T na a p s k iju n u t a a

THROMBOSIS DAN USIA LANJUT

I a M deB ka at

Dii He vs i maoo i nOn oo i e k tlg da k lg M di B ga P n a i Daa F k l s a in e y kt lm a ut Ke kea a do trn Unv ri s ies a Uda a aR S n lh De p s r t y n / S a ga , n aa

S UM M AR Y

T HR OM B OS SAND OL I D AGE

T r mb s , e o s s ho o i v n u a wel s r r l h o s l a at i tr mb s ,s h b s p to e ei me h ns whc la e a o i i te a i ah g n t s c c cai m ih e ds ohg mo bdi t ih ri t y a d mo tl ydi a e . h V rh w’ r d i teb s me a i n r i a t s ss T e i e co ta s h i ai c h ns o p to e e i o tr mb s , ea n r m f ah g n s s f ho o i i b o mai o v se wal s ly f esl t l , di u b n e o bo d f w a d a n r s r a c s f lo t l ,n o b o mai o bo d c a uain( y ec a u i t s t) T e i fco s o tr mb s c ud l y f lo t o g lt o h p ro g bl y t e. h r k a tr f r h o i a s oi o l s b ca s id it 3manc tg r s s u t n l i fco s h rdi r tr mb p i a a d a q i d tr mb p i a e lsi e no f i ae o i : i ai a r k a tr, ee t y h o e t o s a o hl , n i c ur e ho o hl . i T e n i n e fho h icde c o tr mb s i hg e i od p o l,od a e s ae o i d a o e f h r kfco s f h o o i s ih r n l e pe s l g i c tg r e s s n o te i s a tr o tr mb s . h oi T e s me h ns o od a ei p o cai m f l g n r moigtr mb s i n t t n ho o i s o wel n rto I i a s me ta i od a eteei i s l u des o d. t s su d h t n l g h r s mb ln eb t e aa c ewe n p or mb t a d a t h o rt o oi n c ni r mb t fco s te n ra e f r t mb t fco s r hg e ta a t h o t oi a tr,h ice s o p or c o oi a tr ae ih r h n ni r mb t fco s h ice s c t oi a tr. e n ra e c T o c a uain a tr ( b io e , r tr mbn fco VI fco VI , o W i e rn fco, n pa mio e a t ao ihbtr f o g lt o fco s f r i n g n p oh o i,a tr I a tr , I v n I l b a d a tra d ls n g n ci trn ii ) l v o wee n ra e i od a e o uain R c nl,h g n t me h ns o a e e uains nh s o fco I a d p oenC wa r ice s d n l g p p lt o . e e t te e ei y c cai m f g rg lt o y te i f a tr X n s r ti s f u d. o n Ateoh o h r tr mb s i a e c n e ti whc tr mb s p s in o c rd o a ah r maa u pa u . h r tr mb s o i s n w o c p,n s ih h o u de o i o t c ue n n teo to s lq eAteoh o oi s gv sp icp l l ia ma i s t n a c r n r atr di a e a uemy o adil n acin a d u s bea gn , s h e c ie r n ia ci c l n nf t i s s o o ay r y e a o e s s, c t e a c r a ifrt o n n t l n ia i a c a mi s o e a d p r h rl r r l s a e V n u tr mb s , s e il o de p v i, ie ciia ma i s t n a de p v i t k, n r ei ea at i di p e a e s. e o s ho o i e p cal s y n e en gv s l c l n nf t i e a o s e en tr mb s ( ho o i DVT , s )whc i f q e t f l we b p l ih s r u nl ol e y o d y umo aye n r mb l( E . h c mbn t no DVTa d P i k o oi P )T e o iai o f n E s n wna v n u s eo s tr mb e ho o mb l m ( oi s VT ) E. T e o c p o tr mb s ma a e h c n e t fho oi s n g me t h ud b b s d o i p to e e i I atr lh o n s o l e ae n t ah g n s . n r i tr mb s ,h mantea yi s s e a o i te s i h rp s a dmii rt n o a t ltlt u a d a t o g ln t p e e t h de o i o o tr mb s whl tr mb lt o f r oyi ns ai t o f ni aee dr g n p ni a ua t o rv n te c p s in f h o t u, i e ho oyi c r i i lt b n c dr g aegv nt di ov tep eo me tr mb. nv n u tr mb s a t ltlt u i n t f cie u s r ie o s le h s rf r d ho iI e o s ho o i ni aee dr g s o ef t . s p e v B s al,h t ame t f h o a i l te r t n o tr mb s i od a ei n t f rn f m tet ame t f h o c y e o i n l g s o di ee t r s f o h r t n o tr mb s i g n rlB t nod e o i n e ea. u i s l p o l tec mo bds r mo ef q e tdr gitrcins o l b tk nit s e il o s e pe h o r i ae r r u n, u e nea t o h ud e a e no p ca c n i rt n deai . o

Ke wo ds tr mb s , l a e ah r t mb s y r :h o o i od g , teor s o oi s

148

J

Peny Dalam, V olume 8

Nomor 2 Mei 2007

Di Indonesia. Oleh karena itu pengertian tentang faktor risiko dan patogenesisnya menjadi sangat penting dalam rangka menyusun cara pencegahan dan pengobatan yang baik. thrombosis 5 . TERMINOLOGI philia hanyalah h eredit ary tromb h oph ilia. sehingga dapat diambil tindakan untuk dapat dibandingkan dengan orang normal.. dan sebagian lagi dengan pencegahan sekunder sesudah terjadi serangan.0 0 menimbulkan kematian 4 kali lebih banyak. thrombosis (penyakit jantung koroner dan stroke) merupakan penyebab kematian nomor satu. perlu dipahami lebih baik. us 3 Sebagian morbiditas tersebut dapat dicegah dengan pencegahan primer.2 Kecenderungan yang sama dapat dijumpai di negarannegara berkembang termasuk Indonesia. komponen eritrositnya sangat rendah sehingga thrombus berwarna putih disebut sebagai “ h e tromb ”. Dalam pengertian yang luas thrombus dapat bersifat fisiologik disebut sebagai “ emos ic h h t at tromb ” us yang berguna untuk menutup kerusakan dinding pembuluh darah setelah inj ury. Ada juga yang menyatakan bahwa yang dimaksud dengan thrombo- mengurangi dampak usia terhadap kejadian thrombosis . fatal. 3 Beberapa terminologi perlu dijelaskan untuk mendapat persepsi yang sama. yang berasal dari konstituen darah. thrombosis serebrovaskuler.2 pembentukan massa bekuan darah intravaskuler. h ic h us 3 Thrombosis dapat terjadi pada arteri. Data 1. Lebih dari 2 juta orang meninggal setiap tahun akibat thrombosis arteri atau vena atau penyakitpenyakit yang ditimbulkannya. Ini menunjukkan bahwa thrombosis memberikan dampak luar biasa pada morbiditas. Sedangkan thrombus vena w it h us sebagian besar terdiri dari sel darah merah diselasela anyaman fibrin. Apakah usia merupakan faktor risiko independen dan bagaimana mekanismenya. thrombus yang justeru dapat menyumbat lumen pembuluh darah. disebut sebagai“ pat olog h ic t romb “ h us . 1. mortalitas dan biaya perawatan medik. Thrombophilia dapat disebabkan karena faktorfaktor yang didapat sehingga disebut ac uired tromb q h oph ilia.PENDAHULUAN Thrombosis Thrombosis adalah keadaan dimana terjadi Thrombosis merupakan penyebab kematian terbanyak di Amerika Serikat. J ika dibandingkan dengan kematian akibat kanker sebesar 5 0 0 per tahun. komponen thrombosit sangat sedikit. t rans ient ereb c ral is h c emic at t k ac . Komponen thrombus arteri sebagian besar terdiri dari plat elet (thrombosit) diselingi oleh anyaman fibrin. 1. lebih sering dari penyakit infeksi. disebut sebagai thrombosis arteri (art erial tromb is dapat h os ). penyakit jantung koroner nonfatal. Hypercoagulable state Hyperc oag ulab le s e atau keadaan hiperkoagulabel t at Thrombosis dan Usia Lanjut I Made B aka t 149 . Bahkan umur dianggap sebagai salah satu faktor risiko thrombosis. juga terjadi pada vena disebut sebagai thrombosis vena (enous h v tromb is Thrombus arteri berbeda sifatnya os ). thrombus berwarna merah disebut sebagai “ red tromh b ”. dan lainlain. disebut sebagai h eredit ary tromb h oph ilia.2 epidemiologik menunjukkan bahwa Thrombop hil ia Thrombophilia adalah suatu keadaan dimana sesorang lebih mudah mendapat thrombosis kejadian thrombosis baik arteri ataupun vena semakin meningkat dengan meningkatnya usia. Pada umumnya yang dimaksud dengan thrombosis ialah pembentukan patolog tromb . dapat juga disebabkan oleh karena faktorfaktor yang diturunkan. dapat juga bersifat patologik. Dalam jumlah yang sama dijumpai penderita thrombosis nonfatal seperti misalnya thrombosis vena dalam (deep v ein t romb is emboli paru nonh os ). pada orang yang masih hidup. dengan thrombus vena. thrombosis vaskuler retina.

Faktor jaringan dengan bantuan kalsium menyebabkan aktivasi faktor VII menjadi FVIIa. antifibrinolitik. Fungsi utama hemostasis tertentu sehingga protein pembeku tersebut menjadi aktif. protein fibrinolitik dan protein Proses koagulasi dapat dimulai melalui dua jalur. 3-10 Proses koagulasi pada hemostasis sekunder merupakan suatu rangkaian reaksi dimana terjadi pengaktifan suatu prekursor protein (z ymogen) menjadi HEMOSTASIS bentuk aktif. 3 f ibrin plug. dengan fungsi yang baik serta tempat yang tepat untuk dapat menjalankan faal hemostasis dengan baik. Disini terbentuk sumbat trombosit (platelet plug) yang berfungsi segera menutup kerusakan dinding pembuluh darah. Sebagai hasil akhir adalah pemecahan fibrinogen menjadi fibrin yang akhirnya membentuk fibrin ikat silang (cross linked f ibrin). yaitu: platelet. Hemostasis terdiri dari enam komponen utama. V olume 8 Nomor 2 Mei 2007 . endotil vaskuler. begitu terbentuk sedikit thrombin. natural anticoagulant p ro t e i n s . maka thrombin akan mengaktifkan faktor IX menjadi FIXa lebih lanjut. Faal hemostasis dapat berjalan normal jika terdapat keseimbangan antara faktor prothrombotik dan faktor antithrombotik. 3 vaskuler dan komponen trombosit. procoagulant plasma protein f actors. Proses ini jika dilihat secara skematik tampak sebagai suatu air terjun (waterf all) atau sebagai suatu tangga (cascade). Pada hemostasis primer yang berperan adalah komponen prekalikrein dan high molecular weigth kinninogen (HMW K) yang kemudian mengaktifkan faktor IX 150 J Peny Dalam. 3-9 Hemostasis normal dapat dibagi menjadi dua tahap: yaitu hemostasis primer (primary hemostasis) dan hemostasis sekunder (secondary hemostasis). Kompleks FVIIa. Jalur ekstrinsik berlangsung pendek karena dihambat oleh tissue f actor pathway inhibitor (TFPI). Interaksi komponen ini dapat memacu terjadinya thrombosis disebut sebagai sifat prothrombotik dan dapat juga menghambat proses thrombosis yang berlebihan.ialah suatu istilah yang pengertiannya sama dengan thrombophilia. tissue f actor dan kalsium (disebut sebagai ex trinsic tenase complex ) mengaktifkan faktor X menjadi FXa dan faktor IX menjadi FIXa. Jadi jalur ekstrinsik hanya memulai proses koagulasi. yaitu jalur ekstrinsik (ex trinsic pathway) dan jalur intrinsik (intrinsic pathway). Bentuk aktif ini sebagian besar merupakan serine protease yang memecah protein pada asam amino Hemostasis adalah suatu sistem dalam tubuh manusia yang terdiri dari komponen seluler dan protein yang sangat terintegrasi. Jalur intrinsik dimulai dengan adanya contact activation yang melibatkan faktor XII. Jalur ekstrinsik dimulai jika terjadi kerusakan vaskuler sehingga faktor jaringan (tissue f ctor) a mengalami pemaparan terhadap komponen darah dalam sirkulasi. sehingga proses koagulasi dilanjutkan oleh jalur intrinsik. Semua komponen ini harus tersedia dalam jumlah cukup. Sedangkan Atherosklerosis Atherosklerosis ialah terjadinya deposisi plak atheroma pada dinding pembuluh darah. juga dibantu oleh trombosit. serta membentuk thrombus sementara (temporary thrombus) atau disebut juga hemostatic thrombus pada dinding pembuluh darah yang mengalami kerusakan (vascular injury). 3-9 adalah menjaga keenceran darah (blood f luidity) sehingga darah dapat mengalir dalam sirkulasi dengan baik. disebut sebagai sifat antithrombotik. 3 pada hemostasis sekunder yang berperan adalah protein pembekuan darah. Disini terjadi deposisi fibrin pada sumbat trombosit sehingga sumbat ini menjadi lebih kuat yang disebut sebagai stable Atherothrombosis Atherothrombosis adalah terjadinya thrombus pada permukaan plak atheroma yang mengalami ruptur.

IXa dan XIIa. Mekanisme yang mengendalikan pembentukan fibrin berlebihan adalah: 1. posfolipid dari PF3 (platelet factor 3 dan kalsium. Sistem protein C dan protein S. dulu dikenal sebagai A T-III. sebagai akibatnya faktor V a tidak dapat dinonaktifkan oleh APC. oleh karena thrombin mempunyai berbagai macam fungsi. Sampai saat ini belum dikenal adanya defisiensi TFPI herediter. berlebihan (sifat Pembentukan fibrin menyebabkan Thrombomodulin mengikat thrombin yang mengubah sifat thrombin yang semula prothrombotik menjadi antithrombotik. 2. Aktivitas APC sangat diperkuat dengan adanya protein S yang juga merupakan suatu vitamin K-dependent plasma protein. Inaktivasi thrombin oleh A akan diperkuat oleh adanya T kofaktor pada permukaan endotil yaitu heparan sulfat (suatu glycosaminoglycan). c. Intrinsic tenase ) complex akan mengaktifkan faktor X menjadi FXa. Sistem Protein Z . T issue F actor Pathway Inhibitor (T PI) F TFPI adalah suatu multivalent Kunitz type plasma protein inhibitor. Defek AT sebagian besar bersifat herediter tetapi dapat juga bersifat didapat. suatu serine protease inhibitor yang mengendalikan koagulasi dengan menginaktivasi thrombin dan prokoagulan lain seperti faktor Xa. 3-9 Sistem Protein C dan Protein S Protein C adalah suatu vitamin K – dependent Pengendalian terhadap pembentukan fibrin yang berlebihan Faal hemostasis merupakan proses yang sangat terkendali dan berkeseimbangan serta terbatas hanya plasma proteins yang dapat diaktifkan oleh thrombinthrombomodulin complex menjadi protein C aktif (activated protein C atau APC. sedangkan pembentukan fibrin yang tidak adekuat menyebabkan perdarahan. HMWK dan prekalikrein dalam proses koagulasi dipertanyakan. Fungsi APC menjadi menurun jika struktur faktor V berubah. TFPI memodulasi tissue factor-dependent coagulation in vivo dengan menghambat extrinsic tenase complex (faktor VIIa dan tissue factor). d. Defek A T menyebabkan aktivitas thrombin berlebihan sehingga mendorong terjadinya thrombosis. T issue factor pathway inhibitor (TFPI). Sistem TA T (thrombin-antithrombin). 3-9 prothrombotik) thrombosis. posfolipid dari PF3 serta kalsium yang disebut sebagai prothrombinase complex yang mengubah prothrombin menjadi thrombin yang Sistem thrombin-antithrombin Antithrombin (A T). terutama dijumpai pada faktor V Leiden. Langkah berikutnya adalah pembentukan kompleks yang terdiri dari FXa. FVIIIa. b. FV a. Akhir-akhir ini peran faktor XII. Thrombin mempunyai fungsi sentral dalam faal koagulasi. atau adanya heparin yang berasal dari luar. Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta 151 .menjadi FIXa. yaitu kompleks yang terdapat dalam sirkulasi normal yang berfungsi menghambat proses 3-9 koagulasi. tidak boleh meluas secara sistemik. Keadaan ini disebut A PC resistance. Sel endotil intak (unpertubed endothelium) bersifat antithrombotik sehingga tidak memungkinkan perluasan thrombus ke luar daerah injury. Thrombomodulin terdapat ) pada permukaan endotil vaskuler yang intak. 9 Antikoagulan alamiah (natural anticoagulant). 3. Sistem fibrinolisis yang dapat menghancurkan (lisis) fibrin yang sudah terbentuk. 11 Antikoagulan alamiah terdiri dari: a. Defisiensi protein C atau protein S menyebabkan penurunan antikoagulan alamiah sehingga aktivitas thrombin meningkat. 3-9 selanjutnya memecah fibrinogen menjadi fibrin. di tempat kerusakan dinding pembuluh darah. TFPI dikenal sebagai regulator poten dari thrombosis. APC akan menginaktifkan faktor V aktif (FV a) dan faktor VIII aktif (FVIIIa) dengan demikian dapat menghambat produksi thrombin. Proses selanjutnya adalah pembentukan intrinsic tenase complex yang melibatkan FIXa.

Banyak penderita thrombosis mempunyai lebih dari satu faktor risiko 3 152 J Peny Dalam. yang prinsipnya sampai sekarang masih dianggap valid. terutama tissue plasminogen activator (t-P A)Sebagai penyeimbangnya maka plasmino. 3-9 Kelainan dinding pembuluh darah (vascular injury). thrombosis dapat terjadi pada dinding pembuluh darah yang masih intak. IX. Dengan demikian menghambat pembentukan thrombin.1(PAI-1) menghambat kerja tPA. Protein Z bekerja sama dengan protein Z -dependent protease inhibitor .Protein Z Protein Z adalah vitamin K-dependent plasma protein yang mempunyai struktur mirip dengan faktor VII. berarti yang berperanan penting adalah faktor aliran darah (stasis) dan keadaan hiperkoagulabel Gambar 1. Kelainan konstituen darah (hypercoagulable state). Pada thrombosis arteri ketiga faktor tersebut Sistem fibrinolisis Plasminogen dipecah menjadi plasmin oleh plasminogen activator. Faktor-faktor yang berperan pada thrombosis arteri digambarkan di sebelah kiri. Gangguan aliran darah (gangguan rheology). b. X. tetapi pada thrombosis vena. 3-9 memegang peranan penting. 12. procoagulant phospholipids (PF3) dan kalsium akan menghambat secara cepat (rapid inhibition) faktor Xa. V olume 8 Nomor 2 Mei 2007 .13 PA TOGENESIS THROMBOSIS Lebih dari 100 tahun yang lalu Rudolph Virchow pada tahun 1854 mengemukakan Virchow Triad. protein C dan protein S. c. sedangkan thrombosis vena di sebelah kanan. gen activator inhibitor. Berdasar teori Virchow triad. thrombosis timbul karena tiga hal: a.

Thrombus putih daya kohesinya lebih kuat sehingga tidak mudah terlepas. imobilisasi berkepanjangan. sedangkan thrombus merah lebih friable sehingga lebih mudah lepas sebagai emboli. Ta b e l 1. Kelainan dasar atau faktor risiko yang dapat menimbulkan thrombosis Seperti halnya pada anemia maka pada thrombosis kita tidaklah cukup hanya sampai diagnosis thrombosis. kemoterapi kanker. kelainan mieloproliferatif. 3 acquired risk factors disebabkan oleh penyakit atau proses yang bersifat ireversibel dan menetap. Sedangkan pada thrombosis vena komponen utamanya adalah fibrin dengan banyak sel darah merah sehingga thrombus ini disebut sebagai red thrombus. Contohnya adalah kanker. tetapi yang lebih penting adalah mencari penyakit dasar atau faktor risiko dari thrombosis. Semua keadaan ini m e n y e b a b k a n t e rg a n g g u n y a m e k a n i s m e r e g u l a s i koagulasi normal yang menghasilkan lebih banyak thrombin yang mengakibatkan peningkatan risiko thrombosis. Thrombophilia 2 Faktor risiko ini dapat dibagi menjadi 3 golongan besar 3 didapat. sindroma antiposfolipid. Berbeda dengan situational risk factor yang bersifat transien. Terjadilah thrombus dengan komponen utamanya adalah trombosit yang diikat oleh serat-serat fibrin dan beberapa sel darah merah. S ituational risk factors. akumulasi faktor prokoagulan (prothrombin G20210A. maka thrombus ini berwarna agak keputihan. disebut sebagai white thrombus. menggambarkan patofisiologi thrombosis. pemakaian kontraseptif oral (oral contraceptive =OCP). inflammatory bowel disease. Perbedaan jenis thrombus ini ditentukan oleh perbedaan kecepatan aliran darah (shear rate) pada arteri dan vena. terapi ganti hormon (hormone replacement therapy = HRT). Pada arteri dijumpai high shear rate sedangkan pada vena low shear rate. herediter atau gabungan herediter dan didapat dapat dilihat pada tabel 1. Acquired risk factors (acquired thrombophilia). 3 Acquired risk factors timbul sebagai akibat kelainan medik atau kelainan hematologik nonfamilial yang mengganggu hemostasis normal atau reologi darah. proses dimulai dari endotil yang mengalami kerusakan dimana terjadi aktivasi trombosit yang menyebabkan adhesi dan agregasi trombosit pada dinding pembuluh darah. baik arterial ataupun vena seperti yang terlihat pada gambar 1. 3 Daftar penyebab thrombophilia didapat. protein S atau A T). herediter atau situasional a. 3 Inherited risk factors menunjukkan adanya mutasi genetik atau polimorfisme yang menyebabkan defisiensi antikoagulan alamiah (protein C. Deitcher dan Rodgers 1 3-9 kehamilan. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. sindroma nefrotik. atau faktor koagulan yang resisten terhadap inaktivasi antikoagulan alamiah (faktor V Leiden).Pada thrombosis arteri. b. Inherited risk factors (inherited thrombophilia). Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta 153 . Inherited disorders APC resistance Factor V L eiden mutation Factor V Cambridge Factor V Hongkong Factor V HR2 mutation Prothrombin 20210A mutation Factor X II deficiency Dysfibrinogenemia Platelet defects: sticky platelet syndrome S ituational risk factors menunjukkan keadaan klinis yang jelas (well defined) dan transien yang disertai peningkatan risiko thrombosis selama keadaan tersebut atau sesaat setelah keadaan tersebut. c. dan heparin-induced thrombocytopenia . vaskulitis. dan sindroma hiperviscositas. Contohnya adalah: operasi. atau ensim methyltetrahydrofoalte reductase).

Diperkirakan bahwa keadaan hiperkoagulabel meningkat dengan meningkatnya usia. 18. Pada model supra-additive effect diasumsikan terjadi sensitivitas (lipolisakarida) terhadap endotoxin-induced thrombosis. Interaksi antara faktor herediter disebut “gene to gene interaction”. faktor VIII dan fibrinogen dengan meningkatnya umur. fibrinogen. 16 THROMBOSIS PADA USIA LANJUT Kejadian thrombosis. Pada 25 orang yang faktor risiko ini akan meningkatkan risko thrombosis. Bagaimana mekanisme peningkatan kejadian ini masih belum jelas.19 Pada penelitian lain dijumpai peningkatan konsentrasi plasminogen activator inhibitor plasma. faktor von Willebrand dan faktor VIII:C 20 Secara teoritik gabungan dengan meningkatnya usia.Disorders both inherited and acquired Antithrombin deficiency Heparin cofactor II deficiency Protein C deficiency Protein S deficiency Plasminogen deficiency APC resistence Acquired disorders Antiphospholipid antibodies Anticardiolipin antibodies Lupus anticoagulant Myeloproliferative disorders Trousseau syndrome (cancer) Paroxysmal nocturnal syndrome Diabetes mellitus Hyperviscosity syndrome interaksi dan efek yang timbul lebih dari penjumlahan masing-masing efek. baik faktor risiko situasional. Secara teoritik peningkatan keadaan hiperkoagulabel ini dapat disebabkan oleh karena peningkatan aktivitas koagulasi (faktor prothrombotik) atau disebabkan oleh karena penurunan aktivitas antikoagulan. Bahkan umur dianggap sebagai suatu faktor risiko thrombosis. peningkatan 17 Pada tikus percobaan dijumpai perangsangan LPS juga melaporkan bahwa koeksistensi hiperhomositinuria herediter dengan faktor V Leiden meningkatkan risiko thrombosis. dijumpai peningkatan kadar faktor VII. 1 Suatu penelitian pada 2880 laki dan 1306wanita pada daerah industri. meningkat dengan meningkatnya umur. baik thrombosis arteri ataupun thrombosis vena. faktor IX dan kompleks thrombin-antithrombin pada orang yang berumur seratus tahun ke atas. sedangkan interaksi faktor herediter dengan faktor didapat disebut “gene to environtment interaction”. Hal ini sesuai pula dengan penemuan klinik pada beberapa individu dengan gabungan faktor risko. 17 Interaksi berbagai faktor risiko Pada seorang penderita dapat dijumpai gabungan beberapa faktor risiko. Mandel et al 15 Pada usia lanjut dijumpai peningkatan interleukin6 (IL-6 dan C-reactive protein yang menunjukkan ) peningkatan inflamasi. yang mekanismenya melalui peningkatan respon PAI-1 (plasminogen activator 18 i n h i b i t o r. 21 melaporkan bahwa risiko thrombosis selama kehamilan dan puerperium pada wanita dengan gabungan faktor V Leiden dan mutasi prothrombin meningkat secara disproporsional dibandingkan dengan wanita yang mempunyai mutasi tunggal. pro9 thrombin. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut apakah interaksi ini mengikuti model additive effects ataukah supra-additive effect. Pada tikus percobaan dijumpai dua lokus gen yang mengatur 154 J Peny Dalam. Pada model additive effect diasumsikan bahwa tidak ada interaksi dan efek yang timbul merupakan penjumlahan masing-masing efek. herediter atau didapat. V olume 8 Nomor 2 Mei 2007 . atau kedua-duanya. Gerhardt et al 14 berumur seratus tahun ke atas. dibandingkan dengan kelompok kontrol yang berumur 18 –50 tahun dan 51 – 6 tahun. dijumpai peningkatan aktivitas faktor VII. Akhir-akhir ini diketahui mekanisme genetik age regulation synthesis of factor IX and Protein C.1 ) sehingga mengurangi fibrinolisis.

Penutupan lumen arteri menyebabkan iskhemia atau infark jaringan yang per tahun.000 kasus VTE di USA.23 mengenai bermacam organ. 22. terutama emboli paru atau pulmonary emboli (PE). b. b. Kelainan yang timbul berupa anThrombosis vena pada umumnya timbul pada vena dalam (deep veins) tungkai bawah. c. kecuali terjadi perluasan ke vena profunda. atherothrombosis dapat terjadi pada berbagai organ seperti mata (retina). c.000 penduduk Atherothrombosis terutama mengenai arteri berukuran sedang dan besar. Dua elemen penting itu adalah AE5’ yang disebut juga age-related stability element (ASE) dan elemen AE 3’ pada genom yang disebut juga AIE (age-related increase element). telinga (vestibuler). Thrombosis vena superfisial merupakan kelainan yang relatif ringan. Penyakit jantung koroner a. d. VTE merupakan kelainan yang cukup sering Manifestasi Atherothrombosis dijumpai. Ketiga manifestasi utama di atas sering saling tumpang tindih. Insiden VTE meningkat drastis setelah umur 60 tahun. Menurut konsep yang baru penutupan lumen arteri terjadi karena timbulnya deposisi thrombus di atas plak atheroma. Angina pektoris Unstable angina Infark miokard Sudden cardiac death Kedua elemen ini terdapat pada genom yang mengatur sintesis faktor-faktor lain.sintesis faktor IX menurut umur. terapi dan prevensi penyakit jantung koroner.25 Penelitian genetik lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui mekanisme yang lebih pasti peningkatan thrombosis pada orang tua. Diperkirakan insiden VTE simtomatik di Amerika Serikat adalah 117 kasus per 100. 2. sedangkan infark miokard lebih jarang. b. Peripheral V ascular Disease a. oleh karena setiap tahun dijumpai lebih dari 250. oleh karena proporsi THROMBOSIS VENA (VE NOUS THR OMBOSIS) Disamping manifestasi utama di atas. Manifestasi utama adalah angina pektoris. Manifestasi utama atherothrombosis adalah: 1. Terjadi perubahan paradigma. gina tidak stabil dan miokard infark yang disertai sudden death. Perubahan paradigma ini menimbulkan perubahan konsep dalam diagnosis. sebelumnya proses atherosklerosis dianggap sebagai penyebab utama kelainan vaskuler. Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta 155 . Penutupan ini bersifat tidak stabil dan prosesnya akut. dimana plak atheroma menutup lumen arteri dan bersifat stabil sehingga secara perlahanlahan menimbulkan penyempitan lumen. Atherothrombosis merupakan terminologi baru yang melihat bahwa proses atheroskelrosis dan thrombosis akut berhubungan secara integral dengan kelainan pembuluh darah (vascular event) yang terjadi. Cerebrovascular disease a. Claudicatio intermitten Iskhemia akut Gangren/nekrosis Atherothrombosis adalah pembentukan thrombus di atas plak atheroma yang sudah ada. atau pada vena superfisial ekstremitas. Oleh karena itu thrombosis vena dan emboli dimasukkan sebagai “venous thromboembolism” atau VTE. Pada deep vein thrombosis (DVT) thrombus sangat mudah lepas sehingga menimbulkan emboli. kadang-kadang juga pada lengan. ASE lebih dominan. c. Misalnya pada genom yang mengatur sintesis protein C. dan berbagai organ lain. 24. Transient ischemic attack Ischemic stroke Ishemic sudden death A THEROTHROMBOSIS 3.

dan Prox imal DVT merupakan penyakit yang serius dan dan secara potensial bersifat lethal karena bahaya terjadinya emboli paru. infark miokard. sistem retikuloendotelial dan 3. Prix imal DVT yang tidak diobati dengan adekuat menimbulkan risiko 20-50% kekambuhan peristiwa thromboemboli. umur (> 40 tahun). 2. Faktor risiko VTE meliputi riwayat VTE sebelumnya. Aktivasi koagulasi. atau trauma. Calf-vein thrombosis disertai kejadian emboli paru yang rendah (< 1% ). Stimuli thrombogenik terdiri dari : 1. Selective estrogen-receptor modulator Tamoxifen Ralox ifene 5 3 156 J Peny Dalam. Perluasan thrombus sampai vena poplitea atau vena yang lebih prox imal terjadi pada calfvein thrombosis yang tidak diobati dengan baik. varises vena. hiperhomosisteinemia. sindrom antifosfolipid. Klirens faktor koagulasi aktif dan kompleks fibrin polimer soluble oleh hati.penduduk berusia lanjut di USA semakin tinggi maka dapat diramalkan bahwa VTE akan merupakan masalah kesehatan nasional yang penting. V olume 8 Nomor 2 Mei 2007 . femoral dan illiaca. Dari segi prognosis maka DVT pada tungkai bawah dapat dibagi menjadi dua kategori besar: a. operasi imobilisasi. payah jantung kongestif. Calf-vein thrombosis atau DVT pada bagian distal. Lisis fibrin oleh sistem ensimk fibrinolitik. berbagai keadaan prothrombotik yang diturunkan (APC resistence. kehamilan dan postpartum. pemakaian estrogen. obesitas. dll). b. V enous stasis. dan disfibrinogenemia). paralisis tungkai bawah. 5 10 7 5 2 Mekanisme protektif terdiri dari: 1. Kerusakan vena (venous damage). Pada situasi ini bahaya emboli paru yang fatal semakin meningkat. defisiensi AT III. Proximal-vein thrombosis. Risiko relatif dari masing-masing faktor risiko tersebut dapat dilihat pada tabel 2 Tabel 2. prothrombin 20210A. defisiensi protein C dan S. Prox imal DVT yang tidak tidak diobati disertai 10% emboli paru yang fatal. 2. 3. dimana thrombosis mengenai vena-vena poplitea. kanker. dimana thrombi masih terbatas pada vena dalam di betis (deep calf-vein). s Terbentuknya thrombus Kanker Major illness dengan hospitalisasi Umur 50 – 70 tahun > 70 tahun Kehamilan / postpartum Terapi estrogen Kontrasepsi oral Terapi sulih hormon (hormonal replacement therapy) pada vena menunjukkan ketidak seimbangan antara stimuli thrombogenik dengan mekanisme protektif. Faktor risiko untuk VTE Faktor risiko Estimated relative risk Faktor risiko yang didapat (acquired) Major surgery atau major trauma Riwayat VTE Antibodi antifosfolipid 5 – 200 50 Etiopatogenesis DVT Antibodi antikardiolipin Nonspecific inhibitor (lupus anticoagulant) 2 10 5 5 Patogenesis thrombosis vena pada dasarnya tidak berbeda dengan patogenesis thrombosis arteri yaitu berdasarkan Virchow’ triad. Inaktivasi faktor-faktor koagulasi aktif oleh antikoagulan alamiah ( A T III. APC.

Beberapa tes obyektif untuk diagnosis DVT adalah impedance plethysmography. d. b. Tabel 4. 3. 2. Tetapi harus diingat bahwa gejala klinik DVT sangat tidak spesifik.3 2. diskolorasi. Baku emas diagnosis DVT adalah contrast venography. serial compresvenography dan magnetic 2. Aspirin Phosphodiesterase inihibitor: dipyridamole Derivat thienopyridines 1. b. Obat antiplatelet a. contrast resonance imaging (MRI). Obat antikoagulan A. b. Obat-obat antithrombotik I. dan sianosis. Fondafarinux Idraparinux 157 Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta . environmental atau idiopatik Hiperhomosisteinemia Peningkatan ( > 9 5 percentile) factor VIII Peningkatan (> 9 5 percentile) factor IX Peningkatan (> 9 5 percentile) factor XI th th th 3 3 2. Parenteral 1. tetapi ada juga yang menyatakan serial compression ultrasound cukup reliabel untuk diagnosis DVT.5 18 Platelet adhesion Platelet aggregation Obat antiplatelet Faktor risiko Pencegahan dengan mengendalikan faktor risiko Blood coagulation Obat antikoagulan Herediter. Obat thrombolitik atau fibrinolitik. pelebaran vena perifer. Ticlopidin Clopidogrel Glycoprotein IIb/ IIIa receptor antagonist sion ultrasound. pembengkakan. Rincian lebih lengkap obat antithrombotik dapat dilihat pada table 4. Prinsip-prinsip terapi thrombosis arteri berdasarkan patogenesis 25 10 Patogenesis Terapi Pencegahan/ 10 Mutasi faktor V Leiden Heterosigot Homosigot Mutasi gen prothrombin 20210 A (heterosigot) Disfibrinogenemia 5 50 2. Tes D-dimer lebih bersifat untuk eksklusi DVT.2 Thrombogenesis Obat thrombolitik/ fibrinolitik Obat-obat antithrombotik dapat digolongkan menjadi 3 golongan besar: 1.Obesitas Faktor risiko yang diturunkan (inherited) Defisiensi A III T Defisiensi protein C Defisiensi protein S 1 -3 Tabel 3. Unfractionated heparin Low molecular weight heparin Pentasaccharides a. II. Heparin a. Hasil pemeriksaan degradasi fibrin ikat silang yaitu D-dimer dapat berguna untuk diagnosis DVT tetapi hasil tes positif bersifat nonspesifik. Diagnosis thrombosis vena Gejala klinik DVT meliputi nyeri tungkai (leg pain ). Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik untuk diagnosis DVT. 2. nyeri tekan (tenderness). c. Antikoagulansia. Obat antiplatelet.

Ximelagatran III. Oral anticoagulant 1. Atherothrombosis memberikan manifestasi klinis utama dalam bentuk penyakit jantung koroner: infark miokard akut dan angina tidak stabil. Pada populasi usia lanjut dijumpai peningkatan faktor koagulasi (fibrinogen. c. 2. Prinsip pengobatan thrombosis pada usia lanjut tidak berbeda dengan prinsip pengobatan thrombosis pada umumnya. Atherothrombosis merupakan konsep baru dimana terjadi deposisi thrombus di atas palk atheroma. gangguan aliran darah dan gangguan pembekuan darah (keadaan 158 J Peny Dalam. thrombophilia herediter dan thrombophilia didapat. Obat thrombolitik a. baik di negara maju maupun di negara berkembang. b. bahkan usia lanjut dianggap sebagai suatu factor risiko. Pada thrombosis arteri pengobatan diberikan dalam bentuk RINGKASAN obat antiplatelet dan obat antikoagulan mencegah pembentukan thrombus. Orang tua sering mempunyai lean body mass yang lebih rendah. Hanya saja pada usia lanjut lebih sering menimbulkan morbiditas dan mortalitas paling tinggi. Thrombosis vena terutama mengenai vena dalam sehingga menimbulkan deep vein thrombosis yang seringkali disertai emboli paru. prothrombin. Bagaimana mekanisme peningkatan kejadian thrombosis pada usia lanjut belum diketahui secara pasti. Pada usia lanjut hal-hal yang perlu mendapat perhatian adalah: 1.3. Pada thrombosis vena obat antiplatelet tidak berperan penting. Kesatuan thrombosis vena dalam dengan emboli paru disebut sebagai thromboemboli vena atau venous thromboembolism (VTE). efek obat ataupun efek samping obat. Patogenesis thrombosis didasarkan atas Virchow’s triad: gangguan dinding pembuluh darah. V olume 8 Nomor 2 Mei 2007 . b. faktor VII. Prinsip pengelolaan (pengobatan dan pencegahan) thrombosis harus didasarkan atas patogenesisnya. Vitamin-K dependent coagulation proteins inhibitor 2. Faktor risiko thrombosis dapat digolongkan menjadi 3 golongan besar: faktor risiko situasional. faktor VIII). sehingga untuk obat yang perhitungan dosisnya berbasis berat badan dosis perlu dihitung kembali. sedangkan thrombolisis atau Thrombosis. merupakan kelainan dasar yang fibrinolitik diberikan untuk menghancurkan thrombus yang sudah terbentuk. Akhirakhir ini telah diketahui mekanisme genetik dari sintesis factor IX dan protein C yang diatur oleh umur (age regulation synthesis of factor IX and Protein C). tor inhibitor (PAI) yang bersifat antifibrinolitik. baik thrombosis vena atau thrombosis arteri. Kejadian thrombosis jelas lebih tinggi pada usia lanjut. 4 . Lepirudin Argatroban hiperkoagulabel). faktor von Willebrand dan plasminogen activa- B. Heparinoids Direct thrombin inhibitor a. stroke iskemik dan penyakit arteri perifer. Orang usia lanjut sering disertai berbagai komorbid sehingga mendapat berbagai obat yang mempunyai kemungkinan interaksi dengan obat antithrombotik yang diberikan. Terapi diberikan atas dasar jenis thrombosis (arteri atau vena) dan organ yang terkena. Diperkirakan faktor prothrombotik meningkat pada usia lanjut tanpa diimbangi faktor antithrombotik. Oleh karena itu pemantauan terapi harus dilakukan lebih baik terhadap dosis. Streptokinase Urokinase-type plasminogen activator Tissue-tyep plasminogen activator Pemilihan obat antithrombolitik pada usia lanjut Pada dasarnya terapi antithrombotik pada usia lanjut tidak berbeda dengan terapi antithrombotik pada umumnya.

Disorders of thrombosis and hemostasis. Lukens JN. New York: 2002. 13. Winstrobe’s Clinical Hematology. Prothrombin and factor V mutations in woman with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. Am J Pathol ed. Winstrobe’s Clinical Hematology. 161:1805-12. Saito H. 11 th ed. Caverley DC. Greaves M. 2001. Majalah Penyakit Dalam Udayana 2001. Mandel H. Bakta IM. Characteriz e ation of the protein Z-dependent protease inhibitor. Ault KA. Berant M. Baker WF. Rodgers GM. Essential V haematology. Scharf RE. Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta 159 . Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins. Yi H. 1. 28:555-68. Coexistence of hereditary homocysteinuria and factor V Leiden-effect on thrombosis. th ed. Rodgers GM. N Eng J Med 1996. Platelet function in hemostasis and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2002. Paraskevas F. Jakobs C et al. Struve S. Peranan endotil dalam patogenesis thrombosis. 4 th ed. editors. Blood 2000. Hathaway WE. Hillman RS. editor.p. Proc Natl Acad Sci USA 1998.disertai penyakit lain (komorbid) sehingga sudah memakai obat-obatan sebelumnya sehingga interaksi obat harus mendapat perhatian. Hoffbrand A . Postgraduate haematology. 7. rd ed. 9. Thrombosis: pandangan dari segi hematologi. Isobe K. In Hoffbrand A . 1:26-34. 17:1-8. 11 th ed. Bick RL. 2 nd ed. Moss PAH. 14. Introduction to thrombosis and anticoagulant therapy. 12. Lukens JN. 4. V enous thrombosis: a multicause disease. Bender HG. 2:124-30. . 2001. 5. In: Harmening DM. Maness LJ. Lanir N. Han X. editors. Haematol/Oncol Clin N Amer 2003. Preston FE. 3 rd 11. Plumbley JA. 17. Hereditary Thrombophilic Disorders. 1999. 18.534-62. Glader B. Majalah Penyakit Dalam Udayana 2000. N Eng J Med 2000. Pillny M et al. Broz GJ. DAFTAR RUJUKAN 10. Goodnight SH. 2002. In: Bick RL. 334:763-8. Shimokawa T. Lancet 1993. 3.p. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins.p.651-76. 15. Introduction to thrombosis: proficienct and cost-effective approach to thrombosis. Disorders of hemostasis and thrombosis. Oxford: Butterworth Heinemann. Isolation of a protein e Z-dependent plasma protease inhibitor. Bakta IM. Aging and thrombosis. Wilkerson WR. MacGraw Hill Companies. Thrombosis and antithrombotic therapy. Rosendaal FR. Hematology in clinical practice. 2002. Gerhardt A. J. Pathogenesis of thrombosis: antithrombotic therapy. editros. 95:9250-55.p. 96:3049-55. In: Greer JP Foerster J. Yamamoto K. New Y ork: Mc Graw Hill. 2002. 3 6. Rosenberg N. Ehsan A. 2. Paraskevas F. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Aging accelerates endotoxin-induced thrombosis. Beckman MW. V Lewis SM. Sane DC. Bick RL. 353:1167-73. London: 2001. Tuddenham EGD. Fiehler R. Rodgers GM. 342:374-80.1713-60. Deitcher SR. 2004. 4 8. Han X. Broz GJ.283-302. 4 th ed. Brenner B. Pettit JE.653-74. Fiehler R.p. In: Greer JP Foerster . Clinical hematology and fundamentals of hemostasis. Glader B. Loskutoff DJ. 16. Philadelphia: FA Davis Com- pany. editor.

24. Mannucci PM. Rosenberg RD. and menopause. Blass JP Ettinger. Science 20. and fibrinogen in an industrial population: I. Juhan-V ague I. Alessi MC. Arterioscle Thromb Va s c Boil 2000. alcohol. Hypercoagulability in centenarians: the paradox of successful aging. Epidemiological study on factor VII.55:330-2. 22. Kurachi S. Thromb Haemost 1985.933-47. ed. Kurachi K. gender. 1999. von Willebrand factor. Genetic mechanisms of age regulation of human blood coagulation factor IX. Increase in plasma concentration of plasminogen activator inhibitor.277:4532-40. disorders. Balleisen L. V olume 8 Nomor 2 Mei 2007 . Deyashiki. Harle JR. Kurachi S. Ouslander JG (editors). Coppola R. Kurachi K. Bauer KA. Mongin M. J Biol Chemist 2002. Genetic mechanisms of age regulation of blood coagulation: factor IX model. Takeshita J. Bailey J.fibrinogen.85:3144-9.19. body weigth. Mari D. . In: Hazzard WR. Genetic mechanisms of age regulation of protein C and blood coagulation. 23. Halter JB. Baseline data on the relation to age. factor VIII. Kurachi S. 25.p. 4 York: Mc Graw Hill. Aillaud MF. Thrombotic and hemorrhagic . Thromb Haemost 1986. Blood 1995. Epping PH. Escande M. Kurachi K. th 21.20:902-6. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology.285:739-43. Hale LP Owen J. smoking. New 160 J Peny Dalam. factor VIII:C and in erythrocyte sedimentation rate with age. Schulte H. Pignol F. pill-using. 1999. Bottaso B. Zhang K. van de Loo J.54:475-9.