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LAS LEISHMANIASIS
:
DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL
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Obsequio cortesía de Laboratorios Intervet S.A.
Edita:
Laboratorios Intervet S.A. Polígono El Montalvo, S/N Apartado 3006 • 37080 Salamanca
Imprime:
Gráficas Varona. Pol. Ind. El Montalvo, parc. 49 37008 Salamanca
Diseño:
Clik!. Mª Auxiliadora 16, P. 4 37004 Salamanca
Dep. Legal: xxxxxxxxx
LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL
Jorge P. Alvar Ezquerra
Centro Colaborador de la OMS para Leishmaniasis Servicio de Parasitología Centro Nacional de Microbiología Instituto de Salud Carlos III Madrid
2ª edición año 2001
Para la revisión de esta edición J. A. recibió apoyo del Fondo de , Investigaciones Sanitarias (B.A.E. 99/5038) y del Christ s College, Universidad de Cambridge
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 5 A Carmen. mi mujer. perseverante y callada entre las páginas de este libro .

6 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO .

................................................. . ............................................................................ .................................................................................................................................................. .......................................... ................................................................................................................................... ...................... V..................................................................................................................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................2......................................................................................................................................... ........2.........................................................1 Técnicas fenotípicas de caracterización III.............................................................................................................................................................................................................................3 Metaciclogénesis IV..........................3 El perro como reservorio Referencias ..........................1...........................................................................................................................................................................................................................................1 Características de los reservorios V......... ................................................................................................................................................................................................. 11 13 15 I............5 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y sus variantes: RAPD y PCR-RFLP Referencias IV...... .......................... .................................................................. ...................................................................... ...................... .... .........................................................................................................................................................................2 Hibridación con sondas de ADN del kinetoplasto III...................2.......................................................................................................................................................................................... ............................................................................1 Biología IV...... .............2 Morfología IV....................2 Leishmania II...............................................2 Morfología y membrana II..........4 Capacidad vectorial Referencias ............................................................................................................ 17 18 II.... ......................................................................................................................................................................................................................................................................................... ........ ...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................................ IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Referencias ..............................................................1 Filogenia II......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................2 Las antroponosis V...................................................................................................................................................................................3 Organización genómica Referencias ..............................1 El polimorfismo en el tamaño de los fragmentos de restricción (RFLP) III........................................................................................................................................................................................................................................................ EL VECTOR IV.......................1 Caracterización mediante isoenzimas III........................ 19 19 21 21 21 25 29 35 35 35 42 42 43 44 44 45 47 55 55 55 59 60 65 69 69 70 72 75 III...................... TAXONOMÍA III.... .......................................................................................................4 Aplicaciones de la hibridación con sondas III..............................................................................................................................................................................................2......................... EL RESERVORIO V...........................................................................................................................................................................................2...........................................................................2......................................................................................................................................................................................................... EL PROTOZOO II...................................LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 7 Índice Prólogo Introducción Notas a la segunda edición ..........................................................................................................................................................................................................................................................2.......2............................................. ...... . .......... .........................2 Técnicas genotípicas de caracterización III.................................... ........................................................... ................................................................. .......................................................................................1 Ciclo biológico II..................................3 Hibridación con sondas de ADN genómico III....................................................................................................................................................

..................................2.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................1.1 Medicamentos fundamentales VIII.................2 Aspectos clínicos y ecoepidemiológicos 83 VI.................................................2..............b Subgénero Viannia...................................3 El diagnóstico de la leishmaniasis asociada al Sida Referencias ..................... ..................................................................................................1.................................................2.................................... ..............................................................................................................................................2....... ...........................................................1..................................... ......................................................................................................................... ........................... ............................................................................................................................................................ Leishmaniasis y Sida 94 Referencias 99 ............... 103 104 106 106 106 109 111 115 115 115 116 117 118 118 119 119 119 120 121 126 128 129 131 133 VIII..... .......................................................5 Miltefosina VIII..............................2 Miscelánea VIII..............................................2............ VII........................................2....................................... ...................2...................................................................1 Intradermorreacción de Montenegro VII............ ............................................................... ................................ TRATAMIENTO VIII..............................................................................................................2............................................2 Vacunas Referencias .....................................................................................................................1.......................................................... ...................................................................................................2 Anfotericina B...................................... ................2..........2 Otros medicamentos de utilidad relativa VIII................................................................ CLÍNICA Y ECOEPIDEMIOLOGÍA 77 VI...................................1 Leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo 83 VI......................3 Inmunomoduladores VIII.1 Antimoniales pentavalentes VIII......................................................................................................................................................................... CONTROL IX............................................................................................................................................................................................... ......................................................................................... .................................1 Un programa de control IX.............................................................. ........................................................................ 139 139 147 150 ...........................................................................................4 Tratamiento de las leishmaniasis viscerales VIII....1.......................................................................2............................5 Tratamiento de las leishmaniasis asociadas al Sida VIII..........................................2 Serología VII....................... ...................... ...............3 Pentamidina VIII...................................... ..........................................................................................6 Tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo VIII...........................................................................................4 Paramomicina y aminosidina VIII........................................ ................................................................................................................................................................. .. .................................. ....................................................................1 Respuesta inmune 77 VI...................4 Las leishmaniasis en España.......................2 Inmunodiagnóstico VII........................................ ....................................... .................................................................................................................................................................................................... ...................1 Derivados de los imidazoles VIII 2...................................8 Resistencias Referencias IX......................................................................................1 Métodos de aislamiento VII.. ......................... ................................................................................. Formulaciones lipídicas VIII.................................... ..................................................... DIAGNÓSTICO VII...................................................................................................................................................a Subgénero Leishmania 86 VI.....................3 Leishmaniasis viscerales 90 VI............................... Las Leishmaniasis mucocutáneas88 VI.................. ...........................................................7 Tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo VIII. ......................................................................................2 Leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo 86 VI.......................................................................2................................................................................8 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VI...................................... ........................................................ ..................................................................................................................................................................................... ......... ...............................................................................

................................................................................................................................................................................................................................................................................... ...........................................................................................5.........................................................................................................................2 Patogenia X....................................................................................... .............................................................................................................................................................................................. 153 153 157 160 164 168 168 174 186 190 194 ................................................... LEISHMANIASIS CANINA X..............................................................................................LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 9 X.......................................................................................................5...... ...........................................................................................................................3 Clínica X............... ........................................................................................3 Otros tratamientos X...............................6 Control Referencias Epílogo Fotografías .......................................................................... ...........................................................5 Tratamiento X............................................................................................................................. .........................................................................................................................................................1 Antimoniales X...............1 Historia natural y respuesta inmune X........................... ...........................................................................................................................................4 Diagnóstico X........................................................................5................................................................................................................................................................................................................... .............................................................................................................................................................................................................................................. ....................................... 200 201 .............................................................................................................................................................................................. ........................2 Anfotericina B X.......................................................... ..


En fechas recientes han ocurrido epidemias severas de leishmaniasis visceral. Las leishmaniasis cutáneas y visceral son enfermedades tradicionalmente relacionadas con las modificaciones del medio ambiente y el desarrollo económico. con frecuencia asociada al Sida entre los drogaditos intravenosos. Este libro. contribuye de manera importante al conocimiento y a la lucha contra las leishmaniasis. por su gran calidad. es de primera importancia en la lucha mantener un buen nivel de vigilancia difundiendo su conocimiento. En ausencia de vacuna. Como las leishmaniasis representan enfermedades de gran diversidad clínica y epidemiológica en lo que se refiere al parásito. un conocimiento puesto al día que permite identificar y responder a cualquier situación epidemiológica.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 11 Prólogo Durante las dos últimas décadas las leishmaniasis han ido creciendo con una notable extensión geográfica y un mayor número de casos notificados. al vector y al reservorio humano y/o animal. creando en muchos países un problema de salud pública nuevo o empeorándolo. Estas situaciones pueden ser las habituales o pueden presentarse de manera completamente nueva debido a factores de riesgo emergentes tal y como aparece la leishmaniasis en el sur de Europa. la Organización Mundial de la Salud recomienda para la lucha contra las leishmaniasis un diagnóstico precoz seguido del tratamiento inmediato asociando medidas específicas adaptadas a cada situación epidemiológica para controlar los vectores y reservorios. la construcción de presas para cultivos. agricultores de India o Nepal que duermen junto a sus vacas sagradas. los nuevos proyectos agrícolas. la deforestación y las migraciones de gentes no inmunes a zonas endémicas. frecuentemente mortales. trabajadores que deforestan la selva primaria amazónica para abrir nuevas vías de comunicación en Brasil o para realizar prospecciones petrolíferas en Colombia. en especial con los procesos de urbanización. Philippe Desjeux CDRS Organización Mundial de la Salud . las familias que viven en pésimas condiciones sanitarias junto a sus animales domésticos en Afganistán o Siria. Los niños que cuidan el ganado en Etiopía o Sudán. sobre todo en los países de habla hispana. El libro que tenemos en las manos es buena prueba de ello. en el este de África y en el subcontinente Indio. todos tienen algo en común: están expuestos a la picadura de un flebotomo infectado y al riesgo de contraer una leishmaniasis cutánea o visceral.


quien además me ha ayudado de manera ímproba en lo informático. ha sido muy sensible en nuestro caso y ha permitido que el libro llegue a su destino. muy especializados y escritos en inglés. muchos otros datos emergen del trabajo rutinario de Rafael Ortiz. El buen hacer de los restantes compañeros del Servicio de Parasitología y el apoyo constante de la Dirección del Centro Nacional de Microbiología y de la Dirección del propio Instituto. para la Leishmaniasis del Instituto de Salud Carlos III. procurando ser ponderados y exigentes en los aspectos más generales. La hemos transgredido. por lo que sólo son conocidos en el ámbito de los especialistas. Teresa Gárate y Esperanza Rodríguez hicieron valiosas sugerencias al texto. Al pertenecer el libro a una colección –por otro lado cuidadosamente editada por la Junta de Castilla y León– tenía que reunirse en formato y contenido con los otros hermanos ya aparecidos. Dr. Estas páginas son en gran medida consecuencia del trabajo realizado por el Laboratorio de Referencia. hoy Centro Colaborador de la OMS. Por ir dirigido al amplio espectro de graduados en ciencias biomédicas. el de entomología de la Tesis de Ricardo Molina. una y otra vez por varios motivos. conforman un ambiente agradable en el día a día. el material iconográfico se debe al esfuerzo de Jean Marc Lohse y. sin embargo. Rufino del Álamo. lo referente a la reacción en cadena de la polimerasa de las investigaciones de Beatriz Gutiérrez–Solar. en fin. Emilia García. profundizando sobre todo en la leishmaniasis mediterránea. sin embargo. el de inmuno–diagnóstico de los trabajos de Carmen Cañavate y Mohammed El Bali. dentro de una gran libertad. María Aguilera y Margarita Bravo.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 13 Introducción Sobre las leishmaniasis se han escrito libros y monografías por primerísimos maestros por lo que el tratado que hoy presentamos no puede ser sustituto de ninguno de los anteriores. El capítulo de taxonomía es deudor de la Tesis de Maribel Jiménez Alonso. la leishmaniasis canina de Javier Nieto y Fernando González. la respuesta inmune en los enfermos coinfectados por Leishmania y VIH de Javier Moreno. se han tratado las leishmaniasis en sus distintas vertientes. El editor. Muchos capítulos son compendio de las publicaciones científicas y tesis doctorales hechas en los diez últimos años por nuestro equipo. Con Las leishmaniasis: de la biología al control hemos pretendido hacer una obra para aquellos postgraduados interesados en una aproximación rigurosa y actualizada. . Éstos son. Ellos son los auténticos hacedores de este libro.

Philippe Desjeux del CTD/OMS. en especial al Dr. homenaje a los amigos y colaboradores. El autor. sobre todo. Este libro es. 1997 .14 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Quiero expresar mi agradecimiento a aquellos compañeros y amigos que han enriquecido la obra aportando valiosas fotografías de sus colecciones particulares.

Javier Moreno. Christ s College. Con el sentido de concisión propuesto en la obra original. por orden alfabético.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 15 Notas a la segunda edición Ha sido muy gratificante ir viendo a lo largo de estos cuatro años la aceptación que el libro ha tenido entre colegas y estudiantes españoles e iberoamericanos. hemos podido realizar la segunda edición del mismo. hemos elaborado un nuevo capítulo (capít. útil. Confiamos que esta segunda edición sea agradable a la lectura y. tratamiento y control. El material iconográfico ha sido cambiado y ampliado sustancialmente. hemos actualizado aquellos aspectos más significativos de cada capítulo. sin poder ser exhaustivos pues cada año se publican casi 300 trabajos de leishmaniasis. Cambridge Septiembre. Javier Nieto. X) dedicado al perro en lo que se refiere a la historia natural de la infección/enfermedad. V) se ha respetado el perro como reservorio. Mi agradecimiento se repite con igual intensidad a todos mis colaboradores de la primera edición y a los que se han ido incorporando de manera entusiasta: Carmen Chicharro. 2000 .A. Fernando Laguna. Mar Ares y Mª Carmen Ramírez. y también a la positiva actitud de la Junta de Castilla y León. Rogelio López–Vélez.. Vélez. Ricardo Molina. Por el contexto en el que aparece nuestra leishmaniasis. Una vez más. de manera especialísima. Israel Cruz. En capítulo aparte (capít. María Flores. sobre todo. Philippe Desjeux. un nutrido grupo de especialistas amigos ha querido releer y comentar el texto para conseguir una visión más precisa de cada capítulo. diagnóstico. Miguel Angel Morales. patología. Gracias a la generosa ayuda de Intervet S. clínica. veterinario del equipo. Javier Nieto e Iván D. a Carmen Cañavate. En él me ha ayudado. El autor . Carmen Chicharro. a través de Fernando Franco y Antonio González. Mi agradecimiento va.


La población en riesgo se eleva a 368 millones de personas. Las cifras que manejan los países sólo son aproximadas como lo prueba la diferencia entre la detección pasiva y activa de casos4. Entre estos dos polos hay una gama amplia de posibilidades clínicas. un grupo de enfermedades que cursan como úlceras cutáneas o como graves afectaciones viscerales. La mayoría de las leishmaniasis son zoonosis rurales o periurbanas por lo que el humano se infecta sólo de manera esporádica. IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Los protozoos del género Leishmania causan las leishmaniasis.000 enfermos han muerto al comienzo de los años . Se piensa que la prevalencia tiende al aumento pues se detectan casos en zonas hasta ahora libres y. además.6 (mapa 2. lo que sobrepasa con creces las estimaciones anteriores2. La prevalencia e incidencia sólo pueden ser estimadas de manera tentativa por ser enfermedades de transmisión rural.000 viscerales y casi 1. La mayor parte de los casos viscerales se concentra en el subcontinente Indio y en el este de África (mapa 1. y porque muchos casos no son diagnosticados por falta de atención médica o por ser asintomáticos3. localizadas en zonas remotas. Por tanto.500. pag. 236). leishmaniasis cutáneas difusas o lesiones recidivantes. a que hay más número de enfermos declarados7. estos protozoos son. según la zona geográfica. Por el contrario. 236). se calcula que 250. sólo en el estado de Bihar. insecto vector y sujeto susceptible conforman la cadena epidemiológica. además. Según la especie de Leishmania causante. podemos estar frente a úlceras cutáneas de evolución benigna que en ocasiones se complican como formas mucocutáneas. con una prevalencia de 12 a 14 millones de enfermos y una incidencia de unos dos millones de casos nuevos anuales. Las leishmaniasis aparecen en 88 países de diversos contextos geográficos.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 17 I. En otras ocasiones podemos estar frente a formas viscerales de evolución fatal que. de ellos 500.000 personas han contraído la enfermedad desde 1993 o en el sur de Sudán donde unos 100. Orden Diptera). las antroponosis son de transmisión fundamentalmente urbana. animal parasitado. El mayor impacto lo representan las epidemias de leishmaniasis visceral en India donde.000 cutáneos9. pag. parásitos obligados de los macrófagos del hospedador vertebrado. Al menos existen veinte especies patógenas de Leishmania que son transmitidas por la picadura de los flebotomos (clase Insecta. pueden derivar –a pesar del tratamiento– a leishmaniasis dérmicas post–kala–azar. mientras que el 90% de los casos cutáneos aparece en el suroeste de Asia y norte de África5.

WHO (ed. En el sur de Europa se ha constatado un aumento de casos ligado a la infección por VIH1. Soc.. 1991.10 y también en población inmunocompetente8. WHO/HQ.35 Zijlstra EE. Tesis. Med. Report on the consultative meeting on LEISHMANIA /HIV co-infection. a la transformación medioambiental que conlleva la alteración de la humedad y vegetación potenciando la aparición de reservorios e insectos involucrados en la leishmaniasis. 1992. Quart. Trop. Hyg.). 27 págs. más que por la propia la guerra civil11. En: Information on the epidemiology and control of the leishmaniases by country and territory. Statist. Clin. 14: 417–423 Gradoni L y cols. Rome 1994. Hyg. al compartir jeringuillas1. Rev. a la mejor detección de los enfermos y. J. Desjeux P. en el caso de la coinfección Leishmania/VIH. 245 págs.. WHO/LEISH/95.18 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 90. Today 8: 104–105 Badaró R y cols. Dis. 43: 257–259 Desjeux P. 1996. Parasitol. 1996. 1986. epidemiological and clinical studies. . R. El incremento global de casos se debe a la penetración de colonos en la selva y medio rural. a la mala rotulación de barrios y viviendas en la periferia de grandes ciudades próximas a áreas de transmisión activa. 1996. Geneva. Referencias 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Alvar J y cols.8. Hlth.. Microbiol. 45: 267–275 Desjeux P. J. Geneva. 90: 234–235 WHO. 10: 298–319 Ashford RW y cols. 1997. 1995. Med. 1993. Am. Universidad de Amsterdam. WHO. The Leishmaniases. En: Kala-azar in the Sudan. Trop. a la interrupción del uso de insecticidas contra el paludismo.. 1990. Dermatol.. Clin. a las migraciones de poblaciones por distintos motivos. CTD/MIP/WP.93. 1992. Wld. 154: 1003–1011 Copeland HW y cols. Infect. Trans.

Leishmania es un parásito digénico porque realiza parte de su ciclo biológico en el tubo digestivo del hospedador invertebrado en forma flagelada (promastigote. tras varios días. . los macrófagos parasitados son ingurgitados por otro flebotomo. Cuando un flebotomo parasitado ingurgita sangre de un vertebrado.1 Ciclo biológico Este parásito fué descrito en 1903 por Leishman82. alcanzan la capacidad infectiva (metaciclogénesis) ya en la proximidad de la probóscide quedando así dispuestos para ser inoculados. sobre todo los macrófagos. foto 1). Una vez el parásito en los capilares cutáneos del hospedador vertebrado. entre los que destaca el óxido nítrico. Desde entonces se llevó a cabo una serie de infecciones experimentales a voluntarios para demostrar el poder patógeno del nuevo protozoo1. todas estas moléculas son vertidas en el espacio intravacuolar. Donovan31 y Wright167 a partir de biopsias viscerales y cutáneas de enfermos de la India. Pero Leishmania evade esas reacciones inmunológicas inespecíficas del macrófago para vivir y multiplicarse en su interior. inocula con su saliva los promastigotes presentes en la probóscide. látigo.91. y la liberación de hidrolasas lisosomales. y en el vertebrado dentro de las células del sistema reticuloendotelial. con lo que se cierra el ciclo101 (figura 1). en forma aflagelada o amastigote (foto 2). Si sobreviven las leishmanias. mastigos. De la eficacia de la respuesta inmune y la virulencia de este protozoo depende la progresión de la leishmaniasis. en cuyo intestino se liberan los amastigotes que recuperan la forma de promastigotes y. EL PROTOZOO II. se produce su fagocitosis por el macrófago que lo engloba en una vacuola parasitófora para tratar de eliminarlo mediante una cascada de metabolitos derivados del oxígeno. del gr.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 19 II.

2) Ataque y penetración por fagocitosis en un macrófago. 11) Multiplicación de amastigotes y diferenciación en promastigotes. 14) Migración hacia la parte quitinosa del tracto digestivo. consecuencia de la picadura del flebotomo. 7) Ruptura de un macrófago muy cargado. 3) Fusión del fagosoma con el lisosoma. 1) Promastigotes en los capilares sanguíneos. 15) Promastigotes infectivos libres en la probóscide. 8) Fagocitosis de amastigotes libres por un macrófago. 9) Ingestión de un macrófago parasitado por un flebotomo al ingurgitar sangre. 6) Multiplicación intravacuolar de amastigotes. 13) Multiplicación en región pilórica e íleo con flagelos achatados fijándose en la pared. liberándose los amastigotes. Ciclo de Leishmania en los hospedadores vertebrado e invertebrado26. 12) Multiplicación de promastigotes e inserción de flagelos entre los microvilli del endotelio digestivo. 10) Ruptura y liberación de amastigotes en el tracto digestivo del flebotomo. . 4) Diferenciación del promastigote en amastigote.20 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 4 5 3 6 2 7 1 8 9 15 10 14 11 13 12 Figura 1. 5) Multiplicación del amastigote en la vacuola parasitófora.

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II.2 Leishmania
II.2.1 Filogenia Este protozoo flagelado está encuadrado en el Reino de los Protistas ingestadores164, de la siguiente manera83: Reino Subreino Filo Subfilo Clase Orden Suborden Familia Género PROTISTA Haeckel, 1866 PROTOZOA Goldfuss, 1817 SARCOMASTIGOPHORA Honigberg–Balamuth, 1963 MASTIGOPHORA Deising, 1866 ZOOMASTIGOPHOREA Calkins, 1909 KINETOPLASTIDA Honigberg, 1963 TRYPANOSOMATINA Kent, 1880 TRYPANOSOMATIDAE Doflein, 1901 Leishmania Ross, 1903
La multiplicación de las especies de Leishmania en las diferentes porciones del tracto digestivo de los vectores, hace que se puedan agrupar en hipo–, peri– y suprapilarias. Las primeras son las más primitivas desde el punto de vista evolutivo y están representadas en la actualidad por Sauroleishmania spp, cuya transmisión se sigue haciendo por contaminación fecal; son propias de reptiles y no son patógenas75, pero sus orígenes se remontan al periodo Jurásico donde proliferaban los grandes reptiles a los que parasitaban. Desde entonces se ha depurado la relación entre las especies de Leishmania, sus vectores y reservorios hasta llegarse a la estrecha vinculación actual72. En una situación intermedia en la escala filogenética, se encuentran las leishmanias de multiplicación peripilórica pero ya de transmisión anterior, agrupadas en el subgénero Viannia, todas del Nuevo Mundo, las cuales parasitan mamíferos primitivos como son los armadillos, perezosos y osos hormigueros. Las leishmanias del Viejo Mundo se multiplican en las porciones suprapilórica (próximas a la probóscide), son parásitas de mamíferos más actuales, incluído el hombre, lo que indica que son las más recientes en la escala evolutiva. En efecto, el desarrollo del aparato picador–chupador se considera una especialización tardía de los insectos, circunstancia que aprovechan los parásitos para ser transmitidos. II.2.2 Morfología y membrana
Leishmania pasa por una serie de etapas. Cuando los promastigotes se
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encuentran anclados a las microvellosidades del tubo digestivo del flebotomo, lo hacen gracias a un flagelo muy largo; el cuerpo mide unas 10 µm y tiene el kinetoplasto muy próximo al núcleo celular, se denomina promastigote nectomona70. Al progresar hacia porciones anteriores del estómago, el cuerpo se hace más rechoncho y el flagelo –rico en lipofosfoglicanos– se achata para facilitar su adhesión a las lectinas que revisten el tubo digestivo, el kinetoplasto está en posición anterior y carece de capacidad infectiva; se llama entonces promastigote haptomona114. Hacia los diez días después de haber entrado en el insecto, el promastigote pierde la adherencia al cambiar la configuración del lipofosfoglicano, el flagelo se hace muy largo en comparación con el cuerpo fino y corto, hay una bolsa flagelar grande rellena de vesículas exocíticas y material de secreción, deja de multiplicarse pero recupera la infectividad, y se sitúa ya de manera libre en la hipofaringe, listo para ser inoculado; es el promastigote metacíclico132. Una vez que el promastigote ha sido inoculado a su hospedador vertebrado, el kinetoplasto está paralelo al núcleo, la bolsa flagelar se hace muy profunda, el cuerpo se ovala, y el flagelo empieza a reducir su tamaño; esta forma se llama paramastigote71. Antes de las primeras 24 horas de haber penetrado en el macrófago, el amastigote ha completado su forma típica en el macrófago. Los amastigotes son redondeados, de unas 2 a 4 mm de diámetro; contienen núcleo y kinetoplasto que toman coloración púrpura con la tinción de Giemsa, aunque el segundo más intensamente (foto 1). En ocasiones, entre el kinetoplasto y la pared celular, se observa un rudimento de flagelo llamado rizoplasto. La forma de amastigote es de presentación intracelular, alojada en la vacuola parasitófora del macrófago, vacuola que suele variar de tamaño dependiendo de la especie parásita. Varias son las características morfológicas y fisiológicas de Leishmania75. Tanto el promastigote (en cualquiera de sus formas) como el amastigote son células bien organizadas (foto 3), con una membrana citoplásmica en cuya superficie se dispone el glucocálix o cubierta de gluconjugados que actúa como interfase entre el parásito y el medio externo en el que se encuentre (tubo digestivo del flebotomo o vacuola parasitófora del macrófago), glucoconjugados que son clave para la supervivencia del parásito. En la bolsa flagelar hay una mayor concentración de moléculas propias del glucocálix. Debajo de la membrana se disponen en espiral los microtúbulos subpeliculares que confieren una morfología relativamente estable y cierto movimiento contráctil63. La membrana celular del promastigote se invagina en una bolsa para alojar al flagelo, constituido por nueve pares de microtúbulos periféricos y uno central, siendo sus componentes principales la actina y tubulina. Este flagelo, de unas 20 µm de longitud, se encastra en
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la matriz celular en el llamado corpúsculo basal que es un conjunto de microtúbulos. El flagelo establece contacto con la membrana de la bolsa flagelar mediante hemidesmosomas. El núcleo está formado por una doble membrana en cuyo interior se encuentra el nucleolo y la cromatina, condensada en histonas52. En el citoplasma se encuentran los retículos endoplásmico liso y rugoso en conexión con el núcleo, y los ribosomas formando cadenas arrosariadas, independientes de los retículos27. El aparato de Golgi está compuesto por media docena de sacos en conexión con unas vacuolas 51; además hay lisosomas, vacuolas lisas, enzimas metabólicos, cuerpos amorfos, gránulos de iones de Mg++, Ca++ y Zn++ y acantosomas81,90. En los amastigotes y en los promastigotes más evolucionados, sobre todo los metacíclicos, aparece un orgánulo lisosomal voluminoso llamado megasoma, cargado con una serie de cisteín proteinasas, enzimas proteolíticas de 18 a 31 kilodaltons, asociadas con la capacidad invasiva96,119. En la proximidad del corpúsculo basal se encuentra el kinetoplasto (foto 4), estructura rica en ADN que pertenece a la única y gran mitocondria celular existente13. El cuerpo celular tiene unas 15 µm de longitud. Las leishmanias se alimentan heterotróficamente. El metabolismo (revisado en54) de los carbohidratos es incompleto hasta ácidos orgánicos y CO2 mediante fermentación aerobia por glucolisis y por la ruta de las pentosas fosfato89. La glucosa es utilizada como fuente energética: el azúcar es acumulado a través de la membrana gracias a un sistema de proteínas transportadoras, pero también por un sistema que incorpora la glucosa citoplasmática dentro del glucosoma, organela donde está la mayoría de los enzimas de la glucolisis100,107 y donde suceden los primeros pasos de la misma utilizando una pequeña cantidad de enzima78. La compartimentalización de la glucolisis en los glucosomas es algo muy característico, de hecho, éstos suponen el 4% del volumen del parásito, lo que da idea de la importancia que tienen. El aporte energético más importante se hace, sin embargo, a partir de los carbonos de los aminoácidos168. En lo que se refiere a los ácidos nucleicos, las leishmanias no son capaces de sintetizar de novo las purinas aunque sí las pirimidinas58; entre los metabolitos más importantes se encuentran las putresceínas y espermidinas. De forma general se acepta la multiplicación asexual (agamogonia) en Leishmania, por bipartición longitudinal de los promastigotes, con excepción de las formas metacíclicas que no se dividen: primero el núcleo, luego el corpúsculo basal, después se forma el flagelo y finalmente el soma. Los amastigotes pueden dividirse bien por bipartición o por división múltiple. La membrana celular es una bicapa lipídica convencional, pero en su superficie se han identificado una serie de moléculas relacionadas con la capacidad invasiva del parásito; estas propiedades se resumen en la tabla 1
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EPIDEMIOLÓGICO
Tabla 1. Moléculas principales de la membrana de Leishmania y propiedades
MOLÉCULA FUNCIONES * * * * 500.000 copias por promastigote y anclaje GPI Polimórfica y conservada entre las especies de Leishmania Es un metaloenzima con acción proteasa Aparece en promastigotes y amastigotes pero en éstos está en el lisosoma * Fijación a los linfocitos CD4+ humanos para interferir la inducción de la respuesta inmune * Defensa frente a los enzimas proteolíticos del flebotomo * Penetración en el macrófago directamente o por el receptor C3 * Protección dentro de la vacuola parasitófora frente a los enzimas lisosomales del macrófago * Regulada por tres clases de genes según se trate de promastigotes en fase de cremiento logarítmico, estacionario o amastigotes REF.
15,38,39,99 16,28,40
gp63
33,44,48,49
62
3,22,25,147
154
74,99,127 ,128,152,154
gp46
* Mayoritaria y anclaje GPI * Presente en el subgénero Leishmania pero ausente en Viannia * Resistente a la degradación proteolítica en el macrófago
* 5 millones de copias en el promastigote, muy poco abundante en el amastigote. Anclaje GPI * Resistencia a la degradación por las hidrolasas lisosomales en el flebotomo y en el macrófago * Se deposita en el extremo flagelar para anclarse a los microvilli intestinales del insecto *Protección del promastigote frente al complemento C5b–9 * Fija la fracción C3b del complemento en la superficie del parásito para reconocer receptores CR3 y CR1, y las integrinas LFA–1del macrófago * Inhibe la respuesta oxidativa del macrófago * Inhibe la producción de óxido nítrico en el macrófago * Protección de las hidrolasas lisosomales del macrófago * Metaciclogénesis mediante incorporación o pérdida de azúcares *Varios millones de copias y anclaje GPI * ¿Papel en la invasión del macrófago? * ¿Precursores del LPG? * ¿Anclaje de otras moléculas? * Inhibidores en la induccón de NO
125 61,97 67 ,85
LPG
68,92,93,1 12,159
67 ,77
29,77 14 ,1 1 3,1 1 18
46,68,1 7 1 46 30 60,92,98 23,94,1 31
Fosfolípidos de glucosilinositol
93 120,1 34 1 34
hay elementos circulares o episomas. Cromosomas. en realidad. Las más abundantes. Este sistema de anclaje es de extraordinaria importancia en la biología de Leishmania43. llamado ADN del kinetoplasto o ADNk141. y hasta cuatro megabases en los de mayor tamaño115. al contrario. Estos cromosomas tienen un tamaño de unos 0. siendo el ADNg más del 80% del total84. cromosomas homólogos pueden aparecer como dos bandas.5 x 107 pares de bases50. favoreciendo la penetración de Leishmania22. Ciertos cromosomas no homólogos pueden migrar conjuntamente como una misma banda y. Recientemente se ha puesto a punto un protocolo que simplifica el análisis cromosómico166. por lo que el número exacto de cromosomas no es bien conocido11. y un ADN extracromosómico situado en la única mitocondria. En particular.109. que se divide independientemente. con unos 3.144. Los cromosomas poseen dominios centrales conservados y extremos polimórficos . encargado de la multiplicación del parásito.136.0 megabases165.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 25 (revisado en101). una estructura en mosaico y cuando se realiza el estudio del cariotipo se parte de 107–108 promastigotes.59. hay ADN en forma de minisatélites y microsatélites que son secuencias repetidas en tándem. infantum tiene un genoma de 35. revisado en126) y a los macrófagos por receptores. con un genoma constituido por 34 a 36 cromosomas. localizadas a lo largo del genoma en regiones no codificantes o que caracterizan los extremos de los cromosomas como secuencias asociadas a los telómeros. Además.35 a 3. El material genético de los protozoos del orden Kinetoplastida está organizado en cromosomas.133. El tamaño del genoma de Leishmania (en su versión haploide) varía con las especies. Quizás se puede deber a que una cepa aislada es. Además. L. hasta el punto que es casi específico de cepa20. II.65.2. El patrón del cariotipo de Leishmania obtenido mediante electroforesis de campo pulsado es difícil de estudiar al no condensarse durante la mitosis.145.15 megabases en el caso de los minicromosomas.161. se anclan a la membrana del protozoo mediante una estructura glucosil–fosfatidil–inositol (GPI.5 megabases (3. En general se acepta que Leishmania es un parásito diploide y funcionalmente asexual. por lo que el patrón de bandas de una electroforesis sería resultado de los cariotipos de los diferentes clones existentes en cada aislamiento6.55 x 107 nucleótidos) con 36 cromosomas entre 0.3 Organización genómica Los protozoos pertenecientes al orden Kinetoplastida presentan un ADN genómico (ADNg) localizado en el núcleo celular. la glicoproteína de 63 kilodaltons (gp63) y el lipofosfoglicano (LPG). además de extremadamente polimórfico.135. localizados en el núcleo.129.

panamensis4. Entre ambas partes del cromosoma hay una región subtelomérica que interviene en la segregación cromosómica y tiene interés taxonómico49. Éstos se procesan mediante la adición de una secuencia conservada de 39 nucleótidos en el extremo 5´. Algo similar se ha detectado en el valle andino de Huanuco (Perú). por regla general. los intentos de formar híbridos en el vector –en definitiva. infantum y L. Se produciría .1 y III.110. hay una serie de hechos que así lo indican: a) Leishmania es predominantemente diploide. Aunque este tipo de reproducción no se ha demostrado en Leishmania. Durante los diez últimos años se ha ido sugiriendo la hipótesis de la reproducción sexual6. Se considera que una espeice es clonal cuando los descencientes son idénticos a los progenitores. un nicho ecológico cerrado. b) La formación de híbridos naturales ha sido descrita en varias ocasiones. dando lugar a ARNm monocistrónicos individuales. no se ha demostrado que los genes de Leishmania contengan intrones y. peruviana y L. Hasta el momento. arabica mediante estudios de isoenzimas y análisis de la organización genómica41. formadas por secuencias repetitivas que no se condensan durante el ciclo mitótico.2).26 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO o regiones teloméricas. serín como fotocopias.158 (ver apartados III.69. es decir. Mucho se ha especulado al respecto.139. braziliensis mediante tipificación isoenzimática. y poliadenilación en el extremo 3´. este protozoo puede amplificar segmentos de su genoma como amplicones minicromosomales. braziliensis y L. de un roedor del desierto y de un perro doméstico. lo que impide el estudio de estos cromosomas por métodos convencionales80. Sin embargo. denominada secuencia “spliced–leader”. o para hacerlo más vulnerable a la acción de un medicamento. que se consideraron híbridos naturales de L. Bajo condiciones de estrés o presión medicamentosa. los genes se transcriben como precursores de ARN policistrónicos. al igual que otros protozoos parásitos existe intercambio genético. donde se podrían entrecruzar las cepas en la naturaleza– han fracasado siempre56. Ambas coexisten en la misma zona y comparten un único vector. en Arabia Saudí se aislaron dos cepas. de hecho. cariotipos y RAPD32. Phlebotomus papatasi. donde se ha demostrado la existencia de hídridos de L. hace falta inactivar ambos alelos para lograr un mutante nulo homocigoto (“knockouts”)21. major y L. tropica79 y de L. cuando se quiere reemplazar un gen para que el parásito pierda su virulencia y ser así utilizado como vacuna. A este proceso se le conoce como “trans–splicing”155 Reproducción del parásito: ¿clonalidad o sexualidad?. Algunos autores han filmado en el laboratorio la formación de híbridos (sincariontes) de L.104. Así. lo que permitiría amplias oportunidades de asociación entre las dos especies.

si no que éstas no son suficientemente frecuentes para romper la estructura de la población clonal155.106. cambios en la patogenia e incluso podría cambiar el concepto de especie162.121. Se les atribuye la misma función que al ADN mitocondrial de otros sistemas celulares como es contener los genes que codifican los ARN ribosomales y algunas proteínas de la mito- . dependiendo de su dominancia. además de su dotación cromosómica.142. Kinetoplasto. y son resultado de la amplificación de secuencias genómicas9. Está constituido por un disco visible al microscopio óptico que contiene 107 pares de bases de ADN mitocondrial o ADNk24. Toda esta discusión no es puramente académica pues la recombinanción genética podría tener implicaciones médicas y taxonómicas. hubiera reproducción sexual. existirían clones importantes y clones menores. La clonalidad no implica la ausencia de recombinaciones genéticas en poblaciones naturales del parásito. el cariotipo está representado por un grupo reducido de cromosomas altamente conservado y un juego amplio de cromosomas variables.108.84. frente a los que se desarrollan resistencias tal y como sucede con los plásmidos bacterianos137. por tanto. En el caso concreto de Leishmania. Su proceso de replicación ha sido motivo de varias revisiones110. se han identificado elementos genéticos circulares de 30 a 200 kilobases que contienen múltiples copias de los genes que codifican los enzimas desdobladores de ciertos fármacos. existiría una conservación global del cariotipo84. en cada especie. Se originan como respuesta a la presión ejercida por ciertos medicamentos.130.140. En Leishmania existen. Estos elementos son resultado de un proceso de amplificación del genoma a partir de un cromosoma fuente108. dentro de la membrana mitocondrial y de carácter inusual en la naturaleza14.53. se favorecería la unión entre grupos de cromosomas en los individuos de una población y. concatenadas covalentemente143. únicos para cada aislado10.50. maxicírculos y minicírculos (foto 4). El ADNk contiene unos 50 maxicírculos de 30 a 40 kilobases los cuales poseen una región conservada y otra variable13.86. El ADNk representa hasta el 20% de todo el ADN del parásito y está formado por una red gigante de miles de moléculas circulares. En el genoma de Leishmania. además.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 27 una elevada divergencia en los cariotipos10 con líneas clonales uniparenterales donde las células hijas serían idénticas entre ellas. por el contrario.157. Si. los minicromosomas que pueden aparecer espontáneamente o como consecuencia de la exposición a condiciones adversas como la presión medicamentosa.138. como es la transferencia de la resistencia a fármacos. Es una estructura que poseen los protozos pertenecientes al orden Kinetoplastida. ADN circular extracromosómico y minicromosomas.158 se apoya en el hecho de que. Esta hipótesis156.

de acuerdo a su tamaño5. no parece suceder siempre pues se ha comprobado la estabilidad de ciertas clases de minicírculos en el tiempo y en áreas geográficas distantes18. por ser claves en la adaptación a los distintos ambientes y jugar un papel importante en la virulencia del parásito. Una misma cepa puede permanecer inalterable mientras que las secuencias de sus minicírculos pueden cambiar por mutación o recombinación con otras cadenas de minicírculos ya existentes42 lo que. proteínas antioxidantes161. Variación en la expresión proteica. primer eslabón en la adaptación del protozoo a los distintos medios en los que ha de vivir en sus distintas versiones morfológicas y con los requerimientos fisiológicos de cada fase. etc. la familia de las histonas por ser importantes en la organización y función del ADN nuclear que también son reconocidas por los sueros de enfermos con diferentes formas de leishmaniasis y en la leishmaniasis canina103. El paso de promastigote a amastigote es una situación progresiva de estrés para el parásito con lo que supone de cambio morfológico drástico.66 y contribuye a la evolución rápida del ADNk35.64. De sumo interés. están las de choque térmico o heat shock proteins (hsp)114. Este proceso postranscripcional es conocido como edición de ARN o RNA editing12. Entre otras destacan las proteínas ribosomales que intervienen en la fase de elongación de la síntesis de proteinas e inducen la respuesta humoral132.151. Los minicírculos son las moléculas más pequeñas del ADNk. encargados de la maduración de los ARN primarios. finalmente. El ADNk contiene de 10. esos minicírculos forman parte de la estructura y replicación del propio ADNk34. Los genes que regulan la expresión de las proteínas hsp son inducibles por el cambio de temperatura en el insecto poiquilotermo (entre 22 y 28ºC) y el hospedador vertebrado homeotermo (37ºC).. Tienen los ARN guías.123).87.73. deriva en una gran variabilidad de los mismos14. Las distintas especies de Leishmania tienen de ocho a veinte familias de minicírculos. la proteína homóloga a los receptores de la kinasa C activada (LACK) que interviene en muchas funciones de regulación celular55. sin embargo.000 a 20. por supuesto.36.37.45.57. y ello con la consiguiente inducción de unas proteínas estructurales y sustitución de otras (ver las revisiones19. K39) que actúan como “motor” del parásito y también con fuerte capacidad de inducir la respuesta de anticuerpos146. Ciertas proteínas mayoritarias.148-150. las kinesinas (ej. Esta variabilidad.000 minicírculos que poseen una secuencia variable en el 80% de los nucleótidos y unos 120 pares de bases conservados47.28 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO condria8. Los minicírculos del ADNk transcriben ARN guías. implicados en la corrección del ARNm que es codificado por los maxicírculos y. con un tamaño que oscila entre 450 y 2500 pares de bases dependiendo de la especie.105. como la .76.

El choque térmico no es el único mecanismo que provoca la expresión proteica de las hsp pues pueden contribuir otros fenómenos. Parasitology 101: 337–43 Descoteaux A y cols.120. Eur. Today. J. UNDP/World Bank/WHO: Geneva.). 1996. El hecho de que la expresión de las hsp sea rápida y a concentraciones relativamente altas dentro del macrófago. J. 1903. Chang KP y Bray RS (ed. 1989. Mol. Eukaryotic Microbiol 44: 408–411 Barker DC. Referencias 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Adler S.). 1989. 40: 53–62 Benne R y cols. 1970.. Parasitol. 1965. 21: 161–169 Cruz AK y cols. Immunol. 1993. 24: 253–272 Blaineau C y cols. R. 1982. Biochem.. Med.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 29 hsp60. Parasitol.. Plasmid 2: 20–40. Zool. 1991. Soc. Parasitol. 1987. 1990.. 1992. Natl. Parasitol. Rev. 33: 419–437 Alcina A y cols. Parasitol. Trop. Mol. sugiere su participación en patogénesis122. J. Microbiol. 1985. Proc Nat Acad Sci 90: 1599–1603 Chakrabarty R y cols. Borst P y Hoeijmarkers J. Indian J. 1990.. 1987. 1991. 7: 139–141. 1987. Trends Genetics. 44: 499–529 Chang KP y cols. 1995. Res.. Sci. 1987.. Nucl. 1997. Biochem. Beverley SM y Coburn CM. 1940. Annu. Proc. Today 14: 437–438 Clos J y Krobitsch S. son sintetizadas durante el estrés térmico17 pero a partir de 42ºC se interrumpe definitivamente su síntesis2. Parasitol.. Acad. 1983. Med. 82: 632–635 Chan J y cols. Mol. Biochem. 1990. 1–30 Chatterjee SN y Sen Gupta PC. 37: 235–246 Brandau S y cols. Biochem. Acids Res. hsp70 y hsp83. 1999. Parasitol.. 42: 133–142 Bishop RP y Miles M A. como la propia fagocitosis del parásito en el macrófago152. 1990. 1991. Biochem... En: 25 26 27 28 29 30 31 32 33 . Today 8: 174–177 Bastien P y cols. Hyg. Parasitology 110: 21–30 Dwyer DM y Gottlieb M.. J. Sci. 1986. 1998. 264: 7483–7489 Davies C y cols. Parasitol. 3: 174–184 Bastien P y cols. 1992. Biochem. 275 págs. Parasitol. Natl. BMJ 2: 79 Dujardin JC y cols. Acad. 1989. Chance ML y Walton BC (ed. 31: 158–166 Bañuls AL y cols. Chem. Biochem. 1985. USA 89: 11944–11948 Borst P.. Págs. USA 86: 2453–2457 Chance ML y Walton BC. J. 310: 225–232 18 19 20 21 22 23 24 Brewster S y cols. 146: 2747–2753 Donovan C. Mol. Parasitol. Biol. Biochem. Parasitol.. Trans. Parasitol.. 1979. Biochem.. Mol. Chang KP y Chaudhuri G. Amer. 1992. 24: 73–79 Bouvier J y cols. En: Biochemical characterization of Leishmania. Proc. 11: 6925–6941.. Elsevier.. En: Leishmaniasis. Bouvier J y cols. Mol. Amsterdam. 58: 70–76 Chaudhuri G y cols. 172: 121–127 Alexander J y Russell DG. J. Mol.39: 848–856 Comeau AM y cols. 46: 293–302 Blum B y Simpson L. Adv.

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LAS LEISHMANIASIS:
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76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87
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96 97 98 99 100 101 102
103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
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LAS LEISHMANIASIS:
33
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Biochem. J. 256: 13–21
34
IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
por lo que se les considera las técnicas más sensibles y específicas en taxonomía. TAXONOMÍA Las distintas especies de Leishmania son indistinguibles en lo morfológico y. Entre los métodos bioquímicos fenotípicos más utilizados encontramos la caracterización mediante isoenzimas y los anticuerpos monoclonales. La necesidad de diferenciar y caracterizar las poblaciones de los parásitos para establecer mejor el diagnóstico. con o sin sondas.1 Técnicas fenotípicas de caracterización III. hecho en el que se basa el presente método taxonómico99. sin embargo. etc. es decir. ha dado lugar a que se desarrollen métodos de caracterización extrínsecos e intrínsecos. III. que no son de carácter adaptativo.1 Caracterización mediante isoenzimas Los enzimas componen el grupo de moléculas proteicas del que se sirven las células para catalizar las reacciones del metabolismo. Métodos de caracterización de Leishmania. Cada isoenzima presenta distintos grupos ionizables en función de los aminoácidos que componen esa proteína. pronóstico. causan lesiones que evolucionan de forma variopinta.. el tipo de lesión. tratamiento. el fenotipo. control e influencia que la variación intraespecífica puede tener en la epidemiología de la enfermedad. La clasificación de las leishmanias no está cerrada de forma definitiva por la dificultad de establecer el límite de especie en organismos cuya multiplicación probablemente no es sexual (o no es sexual de forma predominante) y por el hallazgo de nuevas especies patógenas. Los primeros hacen referencia a características externas al propio parásito. parece claro que el binomio especie–patogenia no es si no una correlación relativa que depende de la virulencia propia de cada especie y de la respuesta inmune que establece cada hospedador. Entre los genotípicos son muy utilizados el análisis de fragmentos de ADN. por lo que la taxonomía de este género reviste especial importancia médica.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 35 III.1. como es clasificarlos a partir de la procedencia del sujeto infectado. admitiéndose para una misma función ligeras alteraciones estructurales en la molécula del enzima (isoenzima). Estas diferencias. En cualquier caso. y la amplificación del genoma. Si se someten a una electroforesis en zona . Los intrínsecos son más precisos pues analizan el propio genoma del parásito. están representadas en la secuencia de ADN y por tanto en su expresión protéica.

infantum (syn. shawi L. gerbilli L.36 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 2. chagasi) Phytomonas L. garnhami) L. hertigi deanei turanica* venezuelensis* Leishmania Herpetomonas L. L. L. mexicana (syn L. killicki L. Clasificación del género Leishmania. guyanensis L. donovani L. lainsoni Leptomonas Viannia Crithidia L. major Trypanosoma Leishmania L. L. pifanoi) L. tropica L. naiffi L. L. braziliensis L. amazonensis (syn L. colombiensis* L. aristidesi L.227 Familia Género Subgénero Especie Endotrypanum L.203. archibaldi L. basada en caracteres intrínsecos (isoenzimas) y taxonomía numérica60. enrietti Blastocrithidia L. panamensis L. equatorensis* * Especies sometidas a reclasificación . peruviana L. arabica Sauroleishmania Trypanosomatidae L.

braziliensis de L. Ecuador19. Bolivia65.8. Preferimos utilizar el acrónimo `ZM´ para zimodema.148.194 y Nicaragua163. (V.192.235. donde es la técnica de referencia. (V.65.234.117. El papel de resevorios y vectores en las especies americanas se estudió aislando los parásitos de ellos y tipificándolos mediante isoenzimas.) naiffi causante de lesiones cutáneas en Brasil cuyo reservorio parece ser el armadillo de nueve bandas (Dasypus novemcinctus)119. Los grupos dedicados a taxonomía de Leishmania en el sur de Europa utilizan geles gruesos de almidón como sustrato y los mismos 15 sistemas enzimáticos.) lainsoni responsable de leishmaniasis cutáneas221.116.49.204. posteriormente se ha estudiado la variabilidad intraespe- . lo han hecho en Belice70. Los parásitos de una especie que poseen los mismos perfiles enzimáticos pertenecen a un único zimodema143. El subgénero Viannia también fué estudiado al comienzo de esa década69. En el Viejo Mundo destacaremos la separación de L. L. posteriormente. todos ellos responsables de formas cutáneas. más raramente poliacrilamida o. El soporte sólido para la separación ha de ser hidratado y poroso.9. guyanensis159. Perú67.231. Panamá232. amazonensis. por último. por la distancia de migración que cada una alcanza en función de su punto isoeléctrico. (V.) colombiensis de Colombia y Panamá115. compartiendo así idénticos criterios. Se ha utilizado en muchos protozoos y en Leishmania en particular. nomenclatura dada por el Laboratoire dÉcologie Médicale de Montpellier.123.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 37 sobre soporte sólido.) shawi parásito de monos amazónicos124.162. amazonensis y más tarde se establecieron las diferencias bioquímicas entre L. L. guyanensis166. (V. Colombia46. en los 90 se logró diferenciar L. se individualizó L.219. L. L.40. peruviana17 y. (V.212.105. roedores (Psammomys obesus y Meriones crassus) y flebotomos (Phlebotomus papatasi)135.55. La nomenclatura aceptada es la descrita por Chance53.125. y L.159. (L. major mediante siete sistemas enzimáticos aplicados en cepas de Iraq6. Guatemala183.164. En 1980 se estudiaron 30 cepas de L.) equatoriensis en el mismo país88.160. en la caracterización de Leishmania se emplea acetato de celulosa113. La electroforesis de enzimas es una herramienta potente para estudios taxonómicos y epidemiológicos54. Guayana francesa59. se pueden separar de acuerdo con su carga.) venezuelensis relativamente común en el país homónimo 39. L.205. tropica y L. Especialmente útil ha sido la aplicación de este método en la taxonomía de Leishmania en el Nuevo Mundo.215.61.192. Más en concreto.120.50.122. Además de una serie de casos clínicos atípicos por una u otra especie. Leishmania major ha sido identificada en humanos. se han descrito nuevas especies como L.190. equivalente a `MON´. Brasil18. braziliensis y L. gel de almidón que proporciona un tamiz que intensifica la separación45.

donovani circunscrito a Asia y este de África. . a la discriminación genotípica mediante la sonda pDK–20.185. donovani. con una serie de variantes8. infantum y L. turanica aislada del roedor Rhombomys opimus en Rusia y Mongolia226. al realizar el análisis factorial de correspondencia aplicando los índices de similitud de Jaccard y Nei. L.103 y Marruecos201. y L. tropica.121. vectores de L. archibaldi. vector principal de L.128. chagasi -propia de América– a L. infantum frente al antroponótico de L. L.203. reducido el problema a si ambas tienen que ser agrupadas en un sólo complejo o si son dos.188. a la que nos vamos a referir más abajo73. archibaldi. Leishmania tropica presenta una gran variabilidad intraespecífica con. península Arábiga y próximo y medio Oriente62. L. infantum que se extiende por China. cuenca mediterránea y norte de África. Esta especie se encuentra de Turquía81 a Marruecos donde. En conclusión. donovani. En L. major por su distinta movilidad electroforética178. ha sido aislada del perro91.132. Este estudio coincide con otro efectuado anteriormente128. al menos.179. La identidad de las especies visceralizantes ha planteado discusiones. donovani.217. Aún más. infantum en el sujeto inmunocompetente. se llega a un dendograma con dos grupos fénicos bien diferenciados167: L. chagasi. se considera por la mayoría idéntica a L. finalmente reagrupada con L. L. donovani y L. donovani. estudiada al final de los años 7056. Para los menos se trata del complejo donovani formado por las especies L.146. de forma concluyente. major estableciéndose cuatro zimodemas sobre 135 cepas de Israel132. En contra de la separación217 se argumenta que Phlebotomus argentipes. lo que determina el carácter antroponótico de L. y L. b) el grupo etario infantil que. y L. infantum con la GOT–1 es considerado de poca magnitud para independizarlas114. por tanto.101. y el ZM–26 que se extiende por el África subsahariana. hoy se acepta la separación atendiendo a los aspectos epidemiológicos dispares.38 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO cífica de L. infantum quedando.201. Para la separación se alega: a) el carácter zoonótico de L. killicki durante una epidemia de leishmaniasis cutánea en Túnez202. arabica ha sido separada de L. Por último. 28 zimodemas133. Argelia29.30. a los análisis de filogenia y. el hecho de que sólo se encuentre variación entre L. Sin embargo.177. aethiopica. se han descrito 13 zimodemas134. Los dos grandes zimodemas de esta especie son el ZM–25 distribuído por las regiones presaharianas de Túnez196. infantum en la cuenca mediterránea. en gran medida. donovani en India. También se han propuesto nuevas especies como L. Sin embargo. a pesar de ser una antroponosis. y c) las diferencias enzimáticas que se encuentran con el sistema del glutamato oxalacetato transaminasa (GOT). localizada en el este de África. suele ser afectado por L. tiene un carácter antropofílico mucho más marcado que Phlebotomus perniciosus o Phlebotomus ariasi.

infantum es mayor en los sujetos VIH+ que en los inmunocompetentes. En segundo lugar.151. han demostrado su presencia en el hombre.58.199.108.2.184. Francia e Italia. la inmensa mayoría de los aislados –de origen visceral– es ZM–1 con pocas excepciones76. En el perro. En la cuenca mediterránea se han descrito 25 zimodemas de L. el ZM–24 en Portugal y el ZM–29 también en nuestro país4.36.155 en los que el tropismo parece estar determinado por su situación inmunológica más que por el arquetipo bioquímico de la cepa10. la variabilidad de L. el zimodema más común es el ZM–1. 4 y 5. major como se venía diciendo182. pero que sin duda ampliarán esta lista. 188. han descrito en Granada una serie de zimodemas. 185.183. algunos de esos zimodemas se repiten de forma reiterativa entre los sujetos VIH+: en España se han descrito los zimodemas ZM–183. zorro.189 . la visceralización de los zimodemas cutáneos es muy frecuente debido a la anergia de los sujetos VIH+5. 29.107. 190 y 20187. infantum aisladas en la cuenca mediterránea.85. responsable del 90% de todos los casos de leishmaniasis visceral y del 20% de las cutáneas.186. ciertos zimodemas (10 hasta la fecha) sólo han sido encontrados en inmunodeprimidos63. Existen datos de dos zimodemas afectando simultáneamente al mismo hospedador humano200. y en Italia las variantes ZM–136.35.199. En tercer lugar. ZM–1 y ZM–3459.86. En un enfermo coinfectado por Leishmania y VIH también se ha visto la coexistencia de dos zimodemas en la lesión oronasal que sufría. 28 y 80 en las viscerales12. infantum aisladas de enfermos inmunocompetentes con leishmaniasis han puesto de manifiesto los zimodemas ZM–1. 77 y 10537. cuyo tropismo se resume en las tablas 3. 199 y 25357. En lo que respecta a los flebotomos. los estudios de caracterización de cepas de L. 78. En zorros de Portugal. aún sin correspondencia con la nomenclarura aceptada en el sur de Europa152-154.195. De P. perro.180. infantum en distintos hospedadores.134. De unas 230 cepas de L.78.168.150.197. tropica o L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 39 Los estudios de caracterización de cepas de L. De forma más particular en España. todos menos el 78 se han visto en España. 29 y 33 en las lesiones cutáneas. España y Francia. con 18 . Martín–Sánchez y cols. 198. también con un par de centenares de cepas estudiadas. la tipificación de cepas procedentes de pacientes inmunodeprimidos ha desembocado en varios aspectos novedosos. Sin embargo. si bien los ejemplos estudiados de ambos hospedadores son escasos1.102. En primer lugar.76.192. infantum aisladas del humano.220. y más en particular en España. en Phlebotomus perniciosus se han encontrado los ZM–1. y en ratas de Italia y España sólo se ha aislado el ZM–1.80. A partir de los años 80 se hizo la llamada de atención de que la leishmaniasis cutánea en el sur de Europa era en realidad producida por esa especie y no por L. y el ZM–1. o canino186.106. 76. rata y flebotomo. ariasi se ha aislado el ZM–1 en Portugal.

182 76 182 82 86 ZIMODEMAS CUTÁNEOS ZM-1 ARGELIA ESPAÑA FRANCIA GRECIA ITALIA MALTA PORTUGAL TÚNEZ ZM-11 ZM-24 ZM-29 ZM-33 184 167.40 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 3.30.124 216 12.76.198.183 128.194.181.134 33.200 128.200 75 83 82–85 78 44 34.124 ZM-27 ZM-28 ZM-72 ZM-77 ZM-80 ZM-98 240 181.18 182.110 ZIMODEMAS ZM LV LC+LV DE LEISHMANIA 24 X INFANTUM AISLADOS DE ENFERMOS COINFECTADOS 1 X X 28 29 X X 33 34 77 X X 78 X 136 183 185 X X X 188 190 198 X X X 199 201 253 X X X X .200 85 78.200 43.182 198 132 213 86.185 167.200 ZM-34 ZM-78 ZM-111 156 29–31 13. infantum humanos en la cuenca mediterránea y referencias descriptoras ZIMODEMAS VISCERALES ZM-1 ARGELIA EGIPTO ESPAÑA FRANCIA GRECIA ISRAEL ITALIA MALTA MARRUECOS PORTUGAL TÚNEZ 29.181. Caracterización enzimática de aislados de L.132 213 109 3.167.167.

80) MALTA MARRUECOS PORTUGAL TÚNEZ P(78) P(64.126. Caracterización enzimática de aislados de L.76. G= gato.134) Z(36.136) R(35.134) Z(1. 86. Caracterización enzimática de aislados de L.188. Z= zorro.186) P(58) P(154) P(154) 1 11 29 34 (94) 72 77 (94) 98 102 105 108 199 199 var NP130 P= perro. Las referencias se citan entre paréntesis (modificado de Jiménez105) ZM ARGELIA CHIPRE EGIPTO ESPAÑA P(30) (43) P(20) P(12.150 ) P(220) P(74. R= rata Tabla 5.168) FRANCIA P(128.85.74.189 76 78 150 188 152 P.134) P(33.186) Z(193) G (176) GRECIA ITALIA P(134. 128. infantum de diferentes reservorios.188.144) P(86) P(203) (150) (74) P(74.183.186. ariasi España Francia Portugal 1 76.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 41 Tabla 4. infantum de diferentes especies de flebotomos ZM P.80. neglectus Argelia Italia Grecia .199 197 180 102 76.113 149 137 24 152 4 188 28 29 76 33 77 78 105 190 199 P. 145.144. 172) P(2–4.229) P(80–82. 172.) R(77. perniciosus Argelia España Italia Malta Argelia 188 76. perfiliewi P.199 188. 76.2.189 37 78 94 94.

Estos métodos se basan en: a) la posibilidad de cortar fragmentos de ADN mediante enzimas de restricción en lugares conocidos de la secuencia. además.22. 33. c) la facilidad de hibridar una hebra de ADN de una cepa problema con un fragmento bien caracterizado de ADN (sonda) de una especie conocida. hasta el punto que el ZM–1 sólo se aisla en la mitad de los casos (frente al 90% en las leishmaniasis viscerales del inmunocompetente) y. III. lo que conduce a que sea menor el número que se presenta en ellos10. hibridación con sondas de ácidos nucleicos y técnicas de amplificación (PCR). En función de estas propiedades. es ajeno a la respuesta inmune de los pacientes y se puede detectar en las infecciones activas pero también en las pauciparasitaciones. básicamente.79. III. 77. Los fragmentos . es independiente de los cambios morfológicos del protozoo a lo largo de su ciclo biológico. en caso de que ambas sean complementarias se produce hibridación. 28. el ADN. por sus hábitos. El hecho de que aparezcan repetidamente variantes en los sujetos VIH+ que no se hallan en los sujetos inmunocompetentes ni en los perros (en ambos casos después de dos centenares de aislamientos estudiados). Como hipótesis plausible y complementaria a la anterior. en presencia de iniciadores de la reacción. cuando reconocen su secuencia complementaria (generalmente 4 a 6 nucleótidos). ha hecho sugerir que estos pacientes. dejando expuestas cada una de ellas a la manipulación con sondas. etc. la otra mitad. 29.42 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO zimodemas63.38.26. enzima polimerizador y nucleótidos.2 Técnicas genotípicas de caracterización Las técnicas de tipificación basadas en el análisis del genoma tienen como ventaja que actúan sobre un material que permanece invariable a lo largo de la vida del parásito. siendo transmitidos por la sangre compartida en las jeringuillas11. infecciones crípticas. podrían actuar como reservorios de esos zimodemas.141. lo que indica que el ADN molde y la sonda pertenecen a la misma especie. las técnicas de caracterización genotípicas son.1 El polimorfismo en el tamaño de los fragmentos de restricción El RFLP se sustenta en la primera de las características indicadas: los enzimas de restricción leen la secuencia de ADN y. b) la capacidad de separar las dos hebras de ADN por calor. d) la posibilidad de construir una hebra de ADN sobre su molde complementario. 34. todas ellas con sus variantes. cortan las hebras de ADN en tantos fragmentos como puntos de corte encuentren. se ha propuesto que el sistema inmune del paciente inmunocompetente podría seleccionar y eliminar los zimodemas menos virulentos.14. tres: análisis del polimorfismo en el tamaño de los fragmentos de restricción (RFLP). 78 y los nuevos zimodemas.2. se lo reparten los ZM–24.

239 ). a pesar de que los minicírculos están sometidos a tasas altas de mutaciones (ver revisiones 28. en lo que es la excepción entre todas las especies de Leishmania que no suelen ser más de ocho. Leishmania major. L.224.75. tropica con el problema que supondría por ser especies que se solapan en las mismas zonas geográficas y causar lesiones muy similares. Con sondas de ADNk se confirma genotípicamente la separación de L. La detección de la hibridación se realiza marcando las sondas de forma radiactiva o no radiactiva (quimioluminiscencia.138. como ya se ha indicado41.3). podría presentar hibridaciones cruzadas con otras especies. la última introducida en América en el periodo de la Conquista y colonización112. usada en diagnóstico (tabla 16) y otra variable de interés para estudios filogenéticos (ver apartado II.31.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 43 obtenidos se separan mediante electroforesis en geles de agarosa de acuerdo a su tamaño.212.139. al igual que L. y dentro del subgénero Viannia quedan incluidas L. infantum y L. Por el contrario.104. chagasi se consideran la misma especie.34. .2 Hibridación con sondas del ADNk del kinetoplasto Los minicírculos del ADNk tienen una región conservada. biotina–avidina. L. Sin capacidad aparente de producir lesiones mucocutáneas por metástasis aunque sí por contigüidad. L. por la proximidad filogenética entre ellas84. etc. III. La cantidad de bandas que puede aparecer entre las especies e incluso dentro de la misma especie indican la proximidad o lejanía filogenéticas entre las cepas en estudio147. pero en la práctica son identificadas sin mayor dificultad111. aunque se ha visto que algunos minicírculos pueden permanecer invariables. el grupo de especies capaces de producir lesiones viscerales no ha sido de fácil discriminación genotípica hasta fechas recientes. presentando un patrón más o menos complejo de bandas que recuerda las huellas dactilares (fingerprint)16. braziliensis. mexicana y L. Al estar formado el ADNk por más de 10. la detección de las regiones conservadas y variables se facilita considerablemente por lo que es utilizada en taxonomía y diagnóstico.54. La complejidad del patrón de fragmentos encontrados por RFLP se reduce cuando desde el gel son transferidos a filtros de nitrocelulosa (southern-blot) y se hibrida con sondas de ADN223.000 minicírculos. braziliensis. El southern-blot e hibridación con sondas de ADN descansa en la segunda y tercera características indicadas. o sea.131. con sus más de 20 familias de minicírculos. guyanensis y L. jugando con subidas o bajadas de la temperatura. como L. En realidad. panamensis24.127.).2. peruviana queda clasificada dentro del subgénero Viannia140.2. en la posibilidad de desnaturalizar (separar) las dos hebras de ADN mediante calor o hibridarlas (unirlas) con una sonda en función de su complementariedad. aethiopica104.

equatoriensis al no ser reconocidas. se utiliza para evaluar la sensibilidad de las sondas mediante diluciones límite del ADN molde y para identificar la especie a partir de medios de cultivo85. La diferenciación entre L. mexicana72. braziliensis210.129. infantum. L. L. forzando el revelado de las hibridaciones. major. III. capaz de diferenciarlas en dos claros patrones de hibridación73. por ejemplo.71. Ésta es una herramienta especialmente útil en aquellas zonas donde aparecen ambas especies. Así. L. donovani y L.2. major. entre otros.218. tropica. se ha logrado gracias a una sonda (pDK20) obtenida a partir de una librería genómica de L. La hibridación por contacto es la aplicación diagnóstica de las anteriores.4 Aplicaciones de la hibridación con sondas Las aplicaciones más significativas en la detección y caracterización del género Leishmania son: La hibridación in situ se realiza sobre portaobjetos cuando hay muy pocos parásitos en el medio de cultivo y se visualiza siempre con métodos no radiactivos. al igual que lo hace la sonda ß500–DNA obtenida a partir de una secuencia repetida del gen de la ß–tubulina y que no está presente en el subgénero Leishmania (Leishmania)157. el producto obtenido de una biopsia se frota sobre un filtro de nitroce- . L. Entre las sondas de ADNg. Con resultados similares de especificidad han sido utilizadas las de ADN genómico en las leishmaniasis del Nuevo Mundo. pero tiene como ventaja que respeta la morfología de los parásitos25. como es el este de África y Asia menor. la 7–059. es una técnica que exige meticulosidad en la astringencia de los lavados. infantum ha sido capaz de diferenciar las especies L. Esta sonda viene a incidir en la necesidad de reclasificar L.111.44 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO III. incluso L.3 Hibridación con sondas de ADN genómico El análisis de fragmentos del genoma y su hibridación posterior con sondas se ha revelado útil en la taxonomía del género Leishmania. infantum/L. propuesta años antes mediante tipificación isoenzimática128 pero no aceptada de manera general al ser una técnica fenotípica. donovani y. el gen que codifica la proteína de membrana gp63 ha permitido la caracterización de diferentes especies pertenecientes al subgénero Viannia233. La hibridación en manchas es una técnica de carácter cuantitativo pues define la presencia o ausencia de ADN complementario en el filtro de nitrocelulosa. construida a partir de una genoteca de ADN copia de L. También se han utilizado genes bien definidos como sondas. colombiensis y L.2. como había sido sugerido por caracterización isoenzimática (ver Tabla 2)51. aethiopica.

y en sintetizar cadenas nuevas en presencia de cadenas molde.191. La hibridación por aplastamiento es una técnica extraordinariamente útil en entomología médica pues ahorra mucho tiempo en disecar los estómagos de los flebotomos recolectados en los estudios de campo. Mediante una primera desnaturalización del ADN por calor. los insectos capturados se aplastan sobre un filtro que es hibridado con sondas de Leishmania para determinar el porcentaje de positivos130.238.98.97. III. basada en el ADN recombinante. esta sonda es capaz de detectar promastigotes en el tubo digestivo de Lutzomyia longipalpis. Hay casos en los que la poca densidad parasitaria no ha permitido el diagnóstico correcto con este método23.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 45 lulosa para enfrentarlo a una sonda que ha de ser muy sensible y específica para detectar los pocos parásitos existentes en presencia de ADN extraño (el del propio sujeto. chagasi96. o lo que es igual. se separan las dos cadenas que van a actuar de molde.). en la posibilidad de desnaturalizarlas en presencia de calor o renaturalizarlas al bajar la temperatura.236. es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La técnica de PCR se basa en la complementaridad de las dos hebras de ADN.104. luego se baja la temperatura para favorecer la unión de los iniciadores a las hebras precedentes y se sintetizan las nuevas cadenas en presencia de enzimas catalizadores de la polimerización y de nucleótidos en exceso.5 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y sus variantes: RAPD y PCR-RFLP La última técnica taxonómica a la que nos vamos a referir. se logra amplificar la secuencia diana hasta un millón su tamaño inicial. de contaminantes bacterianos.207. para ello. de unas 18 o 20 bases. como Thermus aquaticus y Thermus thermophylus. Al repetir estos ciclos de desnaturalización y elongación 20–30 veces.141. etc. en un proceso que dura pocas horas. se puede detectar aún estando en cantidades exiguas (fentogramos. Se trata de una técnica fácil.207. pero la long-PCR logra hasta 20 kilobases). enzimas termoestables de bacterias que soportan temperaturas superiores a 80ºC sin perder su actividad. siendo profusamente utilizadas las del kinetoplasto34. gracias a unos iniciadores de la reacción de polimerización de la segunda cadena.2.239. de exquisita sensibilidad y espe- . hasta un sólo parásito) mediante amplificación de un trozo de su secuencia (normalmente hasta 900 pares de bases. gracias a las ADN polimerasas. Estos iniciadores. El ADN de una cepa en cultivo o de amastigotes de una biopsia. vector de L. Se ha desarrollado una sonda que reconoce menos de 100 promastigotes de las especies visceralizantes. son sintetizados en el laboratorio a partir de secuencias conocidas y se unen a la hebra molde en caso de ser complementaria.

La PCR ha sido también empleada para el estudio de las especies que visceralizan222 y cuando los productos amplificados se hibridan con la sonda B4 Rsa.95. ha permitido establecer la `PCR múltiple´. La amplificación por RAPD permite la discriminación entre los distintos géneros del Orden Kinetoplastida169. sin embargo. como la leishmaniasis dérmica post–kala–zar o PKDL174. se puede discriminar entre ellas27. La amplificación del ADNk mediante PCR e hibridación con la sonda B–18. Una variante de la PCR. por consiguiente.142. braziliensis. lo que viene a señalar la variación intraespecífica abriendo interrogantes sobre su significado patogénico y epidemiológico.228 y entre especies del género Leishmania109.208. además. permite predecir recaídas en los enfermos coinfectados por Leishmania/VIH (en el 45% se detectan los parásitos 3 a 5 meses antes que con las otras técnicas48.173. La PCR ha sido ampliamente utilizada en el diagnóstico de las leishmaniasis del Nuevo Mundo.211. Así.171. La PCR permite. en una sola reacción se alcanza un diagnóstico altamente sensible y que diferencia las distintas especies del Nuevo Mundo según los tamaños de los productos amplificados. específica de L. La estandarización de un sólo protocolo de trabajo para realizar la PCR.297. El valor predictivo de la PCR es considerable pues detecta con mucha anterioridad la presencia de parásitos en enfermos que han sido tratados y.209. con lo que ello supone para discriminar entre especies que sólo ocasionan lesiones cutáneas autolimitadas de aquellas que pueden evolucionar a formas mucosas42. La señal de amplificación de secuencias específicas de ADNk o ADNg se incrementa si se realiza una posterior hibridación con sondas (lo que permite.68. utilizando de manera simultánea los iniciadores de distintas especies. su uso con fines taxonómicos aunque el proceso se alarga un par de días). llegándose a distinguir entre los subgéneros Leishmania y Viannia.46 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO cificidad170. utiliza iniciadores arbitrarios diseñados al azar de sólo unas 10 a 12 bases y temperaturas bajas para facilitar su unión a la hebra diana237. Aún más. sangre e incluso flebotomos28. ciertas limitaciones en su reproducibilidad dependiendo. por ejemplo. Esta técnica es ampliamente utilizada en taxonomía por su rapidez y no requerir el diseño de iniciadores a partir de secuencias conocidas. ser aplicada a la detección del parásito en las biopsias. enzima termoestable usada y otros factores del sistema158. . sin presentar amplificaciones cruzadas con otros tripanosomátidos32. infantum21. llamada random amplified polimorphic DNA o RAPD. Tiene. además. de las marcas de termocicladores. o permite establecer el riesgo de evolucionar a formas tórpidas.175 (ver VI.3). ha permitido identificar este parásito en diferentes microrroedores y marsupiales en plantaciones de café en Colombia7.2. mediante RAPD se ha podido estabecer un buen número de variantes o genotipos dentro de la especie L.

1980. Trans. hemos podido establecer cuándo los enfermos co–infectados por Leishmania y VIH recaen o se reinfectan. 14: 541–546 15 Alvar J y cols. Med. En: Euroleish IV Workshops. Trop. 1983.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 47 Si la caracterización fenotípica o genotípica tiene como fin último agrupar individuos para establecer sus conexiones biológicas y también sus relaciones con la patogenia. 1989. 52: 121–124 5 Abranches P y cols. La combinación de la PCR-RFLP. Soc. Rioux JA (ed. dentro de una especie. Hyg. J. Trans. Med. R. Today 10: 160–163 1 11 Alvar J y Jiménez MI. Rev. Son los llamados marcadores traza. J. Hyg.. Trop. 1990. 1986. 74: 169–177 9 Aljeboori TI y Evans DA. 1992. Trop. Trans. Parasitol. 1978. Rev.. 1989.. Med. 78: 263 21 Bañuls AL y cols. En: Leishmania... Hyg. 1996. Med. incluso los individuos. CNRS INSERM IMEEE.. Clin. lo que tiene especial importancia para imputar de manera correcta lo que son fracasos terapéuticos165. 1987.. Trop. 427–432 4 Abranches P y cols. AIDS 8: 854 12 Alvar J y Ortíz M. Tunisia. el análisis de los individuos permite hacer el seguimiento de cómo se van propagando en un nicho. y posterior digestión del producto amplificado mediante enzimas de restricción. Trop. 72: 56–65 7 Alexander B y cols. Montpellier. Págs. 1984. Hyg. Med. En el caso de L. amplificación de una región definida del genoma usando cebadores específicos.R. 1994. Hyg. Tunis. Vol. Parasitol. Today 3: 174–184 23 Barker DC. Microbiol. Hyg. R..).. J. Parasitol. C2: 42 6 Al–Taqi M y Evans DA. Coll. Soc.Hyg. Med. Soc.. 1990. Trans.. Soc. Res.. R. 84: 526–529 18 Arias JR.. Ibér. Hyg. extra: 45–50 13 Alvar J y cols. Hyg. Referencias Abranches P y cols. Soc. 1998. Folia Parasitol.. Trop.. Praha 46: 10–14 22 Barker DC. Med. 34: 1098–1108 19 Armijos RX y cols. 1987.): S125–S146 . Acta Tropica 69: 41–50 8 Aljeboori TI y Evans DA. Am. Med. 1993. Med. Applications éco-épidémiologiques. J. Hyg. 1994. Am. Trans. Dermatol. Rev. Health Strategies and Tools in Leishmaniasis. 43: 614–618 14 Alvar J y cols. 77: 420–421 2 Abranches P y cols. Parasitology 99 (Suppl. Clin. int. 1990. Trop. infantum. Soc. 42: 424–428 20 Azab ME y cols. 1980. 1985. es decir.. Am. Parasitology 99: 301–309 17 Arana M y cols. amplificando un minicírculo del ADNk y digiriéndolo con enzimas. R. 1997. R. Trop. Med. 87: 197–200 3 Abranches P y cols. 1984. 10: 298–319 16 Angelici MC y cols. 1999. 74: 178–184 10 Alvar J. Epidemiology. Trop. Trans. Taxonomie et phylogenèse. Parasitol. Trop. permite obtener patrones que diferencian especies52 y.

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. Mol. 1990.). R. Am. Nucl. Ann. En: Leishmaniasis: The Current Status and New Strategies for Control. 66: 243–246 220 Shetata M y cols. 1986. Proc. J. Med. 1991. 1989. Ann. 1993. Comp. 35: 722–731 236 Wilson K y cols. Nat. Med. Parasitol. Nucl. 1984. 1990. Soc. Trop. 1989. 84: 227–228 221 Silveira FT y cols. Ann. Ann. Trop. Trans.. Págs.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 53 218 Schoone GJ y cols. Biochem. Trans.. Biochem. 1986. Parasitology 101: 327–335 227 Thomaz–Soccol V y cols. 82: 547–554 232 Vásquez AM de y cols.. Parasitol.. Comp... Hum... Mem.. Med. Biol. 68: 104–106 228 Tibayrenc M y cols. Sci. 1990. 1990. 12: 217–236 225 Spithill T W y Samaras N. R. Mol. Hum... Parasitol. Med. Med. Parasitol. 1982. NY... Comp. Parasitol. 98: 503–517 224 Spithill TW y Grumont RJ. 84: 784–785 235 Weigle KA y cols. Science 234: 975–979 240 Youssef M y cols.. Parasitol. 78: 363 230 Urgel R y cols. Hart DT (ed. Acad. Inst. Proc. Parasitology 105: 183–192 223 Southern EM. 1991. J.. 1987. 1987. Trop. Am. 18: 6531–6535 238 Wirth DF y McMahon–Pratt D. USA 792: 6999–7003 239 Wirth DF y cols. Natl. Trop. Parasitol. Hyg. Acids Res. 1975. USA 90: 1335–1339 229 Tzamouranis N y cols. Sci. Hyg. Hyg. 1990. 1998. Ann. 64: 152–15 . Parasitology 117: 1–13 234 Wahba MM y cols. 24: 23–37 226 Strelkova MV y cols. 1992. 1993. Acad. Trop. 131–136 231 Vasconcelos IAB y cols. 1991. Plenum Press. 73: 345–353 219 Shaw JJ y cols. Parasitol. Hyg. Oswaldo Cruz 82: 289–292 222 Smyth AJA y cols. Trop. 43: 619–622 233 Victoir K y cols. Med. Acids Res.. 1988. J. Hum.. Mol. 19: 5787 237 Williams JGK y cols. Soc. Exp. 1984..


con humedad relativa alta. Al menos 70 de las 600 especies y subespecies conocidas son capaces de transmitir este protozoo38. en cuyo interior se intuye el adulto (foto 7).20. solares abandonados. huecos de árboles viejos.105 (foto 5).19. Los flebotominos son insectos holometábolos. Los intentos para reproducir la infección en otros vectores no han prosperado. cuatro estadios larvarios. Se suceden cuatro etapas larvarias mediante mudas consecutivas (foto 6). El tórax es . inmediatamente después. leñeras.61 (figura 2). IV.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 55 IV. El género Sergentomyia es vector solamente de sauroleishmanias. En cada puesta se depositan de 50 a 100 huevos de los que eclosiona la larva de fase 1 al cabo de cuatro a seis días gracias a un espolón que tiene en su cabeza con el que abre la cáscara99. patas muy largas y todo el cuerpo recubierto por cerdas (foto 8). barbacanas.15. La puesta se hace en lugares arenosos. puestas a comer sobre un voluntario4. La oviposición se ve mediada por las feromonas. en penumbra. EL VECTOR IV. etc.2 Morfología Los adultos son dípteros de pequeño tamaño. Los huevos son ovalados de unas 350 µm de largo por 100µm de ancho. alas lanceoladas.1 Biología Los vectores de Leishmania son insectos nematóceros que pertenecen a la Subfamilia Phlebotominae. flagelados no patógenos del humano propios de reptiles.100. alcanzándose la forma de pupa hacia la tercera semana48. color amarillento. alcantarillas sin agua. antenas largas y probóscide desarrollada como aparato picador–chupador (foto 9). una de pupa y la forma de adultos36. Algunas especies del género Lutzomyia en América y del género Phlebotomus en el Viejo Mundo son vectores de Leishmania. como madrigueras. con superficie en forma de escamas que hacen dibujos de interés taxonómico22-24. vertederos. Los machos son fitófagos de forma exclusiva y sólo las hembras son hematófagas. temperatura constante y ricos en material orgánico para que se puedan alimentar las larvas cuando eclosionen6. La cabeza tiene dos ojos compuestos. hormonas que actúan como atractivo y estimulante sexual14. con la excepción de la transmisión mecánica por las moscas hematófagas Stomoxys calcitrans alimentadas sobre una úlcera e. 2–3 mm. con metamorfosis completa que incluye la fase de huevo.

66.90.54. La saliva posee sustancias tensioactivas y antiplaquetarias como el maxadilan. Las alas están recubiertas por escamas o microtriquias y muchas cerdas. En el macho hay una fuerte armadura genital (foto 10. Una vez alimentadas.61.92 .11. acostumbran a avanzar dando saltitos en zig–zag y la picadura es más dolorosa que la de los culícidos. Los últimos segmentos abdominales de la hembra constituyen dos lóbulos laterales y dos cercos (figura 4b). Tienen actividad crepuscular y hasta pasada media noche. los flebotominos se encuentran distribuidos por amplias zonas del mundo. atrayéndose mutuamente por las feromonas102 y por la diferencia de frecuencias en el batir de las alas durante el cortejo nupcial101.1. Sobre el maxadilan se habla más en detalle en VI. silencioso. siempre y cuando la temperatura sea superior a los 18ºC y no haya viento43.58. figura 4a) capaz de sujetar a la hembra durante el apareamiento para depositar su semen en las espermatecas de la pareja (foto 11). . En lo que se refiere a la fenología. con un pico de densidad hacia la primera quincena de julio y otro más marcado en septiembre7. El vuelo es corto. En cada uno de los tres segmentos torácicos fusionados se articula un par de patas. realizando su ciclo vital completo durante todo el año en áreas tropicales y de mayo a octubre en la región paleártica. Un animal puede sufrir docenas de picaduras en una sola noche.64. las hembras vuelven a sus refugios naturales para reposar y filtrar la sangre antes de buscar el lugar de oviposición que sucederá unos 4 a 5 días más tarde35.56.25.56 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO robusto en el que se insertan las alas y los halterios o alas transformadas que sirven para balancear el vuelo.85. e incluso más. con distribución entre el nivel del mar y los 1500 mts. Phlebotomus perniciosus. la apirasa y las desintegrinas. sobreviven a los rigores del invierno (diapausa) en cuarto estadio larvario72.106. que provocan la extravasación de sangre en el punto de la picadura y su fluir fácil por el canal alimenticio 73. suele presentar una dinámica estacional bifásica.74. El apareamiento se produce 24 horas después de eclosionar los adultos desde la fase de pupa ya que los machos emplean este periodo para rotar la genitalia a su posición definitiva. Los hábitats varían desde los propios de selva húmeda a regiones muy áridas. El abdomen posee diez segmentos. los tres últimos modificados para consitutir la genitalia52. recubiertas de cerdas.59. entre toda una gama de posibilidades. Estos dos acmés suelen fundirse si la climatología es más húmeda2.91.

LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 57 ADULTO PUPA HUEVO LARVA Figura 2. A f B cl mb lr mx a lb cb A : B : a : cb : cl : f : lb : lr : mb : mx : pm : vista anterior vista posterior antena cibario clípeo faringe labio labro-epifaringe mandíbula maxila palpo maxilar pm Figura 3. Cabeza de una hembra de flebotomo (tomado de Jobling32) . Ciclo vital de un flebotomo.

Genitalia de una hembra de flebotomo (tomado de Killick-Kendrick y cols... co p v f b ce Figura 4.50) . B.Genitalia del macho de Phlebotomus perniciosus (tomado de Léger y cols.. e l Fig. A.. .51) c c : cerco e : espermateca l : lóbulos laterales.58 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO e b: ce: co : e: f : p: v : bomba genital cerco coxito estilo filamentos genitales parámetro valvas del pene.

En la mayoría de los flebotomos se observa un orificio perfecto hacia las 6 horas después de la ingesta.62.69. a pesar de muchas interrogantes sin resolver32.83. Una vez que el promastigote ha escapado de la membrana peritrófica. se une con las lectinas del tubo digestivo (revisado en31). una vez . inserta el flagelo entre las microvellosidades del intestino medio torácico y el cardias.86.96. en forma de ruedas dentadas67.12.13. por su parte.3 Metaciclogénesis Los acontecimientos que ocurren en el protozo desde la picadura hasta que se alcanza la metaciclogénesis se conocen relativamente40.103.29. Los alimentos ingeridos (azúcares) en el primer día de vida y los enzimas digestivos del vector. digiere la hemoglobina gracias a la acción proteasa de la gp6312 y sintetiza enzimas quitinolíticos para poder escapar de la membrana peritrófica del estómago y situarse en un punto más ventajoso para ser transmitido86. se explica por qué es tan depurada y específica la relación entre las especies de flebotomo y protozoo. de localización posterior en las lutzomyias95. el flagelado va progresando –a la vez que se multiplica activamente– hacia porciones anteriores en un proceso de unión–desunión de azúcares y lectinas.97.83. gracias a los azúcares del LPG concentrados en la punta del flagelo50. De forma simultánea el insecto comienza a formar la membrana peritrófica en la primera hora después de la ingesta. glicoproteínas y microfibras de quitina embebidas en una matriz de proteoglicano. del LPG y gp63 propios de cada especie de Leishmania. De darse esta condición. Los promastigotes.3). Las moléculas mayoritarias de la superficie de Leishmania (la gp63 y. El promastigote. se necesitan unas 24 a 36 horas para que los amastigotes sean liberados y se transformen en promastigotes por el mecanismo de síntesis de proteínas de choque térmico antes analizado71 (ver apartado II.98 y.2. lo que determina su selectividad hacia la especie de Leishmania a transmitir41. lo achata para ganar superficie de contacto42. así como ciertos factores genéticos del insecto que determinan que dentro de la misma especie haya estirpes de flebotomos refractarias o susceptibles a ser parasitadas por Leishmania3.87.94. el LPG) soportan la acción lítica de los enzimas que el insecto produce para digerir la sangre8. juegan un papel importante para que las leishmanias sobrevivan8. Como resultado de la constitución de la membrana peritrófica.104. La membrana peritrófica tiene una composición química propia para cada especie de flebotomo. sobre todo. Cuando un flebotomo ingurgita sangre de un hospedador vertebrado con macrófagos parasitados.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 59 IV.68. constituida por proteínas. La competencia entre especie de flebotomo y de Leishmania viene determinada –de manera crítica– por la estructura del LPG (sobre todo por los residuos de ß–galactosa) y su posibilidad de adherirse a las lectinas.30. con el fin de digerir la sangre ingurgitada.

determinada por los siguientes aspectos84: a. aspecto que ha sido revisado con amplitud80.– Lo depurado de las interrelaciones entre Leishmania y el flebotomo. Los adultos viven una media de cuatro semanas por lo que realizan el ciclo gonotrófico tres o cuatro veces21. El flebotomo. los cambios de carbohidratos de la membrana de Leishmania determinan alteraciones antigénicas. será pieza clave para que exista la transmisión. pasándose de formas no infectivas a infectivas82 que incluso se pueden separar con anticuerpos monoclonales81.2.– La especificidad relativa en la alimentación de cada especie de flebotomo hacia un vertebrado determinado. y estudiadas con mayor o menor profundidad en algunas especies: formas inmaduras o nectomonas20. precísamente.2. Es. en resumen. sin embargo. Con el fin de evaluar el riesgo de transmisión en una zona dada y esta- .– Los hábitats particulares que condicionan la distribución de cada especie de flebotomo. e. no queda indemne a la presencia de los promastigotes pues su válvula estomodeal se ve dañada por los enzimas quitinolíticos producidos por los parásitos. d. La adaptación de Leishmania a cada una de las situaciones lleva en paralelo variaciones morfológicas descritas en el apartado II. perdiendo funcionalidad y permitiendo la salida de promastigotes metacíclicos89.26. se han situado –ya despegados por completo– en el proventrículo e hipofaringe.37.44. intermedias o haptomonas47 y formas maduras o metacíclicas48.60 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO lograda la capacidad infectiva al cabo de unos diez días.– La diferente tendencia antropofílica de cada especie de flebotomo. con lo que significa de riesgo epidemiológico. c.79. El tiempo que se tarda entre la ingesta de sangre y la puesta de huevos se llama ciclo gonotrófico. La gran mayoría de las especies de flebotominos necesita ingurgitar sangre para desarrollar los óvulos. Estas formas metacíclicas no se multiplican. IV. la metaciclogénesis el fin último perseguido por el protozoo en el insecto vector. b. listos para ser inoculados cuando se produzca la siguiente ingesta de sangre39.– El carácter obligatorio de la transmisión por la picadura de los flebotomos.4 Capacidad vectorial La adaptación de los flebotomos al medio ecológico en el que viven los vertebrados de los que se van a alimentar.

Así. lo que implica una frecuencia media de picadura alta por el mayor número de flebotomos (en zonas endémicas un animal puede recibir hasta varias docenas de picaduras por noche)34. * Duración del ciclo gonotrófico. el fototropismo es positivo en los flebotomos. También de éstas depende la metaciclogénesis.1% en Zaragoza53 y un 4. La capacidad vectorial viene condicionada por: * Factores de densidad de población. * La mayor expectativa de vida favorece que un flebotomo pueda infectarse a lo largo de ella 17. El alcance del vuelo de los flebotomos no es un factor de mayor importancia al ser muy corto. La combinación de la expectativa de vida y duración de la metaciclogénesis se traduce en mayor o menor riesgo epidemiológico. como Phlebotomus papatasi que. además. y son reposadores intradomiciliarios después de la ingesta (endofílicos). endo– y exofílicos.4% de las hembras en Tarragona79. comunicación personal). Por último. La zoofilia o antropofilia indica la tendencia a picar animales o humanos. En el caso concreto de Phlebotomus perniciosus. lo que también señala parte del riesgo epidemiológico. es imprescindible definir la capacidad vectorial de las especies de flebotomos presentes16 (tabla 6). tiene que picar cada dos días. Hay flebotomos y lutzomyias que sólo hacen una ingesta para cada oviposición. o por enzimoinmunoensayo9. determinar la periodicidad teórica de contraer una picadura infectiva. indefectiblemente. en relación con la frecuencia media de picadura. a mayor temperatura y humedad se acorta el tiempo que tardan los amastigotes ingeridos en transformarse en promastigotes infectivos. la cual determina la peligrosidad epidemiológica. explican cómo es la transmisión. La disección del tubo digestivo de los flebotomos permite establecer la proporción de positivos para.6% en Almería66. es decir. * Índice de infestación. y el hábito de picadura diurno o nocturno. una serie de factores ligados a la etología del insecto. son más fáciles de controlar mediante barreras mecánicas y uso de insecticidas residuales. .78.6% en Mallorca (Molina. Una vez infectado el insecto es capaz de transmitir las leishmanias durante toda su vida. Los picadores intra –o extradomiciliarios. 0. motivo por el que acuden en la noche a picar dentro de las viviendas. se ha encontrado infectado un 0. este factor se establece con pruebas de precipitinas enfrentando la sangre del estómago del insecto con una batería de antisueros animales. * Hay. son los concordantes gonotróficos. durante la noche. 1. los que pican dentro de las viviendas. éstos tienen menos riesgo epidemiológico que los discordantes. La duración depende de la especie de flebotomo y de factores climatológicos como la temperatura y humedad relativa51. en cada una de las ingestas que realice.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 61 blecer las medidas de control oportunas.

FACTORES PRIMARIOS Dependientes del reservorio * Alta densidad del animal y alta enzootia * Proximidad del reservorio. Factores epidemiológicos que determinan la transmisión del parásito. éxodos. militares. vector y humano * Evolución crónica de la infección * La especie de Leishmania aislada del reservorio.) . secas. áridas * Tipo de vegetación * Climatología Ecológicos * Presión con insecticidas * Roturación de nuevas áreas para vivienda o cultivo * Movimiento de poblaciones (turismo. vector y humano ha de ser idéntica Dependientes del vector ( peligrosidad epidemiológica) * Expectativa de vida del vector * Duración del ciclo gonotrófico y su concordancia * Densidad de población. Frecuencia media de picadura * Zoofilia y antropofilia * Endofilia y exofilia * Alcance de vuelo * Duración del ciclo del parásito en el vector (metaciclogénesis) * Fototropismo Receptividad del humano a la infección * Hábitos de la población * Tipo de vivienda * Profesiones * Proximidad del humano al hábitat del vector FACTORES SECUNDARIOS Biológicos * Zonas húmedas. etc.62 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 6.

8 1.8.2 1. 11 1. 8.2.4 1.10.4.10 .11 1. 8.11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 S. chabaudi)75.3.2.4.4. alexandri y P.8. Desde las décadas de los setenta y ochenta se reimpulsó el interés por estos dípteros a raíz de la revisión de Gil Collado27. 11. Se detectaron en Almería dos especies típicamente africanas (P.11 1. fortunatarum P.5. 4.4.2. 2.4.11 1. 10. secundario o nulo en la transmisión de Leishmania. En el mapa 3 se presentan las especies encontradas en cada provincia28. 11 1.11 1. 8.9.2.5.3. langeroni 1.4 1.2. ariasi P. 2.11 1. En la tabla 7 se resumen las características etológicas y riesgo epidemiológico de las especies de flebotomos presentes en España. minuta P.8.4.3.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 63 En España hay doce especies de flebotomos descritas de acuerdo con el Índice–catálogo de Zooparásitos Ibéricos pertenecientes a dos géneros y seis subgéneros10.4.11 1.4. 8.2 1.2. mascitti P. fortunatarum. infantum en zonas áridas y semiáridas del suroeste de Europa y del norte de África1. 8.5. mascittii77.2.5. mientras que en zonas más húmedas. 2. 2. 10.2.2.8.8.4.4 .11 1. P.2. como el Alto Douro en Portugal2. fallax P.2. 8. 11 1. y se detectaron tres especies nuevas en nuestro país. 4.8. P.4 2 1.4. 10. Phlebotomus perniciosus es el vector principal de L.6. alexandri P.2. sergenti P. 4.2.11 1.8.12 1.2 2.4.11 1.2. 11 2 1.8 11 1. Sergentomyia fallax65 y P.2.2.76.4.2.8.66.8.2. noreste de España57 y sur de Francia74.2.8 1.2.7 6 Mapa 3.12 1.4. 11.11 1.8. perniciosus P. papatasi P. 11 1.9. se describió un endemismo de Canarias desconocida hasta el momento 64. Más recientemente aparece P.2.11 1.11 1.70. Distribución de las especies de flebotomos en España (modificado de 28 ) .11 1.11 1.4.2.3.11 1. chabaudi P. La suma de mayor o menor número de esas características supone que un vector sea considerado principal.5.79 es Phlebotomus ariasi. 8.8 1. longicuspis63.11 2.2. longicuspis P.2. langeroni en la provincia de Madrid 60 y Zaragoza55.8 1.4.4. Referencias 1.

sergenti P. Características etológicas y riesgo epidemiológico del género Phlebotomus en España ESPECIE TROFISMO antropófilo zoo– antropófilo zoo– antropófilo zoo– antropófilo zoo– antropófilo ? zoo– antropófilo antropófilo antropófilo FILIA FAGIA CONCOR– DANCIA FOTOTRO– PISMO relativo positivo muy fuerte fuerte positivo positivo ? positivo positivo PELIGRO VECTOR nulo alto nulo nulo nulo nulo nulo nulo nulo TIPO DE VECTOR – principal principal – – – – – – P. papatasi P. alexandri P. ariasi P. longicuspis P. perniciosus P. langeroni P.64 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 7. chabaudi P. . mascittii endófilo endofágico* a veces exofágico discordante endófilo* exofágico concordante exófilo endofágico exófilo exofágico* concordante endofágico ? ? ? ? ? ? endófilo* exofágico exófilo endofágico endófilo* exofágico exófilo endofágico ? ? ? ? endófilo* exofágico exófilo endofágico endófilo* exofágico exófilo endofágico Nota: Los asteriscos indican prioridad.

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Por regla general existe un ciclo selvático de la leishmaniasis mantenido entre un reservorio salvaje y los flebotomos del entorno. el ciclo se aproxima al ámbito peridoméstico para. o . indicando que la interrelación entre el animal y el protozoo es reciente en términos evolutivos y.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 69 V. los reservorios principales son escasos y los secundarios numerosos. bien del reservorio o del vector. Las condiciones medioambientales de un biotopo determinan un tipo de vegetación y ésta. d) Los aislados de Leishmania obtenidos del reservorio. La relación entre el animal y el flebotomo tiene que ser estrecha. bien al implantarse un ciclo peridoméstico o doméstico. una vez caracterizados con técnicas bioquímicas. deben ser los mismos que los de humano y vector del mismo nicho ecológico. El humano se infecta normalmente de manera accidental bien al penetrar en el ciclo selvático por condicionantes de vivienda o de actividad. b) El curso de la infección en el animal tiene que ser crónico para que los parásitos estén presentes en cantidad y tiempo suficientes para asegurar la infección de los flebotomos.1 Características de los reservorios Se define como reservorio de una enfermedad aquel animal que garantiza tanto la existencia del agente etiológico como facilita su posterior transmisión53. inestable. a menudo de hábitos gregarios. Para que pueda ser considerado reservorio principal debe reunir las siguientes condiciones en mayor o menor grado: a) El animal. debe estar representado en número suficiente en el nicho ecológico donde aparece la enfermedad y ser lo bastante longevo para asegurar que es fuente de alimentación para el insecto vector. Las leishmaniasis pueden ser zoonosis si el reservorio es animal. por tanto. los animales e insectos presentes. Por sinantropía. Se han descrito reservorios accidentales que no son sino fondo de saco para el parásito y carecen de significación epidemiológica (hospedadores paraténicos). EL RESERVORIO V. finalmente arraigarse entre los animales y vectores domésticos. Un animal es reservorio secundario cuando estas características se reúnen sólo de manera parcial. El contacto entre el flebotomo y el humano tiene que estar asegurado. Como es lógico. c) Se requiere que esa enzootia sea lo suficientemente prevalente para justificar los casos humanos.

argentipes. a su vez. Por ello se recomienda el diagnóstico y tratamiento precoz para interceptar la cadena epidemiológica. la búsqueda de reservorios naturales de L. lo que también determina las medidas de control posibles. sergenti y P. respectivamente. puede ocurrir si la fuerza de transmisión asegura su supervivencia con rapidez. En relación con el humano.2. Sin embargo. escombreras.70 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO antroponosis si es humano (ver tabla 8). donovani por sus vectores específicos P. tropica y L. Se reconocen como antroponosis la leishmaniasis visceral causada por L.5%)37. donovani se aisla de la piel en apariencia sana de enfermos con leishmaniasis visceral43. el tipo de vivienda abierta en cuya proximidad hay lugares de cría de flebotomos (estercoleros. también en esta zona se considera al humano como reservorio principal de L. peridomésticos o salvajes. también el serval (Felis serval)23 y la gineta (Genetta genetta)18. con sus nódulos cutáneos cargados de amastigotes. cuadras. los métodos de control difieren. infantum es sólo relativo. animales domésticos. Por otro lado. etc. como es obvio. A pesar de todo. actúan como los reservorios más peligrosos de esta especie. éste no es un requisito imprescindible al depender la transmisión de muchos otros factores. donde el flebotomo puede ser sustituído por las jeringuillas6. Aunque la muerte del hospedador vertebrado no es lo ideal para el parásito. infantum. La mayoría pertenece al primer grupo y. jardines. donovani aunque en baja proporción (1. Hay muy pocos trabajos en los que se haya valorado la capacidad infectiva del humano parasitado por L. Los reservorios pueden ser. infantum asociados al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) entre drogadictos intravenosos. Los enfermos con leishmaniasis dérmica post–kala–azar (PKDL. hecho determinante para que el ciclo de Leishmania pueda mantenerse. El lugar de presentación de los parásitos en el reservorio no determina el tipo de lesión en el humano. donovani en la India ha sido infructuosa12. sólo diremos que la densidad de población. casas deshabitadas. no así en el este de África donde los perros han sido encontrados parasitados por L.3). El papel antroponótico de L. donovani. Por regla general un reservorio no sufre la enfermedad o lo hace de forma larvada.9. capacidad que está supeditada a la carga parasitaria . tropica. recientemente hemos propuesto como antroponosis los casos de leishmaniasis por L.31 y no es el propósito de este libro. donovani y la cutánea por L.) favorece la transmisión de L. V. Se ha demostrado que L. 2 Las antroponosis Los aspectos de la ecología de los reservorios principales ha sido revisada en gran profundidad8. ver VI.

tropica ZOONÓTICAS L. infantum Nuevo Mundo Leishmaniasis visceral Leishmaniasis dérmica post–kala–azar Leishmaniasis visceral ZOONÓTICAS L. aethiopica Leishmaniasis cutánea endémica antroponótica urbana Leishmaniasis cutánea recidivante Leishmaniasis Leishmaniasis Leishmaniasis Leishmaniasis Leishmaniasis cutánea epidémica zoonótica rural cutánea mucocutánea cutánea difusa cutánea L.) mexicana L.) guyanensis L. major L. (V. (V.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 71 Tabla 8.) braziliensis L. (V.) panamensis L. chagasi Leishmaniasis visceral LEISHMANIASIS Viejo Mundo CUTÁNEAS ANTROPONÓTICAS L.) amazonensis L. donovani ZOONÓTICAS L. (L. (V. (L.) peruviana Leishmaniasis cutánea Úlcera de los chicleros Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis cutánea difusa Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis mucocutánea Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis mucocutánea Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis cutánea difusa Leishmaniasis mucocutánea Leishmaniasis cutánea . Entidades más importantes de acuerdo al reservorio LEISHMANIASIS Viejo Mundo VISCERALES ANTROPONÓTICAS L. infantum Nuevo Mundo ZOONÓTICAS L.

durante un plazo de tiempo establecido (generalmente media hora) para que se alimenten. respectivamente34. infantum se aisla del zorro en una proporción muy similar a la del perro1. En América se considera reservorio de L. por xenodiagnóstico indirecto (24 de 25) o directo (6 de 6). y entre el 96% y 100% si son inmunocomprometidos. a la situación inmunológica del paciente. se le considera eslabón entre el ciclo selvático y el doméstico30.11. El indirecto reproduce la situación alimentando los insectos con la sangre del enfermo en estudio. chagasi.26. De hecho L. En el Viejo Mundo. se introduce en una jaula con un número determinado de hembras de flebotomo (50). o la cabeza del perro.50. La mano del enfermo cuya capacidad infectiva se quiere estudiar. permite estudiar su biología y evaluar el riesgo epidemiológico de una especie animal. V.2. Se retiran las que hayan ingurgitado sangre y se disecan sus tubos digestivos a los 5 días para examinar la presencia de parásitos. chagasi el zorro cangrejero (Cerdocyon thous)15. la capacidad infectiva está en relación inversa al número de linfocitos/mm3 de sangre. chagasi también ha sido probado que el 29% de 14 pacientes no inmunodeprimidos era capaz de infectar.38. que también aparece parasitado en su doble versión cutánea y visceral. La cría en masa de flebotomos en el laboratorio es engorrosa y requiere mucho tiempo pero. Lutzomyia longipalpis.25.40.52 y el zorro Lycalopex vetulus que sufre la enfermedad de manera fulminante por lo que se cree es un reservorio reciente en términos de coevolución16. Sólo el zorro (Vulpes vulpes) puede estar jugando un papel de sinantropía entre el ciclo selvático y el peridoméstico por su cambio de hábitos. aunque la baja densidad de estos animales y su lejanía del humano les relega a un plano muy secundario como reservorios22. todos ellos con un vector asociado. en zonas más próximo a los vertederos que a la caza. para lo que se utiliza el xenodiagnóstico. por otro lado.72 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO y ésta. La leishmaniasis en el perro se presenta ampliamente en nuestra geografía. a través de una membrana natural. Como cabría esperar.27.28. En el caso de L. infantum/L. aunque sólo el 15% de los flebotomos que ingirieron sangre estaba infectado 32. El 16% (2 de 12) de los enfermos inmunocompetentes con leishmaniasis visceral infecta a los flebotomos. el lobo (Canis lupus) y el chacal (Canis aureus) aparecen parasitados. el sistema inmune de los enfermos inmunodeprimidos no controla al parásito que se multiplica y disemina fácilmente por la sangre35. Al no ser una enfermedad de declaración obigatoria en la Ley de .3 El perro como reservorio Los cánidos son buenos reservorios de L.46. Al perro. Es el xenodiagnóstico directo.

LAS LEISHMANIASIS:
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Epizootias de 1952, no es fácil estimar su prevalencia real, por consiguiente, hemos de referirnos a encuestas seroepidemiológicas más o menos fragmentarias. El Programa de Control y Prevención de la Leishmaniasis (PCPL) coordinado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, en el que participaban varias Comunidades Autónomas, reunió la información más actualizada 5 (ver tabla 9). La distribución de la leishmaniasis canina es focal, dependiendo de la presencia del vector, lo que implica la necesidad de hacer estudios precisos en aquellas zonas donde se pretenda realizar un programa de control. Los únicos vectores probados son los flebotomos48; como se ha mencionado, entre los numerosos intentos de infectar experimentalmente otros artrópodos, sólo se ha conseguido la transmisión mecánica por la mosca hematófaga Stomoxys calcitrans10. Hace pocas fechas se ha publicado la presencia de Leishmania en el semen de perros infectados pero la relevancia epidemiológica del hallazgo está por definir45. También se ha probado la transmisión vertical. Los datos indicados para España son similares a los que aparecen en otros países mediterráneos: en Italia la seroprevalencia oscila entre el 14,4% en Apulia y el 23,9% en Toscana13,42: en los Alpes Marítimos franceses entre
Tabla 9. Prevalencia de la leishmaniasis canina en España
COMUNIDAD Andalucía Aragón Baleares PROVINCIA/ ÁREA Granada Zaragoza Calatayud Datos generales Mallorca Menorca Datos generales Salamanca Datos generales Priorato Cáceres Santiago Datos generales Área norte Datos generales Datos generales Datos generales Tres áreas PREVALENCIA (%) 8,8 7–10 13,0 6,0 14,0 0 7,0 10–15 9,3 18,0 12,0 1,6 8,0 5,2 9,1 4,4 5,0 10,0 REFERENCIA 44 14 PCLP,1991 PCLP,1991 29 49 PCLP,1991 19 41 41 39 PCLP,1991 PCLP,1991 7 PCLP,1991 PCLP,1991 PCLP,1991 PCLP,1991
Castilla–Mancha Castilla–León Cataluña Extremadura Galicia Madrid Murcia Navarra Valencia
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
el 3,2 y el 17,1% 24, en Portugal es del 8,4% cerca de Lisboa3. Parecida es la prevalencia en China donde existe la misma especie visceralizante (4% en zonas rurales próximas a Peking)54. La propagación de casas en urbanizaciones próximas a ciudades o segundas viviendas de campo, ha hecho que el humano penetre de manera profusa en el ciclo rural (selvático) de la leishmaniasis, en muchos casos facilitando incluso la reproducción del insecto (casas con jardines, mantillo almacenado, presencia de varios perros, etc.). Así, en un estudio en la zona norte de la provincia de Madrid no encontramos diferencias en la prevalencia (5,25%) entre áreas rurales y periurbanas7. Aún más, los perros de compañía encargados de la vigilancia en estas viviendas tienen un 70% de mayor riesgo de contraer la infección que los perros trabajadores. La incidencia anual estimada para esa zona es de 30 perros infectados cada mil; así, si la vida media de un perro con leishmaniasis puede ser de dos a tres años, no es de extrañar que cuando se hace una encuesta de seroprevalencia aparezcan porcentajes entre el 3 y el 15%, e incluso superiores. La prevalencia por grupos de edad indica que la mayoría de los perros ya está infectada a la edad de 2 o 3 años. Erróneamente se ha considerado que sólo los perros con síntomas son infectivos para los flebotomos4,47,20,17, sin embargo, hemos podido demostrar que los asintomáticos también lo son33. Este dato es de gran importancia epidemiológica pues debe hacer reconsiderar las medidas de control que se vienen siguiendo (sacrificio sólo de los perros con síntomas) y define un grupo peculiar a tener en cuenta para futuros ensayos con vacunas. Como en los humanos, la infectividad del perro está en relación inversa al cociente de linfocitos/mm3 de sangre21. Leishmania infantum ha sido encontrada en la rata negra Rattus rattus, tanto en Italia20 como en España36, pero son varias las encuestas masivas realizadas por estos mismos autores sin que se haya podido establecer la prevalencia en el roedor. Los vectores específicos de esta especie, P. perfiliewi y P. perniciosus, son atraídos por la rata para realizar la ingesta y ésta quizás sólo esté actuando como reservorio paraténico. Los reservorios y vectores, principales y secundarios, de las especies patógenas de Leishmania se han revisado exhaustivamente en el ingente trabajo de Shaw51, resumido por la OMS53.
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Referencias
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10 11 12 13 14
30 31 32
15 16 17
33 34 35 36 37
18
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
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Las sustancias tensioactivas presentes en la saliva de los flebotomos. CLÍNICA Y ECOEPIDEMIOLOGÍA Las formas clínicas están en estrecha relación con la especie de Leishmania causante y la respuesta adaptativa. Las leishmaniasis viscerales cursan de forma idéntica tanto si son causadas por L. Se ha propuesto. aumentan la difusión de los parásitos en el punto de inoculación y la quimiotaxis de los macrófagos. Desde el punto de vista histopatológico la reacción inflamatoria (foto 13) se expresa habitualmente como lesiones papulosas y ulceradas. ciclo zoonótico y respuesta del hospedador95. provocan alteraciones homeostáticas tales como la extravasación de sangre. Son numerosos los factores que intervienen en ese primer contacto y de ellos depende la progresión (o no) a las diferentes formas clínicas (ver revisión14). granulomatosas o lupoides. VI.89. La patogenia y distribución en la piel del parásito en las leishmaniasis cutáneas depende de las especies. resultado del equilibrio entre la inmunidad celular y humoral. si lo hace. Los protozoos inoculados quedan fagocitados por los macrófagos en la periferia de la lesión (foto 12). los promastigotes fijarían los anticuerpos naturales anti–Leishmania .1 Respuesta inmune Cuando los promastigotes son inoculados. que a los pocos segundos de entrar. infantum: fiebre. en particular el maxadilan. la piel del hospedador es la primera barrera que el parásito ha de pasar. donovani o por L. Las leishmaniasis asociadas al sida pueden presentarse en localizaciones poco frecuentes debido a la anergia de los pacientes. pero las hay psoriasiformes. en un modelo ex vivo. esplenomegalia y leucopenia forman la tríada sintomática. número de promastigotes inoculados. número de picaduras sufridas.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 77 VI. en los casos en los que hay participación linfática aparecen lesiones destructivas mucocutáneas. signos que aparecen después de un periodo de incubación medio de dos a tres meses. La forma habitual es un nódulo que alcanza varios centímetros de diámetro a las pocas semanas de la inoculación pudiendo ulcerarse o no. e inhiben tanto la capacidad de éstos para presentar los antígenos parasitarios a las células T específicas como la activación de los macrófagos55. presenta un fondo infiltrado que cura en varios meses de forma espontánea. en forma de hiperqueratosis.

Son muchos los factores que afectan a esta respuesta inmune e influyen en el posterior desarrollo de la infección. mucocutánea. Los promastigotes opsonizados sufrirían una reacción inmune de adherencia y se fijarían a los receptores CR1 de los eritrocitos favoreciendo la fagocitosis por los leucocitos sanguíneos. o deriva a la muerte celular programada o apoptosis. el linfocito se hace anérgico siendo incapaz de responder. Hasta aqui la respuesta inespecífica. la resistencia o susceptibilidad a la infección por Leishmania depende en parte de los acontecimientos inmunológicos tempranos que ocurren en la piel y en el ganglio linfático. la consecuencia clínica es la aparición de leishmaniasis visceral o de la forma cutánea difusa. acelerando así el proceso de entrada en el macrófago22. La activación de los linfocitos T precisa no sólo de la presentación sino de la interacción de los ligandos del linfocito con otros receptores en la APC. pertenecientes a la familia de las células dendríticas63. A continuación se produce la interacción de estos linfocitos dermotrópicos con las células de Langerhans y los queratinocitos activados.78 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO existentes. de suerte que la producción de citoquinas es diferente en cada una de ellas51. los cuales activarían la vía clásica del complemento. La expresión de las células de Langerhans está incrementada después de la infección por Leishmania. Los parásitos son captados por las células presentadoras de antígenos (APCs). estos defectos en la transmisión de señales se traduce en lesiones cutáneas de una u otra índole88. entonces reciben las señales accesorias imprescindibles que conducen a la formación de un infiltrado dérmico o granuloma en el que los macrófagos infectados procesan y presentan antígenos e inducen la proliferación de las células T. son atraídos al punto de inoculación donde se está extravasando la sangre por acción de la saliva del flebotomo. pero en proporción diferente si se trata de leishmaniasis cutánea. Estas células de Langerhans se desplazan al ganglio linfático próximo donde presentan los antígenos a las células linfoides. la epidermis parece jugar un papel clave inicial en lo que va a ser la progresión hacia las distintas formas clínicas87. Los linfocitos de memoria T y B generados tras esta presentación. lo que determina una correcta señalización y activación. . incapaces de expresar el enzima óxido nítrico sintetasa por lo que no tienen función microbicida. difusa cutánea o visceral16.61. Por todo lo anterior. Leishmania inhibe parcialmente esa coestimulación y puede inducir la inactivación de los linfocitos. de manera que si hay fallos en la coestimulación. entre ellos: • Especie de Leishmania con su tropismo peculiar y variantes intraespecie con sus distintos grados de virulencia (ver capítulo III). En cuanto a la respuesta inmune específica o adquirida. entre las que destacan las células de Langerhans.

el estudio de líneas susceptibles y resistentes a la infección ha permitido confirmar que existen genes ligados a la resistencia o susceptibilidad hacia la infección. H–11. los lisados de glándulas salivares aumentan marcadamente la infección de L. lo que favorece la progresión de la lesión. además de su papel de células presentadoras de antígenos. se ha descrito que el parásito es capaz de inducir un descenso en la expresión de superficie de las moléculas implicadas en las señales secundarias como B7–1. la saliva inhibe las citoquinas de tipo Th1 e incrementa la producción de interleuquina IL–4. major en ratones CBA55. la respuesta se decantará hacia la protección (respuesta Th1) o a la progresión (respuesta Th2). tanto en el humano88 como en el modelo murino (revisado en36. De hecho. Por último. Como se ha dicho anteriormente. De forma . pero también porque es capaz de regular directamente los factores solubles (citoquinas) que intervienen en la respuesta. • Las características de las APCs. • Idiosincrasia genética del hospedador. En el caso de los macrófagos. Dependiendo de las citoquinas que actúen en los primeros momentos de la infección. etc. además. Para que una APC elabore estas señales es preciso que se infecte y active ya que una presentación llevada a cabo por APCs no activadas conduce a la inhibición de las células T. Así.) mientras que otros no lo están (Lsh). son susceptibles de infectarse pero por ser incapaces de producir óxido nítrico. son determinantes en la progresión de la enfermedad. las células de Langerhans. Selección de la respuesta. molécula que aumenta la virulencia del parásito y su multiplicación en los macrófagos26. el parásito ha desarrollado sus mecanismos para evitar la correcta coestimulación por parte de las APCs. • El papel de las citoquinas implicadas en la repuesta inmune frente al parásito es otro factor crucial. En este sentido. En el modelo experimental murino. emitiendo las señales secundarias o coestimuladoras a las células T para que éstas se activen.77). y también aprovecha los efectos inhibidores de otras moléculas como el receptor CTLA–4. en lo que se refiere a la producción de citoquinas y señales accesorias. algunos de esos genes están ligados a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (H–2. pueden servir de reservorios del parásito contribuyendo a su diseminación. las APCs tienen un importante papel no sólo presentando los antígenos sino. implicado en la producción del factor transformante de crecimiento (TGF–ß).LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 79 • La saliva del flebotomo parece constituir un factor esencial en la infección por las funciones reseñadas al favorecer la extravasación de sangre y el aumento de la quimiotaxis de los macrófagos.

de origen incierto –parece ser producida por mastocitos–. producirán las citoquinas relacionadas con cada una de ellas.80 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO general se considera que la IL–12. constituyen las principales interleuquinas involucradas en la determinación temprana de las respuestas Th1 y Th2.86. Respuesta inmune inespecífica en la piel (tomado de F. el papel de estas citoquinas no parece ser exclusivo pues cada vez hay más datos por los que se implican a otras. major54. En definitiva. es una citoquina producida por los macrófagos y linfocitos B. En lo que respecta a la IL–12. Tapia88) . ésta última –además– como factor de susceptibilidad para la infección por L. respectivamente. clave en la estimulación de la am as probóscide tig ote s epidermis dermis LC IFN-γ NK IL-12 M macrófago T célula dendrítica “veiled” IL-4 lo du nó co áti inf l mastocito Tm Tm cortex paracortex unidad dérmica perivascular Esquema 1. No obstante. citoquinas que pueden tener funciones reguladora o efectora. como el TGF–ß o la IL–1370. Una vez decantadas las células T colaboradoras (T helper o Th) hacia una respuesta u otra. producida por macrófagos y células dendríticas. todos estos factores actúan de manera simultánea y constituyen un microambiente complejo en el que se decide la respuesta y posterior evolución de la infección a las múltiples formas clínicas de la leishmaniasis (ver revisión34). Respuesta Th1 protectora. y la IL–4. incluso con regulación cruzada entre ellas 32.

se inhibe la proliferación de la respuesta . IL–10 e IL–13. lo que lleva a la curación de la lesión. siendo la de los primeros más potente. Parece que la formación de IL–12 sólo está ligada a macrófagos parasitados por amastigotes y no se ha visto que se induzca su síntesis en la infección temprana con promastigotes. Los antígenos de amastigotes y promastigotes estimulan respuestas de interleuquinas cualitativamente distintas. Éste es un compuesto formado a partir del grupo guanidina de la L–arginina (de hecho. el efecto leishmaniacida del NO es inhibido por los análogos de L–arginina) gracias al enzima óxido nítrico sintetasa (NOS).LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 81 respuesta Th133. IL–5. no sólo elimina la resistencia genética que exhiben los ratones C3H sino que también suprime la respuesta celular T CD4+ de tipo Th1 observada normalmente en estos ratones. siendo la regulación de su expresión mediada por varias citoquinas: el IFN–γ es el agente principal inductor del NOS. la capacidad del IFN–γ para inducir proteína NOS (y. En el otro extremo. citoquina efectora que induce la producción de óxido nítrico en los macrófagos infectados. La inoculación simultánea del parásito y de anticuerpos monoclonales anti–IFN–γ. su actividad) es menor en macrófagos de ratones susceptibles. el ratón susceptible desarrolla una respuesta Th2 con producción de IL–4. Los ratones resistentes presentan una alta producción de IFN–γ. En los tejidos donde se encuentra menos NOS. por el otro. por consiguiente. ratones transgénicos deficientes en IFN–γ desarrollan una respuesta Th2 en la infección por L. para desembocar en una respuesta de tipo Th286. que actúa de manera sinérgica con él. por un lado se estimula la inmunidad humoral y. El TGF–ß es un potente inhibidor de la inducción de NOS85. sino que hace pasar de una respuesta Th1 a una Th2. hecho que relaciona la IL–12 con la supervivencia del parásito en el macrófago78. como se ha dicho. major 93. y hay más TGF–ß en las lesiones de ratones susceptibles que en los resistentes. El TGF–ß parece ser una citoquina importante capaz de disminuir la respuesta del NOS a las señales del IFN–γ. de hecho. aparecen más parásitos. matando los amastigotes. Se sabe que el macrófago es capaz de matar promastigotes mediante la producción de metabolitos oxigenados en una primera etapa mientras que el óxido nítrico (NO) aparece en una segunda fase. También se acepta que el IFN–γ estimula la diferenciación de los linfocitos CD4+ en las células propias de la respuesta Th1. Aún más. Respuesta Th2 no protectora. linfoquinas con capacidad reguladora e inhibidora. El papel decisivo de la IL–12 ha sido demostrado en la resistencia innata y en la inmunidad adquirida82: la neutralización de la IL–12 no sólo elimina la citotoxicidad de las NK y la producción de IFN–γ por los linfocitos T. a pesar de que hay cantidades parecidas de IL–4 e IFN–γ. La IL–12 induce la formación de interferón–γ (IFN–γ) tanto por los linfocitos T citotóxicos (CD8) como por las células asesinas natural killers (NK).

los individuos con prueba de Montenegro positiva (es decir. los ratones infectados con L. En ratones infectados con L. Las principales citoquinas de la respuesta Th1 son el IFN–γ y la IL–12. Las células CD8+ no actúan de forma directa en la primoinfección aunque lo hacen como células de memoria ante un segundo ataque45. al ser reinoculados. una inmunodepresión. major. IL–6. etc. En la leishmaniasis cutánea se observa aumento de IL–4 y TNF–α. la proliferación Th1/Th2 depende de los niveles de citoquinas y no del origen de éstas. Aunque de forma clara se ha visto que la respuesta protectora frente a Leishmania está basada en células CD4+. puede precipitarse en un sentido si aparece otra infección sobreañadida. . La regulación de la respuesta humoral significa la activación de los linfocitos B con la formación consiguiente de anticuerpos. por lo que la enfermedad se disemina y el ratón termina muriendo. que han entrado en contacto con Leishmania) o que han curado espontáneamente de su úlcera por L. pero que son incapaces de contrarrestar al parásito al tener una localización intracelular. major que han desarrollado inmunidad frente a este parásito. por el estado nutricional del enfermo. presentan una respuesta de tipo Th1 39. en consecuencia. presentan una respuesta con elevación de IFN–γ. Los enfermos que han curado de una leishmaniasis visceral tienen una producción de IL–4 e IFN–γ en lo que sería una respuesta mixta Th1 y Th2 43. En estos casos es donde la regulación cruzada de las distintas interleuquinas es importante y la evolución posterior va a depender del balance entre ellas (que. El patrón de respuesta inmune de cada una de las leishmaniasis se resume en la Tabla 10.) En el humano con leishmaniasis visceral se producen abundantes IL–4. lo que se debe a una proliferación masiva de linfocitos CD8+67.82 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Th1 y hace al macrófago poco susceptible para la activación por IFN–γ. pero no IL–6 e IL–12. pero en los granulomas de la forma difusa hay un patrón propio de la Th2. los linfocitos CD8+ (células T citotóxicas) también tienen que ver con ella. comparado con sujetos sanos. de aventurar cómo va a progresar la infección. Hasta hace poco tiempo estas células se habían asociado a respuestas antivíricas. principalmente IgG. pero ahora parecen tener también un papel claro frente a otros patógenos intracelulares. Esta función no se lleva a cabo sólo mediante la capacidad citotóxica de estas células sino que también son capaces de producir citoquinas que activan a los macrófagos. por otra parte. más aún. Así. major esta dicotomía Th1/Th2 es muy clara. IL–8 y TNF–α y bajas cantidades de IL–2 y de factor estimulante de colonias de monocitos/granulocitos (GM–CSF). pero en el humano y en el perro existe una respuesta combinada Th1+Th2 mucho más difícil de interpretar y.

al desprenderse. infantum L. Uzbequistán. Jordania.1 Leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo29 Leishmaniasis cutánea rural. Libia. tropica L. Namibia. VI. Paquistán. Túnez. leishmaniasis mucocutánea. Tiende a confluir si hay lesiones cercanas. leishmaniasis visceral.2 Aspectos clínicos y ecoepidemiológicos VI. epidémica o zoonótica Agente causal: L. Turquemenistán. mexicana L amazonensis NOTA: LC. deja una úlcera con fondo húmedo. En el plazo de cuatro a seis semanas se desarrolla primero una pápula eritematosa y luego una costra que. según el número de picaduras. donovani L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 83 Tabla 10. leishmaniasis cutánea difusa. Kazajastán. Irán. Marruecos. LV. Cura espontánea- . major L. La lesión se presenta en forma de lesión única o múltiple. India. major Países afectados: Arabia Saudí. leishmaniasis cutánea recidivante. Tajiquistán. Senegal. LCD. LMC. aethiopica L. Argelia. PKDL. LCR. Israel. Respuesta inmunitaria. Kenia. presencia de parásitos y evolución de cada una de las formas principales de las leishmaniasis (modificado de95) ESPECIE TIPO LESIÓN y SENSIBILIDAD RESPUESTA CUTÁNEA LC (Th1) LCR (Th1/2) LC (Th1) LC (Th1) LCD (Th2) LV (Th2) PKDL (Th2) LV (Th2) LC (Th1) LC (Th1) LMC (Th1/2) LC (Th1) LCD (Th2) presente intensa presente débil ausente ausente variable ausente presente presente presente presente ausente ANTICUERPOS variables variables presentes variables variables abundantes variables abundantes ausentes presentes presentes variables variables PARÁSITOS en LESIONES presentes escasos presentes presentes presentes abundantes variables abundantes presentes presentes escasos presentes abundantes TENDENCIA a la CURACIÓN si no rápida lenta no infrecuente variable infrecuente si si no si no L. leishmaniasis dérmica post–kala–azar. braziliensis L. leishmaniasis cutánea.2.

en las que el humano actúa de único reservorio. endémica o antroponótica. de evolución benigna. India. Puede ser una complicación de las formas cutáneas por L. Es una zoonosis propia de zonas rurales y periurbanas del norte de África. es decir. Cerca de ellos aparece una planta xerófila (Chenopus sp. Namibia. Libia. áreas todas donde Meriones y Arvicanthis son los roedores presentes. oeste de Asia y Asia Menor.. Aunque se discute el papel que pueden jugar otros animales como el perro o la rata. Es. que sirve de alimento para camélidos y roedores pertenecientes a los géneros Meriones. Arvicanthis y Tatera en cuyas madrigueras viven los flebotomos (foto 16). tropica. Leishmaniasis cutánea recidivante Agente causal: L. El flebotomo Phlebotomus sergenti es el vector principal de Marruecos a Arabia Saudí y en los países del oeste de Asia. aunque el fondo de la úlcera es seco. Marruecos. tropica Países afectados: Arabia Saudí. Se establece así un ciclo periurbano que. por proximidad. Leishmaniasis cutánea urbana.84 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO mente a partir del cuarto o sexto mes. sureste de Europa. Psammomys. La curación coincide con el periodo de mayor transmisión. Cursa de manera endémica. Túnez. por lo que es una típica antroponosis. También de manera espontánea tiende a la cicatrización pero a partir de los 12 o 14 meses. por tanto. Este parásito causa una lesión similar a la descrita antes. y Phlebotomus saheli el vector principal. Paquistán. son los reservorios más importantes. por lo que los pacientes no infectan a los flebotomos. En el este de África el vector principal es Phlebotomus duboscqi. Cursa con ondas epidémicas asociadas a la dinámica de poblaciones de roedores que proliferan cíclicamente alrededor de las poblaciones y en lugares donde se implantan sistemas artificiales de irrigación. si no hay infección sobreañadida (foto 14). y en Asia Menor. Grecia. Túnez. En Asia Menor y en el oeste de Asia los gerbiles Rhombomys opimus. Meriones y Psammomys spp. península Arábiga. en los meses más cálidos del año. aparecen casos en bajo número pero de manera permanente. En la periferia de una cicatriz aparecen . dando tiempo así para que los flebotomos se infecten al alimentarse de las lesiones. Leishmaniasis cutánea recidivante. alcanza las casas de la periferia de las poblaciones o las típicamente rurales. Argelia y Marruecos Phlebotomus papatasi. suroeste de Asia. La transmisión ocurre dentro de las poblaciones. foto 15) con alto contenido en sales. desde los márgenes al centro.

2. y Dendrohyrax sp. La tendencia a recidivar y ulcerarse se repite a lo largo de la vida. Argelia. Portugal. dejando una nueva cicatriz adyacente a la primitiva (foto 17). En el este de África aparecen formas cutáneas de lesión única producidas por esta especie. Países afectados: Arabia Saudí. España. infantum. radioterapia o el tratamiento por congelación de la zona. Italia. Tienden a la curación espontánea pero un porcentaje de ellas complica el pronóstico derivando a lesiones mucocutáneas de la orofaringe (ver VI. Italia. a lesiones cutáneas difusas. Tienden a la curación espontánea. en muchas ocasiones desde la fase de induración. dispersos por la piel.).. descubre la úlcera. de desprenderse. Paquistán. Tajiquistán. Kenia. Francia. Uzbequistán. comunicación personal). En la lesión aparecen escasísimos amastigotes y la intradermorreacción de Montenegro es fuertemente positiva. Muchas veces es necesaria la cirugía. En el punto de la picadura se produce una induración eritematosa de evolución lenta que no cede al tratamiento con pomadas antibióticas o antiinflamatorias (foto 19). aethiopica Países afectados: Etiopía. Turquemenistán.2. Egipto. Marruecos. una actividad clandestina en Etiopía (Desjeux. China. Ucrania.b) y.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 85 microlesiones confluentes que tienden a ulcerarse. caracterizadas éstas por granulomas que no se ulceran. más raramente. Al cabo de varias semanas se forma la costra que. de años. aethiopica Agente causal: L. roedores gregarios de zonas rocosas que conviven con los flebotomos Phlebotomus longipes y Phlebotomus pedifer en madrigueras y cuevas donde entran las personas a hacer carbón vegetal. sin respuesta a la medicación. en estos casos es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la lepra lepromatosa. Leishmaniasis cutánea por L. infantum Agente causal: algunos zimodemas de L. Azerbaiyán. Sudán. Turquía. Croacia. Procavia sp. Hasta el comienzo de los años 80 no se supo que las formas cutáneas que aparecen en los países del suroeste de Europa y del norte de África son . Kazajastán. Leishmaniasis cutáneas por L. Georgia. Heterohyrax sp. Libia. Grecia. La lesión no es diferente a las descritas anteriormente. Los reservorios principales son los damanes (foto 18. La evolución es tórpida.

Colombia. En los países del suroeste de Europa no existe ninguna otra especie de Leishmania distinta a L. (L. y Leishmania que incluye especies no tan virulentas y de multiplicación suprapilórica. Phlebotomus longiductus por los países de la antigua URSS donde. infantum. República Dominicana. Phlebotomus chinensis es el vector principal en China.86 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO producidas exclusivamente por L. Phlebotomus perniciosus es el vector en zonas áridas de la península Ibérica y noroeste de África (foto 20). ingrediente básico de la goma de mascar (foto 21). infantum. major y L. Phlebotomus langeroni es el responsable de la transmisión en Egipto. El perro es el reservorio principal de L.2 Leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo30 Las características de las lesiones son similares a las descritas más arriba. Ecuador. Desde entonces. Esta especie es responsable de una lesión generalmente única. mexicana Países afectados: Belice. con excepción –discutible– de L.) mexicana (`úlcera de los chicleros´) Agente causal: L. peruviana. Estados Unidos. Cataluña y Provenza. Todas se consideran de origen zoonótico. se acepta que esta especie tiene variantes bioquímicas (zimodemas) dermotropas y viscerotropas. Quizás en América también son responsables de algunos cuadros cutáneos catalogados erróneamente. En España se considera que pueden representar un tercio del total de las leishmaniasis.2. tropica. Méjico. Guatemala.2. El género Leishmania presenta en América dos Subgéneros. y gracias a la caracterización mediante isoenzimas. Phlebotomus major por Grecia y suroeste de Asia. VI. Venezuela. Phlebotomus ariasi el de zonas más húmedas como el Alto Douro.a El subgénero Leishmania Leishmaniasis cutánea por L. Honduras. infantum aunque en el Magreb puede coexistir con L. Viannia que agrupa las especies con tendencia a formar lesiones mucocutáneas y que se multiplican en la zona peripilórica de las lutzomyias.2. Cuando la picadura es en el pabellón auricular puede producirse pérdida de cartílago. lo que se conoce como “úlcera de los chicleros”. pero tienen mayor tendencia a cronificarse y a hacerse agresivas. Costa Rica. y. por fin. además de los perros y zorros. Phlebotomus perfiliewi se extiende por Italia. allá donde aparece esta especie. . VI. Panamá. una enfermedad profesional muy frecuente entre los recolectores de caucho. de evolución benigna. los chacales actúan de reservorios.

mexicana. Panamá. La leishmaniasis cutánea difusa por L. difíciles de tratar. como secundarios. Costa Rica. en Brasil la rata semiespinosa Proechimys sp. entre los desdentados el oso hormiguero. . venezuelensis. Pero son los marsupiales como las zarigüeyas (Didelphis marsupialis) y los roedores del género Proechimys los reservorios principales. olmeca. y entre los prociónidos el kinkajú (foto 24). Otras leishmaniasis cutáneas del Subgénero Leishmania Varias especies son capaces de causar lesiones cutáneas similares a las descritas para L. Venezuela. El vector principal es Lu.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 87 En la península del Yucatán varios roedores actúan como reservorios. garnhami y L. juega el papel más relevante. Leishmaniasis cutánea y leishmaniasis cutánea difusa por L.. por lo que es una enfermedad poco común. Son enfermos que no tienden a la curación espontánea. Entre ellas se encuentran L. sin causar úlceras. Brasil. y Sigmodon sp. Una serie amplia de mamíferos actúa como posibles reservorios: entre los cánidos se encuentra el zorro cangrejero. esta especie sólo se conoce en Venezuela y su entidad como especie es discutida pues quizás pueda tratarse de una variante de L. (L. Ecuador. entre los monos platirrinos los titís y los aotus. Nyctomys sp. reticente a la curación y con alta tendencia (uno de cada tres casos) a evolucionar a la forma difusa (foto 23). Guayana francesa. expresión de una respuesta inmune celular abolida. cargados de amastigotes y con intradermorreacción de Montenegro negativa. amazonensis Países afectados: Bolivia. estando separadas por sus propiedades enzimáticas y distribución geográfica. Colombia. que vive en bosques húmedos degradados donde abunda el “árbol del chicle” (Ilkara achras) pero también en zonas semidesérticas (foto 22). El ciclo de esta especie se mantiene entre roedores de selva primaria y Lutzomyia flaviscutellata.) pifanoi recuerda en patología y respuesta inmune a la causada por L. lainsoni. Se presenta como lesión única o múltiple. entre otros Ototylomys phyllotis como principal y Heteromys sp.) amazonensis Agente causal: L. Perú. mexicana. Es propia de la cuenca amazónica pero también aparece en América Central. L. (L. amazonensis. Estos casos presentan pápulas o granulomas (diagnóstico diferencial con la lepra lepromatosa) extendidos por la piel en zonas expuestas a la luz.

Honduras. paracoccidioidiomicosis. Colombia. Panamá. En su comportamiento inmunológico. Costa Rica. e incluso pérdida franca de masa del macizo facial ocasionando gran deterioro de la calidad de vida del paciente. sífilis tardía. Finalmente se llega a la perforación del tabique mientras en los bordes de la perforación continúa la actividad destructiva del parásito y de la propia respuesta inmune. Guayanas británica. Ecuador. El diámetro de la perforación aumenta de tamaño y puede comprometer paladar.79. Brasil. las mucocutáneas se sitúan entre las leishmaniasis viscerales y cutáneas. Paraguay. francesa y holandesa. los anticuerpos circulantes son detectables y la intradermorreacción es positiva19.88 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VI. cocaína o trauma.b El Subgénero Viannia. Es preciso el diagnóstico diferencial con otras perforaciones del tabique secundarias al uso de vasoconstrictores. más escasas son las lesiones iniciales de la epiglotis que producen disfonías y responden mal al tratamiento con antimoniales. pian. Las leishmaniasis mucocutáneas Al cabo de meses o años de una lesión cutánea en cualquier parte del organismo.) braziliensis Agente causal: L. Leishmaniasis mucocutánea por L. cuando hay destrucción total del cartílago nasal se produce una deformación de la nariz conocida como “nariz de tapir”.2. braziliensis produce una única lesión que se resuelve de forma habitual pero si se sitúa en la proximidad de una cadena linfática (foto 25) o es tratada de manera inadecuada puede evolucionar a la forma . No es una lesión dolorosa pero tiende a la sobreinfección bacteriana que puede complicar gravemente el cuadro. linfoma angiocíntrico de la línea media. Nicaragua. Hay casos excepcionales descritos por L. pero no es infrecuente por L. rinoscleroma y esporotricosis. rinosporidiosis. Guatemala. Bolivia. lepra lepromatosa. en forma vegetante o verrugosa y destrucción de la úvula. Perú y Venezuela. siendo más frecuente su localización en la parte anterior del tabique nasal. Belice. labio superior y pómulos. histoplasmosis. probablemente por contigüidad de lesiones cutáneas en labio o dorso nasal. los parásitos metastatizan por vía linfática hacia la oronasofaringe. major. aethiopica. braziliensis Países afectados: Argentina. si bien su evolución es más lenta. Por lo general L.2. (V. Es propia de América del Sur y Central. infantum y L. Se forman lesiones nodulares que confluyen y evolucionan a úlceras redondeadas de borde elevado que cursan con secreciones nocturnas que se vuelven sanguinolentas. dorso nasal. A veces la lesión mucosa comienza en el paladar blando.

donde Lutzomyia intermedia es el vector. En la proximidad de las cadenas linfáticas se produce infarto de ganglios en forma de rosario. Lu. Ecuador. Lu. Colombia. con Lu. donde penetran los colonos para desmontar y hacer potreros (foto 31). etc. Ecuador. Esta especie suele causar lesiones múltiples con infarto de cadenas ganglionares como en el caso anterior. sin tendencia a la curación (foto 29). Otros reservorios son las zarigüeyas (Didelphis marsupialis) y la rata semiespinosa (Proechimys semispinosus). Lu.) panamensis Agente causal: L. El biotopo de estos animales es el bosque primario intacto o discretamente degradado. El reservorio selvático no es conocido. en Bolivia Lu. ylephiletor en Costa Rica y Panamá. y en Colombia Lu. entran en el bosque primario (foto 28). Honduras. Son lugares donde están los vectores principales como Lutzomyia trapidoi en Panamá. El reservorio principal es el perezoso de dos dedos (Choloepus hoffmanni. braziliensis ha sido aislada de perros y asnos. mineros. Venezuela. La mitad de los pacientes presentan dos o más lesiones. en ocasiones. Costa Rica. si bien en zonas periurbanas de Brasil y Venezuela L. yucumensis y Lu. Nicaragua. carrerai. gomezi como vector. por lo que hay que hacer diagnóstico diferencial con la esporotricosis. foto 30) alcanzando positividades incluso del 50% en ciertas zonas.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 89 mucocutánea (fotos 26 y 27). y en menor importancia el de tres dedos Bradypus griseus. wellcomei y Lu. llanosmartinsi. también puede causar leishmaniasis cutánea difusa92. obreros de carreteras. y Lu. Leishmaniasis por L. El 5% de los casos tiende a formar lesiones mucocutáneas y. Colombia y Costa Rica. sobre todo cuando los colonos. Aparece en América Central y norte de Sudamérica. Está ampliamente difundida por Sudamérica y Centroamérica. Leishmaniasis por L. guyanensis Países afectados: Brasil. panamensis en Panamá. Son susceptibles aquellas personas . spinicrassa. Guayanas británica. panamensis Países afectados: Colombia. Son vectores principales en Brasil Lu. gomezi en Panamá. Aproximadamente el 15% de todos los casos termina de esta manera en un plazo de dos a diez años. francesa y holandesa. (V. Panamá y Venezuela. Perú. (V.) guyanensis (`pian bois´) Agente causal: L. También ha sido obtenida de perros en la región andina de Colombia. whitmani.

Leishmaniasis por L. en bosque primario. tropica. Otros reservorios importantes son los osos hormigueros. Después de un periodo de incubación de unos dos meses. pero que puede llegar a dos años (media 2–8 meses. en cualquier caso poco eficaces para controlar a un parásito intracelular. como los entomólogos (foto 32). Desde esta zona los protozoos sobrepasan la respuesta celular Th1 y siguen la respuesta linfocitaria Th2. Lu. foto 34) con porcentajes de positividad incluso superiores al 60%. infantum (llamada ésta última L.3 Leishmaniasis viscerales Son producidas por L. whitmani y Lu. Esta úcera aparece como lesión única (foto 35) y es causada por la especie más benigna de todo el subgénero Viannia pues cura espontáneamente y no tiene tendencia conocida a causar lesiones mucocutáneas por metástasis. “maíz podrido”). peruensis y Lu. en bosque degradado. (V. VI. Lutzomyia ayacuchensis. pueden visceralizar ocasionalmente81. verrucarum son sus posibles vectores.2. La cooperación entre linfocitos T y B permite una producción marcada de inmunoglobulinas.) peruviana (ùta´) Agente causal: L. El punto de inoculación suele pasar inadvertido o quizás aparece una lesión primaria o leishmanioma. anduzei. El perezoso Choloepus didactylus es el reservorio principal en Brasil y la Guayana francesa. indurada. Se comporta como una antroponosis pero se discute el papel que pueden jugar los perros como reservorios. donde existe sólo vegetación xerófila48. Si hay diseminación linfática (foto 33). Lu.90 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO que entran en la selva. Otras especies cutáneas. donovani y L. que son infectados accidentalmente. Los vectores principales en la cuenca amazónica son Lutzomyia umbratilis. En una proporción pequeña se asocia a lesiones mucocutáneas. aunque sí por contigüidad. como L. aunque hay un caso descrito de sólo 10 días) aparece la sin- . entre ellos Tamandua tetradactyla con tasas superiores al 30% en el bosque primario y la zarigüeya (Didelphis marsupialis. que no se ulcera. Se distribuye en los valles de los Andes peruanos (1300–2800 metros sobre el nivel del mar. El término 'uta' parece proceder de la palabra 'hutu' (quechua.83. foto 36). aparecen docenas de lesiones ulceradas o hiperqueratósicas y el diganóstico diferencial se debe hacer con la esporotricosis. peruviana Países afectados: Perú. chagasi en América). por lo que no se activan los macrófagos.

El bazo se hace progresivamente grande.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 91 tomatología secundaria a la invasión de los órganos diana: bazo. diarrea. Nepal. que sólo se hace positiva meses después de la curación del enfermo17. puede tomar un aspecto grisáceo que le ha dado el nombre indio de kala–azar. como tuberculosis. donovani Países afectados: Bangladesh. Etiopía. la supresión total de la hipersensibilidad celular con la consiguiente multiplicación incontrolada de parásitos y la intradermorreacción de Montenegro negativa. y por su origen. La tríada característica de fiebre. leucopenia (que deriva a pancitopenia) y hepatoesplenomegalia. sin embargo. médula ósea. continua. Leishmaniasis dérmica post-kala-azar Agente causal: L. zoonosis o antroponosis. con el que hay que hacer el diágnostico diferencial. . el hígado también es blando y tiene un reborde marcado.. prostración. La fiebre puede ser intermitente. remitente con dos picos febriles diarios o. etc. Dependiendo de su forma de presentación puede ser endémica o epidémica. La muerte sobreviene en el 90% de los pacientes no tratados. y las hemorragias más comunes son la epístaxis y las gingivales. Sudán y Kenia. en Etiopía. Es producida por L. Los edemas sólo aparecen en las fases más avanzadas. aunque de manera más importante la primera. distensión intestinal. al avanzar el proceso. es mejor tolerada que la fiebre por paludismo. Leishmaniasis visceral antroponótica o kala-azar. El pelo puede caerse y la piel se vuelve seca y fina y.Los niveles de anticuerpos específicos IgG e IgM están altos. el complemento activado y hay formación de inmunocomplejos40. mucosa intestinal. Nepal y Bangladesh. Sudán. Hay palidez de mucosas y piel. En la respuesta humoral hay elevación de anticuerpos específicos junto con un incremento de inmunoglobulinas inespecíficas que causan aumento de las proteínas séricas totales. y como antroponosis/zoonosis. Pueden observarse petequias y equimosis. por hemorragias o infecciones secundarias. suprarrenales. El hecho inmunológico esencial es. más raramente. tos. donovani. hígado. disnea. invirtiéndose el cociente albúmina–globulinas. En Kenia se ha aislado del perro y en Sudán los reservorios secundarios parecen ser roedores (Acomys sp. es blando a diferencia de otras esplenomegalias (`bazo de leche´). Se considera que los sujetos curados de una leishmaniasis visceral son inmunes a la reinfección. Los síntomas pueden aparecer de forma súbita o progresiva. India. etc. como antroponosis en la India. puede ir acompañada de un cortejo sintomático muy variado como pérdida de peso. También se ha descrito la neumonía intersticial asociada23. neumonía bacteriana o disentería76. Kenia. China.

incluso en zonas tan meridionales como Angola. La prevalencia se mantiene en Europa como en décadas precedentes o se nota un aumento en países donde se combinan leishmaniasis y Sida y otras inmunodepresiones. como la gineta (Genetta genetta). Argelia. argentipes que cierra el ciclo en los excrementos secos de las vacas que se apilan para ser utilizados como combustible (foto 39). Leishmaniasis visceral zoonótica Agente causal: L.) y quizás algunos felinos. Italia. Egipto. Guatemala. Desde el punto de vista clínico e inmunológico hay una gran proximidad con la lepra lepromatosa. Se sospecha que se produce en sujetos insuficientemente tratados.92 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Arvicantis sp. dentro de la endemicidad. España. Ucrania. Uzbequistán. infantum Países afectados del Viejo Mundo: Albania. Méjico. sociales y alimenticias31. Chipre. Grecia. Turquemenistán. ligados a las condiciones metereológicas. China y se han notificado casos esporádicos por países africanos. sur de Estados Unidos. Por lo general se comporta como endemia. Honduras. Las lesiones están cargadas de amastigotes y. Afecta tanto a niños como adultos (foto 37) y. península Arábiga. India y Sudán reúnen más del 90% de todos los casos de leishmaniasis visceral que aparece en el mundo. En India el vector es P. infantum65. Bolivia. El parásito se distribuye por los países ribereños del Mediterráneo. aunque en Italia se registró un brote epidémico en 1970 con 60 casos y 13 . Tajiquistán. Brasil. con una base común de anergia. Libia. En lo epidemiológico es muy importante tratarlos pues actúan como los auténticos reservorios del parásito. Croacia. chagasi. China. Países afectados del Nuevo Mundo: Argentina. Francia. Azerbaiyán. sin embargo. tiene brotes epidémicos. curado en apariencia. Para alcanzar la curación de estos enfermos se requiere tratamientos muy prolongados. indistinguible en lo molecular de L. como se verá más adelante. y realiza su ciclo en los termiteros (foto 38). es la leishmaniasis dérmica post–kala–azar o PKDL (foto 40). Kazajastán. Malta. Venezuela. El parásito es L. En América se conoce también la leishmaniasis visceral zoonótica que reproduce el mismo ciclo epidemiológico que la mediterránea de donde fue importada41. Meses o años después de un kala–azar. Bosnia–Herzegovina. la intradermorreacción es negativa. Phlebotomus martini es el vector principal en el este de África. Colombia. Marruecos. Paquistán. El Salvador. Nicaragua. Georgia. puede darse un cuadro de placas hipopigmentadas o nódulos indurados dispersos por la piel. Arabia Saudí. Portugal. Panamá.

98% en niños 55–65% 55–86% (rara fuera de África) 2–7% 2–7% Tabla 12. Sintomatología de la leishmaniasis visceral (tomado de20) Edad Periodo de incubación Fiebre Pérdida de peso Pérdida de apetito Malestar en hipogastrio izquierdo Tos Epístaxis Diarrea Vómitos Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatía Ictericia Edema < 9 años 22% < 15 años 44% 2–8 meses (más corto en niños) 83–100% 70–100% 62–74% 81–88% 72–83% 44–55% 25–55% 2–37% 93% en adultos.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 93 Tabla 11. Datos de laboratorio más significativos en la leishmaniasis visceral Globulina > 30 g/L Albúmina < 30 g/L Anemia Leucopenia Trombocitopenia Bilirrubinemia Elevación de transaminasas hepáticas Elevación de la fosfatasa alcalina Serología positiva Comprobación parasitológica 98 88 61–92 84 73 17 22 40 >95 >95 % % % % % % % % % % .

3 casos cada . perfiliewi. con connotaciones epidemiológicas bien distintas a las del sur de Europa. neglectus y P. siendo Brasil el país que más número concentra. ariasi en otros más húmedos como norte de Portugal. Las leishmaniasis han sido enfermedades de declaración obligatoria (EDO. infantum1. infantum. si bien se ha involucrado a la zarigüeya (Didelphis marsupialis) como segundo reservorio90.2.2–0. cutánea y visceral. longiductus es responsable de la transmisión en los países de la antigua URSS. en Grecia P. Leishmaniasis y Sida Las dos formas. Marruecos. Entre 1982 y 1995 se declararon 1574 casos. Se notifican unos 80–120 casos por año. con tasas similares a las encontradas en los países mediterráneos. lo que significa 0.38. momento en el que se establece el nuevo sistema de vigilancia epidemiológica. La transmisión es rural y periurbana. rúbrica núm. Phlebotomus langeroni es el responsable de la transmisión en Egipto. y P.68. ambas producidas por L. Desde entonces. Phlebotomus perniciosus es el vector principal en las zonas más secas de los países mediterráneos como Portugal. VI. 085) en España desde febrero de 1982 hasta el 1 de julio de 1996. Argelia. Lutzomyia longipalpis es causante de la transmisión de L. se ha estimado que por cada caso clínico habría 8 subclínicos9. El perro es el reservorio principal. En zonas del interior de Brasil. alexandri. sobre todo en el este (70% de los enfermos). chinensis y P.94 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO defunciones71.49. España. evansi en ciertas zonas de Venezuela y costa caribeña de Colombia. En China se han descrito dos vectores principales. Se escapa del propósito de este libro hacer una revisión histórica de las leishmaniasis en nuestro país que ha sido oportunamente realizada15. hay que considerar que esta leishmaniasis puede estar presente de manera asintomática u oligosintomática. Además de los casos de enfermedad patente (foto 41). sur y centro.73. P. Las encuestas con pruebas cutáneas alcanzan prevalencias del 14% en Italia.72. noreste de España y Francia. están presentes en nuestro país. En América la distribución es de baja endemicidad. en viviendas con un entorno en el que hay perros y se acumulan basuras.80. material orgánico en descomposición o escombros que favorecen la presencia de flebotomos. por lo que sólo se registra semanalmente en aquellas Comunidades Autónomas donde se estima oportuno y el recuento nacional se hace al finalizar cada año. Todos los cánidos son buenos hospedadores de L. En Italia aparece P.4 Las leishmaniasis en España. ha pasado a ser de notificación regional.84. 36% en los Alpes Marítimos franceses52 y 46% en las Alpujarras granadinas 2 . pero el perro reúne las características ideales para actuar como reservorio. chagasi en la mayoría de los países americanos y Lu.11.

Una cifra realista situaría en unos 200 casos los viscerales y 100 los cutáneos. desde 1985.000 habitantes. El 80% de las coinfecciones aparece en varones. La transmisión del VIH es fundamentalmente urbana y periurbana si bien se constata una tendencia a su transmisión rural. pero en la actualidad un 80% se da en mayores de 15 años. Por el contrario. la leismaniasis tiende a urbanizarse en algunos países debido a la incorporación de portadores asintomáticos que actuarían como reservorios en las ciudades. Sin embargo. Leishmaniasis y Sida La leishmaniasis se asoció al Sida por vez primera en 198546. tal y como ocurre en la infección por el VIH en el sur europeo. Durante los últimos años se ha constatado una auténtica epidemia de casos que.97 (tabla 13). estimada para la leishmaniasis visceral entre el 25 al 40% y casi del 100% para la cutánea. Castilla–La Mancha y Madrid están a cabeza con 3 a 7 veces más que la media nacional. Cataluña. asociado de manera prioritaria al hábito de drogadicción intravenosa. como la India o Brasil. Probablemente las cutáneas pueden significar un tercio del total. por un proceso de inmigración desde el medio rural25. La práctica totalidad de las Comunidades Autónomas presenta casos de leishmaniasis pero su distribución es más significativa en las provincias mediterráneas y las de la Meseta Central.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 95 100. entre un 50 a 75% está asociado a la infección por VIH. de ellos. la práctica totalidad de los casos se ve en personas entre 20 y 40 años de edad (media de 32 años). ha derivado en una drástica reducción del número de casos al favorecer la elevación de los CD4+ (foto 42. existe una subdeclaración manifiesta. Así. Esta relación entre Leishmania y VIH es tan frecuente que. Cuando esta parasitosis se asocia a la infección por VIH. Baleares. Desde entonces el Departamento de Vigilancia de Enfermedades Transmisibles de la OMS (CDSR/WHO) ha recogido 1781 fichas de casos de esta coinfección. se trata de una enfermedad hipoendémica con discreta tendencia a bajar.27. Recientemente se . Es un patrón etario similar al que presenta la infección por VIH en el sur de Europa. Así. hasta esa fecha sólo un tercio de todos los casos de leishmaniasis visceral aparecía en adultos. Para la OMS es una preocupación la posibilidad de que las dos infecciones se solapen en países altamente endémicos para ambas. a partir de la introducción de la terapia altamente activa antirretroviral (HAART) en la segunda mitad de los años noventa. si bien la cifra podría ser un 30% superior7. al ser ésta de evolución benigna y recibir tratamiento en los centros de salud. ver apartado VIII. 1627 notificados en los países del suroeste europeo. ha cambiado la presentación por grupos de edad.5).96. es decir.

países donde el mayor factor de riesgo en la transmisión del VIH es la ruta intravenosa entre drogadictos juveniles (66% del total) lo que también sucede en la coinfección (70-85% de casos en ese grupo de riesgo)8.5 microlitros de sangre. al incorporarse a un país con un 10% de seroprevalencia de VIH (Davidson. D.5 al 9. la infección en los insectos se reproduce en el 100% de los casos a pesar de que sólo ingieren 0. Se estima que del 1. además. 269 de Italia y 133 de Portugal. presenta amastigotes en médula ósea.96 (foto 44). pasando a engrosar el segmento intermedio (foto 43).– El hecho de que se haya demostrado una mayor variabilidad de zimodemas de L. por la transmisión del protozoo entre los drogadictos intravenosos al compartir las jeringuillas4.13. por los siguientes motivos: A. 950 son de España.60 y el 4% de los VIH+ sin fiebre24. lo que significa la abundancia de macrófagos circulantes parasitados62. en el segmento intermedio los casos de leishmaniasis asociada a situaciones de inmunodepresión por VIH u otros motivos. ese equilibrio se rompería y las formas subclínicas se harían patentes.28. La transmisión mecánica al compartir jeringuillas con gran cantidad de sangre (0.74. y en la parte inferior de la pirámide se encontrarían las infecciones por Leishmania sin desarrollar enfermedad.64.7. Leishmania infantum es considerado como segundo o tercer parásito oportunista más frecuente en nuestro medio56.– De los 1781 casos de coinfección notificados hasta diciembre de 2001. gracias al equilibrio entre el parásito y el sistema inmune71.96 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO está asistiendo a un brote con más de 50 casos diagnosticados cada semana en el noroeste de Etiopía. C. infantum aislados de drogadictos intravenosos –variabilidad ausente entre los inmunocompetentes o los perros– apoya también esta hipótesis4. representada como una pirámide: en la parte superior aparecerían los casos de leishmaniasis visceral en los inmunocompetentes.6. Una segunda hipótesis apoya que la coinfección se sustenta. Cuando se separan las células blancas en un gradiente de Ficoll y se cultivan en medio NNN.– El 52% de los frotis sanguíneos de los enfermos coinfectados presenta macrófagos parasitados en sangre periférica50. De hecho.57. entre desplazados sudaneses portadores del parásito.37. comunicación personal). el parásito se aísla en el 67% de las ocasiones y por PCR se pueden detectar en el 91%.3 ml de promedio) sería mucho más fácil. B. .0% de todos los casos de sida en el sur de Europa desarrolla leishmaniasis96 y que el Sida incrementa el riesgo de leishmaniasis visceral de 100 a 1000 veces en zonas endémicas europeas47. 275 de Francia. Ante la eventualidad de una inmunodepresión.– Al alimentar experimentalmente flebotomos de una colonia de laboratorio con sangre de enfermos coinfectados. Esta fuerte asociación hizo pensar en una primera hipótesis. se ha demostrado que entre el 7 y 17% de los sujetos VIH+ con fiebre5.

el ciclo zoonótico endémico mantenido entre perros por la picadura del flebotomo y que. mientras que el immunoblot es capaz de detectar el 85%42. lo que viene a abundar en la pérdida de . A pesar de esta alta sensibilidad con la segunda técnica. hay que tener en cuenta la técnica de detección de anticuerpos. éste va a propagar amastigotes al compartir su sangre con los compañeros de hábito. dos presentaron proliferación de CD4+ y dos de CD8+. aumenta dicha expresión..– El VIH produce una progresiva disminución del número de CD4+. B. si el insecto transmite promastigotes a un sujeto drogadicto intravenoso. Datos muy recientes de nuestro laboratorio han permitodo establecer que más del 20% de las jeringas procedentes de un programa de intercambio de Madrid son positivas a Leishmania mediante PCR (Cruz y cols. lo que confirma la debilidad de su respuesta inmune al comparar el patrón que aparece en los sueros de los enfermos inmunocompetentes con leishmaniasis visceral 53.1). respuesta que es inútil para controlar la multiplicación de los parásitos al no activar el potencial microbicida de los macrófagos69 (ver apartado VI. el balance final es una disminución muy marcada de los CD4+ y aumento de los CD8+66. a una Th2. con una alta producción de interleuquinas IL–4. pero quedan normales en la leishmaniasis. en lo que sería un ciclo antroponótico artificial epidémico. aunque todo indica que el problema de base lo establece el VIH: A. al no modificarse el número de monocitos. necesariamente. así la inmunofluorescencia indirecta es poco sensible pues sólo detecta un 40% de los casos (ver capítulo VII. de forma irreversible.3). como ocurre también de manera más moderada en la leishmaniasis visceral. Desde el punto de vista inmunológico hay pocos datos.– La respuesta humoral es imprevisible y no tiene. Como consecuencia de la combinación de ambas infecciones. en la infección por VIH hay una disminución poco marcada de monocitos por lo que la expresión del HLA–DR+ no se altera. infantum en los países mediterráneos sureuropeos6 (foto 45). Por un lado. el patrón de antígenos reconocido por diferentes sueros de enfermos coinfectados no es constante. hemos propuesto un esquema de transmisión mixto de L. En cualquier caso.– Se ha propuesto que en los sujetos coinfectados se produce inicialmente una respuesta de tipo Th1 que pasa. los CD8+ aumentan debido a la infección por el VIH. accidentalmente. una correlación con el número de CD4+58. IL–6 e IL–10. artificial porque el flebotomo ha sido sustituído por las jeringuillas no siendo necesaria la metaciclogénesis y epidémico por su forma explosiva de propagación.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 97 Con la información epidemiológica y de laboratorio precedente. pero en la leishmaniasis. En un estudio con 17 enfermos coinfectados se probó la existencia de blastogénesis en cuatro casos. afecta al humano.66. sometido a publicación). En segundo lugar. C.

La capacidad de respuesta de estos cuatro pacientes. viceversa. E. es capaz de activar la multiplicación de L. siendo una explicación plausible de la patogenia de la coinfección3. el virus VIH–1 vivo o muerto. Estas constataciones in vitro sugieren que también pueda ocurrir in vivo. D. haya sido eficaz o no10.59. mientras que otros observan lo contrario75. y ha sido achacado a la disminución de TGF–ß1 que jugaría un papel clave en la interacción entre los dos patógenos66.98 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO la inmunidad celular específica a lo largo de todo este proceso66. no indujo resistencia adquirida pues todos recayeron. Hay más coincidencia con el hecho de que la carga viral aumenta después del tratamiento antileishmania. donovani en células monocíticas94. del 10 al 15% tiene entre 200 y 500.18. Es probable que esa pérdida de inmunidad celular se deba a la muerte de las células de memoria que sucede a la infección por VIH35.91. y un 1 a 5% Tabla 13. sin embargo. que existe una fuerte relación entre la coinfección y el grado de inmunodepresión. Entre el 80 y 90% de los enfermos presenta menos de 200 linfocitos/mm3 de sangre. Sin embargo. hasta diciembre de 2000 ÁFRICA Argelia Camerún Etiopía Guinea Bissau Kenia Malawi Sudán Túnez 2 1 29 1 25 1 3 28 AMÉRICA Brasil Estados Unidos Guadalupe Panamá Perú Venezuela 50 5 1 1 1 EUROPA España Francia Italia Portugal 950 275 269 133 ASIA India Nepal 5 0 . hay autores que no encuentran mayor número de copias de VIH en enfermos coinfectados que en VIH positivos sin leishmaniasis58. sobre todo si se tiene en cuenta que tanto el protozoo como el virus tienen al macrófago como lugar donde acantonarse y multiplicarse.– Por otro. Casos de coinfección recopilados por el CDSR/OMS.– Las cepas latentes de VIH–1 que replican muy lentamente en cultivos celulares. se activan en presencia de Leishmania11 y.

pulmón y tracto digestivo7. Enfermedades definitorias de Sida en la coinfección Leishmania/VIH. 154: 639–649 10 Behre N y cols. Clin. Centro Nacional de Epidemiología (ed.64. Tabla 14. 1997. El grado de inmunodepresión determina la presentación clínica. J... número de linfocitos que se considera límite entre la inmunocompetencia y la inmunodepresión56. 1994. Parasitol. Vigilancia del SIDA en España.4%) 3 (0. J.7%) 4 (0.. 1986b. 77: 420–421 Acedo C y cols. J. Infect. 69: 7282–85 8 . carinii Toxoplasmosis Retinitis por citomegalovirus Kaposi Criptosporidiosis Criptococosis Linfoma Herpes Leucoencefalopatía Sífilis Sarcoidosis No especificada 136 118 96 68 38 38 14 10 10 5 4 2 1 576 Referencias 1 2 3 4 5 6 7 Abranches P y cols. Int. 25: 303–310 Alvar J. Parasitol.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 99 tiene más de 500. mucocutáneas y cutáneas difusas21. Lancet 339: 1427 Alvar J y cols.4%) Tuberculosis Candidiasis esofágica Neumonía por P. Soc. R. Med.96. Manifestaciones de la leishmaniasis en 867 enfermos VIH positivos97 Leishmaniasis viscerales Fiebre 90% Esplenomegalia 73% Leucopenia 83% Trombopenia 76% Anemia 90% Leishmaniasis viscerales atípicas Leishmaniasis cutáneas puras Otras Mucocutáneas Mixtas 736 (85%) Tabla 15. Trans. 9 Badaró R y cols. en el sur de Europa 97 82 (9. y en localizaciones inusuales como piel aparentemente sana. Microbiol. Rev. 1996.. 1995. Dis. 1999. 14: 541–546 Alvar J y cols. Madrid.). la leishmaniasis visceral aparece en el 75–90% de los casos y el resto se reparte en formas cutáneas. AIDS 13: 1921–25 11 Bernier R y cols. Today 10: 160–163 Alvar J y Jiménez MI. 1994..44 (tabla 14.. menos del 5% de los coinfectados es asintomático. Trop. 1983.47 y 48). Virol. 1992. Dermatol.5%) 36 (4%) 6 (0. 10: 298–319 Anónimo.. Clin. 1994.. fotos 46.98. Hyg. informe trimestral nº 4. AIDS 8: 854 Alvar J y cols. 1996. así. En: Registro Nacional de SIDA.

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1. anticuerpos monoclonales Cultivo Animales de experimentación Indirectos (detección del genoma) Hibridación en nitrocelulosa con sondas de ADN PCR Inmunodiagnóstico Inmunofluorescencia indirecta ELISA. inmunoperoxidasa. tabla 10). así se deben escoger las técnicas diagnósticas a utilizar. La leishmaniasis mucocutánea está situada entre ambas (ver apartado VI. inmunoperoxidasa. Dependiendo de cómo es la respuesta inmune.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 103 VII. El diagnóstico se basa en métodos de aislamiento e inmunológicos. ELISA con antígenos recombinantes Contrainmunoelectroforesis Western–blot Ténicas de aglutinación (hemaglutinación indirecta. DIAGNÓSTICO En las leishmaniasis cutáneas la respuesta c0elular está exacerbada y abolida la humoral. Métodos diagnósticos LEISHMANIASIS VISCERALES Aislamiento Directos Tinción: Giemsa. Una buena historia clínica y los datos epidemiológicos completan la información para el diagnóstico. al contrario de lo que sucede en la visceral. anticuerpos monoclonales Cultivo Animales de experimentación Indirectos (detección del genoma) Hibridación en nitrocelulosa con sondas de ADN PCR Inmunodiagnóstico Intradermorreacción de Montenegro . Tabla 16. aglutinación en látex y aglutinación directa o DAT) LEISHMANIASIS CUTÁNEAS Aislamiento Directos Tinción: Giemsa.

La visualización del protozoo es el método diagnóstico de certeza. por lo que se requiere un buen entrenamiento y apoyarse en otras técnicas inmunodiagnósticas. conocido como NNN (Novy–Nicolle–McNeal). el reconocimiento in situ mediante fluorescencia con anticuerpos monoclonales.86. En las leishmaniasis cutáneas la biopsia se lleva a cabo en el reborde indurado. el aislamiento de la cepa puede ser definitivo. En las leishmaniasis viscerales se realiza aspirado de médula ósea y. nunca en el fondo de la úlcera que suele estar infectado secundariamente siendo difícil la visualización de los parásitos. Tinción del parásito con coloración de Giemsa. Parte del inóculo de la biopsia o aspirado se puede cultivar en los casos en los que se desee aislar la cepa con fines taxonómicos. pero si ésta ha sido negativa y tampoco se detectan anticuerpos circulantes (caso de las lesiones cutáneas o de las viscerales asociadas a enfermos VIH+). todos los demás son complementarios. en pico de flauta. . del 70%. en los niños de la cresta ilíaca. biopsia. más raramente cuando el aspirado es seco y no hay grumo. estudios epidemiológicos y con fines diagnósticos cuando haya alta sospecha clínica y no haya sido detectado por otros métodos. La sensibilidad. La microscopía de las leishmaniasis es difícil pues suele haber pocos parásitos en las lesiones. es menor que la microscopía. La inoculación a animales de experimentación se reserva a situaciones de campo cuando el aislamiento en medios de cultivo corre el riesgo de contaminarse o cuando no hay disponibilidad de microscopía inmediata. aunque con frecuencia es necesario hacer dos o tres pases en ciego antes de verse los parásitos.1 Métodos de aislamiento Estos procedimientos se basan en la toma de la muestra biológica y su utilidad ha sido revisada profusamente a lo largo de décadas44. para realizar pruebas de susceptibilidad a medicamentos. El más idóneo es un ágar–sangre de conejo al 15%. Los medios de cultivo utilizados son axénicos mono– o bifásicos. El aspirado suele hacerse del esternón en los adultos. Los amastigotes pueden observarse intracelularmente o bien dispersos por el campo al haberse roto los macrófagos cargados de leishmanias al hacer la impronta. entre ellas la tinción con inmunoperoxidasa. El sacrificio del animal dos meses después de infectado permite aislar los parásitos del bazo en las leishmaniasis viscerales o de la piel en el punto de inoculación en las cutáneas. Los promastigotes crecen al cabo de varios días en el líquido de condensación formado al enfriarse el ágar. La dificultad que plantea la microscopía ha hecho que se desarrollen otras técnicas de tinción o detección del parásito. Cultivo.104 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VII. la hibridación con sondas de ADN y la amplificación de material genético mediante PCR.

aethiopica en material biológico obtenido en Sudán. sensibilidad y especificidad. Este método ha permitido establecer infecciones mixtas por L. pero en ambos casos con relativa heterogeneidad de una cepa a otra dentro de la misma especie. tropica62. De esta manera se mejoran claramente los resultados que se obtienen con la PCR convencional. repetidos unas 50 veces42. y en este sentido se está intentando soslayar la utilización delmarcaje radiactivo mediante una PCR–hibridación por enzimoinmunoensayo en fase líquida. Puede ser necesario hibridar el producto de amplificación con sondas específicas para garantizar la especie ante la que se está39.91. se encontró el cultivo de la biopsia cutánea tan eficaz como la PCR7.51. equivalente a 1/500 del genoma de Leishmania38.67. para otros los maxicírculos. L. Se ha desarrollado una pareja de iniciadores que consigue una amplificación específica de género y permite distinguir las especies del Viejo y Nuevo Mundo por el tamaño del producto de amplificación12. en la segunda.56. Con bastante asiduidad se han utilizado cebadores que amplifican la subunidad pequeña ribosomal ssrARN23.1 fentogramo. y L. En fechas recientes se ha desarrollado la PCR–interna que se realiza en dos fases: en la primera. infantum40. para unos deben ser los minicírculos al estar repetidos 10. La PCR ha sido utilizada en la detección de L. se detiene para incorporar unos cebadores muy específicos para ganar en especificidad.68 y L.83. En Ecuador.74.43. sin embargo. En un estudio hecho en Venezuela con 233 personas con lesiones cutáneas y prueba de Montenegro positiva. el equivalente a 0.62.01 parásito lo que hace de ella la técnica más sensible.17.79. Buscando la máxima especificidad. major/L. No hay consenso en el tipo de ADN que se debe amplificar. donovani 29. es decir. mientras que la microscopía fue positiva en el 64% y el aislamiento en el 42%74. gracias a dos cebadores poco específicos. donovani.000 veces6. como el de la gp63 19 o el gen que codifica la proteína de 51 KDa11. La técnica de PCR permite amplificar hasta 10 fentogramos de ADN. donovani66. de hecho se detecta 0. Más arriba hemos prestado atención a la PCR que tiene.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 105 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). L. La utilidad de la PCR ha sido manifiesta en enfermos parasitados por L. cuando la reacción de amplificación ha comenzado. aethiopica 39. infantum 73. aunando así las dos características de la PCR.71.1–0. la detección del ADN de los microorganismos en escasa cuantía. . aún poco experimentada35. entre sus fines más significados. se obtiene una altísima sensibilidad.79. se han usado secuencias repetidas del ADN nuclear68 e incluso se han empleado genes muy determinados.44 y otras especies causantes de leishmaniasis cutáneas en el Nuevo Mundo30. incluso en presencia de ADN del hospedador29. donovani L. especies del subgénero Viannia16. L. la PCR detectó el parásito en el 98% de los pacientes.

en solución salina libre de pirógenos85. zona donde suele cursar la leishmaniasis visceral con infarto ganglionar. Para ello se emplea la leishmanina que.1 Intradermorreacción de Montenegro61 Esta técnica revela la hipersensibilidad celular. infantum y VIH la PCR es más eficaz que el diagnóstico por métodos parasitológicos51. faltan estudios seriados que demuestren si la presencia de los macrófagos parasitados en ella están de forma permanente o están sujetos a fluctuaciones2. La serología tiene un valor relativo en el control de las leishmaniasis postratamiento.5%. siempre por debajo de la PCR en médula66. se produce una caída de anticuerpos a partir del cuarto mes que termina por ser definitiva hacia los dos años5. su utilización en el diagnóstico a partir de aspirado ganglionar tiene un alto rendimiento (86. esta aplicación sólo se ha llevado a cabo en Sudán.8%). VII. propia de las leishmaniasis cutáneas y mucocutáneas activas y.69 (ver diagrama 1). VII. En enfermos coinfectados por L.2 Serología La detección de anticuerpos se realiza para el diagnóstico de la leishmaniasis visceral y mucocutánea. es utilizada en los estudios epidemiológicos para establecer el porcentaje de población que ha entrado en contacto con el parásito. Se han detectado reacciones falsamente positivas en casos de lepra.106 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Otro de los objetivos de la PCR es hacer el diagnóstico en material biológico cuya obtención no sea invasiva. Si ha habido curación parasitológica del paciente. por detectar la memoria inmunológica. sin embargo. epitelioma maligno y larva migratoria72. . fue estandarizada en 5x106 promastigotes fenolizados al 0. que no el eritema. aunque no existe comercial. la lectura se hace a las 48 o 72 horas. VII. Al provocar una respuesta de hipersensibilidad retardada.76. Así.2 Inmunodiagnóstico Se basa en la detección de la respuesta celular en el caso de las leishmaniasis cutáneas y la humoral en las viscerales. es recomendable repetir el estudio y aislar el parásito por métodos convencionales79.2.2. Se considera positiva cuando la induración.63. Si no hay correspondencia entre una PCR positiva y la historia clínica. Hay trabajos que hablan de la sangre como muestra biológica a usar. tuberculosis. es igual o superior a 5 mm de diámetro (foto 49).1 ml intradérmicamente. Se inyecta 0.

57. con malaria. por lo que es muy útil en América18.83. Tiene en contra la inestabilidad de los enzimas. Western blot. Es una técnica altamente sensible y específica. el K39.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 107 Leishmania donovani y L. también con lepra y tuberculosis pues ciertos ácidos micólicos de las micobacterias están en Leishmania18. por lo que aquellos sueros que presenten fluorescencia a esa dilución o superior se consideran positivos (foto 50). Las bandas de 14. Como segundo anticuerpo se utiliza anti–IgG humana conjugada con peroxidasa35. cuantitativas o cualitativas1.28. Puede haber falsas reacciones que se revelan como fluorescencia irregular por la membrana o el soma del promastigote. La técnica es muy sensible por lo que se ha utilizado tanto en las leishmaniasis viscerales como cutáneas14. Estas técnicas suelen ser muy sensibles por lo que pueden presentar reacciones cruzadas.84.33. mediante revelado específico.36. con un alto grado de sensibilidad y especificidad para sueros de enfermos con leishmaniasis visceral. o concentrada en el flagelo. se evitan las reacciones cruzadas. obtenidos a partir de librerías de ADN copia. Como característica primordial es que no reacciona cruzadamente con el mal de Chagas. El título de corte habitual es 1/80. se obtienen diferentes patrones de bandas (antígenos) de un laboratorio a otro. siempre a títulos bajos. En estos casos hay que considerar la historia clínica del paciente y apoyarse en otra técnica serológica para decidir la positividad del caso. A partir de una librería de ADNc de L. 16–18. obteniéndose una reacción de color que se puede cuantificar con un espectofotómetro. infantum provocan. separación de proteínas del parásito en un gel de poliacrilamida en condiciones desnaturalizantes. Las bandas de 14 y 16–18 kDa están presentes en la leishmaniasis visceral aguda y aparecen en el 80% de las ocasiones en individuos asintomáticos con intradermorreacción positiva50. 23 y 31 kDa son buenos marcadores de leishmaniasis visceral sintomática y pueden ir desapareciendo después del tratamiento52. 18. Inmunoflorescencia indirecta. producido por Trypanosoma cruzi. Por tratarse de proteínas purificadas.20. y como ventaja que se pueden procesar muchos sueros de manera simultánea8.64. ELISA con antígenos recombinantes. la síntesis específica e inespecífica de anticuerpos IgG15. tripanosomiasis y toxoplasmosis. sustituye el extracto crudo por antígenos recombinantes. Este método se realiza en tres etapas. Un variedad más perfeccionada pero aún sin estandarizar. chagasi se ha aislado un recombinante. si ha habido reacción antígeno–anticuerpo. la mitocondria o el núcleo. 21. Enzimoinmunoensayo o ELISA. Esta técnica es la más utilizada y se considera de referencia para las otras27. fácilmente detectables por técnicas serológicas. Este método tiene como antígeno un extracto crudo de promastigotes o promastigotes completos. como se ha dicho. Al no estar estandarizada la obtención del antígeno. . trasferencia a un filtro de nitrocelulosa e incubación con el suero problema para verificar.

La reacción antígeno–anticuerpo se detecta mediante tinción con negro amido. son remotos y hay gran dificultad para contactar con ellos. Para estas situaciones se ha desarrollado una aglutinación con látex24 que si bien es altamente sensible. Esos objetivos son: Detección de antígenos circulantes. Una necesidad imperiosa es el desarrollo de una técnica rápida de campo que permita a médicos y veterinarios dar un resultado sobre la marcha.32. que estos dos parámetros dependen de la calidad del antígeno depositado (10 mg) en las tiras de acetato de celulosa. presenta falta de especificidad9. siempre dentro de las aspiraciones de una mayor sensibilidad.88. Se trata de una técnica cualitativa de inmunoprecipitación que tiene una baja sensibilidad y alta especificidad. Entre ellos cabe destacar el Western-blot de los antígenos de 72–75 kDa y de 123 kDa de Leishmania en orina. se trabaja en la detección de antígenos circulantes. El fin último de este enfoque es encontrar una técnica sustitutiva a la punción de médula ósea. Los esfuerzos en la investigación y desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas se encaminan a tres objetivos.108 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Contrainmunoelectroforesis57. sin tener que esperar días el informe del laboratorio central que. sin embargo. del que la OMS ha desarrollado un prototipo. realizada tanto en enfermos inmunocompetentes como en enfermos coinfectados con VIH21. que utiliza el antígeno recombinante K39 para la detección cualitativa de anticuerpos anti–Leishmania. Técnicas de aglutinación. . especificidad. Aparte de la amplificación de material genómico del parásito por PCR en sangre periférica. Técnicas inmunocromatográficas. Consideramos. rapidez y precio78. capaz de detectar cantidades mínimas de amastigotes. pero presenta una baja sensibilidad cuando se utiliza con pacientes del sur de Europa37.61 y una aglutinación en tarjeta (DAT)3. Es un método muy rápido y sencillo que ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de pacientes indios con leishmaniasis visceral81. en el caso de países en vías de desarrollo. validado en un estudio multicéntrico en Sudán.53. reproducibilidad. Kenia y Nepal13. También como técnica rápida se ha desarrollado una prueba inmunocromatográfica. similar a la prueba del embarazo.

31.87. La PCR en los aspirados de médula está siendo utilizada en el diagnóstico de los enfermos coinfectados con gran eficacia pues alcanza una especificidad del 100% y una sensibilidad por encima del 95%. seguida por la PCR de sangre periférica (91%)23. Diagnóstico de la leismaniasis en la coinfección Sangre Ref. 49 69 40 23 Media núm. La ineficacia de la serología implica que se preste mayor énfasis al diagnóstico parasitológico. Microscopía 28 70 19 30 52% 55% 55% 52% 55% 55% 97% 86.25.58.87.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 109 VII. Desde el punto de vista práctico. nos permite recomendarla para el diagnóstico de primera elección de los enfermos coinfectados.69 y del cultivo de los aspirados de médula (82.3 El diagnóstico de la leishmaniasis asociada al Sida La serología en los enfermos coinfectados exhibe una marcada baja sensibilidad. el rendimiento alcanza el 70% e incluso el 85% de los casos45. El aspirado esplénico es la técnica que comporta un mayor rendimiento pero el riesgo de hemorragia la desaconseja. pero si se cultiva en medio NNN se puede incrementar hasta el 80–85%87. hecho clave en estos enfermos46. Tabla 17.54 y si se realiza una separación de células hemáticas por gradiente de Ficoll.59.75. del orden del 40–60% por IFI frente al 87–95% en los enfermos de leishmaniasis visceral inmunocompetentes10.58. evitando la inmensa mayoría de los aspirados medulares. y se cultivan los leucocitos en medio NNN. estos enfermos rechazan sufrir nuevas punciones de médula para el control parasitológico de las recaídas. Se ha demostrado que el frotis de sangre periférica es capaz de resolver el diagnóstico del 52% de los casos49.8% 82.1% 82% 81% 67.9%). Al ser la muestra de sangre tan inocua y la PCR tan eficaz.9% 100% 100% 95. La sensibilidad del diagnóstico mediante tinción del aspirado medular es del 60 al 70%.59.40. El ELISA con el recombinante K39 tampoco es útil en el diagnóstico serológico de estos enfermos55.2% 82.3% 73.5% Cultivo PCR Microscopía Médula ósea Cultivo PCR .2% 75% 89.

110
IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
Sospecha clínica
¿Se dispone de PCR?
Si PCR sangre
No Frotis sangre
Pos. 91%
Neg.
Pos. 52%
Neg.
PCR médula
Extensión Buffy Neg. Pos. 70% Neg.
Pos. 95%
NEGATIVO
Extensión médula
Pos. 73%
Neg. Cultivo Pos. 83% Neg.
Diagrama 1. Diagnóstico de la leishmaniasis mediante PCR
LAS LEISHMANIASIS:
111
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Pero además. pentamidina y anfotericina B.145. con lo que se reduce la formación de ATP19. así como su pronóstico. pero difieren la posología y ruta de administración de acuerdo a cada forma clínica. las leishmanias exhiben distintos grados de susceptibilidad al tratamiento. Reaccionan con los grupos sulfhidrilos del parásito e inhiben su glucolisis y la oxidación de los ácidos grasos. Hay dos representates a los que se les reconoce la misma eficacia pero sin que se haya contrastado en un ensayo clínico: antimoniato de meglumina (Glucantime) que contiene 85 mg de Sbv/ml y estibogluconato de sodio con 100 mg de Sbv/ml (Pentostam). A manera de resumen. Siempre se ha de tener en cuenta la tendencia a la curación de las leishmaniasis cutáneas. El grupo activo es la molécula Sbv.1.1 Antimoniales pentavalentes Los antimoniales pentavalentes están considerados como el grupo de medicamentos de primera elección en el tratamiento de las leishmaniasis desde hace 50 años30. los factores que influyen en la evolución de la enfermedad tienen que ver con la especie de parásito. con frecuencia precarias en medios tropicales.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 115 VIII. el estado nutricional de base y las enfermedades. Por último. Los antimoniales pentavalentes tienen que convertirse en trivalentes en el interior de los macrófagos para poder ejercer su acción152. Las presentaciones comerciales de estos medicamentos tienen una proporción del 10 al 15% de antimoniales tri- . VIII. Todos estos aspectos condicionan la terapia a seguir y su eficacia30. infecciosas o no. concomitantes.1 Medicamentos fundamentales El tratamiento de todas las leishmaniasis se realiza con los mismos compuestos: antimoniales pentavalentes. VIII. dependiendo de la especie de Leishmania causante. un elemento clave en el comportamiento a seguir es el acceso al medicamento y las condiciones para su administración. sin olvidar la evolución tórpida que muchas pueden tener. los mecanismos moleculares que inducen a desarrollar resistencias han sido revisados en66. TRATAMIENTO Las leishmaniasis tienen muchas maneras de expresarse clínicamente por los motivos que se han ido describiendo en los distintos capítulos. la inmunidad mediada por células.

pero no frente a bacterias170. El uso generalizado de los antimoniales con dosis inadecuadas.191. y de primera en áreas de alta resistencia a los antimoniales. personal). es un argumento frecuentemente utilizado para explicar la aparición de resistencias. comun. probadas en el 5 al 10% de los casos tratados21. La anfotericina B es el medicamento de segunda elección en el tratamiento de las leishmaniasis.22. muy activo frente a hongos y Leishmania. derivado de Streptomyces nodosus. en cardiópatas. Formulaciones lipídicas Es un antibiótico macrocíclico de bajo espectro. Por eso se indica que el tratamiento fraccionado cada 8 horas durante 10 días de 10 mg/kg es tan eficaz como 20 mg/día durante 30 días en una sóla inyección diaria65.173. La anfotericina B tiene fuerte actividad leishmanicida al unirse a ellos. También. erupción cutánea. de ellos.132. y va en aumento106. Formulaciones lipídicas. como Leishmania. son muy abundantes. sobre todo en el tratamiento de la leishmaniasis canina. Los sistemas de dispersión son moléculas lipídicas capaces de atrapar o englobar medicamentos que son transportados por el plasma para liberar su contenido de forma retardada. en concreto al esterol de la membrana del protozoo provocando alteraciones en su permeabilidad con pérdida de potasio. lo que abarata y simplifica el tratamiento sobre todo en áreas remotas sin infraestructura sanitaria. Los antimoniales pentavalentes se absorben intramuscularmente (IM) a razón de 10 mg/lt en 1 o 2 horas. aminoácidos y purinas19.) y aguja fina (0.2 Anfotericina B. con siete dobles enlaces etilénicos. este medicamento potencia la cascada de iones del oxígeno del macrófago con lo que aumenta el efecto leishmanicida166.1.116 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO valentes61. embarazadas y otras situaciones donde éstos estén contraindicados.91. En otras ocasiones puede que no se trate tanto de auténticas resistencias sino de la falta de calidad del fármaco al ser obtenido por compañías que han tratado de abaratar su coste con pérdida de calidad (Desjeux. se suele utilizar la ruta IV. La eliminación por vía renal es rápida si bien una fracción de antimoniales trivalentes tiene una vida media de tres días44. Los lípidos representan hasta el 15% del peso de Leishmania y. diluido el fármaco en 50 ml de suero glucosado al 5% a pasar durante 10 minutos83. Las reacciones después de la infusión pueden ser de hipersensibilidad.190. Los macrófagos presentan especial apetencia por ellos por lo que el fármaco tiene un efecto diana en los parásitos intracelulares. VIII. La inyección IM debe ser aplicada muy lentamente (5 min.5mm) para evitar el dolor y la formación de abscesos. e intravenosamente (IV) de manera inmediata. Debido al alto volumen a administrar. los lípidos neutros como los esteroles y ésteres de esterol. fiebre y excitación nerviosa. a la vez que se reducen los efec- .

En ella provoca poros con las siguientes pérdidas de cationes y protones. todos ellos potentes leishmanicidas. interfieren la capta- . Cuatro son los sistemas básicos utilizados en el tratamiento de las leishmaniasis. Su efectividad ha sido hasta 15 veces mayor que la administración libre de anfotericina B. por no estar cargados negativamente. Son muy estables en la sangre y su vida media es larga. pueden vehicular los antimoniales con mayor eficacia que los liposomas convencionales. se fusiona la membrana del liposoma con la de la vacuola parasitófora. eliminan los altamente tóxicos de la anfotericina B. Por fin. ha demostrado su eficacia en 25 casos de leishmaniasis visceral de enfermos indios. Los liposomas son fosfolípidos puros que forman vesículas capaces de vehicular una gran variedad de medicamentos. colesterol y diesteroil–fosfatidil–glicerol). los cuales permanecieron asintomáticos y sin parásitos en médula ósea seis meses depués del tratamiento171. en cuyo interior se libera la anfotericina B que se une a los esteroles de la membrana del amastigote. por lo que su acción es prolongada y da tiempo para que no sólo los macrófagos circulantes sino también los tisulares los fagociten27. Su gran tamaño hace que sean fagocitados por los macrófagos circulantes y que no alcancen los tejidos en una alta proporción. Además. con una cabeza hidrofílica y una cola hidrofóbica12. los niosomas o inosomas son vesículas lipídicas de superficie no iónica que parecen tener mayor capacidad de penetración en los macrófagos que los anteriores y. Los liposomas son los sistemas de dispersión más experimentados. rigidez o escalofríos) y. compuesta por moléculas anfipáticas (fosfatidil–colina. Los efectos colaterales de los fármacos encapsulados son mínimos (excepcionalmente fiebre. VIII. por el contrario. además de poner en marcha reacciones oxidativas contra el parásito por acción del propio fármaco y desencadenar la cascada de iones derivados del oxígeno propia del macrófago. Este mismo antifúngico se ha asociado a moléculas de sulfato de colesterol constituyendo una dispersión coloidal conocida como Amphocil.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 117 tos indeseables que esos medicamentos tienen si son dispensados de forma libre. Poseen cadenas hidrofóbicas de ácidos grasos saturados e incorporan colesterol. de forma que en los medios acuosos no se disocian.1.3 Pentamidina Las diamidinas inhiben la síntesis de proteínas y fosfolípidos. pudiendo producir daños irreversibles en la mitocondria19. El más elemental es el ABLC constituido por unos complejos lipídicos de 1600 a 6000 nm unidos a la anfotericina B en forma de madejas. Son vesículas de diámetro menor de 100 nm cuya membrana está formada por una bicapa lipídica parecida a la celular. Una vez en el macrófago. La formulación más extendida incluye en la matriz lipídica del liposoma anfotericina B (AmBisome).

VIII.1. su actividad no es T–dependiente. La aminosidina parenteral no está disponible comercialmente. o bien como terapia aislada de segunda elección en las formas viscerales. y a un disacárido formado por D–ribosa y neosamina B107.104.0 microM. VIII. aunque existe la tópica. Se considera terapia de segunda línea en las leishmaniasis viscerales. hígado y otros tejidos: con una inyección IM de 4 mg/kg/día se logra una concentración hemática menor de 1 mg/lt. Tienen efecto sinérgico con los antimoniales137 por lo que se suelen utilizar asociados. La estructura química es una desoxistreptamina unida a la 2–D–glucosamina. Se utiliza en el tratamiento de las metástasis del cáncer de mama. Ambos actúan sobre el ribosoma bloqueando la síntesis proteica de Leishmania. major.. La miltefosina e ilmofosina logran una ED50 de 0. Trypanosoma rhodesiense y Pneumocystis carinii170. utilizados como cancerostáticos al interrumpir el envío de señales de la célula y la síntesis de la membrana.2 y 5. con expresión de citoquinas Th–1 (INF–γ) pero.4 Paramomicina y aminosidina Son dos antibióticos aminoglicósidos muy similares. a diferencia de los antimoniales.2–0. chrestomyceticus. en el modelo murino. tanto en Leishmania donovani como en Trypanosoma cruzi lo que hace de estas moléculas la gran promesa en el tratamiento de la leishmaniasis visceral y mal de Chagas36. por lo que podría ser un buen candidato para el tratamiento de los enfermos coinfectados por Leishmania–VIH155. siendo a las 24 h de 0. La miltefosina estimula los linfocitos T y la acción microbicida de los macrófagos. eficaz para las leishmaniasis cutáneas producidas por L. Son activas frente a Leishmania spp. no consigue una mayor reducción en la carga parasitaria hepática que los antimoniales pero sí una supresión 600 veces superior en el bazo95. La pentamidina se deposita en cerebro. A dosis de 10–20 mg/kg durante 4 semanas.5 Miltefosina Los análogos de la fosfocolina (miltefosina. hasta el punto que se habla de ambos indistintamente. Trypanosoma gambiense.118 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO ción de poliaminas e inhiben la fosforilación oxidativa.4 mg/lt por excretarse muy lentamente por vía urinaria. ilmofosina.1. El primero se obtiene de Streptomyces rimosus y el segundo de S. Tiene como ventaja especial su administración oral. . edelfosina y SRI 62–83) son alquilfosfolípidos con actividad antiproliferativa.

Sin embargo.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 119 VIII. Su acción es inhibir de forma competitiva la xantinoxidasa en la producción de xantina a partir de la hipoxantina. la lepidina (WR6026) administrada por vía oral ha demostrado una eficacia real del 50% en ocho enfermos con kala–azar en Kenia163.2. no son capaces de sintetizar de novo las purinas necesarias para la formación de ácidos nucleicos. El alopurinol interrumpe el normal metabolismo de los ácidos nucleicos al impedir su degradación adecuada. Entre las 8-aminoquinoleínas. pero su eficacia ha sido mínima en sujetos con leishmaniasis cutánea por L. VIII. Itraconazol. de fuerte acción leishmanicida demostrada in vitro e in vivo41. Las fenotiacinas actúan como substratos inhibidores de la tripanotionina reductasa que juega un papel decisivo en los mecanismos de defensa del parásito.2.2 Miscelánea Se están investigando una serie de compuestos como las chalconas. Otro derivado. por reducción del lanosterol. su administración disminuye la síntesis endógena de ácido úrico por lo que es muy útil en el tratamiento de la gota42.188.1 Derivados de los imidazoles Alopurinol. entre ellos Leishmania. Por ejemplo. panamensis y L. aethiopica1. flavonoides oxigenados de la raíz del regaliz chino40. En consecuencia. Ketoconazol. no quedando disponibles las purinas para ser reincorporadas en la síntesis de los ácidos nucleicos del protozoo. evitando la .2 Otros medicamentos de utilidad relativa VIII. el alopurinol ribósido. braziliensis muestran que el alopurinol tiene una eficacia similar al placebo184. Es un azol que también inhibe la síntesis de ergosterol de la membrana del parásito. isómero de la hipoxantina147. Los hemoflagelados. las esperanzas puestas en el alopurinol y alopurinol ribósido en el tratamiento de las leishmaniasis viscerales y cutáneas se han ido desvaneciendo con la experiencia. estudios realizados en Colombia en pacientes con leishmaniasis cutánea por L. El alopurinol es una pirazolopirimidina. es un análogo de la inosina y es incorporado al ARN del protozoo por lo que inhibe la síntesis de proteínas. Se ha utilizado con cierto éxito en el tratamiento de las leishmaniasis cutáneas134 y ha presentado resultados dispares en dos grupos reducidos de enfermos indios con kala–azar172. Este azol tiene una distribución farmacocinética más favorable que el ketoconazol pues es retenido en la piel hasta dos semanas. lo que hace que tengan que obtenerlas de su hospedador109.

El IFN–γ produce la activación de los macrófagos con inducción de la síntesis de IL–1 y TNF–α59. donovani151. la asociación de IFN–γ a los antimoniales curó la leishmaniasis visceral resistente9. En las leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo y en especial en las formas difusas. induce la respuesta inmune protectiva mediada por células Th1 CD4+ 162 y. donovani presente en el hígado de animales de experimentación en un 51%. Por esto. al realizarse un ensayo clínico con 24 enfermos. Los ratones atímicos infectados no son capaces de responder al tratamiento. Por fin. En una serie reducida de enfermos inmunocompetentes reactivos al tratamiento convencional. la eficacia de los antimoniales pentavalentes depende de la respuesta T celular concomitante136. En la leishmaniasis visceral provocada en ratones. donde hay una deficiencia severa T–celular antígeno–específica34 sin producción de IFN–γ33.120 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO acción leishmanicida de los iones del oxígeno del macrófago. En casos cutáneos resistentes. propios de la ruta Th1. aumenta la expresión de los genes que regulan el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II17. es potente en macrófagos parasitados por L. con una alta proporción de curaciones pero con resultados dispares si se trata de formas difusas incipientes o ya establecidas35. al seguirse la ruta Th2 con descenso en los niveles de IL–2 e IFNγ. La berberina es capaz de reducir la carga parasitaria de L. otros autores prefieren inocular inmunoestimulantes161 que incrementan la acción fagocítica de los macrófagos y que sólo actúan cuando el sistema inmune está deprimido pero no cuando está sano13. pero si separadamente se les administra IL–2 o IFN–γ.3 Inmunomoduladores Inmunoestimulantes. a la dosis de 50 mg/kg. son capaces de reducir la carga parasitaria. la combinación de IFN–γ y Pentostam no fué más eficaz que el antimonial sólo. potencia el depósito de los antimoniales dentro de los macrófagos130-169. VIII. en el tratamiento de los casos resistentes. Sin embargo. si bien aceleró la reducción en el . de modo particular en la leishmaniasis. Citoquinas: la inmunoterapia. se ha sugerido asociar a la quimioterapia agentes de origen microbiano o polímeros sintéticos capaces de activar el sistema reticuloendotelial15. donde es más probable que se llegue al agotamiento inmunológico.79. las hidroxinafto-quinonas como la buparvaquona. se utiliza la inmunoterapia combinando BCG (otros sugieren Corynebacterium parvum) y antimoniales. La incorporación al mercado de citoquinas recombinates ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas. La progresión de la leishmaniasis visceral desemboca en una inmunosupresión.

etc.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 121 número de parásitos165. El paciente se considera curado si no recidiva en los seis meses después de finalizado el tratamiento. en zonas remotas donde no sea posible realizar el diagnóstico. etc . La respuesta al tratamiento es precoz.4 Tratamiento de las leishmaniasis viscerales Los medicamentos existentes para el tratamiento de las leishmaniasis viscerales son tóxicos por lo que requieren un análisis previo del estado del paciente que incluya la valoración del estado nutricional. situación nutricional. El tratamiento se debe instaurar cuando existe el diagnóstico de certeza de leishmaniasis (visualización de amastigotes en la biopsia o aspirado. El tratamiento se debe llevar a cabo con el enfermo hospitalizado siempre que sea necesario. los valores de hemoglobina y células blancas suben y mejora el estado general del paciente. hemoglobina y leucocitos. infecciones sobreañadidas. a su vez. VIII. tamaño del bazo. mononucleosis infecciosa. temperatura. aumenta el peso. electrocardiograma. A los tres y doce meses después de finalizado es conveniente realizar un control con bioquímica plasmática. además de un elevado coste. sífilis visceral con compromiso del bazo. por ser invasivo. evaluación renal. fiebre tifoidea. El control parasitológico. se reducen las visceromegalias. El IFN–γ tiene marcados efectos secundarios como fiebre. la PCR debe considerarse también como un método de certeza). La administración oral de 5 mg/kg durante 7 días. anemia. peso. escalofríos y granulocitopenia. desaparece la fiebre. enzimas hepáticos. brucelosis. Los enfermos deben recibir aquellas medidas que mejoren el estado general. plaquetas y tiempo de protrombina. es probable la existencia de alguna infección asociada o se trate de algún caso . leucemia. seroalbúmina y proteínas totales. se reserva para los ensayos clínicos. la infección tiene un profundo efecto en el estado nutricional del paciente80. teniéndose en cuenta su función cardíaca y renal mientras se aplique. La desnutrición está asociada con la presentación precoz de signos de leishmaniasis visceral y. si existe una serología claramente positiva con clínica compatible a pesar de no verse parásitos en las muestras o. Muy recientemente se ha ensayado el inmunomodulador tucaresol en ratones infectados de forma experimental. higiene cutánea. de lo contrario. tales como el síndrome de esplenomegalia tropical. consigue una reducción de la carga parasitaria en el hígado entre el 40–60%. cuando haya sospecha clínica una vez descartadas otras infecciones prevalentes que cursen con fiebre y hepatoesplenomegalia. Su asociación con antimoniales o anfotericina B abre también nuevas perspectivas terapéuticas164. tuberculosis miliar. linfoma. paludismo.

181.5 mg de Sbv/kg/día durante 20 a 30 días73. aumenta la albúmina sérica y se normalizan los valores hemáticos. en el caso de enfermos con coinfección por VIH se debe vigilar la posible aparición de formas cutáneas recidivantes. leucopenia y trombopenia81. La posología recomendada para el Glucantime es 20 mg de Sbv/kg/día durante 21 a 28 días. Como se ha indicado. excepcionalmente fulminantes. la hiperamilasemia es muy frecuente (hasta un 90% de los casos67) con aparición o no de pancreatitis aguda. las mayores dosis de antimoniales se asocian a una mayor proporción de curaciones sin un aumento paralelo de toxicidad81. Aunque la OMS recomendó no sobrepasar los 850 mg de SbV/día192 de acuerdo a un estudio realizado en Kenia5. a partir de este momento es difícil que sucedan las recaídas. es aceptado ahora que no se debe poner límite a la dosis.1 7 1 . la cantidad de volumen a inyectar hace más conveniente la administración por vía endovenosa. En el caso del Glucantime el producto activo está al 30% por lo que. A los pocos días de comenzar el tratamiento empieza la regresión de los síntomas. y en la mayoría de los casos sin que requiera la suspensión del tratamiento67. Los antimoniales pentavalentes son mejor tolerados por los niños que por los adultos.29. Estas alteraciones se pueden presentar con hipotensión transitoria y taquicardia43. fundamentalmente inversión de la onda T y alargamiento del espacio QTC 7 . negativa en las formas de leishmaniasis visceral activa. Dependiendo de la zona geográfica de donde proceda el paciente habrá que hacer una exploración orientada a detectar posibles evoluciones tórpidas.122 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO resistente. 6 y 12 después del tratamiento. en los adultos. se hace positiva a los pocos meses de la curación. vómitos.175. Entre los efectos secundarios. Los enfermos con disfunción renal pueden presentar intolerancia por acidosis tubular e insuficiencia183. lesiones mucocutáneas incipientes o afectaciones difusas.118. La prueba de Montenegro. El enfermo debe ser evaluado clínicamente en los meses 1. malestar. en ocasiones letargia y trastornos neurológicos102.175. Los efectos secundarios hacen muy recomendable que el tratamiento se haga con el enfermo hospitalizado. disminuye la espleno–hepatomegalia y desapa- . Aquellos con disfunción cardíaca tienen un mayor riesgo de presentar alteraciones en el electrocardiograma.187. cefaleas. 3. También se observa anorexia. y para el Pentostam 8. naúseas. artralgias.83. A veces puede permanecer una discreta esplenomegalia y linfadenopatía.83.81. En efecto. mialgias. como leishmaniasis dérmica post–kala–azar. desaparece la fiebre. el 80% tiene intradermorreacción positiva a los seis meses del tratamiento y curación. el medicamento se debe administrar por vía intramuscular en inyecciones profundas y lentas para reducir el dolor y la posibilidad de formación de abscesos.

Se considera que la cura es parasitológica si el aspirado de médula es negativo y la bioquímica sanguínea se ha normalizado. se puede prolongar el tratamiento durante varias semanas. A dosis de 0. presenta un porcentaje de curación cercano al 100% en el primer año de seguimiento.70. Algunos de estos efectos son prevenibles con antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos. en situaciones de recidiva como de resistencia89. fiebre (50%).LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 123 recen algunos signos como la diarrea. instaurar uno alternativo (anfotericina B. no es de extrañar la presencia de albuminuria.69.126. elevación de la urea y creatinina. Un estudio con 31 enfermos indicó que este fármaco era eficaz en niños y adultos tanto a dosis de 1 mg/kg/día durante 21 días o de 3 mg/kg/día durante 10 días. cilindruria. En el tratamiento de enfermos resistentes a los antimoniales. Como efectos secundarios pueden surgir anorexia. fijarse a las membranas celulares. de forma inmediata. la anfotericina B presentó una eficacia hasta un 25% superior que la pentamidina125. artromialgias. La anfotericina B se une a las proteínas plasmáticas para. La anfotericina B produce insuficiencia renal por vasoconstricción de la arteriorla aferente. pentamidina. gracias a sus bajísimos efectos secundarios. A los dos o tres meses de terminado el tratamiento debe realizarse un control. tromboflebitis. a enfermos que los tengan específicamente contraindicados (cardiópatas e insuficientes renales. Si no hay respuesta primaria a la medicación (esto es. por consiguiente. o cuando las lesiones se sitúen en localizaciones comprometidas10. se utiliza en aquellos casos de leishmaniasis visceral en inmunocompetentes o inmunodeprimidos que no hayan respondido a los antimoniales ni a la anfotericina B libre47.5 a 1 mg/kg durante 14 a 20 dosis en días alternos. escalofríos (30%). aminosidina) o bien se puede pasar a una combinación de fármacos.177. La anfotericina liposomática (AmBisome ). tres meses y primer año postratamiento. embarazo)72. Los controles analíticos han de hacerse al mes. disminución en la producción de eritropoyetina y pérdida de sodio y potasio. El grado de azoemia depende de la dosis administrada. lo que hace que su eliminación sea lenta84. y demuestra ser más eficaz que la pentamidina y que los antimoniales pentavalentes en el tratamiento de los ataques primarios de leishmaniasis visceral125. La administración de la anfotericina B con sobrecarga de suero salino disminuye considerablemente estos efectos16. náuseas o vómitos (20% de los enfermos). sin detectarse recaídas en ninguno de los enfermos inmunocompeten- . situación muy frecuente en la India. etc. lo que puede llevar a una situación irreversible del riñón. provocando lesiones e incluso necrosis glomerular y tubular con aumento de la concentración de urea y nitrógeno no proteico en plasma.158. tanto en el tratamiento de ataques primarios. Una PCR negativa garantiza la cura estéril. persistencia de signos).75. y anemia37. diátesis hemorrágica.

de 3–5 mg/kg/día (curación del 88%) que si se daban sólo 5 dosis (días 1–4. a dosis de 3 mg/kg durante 5 días consecutivos o alternos. fue más eficaz si se administraban 6 dosis intermitentes (días 1. 11. Los enfermos de kala–azar de la India respondieron con igual suerte a dosis totales de 14. a una dosis total media de 1. 4. 7. respectivamente. Para comprobar la efectividad disminuyendo la dosis. 14). se evaluaron tres protocolos diferentes durante 5 días a dosis de 1. se ha utilizado la anfotericina B asociada a lípidos parenterales (Intralipid) en la leishmaniasis visceral del inmunocompetente. . Al aumentar la dosis de esta asociación a 2 mg/kg acortando el tratamiento a 8 días. Por último. durante 25 días.124 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO tes48. La utilización de anfotericina en suspensión coloidal (Amphocil) está poco contrastada en la leishmaniasis por los síntomas de toxicidad atribuidos a la infusión (fiebre.3 g (1 mg/kg/día) de anfotericina. 6. con dosis total de 18 mg/kg) se lograron curas parasitológicas en el 100% pero hubo alteraciones renales50.05–1 mg/kg diariamente. la paramomicina se administra asociada a los SbV a razón de 15 mg/kg/día durante 15 o 30 días. La curación clínica y parasitológica durante los primeros seis meses se consiguió en todos los enfermos de ambos grupos178. aunque el 95% presentó signos de toxicidad el primer día. taquipnea). y a otro grupo de 11 enfermos se administró anfotericina B libre (igual posología pero en 4 h de infusión). consiguió la curación en el total de 21 enfermos indios refractarios al tratamiento con antimoniales. A un grupo de 11 enfermos de la India se dió dosis progresivas entre 0. se comprobó que la respuesta a tratamientos cortos con AmBisome a dosis totales de 15–18 mg/kg fue rápida en niños del área mediterránea32. 8) con una eficacia del 64%159. La anfotericina en complejos lipídicos (ABCL). 3. se utilizó a dosis de 2 mg/kg durante 7 a 10 días. También se ha ensayado en las leishmaniasis mucocutáneas y cutáneas resistentes 180. temblores. A los 14 días no se observaron parásitos en el aspirado esplénico y a los seis meses las tasas de curación fueron del 84%. escalofríos. 2 o 3 mg/kg. así como en el PKDL en un paciente trasplantado renal154. 10 y 5 mg/kg pues no recayeron a los 12 meses y no aparecieron signos de toxicidad ni parásitos en los aspirados esplénicos178. con una dosis total de 20 mg/kg y 2 h de infusión. Al utilizar este fármaco en Sudán. con aclaramiento parasitario en 19 de los 20 enfermos tratados en Brasil35. 90% y 100%. 9. En el tratamiento de las leishmaniasis viscerales. Aparecieron escalofríos en el 93% de los enfermos tratados y la fiebre también fue común174. y el 50% los mantenían en el último 171. Además. 11) a la misma concentración (curación del 50%). Al intentar acortar el tratamiento aumentando la dosis (5 días seguidos y una dosis adicional el día 10. o 4 dosis (días 1.53. también se obtuvieron resultados similares. sin presentarse recaídas en los 14 meses siguientes al tratamiento82.

La aparición de efectos secundarios sucede en el 54% de los casos y no es infrecuente el fallecimiento de algunos pacientes. La recomendación es utilizarlo asociado a los antimoniales. 2. cardíaca (arritmias. La miltefosina inhibe la síntesis de la membrana del parásito y ha demostrado su eficacia in vitro e in vivo. absceso. metabolizándose en 40 minutos por lo que se necesitan concentraciones altas. in vitro. en ocasiones.91. si es IM. La posología habitual en el tratamiento de la leishmaniasis visceral es de 3–4 mg/kg IM o IV en días alternos hasta alcanzar 10 inyecciones. dolor abdominal. leucopenia y hepatitis. fiebre. El dimesilato de pentamidina tiene mayor eficacia pero es bastante más tóxico que el isetionato de pentamidina88. potencia el efecto leishmanicida de otros fármacos. entonces a dosis menores de ambos121.5 mg/kg/día) durante 4 semanas logró la curación parasitológica (ausencia de parásitos en el aspirado esplénico a las dos semanas de finalizado el tratamiento) y clínica en el 97% de los pacientes (no recaídas en los seis meses siguientes)90. Las náuseas. Entre sus efectos secundarios. La pentamidina. a dosis de 11–36 mg/kg/día presenta unos índices de curación inferiores al 50%. o bien dos veces por semana durante cinco o seis semanas. el tratamiento debe mantenerse varias semanas más. Como tratamiento único de la leishmaniasis visceral es poco eficaz. La dosis oral de 100 mg/día (aprox. dentro de unos márgenes de seguridad amplios.7 a 10 mg/kg tres veces al día lográndose la curación –de haberla– hacia la sexta semana. al no absorberse por vía oral. Se ha utilizado en un ensayo clínico con 120 enfermos indios con leishmaniasis visceral. La inyección IM de 3 a 6 mg/kg/día alcanza una concentración de 1 a 5 mg/lt en 1 h. Su aceptación más popular es como tratamiento de la leishmaniasis canina. El 10% de los enfermos tratados sufrió incremento reversible del enzima ASAT pero tan sólo uno tuvo . El alopurinol. intravenosa o inhalada.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 125 por vía IV o IM. vómitos.176. síncope) e hipoglucemia (14% de los tratados). disminución de las series hemáticas. que aparecen varios días después de iniciarse el tratamiento. acúfenos y sordera. En Kenia se ha utilizado para los casos que no responden92. Hay que destacar su toxicidad renal en el 25% de los enfermos. Puede producir insuficiencia renal. a los seis meses87. alteraciones metabólicas con caída del calcio y elevación del potasio son relativamente frecuentes. hipotensión ortostática durante la infusión. más rara es la aparición de diabetes mellitus irreversible28. La posología habitual es de 6. en lugar diferente a los antimoniales45. Entre sus raros efectos secundarios se cuentan exantemas generalizados. se administra por ruta intramuscular. están el dolor local en el punto de inyección. La enorme toxicidad de este medicamento le posterga a un segundo plano para tratar casos resistentes173. induración y.

126 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO que abandonar el tratamiento por esta causa. Su administración oral causa trastornos gastrointestinales moderados.127.71. Los enfermos tratados con antimoniales presentaron mayor cardiotoxicidad y pancreatitis química que los tratados con anfotericina B.110. En un estudio prospectivo. existe la necesidad de asociar los antimoniales y la respuesta inmune para eliminar al parásito. No hubo diferencias significativas en la tasa de supervivencia (52 y 44 semanas.149 pero no parasitológica105. respectivamente) ni en el número de las recidivas (33% y 46% a los seis meses. por lo que la decisión de elegir uno u otro medicamento viene determinada por la situación clínica previa100. La terapia altamente activa antirretroviral (HAART) consigue prolongar la vida de los enfermos infectados por el VIH casi de manera indefinida pero no logra prevenir las recaídas por leishmaniasis ni tampoco .185 que cuando se usan concentraciones y periodos menores66. deben tratarse de forma sistémica por el alto riesgo que corren de progresar a afectación visceral según disminuyen los linfocitos CD4+. debido al bajo número de linfocitos y a otras infecciones oportunistas presentes (ver tabla 15)112. Hasta hace muy pocos años sólo el 60% de los enfermos con coinfección conseguía sobrevivir 12 meses 113. pero éstos tuvieron más episodios de nefrotoxicidad. Los antimoniales pentavalentes son usados en primera elección. El tratamiento de los pacientes infectados por Leishmania/VIH. Un 20% de los enfermos muere durante el tratamiento o en el mes siguiente. sigue los mismos criterios que el de los inmunocompetentes con leishmaniasis visceral (revisado en4).120. Las formas cutáneas asociadas a VIH.24.62.149. La utilización de dosis iguales o superiores a 20 de SbV mg/kg durante 28 o más días consigue tasas de curación mayores18.76.127 . multicéntrico y con medicación asignada al azar se ha comparado la eficacia del antimoniato de meglumina (20 mg/kg/día durante 28 días) y de la anfotericina B libre ( 0.124. la supervivencia es igual a la de otros sujetos VIH+ sin leishmaniasis.146. sin conseguir evitar las recaídas157. De manera experimental se ha usado en ratones en el tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea por L.5 Tratamiento de las leishmaniasis asociadas al Sida Como se ha indicado. Este hecho aleja a los enfermos coinfectados de una posible curación y explica las frecuentes recaídas. VIII.179.7 mg/kg/día durante 28 días) con sobrecarga de suero salino para reducir los efectos secundarios. mexicana.46. y 73% y 61% a los 12 meses. respectivamente). Salvado este periodo crítico. del tipo que sean.149.52. de forma que los ratones atímicos no responden al tratamiento131. con una respuesta clínica inicial buena en el 80% de los enfermos coinfectados 3.

si bien existen muchas publicaciones de casos concretos o series cortas no representativas que hablan con mayor o menor optimismo de la utilidad de asociar éste o aquel fármaco4.120. Como tratamientos alternativos se usan las asociaciones de los antimoniales con alopurinol52. tiene graves efectos secundarios (ver VIII.85 mg/kg/día durante 21 días consigue eliminar los efectos secundarios con una respuesta inmediata muy buena 49. aunque su acción es independiente del número de linfocitos T. La anfotericina B libre ha sido siempre el tratamiento de segunda elección pues.13 y anfotericina B liposómica111. No existe ningún estudio prospectivo que demuestre que la asociación de estos medicamentos mejore las tasas de curación. La anfotericina B liposómica está siendo ampliamente utilizada ante la baja respuesta y los numerosos efectos secundarios de otros tratamientos.123. itraconazol96.113. 17. En una serie de trabajos más o menos completos 6.103. En otro ensayo clínico aleatorio y multicéntrico se ha visto que el ABLC (3 mg/kg/día). 31 y 38 no evitan la recaída de los enfermos a los 2–4 meses99.179 . células epiteliales).LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 127 modifica el cuadro clínico. 5. A dosis que van desde 1.155.165. ha quedado probada su utilidad y efectos secundarios100. se ha propugnado establecer una profilaxis secundaria en los enfermos coinfectados para evitar las recaídas. con menos efectos secundarios y distanciando más las recaídas101.149. aunque sí el número de infecciones oportunistas concomitantes 186. En un estudio prospectivo se ha demostrado que el ABCL (3 mg/kg/día) administrado cada 21 días durante 12 meses.150. 24.122.4). y no sin lógica.49. administrado durante 5 o 10 días en el tratamiento de los primoataques.128.179 pero sin evitar las recaídas48. Incluso las dosis altas (4 mg/kg) en los días 1. Se ha comprobado que el IFN–γ puede inducir la progresión del tumor de Kaposi en sujetos coinfectados2 por lo que no se recomienda su uso.153 y en el ensayo clínico citado más arriba. frente al 21% del grupo con alopurinol o al 9% sin profilaxis alguna 150. Al igual que se hace con otros microorganismos oportunistas. 10.37 a 1.115. tiene la misma eficacia que el Glucantime durante 28. Se ha usado pentamidina una vez al mes75. y el fluconazol con alopurinol182. comparado con un grupo control en el que no se administró ningún medicamento114. . aminosidina123. anfotericina B103.110. es eficaz y bien tolerado como profilaxis secundaria.110. En un estudio retrospectivo se ha demostrado que 850 mg de antimoniato de meglumina administrados una vez al mes evitaban las recaídas –a los 12 meses– en el 93% de los enfermos coinfectados.160 o IFN–γ71. alopurinol149.123. así como por la localización inusual de los amastigotes (neutrófilos.

las tópicas y las sistémicas54. Si la lesión es nodular no complicada. hepatopatías y problemas renales severos. Como norma general para todas las formas cutáneas. se usan en todas aquellas formas cutáneas que puedan evolucionar a una lesión complicada. una o dos veces cada dos días. y la crioterapia seguida de cirugía de la zona14. hasta su remisión30. de 1 a 3 ml con una concentración de 85 mg/ml de antimonial. L. tropica. como son el aplanamiento del borde activo de la úlcera. basta con hacer infiltraciones en la base de la lesión. La tercera pauta de comportamiento comprende los tratamientos sistémicos que han sido revisados en extensión en este mismo capítulo. tuberculosis cutánea. carcinoma basocelular y espinocelular. Como consecuencia del tratamiento se observan cambios progresivos que indican mejoría o curación. lepra.193. y para las especies que originan lesiones benignas pero que se sitúan en zonas de difícil cicatrización. no debe quitarse la costra si hay riesgo de infección secundaria. Las primeras abarcan el curettage de la úlcera39 y resección completa de la lesión94. como la esporotricosis. Las segundas incluyen la inyección intralesional de antimoniales pentavalentes hasta conseguir la curación de la úlcera93. toda vez que presenta un gran polimorfismo clínico que le puede asemejar a otras enfermedades prevalentes con las que hay que hacer diagnóstico diferencial. reepitelización y desaparición de la linfadenitis. El tratamiento de las formas cutáneas del Viejo y Nuevo Mundo. igualmente están contraindicados en el embarazo. En los pacientes mayores de 45 años que requieran tratamiento sistémico es aconsejable practicar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento para descartar trastornos de la conducción o cardiopatías. úlceras tropicales fagedénicas. además de las infiltraciones debe establecerse tratamiento sistémico hasta alcanzarse la curación clínica y parasitológica. etc. Si la lesión está en zona de riesgo.6 Tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo En el tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Viejo y Nuevo Mundo es muy importante la comprobación parasitológica de la enfermedad.138. infantum.128 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VIII. La anfotericina B liposómica ha demostrado ser eficaz179. se basa en tres modalidades de comportamiento: las medidas físicas. y las pomadas con paramomicina o aminosidina combinadas con clorido de metilbencetonio57.193. úlceras vasculares. la terapéutica por calor133. En cualquiera de estas circunstancias sólo se deben utilizar bajo estricta vigilancia médica. desvanecimiento de la induración de la base de la lesión. úlceras traumáticas. Se realizan con estibogluconato de sodio. Producidas por L. major y L. La aplicación de calor bene- . proximidad de cadenas linfáticas o lugares de importancia estética.

El ketoconazol oral ha demostrado tasas de curación del 89% en Guatemala. donovani y a fitohemaglutinina. en el caso de leishmaniasis mucocutáneas desfigurantes. . Las leishmaniasis cutáneas causadas por esta especie han de tratarse obligatoriamente por vía sistémica con antimoniales. Puede haber recaídas a partir del séptimo mes. La anfotericina B liposómica ha demostrado capacidad de resolver esta forma de leishmaniasis mientras que el ketoconazol es ineficaz134. VIII. Producidas por L. Formas producidas por L. Si no hay mejoría se debe valorar la intervención quirúrgica o radioterapia. mexicana y L. siguiéndose hasta 4 meses después de curada la enfermedad.83. durante un año. el tratamiento se debe prolongar durante 28 días8. como se indicó26. El tratamiento con antimoniato de meglumina se aplica a razón de 10 a 20 mg/kg/día IM durante dos o tres semanas. braziliensis.7 Tratamiento de las Leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo En zonas donde predominan las especies pertenecientes al subgénero Viannia se acepta que las cutáneas se deben tratar con 20 mg SbV/kg IM durante 20 días alcanzándose más de un 90% de curaciones. La respuesta a los antimoniales pentavalentes (20 mg/kg/día durante 30 días) es generalmente buena aunque algunos requieren prolongar el tratamiento incluso hasta 4 meses55. peruviana: las lesiones nodulares se tratan con infiltraciones de antimoniales.20. y los antisépticos locales sólo se deben aplicar si hay una infección sobreañadida. aethiopica: no responden a los tratamientos habituales y. Producidas por L. donde predomina L. algunos con PKDL presentan intradermorreacción positiva y todos tienen respuesta linfoproliferativa a antígenos solubles de L. El tratamiento de segunda elección es la pentamidina isetionato IM a razón de 4 mg/kg semanal. Leishmaniasis recidivantes por L. Si son mucocutáneas ya instauradas. 20 mg/kg/día durante un mínimo de cuatro semanas189.134. donovani: al revés de lo que ocurre en los enfermos de leishmaniasis visceral. mexicana134. 3–4 mg/kg una vez a la semana.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 129 ficia la infiltración. tropica: se tiene muy poca experiencia en estas lesiones.11. repitiendo los ciclos de manera indefinida pues estos pacientes actúan como reservorios del parásito. Leishmaniasis dérmica post-kala-azar (PKDL) por L.168. se tratan de forma mantenida con estibogluconato de sodio.

La inflamación que causan las pomadas en la zona de aplicación es tan severa que su formulación debe mejorar30. El control periódico parasitológico. pero la respuesta es bastante peor si es por L. L. De manera más experimental se van ensayando otros medicamentos en las leishmaniasis cutáneas. La utilización de 2 mg/kg en días alternos durante dos semanas consigue curar al 82% de los pacientes116. se pasará a anfotericina B o pentamidina. La paramomicina y aminosidina se aplican en las lesiones de forma tópica durante 10 días.130 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO El control parasitológico y analítico es preceptivo para evaluar el pronóstico del paciente. Las leishmaniasis cutáneas difusas producidas por L. debe utilizarse pentamidina parenteral. Se debe doblar el tiempo de tratamiento y. panamensis136. directamente. El ketoconazol ha demostrado ser muy poco eficaz (16–30%) frente a esta especie51. igual que el alopurinol184. hasta alcanzarse la curación.168. la eficacia de los antimoniales en las mucocutáneas es muy baja. mexicana. Debido a la extensión de la lesión. y desaparece el eritema. guyanensis no responden a los antimoniales por lo que. amazonensis o L. por lo que se pueden producir recaídas. major. ante un nuevo fracaso. pero siempre se debe tener en cuenta el riesgo de esta especie a evolucionar a formas mucocutáneas. amazonensis se tratan con antimoniales a las dosis habituales durante varios meses. En el caso de lesiones por L. Como tratamientos alternativos se utilizan pentamidina y anfotericina B. Las formas producidas por L. pero sobre todo el serológico. a la virulencia del parásito y a la respuesta individual. o el ketoconazol oral que ha demostrado una alta eficacia en Panamá (76% de curaciones)156.134.64. oscila entre el 10 y el 63%63. Las formas mucocutáneas se tratan con antimoniales a la misma dosis. se logra la curación del 73% de los enfermos56. La eficacia del tratamiento lleva a la disminución de la infiltración y edema de las mucosas. es primordial. . si bien una buena alternativa puede ser la pentamidina parenteral que logra el 84% de las curaciones con sólo 3 mg/kg durante cuatro días seguidos167. Las leishmaniasis por L. Se puede asociar rifampicina con isoniacida por su sinergismo169. panamensis han de tratarse con antimoniales pues se alcanza la curación en la práctica totalidad de los enfermos11.

no se pueden determinar las bases moleculares de resistencia de forma exacta. hay que tener en cuenta que. Para realizar los estudios. Después de cada recaída se produce una disminución de la sensibilidad al SbV en las cepas de Leishmania58. que mide el14 CO2 que se libera. pequeños cambios en el pH del fármaco. a partir de sustratos marcados con14 C. sugiriendo que esta menor concentración en el interior del parásito podría ser uno de los mecanismos de resistencia al SbV. debe utilizarse el modelo amastigote/macrófago. sin embargo. De cualquier forma. Al calcular las dosis efectivas 50 (DE50) de las diferentes cepas. así como cepas controles.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 131 VIII. tanto de resistencias como de sensibilidad. se evaluaron in vitro diferentes cepas que provenían de enfermos tratados. independientemente de las resistencias verdaderas. aquellas que están por encima de 70 µg/ml de SbV se corresponden con fallos terapéuticos. las que están por debajo de 40 µg/ml son de enfermos con buena respuesta al tratamiento. infantum aisladas de enfermos inmunocompetentes e inmunodeprimidos. Sin embargo. tanto en las leishmaniasis viscerales29.148.A pesar de todo. recaen todos los enfermos inmunodeprimidos y la mayor parte de los inmunocompetentes que han tenido un tratamiento de duración corta. se observa que existe una correlación entre los resultados obtenidos in vitro y la respuesta al tratamiento. La aparición de resistencias a estos fármacos se calcula en un 5–70% según las zonas endémicas78. Puesto que el mecanismo de acción del antimonio no se conoce perfectamente23.8 Resistencias Desde hace tiempo se ha descrito la falta de respuesta al tratamiento con SbV.86. pues los ensayos con .86.177 como en las cutáneas y mucocutáneas63. los enfermos de los que se aislaron estas cepas fueron resistentes al tratamiento con el antimonio pentavalente86. Al estudiar la respuesta in vitro (modelo amastigote/macrófago) de cepas de L. Algo similar ocurre con cepas aisladas de perros antes y después de un tratamiento convencional con antimoniato de meglumina74. Algunas cepas fueron resistentes a concentraciones 100 veces superiores a las que habitualmente se encuentran en los niveles plasmáticos tras un tratamiento. variaciones en la calidad del producto o incluso ciertas inmunosupresiones de los hospedadores pueden provocar fallos terapéuticos23. el desarrollo de nuevas técnicas genéticas ha servido para aclararlos en parte38. como era de esperar.89 encontraron una disminución de125 Sb acumulado en los promastigotes de ciertas cepas resistentes respecto a otros sensibles. Grögl y cols. Usando una microtécnica radioespirométrica. Usando una técnica semiautomatizada de microdiluciones se puede predecir en un 85 % de los casos la cura o el fallo terapéutico77.78.97. regímenes posológicos inadecuados.

los genes ltpgpA y lmpgpA hacen que las cepas resistentes acumulen menos antimonio que las cepas sensibles utilizadas como grupo control31. así. cuyo mecanismo de resistencia se basa en un reemplazo de la dihidrofolato reductasa por parte de la proteína sintetizada142. siguen manteniendo la resistencia23. Estas proteínas se han encontrado formando . La primera región amplificada y caracterizada del genoma de Leishmania (L. sin embargo. lo que les confiere una cierta acción de resistencia a dichos fármacos139. hay que tener en cuenta que en los fármacos que actúan de forma directa. el primer gen descrito es el que codifica las glucoproteínas P (ltpgA)141. A pesar de esto. al transformarlos a amastigotes en cultivo de macrófagos. era sensible a concentraciones de 20 µg/ml. además de los genes que codifican las glucoproteínas P. esto parece indicar que la acción inhibitoria del SbV está mediada por los macrófagos más que por un efecto tóxico directo sobre los parásitos85. tarentolae) es el locus H (40 Kb). las glucoproteínas P también reducen la acumulación de los fármacos por un mecanismo activo de eliminación.140.132 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO promastigotes axénicos pueden inducir a errores. En el ADN de cepas aisladas de pacientes refractarios al tratamiento con SbV se pueden amplificar secuencias homólogas a las glucoproteínas P. dentro de él. Estas glucoproteínas están en gran número en la membrana y tienen una función de eliminación de fármacos citotóxicos por un mecanismo de transporte activo ATP–dependiente. al no existir una perfecta correlación en las DE50. Se ha conseguido adaptar promastigotes de una cepa de L. En las células de los mamíferos. La resistencia a los antimoniales no cambia al añadir bloqueantes de los canales del calcio. el grado de resistencia puede no ser el mismo en promastigotes y amastigotes. se ha demostrado en cepas de Leishmania resistentes al SbV la existencia de una gran cantidad de hexapéptidos conservados de P glucoproteínas de mamíferos25. como el verapamil. Por otro lado. hay una serie de elementos extracromosómicos lineales o circulares que se amplifican en cepas de Leishmania resistentes a oxianiones y a antifolatos142. En el locus H. El gen de resistencia a los antifolatos está también presente en el locus H y codifica una deshidrogenasa de cadena corta llamada LTDH/PTR1. otros autores han conseguido demostrar que los amatigotes provenientes de promastigotes resistentes in vtro al antimonio. aunque es un hecho controvertido135. resistencia que no es reversible con el verapamil60. Se piensa que la estabilidad de la resistencia al SbV está unida a los genes pgpA.Por otro lado. major a concentraciones muy altas de antimonio (1000 µg/ml) que. fármaco que normalmente hace que revierta la multirresistencia a fármacos en células de mamíferos y también a la cloroquina en Plasmodium spp119. La familia de las proteínas MRP (Mutidrug Resistance Proteins) está implicada en la aparición de resistencias a los antifolatos.

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La lucha contra las leishmaniasis implica una visión integral del problema en sus vertientes de control de vectores y reservorios. de hecho. siempre se considera preferente cualquier epidemia.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 139 IX. y en aquellos países donde es un problema grave de salud. entomólogos. precísamente para poder luego valorar el impacto de las medidas adoptadas. El enfoque global de un programa de control requiere parasitólogos. Paradójicamente. Como concepto general. educación sanitaria. cuando sea posible. son de transmisión humano–flebotomo–humano. tres de las cuatro situaciones prioritarias para la OMS.1 Un programa de control Las medidas de control de las leishmaniasis están en función del ciclo establecido por cada especie de Leishmania. vigilancia pasiva y activa con registro de casos. en el control de una enfermedad. tropica y aquellos del sur de Europa donde la coinfección entre Leishmania/VIH es común13. Desde el punto de vista metodológico las antroponososis son más fáciles de controlar que las zoonosis. Para ello serán . no existen los recursos. desarrollo de métodos diagnósticos que permitan la detección de los enfermos y portadores. por encima de las situaciones de carácter endémico. personal bien entrenado y recursos económicos suficientes. además de estructuras hospitalarias. médicos. etc. caracterización de cepas. tratamiento precoz de los enfermos y. arriba indicadas. CONTROL IX. La presencia de casos humanos alerta del problema. centros de salud y laboratorios adecuados.45. biólogos. ésta aparece de forma poco prevalente por lo que no es prioridad para las autoridades sanitarias. profilaxis con vacunas. veterinarios. Una campaña de control de la leishmaniasis se compone de cuatro etapas: La primera fase de recogida de datos exige el conocimiento exhaustivo de la situación epidemiológica. La OMS ha identificado unas áreas de mayor riesgo donde están ocurriendo fuertes epidemias. Cada situación tiene sus prioridades y cada país sus propios recursos que definir antes de acometer un programa de control12. y en parte la cuarta según nuestro propio criterio. los países del Mediterráneo oriental con alta endemicidad de leishmaniasis cutánea por L. existiendo una docena de posibilidades (ver tabla 18). en los países más desarrollados donde hay leishmaniasis. epidemiólogos.. la evaluación de la situación se puede hacer mediante una encuesta con leishmanina para ver la proporción de personas que han entrado en contacto con el parásito y la posterior búsqueda activa de casos. concretamente los focos de leishmaniasis antroponótica de la India y este de África.

tiene que organizarse un laboratorio de diagnóstico de referencia cualificado. La existencia de ciclos selváticos y las posibles poblaciones sinantrópicas de vectores determinarán las medidas a adoptar41. hay que delimitar si se trata de una antroponosis o zoonosis. por lesiones típicas) y verificando que las especies de Leishmania aisladas son idénticas a las encontradas en humanos y vectores. Los flebotomos presentes en el área donde se va a llevar a cabo el programa de control requieren. dentro de éstas últimas. son más asequibles las que están sustentadas sobre un componente de animales domésticos frente a las que tienen como reservorios animales salvajes. en ocasiones. y en los que las medidas de control antivectorial a adoptar con insecticidas no repercutan en el medio ambiente. es necesario el apoyo de laboratorios de epidemiología molecular para caracterizar bioquímicamente las especies del protozoo en la zona a controlar. en el caso de la leishmaniasis visceral. además del estudio faunístico. La participación de los epidemiólogos en el diseño de la muestra e interpretación de los datos es insoslayable. . el conocimiento de su etología. lo que va a permitir diferenciar vectores primarios de secundarios e identificar la viabilidad de las medidas antivectoriales. en ambos casos demostrando la presencia de amastigotes con tinción de Giemsa o cultivando los parásitos en medio NNN. serán métodos serológicos como la IFI o el ELISA si se dispone de la infraestructura necesaria o. Es decir. densidad del vector. Los reservorios animales en una zona y su prevalencia se establecen demostrando la presencia de amastigotes (muchas veces sin que existan atisbos de lesión alguna. Por tanto. En lo que se refiere al reservorio. otras por hipopigmentaciones cutáneas y. si existe estacionalidad en la transmisión. endofílicos y antropofílicos (ver capítulo IV). Éste último procedimiento permite la posterior tipificación del aislamiento. aspecto muy importante por el tipo de lesiones y evolución que cada especie es capaz de ocasionar en el humano (ver capítulos III y VI). Como es lógico. aquellos del ámbito doméstico y peridoméstico cuyos hábitats no están dispersos en la naturaleza. Los auténticos candidatos frente a los que se puede luchar son los picadores intradomicilarios. Es importante delimitar la extensión del área a controlar. el control de las antroponosis es más fácil que las zoonosis y.140 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO imprescindibles técnicas diagnósticas altamente sensibles. Es necesario conocer el índice de infectividad de las especies. Siempre hay que procurar la confirmación parasitológica. grado de contacto con el humano. endofágicos. lo que es de gran utilidad para conformar el marco epidemiológico de la situación. de lo contrario. técnicas de aglutinación directas como el DAT36 o el látex31. En consecuencia. La participación de veterinarios y biólogos en el programa es imprescidible. etc. en las formas viscerales mediante aspirado de médula y en las cutáneas por biopsia.

perreras y gallineros. Así. registros de canalizaciones. los quicios y jambas de puertas y ventanas. etc. el control intradomiciliario de los flebotomos se puede realizar con telas mosquiteras protectoras de ventanas. El rociamiento intramural ha dado buenos resultados al utilizarse frente a especies endofílicas en Grecia. que por las condiciones de calor en alguna época del año las personas duerman en el exterior de las casas donde los flebotomos son exofágicos. las barbacanas. Las medidas de control van dirigidas a los adultos al no conocerse los sitios de cría donde se encuentran larvas y pupas. al ser el grupo más afectado por la leishmaniasis pero también los usuarios habituales de las mosquiteras. perreras. por ejemplo. se puede diseñar una zona piloto para averiguar si una actitud del hombre o un hábito del vector pueden comprometer los resultados de las medidas de control a adoptar. La nebulización ultraligera de malatión bimensual –durante nueve meses– de zonas selváticas de Panamá sólo logró la reducción transitoria del 30% de los flebotomos. antes de comenzar un programa de control. leñeras. India. en su caso.16. La eficacia depende. de la reimpregnación de las telas mosquiteras de cama con piretroides. los niños en Sudán. agujeros de muros. sin embargo. Siempre es útil tener una zona testigo en la que no se tomen medidas de control para poder comparar los cambios de comportamiento de los flebotomos aparecidos en la zona de presión con insecticidas. Italia y la ex–Unión Soviética12.41.44. consiguiéndose un alto grado de protección mediante un procedimiento sencillo y barato 16.43. trabajo que se puede pro- . etc. rociamientos de viviendas. se deben haber realizado pruebas de susceptibilidad a los distintos grupos de insectidas44 y se debe conocer el poder residual del elegido para establecer la periodicidad de los rociamientos o. son los más beneficiados con esta medida. El tratamiento de gallineros ha conseguido reducir de manera significativa las poblaciones de Lutzomyia longipalpis en Brasil23. cuevas. puertas y camas tratadas con piretroides sintéticos residuales. se han de tratar las paredes interiores de las viviendas. Siguiendo el ejemplo del paludismo. Israel. Esta medida lleva a la casi total reducción de la frecuencia media de picadura con independencia de los países y ambientes donde se ha ensayado (Brasil. Aunque no están descritas en los flebotomos20. leñeras. por lo que se considera que es el entorno doméstico y peridoméstico el único asequible para rociar con insecticidas.) y facilitando el trabajo de los agentes de salud.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 141 etc. En caso de ser necesario. La educación sanitaria es necesaria para que los habitantes tomen conciencia del problema protegiéndose con medidas mecánicas y químicas de control (telas mosquiteras. de condicionantes socioculturales. Italia. En particular. fundamentalmente deltametrin a razón de 100 mg/m2.26. Sudán)3.

– Tratamiento de los criaderos potenciales como quebradas.142 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO longar durante años en zonas altamente endémicas. Si ésta es la previsión. técnicos y económicos. Sólo en casos de epidemia este periodo tiene que ser reducido al máximo. Los laboratorios de diagnóstico. haciendo hincapié en los puntos de entrada de los flebotomos. epidemiología molecular y entomología tienen que estar organizados y en marcha. o de endofílicos se vuelven exofílicos. barbacanas. conocidas como SRES) o telas mosquiteras de cama impregnadas con piretroides.A. y rociando los lugares peridomésticos con restos de follaje. las medidas contra los vectores incluyen: A. ha de ser regular pues el insecticida pierde su poder residual por efecto mecánico. leñeras. madrigueras. Se utilizará del- . Igual ha de ser si el programa se basa en pinturas que desprenden insecticida (emulsiones de liberación lenta de insecticida. panfletos. aplicando malatión. humanos. etc. mediante nebulización manual. etc. En una segunda etapa los flebotomos pueden volver readaptados a las viviendas: todas las pruebas entomológicas han de repetirse anualmente para detectar posibles cambios de comportamiento. es prioritario evaluar los recursos disponibles.. biodegradación. sobre todo los contornos de ventanas. Antes de pasar al siguiente escalón. otros se convierten en zoofílicos en vez de antropofílicos). así como han tenido que quedar seleccionadas las herramientas concretas de control que se van a utilizar (insecticidas. porches. En una primera etapa se percibe la disminución brusca de la densidad de flebotomos (objetivo esencial ante una epidemia) pero es probable que vuelva a subir en función de cambios de comportamiento al cabo de uno o dos años (algunos endofágicos se convierten en exofágicos. etc. De manera general. charlas. es muy útil realizar campañas periódicas de divulgación por medios audiovisuales.. medicamentos. etc. ha de ser suficiente para que la concentración de insecticida sea capaz de matar al insecto. que lo será aún más en función de la gravedad de la situación. lindano o piretroides. humedad. perreras. de ahí la imprescindible voluntad política.– Tratamiento de los lugares de reposo. etc. éste ha de ser completo de toda la vivienda. aptitud y preferencias) permiten evaluar el grado de conocimientos adquiridos por la población en esta etapa preparatoria y predisposición a colaborar. gallineros. La fase de ataque no es más importante que la anterior aunque tiene que ser ejecutada en un plazo de tiempo razonablemente corto. decisión sobre el sacrificio o tratamiento de los reservorios domésticos. en emulsiones o suspensiones. utilizando malatión o iodofenfos. (capacitación. Esta primera fase de preparación requiere la participación de los distintos especialistas y en ella hay que invertir todo el tiempo que sea necesario. Las encuestas C. ventanas y puertas.) El futuro del programa tiene que estar garantizado.P. B. aleros. Si se opta por el rociamiento intramural.

major no conduce a una mejoría de la situación epidemiológoca. En resumen. chagasi. Leishmaniasis zoonóticas cutáneas del Nuevo Mundo: contra los reservorios y vectores selváticos poco se puede hacer salvo la protección individual con telas mosquiteras de cama impregnadas en insecticidas (piretroides) e indumentaria que proteja al máximo la exposición de la piel.9 mm.. Leishmaniasis zoonóticas cutáneas del Viejo Mundo. Las medidas disponibles de control de reservorios tienen que adoptarse de manera simultánea a la lucha antivectorial teniendo en cuenta si son zoonosis o antroponosis. supone: A. cuando los roedores que proliferan alrededor de las poblaciones son comedores de granos (Nesokia. En las situaciones epidémicas de leishmaniasis cutánea por L. No se sabe el efecto migratorio que esta medida puede ocasionar en los roedores. infantum/L. con sacrificio recomendable para los positivos. Mastomys. que se trata extensamente en los capítulos V y X. B. C. el reservorio principal es el perro. Se ha calculado que es necesario arar un radio de dos kilómetros para eliminarlas. En el caso de L.– Eliminar los perros vagabundos e incontrolados en las zonas endémicas (se calcula que en esta situación puede haber casi un cuarto de los cuatro millones de perros existentes en España). impregnadas con piretroides. se utilizan tractores con arados para destruir estas plantas y las madrigueras donde conviven roedores y flebotomos (ver foto 15). Leishmaniasis zoonóticas viscerales: en la leishmaniasis visceral por L. Meriones. alrededor de los asentamientos. en las ventanas se pueden instalar telas metálicas de malla fina. Rhombomys y Tatera) se pueden utilizar raticidas a base de anticoagulantes. creando una zona de protección suficiente para que los flebotomos no alcancen nuevamente las viviendas.– Examinar periódicamente los perros domésticos mediante encuestas seroepidemiológicas en el área a controlar. la presencia es de Psammomys que sólo come quenópodiáceas.– Medidas adicionales: se pueden utilizar insecticidas de acción inmediata no residuales en los interiores.8 a 0. Los nuevos enfoques en la investigación orientada al control de vectores han sido revisados recientemente y se escapan del propósito de este libro4. de 0. no . si por el contrario. en cualquier caso. al caer la tarde. El número de perros infectados sin control veterinario (la mitad asintomáticos) pone en cuestión esta medida.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 143 tametrín como polvo humedecible o iodofenfos como suspensión de polvo humedecible. La lucha contra el vector de L. desplazando el problema a localidades próximas. guyanensis se ha demostrado eficaz la deforestación en un radio de 400 mts. major.

Los tratamientos alternativos son la anfotericina B a la dosis progresiva de 0. Los enfermos con PKDL son considerados como los auténticos reservorios de L.144 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO se sabe cuántos perros hay que sacrificar para bajar las tasas. en resumen. la pentamidina a dosis de 4mg/kg/día IM en días alternos. el tratamiento es prioritario por ser también reservorios: se hace con antimoniales a la dosis de 10–20 mg/kg/día IM durante tres semanas. Se considera que se alcanza la fase de consolidación cuando deja de haber casos autóctonos. Leishmaniasis antroponóticas: los casos sintomáticos y asintomáticos se han de diagnosticar y tratar de manera precoz para evitar la progresión de la enfermedad. si apareciera alguno. se vuelve a la fase de ataque. a dosis máxima total de 3 gr. parece que las medidas más adecuadas para reducir la incidencia humana serían las vacunas dirigidas a personas o perros. en relación con la efectividad y coste. la terapia de las formas viscerales se hace con antimoniales pentavalentes a la dosis habitual de 20mg SbV/kg/día IM durante 28 días. tropica se tratan con antimoniales a la dosis de 10–20 mg/kg/día IM o IV hasta que se logre la cura. El tratamiento de los casos humanos ha sido detallado en el capítulo VIII. sugiere que el método más oportuno. En segundo lugar. el tratamiento debe ser periódico con cobertura medicamentosa antes de la época de actividad de los flebotomos (junio).1 mg/kg/día IV hasta 1 mg/kg/día. En caso de adoptarse. una proporción recupera la capacidad de infectar a los flebotomos a los pocos meses después del tratamiento. es el uso de los insecticidas en sus distintas versiones. y aunque la mayoría mejora desde el punto de vista clínico. si se trata de casos recidivantes. Por su parte. Las leishmaniasis antroponóticas cutáneas por L. El sacrificio o tratamiento de perros infectados jugaría un papel relativo14. suficiente en dosis para alcanzar niveles plasmáticos letales para el protozoo y evitar que se seleccionen clones resistentes. Las medidas de presión deben continuarse durante todo este tiempo y han . en estas zonas es especialmente útil el uso de telas mosquiteras impregnadas de cama. combinada con los antimoniales a la dosis de 6–18 mg/kg/día durante 21 días. mejor. La aplicación de modelos matemáticos teóricos al control de las leishmaniasis viscerales zoonóticas. donovani por lo que han de tratarse con antimoniales a razón de 20 mg/kg/día durante tres a cuatro meses. y con ciclos completos para que el medicamento alcance los puntos de más difícil acceso donde se localizan los macrófagos parasitados. el tratamiento tiene contraindicaciones: sólo un porcentaje de perros cura de forma estéril. siempre y cuando se trate de un foco con flebotomos de hábitos domésticos/peridomésticos. y la aminosidina administrada sola a la dosis de 12–20 mg/kg/día durante 21 días o. y mediante la reducción de la desnutrición infantil.

peruviana) Detecc. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detecc. guyanensis) Detecc. braziliensis) Selvática Urbana/periurb Detecc. L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos No factible No factible Sólo es factible el control de equinos Rociamiento de casas Evaluación periódica insecticidas densidad vectores Pulverización espacial Evaluación anual de la incidencia LCZ (L.donovani) Detecc. panamensis) No útiles No factible Corte limitado bosque Rociamiento espacial con insecticidas para evaluar densidades de vectores Evaluar incidencia anual en grupos infantiles LCZ (L. pasiva casos Eliminación positivos Rociamiento de casas y perreras con insecticidas antes de eclosión flebotomos Uso mosquiteras impregnadas Rociamiento casas con insecticidas Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia LVA (L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detecc. pasiva casos Declaración casos Tratamiento CONTROL RESERVORIO No factible CONTROL VECTORES No factible ACTUACIÓN INTEGRADA LCZ (L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos No útil control de desedentados selváticos Control de zarigüeyas periurbanas y urbanas Rociamiento lugares reposo con insecticidas (árboles cerca de viviendas) Corte limitado bosque Rocimiento espacial Evaluar densidad de vectores en pueblos Evaluación anual de incidencia en niños LC (L. amazonensis) LCZ (L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 145 Tabla 18: Medidas generales de control FORMA ACTUACIÓN MÉDICA Detecc. infantum ) Encuestas seropreval Detecc. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detecc. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detección activa y tratamiento de casos de PKDL . mexicana. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Reservorios no comprobados Rociamiento de las Evaluación anual de casas con insecticidas incidencia en niños LVZ (L.

leishmaniasis visceral zoonótica. pero los laboratorios no deben desmantelarse. LCR. Desjeux.) de prolongarse mientras pueda haber reservorios parasitados. ha llevado al desarrollo de métodos diagnósticos rápidos de campo31. leishmaniasis cutánea antroponótica. PKDL. ha lanzado la investigación en vacunas de nueva generación como futura solución al problema.146 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO LCZ (L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Uso de insecticidas residuales en paredes e impregnando moaquiteras de cama Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia LCZ. LVZ. es decir. varios años. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Destrucción madri– gueras hirácidos Tratamiento precoz casos con LCD Detección y trata– miento precoz casos en especial los de LCR Pulverización espacial Evaluación anual de cuevas donde incidencia viven los vectores LCR (L. major) Detecc. Finalmente se alcanza la fase de mantenimiento: ya no hay reservorios parasitados pero el área sigue siendo vulnerable y receptiva pues hay vertebrados capaces de infectarse y flebotomos capaces de transmitir.aethiopica) Detecc. leishmaniasis visceral antroponótica. LCD. leishmaniasis cutánea recidivante. por último. La vigilancia es sólo pasiva. leishmaniasis cutánea difusa. . La erradicación se alcanza cuando pasan dos años desde la fase de mantenimiento sin casos humanos ni reservorios parasitados.33. Como en otras enfermedades parasitarias. LCA. En la Tabla 18 resumimos las acciones que se pueden seguir en cada caso en particular (datos inéditos de P. La complejidad de los ciclos y las limitaciones en cada uno de los pasos del control justifican la investigación de nuevos medicamentos más baratos y de duración más corta11. tropica) Detecc. CTD/OMS). se tienen depositadas muchas esperanzas en la biotecnología para resolver problemas técnicos hasta ahora insalvables25.36 y. leishmaniasis cutánea zoonótica. LVA. leishmaniasis dérmica post–kala–azar. pero también ha impulsado el uso de telas mosquiteras de cama impregnadas por su bajo precio (unas 500 ptas unidad)15. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Eliminación de las madrigueras alrede– dor de las ciudades Rociamiento casas con insecticidas Pulverización espa– cial con insecticidas Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia LCZ (L.

barata y duradera Primera generación de vacunas. Durante décadas y hasta los años 80. se consiga potenciar la Th132: las que utilizan parásitos muertos. major. en su defecto. Requisitos para una vacuna * * * * Promover una respuesta Th1 Conseguir inmunidad estéril Efectiva frente a ambos estados del parásito Estable. 2 Vacunas Los parásitos son capaces de evadir la respuesta inmune siguiendo distintos mecanismos por lo que cada uno requiere un diseño de vacuna específico17. Sin embargo. para evitar que las esclavas perdieran valor si sufrían una úlcera en la cara. En este momento se siguen estudios en tres modelos que utilizan parásitos muertos: L. no hay ninguna que de momento reúna los requisitos de seguridad. Russell describió por primera vez la “inmunización natural”. inmunogenicidad y eficacia. las que se obtienen por manipulación genética del protozoo y las que inyectan ácidos nucleicos llamadas de ADN desnudo. indirectamente. Israel e Irán. eran “vacunadas” mediante escarificación en zonas cubiertas a partir de raspados de alquin con una lesión activa. En países del Oriente Medio se sabía que el contacto con material procedente de una leishmaniasis cutánea evitaba una posterior lesión ulcerada. pero se vió que no había diferencia en la protección respecto al grupo no vacunado. evitándose hasta un 90% las lesiones múltiples o en la cara. mexicana y L. pero sin evitar la enfermedad en el punto de la inyección. Con posterioridad se ensayaron promastigotes atenuados. braziliensis/L. a pesar del esfuerzo de muchos laboratorios.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 147 IX. . Por ello. Se acepta que hay tres tipos o generaciones de vacunas. ha impulsado la investigación en las vacunas (revisado en30). antes de empezar. El hecho de que el tratamiento de elección de las leishmaniasis siga siendo el mismo desde hace casi 50 años y que Leishmania crezca en medios axénicos con gran facilidad. basadas en la utilización de parásitos muertos. L. se han utilizado promastigotes vivos para vacunar a la población general o a soldados desplazados a zonas endémicas en la ex–Unión Soviética. conseguir la inhibición de la respuesta Th2 para que. amazonensis. todas con el común denominador de intentar inducir una respuesta Th1 a la vez de intentar evitar la respuesta Th237 o.En 1756 A.

Tercera generación de vacunas. 2) Vacuna de Venezuela. Este grupo utiliza promastigotes de L.40. Leishmanización con promastigotes de L. La proteína LACK inoculada sóla induce secreción de IL–4. Los sujetos reciben varias inyecciones con promastigotes muertos de L. Segunda generación de vacunas. Siguiendo esta metodología se investigan tres tipos de vacunas: L. antígenos en vectores y fracciones recombinantes. obtenidas a través de manipulación genética del parásito. La proteína recombinante Leif induce la respuesta Th138. 3) Hay una serie de proteínas que han sido objeto de ensayos a distintos niveles. Sin entrar en otras consideraciones. vía las propias células eucariotas. detectándose que la intradermorreacción se vuelve positiva en el 50% de los vacunados28. major muertos con mertiolato como inmunógeno y BCG como inmunoestimulante4.10. Este tipo de vacunas tiene como idea básica utilizar antígenos bien definidos integrados en otros microorganismos capaces de inducir la respuesta inmune Th1 protectora. mexicana muertos por calor a los que acompaña con la vacuna antituberculosa (Bacilo de Calmètte–Guerin o BCG) que actúa como potente inmunomodulador6.O. ese material genético se incorpora de manera inmediata en el genoma de las células musculares escapando de la respuesta inmune inespecífica. El desarrollo reciente de vacunas de ácidos nucleicos desnudos ha . De hecho. Todas se encuentran en ensayos en fase preclínica. amazonensis-gp46/Vaccinia27 y L. A continuación se produce la expresión de las proteínas codificadas en el material genético inoculado. (Knock-out o mutantes nulos). El objetivo es obtener recombinantes de Leishmania con el propósito de eliminar genes homocigotos específicos implicados en virulencia9.39.29. lo que provoca la respuesta inmune selectiva. Hay tres tipos de vacunas: vivas. lo que resulta negativo para el individuo21 pero con adyuvantes es capaz de proteger.22. major-gp63/Salmonella (SL3261) que puede ser administrada oralmente 46.148 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 1) Vacuna de Brasil. Únicamente enunciaremos el primer tipo. braziliensis y L. las vacunas vivas: 1) Leishmanias K. El hecho de que el material genético de los virus pudiera ser clonado en bacterias provocó en los 80 preocupación pues se podría producir una infección viral en el hospedador susceptible. L. 2) Expresión de antígenos de Leishmania en vectores. amazonensis. 3) Vacuna de Irán. la inoculación a ratones con ADN puro de poliovirus transfectaba sus células y producía infección viral19. se ha comprobado que se pueden conseguir transfecciones in vivo inoculando directamente el material genético en un hospedador. majorgp63/BCG7.8.

además de hidróxido de aluminio como segundo adyuvante. y b) en la mejora del prototipo de vacunas de ácidos nucleicos. buscando una respuesta global. ha hecho pensar en una combinación de gp63 y citoquinas transformando un mismo mutante. La IL–12 recombinante humana ha sido utilizada como adyuvante de una vacuna de L. obvia la necesidad de utilizar un organismo vector que distraería la respuesta inmune establecida por el hospedador. para luego inyectar ratones. de los que se ha comprobado su capacidad protectora y curativa en la leishmaniasis murina letal48. que parte de la respuesta Th1 puede ser causada directamente por la propia estructura del ADN. Las ideas más sugerentes se orientan en dos sentidos: a) el que IL–12 e IFN–γ tengan una acción similar a los adyuvantes estimulando la respuesta Th11. es segura y capaz de proteger al total de 48 monos vacunados frente a leishmaniasis cutánea24. Esta metodología tiene las ventajas de permitir la presentación de antígenos parasitarios en forma nativa y. Es el caso de los oligodesoxinucleótidos sintéticos que contienen CpG dinucleótidos. se han transfectado células dendríticas para producir más IL–12. serían secuenciados todos los antígenos del protozoo34. siendo capaces de estimular las correspondientes respuestas inmunes35. El que sólo los genes que codifican algunos epítopes en una o más moléculas sean los expresados. a las que previamente se les pone en contacto con antígenos de Leishmania. Las investigaciones para desarrollar vacunas siguen abiertas en muchos frentes. major en un plásmido con expresión en células eucarióticas y se siguen ensayos en ratones47. aunque no evita la infección42.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 149 incentivado el interés en generar respuestas inmunoprotectoras en las leishmaniasis. se ha utilizado una librería genómica de Leishmania para vacunar ratones pues. Éstos quedan protegidos y superan el desafío2. Se ha demostrado que. una vez inyectado el material genético en las células musculares. La desventaja esencial de este tipo de vacunas es el gran desconocimiento de cómo puede influir la integración de un material foráneo en el propio genoma. amazonensis muerta por calor. Las aproximaciones hechas para inducir una respuesta Th1 han sido variadas. También el ADN que codifica a la proteína LACK confiere protección mediada por los linfocitos CD8+18. sin embargo. teóricamente. . En el caso concreto de las leishmaniasis se ha clonado el gen de la gp63 de L. Estos oligodesoxinucleótidos han sido utilizados como adyuvantes junto al antígeno soluble de Leishmania. en dosis única. los inmunógenos se dirigen a las vías asociadas a los complejos MHC I y II. Entre estas últimas. Por último. Todas las hipótesis son posibles. encontrándose que se reduce la carga parasitaria. Se ha comprobado.

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que permite el contacto íntimo de los parásitos con los flebotomos y con los hospedadores vertebrados. idénticas especies transmitidas por insectos del género Phlebotomus y del género Lutzomyia respectivamente8.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 153 X.8 23 4. 1984 Martin Luengo. 1982 . major69. nueva posibilidad cuyo sentido tiene que ser explorado189. Se ha detectado L. chagasi en el Nuevo Mundo. infantum.. gallinas.7 Referencia Rioux y col. por tanto. En la cuenca mediterránea se han descrito parasitaciones accidentales en perros por L. infantum en una rata en la Alpujarra granadina. arabica174. podría estar acercando el ciclo selvático al peridoméstico (tabla 19).. infantum en el Viejo Mundo y por L. con su mayor proximidad al hombre. 1968 Mancianti y col.También se han demostrado parasitadas lagartijas. Leishmania infantum sólo es transmitida por los flebotomos ya que no se ha probado que otros artrópodos sean capaces de actuar como vectores activos. sin valor epidemiológico. lobos y chacales aparecen parasitados en una alta proporción. équidos y gatos pero sólo actúan como fondo de saco de las infecciones y. así.5 10. zorros. Tabla 19. Se ha publicado la existencia de parásitos en el semen y orina de un perro infectado. Prevalencia de la leishmaniasis en zorros en países del Mediterráneo País Francia Italia Portugal España Prevalencia % 2. Sólo el zorro. tropica61 y L. Javier Nieto) X. 1994 Abranches y col. LEISHMANIASIS CANINA (con la colaboración del Dr.1 Historia natural y respuesta inmune La existencia de la leishmaniasis canina está determinada por una serie de condiciones epidemiológicas. pero su papel epidemiológico no ha sido revalidado117. revisadas extensamente en esta obra..232. llevando a cabo el desarrollo completo y continuo del ciclo biológico de la leishmaniasis. Los cánidos reúnen los requisitos para ser reservorios de L. aunque su baja densidad y lejanía del hombre les relega a un segundo plano como reservorios. L. El perro es el reservorio principal de la leishmaniasis visceral. causada por L.

79. como ha sucedido muy recientemente en un brote de leishmaniasis canina en Pensilvania. ya que las técnicas serológicas (generalmente. donde jamás se había detectado su presencia y sólo se conocen flebotomos considerados no vectores214. la prevalencia de leishmaniasis por grupos etarios tiene una distribución bimodal. no es idéntico medir la intensidad de la infección. sin que tampoco se conozca su auténtico valor epidemiológico63. En ciertas circunstancias no es fácil explicar cómo sucede la transmisión por desconocimiento de los factores que se pueden conjugar en una zona. aportando un microambiente ideal para que los flebotomos cierren sus ciclos biológicos (viviendas con leñeras.200 mientras que la edad sí lo es. inmunofluorescencia) tienen una sensibilidad limitada (90–95%). Además de la idiosincrasia genética de cada perro para infectarse.154 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Más frecuente es la transmisión vertical. material orgánico en decomposición para las larvas. En principio. . hay una serie de factores de virulencia dependientes del parásito que ya ha sido revisada.158. como los podencos ibicencos y los mestizos de zonas endémicas. o por detectarse infecciones transitorias que van a ser superadas por el perro. El primero no es un factor determinante8. comida abundante para los adultos. Gracias a las encuestas epidemiológicas se ha estudiado la importancia del sexo. La subestimación del problema. lo que entraña dos limitaciones. con un 80% de perros infectados antes de los tres años y otro pico menos significativo cuando el perro comienza su declive inmunológico por la edad (8–10 años)18. bien porque un porcentaje de los perros (5–10%) desarrolla un nivel de anticuerpos no detectables con las técnicas convencionales o porque cuando se realiza la encuesta aún no han sufrido la seroconversión a pesar de estar infectados168.) La prevalencia se establece mediante encuestas seroepidemiológicas. Pero también puede existir la sobreestimación pues la especificidad tampoco es absoluta (87%) al aparecer falsos positivos por reacciones cruzadas (ehrlichiosis o babesiosis. la carga de infección y la infectividad. la dermatitis nodular es típica en los boxer)73.200. Se ha calculado en nuestro contexto rural y periurbano que un 3% de los perros se infecta durante cada periodo de transmisión. En otras palabras.136. zonas ajardinadas. Este hecho se explica por proliferar las viviendas unifamiliares con muchos canes en la periferia de ciudades y pueblos. teniendo los perros de compañía un 70% de mayor riesgo de adquirir la infección que los trabajadores9. Así. Parece que los animales con un mayor grado de selección son más susceptibles3 a la vez que ciertas razas pueden tener manifestaciones clínicas características (por ejemplo. habrían desarrollado cierto grado de resistencia207. etc.91. al noreste de Estados Unidos. todas las razas de perros son susceptibles de infectarse por Leishmania8 aunque se acepta que algunas. edad y raza del hospedador en relación con la presentación de la enfermedad. por ejemplo).

en el que el flebotomo dibujado significa capacidad de ese grupo de perros para infectar)7. El paradigma de la respuesta Th1/Th2 está bien probado en el modelo murino126 pero no sucede con esa claridad en el perro55. de forma que muchos van a tener reactivaciones y otros permanecerán infectados pero asintomáticos. Entre ambos extremos puede aparecer toda una gama de posibilidades. Como ya había sido probado en el humano149.175.191. 121. como ha sido demostrado en el Priorato (Tarragona) después de seguir varias cohortes durante años79.150. tan larga como sea necesaria.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 155 Aún más se. El 15% de todos los infectados son capaces de recuperarse y eliminar los parásitos espontáneamente. En Brasil se han tenido datos parecidos146.35. de un 20 a un 50% de los perros (según focos geográficos más o menos históricos. por motivos desconocidos. En una primera fase.110.179 y un 20% de ellos presenta parásitos en la piel4. se polariza en un sentido u otro. Desde el punto de vista didáctico se enseña que la leishmaniasis canina se puede presentar en su forma asintomática cuando es mediada por la respuesta inmune celular Th1 protectora (perros resistentes) y la sintomática cuando prevalece la humoral no protectora Th2 (perros susceptibles)42. por lo menos en un porcentaje de casos que podría estar en torno al 20–30% (foto 51. Cuando se realiza una encuesta serológica. además. ha demostrado la fluctuación de la seroprevalencia en una población canina dependiendo de la época del año5. La capacidad infectiva de los perros asintomáticos y sintomáticos es alta como lo prueban los experimentos mediante xenodiagnóstico directo. Como se verá posteriormente. con implatación de una cierta inmunidad adquirida) tendría una respuesta Th2 con progre- .96. es decir. En nuestro laboratorio hemos podido establecer que el 54% de los perros asintomáticos (10 de 19) y el 70% de los sintomáticos (31 de 44) infectan a los flebotomos alimentados sobre ellos147.133. se conjugan ambas respuestas (Th0) con expresión de citoquinas de ambas ramas hasta que. entrañan mayor riesgo epidemiológico por lo difícil de ponerlos en evidencia. en torno a un 70% responde clínicamente a la terapia aunque menos de un 20% lo hace de manera estéril. de aquellos que reciben antimoniales. El resto de perros evoluciona en su sintomatología de manera más o menos rápida95. este grupo es el susceptible de ser tratado si tiene dueño. Estos perros asintomáticos y con leishmanias cutáneas son los auténticos portadores que. Tanto éstos como en los que se reactiva el proceso van a recuperar la capacidad de infectar a los flebotomos. La progresión a desarrollar la enfermedad es variable en el tiempo.3. En cualquier caso. la infectividad de los perros a los flebotomos está en relación inversa con el cociente de linfocitos CD4+104. entre el 50 y 60% de todos los perros son positivos aunque sin síntomas1.121.

175. parece que juegan un papel importante en la resistencia a sufrir la enfermedad176. durante la opsonización del amastigote. Desde las primeras semanas de la infección se detecta también aumento del número de linfocitos CD28+. considerados precursores de los linfocitos B. TNF–α). A partir del mes y medio después de la inoculación de los parásitos. esta alta respuesta de inmunoglobulinas favorece al parásito porque. los anticuerpos están facilitando su fagocitosis por el macrófago. entre el segundo y tercer mes. al llegar a un grado determinado. precedido siempre de la dismunición marcada del factor de crecimiento tumoral (TGF–ß)155. infectados tanto de forma natural como de forma experimental. en los perros sintomáticos. los flebotomos se infectan con mayor facilidad y empieza a debutar la sintomatología. De hecho. encargados de la producción de anticuerpos. Para Pinelli y cols. junto con la destrucción de las células parasitadas por células T específicas de Leishmania. falla la repuesta al antígeno en los ensayos de proliferación linfoblástica. conlleva al colapso inmunológico: la sintomatología se hace cada vez más patente. Por otro lado. α–1. aparecen los anticuerpos específicos anti–Leishmania que permanecen en continua producción mientras haya parásitos. α–2 y ß–globulinas4 y. infantum aun cuando no se detecte la presencia de anticuerpos. Mucha información de la historia natural de la leishmaniasis canina se ha obtenido gracias al modelo experimental que permite hacer un seguimiento pormenorizado de la infección. lo cual es esencial para que el protozoo sobreviva205. para Pinelli y cols. el perro pasa de infectar de un porcentaje limitado (15%) de los flebotomos que comen de él. se producen anticuerpos tanto en fases tempranas como avanzadas de la enfermedad y las pruebas de estimulación linfocitaria son negativas142. los perros asintomáticos infectados de manera natural o experimental responden in vivo (reacción de hipersensibilidad retardada) e in vitro (ensayos de proliferación linfocitaria) al antígeno de L. se produce una hiper–γ–globulinemia policlonal a expensas de las fracciones de α–globulinas. De acuerdo a los datos obtenidos mediante infecciones experimentales. estos perros tienen un alto nivel de anti- . a hacerlo masivamente (60% o más) y se altera el equilibrio en la expresión de las citoquinas clave (IFN–γ. de aquí que la respuesta humoral sea tan marcada. Los perros asintomáticos producen IL–2 y factor de necrosis tumoral (TNF–α). mientras que el resto alcanzaría un estado de tolerancia.175. Además. aún de forma latente64. y las células mononucleares de sangre periférica producen IFN–γ que.156 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO sión a enfermedad patente. El hecho inmunológico esencial en la leishmaniasis canina es la caída progresiva de los linfocitos CD4+ que. todo parece indicar que entre el sexto y octavo mes después de la infección sucede el momento crítico en el que los CD4+ caen de manera significativa en el grupo de perros que evoluciona de manera rápida (Th2). No obstante.

por países. el más importante es la especie y la cepa. lo que va a condicionar la aparición de diferentes respuestas en el hospedador y por tanto.2.195. como diferencia. con manifestaciones y cursos clínicos muy dispares. en todas las parasitaciones concurren factores específicos dependientes del hospedador y del parásito que determinan la aparición de mecanismos patogénicos concretos. el desarrollo de la inmunidad celular puede ser el origen de las formas subclínicas156. es decir. se recogen en la tabla 4 y los aspectos ligados a la virulencia se contemplan en los apartados II.2 Patogenia Los elementos esenciales y determinantes de todas las reacciones posteriores de las leishmaniasis son la infección. considerado el más virulento y extendido.1. supervivencia y multiplicación del parásito en las células del sistema retículo endotelial. X. propios del hospedador. la respuesta inmune humoral . sin la aparición de síntomas característicos de la enfermedad durante 25 meses y la presencia de lesiones granulomatosas características. y sus linfocitos tampoco producen IFN–γ176. es de sobra conocida la existencia de cepas más virulentas y antigénicas que otras. De igual forma. las distintas reacciones orgánicas (inmunes y no inmunes de distinta intensidad y efectividad) que se desencadenan como consecuencia de la parasitación intracelular188.2. distintas patologías100. pues de él depende en gran medida la fisiología y por tanto la capacidad de respuesta general del organismo49.169.27. De cualquier forma. y VI. Los distintos procesos patológicos tienen en común la presencia del parásito y. infantum. El estado general del hospedador también se considera un factor que influye en la patogenia.194. es frecuente observar patologías muy diferentes. la observación del proceso en los perros sugiere la existencia de factores individuales que condicionan en gran medida la patogenia de la leishmaniasis. aunque la separación entre ellos puede no estar clara muchas veces25. Entre los factores dependientes del parásito. La existencia de una forma subclínica de leishmaniasis canina también se ha demostrado en perros infectados de forma experimental. Dentro de los factores que influyen en la patogenia. Otros zimodemas encontrados. presumiblemente originadas por el mismo agente. lesiones y –posteriormente– síntomas en el animal enfermo. Así.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 157 cuerpos y no producen IL–2 ni TNF–α. cabe destacar la constitución genética y los estados inmunitario y nutricional. En más del 95% de los casos de leishmaniasis canina se aisla el zimodema 1 de L.

hipoplásicos y atrésicos que originan graves disfunciones. linfocitos y células plasmáticas. desde los primeros momentos de la enfermedad.179. como respuesta del organismo a Leishmania. se aprecian folículos hiperplásicos. Se ha comprobado en animales de experimentación una acción exacerbadora de la enfermedad. facilitando la diseminación y supervivencia del parásito en el organismo197. Así mismo.92. En el primero. por el contrario. hay descrita una actividad patogénica propia al producirse determinadas altera- . controlar o. macrófagos y células plasmáticas y. En el perro. Estos granulomas están formados por linfocitos. Además. En este proceso primario hay una reacción inflamatoria proliferativa que. Junto a los procesos degenerativos se observa otro tipo de reacciones tisulares. Entre los mecanismos patogénicos de la leishmaniasis canina se supone.140 y en el riñón una tubulonefrosis como consecuencia de la degeneración de las células tubulares141.28. y un mayor número de microgranulomas dispersos por el infiltrado celular. en la que el título de anticuerpos no se corresponde con la sintomatología7. relacionadas en su mayoría con el infiltrado inflamatorio y por los cambios en el metabolismo celular. a veces.aunque para otros autores sí existe correlación162. permitir el progreso del parásito en el perro. Los acontecimientos degenerativos asociados a los infiltrados celulares originan los distintos cuadros lesionales. con disminución de células precursoras y alteración en el proceso de maduración celular. al igual que ocurre en el hombre. En el infiltrado celular encontramos macrófagos (parasitados o no). aparece un mecanismo reactivo tisular. La respuesta inmune es determinante en la evolución del proceso y su eficacia es decisiva para eliminar. con algunos microgranulomas aislados. en la piel y en los aparatos digestivo y reproductor ocurre una degeneración de las células epiteliales91. generalizado en órganos y tejidos afectados. En la leishmaniasis murina. al ir extendiéndose por zonas cada vez más amplias. la presencia de granulomas se ha relacionado con formas más reactivas y resistentes. Los procesos más comunes son alteraciones degenerativas. En las fases avanzadas se ha comprobado una mayor proliferación de células plasmáticas frente a los macrófagos. fibroblastos14. de esta forma.161. aunque no ha sido comprobado en el perro.93. produce una progresiva alteración estructural y funcional de los órganos afectados28.158 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO presenta una gran variabilidad individual. la existencia de un destacado componente individual que intervendría activamente en el desarrollo de la enfermedad. sobre todo en tejidos linfoide y hematopoyético. en el hígado se produce una degeneración vacuolar de hepatocitos92. La aparición de este proceso inflamatorio se produce a las pocas semanas de la infección141. lo que contribuye a la anemia28. En el tejido hematopoyético se produce una degeneración hipoplásica progresiva.

Diversos autores han puesto de manifiesto una distribución generalizada del parásito por el organismo: bazo. Posteriormente pueden aparecer los parásitos en aparato reproductor. Se produce una rápida diseminación de parásitos poco después de la inoculación. como localización más importante siendo.143. piel.91. piel. etc. por vía hemática o linfática. rasgo éste muy característico91. al depositarse en diferentes localizaciones orgánicas: vasos sanguíneos en los que se suceden coagulaciones intravasculares81. por tanto. A partir de aquí. entre las que se incluyen inmunoglobulinas específicas e inespecíficas48. La forma visceral de la enfermedad se caracteriza por una amplia distribución del parásito por todo el organismo. a veces. al contrario de lo que ocurre en la humana y en animales de experimentación137. hígado y riñón (glomerulonefritis membranosa)28. bazo. riñón.173 y. escasa la carga parasitaria.222. Así mismo. hígado.161.211. .140. a partir de este momento es difícil visualizar el protozoo en el frotis154. Aunque es éste el patrón de diseminación más aceptado por la mayoría de autores. tanto en la localización como en la carga parasitaria115. médula ósea. con especial importancia en los órganos con abundantes células del sistema retículo endotelial227. que origina una alta concentración de α–globulinas. se ha descrito la existencia de inmunocomplejos (fundamentalmente compuestos de IgG y fracciones de complemento C1. Parece ser que la anemia.128. en ese momento. aparato respiratorio y digestivo.211.101.85. puede producirse por mecanismos de autoinmunidad. una hiper–γ–globulinemia muy acusada.141. el sistema de coagulación y el flujo sanguíneo.116. Al comienzo de la enfermedad aparece el bazo. Así. en la leishmaniasis canina se ha comprobado una respuesta humoral originada por una estimulación policlonal de células B39. Éstos alteran de manera notable la capacidad defensiva del organismo.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 159 ciones en los mecanismos inmunitarios efectores. también se conoce un importante factor de variabilidad individual.127. se extiende a hígado y riñón. y en menor medida los ganglios linfáticos.178. ganglios. C2 y C4)131. En la leishmaniasis canina es raro que se desarrollen lesiones cutáneas primarias en el punto de inoculación (leishmanioma). vejiga.

Varios perros. pero con lesiones orgánicas importantes y sintomatología severa100. con un comienzo insidioso y poco acusado pero con desarrollo creciente y progresivo141. auriculares). no sólo en cuanto a las manifestaciones clínicas iniciales sino también en el período de latencia y evolución de la enfermedad46. Son pocos los trabajos que hablan de la sintomatología que aparece al comienzo de la enfermedad. graves y crónicas benignas91. crónica y latente regresiva121.160 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X.194. Hay que destacar la pérdida de peso ligera pero constante.133. acompañada de astenia y apatía. Se ha indicado que el período de incubación oscila entre 2 y 8 meses83. Por su curso. Si se atiende la sintomatología recogida por exploración clínica se agrupan en polisintomáticas. conjuntivitis y dolor a la palpación renal. hasta un síndrome clínico severo. la leishmaniasis canina se clasifica en aguda. . estos estudios señalan muchas diferencias respecto a las infecciones naturales. puede haber alteraciones inespecíficas en el estado general del animal. aunque este hecho habría que interpretarlo como la activación de una infección asintomática205 . desarrollaron síntomas entre 5 y 7 años después de viajar a una zona endémica. en las que no se detectan parásitos. Otros autores señalan los procesos hemorrágicos como los primeros signos en aparecer51. en Holanda país libre de leishmaniasis. subaguda. aunque puede alcanzar 15192. desde una ausencia total de síntomas. Generalmente no existe una sintomatología clara y precisa en este período. oligosintomáticas y asintomáticas4. debidas al parásito y a las diferentes respuestas individuales. Signos de comienzo. ligero infarto ganglionar. pudiéndose encontrar desde formas anérgicas con diseminación generalizada de parásitos y pocas o ninguna manifestación clínica. Otros autores lo hacen por su forma de presentación en agudas. Únicamente las infecciones experimentales nos proporcionan un mayor conocimiento de lo que ocurre en estos momentos.65 . Manifestaciones clínicas La leishmaniasis canina abarca un espectro patológico con una gran variedad de formas clínicas (tabla 20). hasta formas hiperreactivas. 3 Clínica Período de incubación Las manifestaciones clínicas y el tiempo de aparición de la enfermedad son muy variables. Suele ser a partir del tercer mes cuando aparece la sintomatología cutánea (depilaciones periorbitarias. sin embargo.

pueden cursar desde una conjuntivitis mucosa hasta mucopurulenta.205. con aumento del tamaño y consistencia de los ganglios linfáticos. en ciertos perros.115. desde pequeñas depilaciones limitadas y cubiertas por abundantes descamaciones furfuráceas. apatía. caracterizada por la presencia de úlceras en la piel de los miembros y articulaciones. Entre los síntomas más característicos de esta fase destacan las linfoadenopatías. preescapulares y submaxilares4.116. La sintomatología cutánea es diferente en el perro y en el hombre. la dermatitis nodular se señala en el 11% de los casos y presenta nódulos en la piel. se clasifican los síntomas cutáneos en 4 grupos74. En los cuadros cutáneos se mantiene constante la ausencia de prurito105. con un exudado amarillento que se adhiere al borde lacrimal. hasta úlceras más o menos amplias de aspecto escariforme. La epistaxis puede ser uni o bilateral.211. los síntomas se pueden considerar patognomónicos de la enfermedad y en otros ni siquiera aparecen. en el primero. suele cursar con una inflamación localizada con posterior ulceración de la zona. polidipsia. el 60% de los perros estudiados tiene como lesiones principales la alopecia y descamación. fundamentalmente los poplíteos. así. pérdida de peso. poniéndose de manifiesto los superficiales. alrededor de la nariz.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 161 Período de patencia. En la leishmaniasis canina las dermopatías tienen una amplia gama de presentación. alteraciones del apetito. Estas manifestaciones suelen comenzar por la cabeza. con numerosos amastigotes en los macrófagos de la piel. puede producirse una queratitis que evoluciona hacia un proceso ulcerativo y posterior ceguera209. la dermatitis pustular propia del 6% de los perros examinados.216. en forma de goteo intermitente o como auténtica hemorragia105. El segundo comprende la dermatosis ulcerativa.216. En el tercero. mientras que en el perro la piel se ve afectada en el transcurso de la diseminación de la enfermedad a los órganos internos74. De acuerdo con diferentes autores. etc. De igual manera. . La mucosa suele estar pálida debido a la anemia.211. pasando por una dermatitis seborreica de tipo descamativo. astenia.216.46. En un estudio con 43 perros con lesiones cutáneas. Por último. También puede observarse un flujo nasal seroso o mucopurulento. en un 23% de los perros. En esta fase de la enfermedad es destacable la hepatomegalia así como una notable esplenomegalia205. con pocos amastigotes. órbitas y orejas para posteriormente diseminarse por todo el cuerpo. Los síntomas oculares también son bastante frecuentes. con un gran número de macrófagos parasitados. en éste último. sobre todo en los salientes óseos.105. La leishmaniasis canina presenta sintomatología variable en intensidad y número de signos según sea la evolución del proceso. Existe una serie de síntomas inespecíficos como son hipertermia entre 39–40ºC.216. al menos un 90% de los perros sintomáticos presentan patología cutánea74.

5 16.0 10.1 Cifras similares son las encontradas en otra serie de 72 perros infectados 105 . En algunos casos se produce artritis205.0 13. parálisis en los miembros posteriores28. mayores cuanto más avanzado está el proceso. Tabla 20.8 21. Recientemente se han descrito casos de osteomielitis y artrosinovitis que responden bien al tratamiento frente a la leishmaniasis40.1 23. Ver fotos 52 a 60.3 13.5 75.7 18. deficiencias motoras e incluso en los últimos estadios.5 2.162 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO en la que hay aparición de un exantema generalizado por todo el cuerpo. Durante el curso de la leishmaniasis canina puede aparecer perionixis.9 22. pero que en su histología no se ve el parásito.7 26.9 8. onicogrifosis y onicorrexia205. también el sistema nervioso puede estar involucrado con temblores.2 1. Frecuencia de los síntomas en 93 perros enfermos203 Síntomas o signos Linfoadenopatías Onicogrifosis Cutáneos Disminución de peso Caquexia Locomoción anormal Somnolencia Conjuntivitis Anorexia Polidipsia Polifagia Onicorrexia Epistaxis Diarrea Vómitos Tos Nº de perros 86 69 54 24 22 21 20 17 15 12 12 10 8 6 2 1 % del total 93.7 6.216. Es frecuente la presentación de atrofias musculares.0 58. .

la anemia debida a una disminución del número de eritrocitos y del nivel de hemoglobina es común en perros enfermos y es mayor cuanto más avanzado está el cuadro.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 163 Período de resolución. la existencia de úlceras y depilaciones es generalizada. este cociente se utiliza como criterio para valorar la evolución después del tratamiento. la hiperglobulinemia se produce por una escasa o moderada alteración de las α y ß–globulinas y un aumento significativo de las α–globulinas101.173. sobre todo en procesos avanzados. la instauración de la última fase de la enfermedad es difícil de predecir. Así. epístaxis). con incremento de las proteínas totales séricas. y se puede alcanzar el estado caquéctico. Aparece con frecuencia uremia y niveles altos de creatinina161. De igual forma a lo que ocurre en la aparición de los síntomas. El cociente albúmina/globulina se invierte y es inferior a 0. Suele presentarse proteinuria y a menudo va asociada con la presencia de glóbulos rojos. Los parámetros más importantes para determinar el daño renal son las proteínas totales tanto en sangre como en orina y su relación con la creatinina. con formación de inmunocomplejos circulantes que pueden depositarse en diferentes órganos o tejidos como ya se ha indicado131. En este momento la mayoría de los órganos del perro está afectada. La trombocitopenia y la reducción de la protrombina son las causantes de las hemorragias que acontecen durante la enfermedad (sobre todo. La fosfatasa alcalina y la GPT (ALT) se ven incrementadas205.205.5 (foto 61). Se producen IgG específicas e inespecíficas. En esta fase pueden ocurrir infecciones oportunistas74. La afectación del sistema hematopoyético conduce a una pancitopenia115. lo que es típico de nefritis171. leucocitos y células epiteliales renales (libres o en cilindros) en el sedimento de la orina. hiperglobulinemia y disminución de la fracción de albúmina (hipoalbulinemia). La marcada respuesta humoral policlonal que ocurre después de la infección provoca una disproteinemia. Biopatología clínica. Se han descrito cambios en el metabolismo lipídico y en el transporte del colesterol164. . La leucopenia es frecuente. La muerte se produce por fallo renal o hepático.

la tardanza en lograrse el resultado y las frecuentes contaminaciones lo relegan a un segundo plano. y métodos de inmunodiagnóstico (ver tabla 16 y capítulo VII).4 Diagnóstico El diagnóstico de la leishmaniasis canina no varía sustancialmente del de la humana y. pero la detección de los amastigotes no es fácil por la gran celularidad presente debida a la inflamación. 22 fueron positivos parasitológicamente. en cuyo caso los promastigotes se pueden ver a partir de la primera semana aunque puede requerirse algún pase a medio fresco antes de aislarse los parásitos (foto 64).164 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. La PCR puede realizarse sobre ADN genómico o ADN del kinetoplasto. así. con todas sus variantes (foto 65). ganglio o médula del perro. clínicos. Algunas PCR con una sensibilidad inferior por problema en el diseño de los cebadores. Hay métodos de aislamiento directos e indirectos. quedando para estudios epidemiológicos en los que se requiere el aislamiento del parásito para su identificación bioquímica. la técnica que más auge ha alcanzado por su extraordinaria sensibilidad y especificidad es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). que se tiñe de manera convencional con colorante de Giemsa u otros colorantes de Romanowski para observar los amastigotes. El aspirado se practica generalmente de ganglio poplíteo o de médula ósea. en sangre. fundamentalmente las tinciones inmunohistológicas como la inmunoperoxidasa o la inmunofluorescencia directa de los tejidos en estudio. en concreto de la conjunción condrocostal (fotos 62 y 63). piel. Hay varios trabajos que comparan la sensibilidad de las distintas técnicas. la serología sólo detectó el 63% mientras que la PCR lo consiguió en el 100%12. El cultivo de los aspirados incrementa la sensibilidad casi un 20%. sin embargo. que destacan los amastigotes sobre el fondo de la preparación por tinción específica del parásito. La sensibilidad de la microscopía de médula ósea es superior a la del ganglio (60–75% frente a 40–50%) pero depende de la carga parasitaria. de ellos. El diagnóstico de certeza se realiza por aislamiento directo del parásito mediante visualización o cultivo. bioquímicos y diagnósticos específicos. asociada a la gravedad del proceso. en un estudio con 54 perros de Brasil. es una técnica . El contenido del aspirado se emplea tanto para el frotis. pero la dificultad de tener un buen medio. han de conjugarse los datos epidemiológicos. Sin embargo. Como alternativa se ha desarrollado una serie de técnicas indirectas de aislamiento. como para ser cultivado en medio específico NNN. lo que incrementa la eficacia30. pueden soslayar esa limitación hibridando el producto amplificado con una sonda específica. La biopsia de piel puede ser utilizada de igual manera. como en ella. y las contaminaciones –en caso de cultivarse– son frecuentes.

Es decir. en el postratamiento ¿será capaz de originar una recaída? Se ha discutido in extenso en este libro que la curación clínica no es paralela con la erradicación de los parásitos y que un porcentaje significativo de perros curados clínicamente recupera la capacidad de infectar a los flebotomos a los pocos meses de la medicación7. Tabla 21. por lo que la amplificación obtenida en 7 de los 15 perros tratados (46. En este mismo estudio se tratan 15 perros con alopurinol VO 10 mg/kg/12 durante 6 meses asociado a Glucantime IM 80 mg/kg durante 30 días y se observa la persistencia de anticuerpos detectables por Dot–ELISA en 9 de ellos (60%). una PCR positiva supone la presencia de un parásito viable. Puesto que la caída de anticuerpos se produce a partir de los dos meses después de la curación y pueden persistir hasta dos años.5%) indica el auténtico valor/fracaso del tratamiento para alcanzar la curación estéril. la serología no permite determinar si se ha producido curación. en 19 perros)80 pero plantean tantos problemas como la propia PCR en lo que se refiere a que no hay consenso en el significado de las bandas que aparecen en el western-blot (WB).8% y el Dot–Elisa del 91. ver tabla 21198. ¿será capaz de desarrollar enfermedad? ¿será capaz de infectar a los flebotomos?.152.3% en un trabajo en el que se compara un número significativo de perros negativos (n=41) y positivos (n=46).LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 165 superada por la PCR–interna por su rapidez y limpieza al no utilizar marcaje radiactivo. capaz de detectar un solo parásito circulando en sangre o localizado en un tejido80. no más de 6 días). La PCR alcanza una sensibilidad del 97. Las técnicas serológicas que se empleen van a determinar que la sensibilidad sea mayor o menor. el ELISA y WB arrojan una eficacia tan alta como la PCR (100%. por PCR se sabe que la presencia de ADN parasitario no es detectable más allá de las tres semanas (para otros. en cambio. por ejemplo. la estabilidad de los enzimas es baja en el caso del ELISA y todavía han de ser realizadas por laboratorios especializados. La pregunta sin resolver es el auténtico sentido de la presencia del protozoo: en la primoinfección. Estudio comparativo de técnicas en el diagnóstico de la leishmaniasis canina198 Sanos (n=41) Microscopía médula ósea Serología (Dot–ELISA) PCR 0 6 0 Enfermos (n=46) 28 42 45 Postratamiento (n=15) 0 9 7 .

de los que se aísla fácilmente el parásito. aunque no es equiparable el concepto de infección con el de enfermedad desde el punto de vista clínico. La inoculación de la leishmanina se sigue de un incremento de la respuesta celular puesta de manifiesto por ensayos de linfoproliferación in vitro. bajos o negativos. b) Perros con serología dudosa o negativa y claros signos de enfermedad. c) Perros asintomáticos con títulos de anticuerpos altos. El 90–95% de los diagnósticos se realiza sin mayor dificultad existiendo concomitancia entre la sintomatología florida y la positividad serológica. Los métodos de diagnóstico inmunológico pueden valorar la respuesta celular o la humoral. por lo que el diagnóstico serológico es ampliamente utilizado. la expresión de citoquinas no está decantada por lo que se considera Th055. ser debido a un problema inmunológico por déficit de la respuesta humoral. existen varias circunstancias posibles: a) Perros sintomáticos con serología fuertemente positiva. d) Perros resistentes a la enfermedad sin signos de enfermedad. hay alta expresión de IFN–γ como expresión de respuesta protectora Th1. terminarán desarrollando la enfermedad tras un periodo de prepatencia más o menos largo. son perros con leishmanina negativa. hay que interpretar qué significa esta cifra. generalmente oscilantes. se aíslan parásitos con gran dificultad. La intradermorreacción de Montenegro o prueba de hipersensibilidad retardada (DTH) es positiva en el perro pero se requiere la inoculación de 108 promastigotes fenolizados frente a los 106 que se utilizan en la leishmanina humana. y por elevación de anticuerpos lo que indica que su uso puede llevar a la sensibilización del animal156. La respuesta humoral específica que se presenta en la leishmaniasis canina es muy intensa. leishmanina negativa y de los que se aíslan con relativa facilidad parásitos de ganglios o médula. con la intradermorreacción positiva. lo que es tanto como admitir que en torno al 75% de los canes están parasitados en esa zona.156. De ser verdad. generalmente . la PCR detectó la presencia de ADN parasitario en 23. en torno a un 5% de todos los casos de leishmaniasis puede cursar de esta manera. fluctuante. a expensas de las IgG. Sin embargo. caracterizados por tener una serología baja o nula. el riesgo epidemiológico de los perros asintomáticos es un hecho probado147. Puede ser necesario ajustar la técnica diagnóstica o. además de la gravedad de la situación. la intradermorreacción es negativa. La lectura a las 48 o 72 horas presenta una induración superior a los 5 mm en aquellos perros infectados que no tengan una leishmaniasis activa43 (foto 66). es decir. es de sumo interés la aplicación de la PCR a los estudios epidemiológicos. En un trabajo con 30 perros asintomáticos de Marsella. más excepcionalmente. Una segunda muestra de suero y el aislamiento del parásito clarifican el proceso.166 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO En otro orden de cosas.

Un 18% pasó de ser seronegativo a seropositivo y. a pesar de ser los microorganismos a los que se le imputan con mayor frecuencia66. aunque hay casos descritos de manera esporádica. Por otro lado.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 167 sólo por PCR. la mitad de los perros son asintomáticos. Por el contrario. Son los perros que corresponden a los grupos c. e) Puede suceder que el perro no esté infectado y que presente una titulación baja por posible reacción cruzada con otras enfermedades (por ejemplo. se ha publicado que las reacciones con Babesia canis y Ehrlichia canis no suceden en la leishmaniasis canina. siguiéndolos mensualmente. sin embargo. Son los falsos positivos. no hay trabajos orientados a definir si los falsos positivos se deben a reacciones cruzadas con otros microorganismos y. entre abril y octubre. Así. Así. Ya se ha indicado que cuando se realiza una encuesta seroepidemiológica. La diferencia se debe considerar como falsos positivos pues la carga parasitaria ha de ser suficiente para poder ser detectada por microscopía. los falsos negativos pueden deberse a falta de sensibilidad de la técnica en uso. erhlichiosis o babesiosis) o porque –en su día– hubiera entrado en contacto con el parásito sin que la infección consiguiera progresar.). Las técnicas serológicas se han descrito en el capítulo VII. etc. los perros asintomáticos seropositivos no se detectan como tales cuando se utiliza el antígeno recombinante k39. En un trabajo aún más extenso realizado en la comarca del Priorato durante varios años se comprobó que hasta en un 15% remite la infección79. sólo es válido durante la enfermedad activa186. dependiendo de las características de la técnica utilizada. El western-blot es una técnica más sensible que la inmunofluorescencia e incluso que el ELISA. de hecho técnicas más sensibles como la PCR ponen en evidencia la limitación microscópica. como ocurre en el humano. un 25% de los seropositivos iniciales se situó por debajo del punto de corte e incluso otro 7% se negativizó completamente5. o aquellos que están en fase de seroconversión. edad. un segundo suero o la aplicación de otra técnica diagnóstica puede aclarar el caso. d y e. con serologías en el límite de la positividad. en 45 de 54 (83%) perros seropositivos por inmunofluorescencia indirecta se vieron amastigotes en la biopsia de ganglio o de bazo165 . al no estar estandarizado el protocolo . En efecto. por el contrario. pueden permanecer en esta situación sine die o pueden terminar desarrollando leishmaniasis florida si algún otro factor concomitante les hace perder la inmunidad celular (infecciones sobreañadidas. un segundo suero no suele aclarar el proceso y es necesario realizar la intradermorreacción e intentar aislar los parásitos. Existe una alta correspondencia entre los resultados serológicos y la confirmación parasitológica. La evolución de los títulos de anticuerpos se ha estudiado en una cohorte de 160 perros de caza infectados de manera natural.

todavía en la fase de prepatencia. hasta hace poco. debido al desconocimiento existente. son relativamente constantes entre sí por lo que quizás puede extrapolarse en ellos el valor predictivo del WB probado en beagles3. de edades diversas e infectados de forma natural. y las de 42. 86 kDa 34–35. sin embargo. seguida de la de 50–57 y 42 kDa. Así pues. varían considerablemente de unos autores a otros217. 34–35. del .5 kDa 42. La secuencia de aparición de ciertas bandas le confieren un valor añadido pues puede indicar la fase de la infección/enfermedad en la que se encuentra el perro. aún cuando la inmunofluorescencia estaba por debajo del umbral de positividad. los resultados del WB son consistentes para un mismo laboratorio.168 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO de extracción de los antígenos. De hecho.1 Antimoniales Protocolos de administración Los protocolos de administración de los antimoniales (dosis. Patrón de bandas más significativo en el western blot de la leishmaniasis canina. 70–84 kDa X. 45. 1996 29. la primera banda en aparecer fue la de 29 kDa. La de 26 kDa es propia de la fase aguda.5 Tratamiento X. los autores sólo se ponen de acuerdo parcialmente en el significado del patrón de bandas que se obtiene (tabla 22). 50–57 kDa 26. 76. 76 y 86 kDa de la fase de estado. Por regla general las bandas perduran durante meses. 58–84 kDa Carrera. según autores Abranches. vía de administración y duración del tratamiento). le relegan a un segundo plano.5 kDa Gottstein. Los patrones de bandas obtenidos en perros mestizos. 1991 Fase prepatencia Fase aguda Fase de estado Perros graves 30. La de 34–35.5 kDa aparece en los perros que van a evolucionar de manera grave. por lo que el valor prognóstico de una banda está en función de la presencia o ausencia de las otras que actúan de marcadores. Hay que tener en cuenta. que las bandas que aparecen en los sueros de los perros infectados experimentalmente son más débiles y la evolución serológica puede también ser distinta. Tabla 22. En un estudio con cinco beagles infectados de manera experimental44. 1991 30– 40 kDa 26. 1988 Rachanim.5.

aumentando la dosis y el número de días de tratamiento45 o acortando el período entre dosis225.206. está en discusión la posología que se utiliza de forma rutinaria y es necesario establecer nuevos criterios terapéuticos. pero después de los estudios farmacocinéticos realizados recientemente. con dosis mucho más bajas (8–13 mg SbV/kg)45. Normalmente.225. se administran ciclos de 15 días de tratamiento con un intervalo de 7–10 días de descanso217.5 mg SbV/kg/día217. pues se pensaba que tenía mayor efectividad71. esto. En este sentido. que han demostrado una buena biodisponibilidad y la mayor permanencia del Sb en el organismo213. sin embargo. la seroconversión.77. aunque algunos autores recomiendan dos ciclos de 10 días con un descanso de otros 10 días entre ambos134. las concentraciones plasmáticas están por debajo de las DE50.223. aunque se han llegado a administrar 50 mg/kg/día185. Hay autores que duplican la dosis60 y otros la triplican en días alternos71.230. Hasta hace muy poco tiempo. entre 10–20 mg/SbV/Kg/día185. La vía subcutánea no se tenía en cuenta. los datos que se conocían sobre el comportamiento farmacocinético y metabólico del Sb eran escasos y existía un desconocimiento total de la distribución del fármaco en los tejidos de los perros. no deja de ser una complicación pues supone visitas sucesivas a las clínicas veterinarias. lo que equivale a 27. Con el mejor conocimiento actual de los aspectos cinéticos y de las MIC del fármaco. La dosis que se suele utilizar para el tratamiento de la leishmaniasis canina en nuestro país es de 100 mg de antimoniato de meglumina/kg/día. con los datos disponibles en este momento.9 µg SbV/ml antes de las 12 h debido a su rápida eliminación del organismo88. Así mismo. .206. La vía de administración suele ser parenteral.11. El estibogluconato sódico suele administrarse en dosis un poco más bajas. la eficacia del SbV es mayor. se sabe que la respuesta al tratamiento es mejor cuando se utilizan dosis altas que cuando las dosis empleadas son bajas10. sin embargo.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 169 comportamiento farmacocinético del antimonio en los perros. sabemos que con las pautas de administración utilizadas de forma habitual.9–2. Otros autores reparten la dosis habitual de 100 mg/kg/día en dos administraciones 206. bien por vía intramuscular como ruta más empleada217 o por vía intravenosa76. que bien podrían ser 75 mg de antimonio/kg/12 h77.224. el aclaramiento parasitológico o la aparición de recaídas10.11. que oscilan entre los 8. IV o SC) ni en lo que se refiere a la remisión de los síntomas. cada vez son más los autores que la recomiendan60. no se han encontrado diferencias entre las distintas vías de administración (IM. la posibilidad de utilización de SbV vehiculado obtiene unos resultados similares y acorta la duración de los tratamientos. En efecto. Sin embargo. para evitar los efectos secundarios de la administración por la primera.

Uno de los factores más importantes al considerar la respuesta al tratamiento con antimoniales.170 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Respuesta al tratamiento Una gran parte de los animales tratados con las formulaciones de SbV comerciales disponibles. A pesar de esto hay un porcentaje de casos con curación clínica después de 5 años del último tratamiento205.3%)10. en el 90% de los perros asintomáticos. durante el período de seguimiento (4–24 meses) no apareció ningún síntoma propio de la enfermedad y en los otros dos grupos se apreció una mejoría clínica notable. Sin embargo.56. Por otro lado. de esta manera se conseguiría al menos retrasar las recaídas217. Sobre este punto los autores no se ponen de acuerdo. la respuesta terapéutica es más favorable en las fases iniciales de la enfermedad (88. son las concentraciones que se alcanzan después de cada inyección del fármaco en los órganos diana. y otros que es más adecuado la consecución de concentraciones cercanas a las MIC mantenidas en el tiempo6. aunque todos los perros recayeron. una recaída que evidencia la falta de curación parasitológica7. Lo que sí parece cierto.76. siendo necesarios nuevos ciclos de tratamiento antes de un año para mantener la carga parasitaria en los niveles más bajos posibles. Con la utilización del Glucantime (750–6000 mg de antimoniato de meglumina. utilizando dosis de 100 mg SbV/kg/día. se lograron curaciones clínicas durante 3–8 meses. momento en el que se les volvió a tratar de la misma forma o sistemáticamente a los 6 meses si no aparecían de nuevo los síntomas18. es que la respuesta favorable al tratamiento con SbV vendría dada cuando las dosis totales administradas son altas. tuvieran una seroconversión negativa. Así. muestra una mejoría clínica evidente. la fase clínica en la que se encuentran los perros enfermos.205 o los producidos por cepas resistentes a la estiboterapia99. una gran mayoría termina por presentar. cada 2 días durante ciclos de 10 a 20 inyecciones). en el segundo curó el 33% y sólo lo hizo el 11% en el tercer grupo. dependiendo del peso del perro enfermo. parece ser de gran importancia a la hora de evaluar la respuesta al tratamiento. en perros asintomáticos. Sin embargo. . sobre todo los diagnosticados por serología de una forma precoz. de la misma forma que ocurre en los animales de laboratorio50. oligosintomáticos y sintomáticos. excepto aquellos que presentan complicaciones hepáticas o glomerulonefritis importantes60.206.2% de los animales. se obtuvieron diferentes tasas de curación clínica134. en ciclos de 10 días con un intervalo de descanso de 10 días. unos piensan que la respuesta al Sb es mejor cuando se obtienen unos picos altos de concentración20.50.223. al cabo de un tiempo variable. por encima de 3000 mg SbV/kg/ciclo.4% de los perros responden) frente a lo que ocurre en las fases avanzadas (14. Con este último protocolo de tratamiento se consiguió que el 23% (n= 434 casos) de los perros enfermos. en el primer grupo la curación se produjo en el 47.

Teniendo en cuenta que durante al menos 4 meses ninguno de los perros fue infectivo para los flebotomos. tras tratamientos repetidos. aunque las recaídas aparecían en torno a los seis meses en el 74.11. se observó que durante 4–5 meses después del tratamiento la tasa de infectividad de los perros tratados hacia los flebotomos disminuía considerablemente95. pero ésta va aumentando progresivamente. En este mismo sentido.4% de los perros.7 meses10. Un porcentaje similar (31%) se ha conseguido con diversos protocolos de tratamiento10.11. fue del 75% en los cuatro años siguientes al diagnóstico. con un plazo de presentación de 13. Los perros que recuperan la infectividad hacia los flebotomos. Sin embargo. el promedio de supervivencia. En éstos. Igualmente se produjo una seroconversión negativa en el 32% de los perros tratados con antimoniato de meglumina. nunca por debajo de 100 inyecciones.3% de los animales206. comprobamos que tras 1 mes de tratamiento (140 mg/kg/día de antimoniato de meglumina durante 21 días y alopurinol. la tasa bajó al 7.4%. 2 de ellos fueron positivos en bazo. se obtuvo en perros (n= 125) de consulta clínica.5% al asociar al tratamiento alopurinol60. pero al asociar alopurinol. se vio que sólo 7 de los 25 perros tratados estaban por debajo del corte (1/800) a los 9 meses del tratamiento. durante 1 mes) 4 de los 6 perros tratados no fueron infectivos para los flebotomos. para evitar que durante la época de transmisión los perros puedan transmitir la enfermedad.6%. Las variaciones en los títulos serológicos no parecen ir tampoco unidas a los cambios en la hiperproteinemia ni a los que se producen en el cuadro clínico de los animales enfermos tratados76. con un tratamiento muy prolongado en el tiempo. aunque posteriormente los perros recayeron. Al tratar perros con 100 mg Sb/kg/día. un porcentaje de curaciones clínicas del 53% que llegó al 81. los perros presentaron una notable mejoría.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 171 Se ha comprobado que no existe correlación entre la evolución de los títulos de anticuerpos (Dot–ELISA) y el curso de la sintomatología. médula ósea y piel y en uno no se aisló en ninguna de las muestras biológicas7. en una dosis o repartidos en dos veces. aún cuando se detectaron parásitos en diferentes muestras orgánicas: en 3 perros se aisló el parásito sólo en bazo. 20 mg/kg/12h. Después de tratar perros naturalmente infectados con 100 mg/kg/día de antimoniato de meglumina. Desde el punto de vista clínico. al menos durante los 10 primeros meses postratamiento. durante 3–6 semanas se estableció que la remisión clínica de la enfermedad se alcanzaba en el 85. con tres ciclos (cada uno de ellos con dos tratamientos de 10 días por vía IM) separados por 2–3 meses. Se ha estimado que la tasa de recidivas es del 39. . Después de un tratamiento con antimoniato de meglumina asociado a alopurinol. estos resultados permiten proponer una pauta de tratamiento antes de la aparición estacional de los vectores (entre mayo y octubre). en este tiempo los síntomas clínicos y los títulos disminuyeron. Así mismo. aunque los títulos de anticuerpos permanecieron estables. primero lo son en proporción.

.172 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Reacciones adversas Durante el tratamiento con el antimoniato de meglumina. En los perros se ha demostrado que después de un tratamiento efectivo con antimoniato de meglumina. activados a su vez por un mecanismo dependiente de la ruta del óxido nítrico230. Otra posibilidad que se ha considerado es que los antimoniales alteran las funciones del macrófago y por tanto la producción de las linfoquinas114. Durante el tratamiento con Sb sólo 2 perros de los 125 tratados presentaron una elevación pasajera de la urea y de la creatinina60. Sin embargo. como formación de abscesos y fibrosis o hemorragias diseminadas205. parecen incrementarse tras el tratamiento con los antimoniales pentavalentes75. Así mismo. todavía no se sabe a ciencia cierta si esta dependencia es debida a que los antimoniales y las células T actúan conjuntamente. pueden aparecer efectos colaterales derivados de la inyección intramuscular en el punto de inoculación. debido a la elevada cantidad del producto. se puede producir flebitis206. Así mismo. pueden aparecer otros trastornos como pérdida del apetito. Las glomerulonefritis. En algunos casos se ha descrito dolor e inflamación en el punto de inyección si la administración se hace por vía subcutánea.170. restableciéndose también la actividad de los neutrófilos y monocitos frente a los amastigotes tras un tratamiento efectivo36. los parásitos son eliminados por los macrófagos estimulados por linfocitos productores de INF–γ. o si el fármaco produce una disminución del número de parásitos suficiente para que las células T hagan el resto. dolor general y dificultades en la locomoción60. debido a la liberación masiva de antígeno originado por la muerte de los amastigotes60. consecuencia del depósito de complejos antígeno–anticuerpo. un empeoramiento del estado general del perro y aumento del título de anticuerpos.103. por lo que se recomienda la rotación del lugar de las inyecciones60. Puesto que Leishmania puede provocar daño hepático y renal en la leishmaniasis canina. si hay extravasación del producto. Respuesta inmune después del tratamiento No hay duda de la importancia que tiene la respuesta inmune en el éxito del tratamiento de las leishmaniasis con antimoniales. A los pocos días del comienzo del tratamiento se describe. se ha descrito la aparición de reacciones de hipersensibilidad. uveitis y queratoconjuntivitis ulcerosa205. con cierta frecuencia. si es necesaria una activación previa de los macrófagos antes de la acción antiparasitaria del SbV. tales como nódulos cutáneos granulomatosos. Cuando se administra por vía endovenosa. a veces es difícil determinar si las alteraciones que se producen durante el tratamiento son debidas a la quimioterapia o al parásito75.

fundamentalmente los CD4+29. la carga parasitaria56. tanto en las leishmaniasis viscerales38. En todos se produjo la curación clínica y la mejoría de los valores bioquímicos plasmáticos.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 173 En el curso de la enfermedad se ha determinado una disminución tanto de los linfocitos B como de los T. Como se ha indicado. Hay protocolos que administran ciclos periódicos para proteger de las recaídas lo que también favorece la selección de resistencias.103. Falta por determinar la correlación entre ésta y la capacidad de infectar a los flebotomos. en efecto. más patente en los perros con síntomas que en los asintomáticos29. y el título de anticuerpos anti-Leishmania se reduce. probablemente en una multiplicación lenta en órganos donde el sistema inmune no tiene fácil acceso. parece más adecuado tratar las recaídas de forma diferente al ataque primario. al estudiar la susceptibilidad de éstas in vivo (inoculándolas al ratón).218 como en las cutáneas y mucocutáneas82. se comprobó que las cepas después del tratamiento eran 41 veces más resistentes al antimoniato de meglumina.8). En éstas circunstancias los valores plasmáticos de transaminasas y de proteínas se normalizan. cuando menos. En el humano se sospecha que tampoco ocurre la curación parasitológica y que el tratamiento simplemente coadyuva con la respuesta inmune celular reduciendo la carga de leishmanias. Los amastigotes residuales quedarían bajo presión inmunológica. al menos cuantitativamente. El control parasitológico después del tratamiento es preceptivo pues la cura clínica no es paralela a la parasitológica como se ha probado al conseguir infectar flebotomos pocos meses después de la medicación a partir de perros poli–. . y parece que es persistente durante unos 90 días. La recuperación es más importante en los linfocitos T. Al igual que ocurre en el humano (ver VIII. Resistencias Desde hace tiempo se ha descrito la falta de respuesta al tratamiento con SbV. la terapia parece que restablece la inmunidad mediada por células.187. La punción ganglionar o de médula ósea debe ser realizada siempre para establecer la curación parasitológica y. oligo– y asintomáticos7. lo que demuestra el peligro y muchas veces la inutilidad de los tratamientos repetidos99. después de cada recaída se produce una disminución de la sensibilidad al SbV en las cepas aisladas de perros después del tratamiento convencional72. puesto que los linfocitos CD8+ no varían de manera significativa en los animales enfermos antes o después de ser tratados103. en ningún caso son indicadores exclusivos de curación parasitológica y el riesgo epidemiológico se recupera.

Lamothe trató 39 perros con un tiempo de infusión rápido (5–45 seg)120. Trece perros recibieron 3. de éstos 4 fueron negativos. al menos durante los 6 meses siguientes al tratamiento.174 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. Anfotericina B vehiculada La alta toxicidad que presenta la formulación anfotericina–desoxicolato en el perro183. ofrecen la posibilidad de una utilización más segura del fármaco con dosis totales administradas más elevadas. hay clínicos que la están utilizando como fármaco de primera línea en infusión lenta (15 minutos).2 Anfotericina B Anfotericina B-desoxicolato Los resultados obtenidos en el tratamiento de la leishmaniasis canina empleando la anfotericina B como terapia han sido buenos215. En todos los perros uno de los primeros parámetros que se normalizó fue la concentración de proteínas totales. la albúmina aumentó y las α–globulinas disminuyeron. el alto coste de estas formulaciones es un factor limitante para su utilización rutinaria en la clínica veterinaria. cada 2 o 3 días.5–1 mg/kg de anfotericina B.199 y el desarrollo de formulaciones lipídicas que disminuyen la toxicidad107. síntomas de toxicidad que obligaron a una suspensión temporal del tratamiento. pese a que su administración es muy engorrosa y presenta una elevada toxicidad. con una dosis acumulada entre 2 y 16 mg/kg. De los 22 perros tratados en primera intención con anfotericina B (los 17 restantes fueron recuperados después de ser tratados con antimoniales) y que recibieron dosis totales superiores a 6 mg/kg. si bien. un descenso del título de anticuerpos y una desaparición de amastigotes en aspirados de médula ósea. mejoró el 85% de los perros y sólo el 15% no manifestó mejoría clínica. Utilizando dosis de 0. La administración de anfotericina en vehículos lipídicos en perros no está muy contrastada. en mayor o menor medida. Algunos veterinarios clínicos utilizan la combinación de antimoniales y anfotericina B a diferentes dosis. aunque no hay ensayos clínicos que lo pruebe217. Los títulos de anticuerpos específicos fueron descendiendo paulatinamente durante los meses siguientes al tratamiento. La eficacia parasitológica sólo se comprobó en 5 de los 39 perros tratados.5. entendiendo por ésto una normalización del proteinograma. En la actualidad. el 93% curó clínicamente y consiguió una supervivencia del 82% al año y del 76% a los 2 años. Puede alcanzar hasta un 85% de curaciones. con una buena eficacia. sólo en 4 perros no se normalizó el proteinograma. 4 o 5 dosis de AmBisome . El 33 % de los perros presentó. La anfotericina B ha sido utilizada en la terapia de casos recidivantes de leishmaniasis canina. Desde el punto de vista clínico.

que si se utilizan liposomas.3 mg/kg). Así mismo. el efecto es predominantemente inmunoestimulador. la proliferación de las células T está mucho menos inhibida que cuando se utiliza la anfotericina B–desoxicolato26. Respuesta inmune después del tratamiento con anfotericina B Los efectos inmunomoduladores de la anfotericina B se conocen desde hace algún tiempo. también se ha descrito que la anfotericina B deprime tanto la inmunidad celular como la humoral. las células fúngicas y las células de sistema inmune33. Se ha demostrado. En este sentido se conoce desde hace tiempo el efecto estimulador a determinadas dosis de anfotericina B sobre las células de mamíferos. en general. En 12 de los 13 perros tratados aparecieron parásitos en cultivo de ganglio linfático a los 6 meses de seguimiento. a partir de las cuales se produce la recolonización de los órganos inicialmente parasitados166. la estimulación de la actividad oxidativa y la expresión de integrinas de los neutrófilos polimorfonucleados es mucho mayor que si se emplea la . La asociación de la anfotericina B con lípidos disminuye la toxicidad para las células renales y eritrocitos humanos.). etc. Por el contrario. Los autores atribuyen el fracaso en la respuesta al AmBisome a la posibilidad de que en el perro existen parásitos en localizaciones atípicas de difícil acceso para el fármaco (células epiteliales. La respuesta clínica fue. hay ciertas discrepancias en cuanto a la acción que producen234. la anfotericina B aumenta la respuesta inmune de forma innata en la mayoría de las cepas de ratones. neutrófilos. Los títulos de anticuerpos permanecieron elevados durante todo el seguimiento.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 175 (entre 1. sin embargo. se produjo una regresión de las linfoadenopatías. La mayoría de los perros tratados no alcanzó una cura parasitológica definitiva. con dosis totales comprendidas entre los 5 y 15 mg/kg. En un intervalo de dosis terapéuticas. Cuando las dosis totales fueron de 10–15 mg/kg.67 y 3. incluso hay autores que recomiendan su uso profiláctico para la prevención de ciertas infecciones. pero a los 4–6 meses la sintomatología volvió a aparecer en mayor o menor grado. aunque la explicación más aceptada para estos resultados contradictorios es que este efecto inmunomodulador es dosis dependiente por lo que la toxicidad sobre las células de los mamíferos impide la aparición de los efectos inmunoestimuladores34. excepto en un caso en que hubo una seroconversión negativa desde el segundo mes. buena y la mejoría de los síntomas dependiente de la dosis total administrada. esplenomegalia y síntomas cutáneos. si se emplea ABCL. así como la activación de los macrófagos. de igual forma parece ocurrir sobre las células del sistema inmune. Sólo 2 perros al segundo mes después del tratamiento tuvieron el cultivo de aspirado ganglionar negativo.

estas mismas concentraciones de AmBisome. se comprueba la eficacia de la forma liposomada. Está demostrado que esta citoquina activa los linfocitos. aumento de la coagulación sanguínea y destrucción de tejidos debido a fenómenos inflamatorios. cuando se utiliza el fármaco en liposomas. no producen este efecto. Últimamente. de igual forma la producción de TNF–α en ratones es mayor en aquellos que previamente han sido tratados con anfotericina B220. está aceptado que los leucocitos polimorfonucleados juegan un papel importante en la primera línea de defensa contra cierto tipo de infecciones y que estas células son activadas por alguna citoquina. protege de la muerte a los ratones frente a los controles que mueren todos32. este hecho. sino también por ciertas sustancias exógenas de los microorganismos. Cuando se añade anfotericina B a cultivos de macrófagos murinos los niveles de TNF–α aumentan. concentraciones bajas de anfotericina B libre inhiben completamente la inducción de las transglutaminasas y la producción de aniones superóxido por los macrófagos murinos. Así. puede explicar la disminución de los fenómenos tóxicos y permitir la demostración de los efectos más positivos sobre el sistema inmune de la anfotericina B liposomada. parece ser debido a que . como son la fiebre. temblores. contribuyendo al aumento del efecto terapéutico145. de su membrana o incluso de sus metabolitos234. Por otro lado. Pseudomona aeruginosa) frente a los que el antibiótico poliénico no es efectivo. La falta de actividad del AmBisome sobre las células del sistema inmune a altas concentraciones. no sólo está inducida por ciertas citoquinas (IL–1 e INF–γ). El mecanismo por el que la anfotericina B activa a los macrófagos para la producción de TNF–α. no contribuyendo a deprimir el ya de por sí deprimido sistema inmune de ciertos enfermos. vómitos. podría ser una ventaja añadida a su utilización en enfermos inmunocomprometidos202. macrófagos y polimorfonucleados con el fin de aumentar la resistencia a las infecciones. se ha comprobado que la producción de TNF–α. ciertos efectos adversos de la anfotericina B están originados también por la elevación del TNF–α. pues aumenta las defensas naturales del hospedador. estos efectos adversos desaparecen.176 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO anfotericina B libre. Parece ser que éste no tiene actividad sobre los esplenocitos. sin embargo. Así mismo. Si se utilizan la anfotericina B libre y liposomada como tratamiento y profilaxis de ciertas micosis en un modelo experimental. fundamentalmente el TNF–α. se ha comprobado que la utilización de anfotericina B previa a la inoculación de ciertos tipos de microorganismos (Listeria monocytogenes. Las concentraciones superiores a las terapéuticas de anfotericina B libre inhiben la proliferación de esplenocitos de ratón. pues las células están protegidas. En este sentido. disminuyendo también la movilidad de los neutrófilos polimorfonucleares210.

va acompañada por una disminución del título de anticuerpos específicos. Relacionadas con la infusión. sin embargo. aunque 5 meses después los niveles de las poblaciones linfocitarias son similares a los encontrados antes de la terapia.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 177 produce alteraciones en la estructura o en las funciones de la membrana de los macrófagos234. por otro. todos los perros tratados con anfotericina B presentan un aumento de los CD4+ que se correlaciona con la restauración de la respuesta frente a mitógenos y en algún caso de la respuesta linfoproliferativa frente al antígeno soluble de Leishmania155. no varían en los animales enfermos antes y después del tratamiento. hay una disminución en el porcentaje de células B y de monocitos TCRγδ+. de forma independiente o en combinación. Los cambios producidos por este tratamiento confirman la asociación entre la falta de respuesta y la disminución de las células T CD4+. los que están relacionados con la infusión del antibiótico y los que se relacionan con la dosis utilizada y el tiempo de exposición. La elevación más importante se produce en el porcentaje de linfocitos T. en los perros con leishmaniasis se producen cambios en las poblaciones linfocitarias en el curso de la enfermedad29. INF–γ o anfotericina B. . efecto que es persistente durante el primer mes después del tratamiento. La terapia con anfotericina parece que restablece la inmunidad mediada por células. En este sentido. podrían clasificarse en dos grupos. aunque esta recuperación es transitoria y algunos meses después del tratamiento vuelve a los valores previos. la anfotericina no requiere la participación de las células T para conseguir una buena respuesta del tratamiento. Se comprobó que existía una respuesta sinérgica cuando se asociaba el INF–γ y anfotericina B. Al contrario de lo que ocurre con otros tratamientos frente a Leishmania (como pentamidina o antimoniales). Se ha observado un claro incremento de la activación in vivo de la acción oxidativa de los macrófagos al inocular a ratones TNF–α. Es muy importante tener en cuenta la velocidad de la infusión pues de ella depende en gran medida la presentación de estos efectos adversos. de la carga parasitaria y de una respuesta linfoproliferativa frente al antígeno de Leishmania. Por otra parte. Reacciones adversas Los efectos secundarios asociados a la utilización de la anfotericina. el buen resultado que puede tener la asociación terapéutica del antibiótico y del INF–γ233. los linfocitos CD8TCRαβ+. De hecho. fundamentalmente los CD4TCRαß+. En los perros se pueden presentar anorexia. demostrando por un lado la actividad de la anfotericina B como inmunomodulador y. La recuperación clínica de los perros tratados con anfotericina B.

También se produce un descenso en la osmolaridad de la orina199 que se ha asociado a la disminución del flujo de sangre en el riñón. la interacción del antibiótico es mucho más rápida con las lipoproteínas plasmáticas de baja o muy baja densidad que con las de alta densidad y la toxicidad que presenta la anfotericina libre es debida. sin duda. Cuando se estudia la toxicidad en animales que reciben dosis de 1 mg/kg cada dos días durante 12 días. las lesiones renales son más manifiestas en este grupo de perros199. Nefrotoxicidad El efecto secundario más importante asociado a la anfotericina es. pues los receptores que existen en las células de los mamíferos son para lipoproteínas plasmáticas de baja densidad16. pero es superior en los animales que reciben la anfotericina de forma rápida. pérdida de peso) aparecen en los dos tipos de administración. debido a la vasoconstricción de las arteriolas aferentes y deferentes120. incluso puede ocasionar un decaimiento del estado general en los perros tratados. En el perro se ha comprobado que las alteraciones en la filtración glomerular están asociadas a la dosis y a la forma de administración. Así mismo. La reducción brusca del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular que se produce después de la infusión de la anfotericina no está relacionada con el nivel de sodio previo al tratamiento y tampoco . aunque los efectos secundarios (diarrea. la nefrotoxicidad. siendo menor la disminución si la administración se hace en volúmenes grandes y lentamente199. La anfotericina se une al colesterol sérico no esterificado y no al colesterol éster. a este hecho. vómitos. Relacionadas con la dosis. se comprueba que. administradas durante 3 min o 5 h. por esta razón. se produce una disminución en la tasa de filtración glomerular por lo que hay un aumento en los niveles de creatinina sérica y de nitrógeno ureico. debido a que el antibiótico necesita 3 grupos –OH para la unión.31. Se ha comprobado que el mecanismo por el que la anfotericina produce toxicidad puede estar relacionado con la unión del antibiótico a las lipoproteínas plasmáticas y su posterior internalización por endocitosis. fundamentalmente. la incidencia de la aparición y la severidad son más notables en el grupo de perros de infusión corta. Durante el tratamiento con la anfotericina. diarrea y pérdida progresiva de peso durante el tratamiento. La disminución de la filtración glomerular se produce en los dos grupos. síntomas que son más marcados cuanto más rápida es la infusión. y un descenso en el aclaramiento de la creatinina y de la inulina.178 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO vómitos. de tal manera que es mucho más severa cuando se administra en forma de bolus y en volumen pequeño.

En los perros tratados con la anfotericina libre (6 dosis diarias de 1 mg/kg). así como lesiones (vacuolización) en los hepatocitos108. también previno en gran parte la nefrotoxicidad199. Otros efectos secundarios Se han descrito anormalidades en la función hepática del perro. Las alteraciones histológicas renales más habituales se producen en los túbulos y en la pelvis renal. También se ha recomendado la administración del tratamiento en días alternos para reducir la toxicidad renal84. con depósito de minerales y una inflamación túbulo–intersticial. aumentan considerablemente la neurotoxicidad108. A pesar de todo. El riñón aparece pálido y ligeramente inflamado en la mayoría de los perros tratados. previno el aumento de los valores del BUN y la vacuolización del epitelio tubular renal181. así mismo. GOT y LDH. También se ha comprobado que sustituciones en la molécula de la anfotericina por radicales metil–ésteres. La administración de 12. la anfotericina metil–éster sí produce serias elevaciones de los niveles séricos de fosfatasa alcalina. También existe una disminución en la densidad de la orina acompañada de poliuria y polidipsia. Se ha descrito una serie de signos clínicos tras la administración de la anfotericina B que pueden asociarse a una afección neurológica. después de la administración120.5–5 mg/kg y la muerte sobreviene a las 48 h. La DL50 de la anfotericina en perros es de 3. la terapia debe ser interrumpida hasta su restablecimiento130. la administración de 50 ml/kg de NaCl 0. focos necróticos y depósitos de calcio108. Microscópicamente se aprecian necrosis tubulares proximales multifocales diseminadas. donde aparecen una inflamación intersticial. En el sedimento pueden aparecer cilindros y células renales183. no se producen alteraciones histopatológicas serias. lo que indicaría que la respuesta nefrotóxica aguda es debida a un mecanismo túbulo–glomerular en esta especie89.9 % durante 1–3 h antes de la infusión de la anfotericina en los perros.5 g de manitol.109.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 179 con el sistema renina–angiotensina y pueden ser inhibidos por aumento de sodio previo al tratamiento y atenuado por la administración concomitante de furosemida. cuando la creatinina aumenta por encima de 3 mg/dl. los niveles séricos de creatinina aumentan hasta 5 veces el valor inicial. sin embargo. no se han detectado alteraciones neuropatológicas serias en perros tratados con el antibiótico poliénico. Por lo general.120. aunque la anfotericina B no la afecta seriamente pues hay un ligero aumento de la ALT y de la fosfatasa alcalina78. pero en los tratados con el deri- . Se recomienda la monitorización diaria cuando se utilizan tratamientos con la anfotericina B para controlar los niveles de creatinina y otros parámetros renales.

frena la aparición de fiebre y temblores41. siendo así más efectiva. a una disminución en su formación o a una inhibición directa de la eritropoyetina129. si bien la utilización de corticoides puede originar retención de agua y un desequilibrio en el balance de electrolitos potenciando. Por ello debe ajustarse la dosis de los corticoides al mínimo y controlar durante el tratamiento el balance de electrolitos para evitar problemas mayores84. . Medidas para disminuir la toxicidad Farmacológicas. La hidrocortisona se presenta más activa que la aspirina o la difenhidramina130. bien por el pH ácido de la solución que se inyecta84 o por la precipitación del coloide que forma la anfotericina con el desoxicolato que puede ser irritante130. Para intentar reducir la frecuencia e intensidad de presentación de estos efectos secundarios. La actividad hemolítica de la anfotericina puede deberse a que el aumento de la permeabilidad de cationes que produce el antibiótico en las membranas. debida a la destrucción de los glóbulos rojos. que oscila entre un 18–35%130. aunque existen casos descritos en los que no se restablecen y es necesario la utilización de transfusiones130. También se ha utilizado la hidrocortisona (25–100 mg) para reducir la reacción febril. Esta reacción adversa puede aparecer de 3 a 10 semanas después de la instauración del tratamiento84. produciéndose ciertos trastornos en la locomoción y carácter108. probablemente. La leucopenia y trombocitopenia aparecen en raras ocasiones acompañando al tratamiento con la anfotericina B84 y son reversibles al cesar el tratamiento117. Durante el tratamiento con la anfotericina B se ha comprobado una disminución en la concentración de la hemoglobina. Esta anemia suele ser normocítica y normocrómica. temblores y vómitos.180 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO vado metil–éster aparecen ciertos cambios histológicos (astrogliosis. Así. se han utilizado una serie de fármacos con diferente grado de éxito. La tromboflebitis es una reacción adversa descrita en perros que reciben tratamiento con la anfotericina B y se produce. aunque también a un proceso secundario a las alteraciones renales59. alteraciones en la mielina y una ligera encefalopatía posiblemente de origen metabólico). con el riesgo de fallo cardíaco. el ibuprofeno (10 mg/kg) administrado 30 minutos antes de la infusión. se puede utilizar asociada a la infusión o antes de ella. la hipopotasemia que produce la anfotericina B. pudiera producirse también sobre la membrana eritrocitaria124. por tanto. por extravasación del fármaco en la zona de inoculación120. por otro lado. reduce la aparición de temblores en casi el 40% 90. los valores normales del hematocrito se recuperan varios meses después de la finalización del tratamiento84. No existe ninguna comprobación de que la anemia esté relacionada con la dosis. La utilización de la meperidina (45 mg) 30 minutos antes de la infusión.

Dependiendo de la carga eléctrica de los liposomas. así. los que tienen carga positiva se unen en menos porcentaje que los liposomas negativos a las lipoproteínas de alta densidad y los neutros tienen un porcentaje de unión muy parecido tanto a las de alta como a las de baja densidad 229. Cuando la anfotericina B está incorporada a liposomas. Además. pero los que las tienen acil insaturadas son casi tan tóxicos como la propia anfotericina B. Las bases moleculares por las que el ABCL resulta menos tóxico parecen ser debidas a su estructura y a la transferencia selectiva de anfotericina B libre o en forma de monómeros. En este caso. La anfotericina B es tóxica cuando va unida a lipoproteínas séricas de baja densidad debido a que las células renales no poseen receptores para las proteínas de alta densidad y sí para las de baja. la unión a los vehículos lipídicos es fuerte. Así. por el contrario. los liposomas que en su composición llevan fosfolípidos con cadenas acil saturadas. debido a la selectividad específica de estas estructuras macromoleculares hacia las membranas de los microorganismos111. hay una mayor o menor disponibilidad para unirse a las lipoproteínas séricas. se va a producir su liberación en el torrente circulatorio. se une a las lipoproteínas séricas de alta densidad. aparentemente. La toxicidad de las formulaciones lipídicas depende en gran medida de la composición de lípidos y de la posibilidad de que la anfotericina B se libere de ellos pues hay una relación directa entre la cantidad de moléculas libres y la presentación de efectos secundarios. no producirían toxicidad. se ha demostrado que puede existir una transferencia de la anfotericina B de las lipoproteínas de alta densidad a las de baja densidad. Si la unión de la anfotericina B a los vehículos lipídicos es débil. La utilización de liposomas disminuye la toxicidad de la anfotericina B. De igual . la composición lipídica de los liposomas determina la toxicidad hacia las células de mamíferos y eritrocitos. a diferencia de los que ocurre con la formulación libre (desoxicolato). liberándose en las membranas dianas184. Si. no son tóxicos. Así mismo. originando una toxicidad similar a la de la anfotericina libre. pero esto no ocurre cuando el antibiótico esta incorporado en liposomas231. Además. esta liberación no se va a llevar a cabo.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 181 Formulaciones lipídicas. pero mantiene su actividad terapéutica. con la consiguiente disminución de la toxicidad. Por otro lado. existen formulaciones como el Amphocil (ABCD) que no parecen unirse a las lipoproteínas plasmáticas por lo que. el ABCL disminuye considerablemente la toxicidad de la anfotericina B. el antibiótico así transportado entra en las células parasitadas por fagocitosis sin la intervención de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (revisado en34). cuando se encuentra en forma libre. fijándose a las lipoproteínas de alta densidad por lo que no se va a producir la incorporación del antibiótico a las células de los mamíferos.

repartidas en dosis diarias entre 1.182 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO forma. in vitro. difie- . En la tabla 23. durante 6 días) o asociada a la emulsión lipídica (igual dosis y duración en 250 ml de Intralipid al 20 %). nitrógeno ureico y potasio sérico) que produce la anfotericina B cuando se administra de forma libre (1 mg/kg. Protocolos de administración La asociación de la anfotericina B con lípidos disminuye la toxicidad de este antibiótico. la misma concentración de anfotericina B libre producía una disminución de la viabilidad de las células del 90%. probablemente debido a una pérdida de electrolitos119. impidiendo la salida de cationes y por tanto la hemólisis. la sustitución de los fosfatidil gliceroles aniónicos por fosfatidil colinas tiene un efecto protector mayor112. tanto en los efectos adversos que se producen durante la infusión. en 250 ml de una solución de dextrosa al 5 %. De igual forma. aunque más homogéneos que en el caso de los antimoniales. y también que estas formulaciones. no encuentran diferencias marcadas en la toxicidad (niveles de creatinina sérica.67 y 3 mg/kg. sobre todo los liposomas. pues concentraciones de 100 µg/ml de anfotericina B con Intralipid durante 48 h no tenían ninguna toxicidad sobre estas células. las dosis empleadas cuando se utilizan los distintos tipos de vehículos varían mucho. volviendo a los niveles fisiológicos a los pocos días de terminar el tratamiento166. Otros autores. como en los atribuibles directamente a la anfotericina B. son ligeramente menores183. Debido a esto. aunque es cierto que la presentación de la toxicidad renal y los efectos secundarios atribuidos a la infusión. Las lesiones renales en perros tratados con anfotericina B en Intralipid son menos severas que en los tratados con anfotericina B libre. no aparecen síntomas de toxicidad severa. sin embargo. aunque en cuatro perros (n= 13) se vieron aumentados los niveles séricos de creatinina y urea. se disminuye la acción directa de la anfotericina B sobre los glóbulos rojos. Se ha comprobado que los niveles séricos de creatinina. claramente tóxicas en la forma libre). Cuando se utiliza AmBisome en el tratamiento de perros enfermos de leishmaniasis (dosis totales entre 5 y 15 mg/kg. se muestran las dosis de anfotericina B asociada a lípidos 117. urea y enzimas hepáticas no se ven alterados al utilizar estas formulaciones180. Los protocolos terapéuticos de la anfotericina B–desoxicolato en perros. La utilización de esta emulsión ha demostrado ser menos tóxica que la anfotericina B libre en cultivos de células renales de perro (MDCK NBL–2). protegen las células tubulares proximales y las del epitelio renal. sin embargo. in vivo sólo se produce una disminución parcial de la filtración glomerular y el aumento de la permeabilidad tubular212.113. pudiendo aumentar las dosis de manera considerable 86.

1 mg/kg/día de anfotericina B en solución de dextrosa al 5 %.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 183 ren también de unos autores a otros71.5–0.15 mg/kg de anfotericina B en solución de dextrosa al 5 %.5 mg/kg/día 1–4 mg/kg/día 1–4 mg/kg/día 1–5 mg/kg/día FC= fosforil colina. No se describió ningún efecto secundario excepto irritación local en la zona de inoculación cuando la dosis era superior a 20 mg/l.1 a 1 mg/kg/día en una solución de dextrosa al 5%.5 mg/kg.25 mg/kg a 0. Dosis de anfotericina B cuando se emplea asociada a lípidos Formulación Fungizona Fungizona+ Intralipid AmBisome ABCD (Amphocil) ABCL (Abelcet) Vehículo Desoxicolato sódico Lípidos parenterales FC/COL/DEFG Sulfato de colesterol DMFC/DMFG Tipo de dispersión Micelas Emulsión lipídica Liposomas Discos lipídicos Madejas lipídicas Dosis habituales 0. en días alternos durante dos meses.5 mg/kg/día 1–1. La dosificación varía de 0. Si se administraba 1mg/kg en días alternos los perros morían al cabo de 14–17 dosis.8 mg/kg/día mezclada con solución salina y glucosada hasta 500 ml. con una duración de la infusión de 30 min. durante 15 días. COL= colesterol y DEFG= diesteroil fosfatidil glicerol. Su utilización se ha descrito en el tratamiento de la criptococosis canina132. por vía IV. • Otros protocolos experimentales utilizan dosis que varían de 1. Algunas de las pautas utilizadas son: • Administración de 0. cuando se emplearon dosis de 0. en infusión IV lenta y en cantidades crecientes.5–1 mg/kg/día. Tabla 23. seguida de 0. entre 5–45 seg120.75 mg/kg en días alternos los perros llegaron a recibir 30 dosis sin que se produjera la muerte de ninguno de ellos por la toxicidad de la anfotericina B108.75 mg/kg diario o en días alternos.5–1. La dosis total fue de 8 a 26 mg/kg. DMF=dimiristol fosfatidil colina y DMFG= dimiristol fosfatidil glicerol. • Dosis de 0. 15 de descanso para después administrar un segundo ciclo en las mismas condiciones217. sin embargo. . administrada de forma muy rápida.1 mg cada día hasta una dosis máxima diaria de 0. • Administración de la anfotericina B de forma subcutánea entre 0. 2 o 3 veces por semana.4–0. Los perros que recibieron la dosis alta murieron entre la 50 y 70 dosis con manifestaciones de toxicidad severas. 2 o 3 veces por semana diluida en agua apirógena.25 mg/kg en días alternos durante 1 mes. • Iniciación de la terapia con 0. A continuación. incrementando 0.

Si se emplean dosis múltiples (1 mg/kg. obteniéndose una DE50 de 0. Si la administración de la anfotericina B se hacía 10 días después de la infección.8 mg/kg 6 dosis en días alternos). 2 o 3 dosis). produjo la muerte de todos los animales a las 48 h de la última dosis.159. Cuando se trataron ratones con anfotericina B (0.5 mg/kg intracardíaca. además. hígado y pulmón. Si la dosis es menor. no 2 días después del tratamiento. la carga parasitaria disminuyó menos de 10 veces en bazo. probablemente debido a la toxicidad renal. a los 3 días de la infección se consiguió una reducción parasitaria del 92% en el hígado y del 84% en el bazo. A diferencia de lo que ocurre en el modelo experimental murino. Este hecho sugiere que la utilización de dosis múltiples mejoraría la eficacia.184 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Respuesta al tratamiento Anfotericina B–desoxicolato en infecciones experimentales. respectivamente21. la administración de 3 dosis de 2 mg/kg cada 3 días. Anfotericina B vehiculada en infecciones experimentales. . sino a los días 7 y 11 (86 y 81%. la carga parasitaria en el hígado disminuyó entre un 71 y un 73 % y en bazo entre un 58 y un 48 %.8 mg/kg en días alternos. porcentaje que aumentaba si los cricetos eran sacrificados. disminuyó de forma considerable la carga parasitaria en el hígado. respectivamente). Utilizando una dosis única de 1 mg/kg en ratones infectados. cuando se utilizaron cricetos se comprobó que la anfotericina B era 150 veces más activa que el antimonial. se obtuvo una disminución de la carga parasitaria en hígado que osciló entre un 42 y un 52 % y en bazo de un 27 %. está disminución fue entre 100 y 1000 veces inferior a la que se produce con el Glucantime. los resultados bajaban a un 48% y a un 31%. murió el 10 % de los animales86. difirieron ligeramente de los anteriores obteniendo para el tratamiento de la enfermedad aguda una supresión de 96% en el hígado y en la enfermedad crónica un 70%.15–0. la reducción baja considerablemente (0. Cuando se utilizaron monos en la infección experimental. 15 días después de la infección. diseñaron un trabajo en el que se comparó la actividad de las diferentes formulaciones comerciales de anfotericina B (AmBisome. si la administración de la anfotericina B se retrasa una semana la eficacia disminuye un 15 %. al administrar 3 dosis de 0. tanto en la enfermedad aguda (1 semana después de la infección) como en la enfermedad crónica (2 meses después de la infección). se obtuvo una disminución de la carga parasitaria del 93 % en el hígado172. Los resultados obtenidos por Berman y cols. aunque la disminución de la carga parasitaria fue del 96% en hígado y del 98% en bazo22. Sin embargo.23. A una única dosis de 1. aunque en bazo y médula ósea esta disminución fue bastante menor. Mullen y cols.25 mg/kg53.05 mg/kg produjo una disminución del 4 %). La utilización de dosis únicas de AmBisome (1–8 mg/kg) en la leshmaniasis experimental murina.

una emulsión al 20% con Intralipid se puede administrar a los ratones en dosis de 1–2 mg/kg. La utilización del complejo lipídico y de los liposomas vehiculando anfotericina B. aparecen parásitos en los cultivos de hígado y bazo a las 8 semanas.87 . aunque la carga parasitaria permanece mucho más baja que en los grupos de ratones tratados con Glucantime86. así. La formulación inosomada tuvo una supresión parasitaria del 79%. Abelcet 62%.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 185 Abelcet y Amphocil) con una formulación experimental de anfotericina B vehiculada en inosomas. logra un aclaramiento parasitario total en hígado. La eficacia en los distintos órganos fue similar a la obtenida por diversas formulaciones de antimoniales.172 . 89% y 74%. en un modelo experimental murino (L. sin embargo. Utilizando las mismas dosis (0. de igual manera. El tratamiento consistió en dos dosis (días 7 y 11 post–infección) de una concentración de anfotericina B variable entre 1–8 mg/kg. por tanto. pero si la anfotericina B está unida a complejos lipídicos (Abelcet) o encapsulada en liposomas (AmBisome) puede alcanzar dosis 15 veces superiores (12 mg/kg). Además.8 mg/kg)86. 100% en el hígado y 77% en la médula ósea. . bazo y pulmón durante 14 semanas. donovani). en esos órganos. La supresión de la carga parasitaria fue la siguiente: AmBisome 86% en el bazo. La supresión absoluta de la carga parasitaria en hígado se consiguió administrando 3. los amastigotes más sensibles parecen ser los que se localizan en el hígado. en la enfermedad crónica a pesar de 6 inyecciones del fármaco vehiculado. La dosis tolerada de anfotericina B es superior cuando se administra asociada a lípidos que cuando se da libre (0. administrados a dosis altas en la leishmaniasis aguda por L. se logra una eficacia mayor con las formulaciones vehiculadas. la emulsión con Intralipid aumenta 10 veces su eficacia respecto a la anfotericina B libre. 5 y 7 veces la dosis de 3 mg/kg de AmBisome98. la efectividad mayor frente a los amastigotes de Leishmania fue la del Amphocil y la del AmBisome. 99. infantum.5% en el hígado y 73% en la médula ósea. así.8 mg/kg) las formas liposomadas (ya sea AmBisome u otros liposomas no comerciales) son al menos 3 veces mas efectivas que la forma libre53. 90% y 26% respectivamente y Amphocil 96% en el bazo.

durante 4 semanas por vía subcutánea). hecho que es extrapolable al resto de países de la cuenca mediterránea28. sólo un 7 % de los veterinarios clínicos utilizaban pentamidina para tratar perros enfermos.3 Otros tratamientos Paramomicina (Aminosidina) En la leishmaniasis canina se ha utilizado recientemente la aminosidina (10 mg/kg/d. Pentamidina La dosis recomendada de este fármaco en el perro es de 4 mg/kg por vía intramuscular profunda. aunque la presentación de efectos adversos.5. Al combinar in vitro la pentamidina con alopurinol se produce un efecto sinérgico que permite reducir las dosis del antibiótico17.186 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. otros autores sí la alcanzan después del tratamiento a dosis de 7 mg/kg/día58. la aparición de abscesos y en la mayoría de las ocasiones dolor local. Sólo un 4 % de los veterinarios franceses utiliza el tratamiento combinado de Glucantime y ketoconazol28. durante 2–3 meses217. . Sólo se presentaron efectos secundarios en uno de los 12 perros tratados177. La inyección es altamente irritante y provoca. es elevada226. TRATAMIENTOS ORALES Ketoconazol El ketoconazol es el imidazol que más tiempo lleva utilizándose en la terapia de la leishmaniasis canina con resultados muy irregulares71. Los perros infectados de forma natural presentan mejoría clínica antes de la finalización del tratamiento y se produce una disminución en la tasa de anticuerpos mucho mayor que en el grupo control tratado con antimoniato de meglumina. Estos mismos autores comprueban que esta poliquimioterapia asociada a IFN–γ es efectiva en las leishmaniasis cutáneas difusas. En una encuesta realizada en Francia. Se emplean dosis de 7–25 mg/kg/día por vía oral. Estudios más recientes demuestran una relativa eficacia de la aminosidina a dosis altas (40 y 80 mg/kg/día. durante 30 y 20 días). por lo general. con relativa frecuencia. tres inyecciones a la semana durante un periodo de 5–7 semanas70. por el contrario. también se produce disminución de las proteínas totales y de los inmunocomplejos circulantes. Con dosis de 25 mg/kg/día se obtienen buenos resultados clínicos pero no curación estéril pues se detectan permanentemente parásitos en la piel37. consiguiendo curaciones clínicas y parasitológicas en un 25% de los casos. incluso la muerte. Se ha utilizado la asociación de Glucantime y aminosidina con mejores resultados tanto clínicos como parasitológicos que en su utilización individual167.

panamensis) podrían ser responsables de las respuestas variadas obtenidas en los tratamientos con alopurinol62. donovani. infantum. Los datos relativos a su efectividad son muy controvertidos. Los autores concluyen que no es un medicamento curativo pero que consigue mejorar la calidad de vida.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 187 Metronidazol El metronidazol es bien tolerado por los perros pues a dosis de 50 mg/kg/día durante 30 días no presenta ningún tipo de toxicidad. con resultados parasitológicos cotrovertidos71. aunque no existen ensayos clínicos veterinarios que evalúen su eficacia. la utilización de alopurinol no parece mejorar la respuesta inicial al tratamiento. En Francia se utiliza metronidazol combinado con Glucantime en un 3 % de los casos de los perros enfermos28.57. durante 30 días125 o con 5 mg/kg tres veces al día entre 1 y 11 meses226. Recientemente se ha comprobado que tras tratamientos prolongados con alopurinol (aproximada- . favorece el que las recaídas se presenten más espaciadas. La vida media de este fármaco es muy elevada y por tanto se alcanzan niveles plasmáticos altos. el título de anticuerpos específicos no tiende a normalizarse (cuando se utiliza el DAT. En general. por lo que en principio parece que la asociación con otros fármacos podría ser sinérgica y favorecer la tasa de curaciones. El alopurinol tiene propiedades leishmaniostáticas. sin que aparezca ningún síntoma de toxicidad71. Se ha administrado experimentalmente a perros a dosis de 100 mg/kg/día por vía oral durante 3 meses. se administra 2 o 3 veces al día. L. los trabajos publicados respecto al alopurinol son escasos y contradictorios. Debido a su corta vida media de 1–2 horas.139. El tratamiento es prolongado (incluso se da por vida a los perros) por ser un fármaco bien tolerado. Alopurinol La dosis habitual de alopurinol es de 20 mg/kg/día por vía oral presentando muy buena biodisponibilidad tanto en hombre como en perro52. Las pautas de tratamiento con 10 mg/kg/día. Las diferencias que existen en el metabolismo de las diferentes especies de Leishmania (L. la pauta de tratamiento más habitual es de 10–15 mg/kg/12 h durante 15–30 días71. consiguen la mejoría clínica a partir de la segunda semana. método más sensible que la IFI). Sin embargo. Secmidazol El secmidazol se emplea en perros a dosis de 30 mg/kg/día durante 15–30 días. no existe ningún dato sobre su eficacia217. Aunque se ha empleado empíricamente en el tratamiento de la leishmaniasis canina. L.106. Se ha comprobado en la práctica que si bien. con una relativa normalización de los parámetros bioquímicos.

generalmente asociados a tratamientos específicos. Al igual que ocurre con el hombre. se comprueba que la asociación del alopurinol al antimoniato de meglumina o a la anfotericina B. y en el que se sigue su infectividad mediante xenodiagnóstico directo. en comparación con esos tres medicamentos dados individualmente (siendo el menos efectivo. En un estudio aún sin finalizar en el que se comparan cinco esquemas terapéuticos. no se aíslan parásitos en las diferentes muestras biológicas durante 3–4 meses y dos tercios de los perros dejan de ser infectivos para los flebotomos durante los 10 meses siguientes al tratamiento7. cada uno aplicado a 20 perros. pudiendo quedar como reservorios asintomáticos47. prednisona y prednisolona10. durante 20 dias) y alopurinol (10 mgkg/12h durante 30 días). La asociación de prednisolona a los antimoniales logra la recuperación de la funcionalidad renal y de las lesiones cutáneas incluídas las úlceras. hace varias décadas. en un ensayo clínico. los perros mejoran clínicamente y no se producen recaídas clínicas. sugieren la posibilidad de utilizar este tipo de fármacos. en estos perros se detectan parásitos por PCR. fondo de ojo y articulaciones. sin embargo. se suelen administrar a los perros con insuficiencia renal para lograr la formación de complejos III no patógenos en vez de complejos I y II. con gran diferencia. dos tercios (n=35) de los . reduce de manera significativa –pero no evita– el riesgo de infectar. consigue la mejoría la clínica en todos los perros tratados (a los 10 meses la mayoría permanecen asintomáticos). Se pueden utilizar inmunosupresores e inmunoestimulantes que actúan indiscriminadamente sobre la inmunidad celular y humoral. La asociación del alopurinol con el levamisol parece lograr la mejoría clínica53 pero la combinación con anfotericina B no mejora los resultados obtenidos con anfotericina sólo. con esta combinación se retrasa bastante la aparición de recaídas60. piel. la combinación de antimoniales pentavalentes (40 mg/kg/día.188 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO mente 24 meses). En la leishmaniasis canina severa uno de los hechos más significativos es el depósito de inmunocomplejos en el glomérulo. así como cierta remisión de las uveítis. la inflamación de las leishmaniasis cutáneas era el elemento a suprimir para que el tratamiento pudiera ser efectivo: la inyección intralesional de esteroides seguida de antimoniales sistémicos permitió curar formas recidivantes51. Sin embargo. Los inmunosupresores. Inmunomoduladores Las alteraciones inmunológicas severas que se producen durante la enfermedad. el alopurinol solo)150. Inmunosupresores Para ciertos autores.

otros dicen obtener buena respuesta cuando se asocia al alopurinol.2–6. se sabe que estimula la inmunidad mediada por células. Aunque no se conoce cual es su mecanismo de acción exacto. En perros parece no tener una gran actividad15 aunque se obtienen mejores resultados cuando la pauta de administración es en días alternos que cuando se administra en días consecutivos217. con un amplio espectro de acción15. La dosis oscila entre un tercio y un cuarto de la dosis empleada como antihelmíntico (0.5–2 mg/kg)196. intramuscular u oral. que en individuos sanos no incrementa la actividad inmunitaria y su acción es mayor cuando la inmunidad celular está deprimida. además del elevado número de reacciones adversas. Hay discrepancias en cuanto a los resultados obtenidos en esta enfermedad. Es un fármaco con un margen de seguridad bastante amplio y sus efectos secundarios a estas dosis son practicamente inexistentes.5 y 1 mg/kg/día. tratados con Glucantime (100–200 mg/kg/48h por vía subcutánea) y prednisolona (1–2 mg/kg/día por vía oral) durante al menos 40 días. mientras que para conseguir un efecto inmunosupresor habría que llegar a 2. su utilización habitual es como antihelmíntico. la dosis para obtener efectos antiinflamatorios oscila entre 0. En otro estudio con 43 perros con lesiones inmunopatógenas. potenciando la diferenciación de los linfocitos T219. se consiguió la desaparición de la sintomatología en un plazo de 90 días y la normalización del proteinograma a partir del quinto mes52. Al comparar la evolución de los perros con este tratamiento y con antimoniato de meglumina (60–80 mg/kg intramuscular o 150–200 mg/kg por vía subcutánea).LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 189 perros tratados recayeron varios meses más tarde. La acción depresora de los corticosteroides sobre la respuesta celular. en 52 perros tratados con esa combinación por vía oral. Se sabe también. Inmunoestimulantes La utilización de estos fármacos en la leishmaniasis tiene como objetivo fundamental la estimulación de la inmunidad celular y la activación de los macrófagos. mientras unos autores dicen que son malos o escasos15. favorece la fagocitosis y la destrucción intracelular de los parásitos. En la leishmaniasis canina.6 mg/kg/día217. estos autores aseguran haber obtenido mejores resultados con la combinación pues en 18 meses no tuvieron ninguna recaída. Así. debe poner en entredicho su utilización salvo en aquellos casos en los que la prioridad sea tratar la insuficiencia renal. La administración puede ser por vía intravenosa. El levamisol es el isómero levógiro del tetramisol. el levamisol no se suele utilizar y cuando se emplea va siempre asociado a un tratamiento específico convencional. se logró una evolución favorable en la mayoría de los animales19. .

se logra la curación de las lesiones160. En perros tratados con Glucantime y LiF2 (fracción antigénica de L. pero repuntando ambas al cabo de dos años (incidencia al 14% y prevalencia al 13%) a pesar de mantener el sacrificio. major. pero a la vez reconoce lo difícil de llevar a término esta medida en países con alta sensibilidad hacia los animales233. como fin último. se observa un aumento en la producción de interferón–γ y. en la misma zona se observó una clara .201. X. En ciertos Estados de Brasil se siguen sacrificando todos los canes seropositivos229. Sin embargo. pero sin lograr potenciar o deprimir la respuesta inmune103. tratados con antimoniales y dosis crecientes de interleuquina 12 (50–1000 pg/ml). donde tanto la leishmaniasis humana como canina se consiguieron erradicar mediante la combinación de rociamiento intradomiciliario de insecticida y sacrificio de todos los perros seropositivos204.6 Control El control en la leishmaniasis canina persigue. y frente al reservorio. como inmunoestimulante. Las medidas deben ser combinadas frente al vector. se alcanza la curación clínica y desaparición de las recidivas a los 6 meses de tratamiento163. quizás debido a la presencia de otros reservorios cánidos salvajes (Cerdocyon thous y Lycalopex vetulus) o incluso marsupiales (Didelphis marsupialis). pero al comparar una zona de intervención (sacrificio de los perros positivos durante un quinquenio) frente a otra control (no sacrificio) se observó en la primera la caída inmediata tanto de la incidencia (seroconversión del 36% al 6% en un año) como de la prevalencia canina (35% al 8% en dos años). identificando precozmente los infectados y evitando la progresión de la transmisión hacia los flebotomos. Se ha utilizado también. a pesar de que estos datos indican que el sacrificio por sí mismo no es capaz de controlar la leishmaniasis canina de una manera estable por el repunte señalado. infantum asociado al Glucantime. los resultados del resto de campañas de control eliminando los perros infectados han resultado sólo parcialmente exitosas. a expensas de los cuales se mantendría el ciclo221. En lo que respecta al perro. reduciendo su número e interceptando el contacto con el humano. antígeno soluble de L. infantum. por tanto. la reducción del número de casos de leishmaniasis visceral humana mediante la disminución de la prevalencia canina. Con la excepción del oeste de China. En estudios realizados en el modelo murino con L. el debate siempre ha girado en torno al sacrificio o al tratamiento. infantum).190 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Los datos sobre la utilización en terapéutica de interleuquina 12 son todavía muy escasos en perros. La OMS recomienda el sacrificio de los perros infectados por L.

en relación con la tenencia o no de perros. aproximadamente el 10% de los que ingieren sangre. es el sacrificio de los perros y la más barata –cuando se logre– una vacuna efectiva68. En un programa piloto en la isla de Elba. consiguieron bajar la incidencia canina del 11. población difícil de identificar y. No es de extrañar. En esta situación permanecen hasta que unos cuatro meses más tarde. por tanto. aunque el riesgo de contraerla era el doble en personas viviendo con canes54. En el análisis prospectivo de la infectividad a P. pero hay muy pocos datos publicados. hemos comprobado que los perros empiezan a infectar a los flebotomos a partir del segundo mes después de la infección experimental. de incorporar a los programas de control24. tiempo en el que. De hecho. Efectivamente. en un estudio con 393 perros. perniciosus por xenodiagnóstico directo. Los dos problemas añadidos son el alto número de perros vagabundos o sin control veterinario que quedarían ajenos a cualquier programa de control (se calcula que en España podría ser hasta el 25% de los 4 millones de perros existentes) y la proporción de perros infectados asintomáticos que. incluso en perros sin síntomas. ha hecho sugerir que hay que cambiar la estrategia para centrarse en el desarrollo de una vacuna eficaz215. con técnicas muy sensibles como la PCR o el western blot alcanzaría el 80% de los perros considerados “sanos”. acontecimiento clave en la patogénesis de la leishmaniasis canina153. Eficaz o no. la PCR ha puesto de manifiesto la diseminación de parásitos por la piel y numerosos órganos.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 191 disminución de la incidencia de leishmaniasis humana (del 12 al 2 por mil) que se mantuvo varios años más tarde del quinquenio analizado13. Hay constancia de investigaciones de las tres generaciones de vacunas en el perro. La situación a la que se ha llegado por la ineficacia de los tratamientos y del sacrificio de los perros infectados. la eliminación de los perros infectados no es una medida que se acepte fácilmente por dueños. que cuando se realiza xenodiagnóstico directo en perros asintomáticos (n=19).6% en dos años97. utilizando modelos matemáticos se ha establecido que la medida de control menos ventajosa. en lo que se refiere coste–beneficio.6% al 4. más del 60% se infecta coincidiendo con la caída de los linfocitos CD4+.208. lo que sin duda permite la transmisión a los flebotomos con facilidad. no se pudo atribuir –con significación estadística– que la adquisición de leishmaniasis estuviera en relación con la presencia de perros. precediendo a la aparición de la sintomatología. . el 54% son infectivos150. Pero aún más. En un estudio de casos y controles para estimar el riesgo relativo de adquirir leishmaniasis visceral en casas donde hubiera habido algún enfermo reciente. como ya hemos indicado. veterinarios y por la sociedad en general. la infectividad a los flebotomos está en relación inversa con el cociente de los linfocitos que tenga el perro104. En Francia. combinando el sacrificio y tratamiento.

con 6 perros que recibieron tres dosis de promastigotes de L. y la protección individual del animal. se logró que 9 quedarán protegidos por presentar pruebas de linfoproliferación positivas aunque no hay información sobre el seguimiento parasitológico144.192 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO se utilizó la fracción purificada (LiF2) de L. se alcanzó una elevación de anticuerpos (la banda de 85 KDa era muy marcada por western-blot) y linfoproliferación positiva. de la mano de los datos prometedores de la vacuna de la leishmaniasis cutánea humana ensayada en Brasil e Irán. ha despertado un gran interés en los últimos años y es la realidad más prometedora en el control de la leishmaniasis canina (tabla 24). así. se utilizaron promastigotes de L. braziliensis sonicados. y el insecticida por el que el flebotomo que ha comido sangre del perro tratado muere. consiguiéndose un efecto insecticida del 50% durante 70 días. pero sin registrarse el efecto anti–alimentación102. Los primeros experimentos se realizaron bañando perros con deltametrin. asociados a la BCG como inmunoestimulante. Al ser un trabajo pionero. infantum de 64–97 KDa. La utilización de insecticidas tópicos. Su uso tiene como finalidad bajar el número de contactos entre el flebotomo y el perro. el efecto anti–aterrizaje (“anti–landing”) y el efecto anti–alimentación (“anti–feeding”). La dificultad de criar flebotomos en el laboratorio hace que los experimentos para valorar la eficacia de los insecticidas sea siempre en un número limitado de perros. es muy difícil establecer si se trata de una aproximación o de un auténtico intento de picadura repelido por el insecticida. en el primer caso de manera más inmediata y en el segundo a más largo plazo. Puesto que la aproximación de los flebotomos a su presa se hace en saltitos. En ambos casos. Por otra parte. sin embargo. major muertos en el autoclave y asociando BCG. no hay todavía. presenta muchas lagunas en el seguimiento inmunológico de los perros. Un estudio de este tipo requiere unos 5000 flebotomos cada cuatro perros. . En un trabajo reciente hecho en Marruecos. por lo que generalmente sólo se utiliza el segundo concepto. Para valorar el efecto repelente se utilizan dos parámetros. y en un sentido amplio. el grupo vacunado desarrolló anticuerpos neutralizantes pero no quedó –en cambio– protegido al ser desafiado66. En el primer ensayo realizado con 10 perros en Brasil. se interrumpiría el ciclo. asociada al muramil dipéptido como adyuvante. sin tener en cuenta las repeticiones de cada experimento para calcular la media y el seguimiento en el tiempo que hay que realizar. cada ensayo requiere unas 100 hembras de flebotomo lo que supone más del doble para perpetuar la colonia. como loción o incorporados en collares. datos sobre el grado de protección conseguido al desafiar los animales por estar en plena fase de seguimiento123. Hay básicamente dos tipos de efecto. el repelente por el que se interrumpe la transmisión al no llegar el flebotomo a ingerir sangre.

No se han notificado efectos secundarios. cae a cero hacia el día 14 y permanece muy bajo hasta el día 28. pernicious P. 2000) P.3% 0. El efecto insecticida alcanzado es del 61% durante cinco semanas151. Este collar. comercializado con el nombre de Scalibor. perniciosus P.5% 34 semanas 2 semanas . chinensis P. el efecto anti–alimentación. bastaría un sólo collar al año para proteger. en efecto.2mg/ml Scalibor (Intervet) 40 mg/g Deltametrin Francia (Killick.4% 3 semanas 10% 8-10 semanas 34 semanas Efecto insecticida *mortalidad *tiempo eficacia 25–64% 12% 61% 5 semanas 2% 23. Es decir. El efecto repelente es moderado pues los aterrizajes sólo disminuyen de forma clara hacia el séptimo día de aplicada la loción al tener este insecticida una baja presión de evaporación. consigue proteger del 96% de las picaduras durante 34 semanas118. 1999) Duowin (Virbac) Permetrin + Piriproxifeno España (Molina. Control de la leishmaniasis canina mediante uso de insecticidas tópicos Presentación Nombre comercial Concentración País y referencia ( ) Flebotomo Baños – 25 mg/¿? Deltametrin China (Guanghua.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 193 Más éxito ha tenido la utilización de collares con deltametrin que se va liberando de manera progresiva por acción del roce del collar con el pelo. Más recientemente se ha ensayado la eficacia de una solución tópica de permetrin (EXspot) que se aplica en el dorso del perro y que se distribuye e impregna por el estrato córneo de la superficie del animal. sin embargo. 1997) EXspot (ScheringPlough) 2 mL Permetrin España (Molina. Tabla 24. el contacto entre ambos hace que el insecticida más próximo se libere de las partículas de tri-fenil fosfato + deltametrin que se encuentran en la matriz del PVC del que está hecho el collar. 1990) Collar PVC Solución 65% 18.8mg/ml + 0. El deltametrin penetra en el tejido celular subcutáneo y se distribuye por la grasa de la piel alcanzando todos los puntos del animal aunque hay más concentración en la proximidad del cuello y cabeza del animal. perniciosus N1 perros Tratados n=7 No tratados n=8 Tratados No tratados n=5 n=2 Tratados No tratados n=2 n=2 Tratados n=4 No tratados n=4 Efecto repelente *anti–alimentación *tiempo eficacia 97% 38% 96% 25% 92% 4 semanas 6% 71.

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1986. Dermatol. World Health Organization. El producto nacional bruto per capita era en 1999 de 4420 dólares/año en Brasil. Dis. 450 en la India. En primer lugar se requiere el tratamiento de los enfermos pero al propio coste de la medicación (desde 16 dólares en la India a 120 en Sudamérica o 150 en Europa) hay que añadir los gastos asociados como son las pérdidas en jornadas laborales. cuando el problema de salud pública es grave y las condiciones económicas acompañan. El círculo vicioso pobreza–enfermedad se perpetúa de forma paradigmática en las leishmaniasis. 1991. 370 en Bangladesh o 220 en Nepal. 55: 125–130 Harrison LH. Infect. 2390 en Perú. incapacidad y muerte. 1996. la solución pasa por la justicia social y la ciencia.000 enfermos de leishmaniasis visceral. habían muerto 100. 1993. desplazamientos.000 en una población que no alcanzaba el millón de habitantes5. TDR news37: 1 Trop. 1996. El control programado de vectores y/o reservorios sólo se hace en situaciones poco comunes. J. En: World development report 1993: investing in health. Referencias 1 2 3 Desjeux P. Rev. Esta situación hace que muchos enfermos no se traten llegando al debilitamiento.1. 329 págs.6. entre los países más afectados por las leishmaniasis4. la malnutrición favorece el desarrollo de la forma visceral2. Trop. Hyg. estancia durante un mes en los hospitales. Oxford University Press. Hyg. 51: 826–83 . originando cepas resistentes y recayendo con posterioridad. 1010 en Bolivia. Am. En los países donde las leishmaniasis son más prevalentes. 14: 417–423 Dye C. etc.3. la cobertura de la sanidad no alcanza en gran medida a estas capas sociales y el precio d1el tratamiento es prohibitivo para los pacientes. Clin. Med. 8: 447–453 4 5 6 World Bank.200 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Epílogo En la medida que las leishmaniasis afectan a los más desfavorecidos su control se hace muy difícil. Como se ha indicado más arriba. El ejemplo en el sur de Sudán durante la guerra civil reciente es ilustrativo: cuando se lograron tratar 15. Med. o –en muchas otras ocasiones– que se realicen tratamientos parciales.

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