introduction du vaccin HPV . . . . . . . . . .55

MEMBRES DU COMITÉ D’ORGANISATION SCIENTIFIQUE PARTENAIRES

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

RESUMÉ DU COMPTE RENDU
Ce Symposium a constitué le premier événement d’envergure internationale organisé par l’Association Lalla Salma. Il a représenté une occasion unique de rassembler des représentants d’agences internationales de santé publique, des responsables des programmes de santé nationaux, des associations engagées dans la lutte contre le cancer, des représentants de la société civile ainsi que des médecins spécialistes, afin de débattre des stratégies de prévention du cancer du col utérin. Les parties prenantes des pays en développement aussi bien que des pays développés ont été en mesure de partager leurs expériences et de préparer le terrain à l’introduction de nouvelles stratégies de dépistage et de prévention adaptées aux conditions locales en matière d’épidémiologie, d’infrastructure et de ressources. Le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde, avec près d’un demi million de nouveaux cas chaque année et 250000 décès, dont 80 % dans les pays en développement. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé, les décès liés à cette maladie augmenteront de 25 % dans les pays en développement au cours des dix prochaines années si aucune action préventive n’est entreprise rapidement. Cependant, le cancer du col utérin reste l’un des rares cancers qui évolue lentement et peut être diagnostiqué facilement, offrant ainsi la possibilité d’un dépistage précoce et d’un traitement efficace. L’accès au frottis cervical a permis une diminution de 80 % des décès liés à la maladie dans les pays où le dépistage organisé est en vigueur. De plus, le développement de tests HPV moléculaires a fourni aux cliniciens un nouvel outil puissant pour le dépistage et le triage avant traitement. Plus récemment, une connaissance accrue du principal facteur causal du cancer du col utérin, le Papillomavirus Humain à haut risque et sexuellement transmissible (HPV-HR) a conduit à la mise au point du premier vaccin contre le cancer. Les essais cliniques des deux versions du vaccin, mis au point par GlaxoSmithKline (Cervarix ®) et par Merck (Gardasil ®), témoignent d’une efficacité à pratiquement 100 % contre les types HPV 16 et 18, responsables des deux tiers des cancers du col utérin, chez les jeunes femmes âgées de 9 à 26 ans et vaccinées préalablement à l’infection naturelle à HPV. Cependant, en dépit de l’espoir suscité par ce nouveau vaccin pour les générations féminines à venir, les générations actuelles sont toujours sujettes au cancer du col utérin et la vaccination seule ne pourra pas prévenir tous les cas de cancer du col utérin. Il est par conséquent indispensable de poursuivre les programmes de dépistage de ce cancer, ce dépistage faisant partie intégrante de la lutte contre le cancer du col utérin. Les présentations faites par les orateurs du Symposium ont fourni aux participants des points de départ dans le débat concernant un certain nombre de questions pratiques et politiques liées aux stratégies de prévention du cancer du col utérin et adaptées aux contextes locaux et régionaux, en prenant en compte l’accès prochain au vaccin HPV. Le Symposium s’est clôturé par l’adoption de « L’Appel de Rabat » à l’intention des décideurs de la politique de santé publique, des organisations internationales, des sociétés savantes et des citoyens, recommandant les actions stratégiques nécessaires à l’amélioration de la prévention et des soins du cancer du col utérin, en particulier dans les pays en développement.

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

« L’APPEL DE RABAT » POUR UNE POLITIQUE DE PRÉVENTION ET DE CONTRÔLE DU CANCER DU COL UTÉRIN
Les participants au Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin, organisé par l’Association Lalla Salma de Lutte contre le Cancer les 15 et 16 septembre 2006 à Rabat (au Maroc), conformément à la Charte de Paris contre le Cancer adoptée en 2000, à la Déclaration de juillet 2006 de l’UICC adoptée à Washington, DC et à la Résolution adoptée par l’Assemblée Générale de l’OMS en 2005 constatent que: q Le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde et le premier chez la femme dans les pays en développement. Chaque année, 500 000 nouveaux cas de la maladie sont enregistrés dans le monde et 250 000 décès attribués à la maladie. 83 % de ces cancers sont diagnostiqués dans les pays en développement, souvent à un stade avancé ; q 99 % des cancers du col utérin sont liés à des infections génitales à HPV, en particulier aux génotypes à haut risque. Cependant, les génotypes en question sont encore à identifier précisément dans la majorité des pays en développement ; q La plupart des pays en développement n’ont pas de plan national de prévention du cancer du col utérin ; q La mobilisation sociale en faveur de la lutte contre le cancer du col utérin est insuffisante au niveau national aussi bien qu’international ; q L’introduction d’un vaccin anti-HPV dans des programmes de prévention, bien qu’il soit reconnu comme une avancée médicale, soulève toujours un certain nombre de questions concernant, en particulier, la durée de l’immunisation, l’intervalle avant un rappel, le coût et le soutien aux familles. LES PARTICIPANTS AU SYMPOSIUM SOUTIENNENT UN APPEL À : q Inclure la lutte contre le cancer en général et en particulier celle contre le cancer du col utérin dans la politique de santé nationale des pays en développement ; q Encourager les pays de la région EMRO à mettre en place des stratégies de prévention et de soins ainsi que des programmes pour le cancer du col utérin basés sur une approche structurée globale de dépistage précoce et sur un traitement adéquat ; q Mettre tout en oeuvre pour garantir l’adhésion ad hoc des professionnels de santé et des populations concernées aux stratégies nationales entérinées ; q Prendre en considération le fait que les espoirs de vaccination ont un impact majeur sur la diminution de l’incidence et de la mortalité liées au cancer du col utérin à long terme. L’introduction d’un vaccin anti-HPV pourrait être envisagée dans le cadre de plans nationaux de lutte contre le cancer ; q Mobiliser la société civile et tous les partenaires institutionnels pour garantir le succès des objectifs et des programmes de lutte contre le cancer dans les pays en développement ; q Poursuivre et développer la collaboration et le soutien des institutions et fondations internationales dans le cadre d’un partenariat pour la mise en vigueur de ces recommandations ; q Créer un groupe de travail régional pour veiller à l’application de ces recommandations.

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PROGRAMME DU SYMPOSIUM
1ER JOUR : VENDREDI 15 SEPTEMBRE 2006 09 h 00 10 h 30 INAUGURATION OFFICIELLE s Discours d’inauguration de Son Altesse Royale La Princesse LALLA SALMA, Présidente de l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer et Ambassadrice de Bonne Volonté pour la lutte contre le cancer de l’OMS pour la région EMRO s Allocution de Monsieur le Dr Mohammed CHEIKH BIADILLAH, Ministre de la Santé du Royaume du Maroc s Allocution de Monsieur le Dr R. BENNAMMAR, répresentant de l'OMS au Maroc s Message envoyé de Monsieur le Dr AL GEZAIRY, directeur Régional de l’OMS – Région EMRO

SESSION I EPIDÉMIOLOGIE ET DÉPISTAGE DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LE MONDE Président : Pr M.T. ALAOUI Rapporteurs : Pr Brahim EL GUEDDARI et Pr Jean-Jacques BALDAUF 10 h 30 10 h 40 ÉPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LE MONDE s Dr Marc ARBYN (Belgique) 10 h 50 ÉPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU COL UTÉRIN AU MAGHREB s Pr Abdellatif BENIDER (Maroc) 11 h 00 ÉTUDE DE LA PRÉVALENCE PAPILLOMAVIRUS ET CANCER DU COL UTÉRIN SUR LE PLAN INTERNATIONAL s Dr Léna EDELMAN (France) 11 h 20 DISCUSSION 11 h 30 LES TESTS DE DÉPISTAGE DU CANCER DU COL UTÉRIN s Pr Christine CLAVEL (France) 11 h 40 LE DÉPISTAGE ET LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN AU MAROC s Pr Rachid BEZAD (Maroc) 11 h 50 LE DÉPISTAGE ET LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN EN TUNISIE s Dr Nourredine BOUZOUAIA (Tunisie)

10 h 40

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12 h 00 LA PRISE EN CHARGE DES LÉSIONS PRÉ-CANCÉREUSES s Pr Jean-Jacques BALDAUF (France) 12 h 50 DISCUSSION

12 h 00

SESSION II PRÉVENTION ET VACCINATION Président : Pr Anthony MILLER Rapporteurs : Pr Rajae AOUAD et Dr Doudja HAMMOUDI 15 h 00 15 h 15 RÔLE DU VACCIN DANS LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN s Dr Christine BERGERON (France) 15 h 30 VACCIN RECOMBINANT QUADRIVALENT CONTRE LE PAPILLOMAVIRUS (TYPE 6, 11, 16, 18) : DESCRIPTION ET PREMIERS RÉSULTATS s Dr Marc STEBEN (Canada) 15 h 45 VACCIN GSK : DESCRIPTION ET PREMIERS RÉSULTATS s Dr Abdelkader EL HASNAOUI (France) 16 h 05 VACCINS HPV DE DEUXIÈME GÉNÉRATION POUR LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS s Dr Denise NARDELLI-HAEFLIGER (Suisse) 16 h 15 OUTILS INTERNET DE GESTION POUR UNE PRÉVENTION EFFICACE DU CANCER DANS LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT s Dr Eric SUBA (USA) 16 h 35 DISCUSSION

15 h 15

15 h 30

15 h 45

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16 h 15

2E JOUR : VENDREDI 16 SEPTEMBRE 2006 SESSION III STRATÉGIE DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN 08 h 30 10 h 30 TABLE RONDE 1 FONDEMENTS D’UNE STRATÉGIE DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LE CONTEXTE DE L’ARRIVÉE DU VACCIN HPV Président : Pr David KHAYAT Rapporteurs : Dr Mansour BENABDALLAH et Dr Noureddine CHAOUKI

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08 h 30

08 h 50 INTRODUCTION DES VACCINS ANTI-HPV : QUESTIONS-CLÉS SOULEVÉES PAR L’OMS POUR LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT s Pr Anthony MILLER (Canada - OMS) 09 h 10 PERSPECTIVES POUR LE CONTRÔLE DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT s Dr Joe HARFORD (NCI - USA) 09 h 30 POINT DE VUE DE L’INCA s Dr Philippe MOUROUGA (INCa - France) 10 h 15 DISCUSSION 12 h 00 TABLE RONDE 2 ÉLABORATION ET MISE EN ŒUVRE D’UNE STRATÉGIE DE PRÉVENTION DANS LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT ET DANS LE CONTEXTE DE L’INTRODUCTION DU VACCIN HPV Président : Dr Joe HARFORD Rapporteurs : Pr Said MOTAOUAKKIL et Dr Philippe MOUROUGA 10 h 50 STRATÉGIES DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LE MONDE s Dr Andreas ULLRICH (OMS) 11 h 10 EXPÉRIENCE ET PERSPECTIVES DE L’OMS – PAHO DANS LE CONTRÔLE DU CANCER DU COL UTÉRIN s Dr Merle LEWIS (OMS - PAHO) 12 h 00 DISCUSSION 13 h 00 SESSION DE CLÔTURE

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RAPPORTS ET RECOMMANDATIONS « L’ APPEL DE RABAT » POUR UNE POLITIQUE DE PRÉVENTION ET DE CONTRÔLE DU CANCER DU COL UTÉRIN

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DISCOURS D’INAUGURATION
Son Altesse Royale La Princesse LALLA SALMA, Présidente de l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer et Ambassadrice de Bonne Volonté pour la lutte contre le cancer de l’OMS dans la région EMRO.
Mesdames, Messieurs, C’est pour moi un réel plaisir de procéder à l’ouverture des travaux de cet important Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col de l’utérus, dans les pays en développement. Ma joie est d’autant plus grande qu’il s’agit là du premier événement scientifique d’envergure internationale qu’organise l’Association que j’ai l’honneur de présider. Je salue donc la participation de représentants d’organismes internationaux spécialisés, de responsables des programmes nationaux de santé et de recherche scientifique, d’associations de lutte contre le cancer, de représentants de la société civile et de praticiens spécialistes des pays développés et en développement. Je voudrais, à cette occasion, exprimer, en mon nom propre et en tant que Présidente de l’Association organisatrice, ainsi qu’au nom de tous ses membres, toute notre gratitude à Sa Majesté le Roi Mohammed VI qui a bien voulu honorer cette manifestation de Son Haut Patronage. Nous sommes d’autant plus fiers de cette Haute Sollicitude Royale qu’elle traduit l’engagement personnel de Sa Majesté le Roi, que Dieu L’assiste, dans le combat contre les maux qui préoccupent la collectivité humanitaire, notamment la maladie du cancer. Elle confirme aussi le soutien constant de Sa Majesté le Roi aux initiatives de la société civile en la matière tout comme elle reflète le ferme attachement Royal à la promotion de la condition de la femme et à la protection de sa santé. En organisant ce forum, l’Association confirme que, si elle est un partenaire efficace dans les programmes nationaux de lutte contre ce mal pernicieux, elle s’intéresse tout autant à l’environnement des malades, en veillant à assurer la prise en charge des patients et à soulager les souffrances de leurs proches. De même, elle s’attache à encourager la recherche scientifique et la coopération internationale pour la prévention et le traitement de cette maladie. La tenue de ce Symposium régional ne manquera pas, j’en suis persuadée, d’avoir les retombées les plus bénéfiques en termes d’échanges d’expériences entre les spécialistes, sur l’amélioration de la qualité des prestations médicales dans ce domaine. En ma qualité d’Ambassadrice de bonne volonté de l’Organisation Mondiale de la Santé, je considère que ce Symposium régional constitue, en soi, un message d’espoir ouvrant des perspectives prometteuses pour le traitement de cette maladie. La proclamation de « l’Appel de Rabat » pour la lutte contre le cancer du col utérin devrait susciter une collaboration internationale entre les responsables gouvernementaux chargés du secteur de la santé, les organismes internationaux, les sociétés et les citoyens, pour l’élaboration et la mise enœuvre de stratégies nationales de prévention de cette maladie et de prise en charge et de suivi des femmes susceptibles d’en être atteintes. J’ai grand espoir de voir vos recommandations déboucher sur une coopération internationale fructueuse et institutionnalisée en la matière, conjuguée à des actions concertées des organisations de la société civile et des gouvernements. Nous espérons, en outre, que les travaux de ce Symposium permettront d’apporter des réponses objectives en vue de l’élaboration de stratégies nationales de prévention du cancer du col utérin, qui prendront en compte la situation épidémiologique de chaque pays et prévoieront l’arrivée de vaccins anti-HPV sur les marchés nationaux. Je tiens, pour conclure, à adresser l’expression de mes remerciements et de mon hommage à tous les membres, les partenaires et les volontaires qui, individuellement ou collectivement, apportent leur soutien matériel et moral à l’Association, pour qu’elle remplisse au mieux la noble mission qui lui est dévolue. Je vous souhaite à tous la bienvenue et un agréable séjour au Maroc. Votre expérience, votre savoir-faire ainsi que votre profil sont, j’en suis convaincue, un gage de succès pour vos travaux.
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COMPTE RENDU
PREMIER JOUR : VENDREDI 15 SEPTEMBRE 2006 SESSION I : ÉPIDÉMIOLOGIE ET DÉPISTAGE DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LE MONDE Président : Professeur Moulay Tahar ALAOUI, Président du Conseil Scientifique de l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer Rapporteurs : Professeur Brahim EL GUEDDARI, Directeur de l’Institut National d’Oncologie, Maroc et Professeur Jean-Jacques BALDAUF, Hôpital Universitaire de Strasbourg, France PRÉSENTATIONS
a environ 500 000 nouveaux cas de cancer du col utérin et 273 000 décès liés à la maladie chaque année. s Dr Marc ARBYN, Réseau Européen 83 000 cas se produisent dans les pays développés d’Informations sur l’Epidémiologie alors que plus de 400 000 cas se produisent dans les du Cancer et Institut Scientifique de Santé pays en développement. Sur le plan régional, l’AfriPublique, Bruxelles que orientale est la plus touchée avec un taux d’incidence de 42,7 pour 100 000 et un taux de mortalité EPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU COL standardisé de 34,6 pour 100 000. Les continents les UTÉRIN DANS LE MONDE moins touchés sont l’Asie orientale et l’Australasie. En général, l’Afrique, (à l’exception des pays du MaghLE POIDS DU CANCER DU COL UTÉRIN reb), l’Inde, l’Amérique centrale et la Mélanésie ont DANS LE MONDE l’incidence la plus élevée de cancer dans le monde. 1 Des statistiques mondiales issues de Globocan (CIRC ) Sur le plan national (données de 2002), l’Inde est la pour l’année 2002 sont disponibles (voir carte). Il y plus touchée avec 26 % de tous les cas. Sur le plan européen (UE), la Finlande (avec un programme de dépistage bien Carte 1 organisé) a l’incidence la plus faiIncidence du cancer du col de l’utérus dans le monde ble et la Lituanie, l’incidence la (nombre de cas/100 000 femmes) plus élevée. Les pouvoirs décisionnels de l'Union Européenne doivent prendre conscience de la nécessité d’investir plus en Europe orientale, beaucoup plus touchée par le cancer du col utérin que l’Europe occidentale. HISTOIRE NATURELLE DU CANCER DU COL UTÉRIN : FACTEURS DE RISQUE La durée de la phase préclinique (temps de latence) est particulièrement longue pour le cancer du col utérin, ce qui rend ce cancer particulièrement propice à la prévention par le dépistage (voir figure 2). Les lésions cervicales ont plusieurs
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Source des données : GLOBOCAN, IARC 2002

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Figure 2

précurseurs et du cancer. Certains types de HPV sont considérablement plus oncogéniques que les autres (HPV 16 et 18.) Mais d’autres types oncogéniques existent (HPV 31,33 et 45) et il existe des différences dans leur épidémiologie à travers le monde. Un début de sexualité précoce, des partenaires multiples et des grossesses nombreuses ainsi que le comportement sexuel de l’homme sont autant d’autres facteurs de risque. La circoncision et le préservatif utilisé par le partenaire masculin jouent un rôle de protection. D’autres infections sexuellement transmissibles, en particulier l’infection à chlamydia, participent au développement de la maladie. Les facteurs immunologiques de l’hôte, l’immunosuppression (VIH, transplants rénaux…) et les facteurs génétiques (haplotypes) jouent également un rôle. D’autres facteurs généraux d’ordre démographique et de risque d’exposition sont indispensables à la définition de stratégies de prévention : l’âge, le tabac, les contraceptifs oraux, les facteurs hormonaux, le statut socio-économique faible, l’absence de dépistage et dans une moindre mesure, les facteurs de nutrition.

degrés de gravité. Avec un accroissement de la gravité, les risques d’évolution augmentent et les chances de régression diminuent. La CIN 2 a des chances de régression de 60 % alors que celles de la CIN III sont de 33 % seulement (voir tableau 3). La CIN III est par conséquent beaucoup plus fiable pour prouver l’efficacité des stratégies de prévention. Une infection persistante de l’appareil génital par des types oncogéniques de Papillome Humain (HPV) n’est pas seule responsable du développement de lésions
Tableau 3

Pour 12 à 15 types de HPV, il existe un risque relatif considérablement accru (environ 100 « odds ratio ») mais nous savons, d’après les études de cohorte, que les HPV 16 et 18 sont plus carcinogéniques que les autres. MODÈLE CONCEPTUEL D’HISTOIRE NATURELLE L’infection à HPV augmente rapidement à partir du début de l’activité sexuelle et la charge virale reste élevée entre 20 et 25 ans. Après cet âge, la prévalence HPV tend à diminuer mais des lésions précancéreuses apparaissent pour un cancer se produisant à partir de 40 ans. Ce modèle (voir graphique 4) illustre notre façon d’intervenir : q Des frottis tous les 3 à 5 ans 3 q Un examen de visualisation (VIA ) à la même fréquence ou une ou trois fois dans une vie q Un test HPV après 30 ans (avant cet âge, l’infection à HPV est trop fréquente) q Une vaccination HPV (avant le début de l’activité sexuelle)

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Graphique 4

peut aussi être utilisé pour le triage de l’ASCUS 4, pour un suivi après-traitement.) L’autre alternative bon marché est l’examen de visualisation (VIA, IVL 5). Cependant, la spécificité de ce test peut être faible et sa pertinence hautement dépendante de la formation et de l’assurance de la qualité. Il a pour avantage d’offrir la possibilité de pratiquer le diagnostic et le dépistage en une seule et même visite. Le succès de toute action dépendra de la volonté politique de mobiliser des ressources et de les utiliser correctement.

RAISONNEMENT EN FAVEUR DE LA DÉFINITION D’UNE POLITIQUE DE DÉPISTAGE L’impact du dépistage dépend du degré selon lequel le pays est affecté par la maladie, de sorte que les pays les plus touchés devraient être ciblés en priorité. Or, ces pays sont généralement ceux où l’infrastructure permettant le dépistage est la moins accessible. Il est indispensable de dépister à l’aide d’un test de sensibilité qui identifie les lésions précurseurs évolutives, et d’avoir de bonnes procédures de triage pour identifier les femmes qui ont besoin d’un traitement de suivi et de traitements efficaces. Un autre facteur important dans la stratégie de dépistage est l’intervalle, car plus l’intervalle est important, plus la sensibilité augmente. Cependant, celui-ci n’a pas besoin d’être optimisé car la durée de vie des lésions précurseurs est longue. L’incidence en fonction de l’âge doit également être prise en compte pour définir le groupe d’âge cible. A l’aide de bonnes connaissances de l’histoire naturelle de la maladie, nous sommes mieux en mesure de définir les actions. Plus le dépistage est fréquent, plus la stratégie est onéreuse mais l’impact supplémentaire en termes de diminution d’années de vie perdues est faible. Il devrait par conséquent y avoir des actions avec le moins de dépistage possible. Il est possible d’utiliser le dépistage par cytologie ou par HPV (qui

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Professor Abdellatif BENIDER Responsable de l’Unité d’Oncologie, Hôpital Universitaire de Casablanca, Maroc

EPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU COL UTÉRIN AU MAGHREB
Le cancer du col utérin est le second cancer chez la femme dans le monde mais, dans certains pays en développement, c’est le cancer le plus fréquent. La carte de Globocan (voir carte 1) montre l’incidence élevée de cancer du col utérin au Maghreb à l’exception de la Tunisie qui a une incidence beaucoup plus faible. Les statistiques du centre de lutte contre le cancer de Casablanca (créé en 1929) montrent que, dans les années cinquante, le cancer du col utérin était de loin le cancer le plus fréquent au Maroc, mais qu’il occupe désormais la seconde place derrière le cancer du sein. Cependant, bien que le pourcentage d’incidence du cancer du col utérin ait chuté, l’incidence générale reste élevée. D’après les statistiques du CIRC (Globocan 2002), au Maghreb, le cancer du col utérin représente 14,7 % de tous les nouveaux cas de cancer au Maroc, 16,3 % en Algérie mais seulement 6,8 % en Tunisie. L’incidence
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SYMPOSIUM INTERNATIONAL

reprend le même schéma alors que le taux de mortalité standardisé en fonction de l’âge est presque aussi élevé que le taux d’incidence dans ces 3 pays. Dans le registre des cancers mis en place à Casablanca il y a un an, l’incidence est estimée à 11 cas pour 100 000 femmes, dans le registre des cancers de la Tunisie du Nord, l’incidence est estimée à 5,9 cas pour 100 000 (chiffres de 1998) et le registre du cancer d’Alger fait état de 14,3 cas pour 100 000 (2004.) Les registres de Casablanca et du Nord de la Tunisie indiquent que le niveau maximum de cas du cancer du col utérin intervient aux alentours de 50-59 ans mais, pour le registre algérien, celui-ci est atteint un peu plus tôt entre 40 et 49 ans. Cependant, si le dépistage n’est pas étendu à toute la population et s’il est susceptible d’avoir un impact significatif, il devrait cibler les personnes âgées de 30 ans plutôt que celles de 35 ans. La fréquence de carcinome épidermoïde est identique dans les trois pays. Cependant, le diagnostic est souvent réalisé à un stade très avancé dans ces trois pays: 70 à 75 % des cas sont diagnostiqués en phase II ou III. Les facteurs de risque sont identiques à ceux des autres pays mais le niveau socio-économique faible est un facteur particulièrement important au Maghreb. Deux études traitant du HPV ont été publiées au Maghreb : l’une par le Centre National d’Oncologie de Rabat et l’autre par le Centre de lutte contre le cancer Pierre et Marie Curie d’Alger. L’un des résultats frappants est l’illustration du fait que, dans ces études, la vaste majorité des patients atteints de cancer du col utérin n’ont bénéficié d’aucune éducation ou n’ont eu accès qu’à une éducation primaire. La multiparité (>6 grossesses), l’âge du mariage (<16), l’âge de la première grossesse (<17), et le nombre de partenaires sexuels (>3) sont autant de facteurs significatifs favorisant le cancer du col utérin dans ces études. Dans les deux études, le HPV 16 et 18 étaient les types les plus fréquents (75 %), suivis du 31/33 et du 45 (environ 3-5 % chacun.) Toute stratégie de prévention doit prendre en compte l’histoire naturelle de la maladie et ses différents stades de progression : la prévention précoce à travers l’éducation et la vaccination, le dépistage (qui a déjà
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prouvé son efficacité dans les pays développés) et un traitement adéquat des cas existants.
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Dr Léna EDELMAN Institut Pasteur, Paris, France

UN PROBLÈME DE SANTÉ PUBLIQUE : PAPILLOMAVIRUS ET CANCERS
Le réseau des Instituts Pasteur travaille sur le problème de l’infection HPV au travers de trois approches principales : une étude de la prévalence HPV, le développement de vaccins prophylactique et thérapeutique et une étude des variants des séquences ADN du HPV 16 et 18. Le génome du HPV 16 contient la séquence L1 qui code pour la protéine capside virale principale et qui est à l’origine du vaccin prophylactique. Les séquences E6 et E7 sont oncogéniques et sont à l’origine du vaccin thérapeutique. Les séquences E1 et E2 codent pour la réplication du virus et leur association est à l’origine de nouvelles molécules anti-virales. Le virus HPV est le premier à être identifié comme une cause directe du cancer. C’est un virus double brin à 8 000 paires de base. Il se multiplie dans l’épithélium stratifié et contamine le tissu épithélial de l’appareil génital. 40 types différents ont été identifiés parmi lesquels un tiers est cancérigène. L’oncogénèse est liée à l’intégration du génome viral dans les cellules réceptrices avec une hyperexpression postérieure des oncogènes E6 et E7. Ces protéines se lient alors au p53 et pRb. L’inactivation résultant du p53 et du pRb, les protéines responsables du contrôle du cycle cellulaire et de l’apoptose (mort programmée des cellules), entraîne le cancer. Dans l’étude de l’Institut Pasteur, le génotypage de l’HPV est réalisé après une étude cytologique qui permet de déterminer le type et le grade de la lésion : ASCUS (cellules atypiques), LSIL (lésions de bas grade) ou HSIL (lésions de haut grade) en utilisant la classification du Bethesda. Le génotypage est réalisé à l’aide du PCR et du kit de génotypage « Diagnostics Linear Array » de Roche qui permet l’identification de 37 génotypes différents dont 13 sont cancérigènes. 150 dysplasies de haut grade et 100 de bas grade sont en cours d’examen. Le test

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

est accompagné d’un dossier clinique comprenant des informations sur l’âge du patient, le nombre de grossesses, la consommation de tabac, les conditions socioéconomiques, le comportement sexuel et les infections associées (HIV, Hépatite C, Hépatite B et Chlamydia). Cette étude est menée dans les Instituts Pasteur de Russie, d’Ukraine, de Bulgarie, de Roumanie, du Maroc, de Tunisie, du Cambodge et du Vietnam avec un budget de 100 000 euros par site. Cette étude géno-épidémiologique homogène des différents types HPV et de prévalence mondiale permettra une meilleure orientation des politiques de vaccination et guidera les choix médicaux et stratégiques pour les futurs vaccins, déterminant en particulier si l’éradication des HPV 16 et 18 est pertinente de la même façon dans tous les endroits du monde. En Asie, par exemple, les types de virus 16 et 18 ne sont pas prédominants.

donc établir une corrélation avec le VIH tout particulièrement dans les pays de l’Afrique Australe où la prévalence est très élevée. Deuxièmement, pour quelle raison l’étude menée par le réseau des Instituts Pasteur ne prend-elle pas en compte le travail des Instituts Pasteur de Dakar ou Madagascar pour une plus grande représentativité de la situation en Afrique ?
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Léna EDELMAN, Institut Pasteur, Paris

Nous avons demandé à l’Institut Pasteur de Dakar de participer à l’étude mais pour le moment, ils ne sont pas intéressés.
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Doudja HAMMOUDA, Institut National de Santé Publique (INSP), Algérie

DISCUSSION
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Joe HARFORD, NCI, USA

Estimez-vous que les données concernant la Tunisie sont pertinentes ou qu’elles traduisent plutôt une sous-déclaration des cas de cancer du col utérin en Tunisie, comparé aux autres pays du Maghreb ?
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Mansour BENADDALLAH, responsable du registre des cancers pour le nord de la Tunisie, Institut Salah Azaiz, Tunisie

Il existe, en Tunisie, des contraintes d’ordre juridique et culturel qui expliquent pourquoi l’incidence est plus faible : il existe une loi interdisant le mariage avant l’âge de 17 ans et la pratique de la polygamie. L’un des facteurs de risque de cancer de l’utérus le plus élevé est un début d’activité sexuelle précoce. Ainsi cette loi, en plus du fait que l’activité sexuelle hors mariage reste relativement faible, a protégé les femmes en Tunisie. Cette théorie est étayée par le fait que nous avons l’incidence de cancer la plus faible chez les jeunes filles (<30 ans) comparé aux autres pays du Maghreb.
s

J’ai un commentaire à faire sur la différence entre l’incidence du cancer du col utérin relevée en Tunisie et celle des deux autres pays du Maghreb. Toutes les études de prévalence de l’infection HPV dans les trois pays font exactement état de la même prévalence mais cette infection se transforme en cancer beaucoup plus fréquemment dans deux des trois pays seulement. Nous devons donc accepter l’hypothèse que, le HPV étant étiologique dans le cancer du col utérin, ce sont les cofacteurs de risques qui provoquent l’évolution vers un cancer. Nous pouvons donc émettre l’hypothèse qu’il existe, en Tunisie, moins de facteurs de risque qui provoquent l’oncogénèse. Je suis de l’avis de mon collègue tunisien qu’il existe un nombre de facteurs tels que la multiparité, qui est plus faible en Tunisie, l’incitation à des relations sexuelles protégées mais aussi d’autres facteurs de risque qui peuvent être étudiés. Dans chaque cas, il est extrêmement important de réaliser une étude qui nous permettra de déterminer pourquoi le risque d’évolution vers un cancer est plus faible en Tunisie en présence d’un tel taux d’infection HPV. En guise de deuxième commentaire concernant la présentation de Léna Edelman, je dirais que les HPV 16 et 18 sont prédominants dans le monde entier. Ils sont juste moins présents en Asie.
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Abdoulaye LY, Ministère de la Santé, Sénégal Hamid MANSOURI, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc
Pour faire avancer nos discussions, nous devons partir du fait que tous les pays du Maghreb ont une épidémiologie plus ou moins similaire et nous devons organiser une politique de dépistage nationale ou
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Il convient de rappeler que l’infection VIH est responsable d’une immunosuppression pouvant accélérer la transmission du HPV chez la population jeune (1524 ans) en particulier dans les pays en développement. Nous savons que le cancer du col de l’utérus se développe environ 15 ans après l’infection, il faut

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régionale et dispenser des soins pour lutter contre le cancer du col utérin, qui reste une maladie épouvantable très souvent mortelle dans nos trois pays. Nous devons par conséquent unir nos forces pour mettre en place une stratégie de prévention pour lutter contre cette maladie.
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Jean-Jacques BALDAUF, Hôpital Universitaire de Strasbourg, France

Participant, Institut National du Cancer, Maroc

Même si la prévalence n’est pas exactement la même dans tous les pays, le duo 16/18 reste dominant et constitue aussi celui qui fait l’objet de vaccination. Cependant, nous devons nous demander si la pression de la vaccination entraînera l’apparition de variantes, même avec les génotypes 16 et 18, qui nous échapperont. Nous ne connaissons pas encore la réponse.
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J’ai une question pour Marc Arbyn qui a évoqué un facteur hormonal. Il existe désormais une procédure chirurgicale qui peut être utilisée chez les jeunes femmes et qui permet aux ovaires d’être protégées pendant l’opération.
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Commentaire du Président :

Marc ARBYN, Institut Scientifique de Santé Publique, Bruxelles

Il est évident que nous avons toujours un réel besoin de plus de connaissances et d’études non seulement en recherche fondamentale mais aussi socio-économiques et comportementales afin de comprendre l’importance relative des co-facteurs.
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Je faisais référence à une étude multicentrique qui vient d’être publiée par le CIRC et qui montre qu’une prise prolongée de pilule contraceptive est un facteur de risque de cancer du col utérin. Le risque n’est pas très élevé mais il est, d’un point de vue statistique, significatif. La multiparité est probablement liée au même phénomène, si l’on contrôle l’exposition au HPV en comparant le « odds ratio » ajusté à « l ’odds ratio de base ».
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Andreas ULLRICH, Médecin Spécialiste de la Lutte contre le Cancer, Organisation Mondiale de la Santé, Genève, Suisse

La position de l’OMS sur le facteur de risque hormonal suscité par la pilule contraceptive dans le cas du cancer du col utérin est de ne pas dissuader de la promotion de contraception orale car le risque est négligeable comparé au bénéfice apporté par cette forme de contraception.
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Abdelkrim BELFEKIH MEZIANE, Faculté de Médecine, Casablanca, Maroc

Doudja HAMMOUDA, Institut National de Santé Publique (INSP), Algérie

Toutes les études épidémiologiques présentées ne concernaient que les femmes. Qu’en est-il de la situation des hommes ? Les problèmes de santé publique liés à un certain nombre de maladies (SIDA, Hépatite C…) nous ont démontré que les génotypes varient d’une région à une autre. A l’heure actuelle, nous entendons parler d’un vaccin basé sur les génotypes HPV 16, 18, 6 et 11. Si nous commencions la vaccination demain au Maroc, ferions-nous le même choix basé sur l’étude de 114 cas ou mettrions-nous en place une stratégie de dépistage et d’épidémiologie en premier lieu ?
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Il est vrai que l’étude multicentrique du CIRC [sur les facteurs de risque hormonaux] à laquelle nous avons participé donne des résultats très contradictoires. Il est vrai que le « odds ratio » est légèrement plus élevé pour les femmes ayant pris un contraceptif oral pendant plus de sept ans. Sur un autre sujet, il est aujourd’hui important de réaliser, dans nos trois pays, une étude de la prévalence de l’infection HPV chez les femmes saines car, dans les études de cas témoins, les études de prévalence ont été effectuées sur une population biaisée, les femmes étant dans un environnement hospitalier.
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Participant de Tunisie

Nous avons réalisé une étude sur des femmes tunisiennes en bonne santé dans le centre du pays et nous avons relevé une prévalence d’infection HPV de 14 % avec un accroissement pour les 18-30 ans. Nous n’avons trouvé que le HPV 16 et non pas le 18. C’est la seule étude qui ait été menée à ce jour en Tunisie.
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Christine CLAVEL, Unité de Biologie Cellulaire et Moléculaire, Centre de l’Hôpital Universitaire, Reims, France

Pour ce qui est du génotypage, nous avons mené une étude de grande envergure à Reims avec la plus importante cohorte jamais suivie en Europe : 20 000 femmes depuis 1997. Il existe une grande différence entre la

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prévalence des types HPV issus de frottis normaux et ceux des cas de cancer pour lesquels il y a beaucoup plus de cas de HPV 16 et 18. Mais il existe un manque d’études génotypiques. De plus, en termes de variantes, le HPV 16 semble présenter une variation d’environ 2 % mais nous avons besoin de plus d’études dans ce domaine. Dans la cohorte de Reims, nous avons observé une variante européenne qui présente un risque quatre fois plus élevé que le prototype HPV 16. La question reste donc de savoir si, en vaccinant contre les HPV 16 et 18, nous serons en mesure de créer un « créneau » écologique pour les autres types tels que les génotypes 33, 51, 45, particulièrement en Afrique. La plupart des experts en épidémiologie semblent penser que ce ne sera pas le cas car le virus est très stable.

ser les brossettes. Il existe aujourd’hui une tendance à mettre au point des kits d’auto-prélèvement, sous la forme d’un tampon par exemple, afin d’élargir la population couverte aux femmes, qui, pour des raisons culturelles ou autres, n’iraient pas voir de gynécologue pour un frottis. Les autres techniques moléculaires de tests HPV, telles que l’hybridation in situ (ISH), le Dot Blot et le Southern Blot ne sont pas assez sensibles ou sont lourdes. Selon les recommandations en pratique à l’heure actuelle, des technologies très sensibles sont nécessaires à la réalisation d’un test HPV efficace, telles que l’hybridation en phase liquide, la PCR ou la PCR multiplex, afin de cibler un ou plusieurs types de HPV à l’aide de la détection colorée ou fluorescente. Il existe une inclination à l’utilisation de puces ADN afin d’accroître la performance et la rapidité, et surtout, de réduire les coûts. Il existe aussi des sondes composées d’oligonucléotides telles que le MY09/11, GP5 +/6+, SPF 10 ou des PCR de type HPV qui sont actuellement utilisés en dehors des pratiques régulières mais qui ne présentent aucun problème technique particulier. Un certain nombre de nouveaux tests sont en cours d’élaboration, ce qui augmentera la spécificité du test HPV. Il faut rappeler que l’infection HPV est très fréquente et qu’elle n’est pas dangereuse en elle-même. Ce n’est que la persistance de l’infection pendant un an minimum qui présente un réel risque. Il existe donc un besoin de suivi de l’infection virale ancré dans la durée, de même façon qu’en cytologie. Les nouveaux tests tels que la Real Time PCR (RT-PCR), qui est un test de PCR quantitative, pourraient permettre de déterminer la charge virale. Plus intéressant encore, les tests E6/E7 ARNm (NASBA, RT-rt-PCR) peuvent mesurer l’activité du virus à travers l’expression de ses oncogènes. Un oncogène n’est pas dangereux tant qu’il n’est pas exprimé ; un virus ADN n’est pas dangereux tant qu’il n’est pas ‘actif’. A QUOI SERVENT LES TESTS HPV ? CONCLUSIONS GÉNÉRALES DE LA 23E RÉUNION HPV À PRAGUE, SEPTEMBRE 2006 En Europe et aux Etats-Unis, le triage des frottis atypiques est désormais pratique courante. Un frottis douteux sera suivi d’un test HPV et d’une colposcopie si le test est positif. Le test HPV est également utilisé, de manière non officielle, pour le suivi des LSIL non traitées et des HSIL traitées. Un frottis HPV à 6
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PRÉSENTATIONS
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Professeur Christine CLAVEL Unité de Biologie Cellulaire et Moléculaire, Centre de l’Hôpital Universitaire, Reims, France

TESTS DE DÉPISTAGE DU CANCER DU COL UTÉRIN
Comment pouvons-nous améliorer le dépistage du cancer du col utérin dans les pays développés aussi bien que dans les pays en développement ? Les deux tests les plus fréquemment utilisés sont la cytologie en milieu liquide et le test HPV. Les autres techniques, telles que l’inspection visuelle à l’acide acétique, ne sont pas assez sensibles. L’avantage de la cytologie en milieu liquide est qu’un grand nombre d’examens peuvent être réalisés avec un seul échantillon, tant que le liquide et la procédure d’automatisation sont approuvés par la biologie moléculaire. Le test HPV est un test moléculaire. Il n’y a pas de tests immunologiques sensibles et l’HPV n’est pas cultivable. Que nous procédions à la vaccination ou non, il existera toujours un besoin de contrôler, à l’aide des frottis, les populations vaccinées et non-vaccinées. En cytologie, la qualité du liquide est très importante de même que celle des « brossettes ». Les prélèvements faits à l'aide d'un coton ne sont pas recommandés car les cellules adhèrent au coton : un détail mineur mais très important. Il est préférable d'utili-

Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

SYMPOSIUM INTERNATIONAL

Figure 5

mois après une conisation est très sensible. Dans le cadre des protocoles de recherche clinique actuels, des récentes études de cohorte randomisées ont montré une sensibilité accrue au test HPV en dépistage primaire comparé à la cytologie, mais une spécificité sensiblement inférieure (ex : Cuzik 2006). L’utilisation d’un test HPV devrait par conséquent permettre d’accroître les intervalles entre les dépistages et de réduire les coûts, tout en éliminant les résultats inadéquats des autres techniques. Il est par conséquent logique, scientifiquement parlant, de commencer par un test HPV, qui est le plus sensible et le plus objectif, afin de trier les femmes qui courent les plus grands risques puis d’assurer un suivi par une cytologie de diagnostic pour 6 à 10 % des femmes HPV à haut risque positif. Ce projet pourrait être appliqué chez les femmes de 25 à 65 ans dont l’algorithme est de 5 ans. Ce modèle devra toutefois être étudié et validé mais c’est la proposition générale du moment. Le problème de couverture de la population dans son ensemble ne doit pas être négligé et c’est là que les tests d’autoprélèvements pourraient se révéler utiles. La stratégie proposée (voir figure 5) commence par un test HPV utilisant un ‘cocktail’ de 13 sondes représentant les génotypes présentant les plus grands risques, en sélectionnant les femmes HPV à haut risque positif (HPV-HR+). En dépistage primaire, la cytologie serait
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réalisée en même temps que le test HPV. En dépistage secondaire, la cytologie serait effectuée après le triage des HPV à haut risque positif. Certains experts (cf. Chris Meijer, Amsterdam) soutiennent qu’un génotypage de HPV 16/18 devrait être effectué immédiatement afin d’isoler les femmes à plus haut risque, même pour un frottis normal. En effet, un frottis normal HPV 16/18 positif n’est pas forcément un faux positif, c’est une infection précoce qui peut régresser comme elle peut évoluer. Ces experts suggèrent que les frottis normaux suivent un algorithme différent, en fonction de s’ils sont HPV 16/18 positifs ou non, avec des frottis anormaux (> ASCUS) conduisant directe_ ment à une colposcopie. TECHNIQUES SENSIBLES Il existe à l’heure actuelle deux cocktails HPV-HR utilisant 13 sondes : l’Hybrid Capture 2 ® de Digene qui n’a pas recours à l’extraction d’ADN et Amplicor® de Roche qui est une PCR avec extraction d’ADN. Les deux détectent les mêmes types d'HPV-HR. Pour le génotypage, un certain nombre de tests existe. Le plus ancien est le Linear Array ® de Roche qui détecte 37 types HPV (13 à haut risque, 9 indéterminés et 15 à bas risque.) Les autres tests comprennent le INNO-Lipa HPV Genotyping ® de Innogenetics et Bioline HPV PRC Elisa kit ® de Argene qui est en cours de modification. Les puces ADN sont l’avenir du génotypage car elles sont plus rapides et devraient par conséquent être moins onéreuses. Celles-ci comprennent la puce Papillocheck ® HPV screening de Greiner et le Clinical arrays HPV ® de Genomica. Les laboratoires Digene sont également en train de mettre au point un nouveau test basé sur la technologie Luminex (Hybrid Capture 4 ®). Il n’existe actuellement aucun kit de PCR quantitative disponible bien que Roche en possède un proto-

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type de développement (COBAS TaqMan). Pour l’ARNm E6/E7 HPV-HR, il existe deux tests : Pretect ® HPV-Proofer de Norchip (5 types HPV) et Aptima ® HPV assay de Gen-Probe (cocktail de 14 HR-HPV). Il est primordial que tous les tests partent d’un frottis de grande qualité. Cela implique une cytobrossette et un milieu liquide de grande qualité. CONCLUSIONS Les analyses qualitative et quantitative (charge virale), l’expression virale et les nouveaux marqueurs cellulaires sont autant de domaines qui évoluent rapidement et qui sont continuellement sujets à un certain nombre d’études cliniques. Cependant, peu importe le test ou le marqueur utilisé, il est extrêmement important d’assurer une validation clinique de tous ces résultats avec un seuil clinique pertinent de sorte que ces derniers puissent se traduire par une pratique médicale. Les tests doivent être standardisés par des contrôles de qualité en place. Un choix de sondes doit être fait et le coût de ces tests réduit. Pour un épidémiologiste, le but est d’obtenir un test sensible et objectif, robuste et automatisable, à bas coût, à utiliser en début de dépistage et dont l’algorithme est optimal. Il faut également prendre en compte les problèmes d’ordre médico-légal. La cytologie n’est pas disponible dans de nombreux pays car la formation des pathologistes est longue et onéreuse. L’analyse automatisée d’images n’est pas encore systématique et représente un coût supplémentaire. La vaccination arrive sur le devant de la scène mais il est vital de poursuivre le dépistage parallèlement chez les femmes vaccinées ou non. Nous ne connaissons ni la durée de l'efficacité de ces vaccins prophylactiques ni la protection croisée potentielle pour d'autres HPV-HR, tels les HPV 31, 33… L’une des propositions faite par M. Schiffman au cours de la 23e réunion internationale sur le HPV à Prague en septembre 2006 était de vacciner les 1215 ans, de réaliser un premier contrôle HPV à 30-35 ans puis un second à 40-45 ans.

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Professeur Rachid BEZAD Directeur de la Maternité à l’Hôpital Universitaire des Orangers, Ibn Sina, Maroc

PRÉVENTION ET DÉPISTAGE DU CANCER DU COL UTÉRIN AU MAROC
Sur les 30 000 à 40 000 cancers par an estimés au Maroc, 6 000 (15 %) sont des cancers du col, dont 2 250 traités. Les résultats préliminaires du registre des cancers 2004 représentant la Grande Wilaya de Casablanca, font état de 351 cas de cancer du col de l’utérus sur un total de 4 187 nouveaux cas de cancer (8 %). Le schéma général d’évolution du cancer du col utérin indique que le traitement des lésions précancéreuses et des lésions limitées guérit le cancer. Lorsqu’un dépistage est pratiqué, seul un traitement limité par conisation est nécessaire et non pas des traitements d’oncologie plus sophistiqués indispensables à des stades plus avancés du cancer. Une étude a été menée par l’Association Lalla Salma de Lutte contre le Cancer sur l’état des connaissances, les perceptions et attitudes à l’égard du cancer au Maroc. Cette étude a démontré que le cancer était mal connu mais que le cancer du col faisait partie des cancers les plus connus de la population. Il en est également ressorti une faible adhésion à la médecine moderne et une plus forte croyance en la médecine traditionnelle, surtout dans le milieu rural. La population n’a pas le comportement souhaité bien que les chances de guérison du cancer soient jugées meilleures lorsqu’il est détecté à un stade précoce. Enfin, l’étude a démontré que les patients recouraient tardivement à la consultation et n’étaient traités qu’à un stade avancé de la maladie. La place du cancer est bien déterminée dans la charge de la morbidité et de la mortalité au Maroc : 5,6 % des décès prématurés et 1,4 % des incapacités (Ministère de la Santé, 1999). Des initiatives pilotes de dépistage du cancer du col ont été mises en place mais ne sont pas encore au stade de programmes de santé opérationnels. L’organisation du traitement du cancer du col utérin est plutôt orientée vers des prestations curatives. Un certain nombre de centres d’oncologie pour le traitement des cancers à un stade avancé ont été créés par une approche décentralisée. Des programmes de formation pour les profession23

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nels impliqués dans le traitement sont également en cours. Cependant, il n’existe aucun programme de dépistage organisé. Le dépistage est individuel avec seulement des campagnes ponctuelles lancées par les ONGs travaillant dans ce domaine. De plus, il existe un manque d’ana-path et de colposcopistes formés pour couvrir les besoins de toutes les régions. Une estimation du nombre de frottis cervicaux chez les femmes du groupe d’âge cible dans la région autour de Rabat et datant de 2005 a montré que seule 1 femme sur 80 avait fait l’objet d’un frottis cette annéelà. Un second indicateur issu des statistiques hospitalières montre que 75 % des cancers du col ont été diagnostiqués au stade II ou III. La population du Maroc est de 30 millions dont 10 millions de femmes font partie du groupe d’âge cible pour le dépistage du cancer. Le schéma classique du frottis cervical suivi par une colposcopie et une biopsie représente un coût exorbitant pour le dépistage (1 750 000 000 Dhs). Il existe par conséquent un intérêt majeur à envisager des modèles de dépistage alternatifs tels que la visualisation par acide acétique (VIA) ou des tests HPV validés permettant le triage des 6 à 10 % de femmes qui bénéficieraient de la cytologie. Un système d’organisation moins coûteux est nécessaire de même qu’une préparation au traitement des lésions précancéreuses in situ.
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thérapie est disponible, comprenant un accélérateur (quatre autres à venir), cinq bombes au cobalt et quatre curietrons. Des mammographies sont disponibles dans le secteur public et le secteur privé et trois PET scans sont prévus. En Tunisie, le cancer du col est le deuxième cancer chez la femme avec une incidence standardisée de 6,1 % et 250 nouveaux cas par an, loin derrière le cancer du sein (25,6 %.) Dans le sud du pays, les chiffres indiquent que le cancer du col n’est qu’en quatrième position (registre Sfax.) L’incidence en Tunisie est faible comparée à l’Algérie (13,9 %) et aux autres pays développés et en développement. Cependant, ces statistiques doivent être lues avec précaution car il se pourrait qu’un programme de dépistage amélioré témoigne d’une incidence réelle plus importante. La faible incidence de cancer du col en Tunisie est attribuée à la monogamie, l’âge avancé des premières relations sexuelles et la circoncision. Cependant, le pays est en proie à d’importants changements sociaux avec la libéralisation de la société qui peut conduire à des modifications dans l’incidence. Le diagnostic du cancer du col est généralement effectué à un stade avancé (60-70 % à un stade localement avancé) avec un taux de survie de cinq ans n’excédant pas 35 %. L’âge moyen des patients atteints du cancer du col est de 53,7 ans avec seulement 6 % de patients de moins de 35 ans (comparé aux 20 % en Europe). 75 % des cas sont diagnostiqués dans les régions urbaines. L’âge moyen d’un mariage est de 18,9 ans et 99 % des grossesses ont lieu avant l’âge de 20 ans. La plupart des femmes sont multipares avec une moyenne de 5,65 enfants. Les facteurs de risque, dans un pays à faible risque, sont le mariage avant l’âge de 17 ans, deux ou plusieurs mariages et l’activité sexuelle avant le mariage. De récentes études ont indiqué que l’âge auquel un diagnostic de cancer du col est pratiqué à un stade avancé, ne cesse de décroître. La prévalence de l’infection HPV en Tunisie a été de 8,9 % sur un groupe de 169 cas entre janvier 2003 et juillet 2005 et de 14 % sur un groupe de 106 femmes mariées en 2003.

Dr Nourredine BOUZOUAIA Directeur Général de la Santé, Tunisie

LE CANCER DU COL UTÉRIN EN TUNISIE : ÉPIDÉMIOLOGIE, DÉPISTAGE, PRÉVENTION
L’incidence du cancer en Tunisie est située entre celle des pays en développement et celle des pays développés avec 119,3 pour 100 000 habitants chez les hommes dans le nord du pays, 129,3 chez les hommes dans le sud et chez les femmes, 87,6 dans le nord et 91,8 dans le sud (données de 1994-1998.) Trois registres de cancer existent (pour le nord, le centre et le sud.) Il existe 3 centres publics de lutte contre le cancer employant 12 chirurgiens, 15 radiothérapeutes et 22 chimiothérapeutes. Il existe aussi un secteur privé actif et des spécialistes des organes. De nouveaux centres régionaux sont en construction dans le cadre du plan cancer de cinq ans. Un accès à la radio24

Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

L’Institut Pasteur de Tunis a récemment mené une étude sur la prévalence de HPV. Les résultats préliminaires indiquent 9/169 frottis HPV 16 positifs selon un examen cytologique mais ce chiffre atteint 19/169 lorsqu’un test PCR est utilisé. Il semblerait par conséquent important d’essayer de réduire les coûts des tests PCR afin de garantir des données pertinentes concernant l’infection HPV. L’Office National de la Famille et la Population (ONFP) et la Direction des Soins de Santé de Base (DSSB) ont introduit le dépistage du cancer du col dans 14 gouvernorats et il existe un accès supplémentaire au dépistage au travers du secteur privé de la santé. Cependant, la couverture de la population cible reste relativement modeste. L’objectif principal du programme national contre le cancer est de réduire de 30 % le nombre de cancers du col détectés à un stade localement avancé (IId, III et IV) dans les régions où le dépistage est pratiqué. Les objectifs plus spécifiques sont de faire prendre conscience à plus de 50 % des femmes de l’importance du dépistage du cancer du col, de le rendre accessible à un minimum de 50 % des femmes âgées de 35 à 59 ans et d’encourager le dépistage individuel des autres femmes une fois mariées. De plus, plus de 80 % des sages-femmes devraient être formées ou re-formées à la pratique des frottis cervicaux, les docteurs devraient prendre conscience de l’importance du dépistage du cancer du col et des unités de cytologie interrégionales devraient être créées ou renforcées. Pour le vaccin HPV, la population cible est celle des filles âgées de 9 à 26 ans, représentant un total de 1,5 millions. Cela coûterait environ 100 millions de dollars. En raison de l'incidence relativement faible du cancer du col et du manque d’études nationales de génotypage HPV exhaustives, il serait judicieux de mener des études sur le rapport coût-efficacité de l’introduction d’un vaccin par rapport au dépistage par frottis et de poursuivre les études de génotypage. D’un point de vue éthique, il est important de pratiquer le dépistage du cancer du col à l’aide de frottis, parallèlement à la vaccination, pour la population féminine ayant une sexualité active.

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Professeur Jean-Jacques BALDAUF Département de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France

TRAITEMENT DES LÉSIONS DU COL DE L’UTÉRUS
Le dépistage ne peut contribuer efficacement à la prévention secondaire du cancer du col que si les lésions précancéreuses sont traitées de manière adéquate. Cela implique le respect de deux règles d’or : i) le traitement ne peut être effectué que s’il existe preuve histologique de la lésion et ii) il ne devrait pas y avoir de traitement sans colposcopie préalable, dans le but de prévenir le cancer et de préserver aussi la fonction de l’utérus (fertilisation, grossesse, naissance). Il existe beaucoup de documentation sur les méthodes thérapeutiques de traitement des lésions précancéreuses (CIN). Elles comprennent des méthodes destructrices ou d’exérèse, des traitements médicaux (qui ne sont pas encore bien conçus) et des vaccins. Une métanalyse des méthodes destructrices ou d’exérèse, que ce soit par conisation, vaporisation, cryocoagulation, thermocoagulation et électrocoagulation, indique que toutes les méthodes donnent plus ou moins les mêmes résultats en termes d’efficacité ou d’échec, avec une fréquence de 5 à 10 % de lésions résiduelles 6. L’indication thérapeutique de ce genre de traitement est basée sur la gravité et la localisation de la lésion ainsi que sur le choix de la patiente (grossesse, acceptation de suivi). Pour la CIN I, de loin le type de lésion le plus fréquent, quelque 60 à 70 % sont susceptibles de régresser sans traitement. Une surveillance régulière peut donc être une alternative acceptable aux méthodes destructrices pour ces lésions de bas grade si la zone de transformation est entièrement visible et s’il existe une concordance des résultats entre le frottis, la colposcopie et la biopsie. Cette approche évite tout traitement inutile et ses effets secondaires dans le cas d’une régression spontanée de la lésion mais nécessite des contrôles cytologiques et colposcopiques réguliers. Cependant, elle expose le patient à un éventuel développement de cancer, en particulier si le suivi est insuffisant, et du fait que 30 % de la CIN I évoluera. Le traitement des lésions de bas grade, CIN I, est indiqué quand les lésions persistent au-delà de 12 à 18 mois, lorsque l’examen cyto-colpo-histologique
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Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

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n’est pas satisfaisant ou non-concordant, ou dans le cas où le patient est susceptible d’échapper à une surveillance adéquate. Pour les lésions précancéreuses de haut grade (CIN II et III), un traitement immédiat est nécessaire. Il prend généralement la forme d’une excision plutôt qu’une destruction car il permet une analyse anatomopathologique du tissu excisé et une évaluation afin de déterminer que la lésion entière a été traitée et qu'il ne reste plus de lésion sévère. Il faut savoir que les lésions microinvasives peuvent être diagnostiquées à partir de l'échantillon même dans 1 à 8 % des cas et que celles-ci nécessitent un traitement supplémentaire. La résection est minimale mais nécessite une limite de 3 mms de tissus sains et une profondeur d’au moins 7 mms. La destruction d’une lésion plutôt que son excision peut être proposée si la lésion est de petite taille, exclusivement exocervicale et entièrement visible à la colposcopie. Pour l’ACIS (adénocarcinome in situ) beaucoup plus rare, une approche plus agressive est nécessaire. Ces infections sont souvent révélées par l’association d’une lésion de la couche malpighienne. Elles sont endocervicales, peuvent atteindre 25 mms et sont multifocales dans moins de 15 % des cas. Leur exérèse doit se faire dans un périmètre de sécurité de 10 mms de tissu sain. Cependant, en raison des limites de la surveillance d’une telle lésion, une hystérectomie est souvent proposée. Pour les cancers microinvasifs, une conisation peut être proposée au stade la 1 du cancer chez la femme souhaitant préserver sa fertilité si l’invasion est inférieure à 3 mms de profondeur et l’extension inférieure à 7 mms sans invasion lymphovasculaire. Dans ce cas, une surveillance régulière est essentielle. Pour les cancers de stade la 2 dont l’invasion est supérieure à 3 mms et/ou s’il existe une invasion lymphovasculaire, une hystérectomie et une lymphadénectomie pelvienne sont indiquées. En conclusion, un traitement n’est raisonnable que dans le cas où les patients ont conscience de l’importance de la surveillance post-opératoire car, peu importe la méthode utilisée, il y a un minimum de 5 % de lésions résiduelles ou récurrentes. La surveillance post-opératoire devra comprendre un frottis cervical et une colposcopie entre 3 et 6 mois
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après le traitement. Si les deux sont normaux, ils devront être répétés après 6 à 12 mois, puis un frottis cervical devra avoir lieu annuellement. S’il existe un doute, un nouveau traitement devra être proposé en fonction de la gravité.

DISCUSSION
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Anthony MILLER, Département des Sciences de la Santé Publique, Université de Toronto, Canada et conseiller à l’OMS

A l’heure actuelle, la majorité des preuves relatives à la sensibilité des tests HPV est basée sur la CIN II et III, par exemple les lésions de haut grade, et la plupart des études ont montré un taux de régression élevé de la CIN II déterminé par histologie. Il existe une perception erronée de la relation coût-efficacité des tests HPV. Si nous n’utilisons pas les lésions adéquates pour tirer nos conclusions, cela pourrait donner lieu à des erreurs.
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Christine CLAVEL, Centre Hospitalier Universitaire, Reims, France

Il existe un problème pathologique sous-jacent car la CIN II et III sont traitées en majorité dans les pays européens. Or, le but du test HPV est d’arriver avant la CIN II et III à un stade très précoce de la détection. Nous estimons que la CIN II et III sont des lésions de haut grade et que malgré une faible régression (2030 %), nous devons traiter ces lésions. C’est un problème de classification. Le problème de la cytologie est qu’elle n’est pas toujours transposable dans tous les laboratoires du monde. Nous ne disposons pas d’assez de contrôle de qualité en cytologie. L’avantage d’utiliser des tests moléculaires consiste en leur haute sensitivité et objectivité et ils permettent un triage des femmes à haut risque de HPV.
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Marylis CORBEX, Conseillère sur le cancer pour la région EMRO de l’OMS

Pour quelles raisons seul un tiers des cas de cancer du col de l’utérus est diagnostiqué au Maroc ? Quelle est la situation en Algérie et en Tunisie ?
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Abdoulaye LY, Ministère de la Santé, Sénégal

Au Maroc, il semble que dans le cadre de la prévention primaire, plus de soutien soit accordé à la vaccination plutôt qu’à la prévention des MSTs. Ne

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devrait-il pas y avoir plus de soutien à la prévention par l’utilisation des préservatifs etc ? La prévention primaire, plus accessible dans de nombreux pays, coûtera moins cher que la vaccination.
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de Technologies Appropriées en Santé (PATH), une ONG basée à Seattle 7. Pour les maladies sexuellement transmissibles, un test de sensibilité est utilisé en premier lieu, suivi d’un test spécifique. Le dépistage du HPV devra être abordé de la même manière. Pour le vaccin, les coûts en Amérique du Nord et en Europe ne sont pas les mêmes que ceux des pays en développement. L'Initiative de l'Alliance Mondiale pour les vaccins (GAVI), ainsi que la Fondation Gates oeuvrent à rendre les vaccins accessibles à bas prix. Beaucoup de pays développés, y compris le Québec, ont des programmes de vaccination contre l’Hépatite B depuis 9 ans.
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Hamid MANSOURI, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc

Nous adhérons, d’un point de vue scientifique, aux recommandations de la récente réunion autour du HPV à Prague, et les considérons très éloquentes. Cependant, une question subsiste au sujet du coût de l’introduction d’un test HPV comme service primaire de dépistage. Sur quelle base l’âge de 9 ans a-t-il été choisi pour être l’âge minimum de vaccination HPV en Tunisie, sachant que la FDA aux Etats-Unis préconise 11 ans ?
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Merle LEWIS, Conseiller régional sur la Recherche et les Nouveaux Vaccins, Organisation Panaméricaine de la Santé (PAHO)

Participant du Maroc

Les directives américaines consistent à administrer le vaccin HPV aux filles âgées de 11 à 12 ans, dans le cadre d’un programme de routine. L’autre suggestion consiste à vacciner les 9-26 ans, dans le cadre d’un programme de rattrapage. Il faut que les pays disposent de plans nationaux avec une cohorte d’âge bien ciblée pour le dépistage et qu’une participation de la communauté et des campagnes de sensibilisation soient mises en place, chez les hommes comme chez les femmes. Tous les pays ne seront pas en mesure de réaliser, financièrement, une étude de prévalence HPV détaillée et c’est pourquoi nous suggérons que, dans les sous-régions, les données correspondant à l’étude d’un pays soient généralisées aux autres pays de la même région. Il faut également procéder à des études de coût-efficacité car, l’introduction de vaccins étant onéreuse, il est nécessaire de prendre en compte les implications économiques du cancer du col de l’utérus dans le pays avant de prendre une décision quant aux moyens financiers de mettre en ?uvre la vaccination.
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En termes d’épidémiologie, beaucoup de choses ont changé (surtout avec le dernier recensement du Haut Commissariat du Plan), de sorte qu’il est possible que les études prospectives aient été actualisées, au Maroc comme dans les autres pays du Maghreb. Nous initierons bientôt un programme pilote et nous devrions prendre en considération les facteurs sociologiques. Il ne sert à rien de discuter d’un vaccin, surtout dans un pays du Maghreb dont le contexte socio-culturel est différent, sans savoir, par exemple, comment les parents réagiront. Il sera nécessaire de mener une étude sociologique pour anticiper le degré d’acceptation du programme de vaccination.
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Brahim EL GUEDDARI, Directeur de l’Institut National d’Oncologie, Maroc

Quel est votre point de vue concernant le type de dépistage qui devrait être opéré ? Le frottis cervical est-il toujours approprié dans les pays en développement ? L’inspection par visualisation (VIA) peut-elle être proposée dans un contexte spécifique ? Les tests HPV, qui ne peuvent pas remplacer les tests cyto-histologiques, nous sont-ils appropriés ?
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Christine CLAVEL, CHU, Reims, France

Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique, Québec, Canada

Une sonde ADN, peu onéreuse pour les HPV-HR et destinée aux pays en développement, est en cours de développement chez Digene, avec l'aide du Programme

Les tests HPV deviendront de moins en moins chers. Il faut faire un choix par rapport à l’ordre des stratégies de prévention. Il faut se rappeler qu’il n’y a qu’un petit pourcentage de femmes qui ont besoin d’être suivies à la fin, celles qui sont HPV positives et dont l’infection ne régresse pas spontanément, d’où un ris27

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que de cancer. Cette approche n’exclut pas la cytologie. Au contraire, elle permet une cytologie plus sensible et une colposcopie plus spécifique. Grâce à cette approche, les coûts s’effondreront tout comme ce que les récentes études de modélisation ont indiqué, en particulier car une femme HPV négative n’aura besoin de suivi que tous les trois à cinq ans. Il n’est pas question de permuter les tests. Il est question de définir véritablement la population à risque.
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Hamid MANSOURI, Responsable de la Radiothérapie, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc

pour déterminer si ce nombre peut être augmenté et il faudrait faire un choix entre généraliser la cytologie afin d’atteindre plus d’une femme sur quatre-vingt ou recourir aux nouvelles technologies. Je sens que les coûts des tests et vaccins HPV sont en train de diminuer. Le paysage se transforme très rapidement : toute analyse de la relation entre coûts et efficacité est déjà dépassée avant même d’être publiée. Dans les pays où ces changements ne sont pas près de se produire, il est important de surveiller la situation de façon régulière afin de déterminer ce qui est le plus approprié au contexte local.
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Au Maroc, le principal pilier du dépistage est le frottis cervical et comme peu de colposcopies sont effectuées dans ce pays, le test HPV et la colposcopie restent tous deux l’alternative au dépistage quand la cytologie est supérieure ou égale à un ASCUS. Lorsque la cytologie est normale, une surveillance est recommandée tous les trois ans après deux frottis normaux, et ce jusqu’à 60 ans. Si la cytologie est positive, un test HPV et une colposcopie sont recommandés pour permettre de localiser la lésion et aider à la prise de décision thérapeutique.
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Marc ARBYN, Institut Scientifique de Santé Publique, Bruxelles

Doudja HAMMOUDA, Institut National de Santé Publique, Algérie

A l’heure actuelle, le test HPV est le seul test témoin de l’évolution en cancer du col utérin car il donne des informations permettant de déterminer si le HPV est oncogénique. Le problème réside dans son prix. Les tests sont extrêmement chers et, en dépit de ce qui a été dit, les prix ne baissent pas. C’est vraiment dommage car ce test permettrait la classification des populations à risque.
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Christine Clavel a présenté une série de tests dits de « nouvelle génération » qui n’ont pas encore été validés et il existe toute une série de nouvelles études mesurant l’impact de l’infection HPV. A l’avenir, il est essentiel que toutes ces données soient intégrées dans un cadre simple. J’invite tous les chercheurs qui mènent des études de prévalence à générer des données comparables et à entreprendre une analyse des coûts: par exemple, le test Amplicor pour les pays impliqués dans l’étude de l’Institut Pasteur. L’étude du CIRC pourrait être le "gold standard" pour les sous-échantillons. Les tests PCR, en particulier le GP5+ et le GP6+, suivis d’un système de génotypage, devraient être validés cliniquement. Ici la spécificité d’une CIN III a une validité clinique plus importante que la CIN II. La spécificité de la lésion CIN II n’est pas très utile car elle peut être un indicateur d’un traitement excessif avec un risque obstétrique associé, dans le cas d’un traitement par excision.
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Nourredine BOUZOUAIA, Directeur Général de la Santé, Tunisie

Christine CLAVEL, CHU, Reims, France

C’est une question de temps. Il existe aussi des pays comme le Mexique qui ont beaucoup été aidés par les entreprises pour disposer de tests à très bas prix. C’est une question de lobbying.
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Joe HARFORD, NCI, USA

En Tunisie, tous les cas de cancers finissent par être diagnostiqués. Il existe des centres de soins primaires dans un rayon de 5 km de chaque citoyen tunisien et le dépistage et la formation sont accessibles dans certains d'entre eux. L’objectif est de généraliser ces pratiques à tous les centres. Le problème est le stade auquel les cancers sont diagnostiqués et notre mission est de garantir un diagnostic aussi précoce que possible. La question de l’âge de la vaccination n’a jamais été abordée ou débattue, que ce soit au niveau national ou entre les experts et c’est pourquoi je suis ravi d’être ici car ce Symposium offre une opportunité de mener une réflexion commune sur ces problèmes et les stratégies possibles dans notre région.

J’apprécie la remarque selon laquelle la cytologie est actuellement « au c?ur » de votre programme de dépistage du cancer du col utérin au Maroc, mais, comme l’indiquent les données, seule une femme sur 80 s’est faite dépistée par le biais de la cytologie au Maroc l’année dernière : j’ai bien envie de dire que ce « c?ur » ne bat pas très fort. Je propose d’examiner ce phénomène
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Les chiffres que j’ai présentés datent d’il y a 9 ans maximum et sont issus d’un programme de rattrapage. Ceux issus d’un programme de routine dateraient probablement de 11 ou 12 ans. Nous avons vécu la même expérience avec notre programme national de vaccination contre la rubéole pour ce groupe d’âge (12/13 ans). Nous n’avons pas eu de difficultés de financement ou de logistique pour ce programme mais plutôt de conformité. C’est une question importante qu’il faut aborder.
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Hamid MANSOURI, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc

La vaccination ne signifie pas un traitement radical ou l’abolition du dépistage. Nous devons accepter les recommandations et ces deux voies (la vaccination et le dépistage) devraient être explorées parallèlement. Les femmes qui ont été vaccinées devraient être suivies par le dépistage.
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Jean-Jacques BALDAUF, Hôpital Universitaire de Strasbourg, France

Rachid BEZAD, Directeur de la Maternité à l’Hôpital Universitaire des Orangers, Ibn Sina, Maroc

Les chiffres du Maroc sont basés sur des estimations. Cependant, les chiffres concrets disponibles sont basés sur le nombre de cas soignés dans les centres d’oncologie publics et privés qui représentent environ un tiers des cas. L’absence de registres qui auraient permis d’avoir une idée plus précise de ces cancers signifie que de nombreux cas traités à un stade précoce (lésions précancéreuses) ne sont pas représentés. Dans le domaine de la prévention primaire, les discussions concernant les maladies sexuellement transmissibles devraient prendre en compte le comportement individuel. Les campagnes de sensibilisation peuvent être utiles mais l’infection HPV est toujours une épidémie en dépit de ces efforts. Nos espoirs concernant la prévention primaire sont par conséquent centrés sur la vaccination, le sujet de ce Symposium. Les coûts de la cytologie, lorsqu’elle est utilisée comme la forme de dépistage prioritaire, sont exorbitants.
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Participant

Les infections HPV sont sexuellement transmissibles. La lutte contre les MST ne peut pas être basée uniquement sur la vaccination. Ce n’est qu’un composant du programme et par conséquent, les espoirs ne résident pas dans la vaccination mais dans la mobilisation de chacun autour d’un programme qui devrait être étroitement lié aux MST en général.
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Participant marocain

Le prix du dépistage par frottis cervical annoncé par le Professeur Bezad est le prix pratiqué dans le secteur privé mais il est logique d’imaginer un programme de dépistage de masse dans lequel les coûts seraient beaucoup moins élevés.

Le premier objectif consiste à augmenter le niveau de participation des femmes : c’est la stratégie la plus efficace, surtout dans les pays en développement. Je suis clinicien et je vois plus de 100 patients par semaine. Nous avons mis en place des tests de dépistage qui remplacent le frottis cervical ou qui sont réalisés parallèlement au frottis car ce dernier n’est pas suffisamment sensible. Cependant, la fréquence des frottis est sensible et efficace dans les pays où il existe un programme de dépistage organisé, par exemple dans les pays nordiques. Il existe actuellement une demande de test spécifique suite à un test hautement sensible. Comment les gynécologues pourraient-ils annoncer à leurs patientes qu’un test de prévention primaire (le frottis cervical) n’est pas possible car il n’est pas assez sensible alors que, lorsque cette même patiente consulte de nouveau avec un risque beaucoup plus élevé de développer des lésions cancéreuses et en raison du résultat positif de son test HPV, un frottis lui soit alors proposé comme test de triage car il est spécifique ? C’est toujours un test avec une faible sensibilité. Il n’est pas assez pertinent lorsque la population dépistée a une prévalence de lésions de 3 % mais le devient soudain lorsque la prévalence atteint 10 à 20 %. Ce serait un problème juridique pour le médecin et un problème économique pour le pays car, si tous les patients ont besoin d’un traitement, ce sera un exercice très coûteux. Ce sera un problème pour les patients car si, après le test HPV, ils se font directement faire une colposcopie, qui est également très sensible mais pas spécifique, la moitié d’entre eux sont susceptibles de faire l’objet d’un traitement inutile. Si, à l’avenir, il existait des tests suffisamment sensibles et à bas prix qui pourraient être pratiqués fréquemment, nous tiendrions notre solution. Mais les populations ont besoin d’être étudiées plus en détails, pas seulement les cohortes des 3 000 à 10 000 femmes comme à l’heure actuelle.
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Moulay Tahar ALAOUI, Président du Conseil Scientifique de l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer, Maroc

Le besoin urgent de définir des conditions standard d’études afin de saisir la situation réelle dans les pays en développement est indéniable. Nous pouvons le faire au niveau régional car il existe des ressemblances au niveau socio-culturel. Nous devons réfléchir au type de tests que nous devrions utiliser et au type de programme qui devrait être mis en place. Existet-il des alternatives aux tests en place actuellement ? Nous ne pouvons pas encore décider quel type de stratégie est le mieux adapté. Nous avons besoin de

faire des propositions aux pays en développement tout en prenant en compte leur situation épidémiologique, sociologique, comportementale et d’infrastructure. Nous nous devons de produire quelque chose qui puisse être appliqué mais qui ne soit pas nécessairement exclusif. L’approche que nous avons adoptée est celle de la santé publique mais nous pourrions également adopter une approche plus sophistiquée où le contexte médico-social est plus développé. Il existe au moins deux options possibles : le « rattrapage » ou une approche plus ciblée par laquelle nous pouvons appliquer les approches ayant donné des résultats incroyables ailleurs et qui peuvent être utilisées dans les pays en développement.

1 CIRC = Centre International de Recherche sur le Cancer 2 CIN = Néoplasie cervicale intraépithéliale 3 VIA = Inspection visuelle à acide acétique 4 ASCUS = Atypies cytologiques des cellules malpighiennes de signification indéterminée 5 IVL = L’inspection visuelle au soluté de Lugol 6 Martin-Hirsch et al. Cochrane Database 2000 7 PATH and Digene Partner to Bring HPV Testing for Cervical Cancer to Developing Countries, February 16, 2004, Seattle, WA, and Gaithersburg, MD http://www.path.org/news/pr040216.php (last accessed 2006-12-10)

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COMPTE RENDU
PREMIER JOUR : VENDREDI 15 SEPTEMBRE 2006 SESSION II : PRÉVENTION ET VACCINATION Président : Professeur Anthony MILLER, Département des sciences de la Santé Publique, Université de Toronto, Canada et Conseiller à l’OMS Rapporteurs : Professeur Rajae EL AOUAD, Directeur de l’Institut National de l’Hygiène, Maroc et Dr Doudja HAMMOUDA, Institut National de Santé Publique (INSP), Algérie PRÉSENTATIONS
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Dr Christine BERGERON, Président Directeur Général, Laboratoire Pasteur Cerba, Cergy Pontoise, France

RÔLE DU VACCIN DANS LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN
L’association entre HPV oncogénique et cancer du col de l’utérus est l’une des plus importantes qui existe en termes d’épidémiologie. Le risque relatif est estimé à 150 comparé à 10 pour l’association tabac - cancer du poumon et 50 pour l’association hépatite B –
Figure 6

cancer du foie. Le HPV est une cause indispensable mais insuffisante du cancer du col utérin. Il est insuffisant car la plupart des cas régresseront spontanément sans traitement. La prévalence au sein de la population normale est d’environ 10 % avec des variations d’âge mais une faible variation géographique. Cependant, chez les patients souffrant de lésions précancéreuses ou du cancer du col, la prévalence est extrêmement élevée avec un risque élevé de HPV 16/18 présents dans 70 % des cas de cancer. Lorsque nous étudions les autres types de HPV, la raison pour laquelle ceux qui s’intéressent au vaccin contre le HPV ont concentré leur intérêt sur le HPV 16 et 18 devient évidente. L’addition d’autres types de HPV pour accroître la prévention d’un vaccin augmente seulement la protection d’un petit pourcentage pour chaque type de HPV supplémentaire. Le cancer du col de l’utérus est l’un des rares cancers pour lequel l’accès à l’organe est aisé et le test de dépistage simple et relativement peu cher. De plus, la lente évolution de la maladie signifie que le laps de temps entre l’infection et le cancer (10 ans) est long. Le frottis cervical est très efficace. En France par exemple, les femmes nées dans les
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années cinquante qui ont bénéficié de l’introduction du frottis ont beaucoup moins de risques que leurs mères ou leurs grand-mères de développer un cancer du col. Cependant, ce test est aussi limité en raison de sa sensibilité et de sa faible reproductivité. La lecture d’un frottis cervical reste tout un art et ils ne sont pas toujours interprétés de la même manière. A cause de sa faible sensibilité, il faut répéter le test régulièrement et même si c’est le cas, la couverture n’est jamais de 100 %. Dans les pays en développement, la couverture est très faible à cause du manque de ressources, de pathologistes et de cytologistes. Au Royaume-Uni, où un programme national d’appel-rappel a été initié à la fin des années quatre-vingt avec une couverture atteignant 85 %, l’incidence du cancer du col a chuté fortement (voir graphique 6). La couverture sera donc aussi un élément clé garant du succès de la vaccination HPV. La vaccination est attribuée à la prévention primaire alors que le frottis cervical et d’autres tests sont qualifiés de tests de prévention secondaire. La vaccination vise à prévenir l’infection avant qu’elle ne devienne persistante et qu’elle ne provoque des lésions. Le vaccin HPV a été mis au point grâce aux 'virus-like particles' (VLPs) qui ne sont pas infectieuses mais qui entraînent la production d’anticorps neutralisants. Ces anticorps préviennent la pénétration du virus dans l’épithélium et entraînent une très forte réaction immunologique alors que ce dernier reste, pendant ce temps, non infectieux pour les individus vaccinés. La découverte de ces VLP a constitué une étape majeure dans la mise au point du vaccin. Les résultats des études cliniques relatives au vaccin HPV sont très positifs : q 1. Ils indiquent un niveau de sécurité maximale sans effets secondaires particuliers liés à la vaccination. q 2. Il existe une réponse immunologique remarquable de près de 100 %, beaucoup plus élevée qu’avec l’infection HPV naturelle. q 3. L’efficacité du vaccin contre les types de HPV inclus dans le vaccin est également remarquable avec près de 100 % de protection contre l’infection persistante, les lésions précancéreuses et, dans le cas du Gardasil ®, qui comprend également les types 6 et 11, contre les verrues génitales. Cependant, le vaccin protège peu ou pas du tout contre les infections et les lésions associées aux types HPV qui ne sont pas comprises dans le vaccin. Ceci
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implique qu’une femme vaccinée sera protégée contre 70 % des cancers du col utérin. Une femme vaccinée par Gardasil ® sera également protégée contre 90 % des verrues génitales. La durée de la protection semble être très bonne (les données de l’étude ont couvert quatre années) et il ne sera donc probablement pas nécessaire de faire une injection de rappel. Le vaccin ne protège pas les femmes qui sont déjà contaminées par le HPV. Ce qui présuppose une vaccination préalablement à l’âge moyen de la première expérience sexuelle (vaccin administré entre 10 et 15 ans). L’infection HPV touche le plus grand nombre de personnes autour de 20-25 ans et chute considérablement après 30 ans. L’incidence du cancer du col de l’utérin est maximale entre 40 et 50 ans. Si les femmes sont vaccinées entre 10 et 15 ans, if faudra au moins 20 ans pour commencer à voir l’impact sur l’incidence du cancer du col chez la population vaccinée. Quant à voir l’impact général de la vaccination, avec la génération entière de femmes ayant été vaccinées, il faudra attendre plutôt de 30 à 50 ans. Il est par conséquent évident qu’il ne peut pas être question d’arrêter le dépistage lorsque la vaccination est introduite car il y aura un décalage dans le temps d’au moins 20 ans dans l’impact du programme de vaccination et dans tous les cas, les vaccins actuels ne protègent que contre 70 % des cancers du col. Il est probable que les autres types HPV seront ajoutés aux vaccins dans les 10 années à venir. Il est possible que la vaccination ait un impact positif sur le dépistage en raison de la sensibilisation opérée sur les médecins et le grand public à travers la vaccination et l’intérêt pour la maladie sera ravivé. De plus, depuis que les médias ont commencé à s’intéresser à la maladie, les politiciens s’intéressent de plus en plus au sujet. En conclusion, l’infection HPV est une infection fréquente transmise par voie sexuelle et dont le cancer du col utérin est une conséquence rare d’une infection de longue durée. Le dépistage réduit considérablement le risque de développer un cancer du col de l’utérus. Des vaccins prévenant l’infection due aux types 16 et 18 seront bientôt disponibles mais le dépistage reste toutefois indispensable.

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Dr Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

Cependant, il existe aussi des réactions psychosociales liées au diagnostic du HPV : celles-ci vont de la colère à l’angoisse en passant par la peur 15. Les types de HPV 16 et 18 à haut risque entraînent 70 % de cancers cervicaux squameux 16 et la majorité des cancers d’évolution rapide 17. Les 11 autres types de HPV à haut risque provoquent des cancers d’évolution plus lente qui laissent un plus grand laps de temps au dépistage et au traitement. Les adénocarcinomes, dont plus de 90 % sont causés par le HPV 16 et 18 18, sont beaucoup plus rares mais très difficiles à détecter par l’histologie. De nombreux cas sont diagnostiqués lorsque le patient consulte pour des symptômes à un stade avancé du cancer. Ces types à haut risque sont également responsables d’autres cancers anogénitaux (anus, vulve, vagin et pénis) 19. Les statistiques pour le Canada indiquent que le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez les femmes âgées de 20 à 44 ans (11 % des cas de cancer) de sorte que tout programme de vaccination se doit de débuter tôt 20. La raison principale pour laquelle une femme développe un cancer du col dans un pays développé est liée au manque de frottis cervicaux au cours des cinq dernières années (50-60 % des cancers) 21. De plus, les faux frottis négatifs sont responsables de 20 à 25 % des cancers qui ne sont pas détectés par le dépistage. Ce qui illustre que, bien que nous soyons capables de réduire la mortalité de 70 %, le dépistage a toujours des défauts considérables. La lutte contre le cancer du col peut être renforcée par une amélioration du dépistage à travers une couverture accrue, quel que soit le test utilisé. Un programme de dépistage organisé et une disponibilité accrue aideront également à recruter des femmes pour le dépistage. L'amélioration de la sensibilité du test de dépistage par le biais de la qualité de l’échantillon, l’utilisation de technologies plus récentes (nombre d’entre elles étant mises au point par le Programme de Technologie Appropriée en Santé de Seattle par exemple) ainsi qu’un suivi adéquat des femmes dont le test s’est révélé positif sont également d’une aide précieuse en termes d'efficacité des activités de dépistage. Cependant, toutes ces méthodes sont onéreuses et nécessitent une infrastructure bien développée de sorte qu’il existe un besoin énorme en prévention primaire efficace.
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PAPILLOMAVIRUS HUMAIN (HPV) : L’IMPACT DU VACCIN QUADRIVALENT
Le dépistage a conduit à une diminution de 70 % de la mortalité liée au cancer du col utérin au cours des dernières décennies 8. Cependant, cette diminution a atteint un palier et nous avons toutes les raisons d’espérer que des progrès supplémentaires pourront être réalisés à l’avenir. Des connaissances récemment acquises sur la maladie incitent à penser que ce cancer pourrait être la première forme de cancer à être éradiquée. En termes d’impact, le cancer du col est responsable de la perte d’un nombre plus élevé d’années de vies que toute autre cause en Amérique Latine et aux Caraïbes et que tout autre cancer en Afrique subsaharienne 9. Cet impact est d’autant plus important dans les pays où les femmes contribuent considérablement à l’économie domestique. Les types de HPV à faible risque, le 6 et le 11 en particulier, sont responsables des lésions bénignes et de plus de 90 % des condylomes acuminés (verrues génitales) 10 , de plus de 90 % des papillomatoses laryngées 11, une maladie très rare chez les nouveaux-nés et les adolescents, et de 15 à 25 % des frottis cervicaux anormaux 12. Le condylome, bien que bénin, nécessite souvent un traitement destructeur ayant des conséquences sexuelles, sociologiques et psychologiques. L’essai clinique (FUTURE) du vaccin HPV prophylactique quadrivalent a montré une protection à 99 % contre les lésions génitales externes liées aux HPV de type 6, 11,16 et 18 13. Pour la papillomatose laryngée, il n’y aura pas de données concernant l’impact du vaccin avant au moins une génération mais nous savons que, bien que plus rare que les verrues génitales externes, cette maladie coûte très cher en traitement 14. Un frottis cervical anormal est parfois le résultat d'une infection HPV à bas risque et nécessite une colposcopie qui ne peut pas être réalisée par un médecin généraliste. La consultation d’un spécialiste est en effet nécessaire, impliquant un coût supplémentaire.

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L’adénocarcinome cervical est l’un des rares cancers dont le nombre augmente dans les pays en développement, alors que le cancer cervical squameux a atteint un palier 22. Les résultats de phase II et III du vaccin quadrivalent montrent une protection de 100 % contre tous les stades de la CIN, VIN 23 et VAIN 24 ainsi que l’Adénocarcinome In Situ provoqués par les HPV 6, 11, 16 ou 18. Le succès de la mise au point du vaccin HPV repose sur l’isolation de la protéine L1 qui se réassemble en particules VLP (identiques au virus) et qui imitent la structure naturelle du virus 25. Elles suscitent des taux élevés d’anticorps circulant contre les types de HPV 6, 11, 16 et 18 et génèrent l’immunité humorale et cellulaire 17. L’impact du vaccin sur le cancer du col prendra un certain temps mais l’impact sur la CIN I, II et III et sur les verrues génitales sera évident beaucoup plus tôt après introduction du vaccin, conduisant à des économies de coûts liées au suivi du dépistage 26. Une récente étude américaine 27 a démontré que le coût du vaccin quadrivalent (HPV de types 6, 11, 16 et 18) comparé au vaccin bivalent (HPV de types 16 et 18) est pratiquement trois fois moins élevé (509 $ comparé à 1 489 $) en termes de valeur différentielle en US$ par QALY (Quality Adjusted Life Year = année de vie ajustée par la qualité) par rapport à aucun vaccin du tout 28. Les recommandations canadiennes pour le vaccin quadrivalent Gardasil ® sont de procéder à la vaccination des femmes âgées de 9 à 26 ans contre le cancer du col, le cancer du vagin et de la vulve, les adénocarcinomes, les lésions précancéreuses du col, de la vulve et du vagin et les condylomes 29. De nombreuses provinces souhaiteraient administrer le vaccin parallèlement au vaccin contre l’hépatite B qui est administré à l’âge de 9/10 ans car cela permettrait de réaliser d’importantes économies d’échelle dans les programmes de vaccination. Ce vaccin nécessite trois injections intramusculaires à 0, 2 et 6 mois. Les cancers du col utérin, du vagin et de la vulve sont vus par certains comme le résultat d’un comportement « immoral » des femmes. Une coalition américaine a lutté contre cette idée en faisant passer le message que ce sont les cancers eux-mêmes qui sont immoraux car ils détruisent les vies des femmes, des
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épouses et des mères de famille, tuant plus de femmes que le cancer du sein. S’il existait un vaccin contre le cancer su sein, nous sauterions dessus immédiatement. Nous devrions tirer la leçon du vaccin contre l’hépatite B pour lequel 10 ans ont été perdus avant qu’il ne soit décidé de mettre en place un programme de vaccination.
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Dr Abdelkader EL HASNAOUI, Directeur médical pour l’Afrique du Nord et le Moyen-Orient, GlaxoSmithKline

VACCINATION HPV PAR CERVARIX ®: LA PLACE DE LA VACCINATION DANS LA POLITIQUE DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN
L'axe principal du plan de développement du Cervarix ® consistait à mettre au point un vaccin préventif pour les femmes à partir de 10 ans avec comme objectif de prévenir l’infection à HPV du col utérin, de prévenir les anomalies cytologiques, les lésions précancéreuses et du cancer invasif du col, liées aux HPV oncogènes de type 16 et 18. Le vaccin bivalent a été mis au point à l’aide de VLP L1 pour le HPV 16 et 18, responsables de 60 à 80 % des cancers du col utérin. Le vaccin dispose d’un adjuvant, l’AS04 (Alum+MPL) qui permet une réponse immunitaire aux VLP accrue. Deux essais cliniques pivot de phase IIb (HPV 001 et HPV 007) ont donné lieu à des publications par 'The Lancet' respectivement en 2004 et en 2006. Le premier essai fut basé sur 27 mois de suivi et le second sur 54 mois. Un certain nombre d’essais de phase III sont encore en cours. L’étude pivot d’efficacité pour le HPV 001 était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée, réalisée sur 1 113 femmes de 15 à 25 ans résidant aux US, au Canada et au Brésil, dont le nombre de partenaires sexuels est inférieur ou égal à six et qui sont séronégatives au HPV 16 et 18 et HPV-HR ADN négatives. Le schéma d’administration était de 0, 1 et 6 mois et le suivi initial de 18 mois étendu à 27 puis 54 mois. A 27 mois, l’efficacité du vaccin contre l’infection persistante (> 12 mois) à HPV 16 et 18 était d’environ 100 % à la fois pour les échantillons cervicaux et

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

Tableau 7

Ces essais n’ont pas suscité d’événements indésirables imputables à la vaccination autres que des réactions locales mineures au site d’injection. PLACE DU VACCIN DANS UNE POLITIQUE DE PRÉVENTION Un certain nombre de questions se posent : A quel âge la vaccination devrait-elle avoir lieu pour garantir une efficacité optimale ? La politique de prévention optimale consisteelle à opposer ou bien à associer vaccination et dépistage? Quelles sont les spécificités d’une politique de prévention dans les pays où la population a un accès aux soins dont le niveau est sous optimal ? Un certain nombre d’études basées sur des modèles mathématiques ont été publiées au cours des trois dernières années, prenant en compte des données épidémiologiques et les résultats des essais cliniques. Il s'agit des résultats obtenus d'un modèle Markoy développé par le département « Health Outcomes » de GSK Biological et dont la publication est en cours avec les données épidémiologiques françaises. Pour une cohorte de 100 000 femmes vaccinées à des âges différents entre 11 et 55, les modè-

vagino-cervicaux (voir tableau 7). L’étude HPV 007 a poursuivi le suivi jusqu’à 54 mois et a démontré une efficacité de presque 95 % pour les infections incidentes persistantes et de 100 % pour les infections persistantes. Pour les anomalies cytologiques et histologiques, les résultats étaient de 96 % pour ASCUS, de 93 % pour les lésions de bas grade et de 100 % pour les CIN1+ et CIN2+. De plus, l’étude HPV 007 a démontré une protection croisée de 94 % d’efficacité contre les infections incidentes HPV 45 et de 54 % contre les infections incidentes HPV 31. Une étude en cours est en train d’être analysée afin d'évaluer l'efficacité de Cervarix ® contre les infections persistantes et les lésions précancéreuses dûes aux HPV 45 et 31. Le développement clinique du vaccin se poursuit également avec pour objectif de démontrer l’efficacité du vaccin chez les personnes ayant des infections à HPV.
Graphique 8

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Graphique 9

ses de 55 %, l’incidence vie du cancer du col utérin et de la mortalité associée de 75 % et de diviser par quatre le risque absolu de cancer du col sur la vie entière. En France, la vaccination à 1517 ans avec rattrapage jusqu’à 25 ans, semble offrir les meilleurs résultats en nombre de cas évités sur le moyen terme (20-30 ans) alors que la vaccination à 11-13 ans avec rattrapage jusqu’à 25 ans, semble être meilleur sur le long terme (> 60 ans). Dans les pays avec un accès large au dépistage par frottis cervical, la vaccination peut constituer une approche complémentaire permettant la réduction de l’incidence du cancer du col jusqu’à 95 %. Dans les pays avec un accès faible au dépistage, la vaccination avant le début de l’activité sexuelle, offre, en termes de réduction du risque de cancer du col, des résultats équivalents à ceux issus d’un dépistage par frottis réalisé tout au long de la vie. Des études de modélisation spécifiques aux pays en développement permettraient une approche plus pertinente des politiques de prévention adaptées aux conditions d’accès aux soins.
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les montrent que la vaccination à l’âge de 11 ans éviterait 27 000 cas (55 %) de CIN I, II ou III. Cela rentre dans le cadre d’une population bénéficiant du dépistage avec une couverture approximative de 60 %. Le même phénomène est constaté pour les autres indicateurs de cancer du col et de décès liés au cancer du col (voir graphique 8). Cela montre que, plus les femmes sont vaccinées jeunes plus elles ont de chances de voir diminuer les effets sévères du HPV sur la santé. Ce bénéfice décroît avec l’âge de la vaccination mais continue cependant et même à 55 ans, l’effet positif de la vaccination perdure. En termes de risque individuel, à 11 ans, sans aucune vaccination ni dépistage, le risque absolu de développer un cancer du col est de 18/1000 (presque 2 %). Avec l’âge, ce risque absolu diminue. Pour une personne vaccinée ne bénéficiant pas de dépistage, le risque absolu, à 11 ans, est divisé par quatre. Le chiffre (environ 4/1000) est le même pour une personne non vaccinée à 11 ans et qui se fait dépister tous les trois ans entre l’âge de 25 ans et de 55 ans. Pour la CIN I, II et III, le modèle indique une réduction importante du risque absolu chez une personne vaccinée à 11 ans comparé à une personne qui ne fait que l’objet d’un dépistage (voir graphique 9). Une vaccination précoce, avant le début de l’activité sexuelle, offre l’opportunité de réduire de manière significative l’incidence vie des lésions précancéreu36

Dr Denise NARDELLI HAEFLIGER, Institut de Microbiologie, Suisse

VACCINS DE DEUXIÈME GÉNÉRATION POUR LA PRÉVENTION DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS
Les vaccins HPV actuels ont une efficacité remarquable mais représentent un certain nombre d’inconvénients : q La production et la purification des VLP sont des pratiques onéreuses q Ils nécessitent une chaîne du froid q Ils nécessitent trois injections intramusculaires q Les pré-adolescents constituent la population cible q La protection est limitée aux HPV 16 et 18, de sorte que 30 % des cancers du col ne seront pas prévenus

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Leur action est purement prophylactique et ils n’ont aucun effet sur les lésions HPV 16/18 ou les infections existantes, de sorte que l’effet de la vaccination ne sera évident qu’après 20 à 30 ans dans les pays n’ayant pas accès au dépistage.

Le vaccin idéal devrait être bon marché à la fabrication et à la distribution, il protégerait contre tous les HPV de haut risque, il serait efficace après une seule vaccination et aurait une action à la fois prophylactique et thérapeutique. Cependant, un tel vaccin n’existe pas et aucun des vaccins actuellement en développement ne répond à ces critères bien que plusieurs vaccins candidats apportent des solutions à certains de ces problèmes. L’objectif principal serait d’atteindre une couverture vaccinale optimale, en particulier dans les pays en développement. Avec un vaccin hautement efficace (95 % d’efficacité) mais seulement 40 % de couverture, 27 % des cancers pourront être évités. Avec un vaccin moins efficace (60 % d’efficacité) mais une plus large couverture (80 %), en raison d’une distribution moins onéreuse et plus aisée, 34 % des cancers seraient évités. Ainsi, même si un vaccin de deuxième génération n’est peut-être pas aussi efficace, le fait que la couverture soit améliorée entraîne un plus grand impact sur la prévention du cancer. Bien évidemment, il serait préférable d'avoir à la fois une grande efficacité et une large couverture. Un certain nombre de vaccins de seconde génération sont en cours de développement. Les vaccins à base de protéine L1 utilisent des capsomères ou des VLP classiques qui pourraient être améliorés s’ils étaient produits dans des bactéries ou plantes afin de réduire les coûts de production. Leur formulation pourrait également être modifiée afin d’accroître la stabilité des VLP de sorte que le vaccin soit lyophilisé pour éviter un recours nécessaire à la chaîne du froid. La valence pourrait être accrue en ajoutant plus de types de VLP mais cette démarche augmenterait les coûts. Enfin, des routes de vaccination alternatives (orales, nasales ou vaginales par exemple), sans aiguille, pourraient être utilisées afin de réduire les coûts de la vaccination et d'optimiser la réponse immunitaire directement dans les muqueuses, y compris dans les sécrétions cervicales. Des essais précliniques chez la souris ont montré que la route la plus efficace pour induire des anticorps

neutralisants dans les sécrétions génitales est l’inhalation nasale. Une récente étude 30 de phase I menée à Lausanne en collaboration avec le NIH et comparant l’administration nasale à la vaccination par aérosol sur des volontaires a démontré que chez 50 % des volontaires, l’aérosol représentait une alternative intéressante aux injections musculaires en termes de réponse anticorps dans les sécrétions cervicales. Cependant, ce processus nécessite une optimisation afin d’accroître la réponse immunitaire et il pourrait y avoir des problèmes d’allergies ou d’inflammation. Un autre type de vaccin de seconde génération en développement est le vaccin vivant atténué utilisant BCG, Lactobacillus casei, Shigella ou Salmonella atténué. Par exemple, un vaccin en cours de développement à Lausanne a pour base une souche de Salmonella atténué qui se trouve dans le vaccin contre la fièvre typhoïde (Vivotif ®). Une forme recombinante pouvant exprimer les protéines L1 du HPV 16 est en développement. Ce vaccin est invasif mais non pathogène, il exprime des antigènes hétérologues et induit une réponse immunitaire systémique et muqueuse à long terme. De plus, il peut être administré par voie orale et produit à très faible coût. L’essai préclinique le plus récent montre que la souche commerciale de Vivotif® exprimant le HPV L1S est prometteuse en tant que vaccin potentiel contre le cancer du col utérin et la fièvre typhoïde, car il conserve les deux caractéristiques. Un essai de phase I est prévu pour 2007 par une compagnie indienne. Un vaccin basé sur la protéine L2, une protéine mineure de la capside d'HPV, représente une alternative prometteuse au vaccin L1 en raison de sa capacité potentielle à offrir une protection croisée contre un grand nombre de types HPV. John Schiller travaille actuellement, au NCI américain, sur un vaccin pan-HPV de ce type. Les essais de phase I sont prévus en Inde. Enfin, le développement d’un vaccin combiné prophylactique et thérapeutique offrirait une protection contre les infections HPV futures et existantes. Les oncogènes E6 et E7 du vaccin confèreraient une immunité cellulaire dans les muqueuses génitales pour éliminer les cellules déjà infectées par le HPV alors que les anticorps neutralisant le HPV dans les sécrétions vaginales empêcheraient une nouvelle infection. Les études de phase I du vaccin VLP classique auquel du E7 a été ajouté dans un vaccin chimérique ont montré que les effets thérapeutiques étaient très limités.
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Cela est vrai pour tous les vaccins thérapeutiques contre le cancer du col testés jusqu’à aujourd’hui. Quelle probabilité y-a-t-il pour que ces vaccins de seconde génération soient développés par l’industrie? Cela ne sera possible que dans les pays tels que l’Inde, l’Afrique, l’Amérique du Sud où aucune demande initiale de brevet n’a été déposée pour les VLP L1, à l’exception du vaccin L2. Ce sont les pays où il existe le plus grand nombre de cancers du col et ce sont probablement les industries locales qui seront en mesure de développer ces vaccins à l’aide d’agences publiques de santé pour soutenir les essais cliniques. Néanmoins, il ne faudrait pas retarder l’introduction de vaccins actuels dans l’espoir de meilleurs vaccins de seconde génération. L’OMS désire générer un environnement favorable à l’introduction de vaccins HPV au niveau mondial. Cela nécessite l’harmonisation et la standardisation des procédures de laboratoire et la création d’un réseau de laboratoires de référence HPV afin d’offrir un soutien technique et théorique aux laboratoires de service pour améliorer la surveillance et le suivi de l’impact de la vaccination HPV. Les directives de l’OMS sur les standards internationaux des vaccins et produits biologiques sont à l’ébauche et les réactifs standards (ADN et sérum) seront également mis à disposition pour pouvoir comparer les réponses du typage entre différents pays. Neuf laboratoires de référence ont été sélectionnés par l’OMS pour renforcer les installations des laboratoires pour le HPV-ADN et la détection des anticorps. Le laboratoire de Lausanne, en Suisse, par exemple, dispensera une formation pratique en détection et génotypage des différents types HPV ainsi qu’en sérologie HPV.
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durables de dépistage du cancer du col utérin par frottis cervical et bénéficiant d’une bonne relation coûtefficacité et à étudier le lien entre la Guerre du Vietnam et le cancer du col de l’utérus au Vietnam. Il est aisé, au cours de conférences comme celle d’aujourd’hui, d’ignorer le fait que le dépistage par frottis cervical constitue une solution efficace dans le cancer du col de l’utérus. Notre expérience au Vietnam nous a appris que les obstacles majeurs à un dépistage efficace sont du domaine humain et non pas technologique. Se peut-il que les responsables de santé publique qui ne se sentent pas concernés par la mise en place du dépistage par frottis soient plus intéressés par le dépistage HPV ou la vaccination ? Les données issues de laboratoires offrent un point d’appui essentiel, bien que si souvent ignoré, afin de constituer un levier pour le défi social nécessaire à l’atteinte des objectifs de santé publique. Les représentants de santé publique scrupuleux qui ont véritablement vocation à endiguer le problème de cancer du col de l’utérus mettront en place, sans attendre, des services de dépistage par frottis classiques, non pas parce que le frottis cervical restera toujours l'option la plus efficace dans tous les contextes, mais parce que dans n'importe quel contexte il est prudent et, d’un point de vue stratégique, essentiel de mettre en œuvre des programmes de dépistage par frottis avant plutôt qu’après avoir évalué les vaccins du cancer du col de l’utérus et les nouveaux tests de dépistage primaire. Les frottis sont peu onéreux sauf dans les endroits où les négociations entre directeurs de laboratoire et autorités de santé publique ont échoué. Le dépistage par frottis peut être pratiqué à n’importe quel endroit où un dépistage cervical approprié est pratiqué. Il est inapproprié de pratiquer le dépistage du cancer dans des communautés n’ayant aucun accès aux services de traitement curatifs et les communautés ayant accès à des services de chirurgie et de thérapie par radiologie auront aussi accès aux laboratoires de cytologie. Ni les tests HPV ni les tests de visualisation ne sont prêts à être mis enœuvre à grande échelle. Aujourd'hui, les tests HPV coûtent 20 US$ et les tests de visualisation ne disposent pas encore de principes de gestion de la qualité, comprenant la définition de consensus pour annoncer des résultats de test de dépistage par visualisation positifs. Les tests cytologiques, de visualisation et HPV ne sont pas en concurrence mais

Dr Eric SUBA, Kaiser Permanente Medical Center, Californie et Projet Américanovietnamien de Prévention du Cancer du Col Utérin, San Francisco, Californie

OUTILS DE GESTION DE LA QUALITÉ PAR INTERNET POUR UNE PRÉVENTION EFFICACE DU CANCER DU COL UTÉRIN
Le Projet Américano-vietnamien de Prévention du Cancer du Col utérin, fondé en 1996, est une organisation à but non lucratif dirigée par des volontaires. Elle vise à aider le Vietnam à mettre en place des services
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dépendent mutuellement du triage. Afin d’introduire progressivement les tests HPV ou de visualisation comme des tests de dépistage prioritaire à l’avenir, la cytologie sera toujours nécessaire. Il est par conséquent important et nécessaire de mettre en œuvre des programmes de dépistage par frottis sans délai. Au Vietnam, nous avons également appris que les échecs liés aux efforts de mise en oeuvre du dépistage du col utérin ne sont pas imputables aux facteurs spécifiques du frottis mais à des écarts dans le programme de gestion de qualité auxquels n'importe quel test de dépistage sera vulnérable. Le programme de gestion devra par conséquent faire partie intégrante du dépistage et ne pas constituer un programme a posteriori. Il est important de connaître la performance des tests HPV et des tests de visualisation dans un contexte de recherche scientifique mais il relève de la responsabilité primaire des gestionnaires de la qualité des programmes de connaître la performance d'un test de dépistage dans les communautés locales dont ils ont la responsabilité. La gestion de la qualité plutôt que « la politique » devra donc être utilisée pour déterminer tout bénéfice futur spécifique au lieu issu du test HPV ou du test de visualisation utilisé comme un outil de dépistage prioritaire.
Histogramme 10

Pour que le dépistage fonctionne, 3 éléments doivent être réunis : q 1. s’assurer que le groupe démographique cible soit bien couvert q 2. s’assurer que les résultats du test de dépistage soient valides q 3. s’assurer que les femmes dont les résultats sont positifs soient suivies La gestion de la qualité est une preuve que ces éléments n’arrivent pas par accident. Il existe des incitations financières conséquentes à procéder d’une mauvaise façon : la qualité ne paie pas ! William Forger, ancien Directeur des Centres de Prévention et de Contrôle de la Maladie (Atlanta)31déclare qu’ « un manque de capacités de gestion semble être la seule barrière majeure à l’amélioration de la santé dans le monde… la santé mondiale attend avec impatience une gestion à la hauteur de ses connaissances scientifiques. » Au Vietnam, nous essayons de mettre en place des outils de gestion par Internet pour une prévention du cancer du col de l’utérus efficace en association avec une base de données sur Internet recensant les erreurs du dépistage, hébergée par l’Université de Pittsburgh et financée par le NIH et le CDC. Un certain nombre d’institutions américaines sont engagées dans le Réseau de Dépistage du Cancer du Col de l’Utérus de Ho Chi Minh City et dans le Centre National de Pathologie et de Cytopathologie de Hanoi, en tant que partenaires du Vietnam. Les rapports de gestion de la qualité résultant des « sorties papier » de ces outils sur Internet servent de base afin de guider les analyses de la cause d’origine qui sont alors utilisées pour une amélioration du programme. Un rapport de gestion de qualité type est illustré par l’histogramme 10. Les chiffres révélés proviennent des Etats-Unis et non pas du Vietnam et évaluent le travail de 53 pathologistes et de plus d’un million de frot-

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tis. L’identité des 53 pathologistes n’est connue que des responsables locaux du programme. L’information est extrêmement appréciable mais ne coûte rien. Cependant, elle nécessite la participation des participants au programme de dépistage eux-mêmes. Les responsables de programme ont besoin de savoir ce que l’information signifie et comment l’utiliser pour améliorer la qualité de leurs programmes. Pour améliorer la qualité des services dans n’importe quel cas de figure, il est essentiel de disposer des outils corrects et des méthodes disponibles et de transformer les mesures de qualité en positions de référence prédéterminées. Il existe des obstacles conséquents à la préparation de tels rapports, en particulier par peur d’une action punitive des participants dont les performances ont été évaluées. De plus, dans certaines circonstances, les responsables du programme ne comprennent pas ou ne prêtent pas attention aux résultats. Au Vietnam, le plus grand problème réside dans le fait que certaines structures sont simplement hermétiques au changement. L’avantage des outils sur Internet est l’intégration de groupes appartenant à des programmes géographiquement éloignés (dont certains sont enclins à la compétition.) Il existe également une vérification par une tierce partie du succès du programme spécifique au lieu ainsi qu'une vérification par une tierce partie des opportunités d’amélioration.

les infections incidentes par HPV 31 et 45. Ce qui donne des raisons d’espérer qu’il sera aussi efficace pour les infections persistantes et les lésions précancéreuses. L’étude est en cours et nous détiendrons les résultats dans quelques mois.
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Andreas ULLRICH, Organisation Mondiale de la Santé, Genève, Suisse

En complément d’information à la présentation du Dr Nardelli Haefliger, l’OMS a également émis, en août 2006, une note d'orientation sur l'HPV qui traite les problème des lacunes liées à la recherche et de défis relatifs à l’introduction du vaccin (financement, logistique, populations cibles).
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Participant

Les fabricants du vaccin ont-il réfléchi à l’idée d’ « empaqueter » le vaccin avec d'autres vaccins afin de rendre la vaccination culturellement plus acceptable aux jeunes filles ?
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Abdelkader EL HASNAOUI, Directeur médical pour l’Afrique du Nord et le MoyenOrient, GlaxoSmithKline

Cette manœuvre pourrait être envisagée après quelques années d’utilisation du vaccin seul sur la population cible.
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DISCUSSION
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Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

Participant

Au 54e mois des essais cliniques pour le vaccin contre le cancer du col utérin, nous observons 100 % d’efficacité contre le HPV 16 et 18. Des vérifications concernant l’efficacité contre les autres HPV à haut risque au sein du même groupe ont-elles été opérées?
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Dans certains pays développés, il est question d’introduire un programme d’immunisation pour les adolescents constitué d’un ensemble de vaccins qui pourrait comprendre le vaccin HPV.
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Hamid MANSOURI, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc

Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

L’autorisation marketing accordée à Gardasil ® par la FDA américaine ne fait aucune mention du statut HPV séronégatif ou séropositif. Les bénéficiaires de la vaccination ne sont pas clairement identifiés.
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Chez Merck, des études sont en cours sur le sujet mais rien n’a encore été publié.
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Abdelkader EL HASNAOUI, Directeur médical pour l’Afrique du Nord et le Moyen-Orient, GlaxoSmithKline

Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

Dans l’étude publiée par The Lancet en 2006, le vaccin bivalent a été prouvé efficace pour lutter contre
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En ce qui concerne Gardasil ®, il est évident que la majeure partie des bénéfices apparaîtra chez les femmes avant exposition au HPV. Cependant, les études cliniques montrent que les femmes vaccinées, qui ont

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

déjà été exposées à certains génotypes HPV, développent un niveau d’immunité aux génotypes auxquels elles n’ont pas encore été exposées. De plus, les femmes HPV positives ont tendance à développer plus lentement l’infection, ce qui n’est pas significatif d’un point de vue statistique mais qui est étudié en profondeur. Cependant, si un test sérologique était nécessaire avant toute vaccination, le coût du programme triplerait.
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sommes accordés sur le fait qu’une mise à disposition de vaccins abordables et de systèmes d’administration efficaces serait une avancée en soi et que nous ne pouvions attendre les preuves d’une diminution de l’incidence du cancer du col utérin et enfin de la mortalité.
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Philippe MOUROUGA, Institut National du Cancer (INCa), France

Merle LEWIS, Organisation Panaméricaine de la Santé (PAHO)

Dans le modèle établi par GSK, quelles hypothèses ont été faites sur le niveau de couverture vaccinale ?
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Abdelkader EL HASNAOUI, Directeur médical pour l’Afrique du Nord et le Moyen-Orient, GlaxoSmithKline

C’était un modèle mathématique, pas une étude clinique sur des patients. Ces modèles sont un complément nécessaire aux études cliniques et permettent d’envisager des stratégies sur le long terme. Le modèle se basait sur une couverture vaccinale de 100 %. L'objectif n'était pas d'estimer l'impact de la vaccination dans la « vraie vie » mais de répondre aux questions posées, comme par exemple l'âge optimal pour la vaccination.
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Pour ce qui est du modèle GSK, la France manque de données qui nous permettraient de faire des modélisations correctes. Les agences françaises ne donnent pas de chiffres et nous n’avons pas fini de discuter la nécessité de ces modèles. 60 % [des cancers causés par le HPV 16 et 18] sont une hypothèse. Il y a un manque de calibrage de ces modèles. Si vous changez ce taux, vous aurez un modèle qui donne un bénéfice complètement différent. En France, nous étudions actuellement la performance de ces modèles en se basant sur des données françaises.
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Participant

Anthony MILLER, Université de Toronto, Canada et conseiller à l’OMS

Les études cliniques démontrent une protection contre le HPV d’une durée de 5 ans. Cependant, savonsnous combien de temps la protection durera au delà de ce laps de temps ou des piqûres de rappel serontelles nécessaires?
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Nous devons faire très attention aux informations que nous déduisons des modèles. Elles ont autant de validité que les hypothèses ayant servi à les élaborer. Il est important de reconnaître que nous ne faisons que modéliser une situation idéale.
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Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

Rajae El AOUAD, Institut National d'Hygiène, Ministère de la Santé, Maroc

Les études ne sont pas assez développées pour que nous nous engagions sur une stratégie ou un choix relatif à l’introduction d’un vaccin HPV. L’effet de la vaccination ne se manifestera que dans 30 ou 40 ans et, pour les pays en développement, il semble prématuré de prendre une décision de cette importance basée sur les informations disponibles actuellement.
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En ce qui concerne le Gardasil ®, après la troisième injection, il y a un pic de séroconversion qui atteint un palier entre deux et cinq années après la vaccination. Cela est similaire à ce qui a été observé pour le vaccin contre l’hépatite B et il n’y a donc aucune raison de penser qu’une piqûre de rappel sera nécessaire pour le vaccin HPV.
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Merle LEWIS, Organisation Panaméricaine de la Santé (PAHO)

Anthony MILLER, Université de Toronto, Canada et conseiller à l’OMS

Du point de vue de la santé publique, nous ne savons pas encore si une piqûre de rappel sera nécessaire car nous ne disposons que d’environ 5 ans de données pour avoir du recul. Nous devons être prudent quant au message que nous ramènerons chez nous.
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Je me suis longuement entretenu avec Harald Zur Hausen au DKFZ en Allemagne, afin de déterminer si les preuves de la protection contre l’infection étaient suffisantes pour introduire un vaccin. Nous nous

Joe HARFORD, NCI, USA

Il existe quelques données issues de récentes modélisations publiées par Sue Goldie et pour lesquelles elle
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modifie tout, y compris la couverture vaccinale, la durée de l’immunité et les programmes de dépistage. Même si vous supposez 70 % de couverture, ce qui est raisonnablement optimiste compte tenu de l’expérience avec le vaccin contre l’Hépatite B, et une immunité à vie, vous n’obtiendrez toujours qu’environ 50 % de diminution de décès par cancer utérin après une cinquantaine d’années. C’est pourquoi tout système de santé publique doit prendre en compte le fait qu’en raison de la nécessité de vacciner les filles avant le début de leur activité sexuelle et des problèmes de couverture, nous ne parlons pas d’épargner de nombreu-

ses vies dans les pays en développement de notre temps. La nécessité de poursuivre les programmes de dépistage est par conséquent évidente.
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Participant

Beaucoup de questions restent en suspens en ce qui concerne le vaccin HPV. Cependant, le bénéfice potentiel est fantastique pour les programmes de prévention dans les pays où le cancer du col a un effet dévastateur. Le vaccin devrait être introduit et suivi de près de sorte que des modifications puissent être apportées à la stratégie de vaccination si nécessaire.

8 Suris JC, Dexeus S, Lopez-Marin L. Epidemiology of preinvasive lesions. European Journal of Gynaecologic Oncology, vol 20, no 4, 1999, p 301-305 9 Yang BH, Bray D, D. Parkin M, Sellors JW, Zhang Z-F. Int. J. Cancer : 109, 418 – 424 (2004) 10 Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004 ; 55 : 319 – 331 11 Syrjanen S. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. J Clin Virol 2005 ; 32 Suppl 1 : S59-66 12 Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta J.-M. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions : comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 ; 14 : 1157-64.roussy 13 Munoz N et al. Presented at : Eurogin ; April 23-26, 2006 ; Paris, France 14 Bishai D, Kashima H, Shah K. The cost of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000 ; 126 : 935-9. 15 Anhang R, Goodman A, Goldie SJ. HPV communication : review of existing research and recommendations for patient education. CA Cancer J Clin 2004 ; 54 : 248-59. 16 Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S et al. N Engl J Med. 2003 ; 348 : 518 – 527 17 Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 (14) : 1072 – 9 18 Castellsagué X, Díaz M, de Sanjosé S, Muñoz N, Herrero R, Francheschi S et al. Worldwide Human Papillomavirus : Etiology of Cervical Adenocarcinoma and Its Cofactors : Implications for 19 Screening and Prevention. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 98, No. 5, March 1, 2006 :303-315 20 American Cancer Society. Available at : http://www.cancer.org. Accessed March 30, 2006 21 National cancer Institute of Canada : Canadian Cancer Statistics 2005 22 National Institutes of Health (NIH). NIH Consensus Statement : Cervical Cancer. 1996 ; 14:1-38. 23 de Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX et coll. International trends in incidence of cervical cancer : II. Squamous-cell carcinoma. Int J Cancer. 2000 ; 86 : 429 – 435 24 VIN = Néoplasie Intraépitheliale Vaginale 25 VAIN = Vaginal Area Intraepithelial Neoplasia 26 Schiller JT et al. Nat Rev Cancer, 2004 ; 2 : 343-347 27 Elbasha E., Dasbach E. Insinga R. Presentation at EUROGIN. April 2006. Paris, France. 28 Elbasha E., Dasbach E., Insinga R, Poster at National Immunization Conference. March 2006. Washington DC, USA 29 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/notices-avis/list/index_f.html#Mises%20à%20jour%20hebdomadaires 30 Nardelli Haeflinger et al. Vaccine ; May 25 2005 ; 23 (28) : 3634-41 31 Foege WH (editor). Global Health Leadership and Management, San Francisco, California : Jossey-Bass (A Wiley Company) ; 2005 : xvi

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Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

COMPTE RENDU
DEUXIÈME JOUR : SAMEDI 16 SEPTEMBRE 2006 SESSION III : STRATÉGIE DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN
TABLE RONDE I : FONDEMENTS D’UNE STRATÉGIE DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN DANS LE CONTEXTE DE L’ARRIVÉE DU VACCIN HPV

Président : Professeur David KHAYAT, Chef du service d'oncologie à l'Hôpital La PitiéSalpêtrière, Paris, France et Ancien Président de l’Institut National du Cancer Rapporteurs : Dr Mansour BENABDALLAH, Responsable du Registre des Cancers de la Région Nord, Institut Salah Azaiz, Tunisie et Dr Noureddine CHAOUKI, Directeur de l’Epidémiologie et de la Prévention des Maladies, Ministère de la Santé, Maroc PRÉSENTATIONS
s

Professeur Anthony MILLER, Département des Sciences de la Santé Publique, Université de Toronto, Canada et Conseiller pour le Cancer à l’OMS

INTRODUCTION DES VACCINS ANTI-HPV : QUESTIONS-CLÉS SOULEVÉES PAR L’OMS POUR LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT
La maîtrise du cancer du col utérin se décline en quatre stratégies : la prévention primaire, la détection précoce, le traitement et les soins palliatifs. Il est important de noter que ces questions doivent être abordées dans le cadre du Programme National de Maîtrise du Cancer de chaque pays. La priorité immédiate pour le cancer du col réside dans la prévention de la fréquence de cas avancés. Cette action ne peut pas être accomplie avant plusieurs années par la vaccination HPV et c’est pourquoi les autres stratégies de contrôle ne doivent pas être abandonnées au profit du financement de la vaccination HPV. L’une des principales stratégies de maîtrise dans le domaine de la prévention primaire est la formation des hommes et des femmes et la sensibilisation afin de réduire le nombre de comportements sexuels à haut risque. Des efforts doivent également être faits en vue de détourner du tabagisme car il accroît les risques de cancer du col utérin. L’arrivée d’un vaccin efficace et abordable devrait également faire partie de cette stratégie.

Bien avant la mise en oeuvre d’une prévention primaire, il faut pratiquer une détection précoce. La base fondamentale de la détection précoce est la formation des dispensateurs de soins médicaux, des femmes et de leurs partenaires dans le groupe cible, tout en soulignant que le cancer du col de l’utérus est potentiellement guérissable, l’âge auquel il se développe le plus fréquemment et ses signes et symptômes. Même les pays disposant de peu de ressources peuvent offrir un enseignement. Lorsque les ressources sont plus importantes, le dépistage peut être effectué dans le contexte d’un programme organisé, en ciblant le groupe d’âge approprié et avec des liens efficaces entre tous les niveaux de soins. Le dépistage n’est pas efficace en l’absence d’un traitement efficace. Le dépistage du cancer du col utérin est approprié lorsque ce cancer est une cause principale de morbidité et de mortalité, lorsque la maladie est diagnostiquée de façon normale à un stade avancé et lorsqu’il est mis à disposition des installations permettant le test, le diagnostic et la gestion. Une évaluation sur le statut actuel du dépistage pour le cancer du col de l’utérus a été réalisée en 2005 par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC). Il en a été déduit qu’il existe suffisamment de preuves que le dépistage par cytologie cervicale pourrait diminuer l’incidence et la mortalité liées au cancer du col de l’utérus. Il en a également été conclu qu’il existe suffisamment de preuves que le dépistage par test HPV ADN pourrait diminuer l’incidence et la mortalité liées au cancer du col de l’utérus. Cependant, les preuves du test HPV sont indirectes. L’au43

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tre alternative au dépistage est l’Inspection par Visualisation du cancer du col de l’utérus à l’aide d’acide acétique (VIA). En conclusion, ce groupe de travail a estimé que les preuves que la VIA était susceptible de diminuer l’incidence et la mortalité du cancer du col utérin étaient limitées. Les preuves de la VIA sont, une fois de plus, indirectes et viennent d’une comparaison avec la cytologie utérine. Le groupe de travail du CIRC a aussi établi une série de recommandations pour les pays qui souhaitent introduire un dépistage du cancer du col de l’utérus : q Le dépistage du cancer du col utérin devra être réalisé dans le cadre d’un programme organisé q Il ne devra pas débuter avant l’âge de 25 ans q Dans les lieux disposant de larges ressources, un dépistage tous les 3 ans est recommandé pour les personnes âgées de 25 à 39 ans q Un dépistage tous les 5 ans est conseillé aux personnes âgées de 40 à 65 ans q Le dépistage peut s’arrêter à l’âge de 65 ans chez les femmes dont les 2 derniers frottis au cours des dix dernières années ont été négatifs. Une réunion précédente de l’OMS (en 1986) avait émis des recommandations liées à l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus et aux diverses ressources disponibles dans les différents pays : q Chaque femme devrait se faire dépister une fois à l’âge de 45 ans (ou entre 35 et 45 ans, la tranche d’âge à laquelle l’incidence maximale de signes avantcoureurs est passée et à laquelle ces signes peuvent être détectés grâce aux équipements les plus performants) q Une fois que les ressources le permettent, le dépistage devrait être étendu à toutes les femmes de 35, 45 et 55 ans (des modèles récents sous-entendent que ces trois examens devraient avoir lieu de façon plus rapprochée) q Une fois cet objectif atteint, le dépistage devrait être étendu aux femmes de 35 à 59 ans tous les cinq ans (c’est la politique mise en place en Finlande, le pays où le dépistage est le plus efficace) q Si et seulement si la couverture est adaptée aux femmes de 35 à 59 ans (ou 65), le dépistage devra être étendu aux femmes de 25 ans et plus. Pour ce qui est de l’introduction du vaccin HPV, un certain nombre de questions doivent être abordées. Tout d’abord, il est important de savoir si le cancer du col de l’utérus est un problème majeur dans le
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pays en question. Pour y parvenir, une analyse de la situation doit être réalisée sur la base des données issues de registres du cancer ou d’hôpitaux afin de déterminer la proportion de cas diagnostiqués à un stade avancé et la fréquence relative du cancer du col de l’utérus comparée au cancer du sein et aux autres cancers. Le cancer du sein doit être une cause de mortalité trois fois supérieure au cancer du col utérin pour justifier d’y accorder une plus grande attention car nous savons que, pratiqué correctement, le dépistage du cancer du col utérin est extrêmement efficace et, alors que nous ne pouvons nous attendre qu’à une diminution de la mortalité de 25% pour le cancer du sein, celle liée au dépistage du col est de 80 à 90%. La question basée sur les preuves actuelles et qui reste sans réponse est celle du vaccin HPV sur le long terme. Son efficacité est probable pendant au moins dix ans et nous espérons qu’elle le sera un jour pour la vie. Cependant, nous ne savons pas si le renforcement de l’immunisation est nécessaire et, si tel est le cas, à quels intervalles et à quels âges. Afin d’obtenir cette information, il sera nécessaire de continuer à suivre des cohortes vaccinés dans le groupe d’âge où l’incidence du cancer du col de l’utérus est la plus importante (50-54 ans) pour répondre à cette question de façon non équivoque. C’est un programme de recherche sur le long terme qui ne doit pas être ignoré. La proportion de cas de cancer du col de l’utérus qui seront prévenus par la vaccination fait également l’objet de débats. Les types de HPV 16 et 18 représentent environ 70% des cas dans le monde. L’importance des autres types varie en fonction de la région et du pays et il se peut qu’il existe une immunité croisée générée par la vaccination du HPV 16 et 18 à d’autres types principaux. Nous ne saurons pas, pendant un certain temps encore, si la vaccination (et la possible éradication) des types 16 et 18 se traduira par une augmentation de la prévalence d’autres types HPV. Les plans d’action devraient donc se baser sur l’hypothèse qu’un maximum de 70% des cas seront prévenus parmi ceux vaccinés. Cela signifie que d’autres mesures de contrôle du cancer du col utérin seront nécessaires jusqu’à la mise au point de vaccins efficaces et abordables contre tous les types HPV oncogéniques. La vaccination HPV est-elle abordable? Les coûts devront dépendre des autres mesures de prévention des cancers en général et de celle du col de l’utérus

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

en particulier ainsi que des autres dépenses de santé prioritaires. Le coût des vaccins dans les pays de l’ouest est actuellement trop élevé pour les pays à faibles ressources qui sont souvent des pays où le cancer du col de l’utérus est un problème majeur. L’OMS travaille actuellement avec les fabricants de vaccin pour réduire son coût, pourtant les coûts des vaccins ne sont pas les seuls coûts qu’une campagne de vaccination couronnée de succès devra supporter. D’autres coûts concernent l’identification et le recrutement de la population cible, la mise en place d’une logistique permettant de s’assurer que toutes les doses nécessaires de vaccin ont été administrées, la surveillance et l’évaluation de l’impact du programme. La population cible du vaccin devra être composée de filles et de jeunes femmes qui ne sont pas infectées par le HPV et généralement âgées de 9 à 13 ans. Cependant, en fonction du contexte local, l’âge supérieur limite pourra être étendu à 19 ou plus. Il n’est toujours pas prouvé qu’il existe un inconvénient (autre que la futilité) à vacciner des femmes plus âgées déjà infectées par le HPV. De plus amples informations sont nécessaires sur ce point. La question de savoir si les garçons du même âge devraient être vaccinés ou non fait l’objet de controverses. L’organisation nécessaire à la vaccination d’un groupe cible comprend une logique d’identification du groupe cible, une logique de persuasion de ce groupe et de leurs proches que la vaccination est appropriée et sûre, une logistique de stockage et de distribution des vaccins, des équipes pour administrer le vaccin, la prise en compte du fait qu’imposer la vaccination à des médecins pratiquant des soins primaires existants ou le Programme actuel Elargi d’Immunisation (EPI) ne seront probablement pas couronnés de succès. De plus, une équipe de surveillance et d’évaluation devra être mise en place pour évaluer le succès du programme. La vaccination aura un impact sur l’efficacité du dépistage qui devra être poursuivi en fonction des Directives Nationales pour les femmes plus âgées que les cohortes vaccinées. Les femmes vaccinées devront être aidées afin qu’elles comprennent qu’elles sont toujours sujettes au risque de cancer du col de l’utérus et qu’elles doivent se soumettre au dépistage. Cela engendre des difficultés car, alors que les cohortes vaccinées rentrent dans le groupe d’âge cible du dépistage, la valeur positive prédictive de la cytologie et de

l’IVA sera plus faible que pour les cohortes précédentes du même âge. Cependant, cela ne s’appliquera pas aux tests HPV ADN qui, s’ils se révèlent positifs chez une femme vaccinée, indiqueront une infection HPV naturelle antérieure. Par conséquent, chez une femme vaccinée de plus de 35 ans, un test HPV ADN aura une très forte valeur prédictive négative. Il existe un certain nombre de barrières au contrôle du cancer du col de l’utérus. Celles-ci comprennent les barrières politiques dans les pays où la santé sexuelle et reproductive des femmes n’est pas une priorité et où il existe un manque de politiques nationales et de directives appropriées. Au niveau communautaire et individuel, il existe un manque de sensibilisation reconnaissant le cancer du col utérin comme un problème de santé et dans de nombreux pays, il existe des comportements, des idées fausses et des croyances spéciales qui vont à l’encontre d’une approche en faveur de l’action contre cette maladie. Des barrières économiques existent là où les ressources sont peu nombreuses et des barrières techniques et relevant de l’organisation mènent à des systèmes de santé mal organisés et à une infrastructure faible qui devraient être corrigés avant l’arrivée du dépistage. En conclusion, la vaccination HPV a le potentiel de diminuer, mais probablement pas d’annuler l’incidence future du cancer du col utérin et ne peut pas avoir d’impact sur la mortalité actuelle. Le dépistage précoce avec dispense d’un traitement efficace doit par conséquent être poursuivi et le dépistage sera nécessaire pendant de nombreuses années encore. Les raisons principales d’un échec du dépistage sont des échecs liés au processus et une application efficace du processus est nécessaire pour tous les tests de même que pour les programmes de vaccination.
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Dr Joe HARFORD, Directeur, Bureau des Relations Internationales, Institut National du Cancer Américain (NCI)

PERSPECTIVES DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS
En étudiant la courbe âge-prévalence pour l’infection HPV (voir graphique 4), nous pouvons constater qu’un grand nombre de questions de sensibilité en relation avec les frottis cervicaux peuvent être abordées par répétitions constantes. De plus, la courbe fait apparaître la nécessité de cibler les tests HPV sur les fem45

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Tableau 11

se fait faire un frottis une fois tous les trois ans ou une fois par an et pourtant, le nombre de tests pratiqués sur les femmes est divisé par trois. Cependant, le pourcentage de réduction est considérablement plus faible lorsque les tests sont pratiqués une fois tous les cinq ans seulement. Les données du vaccin HPV 16 de Merck montrent une diminution considérable de la dysplasie cervicale associée au HPV 16 alors qu’il n’a aucun impact sur la dysplasie non associée au HPV 16. Par conséquent l’idée d’une protection croisée ne semble pas être crédible tout au moins pour les types de virus présentant le plus d’intérêt. En réponse à la question concernant le nombre de types HPV qui pourraient être ajoutés à un vaccin, la figure 12 montre que 332 000 cas de cancer du col utérin sur les 470 000 dans le monde sont liés aux types HPV 16/18 couverts par les vaccins existants. Pour atteindre les 400000 cas, il serait nécessaire d’ajouter 5 types d’HPV supplémentaires et pour atteindre les 425 000, il serait nécessaire d’en ajouter 10 au vaccin. Ce n’est pas une mince affaire pour les fabricants de vaccin de mettre au point un vaccin comprenant 12 VLP. Bien qu’un certain nombre d’autres cancers soit attribué au HPV, ils présentent moins d’importance que le cancer du col de l’utérus en termes d’incidence et le HPV n’est pas le seul facteur causal de nombre de ces cancers. Pour ce qui est de l’impact de la vaccination en fonction du sexe, il convient de remarquer que, en supposant une transmission hétérosexuelle, une maladie sexuellement transmissible peut être éliminée si l’un des deux sexes seulement est totalement protégé. La vaccination de 2 millions de femmes serait plus efficace que la vaccination d’1 million de femmes et d’1 million d’hommes. Alors que la vaccination des hommes doublerait sensiblement les coûts d’un programme de vaccination, elle ne doublerait pas son efficacité et la valeur ajoutée serait marginale.

mes de plus de 35 ans car, avant cet âge, les tests sont susceptibles de relever l’infection attrapée récemment plutôt que l’infection HPV persistante. Les données du CIRC (voir tableau 11) montrent que la diminution dans le taux cumulatif de cancer du col utérin n’est pas fondamentalement différente si l’on
Figure 12

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

HISTOIRE DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE DU CANCER DU COL UTÉRIN Si l’on remonte en 1713, le physicien italien Ramazini remarqua que les nonnes catholiques n’étaient pas victimes du « cancer de l’utérus » et il supposa que cette différence avec les femmes mariées dans l’ensemble de la population était liée à leur style de vie. En 1842, le chirurgien italien Rigoni-Stern réalisa la première analyse statistique majeure de l’incidence et de la mortalité du cancer au cours de laquelle il confirma cette observation. En 1908, Schanenstein supposa que le cancer du col de l’utérus invasif se développait par la progression de lésions pré-invasives plutôt que par un événement de novo et dans les années vingt, Papanicolaou et Babes ont introduit le test cytologique du col de l’utérus. Dans les années cinquante, le rôle de la maternité dans le cancer du col utérin était étudié bien que les chercheurs américains et britanniques aient observé que les femmes mariées sans enfant avaient les mêmes taux de cancer du col. A partir des années cinquante et jusque dans les années soixante-dix, un certain nombre d’agents sexuellement transmis tels que la gonorrhée, la syphilis et le virus herpès simplex 2 étaient soupçonnés de faire partie de l’étiologie du cancer du col de l’utérus. En 1976, deux chercheurs canadiens, Meisels et Morin, ont suggéré que le papillomavirus étant l’agent infectieux, en se basant sur des ressemblances microscopiques entre l’apparence des cellules épithéliales des verrues génitales associées au HPV et les cellules découvertes par frottis. En 1995, le CIRC déclare les preuves épidémiologiques suffisantes pour établir une relation causale entre le HPV et le cancer du col de l’utérus. EXPÉRIENCE AMÉRICAINE ET CANCER DU COL UTÉRIN La maîtrise du cancer du col utérin est une réussite aux Etats-Unis en dépit du manque de vaccin. Le dépistage et le traitement des anomalies utérines ont considérablement réduit l’incidence et la mortalité du cancer du col de l’utérus aux Etats-Unis depuis les années cinquante. Des différences dans les taux d’incidence et de mortalité du cancer du col utérin persistent aux EtatsUnis en raison de critères raciaux et socio-économiques. En juin 2006, le vaccin Merck a reçu l’approbation de la FDA pour les jeunes femmes âgées de 9 à 26

ans et dans l’action de prévenir le cancer du col utérin et les précancers, les verrues génitales et d’autres lésions génitales en rapport avec les types de HPV du vaccin. Le Comité consultatif national sur les pratiques en matière d’immunisation du CDC (APIC) pratique l’immunisation de routine pour les filles âgées de 11 à 12 ans et une vaccination de rattrapage pour celles de 13 à 26 ans. Le taux de mortalité du cancer du col de l’utérus a rapidement diminué aux Etats-Unis depuis les années cinquante chez les femmes blanches aussi bien que noires. Cependant, les décès liés au cancer du col utérin persistent dans les groupes à faibles revenus socioéconomiques à travers les Etats-Unis, principalement chez les femmes n’ayant jamais été dépistées. QUESTIONS À ABORDER DANS LE CADRE DU DÉPISTAGE DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS Le dépistage est généralement considéré comme inutile avant l’âge de 35 ans en raison du lent développement du cancer du col de l’utérus. La fréquence du dépistage, variant d’une fréquence annuelle à une fois dans sa vie, est une autre question à aborder. Toutes les méthodes de dépistage actuellement disponibles (cytologie, VIA ou VILI, tests HPV ADN, colposcopie) nécessitent une évaluation et un contrôle de la qualité afin d’être efficace. Il existe un grand avantage à l’approche « dépister et traiter ». Les données sur le Pérou, par exemple, montrent que 97,7% des sujets dont les tests de dépistage VIA sont positifs ont participé au traitement de suivi comparé à 73,7% seulement pour les frottis positifs qui ont nécessité de une à deux semaines d’attente. La découverte peut avoir un impact paradoxal sur les disparités de la santé. Au départ, la découverte augmente la disparité car les découvertes sont développées invariablement et distribuées aux « riches » avant d’arriver aux « démunis ». En fin de compte, la découverte a le potentiel d’éliminer les disparités si elles sont distribuées chez les « démunis » mais la méthode la plus efficace est de prévenir ou d’éradiquer la maladie (comme la variole et la polio). Le NCI est impliqué dans des collaborations multidisciplinaires et multi institutionnelles sur le HPV et le cancer du col de l’utérus : les départements du NCI travaillent sur l’épidémiologie, l’immunologie, la biologie moléculaire, la pathologie, la virologie et les sta47

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tistiques… Il existe le groupe de travail HPV-Col de l’Utérus des Instituts de Santé nationaux (NIH) qui facilite la communication et la coordination des différents groupes intra-muros et extra-muros au sein du NCI/NIH ; les collaborations NCI-académies en cours (ex : l’essai ALTS dans 4 sites cliniques à travers les Etats-Unis) et les essais de vaccins de phase I (Université John Hopkins) ; les collaborations NCIindustrie telles que l’essai sur le vaccin au Costa Rica dans lequel le vaccin GSK est utilisé dans un essai autonome NCI ; et les collaborations NCI avec les organisations et gouvernements internationaux telles que l’essai du vaccin réalisé en étroite collaboration entre le Ministre de la Santé du Costa Rica et le rôle de conseiller des chercheurs NCI à l’OMS. L’essai sur le vaccin HPV du Guanacaste au Costa Rica a impliqué 7 500 femmes de 18 à 25 ans recrutées entre juin 2004 et décembre 2005 et qui, après autorisation, ont été choisies au hasard pour recevoir le vaccin GSK à 0, 1 et 6 mois ou un placebo. Une fois par an, le suivi est planifié sur quatre ans et le traitement des lésions cervicales sera administré là où il sera préconisé. Le projet Evaluation du Dépistage et de la Vaccination (SAVE) est un projet de collaboration avec le Nicaragua. Ce sera un essai de phase IV pour la prévention primaire et secondaire au Nicaragua qui a une incidence de cancer du col de l’utérus de 61 : 100 000, huit fois plus élevée que celle des Etats-Unis. Ce projet facilitera le partage d’expérience et des ressources entre les pays du sud et le Costa Rica. Les partenaires nicaraguayens sont le Ministère de la Santé et l’Université Nationale Autonome de Léon, avec de l’aide apportée par PAHO et PATH. Il impliquera 37 000 femmes âgées de 10 à 69 ans (74% de toutes les femmes) et a pour but d’être un programme familial fille-mère (vaccination des filles et dépistage des mères.) Trois cohortes seront impliquées : les jeunes filles de 10 à 18 ans recevront le vaccin HPV, les femmes de 19 à 26 ans seront sélectionnées au hasard pour le vaccin ou un placebo et seront dépistées pour le HPV et traitées (à l’aide de test HPV ADN) à l’âge de 27 et 32 ans pendant 10 ans de suivi et les femmes âgées de 27 à 69 ans seront dépistées pour le HPV et traitées au départ et à 5 ans de suivi. Toutes les femmes effectueront une visite de sortie après 10 ans afin d’apporter des informations sur les diminutions de la prévalence et la persistance de l’HPV et sur le précancer du col de l’utérus et le cancer.
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PROJECTIONS DE COÛTS POUR LE MAROC Le Maroc compte environ 7 millions de femmes âgées de 9 à 26 ans. Chaque année, la cohorte de naissance regroupe 300 000 à 400 000 femmes. Si le vaccin se vendait 350 $ par personne, les coûts pour la vaccination des femmes marocaines âgées de 9 à 26 ans seraient d’environ 2,4 milliards de dollars et d’environ 125 millions de dollars par an pour chaque cohorte de naissance atteignant 9 ans après la première vaccination. Ces coûts ne comprennent pas les coûts d’infrastructure pour l’administration du vaccin. En comparaison, le Maroc dépense actuellement environ 7 milliards de $ par an pour ses actions militaires (5% du PIB). LE MARCHÉ ET LES FACTEURS DE COÛTS Les vaccins représentent moins de 2% des revenus de l’industrie pharmaceutique. Par exemple en 2002, 6,8 milliards de dollars de leurs revenus provenaient de vaccins comparé à 447,9 milliards de dollars de revenus totaux. Certains analystes prédisent que les vaccins HPV seuls pourraient générer 3 milliards de dollars de revenus par an. Les six vaccins traditionnels du Programme d’Immunisation Elargi (rougeole, diphtérie, coqueluche, tétanos, polio orale et BCG) coûtent 0,15 $ par dose. Les nouveaux vaccins ont tendance à être onéreux cependant. Trois vaccins récents ont représenté 1% en volume mais plus de 30% de revenus en 2002. Les projections basées sur la nécessité plus que sur la demande et la capacité d’acheter ont toujours donné naissance à des marchés sur-estimés. Par exemple, en 2001, il y avait des soumissions pour acheter 100 millions de doses de vaccin contre l’Hépatite B mais seuls 20 millions ont été utilisés. La mise à disposition des vaccins pour les adolescents peut être sans précédent dans certains endroits où il existe des programmes de vaccination pour les nouveaux-nés et nécessite donc une nouvelle infrastructure d’administration. Il peut y avoir des peurs et des obstacles de nature sociale à l’acceptation de la vaccination chez les adolescentes contre une maladie sexuellement transmissible. De plus, les ministères de la santé ont des ressources humaines et des budgets limités et devront établir des priorités qui n’incluront pas forcément la vaccination contre le cancer du col de l’utérus. D’autres nouveaux

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

vaccins onéreux sont également en cours de développement (ex : rotavirus, pneumococcique, paludisme, VIH, Tuberculose) et entreront en compétition pour les ressources du ministère de la santé. QUESTIONS À ABORDER L’adoption de la vaccination dans la plupart des endroits sera progressive et variera d’un pays à l’autre en fonction des exigences des systèmes de soins, des prix… Les femmes qui se plient aux recommandations de vaccination sont susceptibles d’être aussi celles qui se plieront le plus aux recommandations de dépistage et les femmes non vaccinées pourraient également ne pas bénéficier du dépistage. Les résultats du dépistage en lui-même pourraient aussi être modifiés par l’adoption du vaccin. Les vaccins HPV sont spécifiques en fonction du type et ne préviendront par conséquent pas tous les cancers du col de l’utérus même si l’intérêt suscité est universel. La supposition d’une protection totale peut conduire à moins de conformité aux recommandations de dépistage. L’efficacité actuelle du vaccin dans le « monde réel » sera probablement plus faible que celle atteinte dans les conditions plus contrôlées d’un essai clinique. Nous sommes encore à des dizaines d’années des décès évités par vaccination (particulièrement dans les pays en développement) et il n’y aura pas de changement rapide dans le nombre de cancers nécessitant un contrôle. Le dépistage du cancer du col de l’utérus doit être poursuivi mais une planification est indispensable à la modification du dépistage pour éviter de trop dépister les femmes vaccinées et de ne pas assez dépister celles non vaccinées.
s

boursé dans le cas des ASCUS. Le dépistage du cancer du col est individuel sauf dans cinq départements pilotes. La population éligible pour le dépistage est de 17 millions avec, en théorie, 6 millions de frottis requis chaque année. En réalité, plus de 5,5 millions de frottis sont effectués annuellement mais cela représente une couverture de 55% seulement. L’arrivée du vaccin HPV a obligé les autorités sanitaires françaises à revoir leurs connaissances du dépistage du cancer du col utérin. Par exemple, le frottis cervical est connu pour être peu sensible mais très efficace s’il est répété tous les trois ans. Ce dépistage offre une protection théorique contre plus de 90% des cancers en raison de l’histoire naturelle lente du cancer. Le dépistage par frottis est reconnu comme le plus efficace des dépistages dans le monde en relation au coût (et par conséquent le plus intéressant pour les pays à faibles ressources) et son organisation est difficile à mettre en place. Cependant, quelques questions subsistent au sujet de la qualité exacte du dépistage, du diagnostic et du processus de traitement en l’absence d’un programme de dépistage organisé. Il existe également peu de données sur les barrières sociologiques et logistiques à l’accès du dépistage en France. En ce qui concerne le vaccin HPV, la distribution exacte des types de HPV dans la population et dans les cas de cancer du col n’est pas connue en France. La durée de l’immunité conférée par le vaccin fait également l’objet d’un débat de même que la possibilité d’une réactivité croisée. On ignore également l’effet du vaccin sur les femmes déjà infectées par le HPV, l’adhésion au vaccin et la future réaction des femmes vaccinées vis-à-vis du dépistage. Dans un pays aussi complexe que la France, un grand nombre d’agences sanitaires sont impliquées dans le processus de décision du dépistage du cancer du col utérin. Un groupe de travail rassemblant plusieurs institutions a été organisé pour déterminer la situation épidémiologique concernant le HPV, la CIN et le cancer. De plus, ce groupe étudiera les résultats obtenus à ce jour et les comparera aux pratiques de prévention actuelles, à l’état des connaissances sur les deux vaccins HPV, à l’impact de la vaccination sur la prévention du cancer du col et des infections sexuellement transmissibles, au rapport bénéfice/ risque
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Dr Philippe MOUROUGA, Directeur, Département Prévention et Dépistage, Institut National du Cancer (INCa)

DÉPISTAGE DU CANCER DU COL UTÉRIN ET VACCIN HPV : LA SITUATION EN FRANCE
En France, on estime l’incidence du cancer du col utérin à 3 400 cas par an avec 1000 décès par an. Ces chiffres représentent une diminution de 40 à 50% respectivement au cours des vingt dernières années. Les recommandations nationales concernant le dépistage du cancer du col utérin sont de pratiquer un frottis tous les trois ans après deux frottis normaux entre 20 et 65 ans. Depuis 2002, le test HPV est rem-

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SYMPOSIUM INTERNATIONAL

des options vaccinales et à l’acceptabilité et faisabilité de la vaccination en France. Il essaiera d’établir des messages en rapport à la prévention du cancer du col pouvant être recommandée aux professionnels ainsi qu’au public de même que la recherche complémentaire restant à accomplir afin d’avoir une idée précise de tous les aspects du cancer du col utérin et de sa prévention en France. La stratégie de prévention du cancer du col utérin peut être résumée par une simple matrice en fonction d’une carcinogenèse homogène dans le monde entier et de l’existence de stratégies de prévention basées sur les mêmes faits, même si elles sont adaptées aux populations concernées. Pour les pays riches disposant de programmes de dépistage, il semble logique que le dépistage et la vaccination soient disponibles. Pour les pays riches ne disposant pas de dépistage et pour les pays comme la France avec quelques programmes individuels ou organisés, la question du positionnement futur du dépistage et de son suivi doit être soulevée. Pour les pays à faibles ressources disposant d’un programme de dépistage, il ne semble pas judicieux de recommander des stratégies de prévention basées sur le vaccin uniquement et les pays à faibles ressources sans programme de dépistage devraient penser à la façon d’introduire le dépistage. L’OMS a réalisé trois publications sur les politiques et la pratique de dépistage du cancer du col utérin qui peuvent être utilisées comme outils dans le processus décisionnel : q Planning and implementing cervical cancer prevention and control programs : A manual for managers (2004) q Cervix Cancer Screening - IARC Handbooks on Cancer Prevention, Vol. 10 (2005) q Comprehensive Cervical Cancer Control - A Guide to Essential Practice (2006) En conclusion, il semble qu’à l’avenir, la vaccination HPV puisse être introduite dans certains pays en fonction de son coût mais que les cohortes de femmes devront toujours être suivies et faire l’objet de dépistage par cytologie. Les tests HPV, dans le cas de la vaccination, pourraient être utilisés comme tests de triage à 30 et 45 ans. Cependant, en raison de l’histoire naturelle de la maladie et des cohortes de femmes précédentes, il est hors de question que
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le dépistage cède sa place à la vaccination. Au contraire, et conformément au contexte local, le dépistage et la vaccination coexisteront pour une période indéterminée.

DISCUSSION
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Marc ARBYN, Institut Scientifique de Santé Publique, Bruxelles

Aux Etats-Unis, le dépistage du col utérin combine désormais la cytologie et le test HPV. En Europe, nous avons décidé d’attendre et d’observer les résultats des essais cliniques randomisés dans cinq pays européens où une observation est réalisée trois à cinq ans après le dépistage primaire pour voir si nous observons une CIN II et III plus faible dans le bras test HPV comparé à celui de la cytologie.
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Joe HARFORD, NCI, USA

Si le choix est donné entre deux tests, l’idée d’appliquer le plus sensible en premier lieu et le plus spécifique en second est un principe clé. Dans un monde idéal, il serait mieux d’avoir les données de l’essai. L’essai SAVE que j’ai mentionné sur le Nicaragua, et qui mettra à l’épreuve le test HPV, a été proposé car il a été reconnu que les médecins tendent à ne pas faire de changement dans la pratique à moins de pouvoir s’appuyer sur des preuves. Cependant je ne pense pas qu’il y ait jamais eu un essai clinique randomisé pour le frottis. Les preuves viennent d’une observation de la société avant et après son introduction. Je conseillerais par conséquent d’utiliser le test HPV en premier lieu, suivi par le triage par cytologie (basé sur l’expertise de Mark Schiffman) sans nécessairement attendre les résultats de l’essai.
s

Anthony MILLER, Université de Toronto, Canada et conseiller à l’OMS

Au Canada, aucune décision n’a encore été prise. Il y aura un essai randomisé en Colombie Britannique, qui dispose du meilleur programme de dépistage, comparant la cytologie opérée tous les deux ans et le test HPV primaire avec le triage par cytologie pour les tests HPV positifs. Les tests HPV seront effectués tous les quatre ans et l’essai évaluera la quantité de CIN III dans ces bras comparables. Si nous effectuons cet essai, c’est que nous ne sommes pas sûrs de vouloir adopter le test HPV maintenant car il est possible que le HPV et la cytologie soient équivalents en terme de diminution de CIN III.

Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

s

Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

Pour répondre aux questions d’Anthony Miller sur la disparition éventuelle de HPV 16 et 18 et leur remplacement par d’autres types, un certain nombre de présentations au cours de la récente réunion HPV à Prague ont montré que des préoccupations similaires dans le cas d’autres vaccins avaient eu lieu mais que ce type de remplacement n’a pas été observé. Dans tous les cas, les types de HPV 16 et 18 sont beaucoup plus rapides dans la cancérogénèse que les autres types à haut risque.
s

Dans les années à venir, tant que les nouvelles politiques en place seront associées à l’évaluation, nous serons en mesure de produire un modèle adaptable dans d’autres pays.
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Abdoulaye LY, Ministère de la Santé, Sénégal

Abdellah BENSLIMANE, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc

Les présentations de la session de ce matin montrent clairement que nous devons nous concentrer sur la formation, les ressources humaines et l’organisation. Il y a aussi de nombreuses opportunités d’approfondir la recherche telle que sur l’épidémiologie de l’infection HPV chez l’homme. Nous devrions participer aux programmes d’autres pays pour nous aider à mettre en place un programme national.
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Dans les pays en développement comme le Sénégal, il y a beaucoup d’autres problèmes de santé prioritaires qui affectent les femmes, tels que le SIDA, le paludisme et la tuberculose. Il n’y a souvent aucun programme de prévention du cancer. Ces pays ont généralement une prévalence de cancer du col utérin beaucoup plus élevée que les pays du Maghreb et il n’existe aucun système organisé de dépistage ou de traitement des femmes infectées. Il y a un réel besoin de mettre en ?uvre un programme de lutte contre le cancer dans ces pays. Bien que le vaccin HPV soit onéreux, nous devons essayer de mettre en ?uvre un système de dépistage avec des tests HPV en premier, suivis progressivement de la cytologie et enfin d’avoir une vaccination parallèlement au dépistage. Il existe un énorme manque de personnel formé (cytologistes, pathologistes, radiothérapeutes.) Cela signifie que de nombreuses femmes seront diagnostiquées à un stade très avancé et qui ne peuvent même pas être traitées. La prévention de l’HPV dans les pays en développement doit également prendre en compte la prévention du VIH/ SIDA. Il existe un énorme besoin d’alerter l’opinion publique sur le cancer du col au sein de la population. De plus, la population cible est la même ainsi que la sensibilisation sur le VIH et les facteurs de risques.
s

Hamid MANSOURI, Hôpital Militaire Mohammed V, Maroc

En réaction à la présentation du Dr Mourouga, je pense que, dans les pays où le cancer du col est toujours aussi catastrophique, rien ne devrait être négligé dans la stratégie de lutte contre cette maladie. Nous devrions accorder la priorité à chaque stade en fonction des moyens disponibles dans chaque pays. Au Maroc, la cytologie et les tests HPV sont chers mais nous devons étudier la façon la plus efficace d’attaquer le problème avec la couverture maximale.
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David KHAYAT, Chef du service d'oncologie à l'Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris

Philippe MOUROUGA, Directeur, Département Prévention et Dépistage, Institut National du Cancer (INCa)

Il sera nécessaire que le Maroc évalue le coût des différents composants du dépistage pour permettre la mise en œuvre d’un programme coût/efficacité.
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Je suis très heureux de vous annoncer que l'Institut National du Cancer vient de signer une convention de coopération avec le Président Wade du Sénégal afin d’aider ce pays à mettre en œuvre un plan national de lutte contre le cancer.
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David KHAYAT, Chef du service d'oncologie à l'Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris

Gérard DUBOIS, Responsable du Service d’Evaluation Médicale, Hôpital du Nord, Amiens, France

Cela est extrêmement intéressant. Le Maroc peut être considéré comme un véritable « laboratoire » pour tester les nouvelles méthodes d’organisation et de gestion ainsi que l’impact des découvertes récentes.

En France, le nombre de frottis cervicaux pratiqués à l’extérieur de la population cible est resté le même pendant plus de 20 ans. Cela témoigne que les mauvaises pratiques peuvent persister longtemps. Cependant, cela illustre également que, malgré des prati51

Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

SYMPOSIUM INTERNATIONAL

ques médicales non optimales, le nombre de décès liés au cancer du col a diminué considérablement et qu’il n’y a aujourd’hui plus que 1000 décès par an liés à la maladie. Avec des pratiques optimales, ce chiffre pourrait être réduit et aurait été atteint plus rapidement. La création de l’INCa devrait permettre une optimisation des pratiques médicales. L’argument selon lequel la vaccination HPV ne préviendrait les décès dans 30 ans seulement est similaire à celui relatif à la prévention primaire liée à la consommation de tabac. Mais ce n’est pas une raison pour ne pas introduire ce vaccin. Les études de coût-efficacité sont extrêmement importantes. Il n’est pas question d’arrêter le dépistage dans les pays où il est déjà en place mais dans les pays comme le Maroc et l’Algérie où le dépistage est peu pratiqué, la question est de savoir si le dépistage est mis en place avant la vaccination ou vice versa.
s

s

Moulay Tahar ALAOUI, Président du Conseil Scientifique de l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer

Ce Symposium a atteint ses objectifs, grâce aux orateurs et à la pertinence du Conseil Scientifique dans l’orientation qu’il donne aux thèmes. Je propose de prendre la présentation du Professeur Miller comme l’un des résultats fondamentaux de ce Symposium car nous essayons d’avoir une vision stratégique comprenant tous les composants avec lesquels nous travaillerons à l’avenir. Il sera nécessaire d’organiser d’autres réunions avec une plus grande participation des pays en développement de sorte que nous puissions discuter de la coopération entre les pays du Sud tout en bénéficiant de l’expertise et de l’expérience de plus de pays développés. Ceci, en particulier dans le contexte de l’arrivée du vaccin, nous aidera à gagner du temps. Nous ne serons pas nécessairement en mesure d’appliquer les mêmes politiques que les pays développés qui ont été témoins d’une importante diminution de l’incidence du cancer du col mais nous devons être en mesure de faire des choix pertinents.
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Doudja HAMMOUDA, Institut National de Santé Publique (INSP), Algérie

Si nous parlons du dépistage basé sur les frottis cervicaux, il existe désormais suffisamment de preuves pour conclure que ce type de dépistage a été un échec dans les pays en développement. Cet échec n’est pas lié à la technique de dépistage mais à un certain nombre de facteurs qui sont difficiles à surmonter. Le premier est la conformité car il est difficile d’arriver à ce que la population se fasse faire un frottis tous les trois ans ou même tous les cinq ans. Pour cette raison, il existe une tendance à se tourner vers un dépistage opportuniste. Deuxièmement, le suivi après le dépistage est un gros problème et enfin le manque d’initiatives de dépistage constantes est également un problème car il y a souvent un haut niveau d’activité au cours des premiers stades et qui diminue en raison des problèmes de financement. Le dépistage est souvent évalué en termes d’actes délivrés plutôt que de couverture de la population. Pour toutes ces raisons, les méthodes de dépistage alternatives devraient être envisagées. Certaines de ces méthodes font actuellement l’objet d’évaluations, par exemple celles qui combinent diagnostic et traitement dans une même visite.
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Jean-Jacques BALDAUF, Hôpital Universitaire de Strasbourg, France

Une question pour Joe Harford concernant les résultats de l’impact de la vaccination sur la dysplasie publiés par Mao où nous observons une nette réduction de la dysplasie associée à l’infection à HPV 16 mais une nette augmentation de la dysplasie associée aux autres types HPV. Cet effet est-il lié à une modification du comportement sexuel des patients qui s’estiment « protégés » par le vaccin, ou est-ce lié à une diminution du dépistage ?
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Joe HARFORD, NCI, USA

Je pense qu’aucune de ces solutions n’est adéquate et que les données ne sont pas considérablement différentes entre le placebo et le vaccin. L’idée était de montrer qu’il n’existe pas de réelle protection croisée du HPV 16 aux autres types de HPV. En référence à la situation sur le tabac, un grand nombre de personnes estiment aujourd’hui qu’aider les gens à arrêter de fumer est plus efficace et opportune que les programmes de tabacologie pour la jeunesse qui, d’une manière générale, ne fonctionnent pas. Il existe un principe de base selon lequel peu importe

David KHAYAT, Chef du service d'oncologie à l'Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris

Ces commentaires nous donnent une bonne raison de penser que ce Symposium International devrait être le premier d’une série où ces problèmes peuvent être abordés.
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Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

ce que l’industrie du tabac préconise, il faut s’y opposer et l’industrie du tabac nous pousse actuellement à nous focaliser sur la jeunesse car ils savent que cela ne fonctionnera pas et que leurs revenus n’en seront pas touchés. Le Maroc a certainement besoin de gérer la situation du tabac avant celle du cancer du col de

l’utérus, y compris l’interdiction de fumer à des réunions comme celles-ci ! L’UICC ne se réunira plus dans des villes qui n’ont pas de politique de lutte contre le tabac en vigueur. Le cancer du col de l’utérus doit faire partie d’une politique globale de lutte contre le cancer et l’urgence au Maroc à cet égard est le tabac.

Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

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Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

COMPTE RENDU
DEUXIÈME JOUR : SAMEDI 16 SEPTEMBRE 2006 SESSION III : STRATÉGIE DE PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN
TABLE RONDE II : ELABORATION ET MISE EN OEUVRE DE STRATÉGIES DE PRÉVENTION DANS LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT DANS LE CONTEXTE DE L’INTRODUCTION DU VACCIN HPV

Président : Dr Joe HARFORD, Directeur, Bureau des Relations Internationales, Institut National du Cancer (NCI), USA Rapporteurs : Professeur Said MOTAOUAKKIL, Président de la Société Marocaine des Sciences Médicales, Hôpital Universitaire Ibn Rochd, Maroc et Dr Philippe MOUROUGA, Directeur, Département Prévention et Dépistage, Institut National du Cancer (INCa), France PRÉSENTATIONS
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Dr Andreas ULLRICH, Programme de lutte contre le cancer, OMS, Genève

STRATÉGIES DE PRÉVENTION ET DE CONTRÔLE DU COL UTÉRIN SELON L’OMS
Les projections de l’OMS (voir graphique 13) montrent que la totalité des décès liés au cancer du col utérin pourrait augmenter de 257 000 en 2005 à 432 000 en 2015, la majorité dans les pays de faibles et moyens revenus.
Graphique 13

Dans le contexte mondial, le cancer du col « est en compétition » avec d’autres cancers en termes de problèmes de santé publique. Tout comme Joe Harford l’a indiqué, le cancer du poumon lié au tabac est un énorme problème qui devrait être une priorité. Le cancer du foie, par exemple, est également un gros problème qui peut être lié à la nourriture contaminée et dont le nombre de cas pourrait donc être diminué. En 2005, les Etats Membres de l’OMS ont adopté une Résolution sur la Prévention et le Contrôle du Cancer, pour la première fois dans l’histoire de l’OMS. La Résolution reconnaît l’importance du cancer du col utérin comme partie intégrante des Objectifs de Développement du Millénaire, encourage la recherche sur le vaccin HPV et recommande d’inclure le cancer du col dans les Programmes Nationaux de Contrôle du Cancer. L’OMS propose une approche globale allant de la prévention aux soins palliatifs sous forme d’un cadre de mise en œuvre procédant par étapes, accompagnée d’une collaboration entre différentes sections ainsi que des partenariats avec les différents acteurs. L’une des fonctions principales de l’OMS dans le contrôle du cancer du col utérin est le plaidoyer en tant que partie intégrante de la stratégie de plaidoyer pour les

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SYMPOSIUM INTERNATIONAL

maladies chroniques (y compris le cancer) qui partagent les mêmes facteurs de risque. Le message clé est celui de la prévention. Un contexte par étape a été mis en place et fournit les étapes de planification adaptées à la situation locale pour montrer que la prévention est possible. Une autre fonction principale est celle du travail normatif ciblant l’introduction du vaccin HPV. Une récente réunion d’experts OMS UNFPA qui a eu lieu un peu plus tôt dans l’année (en mars 2006) à Montreux, en Suisse, s’est soldée par la production d’un document intitulé « Préparer l’introduction des vaccins HPV » soulignant que des écarts de recherche majeurs existent toujours et qu’il reste de gros problèmes en ce qui concerne l’introduction du vaccin. Les principes directeurs à l’introduction d’un nouveau vaccin sont l’acceptabilité, l’accessibilité, le caractère abordable et la faisabilité. Les trois problèmes majeurs qui doivent être abordés sont la communication autour du nouveau vaccin dans un contexte culturel sensible, la livraison du service, car la population cible constituée de pré-adolescents est difficile à atteindre et à surveiller et enfin l’intendance et le financement du vaccin, en termes de priorité en matière de concurrence et de mobilisation des ressources. Les écarts qui ont été identifiés dans la recherche déterminent si le vaccin peut être administré à un groupe d’âge plus jeune (4-6 ans), s’il existe des bénéfices à vacciner les hommes, s’il existe une protection croisée contre l’infection persistante due au HPV 31 et 45, une durée efficace d’immunité, la sécurité et l’efficacité du vaccin, y compris chez les femmes enceintes ou séropositives, la possibilité d’une administration simultanée à d’autres vaccins et la logistique d’administration du vaccin. Pour la première fois dans l’histoire, trois départements de l’OMS (maladies chroniques, santé reproductive et vaccins) travaillent de concert sur le problème du cancer du col. Ce type d’alliance devrait être reproduit aux niveaux nationaux et régionaux. La position commune de l’OMS est que le vaccin HPV offre des possibilités intéressantes mais que plus de données seraient nécessaires. L’idée partagée par tous est de positionner le vaccin HPV au sein d’une structure d’administration de service globale et intégrée. Les partenariats seront la clé à une introduction réussie. Ils devraient être considérés comme un élément
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de la stratégie de contrôle du cancer du col utérin et, en raison de son coût, les questions majeures d’équité associées au nouveau vaccin doivent être soulevées. L’OMS a également produit un Guide de Pratiques Essentielles sur le contrôle global du cancer du col, qui est le résultat d’un consensus d’experts sur le sujet. Il fonctionne comme un manuel de références et un outil de conseil pour les fournisseurs de soins de santé, donnant des conseils sur la façon de gérer des situations cliniques particulières. Il contient un ensemble de recommandations de l’OMS et constitue une source de compréhension utile de toute la prévention du cancer du col et de la continuité du contrôle avec l’histoire naturelle de la maladie à la gestion du cancer invasif et de ses soins palliatifs. En conclusion, le cancer du col utérin est une priorité de l’OMS en termes de maladie chronique. Le vaccin HPV n’est qu’un élément de la prévention et du contrôle du cancer du col et avant l’introduction du vaccin, des questions essentielles doivent être soulevées. Les partenariats sont essentiels pour garantir le succès de l’introduction du vaccin. La prévention et le contrôle du cancer du col doivent être fondés sur des preuves. Le Guide des Pratiques Essentielles de l’OMS comblera les écarts de connaissances s’il est adapté aux contextes nationaux.
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Dr Merle LEWIS, Conseiller régional sur la Recherche et le Développement des Vaccins, Unité d’Immunisation, Organisation Panaméricaine de la Santé (PAHO)

LA RÉPONSE DU PAHO AU CANCER DU COL UTÉRIN EN AMÉRIQUE LATINE ET AUX CARAÏBES
L’incidence et la mortalité du cancer du col utérin en Amérique Latine et aux Caraïbes ne sont inférieures qu’à celles de l’Afrique de l’est et du sud, et de la Mélanésie. Les estimations de la base de données Globocan du CIRC pour l’année 2002 font état de plus de 86 000 cas d’incidence du cancer du col de l’utérus par an et de plus de 38 000 décès du cancer du col de l’utérus dans les Amériques. Parmi ceux-ci, près de 72 000 cas incidents et plus de 32 000 décès sont signalés parmi les femmes résidant en Amérique Latine et aux Caraïbes. Il existe des disparités sub-régionales considérables dans les taux d’incidence et de mortalité. Les taux sont grossièrement de quatre à cinq

Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

Tableau 14

fois au sein du secteur public et entre les secteurs de santé publique et privée. Cette situation pose une menace significative à l’efficacité du programme et particulièrement à l’accès du patient et à la conformité avec les recommandations de suivi. Par exemple, à El Salvador, les patients diagnostiqués comme ayant de la dysplasie doivent traverser tout seul un labyrinthe complexe de procédures dans le but d’accéder aux traitements de diagnostic et services suivants. Un certain nombre de défis programmatiques basés sur des revues littéraires, des évaluations de programmes de dépistage et des réunions techniques dans les pays membres, ont été identifiés. Parmi eux, une faible couverture par dépistage de la population cible, une faible sensibilité du frottis se traduisant par un grand nombre de faux négatifs, un contrôle de qualité en cytologie inadéquat et une assurance de qualité inadéquate dans tous les points d’administration du service dans la continuité des soins de lutte contre le cancer. En Amérique Latine et aux Caraïbes, le dépistage du cancer du col utérin est lié fréquemment aux services de planning familiaux et aux soins post-

fois plus élevés en Amérique Latine et aux Caraïbes qu’en Amérique du Nord (voir tableau 14). De plus, il existe des différences marquées entre les pays au sein de régions telles que ces six pays dont le PIB est inférieur à 1 000 $US par tête et par an (ces pays sont éligibles pour l’assistance de l’Alliance Mondiale pour les Vaccins et l’Immunisation). La plus grande incidence est relevée à Haïti, avec un taux d’incidence standardisée selon l’âge de 87,3 cas pour une population de 100 000 comparé à 20,2 cas pour Cuba (voir tableau 15). En Amérique Latine et aux Caraïbes, le manque de volonté politique d’aborder le problème du cancer du col utérin est un défi majeur. Cela peut être dû à un manque de connaissances sur la maladie et à la manière de la prévenir ou à la méprise que cette maladie n’est pas une cause de mortalité ou qu’elle ne conduit pas à une épidémie sévère nécessitant un endiguement. Parmi les autres défis pour la prévention efficace du cancer du col de l'utérus, il existe un manque de ressources financières et humaines à la fois en termes de quantité et de qualité. Bien que de nombreuses agences pratiquent le dépistage du cancer du col en Amérique Latine et aux Caraïbes, ces programmes ne sont pas intégrés de façon adéquate et coordonnés à la

Tableau 15

Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

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SYMPOSIUM INTERNATIONAL

nataux et cela se traduit par un taux de couverture élevé pour le dépistage chez les jeunes femmes ayant un faible risque de cancer du col mais une faible couverture des femmes plus âgées présentant plus de risques de la maladie. L’incidence et la mortalité par cancer du col utérin sont étroitement liées à la pauvreté, un accès pauvre, un mode de vie rural et des faibles niveaux d’éducation. Aux défis programmatiques, s’ajoutent des défis liés aux patientes elles-mêmes. L’accès est multi dimensionnel car les services qui peuvent être à la fois disponibles et accessibles restent inutilisés ou sous-utilisés pour un grand nombre de raisons. En Amérique Latine et aux Caraïbes, ces barrières sont constituées de la perception que le cancer du col est synonyme de mort et que le manque d’informations au sujet de traitements possibles crée des peurs supplémentaires. Dans de nombreux pays, les femmes se plaignent de la façon impersonnelle avec laquelle les travailleurs de la santé communiquent avec elles et voient les dispensateurs de soins masculins comme une dissuasion au dépistage. Les coûts du programme peuvent être très élevés. Par exemple, en 2001, le Costa Rica a dépensé 86 millions de US $ pour des investissements dans un programme de cancer du col utérin alors que les EtatsUnis ont dépensé entre 4-6 milliards de US $ pour le dépistage et le traitement du cancer, chaque année. La réponse du PAHO à ces défis a été d’établir des partenariats synergétiques avec de nombreuses agences et institutions au niveau international, régional, sousrégional et national, dans le but d’étendre la portée de ses activités de coopération technique et de mobiliser des ressources additionnelles. Le PAHO prêche aussi activement pour que la prévention et le contrôle de ce cancer soient placés comme une priorité sur l’agenda de santé publique des pays à travers des présentations orales dans différents forums, des annonces sur le web et des publications. Il a également mis en place des stratégies publicitaires d’évaluation pour accroître la participation des femmes au dépistage et aux processus de traitement qui soutiennent la prévention du cancer du col. Ce travail a souligné l’importance de travailler ensemble avec des responsables de communauté. Un certain nombre d’études ont été conduit pour évaluer les obstacles au dépistage et du matériel informatif, éducatif et de communication spécifique a été développé en réponse à ces résultats.
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Le PAHO conduit une recherche opérationnelle dans les pays à faibles ressources tels que le Pérou, El Salvador et le Surinam pour évaluer les outils de dépistage visuels et moléculaires comme alternatives à la cytologie traditionnelle et pour déterminer si le dépistage et le traitement pourraient être efficacement effectués en une simple visite pour diminuer la « perte du suivi ». La recherche opérationnelle a montré que les méthodes de dépistage visuels avaient de meilleurs résultats que la cytologie traditionnelle en termes de sensibilité, que le test ADN HPV est meilleur qu’un outil de dépistage bien qu'il soit actuellement trop onéreux pour une application de routine dans la région et que le dépistage avec traitement immédiat ayant recours à la cryothérapie en une seule visite pourraient être un algorithme efficace. A ce jour [septembre 2006], quatre pays d’Amérique (le Canada, les Etats-Unis, le Mexique et le Brésil) ont délivré une licence d’utilisation au vaccin Gardasil ® de Merck dans leurs pays. Au Canada et aux EtatsUnis, il n’a de licence que pour les femmes mais au Mexique, il est également approuvé pour les garçons âgés de 9 à 15 ans. Le PAHO reconnaît le vaccin comme outil de prévention primaire efficace mais il reconnaît aussi que les programmes de dépistage doivent toujours être disponibles pour détecter les femmes qui développeront quand même un cancer d’autres types oncogéniques de HPV non contenus dans le vaccin et pour toutes les femmes actuellement infectées par le HPV. En 2005, le PAHO a engagé tous ses décideurs internes y compris les départements de l’immunisation, de la santé de l’adolescent, du contrôle du cancer, du SIDA, des femmes, du genre et de l'ethnicité dans une discussion sur l'introduction du vaccin HPV. Cette consultation s’est soldée par le développement d'un Plan d’Introduction du Vaccin HPV et la création d’un Partenariat autour du vaccin HPV qui a rassemblé des agences et institutions extérieures dans le but de partager des plans et de travailler en synergie pour étendre la portée des actions de chaque agence individuelle sur le terrain. Il n’existe pas actuellement de budget spécifique pour le travail HPV donc les ressources techniques et financières ont dû être mobilisées pour financer le travail dans ce domaine.

Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

Le PAHO a disséminé des informations techniques pour accroître la prise de conscience des vaccins. Il a établi un dialogue technique permanent avec les fabricants du vaccin pour s’assurer que le PAHO reste informé des derniers développements en ce qui concerne leurs produits, y compris des résultats de leurs essais sur les vaccins HPV. Le PAHO travaille également avec les Etats Membres pour améliorer l’environnement légal de l’introduction du vaccin HPV. En plus, nous avons travaillé dans le but de fournir les pays en outils nécessaires pour rassembler et analyser les informations pertinentes de sorte qu’ils puissent donner des décisions rationnelles, basées sur des preuves sur la façon d’aborder le problème du contrôle du cancer du col utérin. Nos pays membres ont aussi besoin de déterminer comment faire au mieux pour faire de la place en termes de fiscalité sur leurs budgets pour financer ces nouvelles technologies tout en renforçant leur programme actuel pour le cancer du col utérin. En conclusion, le PAHO estime que la vision future est pour un nouveau paradigme de santé publique qui comprend une prévention et un contrôle global du cancer du col utérin par le biais d’une application double du dépistage et de la vaccination HPV.

femmes plus âgées faisant partie des essais d’efficacité. Ils ont des données concernant l’immunogénécité et la sécurité mais il n’existe aucune donnée efficace sur les garçons à l’heure actuelle. Au Mexique, ils ont décidé de vacciner les garçons pour rendre la vaccination plus acceptable socialement mais il existe des problèmes de coûts qui devront être pris en compte. Le Pérou est dans la même situation. A l’heure actuelle, la recommandation est toujours de prévenir le cancer du col bien que le vaccin Gardasil ® contienne du HPV 6 et 11 qui serait efficace contre les verrues génitales. Le PAHO estime que si les pays introduisent un vaccin, il faudra surveiller s’il y a un impact sur les verrues génitales avant de voir un impact sur le cancer du col utérin. En réponse à la question relative à Cuba, le type de structure gouvernementale dans ce pays signifie que le dépistage est très efficace.
s

Doudja HAMMOUDA, Institut National de Santé Publique (INSP), Algérie

DISCUSSION
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Joe HARFORD, NCI, USA

Sur quelle base le Mexique a-t-il décidé d’approuvé l’utilisation du Gardasil ® chez les garçons âgés de 9 à 15 ans ?
s

Le cancer du col utérin est un problème de santé publique dans les pays qui n’ont pas les moyens de mener leurs propres études. En dépit de la diversité de ces pays, l’OMS peut les aider à établir la prévalence de l’infection HPV pour déterminer l’âge cible le plus approprié à la vaccination. Ils pourraient aussi déterminer ce que serait le bénéfice du vaccin en termes de prévention du cancer du col comparé aux autres formes de prévention. Jusqu’à présent, ces études n’ont été réalisées que par les laboratoires. Il existe également le besoin de mener des études de co-efficacité pour identifier les bénéfices additionnels qui seraient garantis par l’introduction du vaccin. Il existe une série d’études basiques qui aideraient à la prise de décision quant à l’introduction d’un vaccin comme outil de prévention primaire. Dans de nombreux pays où le cancer du col utérin est le premier cancer chez les femmes, l’OMS est la seule organisation qui peut réaliser ce type d’études pour donner une base rationnelle à la prise de décision.
s

Participant

Dans la présentation de Merle Lewis, nous avons observé que le taux d’incidence du cancer du col utérin à Cuba était environ la moitié de celui des autres pays de la région. Il serait intéressant d’explorer ce phénomène plus en profondeur.
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Merle LEWIS, Organisation Panaméricaine de la Santé (PAHO)

Le Mexique a fait ces recommandations basées sur des études de connexion immunologique (« immuno-bridging ») et de sécurité. Ces tests d’efficacité pour les deux vaccins ont été réalisés chez des femmes âgées de 15 à 25 ans. Une étude sur des garçons âgés de 9 à 15 ans a montré que le vaccin était encore plus immunogénique que chez les populations plus âgées, générant des niveaux beaucoup plus élevés d’anticorps que chez les

Andreas ULLRICH, Organisation Mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Malheureusement l’OMS a des ressources limitées pour la recherche mais travaille actuellement avec ses partenaires, en particulier avec le Programme pour
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Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

SYMPOSIUM INTERNATIONAL

une Technologie Appropriée dans le Domaine de la Santé (PATH) qui pilote actuellement des études sur la mise en vigueur du vaccin.
s

Merle LEWIS, Organisation Panaméricaine de la Santé (PAHO)

Un grand nombre de données sur les coûts-efficacité de l’introduction d’un vaccin sont nécessaires. Dans le Plan de Développement du vaccin HPV du PAHO, la recherche est mise en exergue ainsi que l’impact économique et les coûts-efficacité et enfin l’acceptabilité sociale du vaccin compte tenu du fait que l’Amérique Latine est une région très catholique.
s

surtout si l’examen génital est pratiqué par des hommes. De plus, ces tests de dépistage nécessitent la participation de docteurs qui sont une ressource rare et précieuse. Il est par conséquent nécessaire d’avoir des stratégies innovatrices pour mettre au point des technologies qui ne nécessitent pas la participation d’un docteur, en ayant recours à des sages-femmes, des travailleurs sociaux ou des tests individuels par exemple. L’impact principal sur le cancer du col ne viendra pas nécessairement des nouvelles technologies mais d’une meilleure couverture des femmes qui sera supérieur à un programme avec une faible couverture et des tests répétés.

Marc STEBEN, Médecin Conseiller à l’Institut National de Santé Publique du Québec, Canada

Participant
Il est impossible de pratiquer un dépistage efficace avec les anamatopathologistes actuels seuls car ils sont limités dans le nombre de frottis qu’ils peuvent lire chaque jour. Un recours aux cytotechniciens plus important devrait être fait pour qu’ils puissent jouer un rôle plus important dans la pratique de frottis. Ce qui réduirait également le coût du dépistage.

Il est extrêmement important pour les pays en développement qu’ils ne répètent pas les mêmes erreurs que les pays développés. L’un des problèmes spécifiques du dépistage du cancer du col à l’heure actuelle est le faible niveau d’acceptabilité par les femmes,

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Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

MEMBRES DU COMITE D’ORGANISATION SCIENTIFIQUE
s Pr

Moulay Taher ALAOUI

s Pr

Rajae EL AOUAD

Professeur de gynécologie obstétrique, Président du Conseil Scientifique de l’Association LALLA SALMA de Lutte contre le Cancer 3 rue Ait Bouguenaz Soussi, Rabat, Maroc Tél. : +212 (0) 37 65 24 90 Fax : +212 (0) 37 66 10 66 e-mail : alaouimt@yahoo.fr
s Dr

Directrice de l’Institut National D’hygiène Ministère de la Santé 27, avenue Ibn Batouta B.P. 769 Agdal, Rabat, Maroc Tél. : +212 (0) 37 77 19 30 Fax : +212 (0) 37 77 20 67 e-mail : relaouad@sante.gov.ma
s Pr

Mounir BACHOUCHI

Brahim EL GUEDDARI

Oncologue médical Directeur du Centre d’Oncologie Al Azhar Centre d’Oncologie Al Azhar, Rabat, Maroc Tél. : +212 (0) 37 20 11 00 Fax : +212 (0) 37 20 10 80 e-mail : mounir-bachouchi@menara.ma
s Dr

Directeur de l’Institut National d’Oncologie (INO) de Rabat Hôpital Sidi Mohammed Ben Abdallah Rabat Institut, Maroc Tél. : +212 71 24 84 Fax : +212 71 24 69 e-mail : inorabat@menara.ma
s Pr

Rachid BEKKALI Said EL MOTAOUAKKIL
Président de la Société Marocaine des Sciences Médicales Faculté de médecine Rue Tarik Ibn Ziad, Casablanca, Maroc Tél. : +212 (0) 22 26 49 39 e-mail : smotaouakkil@yahoo.fr
s Pr

Directeur exécutif de l’Association Lalla Salma de Lutte contre le Cancer Villa N° 1, Touarga fouaka, Méchouar Said B.P. 2726, Rabat, Maroc Tél. : +212 (0) 37 66 10 55 Fax : +212 (0) 37 66 10 66 e-mail : contact@alsc.ma
s Pr

Abdellatif BENIDER

Fouzia MSEFER ALAOUI

Président de la Société Marocaine de Cancérologie et Chef du Service Oncologie de l’hôpital Ibn Rochd Centre d’oncologie Ibn Rochd Rue Sebta, Quartier des hopitaux, Casablanca, Maroc Tél. : +212 (0) 61 31 33 53 Fax : +212 (0) 22 29 94 80 e-mail : beniderabdel@yahoo.fr
s Pr

Professeur de Pédiatrie Oncologie, Présidente de l’Association l’Avenir, Membre du Conseil d’Administration et du Conseil Scientifique de l’Association Lalla Salma de Lutte contre le Cancer Faculté de médecine Rue Tarik Ibn Ziad, Casablanca, Maroc Tél. : +212 (0) 22 26 49 39 e-mail : smotaouakkil@yahoo.fr

Bensouda MOHAMMED
COORDINATRICE DU PROJET :

Professeur d’anatomie à la Faculté de Médecine de Rabat - Chef de service et Membre du Conseil d’Administration et du Conseil Scientifique de l’Association Lalla Salma de Lutte contre le Cancer Villa N° 1, Touarga Fouaka, Méchouar Said B.P. 2726, Rabat, Maroc Tél. : +212 (0) 37 66 10 55 Fax : +212 (0) 37 66 10 66 e-mail : contact@alsc.ma

Hasnaa TADILI
Villa N° 1, Touarga Fouaka, Méchouar Said B.P. 2726 – Rabat, Maroc Tél. : +212 (0) 37 66 10 55 Fax : +212 (0) 37 66 10 66 e-mail : contact@alsc.ma

Septembre 2006 - Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin

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SYMPOSIUM INTERNATIONAL

PARTENAIRES
ASSOCIATION LALLA SALMA DE LUTTE CONTRE LE CANCER
atteints de cancer et de celle de leurs proches ; L’information et la prévention ; q Le soutien au corps médical et à la recherche clinique et opérationnelle ; q L’aide et l’assistance à la création et à l’équipement de centres d’oncologie. L’Association apportera son aide aux pouvoirs publics, aux institutions privées, au corps médical et à la recherche, aux autres ONG pour lutter contre le cancer au Maroc.
q

La mission première de l’Association est de lutter contre le cancer au Maroc. Elle s’exprime à travers quatre domaines d’intervention : q L’aide aux patients ou à leurs familles, et notamment l’amélioration de la qualité de vie des citoyens

MINISTÈRE DE LA SANTÉ DU ROYAUME DU MAROC
santé. Pour ce faire, il veille à la mise en place de l'infrastructure sanitaire qui comprend des moyens matériels et humains devant évoluer dans un cadre approprié. Il suit la politique sanitaire internationale à laquelle le Maroc contribue, définit avec les départements concernés les options de coopération dans le domaine de la santé, assure la mise en application et le suivi de réalisation des programmes convenus. Il assure, conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur, le contrôle de l’exercice des professions médicales, paramédicales et pharmaceutiques.

Le Maroc a opté, dès l'indépendance, pour un système de santé comprenant un secteur de libre pratique et un secteur étatique tendant à promouvoir le bien-être physique, mental et social de la population. Le Ministère de la santé assure l'exercice de l'action gouvernementale tendant à promouvoir le bien être physique, mental et social de la population dans le domaine de la

ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ
L’Organisation Mondiale de la Santé est l’institution spécialisée des Nations Unies pour la santé. Elle a été fondée le 7 avril 1948. Comme il est précisé dans sa Constitution, l’OMS a pour but d’amener tous les peuples au niveau de santé le plus élevé possible. Dans ce même document, la santé est définie comme un état de complet bien-être physique, mental et social et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité. L'OMS est dirigée par les 193 Etats Membres réunis à l'Assemblée mondiale de la Santé. Cette assemblée est composée des délégués représentant les Etats Membres. Elle a pour fonctions principales d'approuver le programme et le budget de l'OMS pour l'exercice biennal suivant et de statuer sur les grandes orientations politiques de l'Organisation.

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Symposium International sur la Prévention du Cancer du Col Utérin - Septembre 2006

PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

LE NATIONAL CANCER INSTITUTE (NCI), BUREAU DES RELATIONS INTERNATIONALES
Le National Cancer Institute (NCI) fait partie des Instituts Nationaux de la Santé (NIH), l’une des huit institutions qui constituent le Service de Santé Publique (PHS) du Département de la Santé et des Services Humains (DHHS). Le National Cancer Institute coordonne le Programme National de Lutte contre le Cancer qui gère et soutien la recherche, la formation, la diffusion d’informations sanitaires et d’autres programmes relatifs à la cause, au diagnostic, à la prévention, au traitement du cancer, à la réintégration et aux soins continus prodigués aux patients atteints du cancer ainsi qu’à leurs familles. Le Bureau des Relations Internationales (OIA) du National Cancer Institute coordonne les activités de l’Institut dans le monde et dans un certain nombre de domaines comprenant la liaison avec les agences étrangères et internationales, la coordination des activités de recherche dans le domaine du cancer conformément aux accords entre les USA et d’autres pays, la planification et la mise en vigueur de programmes d’échanges de scientifiques internationaux, la participation aux ateliers internationaux et la diffusion d’informations sur le cancer.

INSTITUT NATIONAL DU CANCER, FRANCE
Institution publique autonome créée par la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique, l'Institut National du Cancer a une vocation d'Agence nationale sanitaire et scientifique en cancérologie. Il est chargé d'impulser et de coordonner la lutte contre le cancer en France, de mettre en œuvre une politique de recherche sur le cancer et de garantir aux malades l'égalité d'accès aux soins. Dans sa composition, l'Institut National du Cancer associe l'Etat et les acteurs de la lutte contre le cancer, professionnels de la santé, de la recherche et représentants de patients. Il travaille avec ses deux ministères de tutelle : santé et recherche. La principale vocation de l'Institut National du Cancer est l'expertise en cancérologie, à travers l'anticipation des problématiques, l'évaluation, le suivi, la diffusion, la gestion et l'animation de projets. L'Institut agit avec et à travers les opérateurs via des partenariats, appels à projets compétitifs, financement des projets, actions incitatives et accompagnement des expérimentations.

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NOTES

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NOTES

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PRÉVENTION DU CANCER DU COL UTÉRIN

SEPTEMBRE 2006
Édité par l’Institut National du Cancer Département des Relations Internationales Traduit depuis l’anglais par Laure Brovelli Création/Réalisation : Institut National du Cancer Tous droits réservés – Siren : 185 512 777 Impression : Comelli
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Villa N°1, Touarga Fouaka, Méchouar Said, B.P. 2726 - Rabat, Morocco Tel: +212 (0) 37 66 10 55 Fax: +212 (0) 37 66 10 66 wwww.contrelecancer.ma

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