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DESVENTAJAS DE LAS VACUNAS

POLISACÁRIDAS FRENTE A LAS


CONJUGADAS POLISACÁRIDO-PROTEÍNA

B. Sirerol, M. Rey

INTRODUCCIÓN
El propósito de la vacunación es inducir una inmunidad específica que evite la
invasión microbiana, elimine los microorganismos que penetren en el huésped y
neutralice las toxinas microbianas.
En el diseño de vacunas se produce una modificación de un patógeno o de una
de sus toxinas para que resulten inocuos sin perder sus propiedades antigénicas. Esto es
posible porque los anticuerpos y las células T reconocen determinadas partes de los
antígenos (los epítopos) y no el organismo o la toxina completos.

Existen una serie de objetivos que se persiguen a la hora de diseñar una nueva vacuna:
• La vacuna debe poder administrarse a edad temprana
• Reducido número de dosis para conferir la inmunidad.
• Debe ser termoestable y mantener sus propiedades durante el transporte y el
almacenamiento.
• Deben inducir el tipo de respuesta adecuado. Por ejemplo, producción de
anticuerpos bloqueantes si se trata de una toxina.
• Debe ser suficientemente inmunogénica (capaz de inducir respuesta inmune) en la
mayoría de los individuos.
• Debe inducir una respuesta duradera.

En la actualidad se han desarrollado varios tipos de vacunas:


• Vacunas atenuadas
• Vacunas inactivadas
• Vacunas de fragmentos subcelulares:
-Polisacáridos capsulares
-Conjugadas polisacárido-proteína
-Antígeno de superficie

• Toxoides
• Vacunas DNA (en estudio)
• Antiidiotipos (en estudio)

VACUNAS BACTERIANAS

Algunas enfermedades bacterianas pueden prevenirse mediante anticuerpos en el suero


contra los polisacáridos de la cápsula de las bacterias causantes de la patología.

Entre las vacunas bacterianas se pueden distinguir:

• CONTRA ORGANISMOS NO INVASIVOS como el tétanos o la difteria que


secretan poderosas toxinas que causan la patología principal. Al detoxificar por
desnaturalización esas toxinas se obtienen toxoides que son usados para obtener
vacunas. También sirven como proteína transportadora en otras preparaciones

• CONTRA BACTERIAS ENCAPSULADAS como Streptococcus pneumoniae,


Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis serotipos A y C. Las
vacunas de estas bacterias se forman a partir de los oligosacáridos aislados de la
cápsula bacteriana. Existen dos tipos de vacunas, las de polisacáridos de la cápsula
puros y las de polisacáridos conjugados a una proteína portadora ("vacuna
polisacarídica conjugada"). En ambos casos persiguen el mismo objetivo: que el
individuo vacunado responda produciendo una alta cantidad de anticuerpos
anticapsulares que opsonicen a las bacterias y favorezcan su fagocitosis.
VACUNAS POLISACARÍDICAS

Los polisacáridos de la cápsula constituyen el factor de mayor patogenicidad de


muchas bacterias que causan enfermedades invasivas. La razón está en que la
cápsula dificulta su fagocitosis, al parecer por fuerzas de repulsión.
Una estrategia muy eficaz del sistema inmune para favorecer la fagocitosis es la
opsonización de los microorganismos mediante anticuerpos. En el caso de las
bacterias encapsuladas los anticuerpos opsonizantes deben unirse a la cápsula ya
que es la estructura más externa. Para favorecer la formación de anticuerpos
opsonizantes antes de que el individuo se exponga al agente patógeno se han
desarrollado vacunas con polisacáridos capsulares.
Las bacterias encapsuladas poseen en su superficie una gran variedad de polisacáridos,
hasta 80 en el caso de Streptoccocus pneumoniae. Para las vacunas se emplean los más
prevalentes, por ejemplo la vacuna de Streptoccoccus pneumoniae contiene 23 tipos.

¿VIA DE ADMINISTRACIÓN?

La vacuna se suele administrar por inyección intramuscular, vía nasofaríngea y


parenteral y se debe aplicar en varias dosis, generalmente dos.

¿QUIÉNES SE VACUNAN?

La población susceptible de la vacunación son principalmente adultos de riesgo:


sobretodo aquellos que presentan enfermedades crónicas como bronquitis, faringitis...
viajeros y personal de alto riesgo (sanitario, investigador).

EFECTOS SECUNDARIOS
Los individuos vacunados pueden presentan dolores de cabeza, dolor muscular e
inflamación en el punto de aplicación pero nunca de intensidad significativa. Estas
reacciones locales son frecuentes, aproximadamente en el 10% de los vacunados.

VACUNAS CONJUGADAS POLISACÁRIDO-PROTEÍNA


Las vacunas conjugadas son una generación de vacunas en las que se unen
polisacáridos, de por sí poco inmunogénicos, procedentes de la cápsula de las bacterias
patógenas a proteínas transportadoras (carrier) capaces de producir altos niveles de
inmunidad. La unión se produce mediante enlaces covalentes.
Las proteínas transportadoras proporcionan epítopos para las células TH lo que
permite producir una respuesta secundaria importante tanto en adultos como en niños.
Esta respuesta secundaria, como todas, se caracteriza por: a) Título alto de anticuerpos
específicos, b) IgG como isotipo predominante, c) Anticuerpos de alta afinidad y d) Ser
de larga duración (memoria).
Normalmente se usan toxoides que son las toxinas patológicas atenuadas secretadas por
algunos organismos como la difteria y/o el tétanos. Éstas proteínas se caracterizan por
producir una importante respuesta inmune secundaria. (suelen ser proteínas que ya se
han usado en otras vacunas, sobretodo de niños).

DISEÑO DE VACUNAS CONJUGADAS

Existen algunos factores que determinan la inmunogenicidad de la vacuna conjugada y


por lo tanto influyen en la respuesta producida y dan lugar a vacunas que son más
efectivas en diferentes tipos de población (Ej.: en niños menores de dos años, en los que
la respuesta inmune a polisacáridos es muy baja)

Estos factores son:

• Tamaño molecular del complejo. Al aumentar el tamaño del complejo aumenta la


respuesta. Se ha observado que los trímeros de oligosacáridos son más
inmunogénicos que los dímeros(fig.1).

• La longitud del polisacárido. La longitud óptima es 14 unidades de oligosacárido


lo que hace pensar que los azúcares cortos pierden la conformación interna que
estabiliza el epítopo y que los fragmentos largos pueden no funcionar bien por
exhibir independencia de los linfocitosT.
• La proteína transportadora y la orientación de su epítopo dentro del complejo.
Los péptidos deben contener epítopos para linfocitos TH y para linfocitos B. La
orientación del azúcar en relación con el epítopo de las células T puede influir
significativamente en la respuesta inmune.

• La relación sacárido/proteína al aumentar la cantidad de carbohidratos se aumenta


la inmunogenicidad del péptido transportador.

• La conjugación química.

VIA DE ADMINISTRACIÓN

Por lo general estas vacunas se pueden administrar por via intramuscular, subcutánea,
nasofaríngea o por via parenteral (ingerida). No se pueden administrar por vía
intravenosa (directamente a la sangre).

¿QUIÉNES DEBEN VACUNARSE?

Depende del tipo de vacuna. Unas son indicadas únicamente para aquellas personas que
formen parte del grupo de alto riesgo como puede ser el personal sanitario, investigador,
viajeros, personas inmunosuprimidas etc... mientras que otras se incluyen dentro de los
programas sanitarios de vacunación como la vacuna frente al meningococo tipo A o C

Las dos vacunas conjugadas más utilizadas a diciembre de 2000 son las de
Haemophylus influenzae y Neisseria meningitidis. Ambas están incluyéndose en los
calendarios de vacunación infantil españoles. El serotipo B del Haemophylus influenzae
encapsulado es el causante de la mayoría de los casos de meningitis bacteriana infantil
en países anglosajones y de un pequeño porcentaje en España (sobre todo en menores
de 5 años). La vacuna conjugada ha hecho que disminuya mucho su incidencia.
Neisseria meningitidis (meningococo) es causante de la mayoría de los casos de
meningitis bacteriana en España, sobre todo los serotipos B y C. Hasta ahora sólo se
disponía de vacuna polisacarídica frente a meningococos A y C, desde este años se
dispone de vacuna conjugada.

EFECTOS SECUNDARIOS

Estas vacunas suelen producir efectos secundarios tales como cefaleas, dolor local en el
punto de aplicación, hinchazón , dolores musculares... En algunos tipos de vacunas
como la del pneumococo los síntomas son más evidentes en adultos jóvenes que en
ancianos, sin embargo no se suelen presentar reacciones graves o excesivamente
dolorosas.
INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS

Los mecanismos de defensa adecuados frente a una bacteria dependen de su estructura,


de los mecanismo a los que sea sensible y de los mecanismos de su patogenicidad.
Atendiendo a la pared bacteriana podemos distinguir entre cuatro tipos de bacterias:
• Grampositivas
• Gramnegativas
• Micobacterias
• Espiroquetas

La bicapa lipídica de las bacterias gramnegativas suele ser sensible a los mecanismos
capaces de lisar membranas (complemento y células citotóxicas) pero el resto de los
tipos de bacterias suelen ser ingeridas por los fagocitos para ser eliminadas.
Los cilios, flagelos y las cápsulas protectoras pueden dificultar la labor de los fagocitos
o el complemento aunque en algunos caso sirven de diana a los anticuerpos.

Las bacterias tienen varios mecanismos de actuación:


• Toxicidad sin invasión. La Corynebacterium diphteriae únicamente producen
toxinas, no es invasora, por ello los anticuerpos frente a la toxina puede garantizar la
inmunidad.
• Invasión sin toxicidad. La patogenicidad no depende sólo de la producción de
toxinas por ello para combatir éstas bacterias es necesario que el sistema inmune sea
capaz de destruir los propios organismos.
• Situación intermedia. Es la más común.

PRIMERA LINEA DE DEFENSA


Las primeras barreras frente a las invasiones bacterianas son barreras físicas como la
piel (de pH ácido), las mucosas, el pH ácido del estómago, la flora intestinal... sin
embargo muchas bacterias han aprendido a sobrevivir a pesar de estos obstáculos, como
por ejemplo bacterias que permanecen en la piel liberando toxinas que son las que
entran en el organismo.

SEGUNDA LINEA DE DEFENSA


• MECANISMOS SIN CÉLULAS T NI CÉLULAS B:
En muchos casos, sobretodo las bacterias más comunes son eliminadas por otros
componentes de la inmunidad innata sin necesidad de activación de una respuesta
específica. Componentes frecuentes de las bacterias como los lipopolisacáridos,
péptidos polianiones... activan la vía del complemento y/o son fagocitadas por los
neutrófilos.
Esta vía permite destruir bacterias con capas lipídicas sensibles a los complejos líticos
(gramnegativas) pero no otros tipos y además, no se elabora memoria.

• MECANISMOS CON ANTICUERPOS


Una de las funciones más importantes de los anticuerpos es dirigir el complemento
contra las bacterias invasoras. Las bacterias sufren lesiones o al menos quedan cubiertas
de productos que favorecen la fagocitosis. Los anticuerpos que fijan el complemento
con mayor eficacia son los IgG e IgM. IgA presente en las mucosas y sus secreciones
tiene como función impedir la unión de las bacterias a superficies externas y a mucosas.

COMPARACIÓN DE LAS VACUNAS DE POLISACARIDOS


CAPSULARES CON LAS CONJUGADAS POLISACARICO-
PROTEINA

EDAD MÍNIMA DE ADMINISTRACIÓN DE LAS VACUNAS


Las infecciones producidas por bacterias capsulares como Haemophilus influenzae,
Streptoccocus pneumoniae o Neisseria meningitidis pueden ser en muchos casos
mortales y dentro de la población los más afectados suelen ser los niños y los ancianos.
En niños , es aconsejable la vacunación antes de los 2 años. Ha esta corta edad son las
vacunas conjugadas polisacárido-proteína las más adecuadas para producir inmunidad.
Las vacunas polisacáridas aplicadas a individuos de corta edad producen una respuesta
insuficiente .

En ancianos, la respuesta producida por las vacunas conjugadas es ligeramente mayor


pero no es una diferencia significativa. Ambas vacunas producen el mismo efecto. Sin
embargo hay estudios que afirman que las conjugadas producen una mejora
considerable con respecto a las polisacáridas.

INTERÉS ECONÓMICO
En la actualidad lo que se pretende es hacer que las vacunas sean accesibles para todo el
mundo. Este mensaje está especialmente dirigido a los países del Tercer Mundo donde
incluso las enfermedades más comunes diezman la población, que no dispone de medios
económicos para obtener las vacunas. Por ello, hoy en DIA una de las características
más importantes de una vacuna es que sea barata (tanto el preparado como la
administración).
A ese respecto las vacunas conjugadas polisacárido-proteína están en desventaja pues
son más caras que las polisacarídicas y por tanto de menor difusión.

NUMERO DE DOSIS
Es preferible que las vacunas sean aplicadas en una única dosis o en el menor número
posible. Esto no es sólo por comodidad para disminuir las visitas al médico sino porque
una vacuna que necesite ser administrada en dos o tres dosis no garantiza protección
hasta que no se ha completado el proceso de vacunación.
La mayoría de las vacunas polisacáridos y las conjugadas polisacárido-proteína no son
capaces de inducir un nivel protector de anticuerpos sin la administración de una
segunda dosis o incluso una tercera dosis de recuerdo.

TIPO DE RESPUESTA
La vacuna ideal debe producir una respuesta abundante, específica frente al patógeno
invasor y de memoria.
Las VACUNAS POLISACARÍDICAS inducen una respuesta inmune del tipo TH
independiente tipo 2 ya que no necesitan a los linfocitos TH para producir una
respuesta humoral in vivo aunque requieren un posterior desarrollo de las células B.
Tras la primera inmunización con este tipo de vacunas no hay niveles detectables de
IgM. Tras la segunda inmunización aparecen niveles de IgM y también cierta cantidad
de IgG3 e IgG2b (en ratón) pero los estudios demuestran que las IgG1 no se producen
como respuesta a este tipo de vacunas, y es esta subclase la indicativa de la existencia
de memoria inmune.

Las VACUNAS CONJUGADAS inducen una respuesta inmune dependiente de las


células TH lo que da lugar a la memoria inmunológica y producen gran cantidad de IgG
y otros anticuerpos antibacterias.
Una vez dentro del organismo el complejo polisacarido-proteína es reconocido por los
linfocitos B. Éstos suelen interaccionar con proteínas pero también pueden unir
polisacáridos y tienen la propiedad de que reconocen estructuras nativas, zonas de la
superficie de la molécula. Una vez entran en contacto con el antígeno lo internalizan y
las proteínas son procesadas para dar lugar a péptidos que son presentados por el MHC
tipo II a los linfocitos T. Las células TH que han sido activadas por otro linfocitos B o
por células dendríticas y/o macrófagos, reconocen el péptido del MHC y se activan y
envían señales que producen la proliferación del clon de linfocitos B. Estas vacunas
inducen niveles muy altos de IgG1 implicada en la respuesta inmune de memoria
además se produce un aumento de IgM (respuesta primaria) y otros isotipos de IgG
(respuesta secundaria) (Ver figuras).

No todas las vacunas conjugadas producen la misma magnitud de respuesta


- Las vacunas conjugadas frente a diferentes isotipos pueden producir
diferentes respuestas. Ej. La vac.conjugada 23 polivalente del pneumococo
produce mayor número de anticuerpos antipolisacáridos que la 6 polivalente.
- Hay vacunas conjugadas que inducen menos respuesta en pacientes
inmunosuprimidos.
- La abundancia de la respuesta depende del patógeno. Gracias a las
vacunas conjugadas se ha erradicado la infección por Haemophilus influenzae
pero la vacuna conjugada contra el Streptoccocus pneumoniae es mucho
menos inmungénica.
RESPUESTA INMUNE EN MUCOSAS

En muchos casos las bacterias comienzan sus colonizaciones a través de las mucosas de
la vía nasofaríngea y a partir de esta zona son transportadas en la mucosa a otras partes
del organismo invadido. Existe una estrecha relación entre el éxito de este transporte y
la aparición de epidemias lo que sugiere que el tratamiento de dicho transporte puede
disminuir la incidencia de la enfermedad.

La administración de vacunas polisacaridas produce un aumento de las IgA que son


anticuerpos secretados por las mucosas, también producen aumento de IgG pero en
menor grado.
Ambas vacunas produjeron niveles similares de IgA pero las vacunas conjugadas dieron
lugar a niveles de IgG en saliva mucho más altos que las vacunas polisacaridas.

Se realizó una comparación de la presencia de ambos anticuerpos en suero y saliva tras


la aplicación de ambas vacunas y se observó que los títulos de IgG para la vacuna
conjugada en suero y saliva eran similares lo que indica que la IgG presente en saliva
puede ser derivada del suero. Por otro lado los niveles de IgA fueron mayores en saliva
que en suero lo que indica producción local de este anticuerpo. En cambio con las
polisacáridas no se observan niveles similares en suero y saliva de IgG por lo que no se
produce respuesta a nivel de mucosas.
De esto se concluye que las vacunas conjugadas inducen respuesta local en las mucosas
disminuyendo el transporte de las bacterias y por tanto se reduce el riesgo de infección.
Las polisacaridas inducen en mucho menor grado la respuesta en mucosas.

CONCLUSIONES

• Las vacunas conjugadas son eficaces en individuos de todas las edades sin
embargo las vacunas polisacaridas son poco efectivas en niños sobre todo los
menores de 2 años y en adultos mayores de 65 años.
• Las vacunas polisacaridas son más accesibles al público pues son más baratas
(esto no nos importa)
• Las vacunas polisacaridas inducen una respuesta T independiente y por lo tanto
no hay memoria inmune sin embargo las conjugadas producen respuesta T
dependiente dando lugar a IgG1 que es el isotipo asociado a la memoria inmune.
• Las vacunas conjugadas inducen respuesta inmune a nivel de mucosas
dificultando la invasión desde las vías de entrada de las bacterias en cambio las
polisacaridas lo hacen en menor medida

LAS VACUNAS CONJUGADAS SON GUAYS


1ª dosis 2ª dosis y sucesivas Ag T-dep
IgG

IgM
IgM
α polisacárido
Título de Ac

1ª dosis 2ª dosis y sucesivas Ag T-indep

IgM IgM

Tiempo
VACUNAS POLISACARIDAS
Ag T-indep

1º dosis 2º dosis y siguientes

B B

IgM
CP IgM CP
VACUNA CONJUGADA
Ag T-dep.
1ªdosis 2ªdosis y
sucesivas
MHC II
TCR
TH
B
COOP

CAMBIO DE ISOTIPO

Bmemo CP

IgG,
CP IgA..

IgM