Depresio

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) para los trastornos depresivos en nios y adolescentes
Hetrick S, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................4 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................5 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................5 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................7 CALIDAD METODOLGICA.....................................................................................................................................11 RESULTADOS...........................................................................................................................................................12 DISCUSIN...............................................................................................................................................................15 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................18 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................19 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS...................................................................................................................19 FUENTES DE FINANCIACIN..................................................................................................................................19 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................19 TABLAS......................................................................................................................................................................25 Characteristics of included studies.....................................................................................................................25 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................41 Table 01 Search Strings......................................................................................................................................42 Table 02 Assessment of risk of bias....................................................................................................................43 Table 03 Adverse Outcomes...............................................................................................................................46 Table 04 Attrition (drop out) rates........................................................................................................................47 Table 05 Concurrent Comorbid Conditions in the Treatment or Control Groups.................................................48 CARTULA................................................................................................................................................................49 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................50 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................53 01 Paroxetina versus placebo (LOCF)................................................................................................................53 01 Respuesta (por criterios predefinidos)....................................................................................................53 02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R.....................................................................................53 03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems..................................................54 04 Funcionalidad GAF.................................................................................................................................54 05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist.................................................................................55 06 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento).................................................................55 07 Complecin del protocolo del estudio.....................................................................................................56 08 Eventos adversos...................................................................................................................................56 02 Paroxetina versus placebo (CO)....................................................................................................................57 01 Respuesta (por criterios predefinidos)....................................................................................................57 02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R.....................................................................................57
Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
NDICE DE MATERIAS
03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems..................................................58 04 Funcionalidad GAF.................................................................................................................................58 05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist.................................................................................59 03 Fluoxetina versus placebo.............................................................................................................................59 01 Respuesta (por criterios predefinidos)....................................................................................................59 02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R.....................................................................................60 03 Funcionalidad CGAS (LOCF).................................................................................................................60 04 Funcionalidad GAF (LOCF)....................................................................................................................61 05 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento).................................................................61 06 Complecin del protocolo del estudio.....................................................................................................62 07 Eventos adversos...................................................................................................................................62 04 Sertralina versus placebo..............................................................................................................................63 01 Respuesta (por criterios predefinidos)....................................................................................................63 02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R)..................................................................................63 03 Funcionalidad CGAS (LOCF).................................................................................................................64 04 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento).................................................................64 05 Complecin del protocolo del estudio.....................................................................................................65 05 Citalopram versus placebo............................................................................................................................65 01 Respuesta (por criterios predefinidos)....................................................................................................65 02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R)..................................................................................66 03 Funcionalidad CGAS (LOCF).................................................................................................................66 04 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento).................................................................67 05 Complecin del protocolo del estudio.....................................................................................................67 06 Eventos adversos...................................................................................................................................68 06 ISRS versus placebo.....................................................................................................................................69 01 Respuesta (por criterios predefinidos)....................................................................................................69 02 Resultado relacionado con el suicidio....................................................................................................70
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Hetrick S, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M
Esta revisin debera citarse como: Hetrick S, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) para los trastornos depresivos en nios y adolescentes (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 30 de marzo de 2007
RESUMEN Antecedentes Los trastornos depresivos son frecuentes en los jvenes y se asocian con repercusiones negativas significativas. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se utilizan con frecuencia, sin embargo, las pruebas sobre su efectividad en los nios y adolescentes permanecen inciertas. Adems, existen advertencias sobre su uso en esta poblacin debido a dudas sobre un mayor riesgo de ideacin y comportamientos suicidas. Objetivos Determinar la eficacia y los resultados adversos, como el comportamiento suicida definitivo y la ideacin suicida, de los ISRS en comparacin con el placebo en el tratamiento de los trastornos depresivos en nios y adolescentes. Estrategia de bsqueda Se hicieron bsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Depresin, Ansiedad y Neurosis (CCDAN Trials Register), MEDLINE, PSYCHINFO y CENTRAL. Se comprobaron las listas de referencias, se enviaron cartas a los investigadores clave y se realizaron bsquedas en las bases de datos en internet. Criterios de seleccin Se incluyeron ensayos controlados aleatorios publicados y no publicados. Recopilacin y anlisis de datos Dos o tres revisores seleccionaron los ensayos, evaluaron la calidad y extrajeron los datos de los ensayos y los datos de resultado. Se utiliz un metanlisis de efectos fijos. Se us el riesgo relativo para resumir los resultados dicotmicos y la diferencia de medias para resumir las medidas continuas. Resultados principales Doce ensayos fueron elegibles para su inclusin; diez proporcionaron datos tiles. A las ocho a 12 semanas, existieron pruebas de que los nios y adolescentes "respondieron" al tratamiento con los ISRS (RR 1,28; IC del 95%: 1,17 a 1,41). Existieron tambin pruebas de un mayor riesgo de ideacin y comportamiento suicida para los pacientes a los que se les prescribieron los ISRS (RR 1,80; IC del 95%: 1,19 a 2,72). La fluoxetina fue el nico ISRS con el que existieron pruebas consistentes de tres ensayos sobre una efectividad para reducir los sntomas de depresin tanto en los nios como en los adolescentes (Children's Depression Rating Scale-Revised [Escala de Calificacin de Depresin Infantil] [CDRS-R] efecto del tratamiento -5,63; IC del 95%: -7,38 a -3,88) y de una "respuesta" al tratamiento (RR 1,86; IC del 95%: 1,49 a 2,32). Cuando se informaron las tasas de eventos adversos, estas tasas fueron mayores para los pacientes que recibieron los ISRS.
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Conclusiones de los autores Se necesita precaucin para interpretar los resultados. En primer lugar, existieron cuestiones metodolgicas, como una desercin alta, cuestiones relacionadas con los instrumentos de medicin y la utilidad clnica de los resultados, en general definidos de varias maneras entre los ensayos. En segundo lugar, los pacientes examinados en la prctica clnica presentan ms probabilidades de estar ms enfermos, y en mayor riesgo de suicidio, en comparacin con los pacientes de los ensayos, y no est claro cmo respondera este grupo a los ISRS. Este tema necesita consideracin, junto con pruebas de resultados relacionados con un mayor riesgo de suicidio en los pacientes tratados con ISRS. El efecto de los ISRS sobre la consumacin del suicidio es incierto. Aunque la depresin sin tratar se asocia con el riesgo de consumacin del suicidio y con repercusiones sobre la funcionalidad, no est claro si los ISRS modificaran este riesgo de forma clnicamente significativa.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (nueva generacin de antidepresivos) para los trastornos depresivos en nios y adolescentes Los trastornos depresivos son frecuentes en los jvenes y poseen repercusiones negativas significativas. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) son prescritos de forma frecuente para el tratamiento del trastorno depresivo en nios y adolescentes. La revisin de 12 ensayos destac las limitaciones con los datos, lo que dificult la respuesta a las preguntas sobre la efectividad y seguridad de los ISRS en la prctica clnica. En trminos generales, existen pruebas de una mayor reduccin de los sntomas depresivos a un nivel predeterminado considerado como una "respuesta" con el uso de los ISRS en comparacin con el placebo. Sin embargo, la definicin de respuesta vari entre los ensayos, lo que dificult la interpretacin de este resultado. La fluoxetina fue el nico ISRS con el que existieron pruebas consistentes provenientes de tres ensayos que indicaron que fue efectiva en reducir los sntomas del trastorno depresivo tanto en los nios como en los adolescentes. Los pacientes tratados con fluoxetina presentaron una mayor mejora, con puntuaciones en promedio 5,63 inferiores en la escala Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) (rango 17 a 113) que los tratados con placebo. No est claro si esta diferencia pequea es un resultado significativo para los nios y adolescentes con trastornos depresivos. Tampoco es evidente cmo los nios y adolescentes con enfermedades comrbidas y en riesgo de suicidio responderan a los ISRS, dado que la mayora de los ensayos excluy a este grupo. Existen pruebas de que los pacientes que reciben ISRS estn en mayor riesgo de ideacin suicida e intentos de suicidio (RR 1,80; IC del 95%: 1,19 a 2,72), lo que es consistente con varias revisiones similares en el rea. Adems, existi un mayor riesgo de otros eventos adversos. No est claro cmo estos factores se relacionan con el riesgo de consumacin del suicidio. Los ensayos no se disearon para medir ninguno de los resultados relacionados con el suicidio de forma adecuada. Al mismo tiempo, la depresin sin tratar est asociada con el riesgo de consumacin del suicidio y repercusiones sobre la funcionalidad acadmica y social, sin embargo, no est claro si el tratamiento con un ISRS modificar este riesgo de una forma clnicamente significativa para los nios y los jvenes. Los mdicos necesitan proporcionar informacin exacta a los nios y adolescentes y a sus familias sobre las incertidumbres con respecto a los beneficios y los riesgos de los ISRS para los trastornos depresivos.
ANTECEDENTES Los trastornos depresivos son frecuentes en los jvenes, con tasas que aumentan significativamente desde la mitad de la adolescencia hasta la adolescencia tarda (Kaufman 2001; Pine 1998). Un metanlisis reciente sobre las estimaciones de la prevalencia del trastorno depresivo (definido como todo trastorno depresivo, episodio depresivo mayor o trastorno depresivo mayor) en los nios y adolescentes nacidos entre 1965 y 1996 mostr estimaciones de una prevalencia de 2,8% (EE 0,5%) para los nios y de 5,7% (EE 0,3%) para los adolescentes (mujeres 5,9% EE 0,3%; hombres 4,6% EE 0,3%) (Costello 2006). Las estimaciones de la prevalencia fueron altas en los estudios con un plazo de seis meses en comparacin con un plazo de tres meses, sin ninguna diferencia entre las estimaciones de la prevalencia a los seis meses y 12 meses. Las estimaciones de la tabla de mortalidad varan entre 15 y 20% (Birmaher 1996). Las tasas de incidencia (tasa de nuevos diagnsticos durante un perodo de tiempo determinado) varan de 3,3% a 7,8% durante un ao para el trastorno depresivo mayor (TDM) (Garrison 1997, Lewinsohn 1998)).
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Las principales caractersticas de los trastornos depresivos son similares en los nios y adolescentes y en los adultos (Carlson 1988; Marttunen 1998). El DSM (Diagnostic and Statistical Manual) (Manual de Estadstica y Diagnstico) incluye cambios de criterios para los nios y adolescentes como la presencia de irritabilidad como una alternativa a un estado de nimo depresivo para este grupo etario (Angold 1988; Essau 1999). En general, la anhedonia y el retraso psicomotor son menos frecuentes en el grupo etario ms joven donde los fenotipos clnicos pueden ser indistintos con presentaciones como una mezcla de sntomas de ansiedad, sntomas depresivos y somticos (Axelson 2001;Rivas-Vasquez 2004. La baja autoestima, los problemas de concentracin y racionalizacin y las dificultades en el comportamiento son ms frecuentes (Carlson 1988). En los adolescentes, la presentacin de un trastorno depresivo puede incluir el abuso de sustancias, un comportamiento antisocial, aislamiento social y fracaso acadmico (Masi 1998) con intentos e ideacin suicida tambin frecuentes en los adolescentes (Marttunen 1998)). Cerca de 50% de los nios y adolescentes permanece clnicamente deprimido a los 12 meses, y 20 a 40% a los 24 meses (Birmaher 1996; Harrington 2001; Kovacs 1984). Alrededor de 30% de los casos recurre dentro de los cinco aos, y muchos de estos casos desarrollan episodios durante la vida adulta (Fombonne 2001a; Fombonne 2001b; Lewinsohn 1998, Weissman 1999). A largo plazo, los nios y jvenes que desarrollan un trastorno recurrente o crnico que se extiende hasta la edad adulta presentan probabilidades de padecer discapacidad y deficiencia significativa, tasas altas de trastornos comrbidos con funcionalidad acadmica deficiente, dificultades en las relaciones con los compaeros y familiares y un aumentos del uso de sustancias y e intentos y consumacin del suicidio (Brent 2002; Ebmeier 2006; Fleming 1993; Harrington 1990; Lewinsohn 1998; NHMRC 1997; Rao 1995). La publicacin de la Global Burden of Disease (Carga Global de la Enfermedad) (Murray 1996) incluy a adolescentes de entre 15 y 18 aos y mostr a la depresin como la cuarta enfermedad ms importante en la estimacin de la carga de la enfermedad. Adems, los sndromes subyacentes son frecuentes; 10 a 30% de los jvenes presenta sntomas depresivos (Bond 2005; Flament 2001; Lewinsohn 1998), tambin asociados con una deficiencia significativa, comorbilidad y un mayor riesgo de experimentar trastornos depresivos futuros (Judd 1996; Gotlib 1995; Lewinsohn 2003; Lewinsohn 2004; Sadek 2000; Solomon 2001)). En total, existen relativamente pocos estudios a largo plazo sobre los trastornos depresivos en los nios y adolescentes y a pesar de lo que se conoce sobre su prevalencia y repercusiones, se conoce relativamente poco sobre el tratamiento o su repercusin sobre el pronstico (NICE 2005). A pesar de la efectividad de una variedad de psicoterapias (NICE 2005), la respuesta de los adolescentes a las psicoterapias puede ser ms dbil que la de los adultos (Cuijpers 2005; Gloaguen 1998; Weisz 2006) y en trminos generales se necesita ms
investigacin. (NICE 2005). No se demostr que los antidepresivos tricclicos (ADT) sean efectivos en los jvenes (Hazell 2002; Weller 2000). Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), antidepresivos ms nuevos, se utilizan cada vez con ms frecuencia (Vitiello 2006) con estudios iniciales que mostraron que fueron bien tolerados (Brent 2002; Cooper 1988; Michael 2002; Weller 2000). Sin embargo, surgieron dudas sobre un mayor riesgo de suicidio e intentos de suicidio con la utilizacin de los ISRS, primero en 2003 (Healy 2003). El Committee on Safety of Medicines, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) en el RU (CSM 2004), la European Medicines Agency (EMEA 2005), y la Food and Drug Advisory Administration (FDA 2004), advirtieron a los profesionales sobre el uso de los ISRS en los nios y adolescentes, con inclusin de una advertencia de "caja negra" de la FDA emitida el 14 de septiembre de 2004 (FDA 2004). Los metanlisis que examinaron los riesgos del comportamiento relacionado con el suicidio y la ideacin suicida en combinacin (Hammand 2006) o por separado (Dubicka 2006) mostraron un riesgo consistente y algo mayor para la utilizacin de los ISRS en comparacin con el placebo. La American Academy of Child and Adolescent Psychiatrists (Academia Estadounidense de Psiquiatras de Nios y Adolescentes), en respuesta a las advertencias de caja negra iniciales, expres una inquietud sobre una posicin que privar a los jvenes del tratamiento eficaz para una enfermedad que conlleva una mortalidad y morbilidad considerable (Brent 2004; Findling 2004). De igual manera, las revisiones que examinaron los riesgos y los beneficios de los ISRS destacan de forma sistemtica las consecuencias potencialmente graves de la depresin sin tratar en los nios y adolescentes. Estos argumentos suponen que los ISRS proporcionan una opcin de tratamiento efectiva. Sin embargo, estas revisiones slo demostraron beneficios del tratamiento marginales, y la efectividad de los ISRS se disputa en los adultos (Moncrieff 2005) y los jvenes (Jureidini 2004)). Esta revisin intenta investigar los temas sobre la efectividad y el riesgo para los nios y adolescentes tratados con ISRS para el trastorno depresivo. OBJETIVOS 1. Determinar si los ISRS son ms efectivos que el placebo en el tratamiento de la depresin en los nios y adolescentes 2. Determinar si la efectividad de los ISRS difiere entre los nios y los adolescentes Se agreg un tercer objetivo despus de la publicacin del protocolo. Dada las dudas y la publicidad sobre el aumento potencial del riesgo de suicidio para los nios y adolescentes con los ISRS, y los resultados adversos relacionados en general, se consider importante declarar este tema como un objetivo de la revisin. Por lo tanto, el tercer objetivo de la revisin fue:
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3. Determinar si existe un riesgo mayor de resultados adversos y resultados relacionados con el suicidio (como los comportamientos y la ideacin suicida segn se defini en la revisin de la FDA) en los nios y adolescentes tratados con un ISRS. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se incluyeron en la investigacin sobre la eficacia de los ISRS en los nios y adolescentes los ensayos controlados aleatorios publicados (con inclusin de publicaciones en internet) y no publicados. Esta revisin no incluy informacin sobre los efectos adversos de otros tipos de estudios. Aunque no se aplicaron restricciones de idioma, slo se localizaron publicaciones en ingls. Tipos de participantes Se incluyeron nios y adolescentes de entre seis y 18 aos de edad, tanto pacientes internados como ambulatorios, que fueron diagnosticados por un mdico y cumplieron con los criterios del DSM o ICD (International Classification of Diseases) (Clasificacin Internacional de Enfermedades) para un diagnstico primario del trastorno depresivo (slo se ubicaron estudios sobre el trastorno depresivo mayor). A pesar de las pruebas sobre la alta prevalencia de los trastornos depresivos menos graves, y los trastornos depresivos subyacentes, no existi ningn ensayo sobre los nios o adolescentes con distimia, trastorno depresivo no especificado. Tampoco existi ningn ensayo que utilizara una nica escala de calificacin de depresin para medir la gravedad de los sntomas como un criterio para el tratamiento o de depresin subyacente. Estos ensayos se incluirn en actualizaciones si son localizados, pero dado que contendrn participantes que podran considerarse como una poblacin diferente a los pacientes diagnosticados por un mdico, la inclusin se realizar como un subgrupo para el anlisis. Esta revisin hubiese incluido los ensayos que trataron tanto a adultos como a nios / adolescentes si se hubiesen podido extraer los datos sobre los nios / adolescentes, pero no se ubic ningn ensayo con estas caractersticas. Se hubiesen incluido los ensayos que reclutaron a participantes con enfermedades comrbidas as como el trastorno depresivo y que cumplieron con otros criterios de inclusin y se hubiese realizado un anlisis independiente sobre la eficacia de los ISRS para los participantes con slo el trastorno depresivo y para los participantes con un trastorno depresivo y una enfermedad comrbida, pero ningn ensayo present datos por separado segn el estado de comorbilidad. Se excluyeron los ensayos sobre nios y adolescentes con un coeficiente intelectual (CI) de menos de 70, con lesin cerebral orgnica o con una enfermedad clnica grave.
Tipos de intervencin Se incluyeron los ensayos con brazos de tratamiento que compararon la efectividad de un ISRS con un placebo. Los ISRS pudieron incluir la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, el citalopram, el escitalopram y la sertralina. Se excluyeron los ensayos que utilizaron los ISRS en combinacin con otra intervencin farmacolgica o intervencin psicolgica exclusivamente. El Treatment for Adolescents with Depression study (TADS) (estudio de Tratamiento para Adolescentes con Depresin) incluye cuatro grupos de comparacin, un grupo de ISRS, un grupo de terapia cognitivo conductual (TCC), un grupo combinado de ISRS y TCC y un grupo placebo. Slo se extrajeron los datos de los grupos tratados con ISRS y placebo. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias 1. Trastorno depresivo segn los criterios del DSM o ICD 2. Consumacin del suicidio Medidas secundarias de resultado a. Sntomas de depresin (en escalas de calificacin de depresin estandarizadas, validadas, fiables) b. Medidas de resultado relacionadas con el suicidio (como un comportamiento relacionado con el suicidio y la ideacin suicida segn se defini en la revisin de la FDA) c. Funcionalidad, Children's Global Assessment Scale (CGAS) (Escala de Evaluacin Global para Nios) (acadmica, cognoscitiva, social [con inclusin de amigos y familiares]) d. Cumplimiento del protocolo del ensayo (como una medida aproximada para la aceptabilidad del tratamiento) e. Resultados adversos Cuando se utilizaron diferentes escalas de calificacin de la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo, con el objeto de agrupar los resultados, se eligi una nica mejor medida de resultado disponible para cada ensayo segn la jerarqua creada por Hazell y colegas (Hazell 2002) en base al trabajo de Petti (Petti 1985). El orden de la seleccin se determin segn las calificaciones de las medidas de acuerdo con cinco criterios: idoneidad para los nios y adolescentes; fiabilidad; validez conceptual; concordancia con la entrevista clnica; antecedentes en investigacin psicofarmacolgica (Hazell 2002; Petti 1985)) La jerarqua de la seleccin para el anlisis, y el nmero de criterios cumplidos por cada escala de calificacin (entre parntesis), fueron del siguiente modo: 1. Entrevistas de diagnstico clnico estructuradas o semiestructuradas como el Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children (Kiddie-SADS) (Esquema para los Trastornos Afectivos y Esquizofrenia para los Nios en Edad Escolar), mediante el uso del informe del nio en primer lugar, o del padre si no se dispuso del informe del nio (5) 2. La Children's Depression Rating Scale (CDRS) (4)
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3. El Bellevue Index of Depression (BID) (ndice Bellevue de Depresin) (3) 4. El Children's Depression Inventory (CDI)(Inventario de Depresin Infantil) (3) 5. la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) (Escala de Calificacin de Depresin de Hamilton) (3) 6. la Depressive Adjective Checklist (DACL) (Lista de Verificacin de Adjetivos Depresivos) (2) ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Para ms informacin ver: estrategia de bsqueda del grupo Colaborador de Revisin de Depresin, Ansiedad y Neurosis (Depression, Anxiety and Neurosis Collaborative Review Group) Bases de datos electrnicas El Coordinador de Bsqueda de Ensayos realiz bsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del grupo CCDAN mediante el uso de los siguiente trminos: Age Group = (Children or Adolescent) and Intervention = ("Selective Serotonin Reuptake Inhibitors" or Alaproclate or Citalopram or Escitalopram or Femoxetine or Fluoxetine or Fluvoxamine or Paroxetine or Sertraline) and Diagnosis =(Depress* or Dysthymi*) Se realiz una bsqueda de las siguientes bases de datos electrnicas: MEDLINE (1966 - octubre 2005) PSYCINFO (1886-octubre 2005) CENTRAL en The Cochrane Library, nmero 2, 2004 Los siguientes trminos de bsqueda se utilizaron en MEDLINE (ver tablas adicionales para la estrategia de bsqueda para las otras bases de datos, Tabla 01) hasta octubre 2005: 1. exp Serotonin Uptake Inhibitors/ 2. (serotonin adj (uptake or reuptake or re-uptake)).mp 3. ssri$.mp 4. alaproclat$ or citalopram or escitalopram or femoxetin$ or fluoxetin$ or fluvoxamin$ or paroxetin$ or sertralin$ 5. or/1-4 6. clinical trial.pt 7. (random$ or rct$).mp 8. ((singl$ or doubl$) adj5 (blind$ or mask$)).mp 9. PLACEBOS/ 10. placebo$.mp 11. Cross-Over Studies/ 12. (crossover$ or cross over$ or cross-over$).mp 13.or/6-12 14.5 and 13 15. limit 14 to all child<0-18> Se hicieron bsquedas en las bases de datos de Internet, incluyendo el National Research Register (http://www.update-software.com/National/nrr-frame.html), Clinical Trials (http://www.clincaltrials.gov/ct/gui/c/r) y Current
Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com). Adems, se hicieron bsquedas en las bases de datos de ensayos de compaas farmacuticas. Listas de referencias Se realiz una bsqueda de las listas de referencias de los artculos y de otras revisiones recuperadas en la bsqueda. Bsquedas manuales Bsqueda manual en revistas especializadas: se identificaron las revistas principales con mayor probabilidades de contener ensayos en esta rea mediante MEDLINE y los expertos de contenido en el rea. Se realizaron bsquedas manuales en estas revistas cuando no se realizaron bsquedas manuales en ellas y estaban localmente disponibles. Resmenes de congresos Se buscaron los resmenes de congresos para la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Comunicacin personal A fin de asegurar la identificacin de la mayor cantidad de ECAs y ensayos clnicos controlados (ECCs) posibles, se consult a los autores de los ensayos incluidos y a otros expertos para averiguar si conocan algn ECA / ECC publicado o no publicado en esta rea, an no identificado. MTODOS DE LA REVISIN Seleccin de estudios Dos revisores (SH y MP) realizaron la seleccin de los ensayos para la inclusin en la revisin de forma independiente, despus de emplear la estrategia de bsqueda descrita con anterioridad. Cuando un ttulo o resumen pareci describir un ensayo elegible para su inclusin, se obtuvo y se inspeccion el artculo completo a fin de evaluar la relevancia para esta revisin en base a los criterios de inclusin. Las razones para la exclusin de ensayos aparecen en la tabla "Caractersticas de los estudios excluidos". Evaluacin del riesgo de sesgo Se evalu el riesgo de sesgo en los ensayos incluidos mediante el uso de las calificaciones de calidad desarrolladas por Moncrieff y colegas (Moncrieff 2001). Todas las evaluaciones de la calidad de los ensayos fueron realizadas independientemente por los revisores (SH, PS y AW). Las discrepancias se resolvieron mediante un cuarto autor de la revisin (JM). Adems, el riesgo de sesgo se evalu mediante la utilizacin de un conjunto de criterios propuestos presentados en el Seminario Cochrane, Melbourne 2005. La evaluacin se presenta en una tabla adicional (Table 02)). No se utiliz una puntuacin formal; sino que los tems considerados como una fuente importante de sesgo se informaron en la Tabla "Estudios incluidos" y en Tabla 02. Tratamiento de los datos
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Los revisores (SH, PS y AW) extrajeron de forma independiente la informacin sobre cada ensayo, como las caractersticas de calidad y los detalles con respecto a los participantes, las intervenciones, las comparaciones y las medidas de resultado y todo desacuerdo se resolvi mediante un cuarto revisor (MP) (Tabla "Estudios incluidos"). Esta informacin sobre los ensayos incluidos proporciona un contexto para la discusin sobre la fiabilidad, validez interna y externa de los resultados. Dos revisores (SH y PA) extrajeron los datos para las medidas de resultado primarias y secundarias de forma independiente y los desacuerdos se resolvieron mediante la consulta con un tercer revisor (JM). Se buscaron datos adicionales de los autores principales de los ensayos que parecieron cumplir con los criterios de elegibilidad cuando los aspectos de la metodologa fueron inciertos, o cuando existieron datos que faltaban o se presentaron de una forma no apropiada para el metanlisis. Se estableci contacto con las compaas farmacuticas o se realizaron bsquedas en sus sitios en la red a fin de obtener informacin o datos adicionales cuando los investigadores no tuvieron acceso a los mismos. Post hoc, se decidi extraer las medidas de resultado relacionadas con el suicidio del informe de la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) en lugar de los informes de los ensayos individuales recuperados en la bsqueda de la revisin actual. La MHRA produjo un informe en la red (www.mhra.gov.uk/) que resume los resultados de los ensayos sobre los ISRS (excepto dos ensayos Wagner 2006; TADS 2004). Tambin produjo dos informes adicionales, uno sobre los resultados relacionados con el suicidio y uno sobre las caractersticas de los ensayos (Hammad 2004; Dubitsky 2004). El informe de los resultados relacionados con el suicidio incluye resultados para 25 ensayos sobre los ISRS para una variedad de trastornos en los nios y adolescentes. Los resultados relacionados con el suicidio se definieron despus de un proceso cuidadoso de definicin por parte de un panel experto, donde un grupo de diez expertos en suicidio decidi de forma independiente y cegada sobre todos los eventos adversos (EA) relacionados con el suicidio identificados por los patrocinadores de los ensayos sobre los ISRS, todos los EA graves y todas las lesiones accidentales. Estos expertos fueron reunidos por la Universidad de Columbia y dirigidos por el Dr. Kelly Posner. Los resultados relacionados con el suicidio incluyeron "un comportamiento suicida definitivo / ideacin suicida" (pg 8, Hammad 2004) y cuando se registr ms de un evento para un individuo, se utiliz el evento ms grave. Existieron algunas discrepancias entre las clasificaciones de los patrocinadores y la clasificacin del panel de expertos (con el agregado de 22 eventos nuevos y la exclusin de 26 eventos viejos). En total, no existi ningn suicidio consumado en ninguno de los ensayos. Los resultados se agruparon mediante el uso del metanlisis y se concluy que existi un mayor riesgo de suicidio cuando se combinaron los grupos (aunque ningn ensayo individual mostr riesgos estadsticamente
significativos). El informe destac como importante que ninguno de estos ensayos present el poder estadstico adecuado para un anlisis sobre seguridad. Mediante la utilizacin de la definicin desarrollada por el panel de expertos de la MHRA, se extrajeron los resultados relacionados con el suicidio de los ensayos sobre los trastornos depresivos a partir del informe de la MHRA (Hammad 2004) para su inclusin en el metanlisis de esta revisin. La utilizacin de los datos del informe de la MHRA permiti superar la dificultad ocasionada por el informe inconsistente de estos resultados entre los informes de los ensayos. Dado el nmero pequeo de eventos en los ensayos individuales, y que no existen pruebas definitivas sobre una diferencia en la efectividad o perfil de seguridad para los diferentes compuestos de ISRS en los adultos (Cipriani 2005), se tom la decisin post hoc de agrupar los datos entre el tipo de frmaco para estimar el riesgo de un evento relacionado con el suicidio para los participantes tratados con cualquier ISRS. Para cada frmaco, se estim el riesgo relativo de experimentar eventos adversos (cuando se inform un recuento de todo evento adverso; ). Sin embargo, dadas las inconsistencias en la obtencin de datos de estos eventos entre los ECAs, los riesgos relativos pueden no ser comparables entre los frmacos (Tabla 03). Anlisis de los datos El anlisis estadstico se realiz segn las guas para el anlisis estadstico en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2005). Las estadsticas de resumen se agruparon de forma estadstica mediante el uso de los mtodos metanalticos implementados en Review Manager (RevMan 4.2). Para los resultados dicotmicos, como las tasas de respuesta y los efectos adversos, se agruparon los resultados de cada ensayo mediante el uso de un metanlisis de efectos fijos (Mantel 1959) y se expresaron como cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza del 95%. Para los metanlisis donde existi un nmero de ensayos suficiente (p.ej. todo ISRS versus placebo), los modelos de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) tambin fueron adecuados. Cuando la estadstica de resumen agrupada difiri de forma clnica entre los modelos, este hecho se inform. Se realiz una decisin post hoc de no calcular el nmero necesario a tratar para beneficiar (NNTB) y el nmero necesario a tratar para daar (NNTD) por varias razones. En primer lugar, el NNTB y el NNTD dependen de la prevalencia de la enfermedad en la poblacin. Dados los criterios de exclusin aplicados en estos ensayos, la prevalencia observada en el grupo placebo presenta pocas probabilidades de ser similar a la observada en la poblacin que se presenta para el tratamiento. Por lo tanto, el NNTB y el NNTD calculados podran proporcionar resultados engaosos. En segundo lugar, segn se mencion en la revisin, la medida de resultado "respuesta" es sumamente difcil de interpretar dado que se
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defini de varias maneras entre los ECAs; y ocasionalmente no est claro si posee importancia clnica. El clculo del NNTB mediante el uso de este resultado aportara una importancia indebida al resultado. Para los resultados continuos, como la gravedad de los sntomas de depresin, la mayora de los ensayos inform las estimaciones de los efectos del tratamiento a partir de modelos de regresin linear mltiples. Estos modelos se ajustaron para varios factores como la edad, el sexo y el valor inicial del resultado. Las estimaciones del tratamiento de estos ensayos se agruparon mediante el uso de un metanlisis de efectos fijos (varianza inversa). Los valores de p y los intervalos de confianza para el efecto del tratamiento se convirtieron en errores estndar y se introdujeron en RevMan mediante el uso de la varianza inversa genrica. Cuando no se dispuso de los datos, se estableci contacto con los autores ("Caractersticas de los estudios incluidos"). La heterogeneidad de las estimaciones de la intervencin se evalu mediante la inspeccin visual de la dispersin en los diagramas de bosque (forest plot) y mediante la estadstica I2 (Higgins 2003)). Se investig la posibilidad de sesgo de publicacin mediante el uso de dos grficos en embudo (funnel plot) para las medidas de resultado de "respuesta" y comportamiento relacionado con el suicidio. La eleccin de estos resultados se bas en su disponibilidad para la mayora de los ensayos incluidos. Existen indicios de que los nios y adolescentes pueden responder de forma diferente a la intervencin farmacolgica; p.ej., los antidepresivos tricclicos orales versus placebo reducen los sntomas en los adolescentes de forma significativa pero no en los nios (Hazell 2002)). Por este motivo, se realizaron anlisis de subgrupos segn la edad, donde los nios y adolescentes se definieron como participantes de entre aproximadamente seis a 12 y 13 a 18 aos de edad respectivamente ("Caractersticas de los estudios incluidos"). Para la mayora de los ensayos, las estimaciones del efecto del tratamiento se presentaron para los nios y adolescentes por separado. Cuando no fue el caso, se cre otro subgrupo que contuvo tanto a nios como a adolescentes. Se planific a priori realizar anlisis de subgrupos en base al trastorno depresivo (mayor versus trastorno distmico y "depresin doble"), el sexo y la comorbilidad. Sin embargo, debido a los datos limitados, no se realizaron los anlisis sobre estos subgrupos. No se realizaron los anlisis de sensibilidad planificados a priori en base a la financiacin farmacutica y los criterios de inclusin (diagnstico clnico versus escalas de calificacin de depresin) dado que la mayora de los ensayos fue financiada por las compaas farmacuticas, y ningn ensayo utiliz escalas de calificacin como criterios de inclusin. No se realiz un anlisis de sensibilidad planificado a priori en base a las tasas de desercin dado que existieron tasas razonablemente altas de
desercin en todos los ECAs incluidos (19% a 38% Tabla 04). Por lo tanto, para todos los ensayos existi la posibilidad de sesgo en las estimaciones del efecto del tratamiento. La decisin de un punto de corte que medira el grado de este sesgo habra sido una decisin arbitraria. Adems, un punto de corte no habra tenido en cuenta la disparidad potencial en las tasas de desercin entre los brazos de tratamiento que podran ser potencialmente ms predictivas para el sesgo que la tasa de desercin total. Todos los ensayos utilizaron el mtodo de imputacin de datos de la ltima observacin considerada (LOCF, en ingls, last observation carried forward), o sea, el ltimo valor observado para un participante perdido durante el seguimiento se asigna como el valor de seguimiento. Algunos ensayos tambin informaron las estimaciones del efecto del tratamiento a partir de los datos de los casos observados (CO). Las estimaciones del efecto del tratamiento calculadas a partir de ambos conjuntos de datos pueden exagerarse o desvalorizarse cuando existe desercin. Como un anlisis post hoc, cuando fue posible, se compararon las estimaciones del efecto del tratamiento calculadas a partir del agrupamiento de: en primer lugar, las estimaciones del efecto del tratamiento calculadas de conjuntos de datos cuando se utiliz la LOCF; y en segundo lugar, las estimaciones del efecto del tratamiento calculadas a partir de conjuntos de datos con los datos de los CO. Los datos que no pudieron agruparse de forma estadstica, como la informacin sobre la comorbilidad, se presentaron en las tablas y se describieron en la seccin de resultados y discusin. Descripcin cronolgica La actualizacin de la revisin se presentar para la revisin editorial despus de dos aos de la publicacin de la revisin. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS De estos estudios recuperados en la bsqueda, 12 fueron elegibles para su inclusin. Se pudieron extraer y agrupar en uno o ms metanlisis los datos de diez de estos estudios. Se ubic mediante la bsqueda el informe publicado en la red de la Medicines and Healthcare Product Regulatory Agency (MHRA), que resume la mayora de los ensayos clnicos sobre los ISRS para el trastorno depresivo mayor en nios y adolescentes. Se buscaron datos adicionales de los investigadores de los ensayos, pero en muchos casos la compaa farmacutica que financi el ensayo fue la nica con acceso a estos datos. SmithKlineBeecham haba publicado sus tres ensayos sobre la paroxetina (Keller 2001; Milin 2004; Paroxetine Study 3) en la red (http://www.gsk.com/media/paroxetine.htm). Eli Lilly proporcion datos adicionales para un ensayo sobre la fluoxetina (Emslie 2002). Originalmente, varios ensayos no fueron publicados p.ej. slo se dispuso del ensayo sobre el escitalopram como un informe breve en el sitio de la farmacutica Forest, el ensayo Milin fue un ensayo no publicado, y un ensayo sobre la
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paroxetina slo estuvo disponible en el la red en el sitio de la MHRA. Despus de la realizacin de la bsqueda inicial, Wagner y colegas publicaron el ensayo sobre el escitalopram y se incluy la informacin adicional de este informe del ensayo. (Wagner 2006). Beard y colegas (2006) publicaron el ensayo Milin y Emslie y colegas (2006) publicaron el estudio paroxetina 3. Nuevamente, posterior a la bsqueda, se public un ensayo anteriormente informado slo en el informe de la MHRA en la red (Von Knorring 2006). Sin embargo, el informe publicado proporcion poca informacin adicional al informe de la MHRA y no present ningn dato utilizable en el metanlisis (Von Knorring 2006). Un informe de ensayo publicado incluy los resultados de dos ensayos; (Wagner Study 1&2), slo se dispuso de los datos para los ensayos individuales a partir del informe de la MHRA (Wagner Study 1&2). El ensayo de Simeon se interrumpi de forma prematura debido a un reclutamiento lento; se obtuvo alguna informacin acerca del ensayo a partir del informe escrito y alguna informacin del informe de la MHRA (Dubitsky 2004)). Los ensayos fueron en general multicntricos, e incluyeron datos de muchos pases (Dinamarca, Estonia, Alemania, Noruega, Suecia, Suiza, Argentina, Blgica, Holanda, Italia, Mxico, Sudfrica, Espaa, Emiratos rabes Unidos, el Reino Unido, India, Costa Rica, EE.UU., Canad). Todos los ensayos compararon los ISRS con un placebo o incluyeron brazos de tratamiento con estas comparaciones (TADS). Haba tres ensayos de paroxetina (Keller 2001; Milin 2004; Paroxetine Study 3), cuatro ensayos de fluoxetina (Emslie 1997; Emslie 2002; Simeon 1990; TADS 2004), dos ensayos sobre el citalopram (Von Knorring 2006; Wagner 2004), uno sobre el oxalato de escitalopram (el componente teraputicamente activo del citalopram) (Wagner 2006), y dos ensayos sobre la sertralina (Wagner Study 1&2). Participantes La mayora de los ensayos, excepto los que estudiaron la fluoxetina, facilitaron poca informacin sobre sus estrategias de reclutamiento. De los ensayos que las proporcionaron, Emslie 2002 y TADS 2004 utilizaron la publicidad en los medios. Emslie 1997declar que no se utilizaron los medios como forma de reclutamiento ("Caractersticas de los estudios incluidos"). Existieron cinco ensayos sobre los adolescentes (Von Knorring 2006; Keller 2001; Milin 2004; Simeon 1990TADS 2004) con un rango de edad de 12 o 13 a 17 o 18, y siete estudios sobre nios y adolescentes (Emslie 1997; Emslie 2002; Wagner 2006; Paroxetine Study 3; Wagner 2004; Wagner Study 1&2) con un lmite de edad mnimo de entre seis y ocho aos. La edad media vari de 14,6 a 16,0 aos y 11,9 a 12,7 aos en los ensayos sobre adolescentes y nios y adolescentes respectivamente ("Caractersticas de los estudios incluidos"). En cinco ensayos, existieron proporciones similares de mujeres y hombres (Emslie 1997, Emslie 2002, Simeon 1990, Wagner 2006, y Paroxetine Study 3) y en dos ensayos, esta proporcin fue de casi el doble de mujeres (Keller 2001 y Milin 2004). En
Wagner 2004 y Wagner Study 1&2 (dos ensayos informados juntos), existi un desequilibrio en la proporcin de mujeres entre los grupos, con una mayor proporcin de mujeres en el grupo de tratamiento. El estudio TADS 2004 no proporcion informacin sobre el sexo segn el brazo de tratamiento. Un estudio no proporcion informacin sobre el sexo (Von Knorring 2006)). En los ensayos sobre la fluoxetina no existi ningn desequilibrio en cuanto al sexo entre los grupos ("Caractersticas de los estudios incluidos"). Todos los ensayos investigaron el trastorno depresivo mayor y todos, excepto Von Knorring 2006 , declararon que los diagnsticos se basaron en una entrevista clnica estructurada como la K-SADS-P y L. Tres ensayos basaron los diagnsticos en los criterios del DSM-III o DSM-III-R (Emslie 1997; Keller 2001; Simeon 1990) y los restantes en los criterios del DSM-IV. Un ltimo ensayo (Von Knorring 2006), en contraposicin a todos los otros ensayos, slo utiliz una entrevista clnica de cinco minutos con los padres. Adems de una entrevista de diagnstico, la mayora de los ensayos (excepto Paroxetine Study 3) utiliz una puntuacin de corte sobre una medida de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo para establecer la elegibilidad. Emslie 1997; Emslie 2002; Wagner 2006;y Wagner 2004 utilizaron un punto de corte mayor que 40 en la CDRS-R, mientras que para TADS 2004 y Wagner Study 1&2 el punto de corte fue 45. En Von Knorring 2006 se utiliz el Childrens Depression Inventory (CDI) (Inventario de Depresin Infantil) con puntos de corte mayores que 21 y 16 para las nias y los nios respectivamente. Se utiliz una puntuacin mayor que 12 o 20 en la escala HAM-D en Keller 2001 y Simeon 1990 respectivamente, y se us una puntuacin mayor que 16 en la escala MADRS en Milin 2004. Algunos ensayos tambin utilizaron una medida de funcionalidad para confirmar el diagnstico (Von Knorring 2006; Keller 2001; Milin 2004; Wagner Study 1&2)). Algunos ensayos incluyeron un proceso de cribado realizado durante una a tres semanas (Emslie 1997; Emslie 2002; Keller 2001; Paroxetine Study 3; TADS 2004; Wagner Study 1&2). Un informe de la MHRA describi el proceso como ms extenso para tres de estos ensayos (Emslie 1997; Emslie 2002; Keller 2001) pero no describi lo que signific. Sin embargo, la investigacin adicional revel un proceso de cribado que incluy hasta tres entrevistas de diagnstico independientes, y que se realiz durante un perodo de hasta tres semanas. En seis ensayos, todos los participantes se trataron con placebo por un perodo introductorio y se excluyeron a los participantes con trastorno depresivo que mejoraron durante este tiempo (Emslie 1997; Emslie 2002; Milin 2004; Simeon 1990; Wagner 2004; Wagner 2006)). Los autores de todos los informes, excepto uno (Simeon 1990) describieron la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo al inicio para los grupos de tratamiento y placebo. Las puntuaciones medias de gravedad de los ensayos individuales varan de 54,5 a 65,5 en la CDRS-R (rango 17 a 113) y de 25,9 a 32,5 en la puntuacin de depresin de la K-SADS de 9 tems
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(rango 9 a 56) (ver "Caractersticas de los estudios incluidos"). Para todos los ensayos, no existi ningn desequilibrio clnicamente importante entre los grupos de tratamiento en la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo al inicio. En ocho de los ensayos, se dispuso de los datos para las enfermedades comrbidas as como para el trastorno depresivo mayor (Emslie 1997; Emslie 2002; Keller 2001; Milin 2004; Paroxetine Study 3; TADS 2004; Wagner 2004; Wagner 2006) (ver Tabla 05). La comorbilidad puede afectar el resultado clnico (Birmaher 1996; Kovacs 1989). Algunos ensayos (Keller 2001 y TADS 2004) presentaron los datos sobre la proporcin de jvenes con alguna enfermedad comrbida. En otros ensayos, se present el porcentaje de jvenes que experimentaron diferentes tipos de enfermedades comrbidas. En estos ensayos, se demostr que los trastornos de ansiedad fueron los trastornos comrbidos ms frecuentes, seguidos de los trastornos distmicos y los trastornos del comportamiento disruptivo (trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno negativista desafiante [ODD, por sus siglas en ingls, disruptive behaviour disorders] y el trastorno de la conducta [TC]), y el trastorno por dficit de atencin e hiperactividad [TDAH]). Varios ensayos excluyeron algunos trastornos comrbidos. En todos los ensayos, los criterios de exclusin incluyeron las caractersticas psicticas o trastorno psictico y el abuso de sustancias o dependencia. En todos, excepto en tres ensayos Paroxetine Study 3; Simeon 1990; TADS 2004) se excluyeron la anorexia nerviosa y la bulimia; en todos, excepto en tres ensayos (Emslie 1997; Emslie 2002; Simeon 1990) se excluy el trastorno generalizado del desarrollo. Seis ensayos excluyeron los trastornos exteriorizados (trastorno del comportamiento disruptivo, ODD y TC) y TDAH (Von Knorring 2006; TADS 2004; Wagner 2004; Wagner Study 1&2; Wagner 2006). Todos los ensayos, excepto dos, excluyeron de forma especfica al inicio a los participantes considerados en riesgo de suicidio (Von Knorring 2006; Emslie 1997) (Hammad 2004). Cinco ensayos excluyeron a los participantes con intentos de suicidio previos (TADS 2004; Wagner 2004; Wagner Study 1&2; Wagner 2006) (Hammad 2004). Existi inconsistencia entre el informe de la MHRA (Hammad 2004) y el informe de los ensayos con respecto a la ideacin suicida como un criterio de exclusin. El informe de la MHRA (Hammad 2004) declara que los antecedentes de ideacin suicida no fueron un criterio de exclusin en ninguno de los ensayos incluidos en su informe, sin embargo, el informe en lnea SmithKline Beecham de Milin 2004 indica que se excluyeron a los participantes con una ideacin suicida grave y Keller 2001 indica que se excluyeron a los participantes con ideacin suicida grave con un objetivo o plan especfico. En muchos de los ensayos, el "riesgo de suicidio" fue un criterio de exclusin, sin embargo, no existe informacin sobre cmo se realiz esta evaluacin ni sobre los criterios en los que se bas. La MHRA realiz un anlisis estratificado basado en los antecedentes de intento de suicidio o ideacin suicida para investigar si el riesgo de intento de suicidio o la ideacin para los participantes que recibieron los
ISRS vari segn el estrato. Concluy que no existieron pruebas sobre este hecho (Hammad 2004)). Intervenciones La mitad de los ensayos excluy a los participantes que previamente no respondieron al tratamiento con ISRS (Emslie 2002; Paroxetine Study 3; TADS 2004; Wagner 2004; Wagner Study 1&2; Wagner 2006). Slo dos ensayos (Von Knorring 2006; Simeon 1990) declararon que se incluyeron a pacientes hospitalizados, aunque el informe de la MHRA (Dubitsky 2004) indica que Simeon 1990slo incluyeron a pacientes ambulatorios. El perodo de tratamiento de los ensayos incluidos fue entre siete y 12 semanas. Las medidas de eficacia se recopilaron durante el perodo de tratamiento y durante la finalizacin del ensayo. Cuatro ensayos (Emslie 1997; Emslie 2002; Keller 2001; Wagner 2004) describieron una fase de continuacin. Emslie 1997 declar que despus de las ocho semanas de tratamiento intensivo, no se control el tratamiento y los participantes se siguieron a seis y 12 meses. En un informe posterior Emslie 2002 describe dos fases adicionales, una para los participantes que no respondieron y una para la prevencin de recurrencia, ambas de las cuales se cegaron. Keller 2001 seal que al final del tratamiento intensivo (ocho semanas), los pacientes que respondieron continuaron con el tratamiento cegado (paroxetina, imipramina o placebo) durante seis meses ms, y se les retir la medicacin a los que no respondieron y se los elimin del estudio. Wagner 2004 indic que existi un estudio de extensin de diseo abierto de 24 horas. Con excepcin de dos ensayos (Emslie 1997; Emslie 2002), se utiliz un programa de dosificacin flexible. Un estudio incluy un grupo de comparacin adicional que recibi imipramina, as como el grupo placebo (Keller 2001)). Medidas de resultado La remisin del trastorno depresivo fue la medida de resultado primaria de la revisin, sin embargo, pocos estudios utilizaron entrevistas de diagnstico para establecerla. Cuando este resultado se public, los investigadores lo definieron como un nivel de mejora en los sntomas de depresin en las escalas evaluadas por el mdico. La escala y el punto de corte utilizado para definir este nivel de mejora variaron entre los ensayos. Todos los ensayos informaron la respuesta, sin embargo, nuevamente, la escala y el punto de corte se defini de varias maneras entre los ensayos y en general, pero no siempre, de una magnitud pequea en comparacin con la remisin. En general, la respuesta se defini como una puntuacin en la CGI (Clinical Global Impression) (Impresin Clnica General) de 1 o 2 Paroxetine Study 3; TADS 2004; Wagner 2006) o una disminucin en la CDRS-R (30% a 50%) (Wagner, 2003, Emslie 1997; Emslie 2002) una disminucin de 50% en la MADRS o cambio (magnitud no especificada) en la K-SADS (Milin 2004), una puntuacin de 28 o menos en la CDRS-R (Wagner 2004; Wagner 2006), una puntuacin de 8 en la HAM-D, o una reduccin de 50% en la HAM-D (Keller 2001)).
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La definicin de respuesta en uno de los estudios sobre el citalopram (Wagner 2004) y en el estudio sobre el escitalopram (Wagner 2006) fue equivalente a la de la remisin (CDRS-R = 28) en dos de los ensayos sobre la fluoxetina (Emslie 1997; Emslie 2002). El otro estudio sobre el citalopram (Von Knorring 2006) defini la remisin como una puntuacin en la Montgomery Asperg Depression Rating Scale (Montgomery & Asberg, 1979) (Escala de Calificacin de Depresin de Montgomery Asberg) menor que 12. La publicacin de los documentos de los estudios sobre la sertralina (Wagner, 2003), no incluy la remisin, sin embargo, la MHRA inform estos datos mediante el uso de una definicin de los participantes que ya no cumplieron con los criterios del DSM-IV para el TDM. Dado que la remisin es, en la mayora de los casos, un punto de corte, diferente a la respuesta slo en la magnitud, debe observarse que estos datos se correlacionan y no se extrajeron o informaron en esta revisin, pero se discuten para destacar cmo la definicin puede afectar potencialmente la medida de resultado y como un resultado, el informe de los resultados de los ensayos La gravedad de los sntomas del trastorno depresivo se midi de varias maneras en los ensayos. Se utilizaron dos medidas primarias: 1. La CDRS-R (Emslie 1997; Emslie 2002; Paroxetine Study 3; TADS 2004; Wagner 2004; Wagner Study 1&2; Wagner 2006); 2. La K-SADS (Von Knorring 2006; Keller 2001; Milin 2004)). La HAM-D se utiliz en el ensayo Simeon. Las medidas de funcin incluyeron la Global Assessment of Functioning (GAF) (Evaluacin global de Funcionalidad) (Von Knorring 2006; Emslie 2002; Paroxetine Study 3), la Children's Global Assessment Scale (Emslie 1997; Milin 2004; TADS 2004; Wagner Study 1&2; Wagner 2006), y la Autonomous Functioning Checklist (Lista de Verificacin en Funcionalidad Autnoma) (Keller 2001)). La CGI tambin se utiliz en muchos ensayos. Cada uno de los ensayos calific e inform los resultados relacionados con el suicidio de diferentes formas. Segn se describe en la seccin de mtodos, se realiz una decisin post hoc de utilizar los datos proporcionados en un informe de la MHRA (Hammad 2004), basado en un reanlisis de los resultados informados en los ensayos por un equipo de expertos en comportamientos relacionados con el suicidio, reunidos por la Universidad de Columbia. Descripcin de las medidas utilizadas en los ensayos La Children's Depression Rating Scale (CDRS-R) evala 17 reas de los sntomas. Los 14 primeros tems se califican en base a las respuestas a las preguntas de la entrevista proporcionadas por el nio o un informante adulto que conoce bien al nio y se califican para las dos semanas anteriores y de forma actual. Las tres reas de sntomas restantes (impresin facial de depresin, habla desinteresada e hipoactividad) las califica el mdico en base al comportamiento no verbal del nio en la habitacin. Cada sntoma se califica en una escala de 5 o 7 puntos. Para los tems 1 a 14, las calificaciones ms altas del
nio, el padre u otro cuidador, se consideran como las puntuaciones de los tems. La puntuacin total, o la puntuacin R-CDRS, es la suma de las puntuaciones de los 17 tems y posee un rango de 17 a 113. En las muestras estudiadas en el desarrollo de la escala (Poznanski 1996) las puntuaciones R-CDRS T medias (puntuaciones estandarizadas) fueron de 71, 58 y 53 para los participantes con un trastorno depresivo (en base a los criterios del DSM-III), otro trastorno psiquitrico (paciente ambulatorio) y ningn trastorno respectivamente. Esta escala se utiliza ampliamente, posee una fiabilidad interna adecuada, una buena fiabilidad en pruebas repetidas, una fiabilidad interevaluador de buena a excelente y es sensible a los efectos del tratamiento (Myers 2002)). La Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) es una escala evaluada por el mdico que evala los sntomas del trastorno depresivo en la ltima semana o los ltimos tres das. Esta escala se utiliza con menos frecuencia en comparacin con otras escalas de calificacin de la depresin. Consta de 10 tems que cubren la tristeza aparente, la tristeza informada, la tensin interna, el reposo reducido, la prdida del apetito, las dificultades para concentrarse, la apata, la incapacidad de sentir, los pensamientos pesimistas y los pensamientos suicidas. Cada uno de estos tems se califica entre 0 y 6 en base a la gravedad. El rango posible de puntuaciones es de 0 a 60; una puntuacin mayor indica depresin ms grave. Esta escala se dise especficamente para evaluar el resultado del tratamiento, pero sus propiedades psicomtricas no se examinaron de forma especfica en los adolescentes (Brooks 2001)). El mdulo de depresin del Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children, Present Episode Version (K-SADS-P) posee 9 tems sobre una escala ordinal, cuatro de los cuales constan de dos a tres subtems. Cada uno de los tems o subtems se califica de 0 a 4 o 6; los valores ms altos corresponden a una gravedad mayor. El rango de puntuacin es de 9 a 56. Los diversos tems calificados corresponden a las dos ltimas semanas para permitir el diagnstico segn los criterios del DSM-IV. Posee una fiabilidad razonable pero no se utiliza de forma frecuente para evaluar el resultado del tratamiento (Brooks 2001)). La Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression (HAM-D) consta de 17 preguntas de eleccin mltiple, cada una se califica de forma numrica en una escala de 0 a 2 o 4. La puntuacin puede variar de 0 a 42; una puntuacin mayor indica depresin ms grave. Los diversos tems se refieren a la gravedad del trastorno depresivo durante la ltima semana. La fiabilidad se informa como excelente; los estudios indican que posee sensibilidad a los efectos del tratamiento aunque se necesita investigacin adicional (Myers 2002)). La Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) es una escala de 7 puntos calificada por el mdico que evala la mejora global desde el inicio hasta el estado actual. La escala posee: 1. con mejora considerable 2. mucho mejor
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3. con mejora mnima 4. ningn cambio 5. mnimamente peor 6. mucho peor 7. con empeoramiento considerable La medida Global Assessment of Functioning (GAF) es una escala calificada por el mdico que evala el nivel de funcionalidad actual del paciente. Las puntuaciones varan de 1 a 90 (90 indica un buen funcionamiento en todas las reas). Existen pocos estudios sobre sus propiedades psicomtricas en las poblaciones de nios y adolescentes, sin embargo, una revisin reciente sugiere que presenta probabilidades de ser fiable cuando se la utiliza en la investigacin, segn el entrenamiento y la motivacin de los evaluadores (Schorre 2004)). La Children's Global Assessment Scale (CGAS) mide la funcionalidad social actual de un nio y la completa el mdico. El rango es de 1 a 100 con una puntuacin de 1 a 10 que indica una necesidad de supervisin constante y de 90 a 100 que indica una funcionalidad superior. La CGAS posee una confiabilidad adecuada y es sensible al cambio (Myers 2002)). La Autonomous Functioning Checklist es completada por el padre, y evala la autonoma del nio para realizar las actividades cotidianas. Consta de 78 preguntas agrupadas en cuatro categoras; 22 preguntas sobre la atencin propia y familiar; 20 preguntas sobre el tratamiento; 16 preguntas sobre las actividades recreativas; y 20 preguntas sobre las actividades sociales y vocacionales. Las tres primeras categoras se califican en una escala ordinal que vara de 0 ("no hace") a 4 ("hace cada vez que existe una oportunidad"). Mientras que las ltimas categoras constan de preguntas "s" (codificado como 1) y "no" (codificado como 0). Se calcula una puntuacin total y una subpuntuacin para las cuatro categoras; los valores ms altos indican un mayor grado de autonoma. Existe poca investigacin psicomtrica de esta medida. CALIDAD METODOLGICA El nmero de participantes asignados al azar en estos ensayos fue de entre 96 y 439. Un estudio se interrumpi de forma prematura (Simeon 1990). La tasa de desercin para los 12 ensayos vari entre 17% y 46% en los grupos control y 17% y 40% en los grupos de intervencin (ver Tabla 04). La diferencia en la desercin entre los brazos de tratamiento fue de especial inters en los ensayos sobre la fluoxetina (Tabla 04). Todos los autores declararon que se realizaron anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis) (ITT). Sin embargo, slo es posible una aplicacin total del anlisis del tipo intencin de tratar cuando se dispone de los datos de resultado completos para todos los participantes asignados al azar (Hollis 1999). Slo dos ensayos (Emslie 1997; TADS 2004) parecieron incluir a todos los pacientes asignados al azar en sus anlisis. En los otros ensayos, los anlisis se realizaron
con menos pacientes que el nmero de pacientes asignados al azar. Para la mayora de los ensayos, slo se incluyeron en los anlisis a los participantes que recibieron al menos una dosis de medicacin o placebo, o a los que se les realiz al menos una evaluacin de eficacia o de seguridad despus del inicio. No existi ningn informe completo sobre la ocultacin de la asignacin en ninguno de los ensayos incluidos. Todos los ensayos se describieron como "doble ciego" o con los brazos de tratamiento relevantes doble ciego (TADS). En dos ensayos (Emslie 1997; Emslie 2002) la descripcin del cegamiento indica que el ISRS y el placebo fueron idnticos. Tres ensayos describieron de forma deficiente el cegamiento, por lo que no est claro a lo que se refiere "doble ciego" (Von Knorring 2006; Simeon 1990; Wagner 2004; Wagner 2006). TADS 2004 indica que existieron evaluadores independientes tambin "cegados". Emslie 1997menciona que se ceg al personal de farmacia. No existi ningn informe sobre el xito del cegamiento en ninguno de los ensayos. No se discuti la posibilidad de que los mdicos o pacientes adivinaran la naturaleza de la intervencin en base a los efectos secundarios. Dado que los resultados se basaron en las calificaciones proporcionadas por los participantes y los mdicos, este hecho es una omisin importante. Existen algunas pruebas de sesgo de notificacin en algunos de los ensayos, aunque es difcil de evaluar en la mayora de los ensayos, dado que no siempre est claro si se proporcion un informe completo. El informe del ensayo de Emslie 2002 destaca las puntuaciones CDRS-R y las tasas de remisin en lugar de la tasa de respuesta, incluso cuando la tasa de respuesta fue la medida de resultado primaria identificada en la seccin de mtodos. Adems, el punto de corte utilizado para la tasa de remisin difiri del declarado en la seccin de mtodos. Emslie 1997 informa los resultados a las cinco semanas en lugar de los resultados durante la finalizacin del ensayo. En una carta al editor, Keller 2001 recibi crticas por cambiar la definicin de respuesta despus del anlisis de los datos a un punto de corte que mostr la efectividad del tratamiento (Jureidini 2003). En respuesta, Keller 2001 cambi su declaracin de hallar un efecto significativo a la declaracin de que los resultados mostraron una seal fuerte de eficacia (Keller 2003; Jureidini 2004). El informe de Wagner y cols. 2003 (Wagner Study 1&2) combina los resultados de dos ensayos e informa los resultados generales. Wagner 2006enfatiza los anlisis de subgrupos post hoc. El grfico en embudo (funnel plot) para la "respuesta" fue indicativo de sesgo de publicacin. Sin embargo, no fue el caso para el comportamiento relacionado con el suicidio. Las explicaciones sobre la simetra observada en el grfico en embudo para la "respuesta" incluyen sesgo de publicacin, calidad metodolgica deficiente de los estudios pequeos, heterogeneidad y azar. No es posible conocer cules de estos factores, o en combinacin, explican la asimetra observada. Sin embargo, los contribuidores potenciales podran ser la calidad metodolgica deficiente (p.ej., la "respuesta" definida
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de varias maneras entre los ensayos) y el azar, ya que existieron relativamente pocos ensayos. Dado que no se observ una asimetra para el comportamiento relacionado con el suicidio, la posibilidad de sesgo de publicacin no es tan preocupante. La mayora de los ensayos, con la excepcin de Emslie 1997, fueron financiados por compaas farmacuticas. El estudio TADS 2004fue financiado por un contrato de NIMH pero tuvo una "subvencin educacional sin restriccin de Eli Lily" (pg 531 de la publicacin 2003). Cinco ensayos evaluaron el grado de incumplimiento (Von Knorring 2006; Emslie 1997; Milin 2004; Paroxetine Study 3; TADS 2004). Los ensayos evaluaron el incumplimiento de diferentes maneras. Por ejemplo, Von Knorring 2006 y Wagner 2004 utilizaron niveles de citalopram en sangre en los participantes que recibieron el tratamiento, mientras que siete ensayos utilizaron el recuentos de pldoras (Emslie 1997; Emslie 2002; Keller 2001; Milin 2004; Paroxetine Study 3; Wagner Study 1&2), junto con un cuestionamiento directo en dos estudios (Emslie 1997; Emslie 2002). Dos estudios no proporcionaron ninguna informacin TADS 2004; Wagner 2006). El informe de la MHRA (Dubitsky 2004) proporciona una descripcin del cumplimiento para la mayora de los ensayos. RESULTADOS ISRS (como una categora) Medidas de resultado de eficacia Ningn ensayo inform sobre el trastorno depresivo como una medida de resultado y no se produjo ninguna muerte en ningn ensayo. Por lo tanto, slo se informaron las medidas secundarias de resultado (segn se definieron en el protocolo de la revisin). Estos resultados fueron la respuesta y una medida continua de la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo. La definicin de respuesta vari entre los ensayos, pero midieron algn nivel de mejora en una escala de calificacin de los sntomas depresivos. En total, en base a la respuesta, existi un aumento significativo en el porcentaje de pacientes que mejoraron cuando se trataron con un ISRS en comparacin con los pacientes del grupo placebo (RR 1,28; IC del 95%: 1,17 a 1,41). Aunque hubo gran heterogeneidad en esta medida de resultado (I2 = 57,5%), la mayora de las estimaciones fueron en la misma direccin, a favor del tratamiento con un ISRS (Figura 06.01). Se obtuvieron resultados similares a partir de un anlisis de efectos aleatorios (RR 1,31; IC del 95%: 1,13 a 1,51). Dos factores que contribuyen potencialmente a la heterogeneidad incluyen el uso de diferentes compuestos de ISRS y diferentes grupos etarios en los ensayos incluidos. Resultados relacionados con el suicidio (comportamiento de suicidio definitivo e ideacin suicida) En total, el riesgo de experimentar un resultado relacionado con el suicidio durante el tratamiento con un ISRS fue 80%
ms que durante el tratamiento con un placebo (RR 1,80; IC del 95%: 1,19 a 2,72). La estimacin del riesgo aument, aunque no de forma estadstica, para cada ISRS (Figura 06.02). No existieron pruebas de heterogeneidad (I2 = 0%). En el estudio TADS 2004 , la ideacin suicida se midi mediante el uso del Suicidal Ideation Questionnaire - Junior High School Version (SIQ-Jr) (Cuestionario de Ideacin Suicida - Versin para Escuela Intermedia). El informe del ensayo indic que existi una mejora consistente en las puntuaciones de ideacin suicida en los cuatro grupos de este estudio. En comparacin con el placebo, sin embargo, la fluoxetina sola no redujo de forma significativa las puntuaciones en esta medida (p = 0,36) (pg. 814 de la publicacin 2004), sin embargo, no se present ningn efecto del tratamiento. Del informe de la MHRA, se declar que Wagner 2004 indic que el citalopram fue superior al placebo en reducir la ideacin suicida en base al tem 13 de la CDRS-R, sin embargo, no se declar si este hecho fue significativo ni se proporcion una estimacin del efecto. Asimismo, el informe de la MHRA declar que para Von Knorring 2006el citalopram mostr una mejora levemente mayor en la ideacin suicida que el placebo, en base al tem nueve de la K-SADS-P. No se seal si esta mejora fue significativa y no se proporcion una estimacin del efecto. Los otros ensayos no declararon la medicin de la ideacin suicida mediante el uso de un tem de una escala de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo o una escala de ideacin suicida. ISRS segn el compuesto Paroxetina Medidas de resultado de eficacia Existieron tres ensayos sobre la paroxetina que incluyeron un total de 646 nios y adolescentes. Cuando se utilizaron los resultados de los anlisis que usaron los datos LOCF, no se registr ninguna diferencia estadsticamente significativa en el porcentaje de pacientes que mejor (en los criterios de "respuesta" segn se defini en el ensayo) entre los pacientes que recibieron paroxetina y los que recibieron placebo (RR 1,09; IC del 95%: 0,95 a 1,26) (Figura 01.01). La tasa de respuesta en los grupos de tratamiento en los tres ensayos vari entre 49% y 67% y las tasas de respuesta en los grupos placebo variaron entre 46% y 58%. Un ensayo present datos separados para los nios y adolescentes. De este ensayo no existieron pruebas para sugerir que la paroxetina fue efectiva para los nios (RR 0,96; IC del 95%: 0,62 a 1,48). La combinacin de los dos ensayos sobre los adolescentes con los datos de los adolescentes de un ensayo sobre nios y adolescentes, no mostr ninguna ventaja de la paroxetina sobre el placebo (RR 1,11; IC del 95%: 0,96 a 1,29) para los adolescentes. Un ensayo que inform la CDRS-R para los nios y adolescentes por separado no mostr ninguna diferencia estadsticamente significativa en las puntuaciones totales de la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo (efecto del
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tratamiento 1,60; IC del 95%: -2,24 a 5,44) (Figura 01.02), para los nios (efecto del tratamiento 5,27; IC del 95%: 0,00 a 10,54) o para los adolescentes (efecto del tratamiento -2,55; IC del 95%: -8,16 a 3,06). Los dos ensayos en adolescentes, que utilizaron la subescala K-SADS de 9 tems para medir la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo, no hallaron diferencias estadsticamente significativas entre los grupos (efecto del tratamiento -0,96; IC del 95%: -2,26 a 0,34) (Figura 01.03). Paroxetine Study 3 midi la funcionalidad mediante el uso de la GAF. Tanto para los nios como para los adolescentes, no existieron pruebas estadsticas de una diferencia para los participantes que recibieron paroxetina. Keller 2001midi la funcionalidad mediante el uso de la Autonomous Functioning Checklist en los adolescentes y no hall pruebas de un efecto del tratamiento. El metanlisis de los resultados de los ensayos que utilizaron los datos CO demostr un efecto del tratamiento estadsticamente significativo en el porcentaje de pacientes que respondi (RR 1,15; IC del 95%: 1,02 a 1,30) (Figura 02.01). Aunque la significacin estadstica de la estimacin del tratamiento difiri segn el mtodo de imputacin utilizado en los ensayos del componente (CO o LOCF), la diferencia no present relevancia clnica. Sin embargo, est claro que la alta desercin en los ensayos del componente repercute en los resultados. Para los nios, el efecto del tratamiento difiri de forma significativa segn el mtodo de imputacin utilizado en los ensayos del componente. el RR para la estimacin de la "respuesta" a partir de los datos de los CO fue de 1,32 (IC del 95%: 0,90 a 1,92) en comparacin con 0,96 (IC del 95%: 0,62 a 1,48) a partir de los datos LOCF. Esta estimacin se bas en un estudio que incluy a nios y adolescentes, y present una desercin de 28%. Para los adolescentes, el efecto del tratamiento fue similar cuando se estimaron los datos CO y LOCF (RR 1,13; IC del 95%: 0,99 a 1,29) para los datos CO versus 1,11 (IC del 95%: 0,96 a 1,29) para los datos LOCF. Las estimaciones del efecto del tratamiento para la gravedad de los sntomas del trastorno depresivo (CDRS-R) tanto para los nios como para los adolescentes variaron de forma significativa segn el mtodo de imputacin utilizado. En total, a partir de los datos CO, las estimaciones para los participantes que recibieron paroxetina fueron -0,59 ms bajas que las de los participantes que recibieron placebo (IC del 95%: -4,3 a 3,11) (Figura 02.02). Esta estimacin se compar con un aumento de 1,60 (IC del 95%: -2,24 a 5,44) cuando se utilizaron los datos LOCF. Dos ensayos sobre los adolescentes usaron la escala K-SADS como una medida de resultado. El agrupamiento de las estimaciones del tratamiento de estos ensayos mediante el uso de los datos CO produjo una estimacin del efecto del tratamiento similar a la de los datos LOCF. A partir de ambos mtodos de imputacin, no existieron pruebas de un efecto del tratamiento estadsticamente significativo (efecto del tratamiento de los datos LOCF -0,96; IC del 95%: -2,26 a 0,34) y efecto
del tratamiento de los datos CO -0,79 (IC del 95%: -2,05 a 0,46) (Figura 02.03). Resultados adversos En general, el porcentaje de participantes que completa un ensayo se considera como una medida aproximada de los efectos adversos globales del tratamiento. Para la paroxetina, este porcentaje no difiri de forma estadstica entre los grupos de tratamiento y placebo (RR 0,93; IC del 95%: 0,85 a 1,03) (Figura 01.07). Los eventos adversos fueron ms frecuentes para los participantes que recibieron paroxetina (RR 1,14; IC del 95%: 1,03 a 1,27) (Figura 01.08). Las cefaleas fueron efectos secundarios comunes en ambos grupos, como tambin lo fueron las nuseas y el mareo. Tambin se registraron somnolencia, insomnio y labilidad emocional. Cada ensayo inform los efectos secundarios de forma diferente, y se presenta un resumen de los eventos adversos informados en Tabla 03. Fluoxetina Medidas de resultado de eficacia Tres de los cuatro ensayos que investigaron la efectividad de la fluoxetina proporcionaron datos de resultado. Estos ensayos incluyeron un total de 527 nios y adolescentes. Hubo un aumento estadsticamente significativo en el porcentaje de participantes del grupo tratado con fluoxetina que respondi en comparacin con el grupo placebo (RR 1,86; IC del 95%: 1,49 a 2,32) (Figura 03.01). Las tasas de respuesta en los grupos de fluoxetina en los tres ensayos variaron entre 41% y 61% y en los grupos placebo entre 20% y 35%. Las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo en la CDRS-R para el grupo tratado con fluoxetina fueron tambin estadstica y significativamente inferiores que las puntuaciones en el grupo tratado con placebo al final del tratamiento (efecto del tratamiento -5,63; IC del 95%: -7,38 a -3,88) (Figura 03.02). La funcionalidad se inform mediante el uso de la CGAS en Emslie 1997 y la GAF en Emslie 2002. Ningn ensayo mostr una diferencia estadsticamente significativa en la funcionalidad (Figuras 03.03 y 03.04). Los datos del anlisis de subgrupos para los nios mostraron un porcentaje estadstica y significativamente mayor de nios del grupo tratado con fluoxetina que respondi en comparacin con el placebo (RR 2,43; IC del 95% [1,30 a 4,56]). En dos ensayos, las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo para los nios fueron estadstica y significativamente inferiores en el grupo tratado con fluoxetina (efecto del tratamiento -6,72; IC del 95%: -10,55 a -2,88 en la CDRS-R). Dos ensayos que investigaron la fluoxetina en los adolescentes proporcionaron algunas pruebas de una mejor respuesta para los que recibieron fluoxetina (RR 1,74; IC del 95%: 1,32 a 2,28). Los resultados agrupados de tres ensayos mostraron puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo estadstica y significativamente inferiores (CDRS-R) en los adolescentes tratados con fluoxetina (efecto del tratamiento -5,34; IC del 95%: -7,31 a -3,38). No existi
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ninguna diferencia estadsticamente significativa en la funcionalidad al final del tratamiento en los nios o los adolescentes (Figuras 03.03 y 03.04). No se informaron datos CO. Resultados adversos En base a un estudio, un nmero mayor de jvenes tratados con fluoxetina complet el protocolo del tratamiento en comparacin con los participantes tratados con placebo (RR 1,34; IC del 95%: 1,13 a 1,58) (Figura 03.06), pero hubo estadstica y significativamente ms eventos adversos para el grupo tratado con fluoxetina (RR 1,19; IC del 95%: 1,03 a 1,36) (Figura 03.07). No se pudieron extraer los datos sobre los resultados adversos para los ensayos de Emslie. En el ensayo TADS, se informaron los siguientes eventos adversos: cefaleas, diarrea, somnolencia, insomnio, inestabilidad emocional, y mana o hipomana. La cefalea fue el evento adverso ms informado; 12% y 9% de los participantes del grupo tratado con fluoxetina y los del grupo placebo experimentaron este evento adverso respectivamente. Todos los otros eventos adversos se informaron en menos de 3% de los participantes, con tasas similares observadas en ambos grupos. Los detalles se pueden encontrar en Tabla 03. Sertralina Medidas de resultado de eficacia Haba tres ensayos de sertralina. Estos ensayos se combinaron y se trataron como un nico ensayo en la publicacin (Wagner Study 1&2). El investigador declar que " los datos se agruparon en un anlisis combinado definido de forma prospectiva" (Wagner Study 1&2, pg 1035). El autor indic que este agrupamiento se planific a priori. Sin embargo, el informe de la MHRA present los resultados para los dos ensayos por separado. El metanlisis se basa en estos datos. En total, 364 personas jvenes fueron incluidas en los dos ensayos. No existi ninguna diferencia estadstica en el porcentaje de jvenes que respondi entre los grupos de tratamiento y placebo (RR 1,17; IC del 95%: 1,00 a 1,36) (Figura 04.01). El porcentaje de jvenes que respondi en el grupo tratado con sertralina y placebo fue de 69% y 59% respectivamente. Para este resultado, no se proporcionaron datos individuales para los nios y los adolescentes. Los datos del anlisis de subgrupos para nios sobre las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo en la CDRS-R no mostraron ninguna diferencia estadsticamente significativa en las puntuaciones entre el grupo tratado con sertralina y el grupo placebo (efecto del tratamiento -2,34; IC del 95%: -7,01 a 2,33) (Figura 04.02). Para los adolescentes, las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo fueron estadstica y significativamente inferiores en el grupo tratado con sertralina (efecto del tratamiento -4,56; IC del 95%: -8,79 a -0,32) (Figura 04.02). Cuando se combinaron estos subgrupos, las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo fueron estadstica y significativamente inferiores en el grupo tratado
con sertralina (efecto del tratamiento -3,56; IC del 95%: -6,69 a -0,42). La funcionalidad se midi mediante el uso de la escala CGAS y se inform para el grupo combinado. Los participantes del grupo tratado con sertralina presentaron una mejora en la funcionalidad, pero esta mejora no fue estadsticamente significativa (efecto del tratamiento 1,31; IC del 95%: -1,61 a 4,23) (Figura 04.03). No se informaron los datos CO. Resultados adversos No existi ninguna diferencia estadsticamente significativa entre los grupos en cuanto al porcentaje que complet el protocolo del tratamiento (RR 0,91; IC del 95%: 0,82 a 1,01) (Figura 04.05). No existieron datos sobre los resultados adversos generales. Las nuseas fueron el evento adverso ms frecuente informado por ambos grupos. Los efectos adversos que se informaron con relativa frecuencia incluyeron diarrea, vmitos e insomnio. Se inform la inestabilidad emocional pero no la mana / hipomana (ver Tabla 03). Citalopram Medidas de resultado de eficacia Dos ensayos, que incluyeron 435 jvenes, presentaron datos extrables sobre el porcentaje de jvenes que respondi. Se registr un aumento estadsticamente significativo en el porcentaje de participantes del grupo tratado con citalopram que respondi en comparacin con el grupo placebo (RR 1,30; IC del 95%: 1,02 a 1,67) (Figura 05.01). En los dos ensayos, el porcentaje de participantes de los grupos tratados con citalopram que respondi vari entre 36% y 46% y en los grupos placebo entre 24% y 38%. Las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo (CDRS-R) no fueron estadstica y significativamente inferiores en el grupo tratado con citalopram (efecto del tratamiento -2,13; IC del 95%: -4,95 a 0,69) (Figura 05.02). Un ensayo que inform la CDRS-R para los nios y los adolescentes por separado no mostr ninguna diferencia estadsticamente significativa en las puntuaciones de gravedad de los sntomas del trastorno depresivo para los nios (efecto del tratamiento -0,05; IC del 95%: -6,02 a 5,92) o para los adolescentes (efecto del tratamiento -2,60; IC del 95%: -6,86 a 1,66). Se dispuso de los datos sobre la mejora de la funcionalidad (CGAS) de un ensayo. Los datos del anlisis de subgrupos para los nios sobre la CGAS no mostraron ninguna diferencia estadsticamente significativa en las puntuaciones entre el grupo tratado con citalopram y el grupo placebo (efecto del tratamiento -1,80; IC del 95%: -6,89 a 3,29). Para los adolescentes, las puntuaciones de funcionalidad en la CGAS fueron estadstica y significativamente mayores en el grupo placebo (efecto del tratamiento 5,70; IC del 95%: 1,78 a 9,62). Cuando se combinaron estos subgrupos, no se hall ninguna diferencia
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significativa entre los grupos en cuanto a la funcionalidad (Figura 05.03). No se informaron los datos CO. Resultados adversos Un porcentaje menor de los participantes que recibieron un ISRS complet el ensayo (RR 0,89; IC del 95%: 0,78 a 1,00) (Figura 05.05). El porcentaje de participantes que experiment eventos adversos no difiri entre los grupos (RR 1,09; IC del 95%: 0,97 a 1,22) (Figura 05.06). La cefalea, las nuseas, la diarrea y el insomnio fueron los resultados adversos ms frecuentemente informados. Tambin se registraron mareos y eventos respiratorios adversos. Se informaron la inestabilidad emocional y mana / hipomana (ver Tabla 03). DISCUSIN En esta revisin, se presentaron datos sobre la eficacia y sobre los resultados adversos, como los resultados relacionados con el suicidio, de todos los ensayos publicados y no publicados que examinaron el uso de los ISRS para el trastorno depresivo en nios y adolescentes. El riesgo de sesgo se examin de forma meticulosa, aunque este esfuerzo se vio obstaculizado por el informe poco claro de varios ensayos. Las altas tasas de abandono y las cuestiones sobre la medicin apropiada de los resultados y la posibilidad asociada de sesgo de notificacin dificultan las conclusiones acerca del beneficio clnico de los ISRS. La exclusin de los jvenes en riesgo de suicidio y la ausencia de poder estadstico para examinar los resultados relacionados con el suicidio son factores importantes que limitan la evaluacin de las implicaciones clnicas de los hallazgos. Los datos contradictorios dificultan la evaluacin sobre la relevancia de la asociacin entre los ISRS y los comportamientos relacionados con el suicidio y la consumacin del mismo. No se conoce cmo responderan a los ISRS los nios y adolescentes con un trastorno depresivo, enfermedades comrbidas, que estn en riesgo de suicidio (es decir, los jvenes que se presentan en los servicios sanitarios ms tpicamente). En trminos generales, los datos sobre los beneficios de los ISRS para la depresin en nios y adolescentes estn lejos de ser convincentes y la informacin sobre los riesgos es limitada. Los resultados de esta revisin presentan un dilema para los mdicos que tratan a jvenes con trastornos depresivos. Aunque existi una reduccin estadsticamente significativa en los sntomas depresivos en los nios y adolescentes tratados con fluoxetina, los resultados son inconsistentes para la sertralina y el citalopram. Adems, los ensayos se realizaron con jvenes que no representan a los que se presentan para el tratamiento en los consultorios y presentaron algunas deficiencias metodolgicas significativas, lo que dificulta establecer conclusiones firmes. La reduccin de los sntomas observada fue moderada y el beneficio potencial debe equilibrarse con el
hallazgo que indica que los ISRS se asocian con un riesgo de comportamiento relacionado con el suicidio estadstica y significativamente mayor (una combinacin de ideacin suicida y comportamiento suicida definitivo). Por otro lado, existen riesgos al no tratar el trastorno depresivo, que posee un mayor riesgo de consumacin del suicidio, as como repercusiones sobre la funcionalidad acadmica y social (Brent 2002; Ebmeier 2006; Fleming 1993; Lewinsohn 1998; NHMRC 1997; Rao 1995)). Dada la naturaleza de este tema, y la ambigedad de los datos y la poblacin, se realiz una discusin ms extensa de los temas pertinentes. Son los ISRS efectivos para el tratamiento de la depresin? Cuando se agruparon los datos de todos los ISRS, se obtuvieron pruebas de una mayor reduccin de los sntomas depresivos a un nivel predeterminado considerado como "respuesta" a la medicacin en comparacin con el placebo. Aunque existi heterogeneidad, los tamaos del efecto fueron todos en la misma direccin. Sin embargo, el nico ISRS individual que mostr una "respuesta" significativa mejor que el placebo y una mayor reduccin asociada en las puntuaciones de depresin fue la fluoxetina. La diferencia en la reduccin de los sntomas del trastorno depresivo entre los pacientes tratados con fluoxetina y placebo no fue grande. En general, tanto los pacientes tratados con fluoxetina como los tratados con placebo mejoraron durante el perodo de tratamiento (la diferencia entre las puntuaciones iniciales y la variable principal de evaluacin oscil entre 10 y 23 puntos), pero los pacientes que recibieron fluoxetina experimentaron una mayor mejora con una reduccin promedio en las puntuaciones de 5,63 en la escala R-CDRS (rango 17 a 113) que los pacientes tratados con placebo. No est claro si este hecho presenta importancia clnica. Poznanski 1996 hall una diferencia de 25 puntos en la escala R-CDRS entre un grupo con depresin, derivado por el mdico, (n = 60) y un grupo no derivado por el mdico (n = 223), y una diferencia de 19 puntos entre los grupos derivados por el mdico con (n = 60) y sin trastorno depresivo (n = 18) (Poznanski 1996, p 53). La repercusin de la alta desercin sobre las estimaciones del tratamiento es evidente a partir de los resultados de la paroxetina. Las estimaciones del efecto del tratamiento varan, para algunos resultados, de forma significativa segn el mtodo de imputacin utilizado en los ECAs del componente. Este hecho puede dificultar la interpretacin de los resultados. Sin embargo, en este caso no se considera que las diferencias en las estimaciones del tratamiento sean de importancia clnica. La sertralina pareci ser efectiva para los adolescentes, pero no para los nios. Sin embargo, hubo una superposicin significativa en los intervalos de confianza respectivos, lo que indica que no existen pruebas sobre una diferencia en la efectividad segn la edad, con una reduccin pequea general en las puntuaciones en la escala R-CDRS. El porcentaje de los participantes que respondieron a la sertralina y al citalopram en comparacin con el placebo fue menor que para la fluoxetina. En el caso del citalopram, esta diferencia en la tasa de respuesta
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no surgi de las diferencias en la reduccin de los sntomas de depresin. Los jvenes en los ensayos probablemente no representen a la poblacin clnica, dado que la mayora de los ensayos realiz el reclutamiento mediante el uso de anuncios, excluy a las personas en riesgo de suicidio o con comorbilidad y en algunos casos se excluyeron a las personas que respondieron al placebo en el estadio introductorio del ensayo. Los comportamientos relacionados con el suicidio y la comorbilidad son caractersticas significativas de los jvenes con TDM derivados por el mdico (Birmaher 1996; Kovacs 1984; Marttunen 1998; Petersen 1993)). Por lo tanto, no se conoce la efectividad de los ISRS en este grupo de jvenes con trastornos ms graves. Estos resultados sobre la eficacia necesitan ser considerados dentro del contexto de los resultados relacionados con los eventos adversos, como los comportamientos relacionados con el suicidio. Tambin es necesario considerar la forma en la que se realizaron los ensayos y la posibilidad de sesgo. Cul fue el efecto del diseo de los ensayos y el sesgo? Existi informacin limitada sobre la realizacin de los ensayos en cuanto a la ocultacin de la asignacin, el cegamiento y el cumplimiento. El cegamiento es una cuestin cuando las escalas calificadas por el mdico son la medida de resultado principal, en particular en el contexto de un placebo inactivo donde puede es posible adivinar el grupo de tratamiento asignado por los efectos secundarios y otros efectos fisiolgicos probables en este grupo (Moncrieff 2005b). El bajo nivel de respuesta puede deberse a las tasas de cumplimiento deficientes, que imaginablemente pudieron contribuir a la capacidad diferencial de mostrar un efecto con la fluoxetina en lugar de los otros compuestos. El efecto mostrado en los ensayos sobre la fluoxetina tambin puede deberse a la exclusin de los participantes que respondieron al placebo en la etapa introductoria del ensayo. La tasa de respuesta al placebo fue mayor en los ensayos sobre otros compuestos y se cit con anterioridad como una causa de duda con respecto a la eficacia de los ISRS (Newman 2004)). Nuevamente, es notable que slo en los ensayos sobre la fluoxetina la tasa de abandono fuera sistemticamente mayor en el grupo placebo en comparacin con el grupo tratado con fluoxetina. En general, existieron tasas de desercin muy elevadas en todos los ensayos y no est claro qu efecto posee este hecho sobre las estimaciones del tratamiento. Fue difcil evaluar el sesgo de notificacin dado que la realizacin de un ensayo puede oscurecerse cuando se realiza la redaccin para la publicacin. Slo un investigador realiz un informe completo y explcito de los cambios en la definicin de resultado, sin embargo, se inform la medida de resultado primaria y se discutieron los hallazgos (Emslie 1997; Jureidini 2004). La posibilidad de sesgo de notificacin se destac en una carta al editor con respecto a las alteraciones post hoc en las definiciones de respuesta (Jureidini 2003)).
No se conoce qu nivel de mejora constituye un resultado clnico significativo, dado que la respuesta se defini de varias maneras, con la posibilidad observada de una alteracin de esta definicin. Adems, la remisin fue sencillamente un nivel de mejora, nuevamente definida de varias maneras, y generalmente de una magnitud mayor que la respuesta. Hubiese sido ideal una definicin estndar de respuesta; sin embargo, para calcular esta respuesta se hubiesen necesitado los datos individuales de los pacientes. Adems, el informe de la remisin fue inconsistente, lo que puede ser una cuestin de sesgo de notificacin. La medicin de los resultados merece observacin. El diagnstico del trastorno depresivo mayor en base a los criterios del DSM fue un criterio de ingreso para la mayora de los ensayos y habra sido aconsejable como una medida de resultado; sin embargo, slo se dispuso de los datos sobre los puntos de corte en las escalas de calificacin. Las propiedades psicomtricas o la sensibilidad de muchas de estas escalas incluidas son desconocidas para este grupo etario, lo que limita las conclusiones que pueden establecerse. Adems, dado que la mejora de los sntomas o la resolucin no necesariamente se correlaciona con mejoras en la funcionalidad (ver Winters 2005para una revisin), este ltimo resultado parece un resultado del pacientes clnicamente importante para recopilar. Sin embargo, este resultado se midi e inform de forma inconsistente en escalas que en general no presentaron propiedades psicomtricas establecidas. En base a los instrumentos utilizados con ms frecuencia en esta rea, no existi ninguna diferencia en los resultados de funcionalidad. Los datos autoinformados tambin pueden utilizarse como un resultado que es significativo para el joven, sin embargo, ninguno de los pocos ensayos individuales inform este resultado y de los ensayos que si lo hicieron, pocos informaron alguna diferencia significativa entre el placebo y los ISRS. Los ensayos estn diseados slo para examinar los efectos de los ISRS a corto plazo, sin embargo, este hecho no excluye la posibilidad que la efectividad del tratamiento sea slo evidente durante un perodo ms prolongado. Por ejemplo, la funcionalidad puede tardar ms tiempo en mejorar que los sntomas. Para evaluar esta posibilidad se necesita un seguimiento a largo plazo. Existieron pruebas de mtodos de imputacin inapropiados; los investigadores utilizaron con frecuencia los datos de la ltima observacin (last observation carried forward) considerada. En general, los pacientes no se analizaron tal como se asignaron al azar. Las deficiencias metodolgicas de los ensayos dificultan la interpretacin de los datos de resultado sobre la eficacia de los ISRS. Este hecho es particularmente insatisfactorio dado que un gran nmero de nios y adolescentes particip en los ensayos, y an no es posible responder la pregunta clnica importante de si los ISRS son efectivos para tratar los trastornos depresivos.
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Cmo se obtuvieron los datos de los ensayos para la revisin? La mayora de los ensayos fueron financiados por compaas farmacuticas. Dos de los tres ensayos sobre la fluoxetina no fueron financiados por compaas farmacuticas (Emslie 1997; TADS 2004) (aunque el ensayo TADS tuvo una subvencin educacional sin restriccin de Eli Lily). Debe sealarse que el proceso de revisin incluy la recopilacin de datos de diversas fuentes. Existieron datos ms completos para los ensayos sobre la paroxetina debido a la publicacin de los informes de los ensayos en internet realizada por SmithKlineBeecham. Los detalles de los aspectos de la metodologa de los ensayos fueron relativamente breves, aun en este caso. La informacin y los datos de otros ensayos se obtuvieron de varias maneras a partir de las publicaciones de revistas cientficas, de los datos de la MHRA y, en algunos casos, se obtuvieron directamente de los investigadores y las compaas farmacuticas. Adems, se realiz un gran nmero de anlisis en la revisin. Cules son los riesgos de los ISRS? El beneficio posible de los ISRS debe equilibrarse contra el riesgo de esta medicacin. Se evaluaron dos dominios de riesgo principales; los resultados relacionados con el suicidio (una combinacin de ideacin suicida y comportamiento suicida definitivo) y los efectos adversos (un recuento de todo evento adverso informado por los investigadores) a partir de la medicacin. No existi ningn informe sobre un suicidio consumado en una muestra total de 2 240 jvenes. Sin embargo, el suicidio es un evento raro y para evaluar el riesgo de forma exhaustiva se necesitaran tamaos de la muestra mucho ms grandes con seguimientos ms prolongados. La investigacin sugiere que el mejor indicador de una final consumacin del suicidio es la ideacin suicida y comportamientos suicidas previos, de tal manera que un aumento de estos indicadores pueda aumentar el riesgo de una futura consumacin del suicidio (Andrews 1992; Brent 1986; Brent 1993; Lewinsohn 1996). En el anlisis agrupado de la FDA,4% de los pacientes tratados con la medicacin y 2% de los tratados con placebo experimentaron ideacin suicida o un comportamiento suicida definitivo. En el metanlisis de esta revisin el riesgo de comportamiento relacionado con el suicidio es algo mayor; entre 1% y 13% (un total de 63 eventos en 1 167 pacientes) en el grupo tratado con los ISRS y entre 0% y 7% (un total de 32 eventos en 1 073 pacientes) en el grupo tratado con placebo. Dubicka 2006, mediante el uso de los datos presentados al Committee on Safety in Medicines en el Reino Unido, public resultados similares. Adems, analiz los datos segn el tipo de resultado relacionado con el suicidio y mostr la presencia de ideacin suicida en 1,2% de los pacientes tratados con los ISRS en comparacin con 0,8% de los tratados con placebo, dao autoinfligido en 3,3% de los pacientes tratados con los ISRS versus 2,6% de los tratados con placebo e intentos de suicidio en 1,9% de los tratados con un ISRS versus 1,2% de los tratados con placebo
(Dubicka 2006). Las diferencias pequeas entre los resultados en la revisin pueden deberse a la inclusin diferencial de diversos ensayos (p.ej. Simeon 1990; Wagner 2006no incluidos en la revisin de la FDA). No est claro si un aumento a corto plazo del riesgo de comportamientos relacionados con el suicidio est seguido de una reduccin a largo plazo (AACAP 2004). Un estudio mostr un aumento del riesgo dentro del mes posterior al comienzo del uso del antidepresivo (Jick 2004) pero otro estudio no lo hizo (Simon 2006b)). Esta revisin no dispuso de datos para examinar esta pregunta debido al seguimiento a corto plazo de los participantes en los ensayos. En todas las revisiones, las tasas de comportamiento relacionado con el suicidio son mucho menores que los informes sobre la ideacin suicida y comportamientos suicidas en los adolescentes de la comunidad. En algunos estudios basados en la poblacin, tanto como 12 a 23% de los jvenes informa la ideacin suicida y 4 a 8% de los adolescentes de entre 13 y 18 aos de edad informa la realizacin de intentos de suicidio (AHRG 2003; Grunbaum 2002; Lewinsohn 1996; Sawyer 2001). Este hecho puede explicarse por la exclusin de los participantes en riesgo de suicidio de todos los ensayos excepto de dos (Von Knorring 2006; Emslie 2002). La mayora de los ensayos tambin excluy a los participantes con enfermedades comrbidas (aunque algunos ensayos incluyeron a nios y adolescentes con comorbilidad). La comorbilidad se relaciona con un mayor riesgo de ideacin y comportamientos suicidas (Andrews 1992; Asarnow 1992; Brent 1986; Esposito 2002; Kovacs 1993; Shaffer 1996; Wetzler 1996) por lo que esta exclusin tambin ayude a explicar las bajas tasas de comportamiento relacionado con el suicidio en los ensayos incluidos en esta revisin. No est claro cul sera el efecto del tratamiento con un ISRS sobre los resultados relacionados con el suicidio en una poblacin de nios y adolescentes depresivos en riesgo de suicidio y con enfermedades comrbidas. El estudio TADS destaca la dificultad para medir los resultados relacionados con el suicidio. Este estudio midi la ideacin suicida mediante el uso de una herramienta especficamente diseada para esta finalidad, y se demostr una reduccin durante el transcurso del ensayo para los participantes tratados con fluoxetina en comparacin con el placebo. Sin embargo, existi un aumento estadsticamente significativo en los comportamientos relacionados con el suicidio para los pacientes tratados con fluoxetina en comparacin con el placebo en el anlisis de la FDA (Hammand 2006)). Con respecto a otros resultados adversos, existieron algunas pruebas para sugerir un mayor riesgo de algn evento adverso (aparte de los resultados relacionados con el suicidio) para los tratados con fluoxetina, paroxetina y citalopram. No se dispuso de datos equivalentes en los ensayos sobre la sertralina. Comparaciones con otras revisiones sobre los ISRS Healy fue uno de los primeros en publicar con respecto a la posibilidad de un mayor riesgo de suicidio asociado con los
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ISRS (Healy 2003)). La presente revisin es slo uno de muchos estudios similares que investigan la conexin entre el suicidio, as como el comportamiento suicida y la ideacin suicida, y los ISRS. Olfson mostr una asociacin entre el uso de antidepresivos y los pacientes que intentaron suicidarse en adolescentes ingresados por intento de suicidio (Olfson 2006). El riesgo de intento de suicidio fue mayor en los nios y adolescentes en comparacin con los adultos (Simon 2006b)). Los metanlisis basados en los datos de la FDA (Hammand 2006) y los datos presentados al Committee on Safety in Medicines en el Reino Unido (Dubicka 2006) mostraron resultados similares a los de la presente revisin sobre los resultados relacionados con el suicidio. Las diferencias en los resultados probablemente se deban a la inclusin de diferentes datos de los ensayos para los diferentes metanlisis. No se conoce de qu manera los resultados sobre medidas de resultado relacionadas con el suicidio (una combinacin de ideacin y comportamientos suicidas) se relacionan con el riesgo de consumacin del suicidio. Existen pruebas de que los resultados relacionados con el suicidio son un riesgo significativo para el comportamiento y una futura consumacin (Andrews 1992; Brent 1986; Brent 1993; Lewinsohn 1996). Por otro lado, varios estudios mostraron una relacin entre una mayor prescripcin de ISRS y tasas de suicidio reducidas (Gibbons 2005, Isacsson 2000; Ludwig 2005; Olfson 2003, Tiihonen 2006). Existen crticas sobre estos datos con una disputa sobre el vnculo causal, por ejemplo, puede ser que existan tasas de suicidio inferiores en los pases con un menor estigma asociado con la bsqueda de intervencin para los trastornos mentales (Gunnell 2004; Simon 2006)). Tambin son importantes las comparaciones entre los ISRS y otros tipos de medicacin antidepresiva, por ejemplo los antidepresivos tricclicos. Las comparaciones con otros antidepresivos mostraron una diferencia pequea en el riesgo de suicidio (Fergusson 2005; Khan 2003; Martinez 2005) o intento de suicidio (Jick 2004) lo que sugiere nuevamente una relacin tenue entre los ISRS y el suicidio (Wessely 2004). Para los intentos de suicidio, sin embargo, existen hallazgos contradictorios para los nios y adolescentes: Martinez 2005 mostr un riesgo mayor para los pacientes menores de 18 aos a los que se les prescribi un ISRS en comparacin con un ADT; Jick 2004no hall ninguna diferencia en las personas de entre diez y 19 aos de edad. Se sugiri que la asociacin entre el uso de antidepresivos y los comportamientos relacionados con el suicidio en los adolescentes puede sencillamente destacar que el uso de los antidepresivos es un marcador de la gravedad de la depresin, que a su vez se asocia con comportamientos relacionados con el suicidio (Friedman 2007; Simon 2006)). Sin embargo, en las comparaciones de ECAs realizadas entre grupos con una gravedad similar, los pacientes tratados con los ISRS presentaron en riesgo mayor de estos resultados.
Los resultados sobre un mayor riesgo de ideacin y comportamientos suicidas necesitan equilibrarse con las dudas sobre el riesgo de la depresin sin tratar y la necesidad de equilibrar los beneficios y los daos (AACAP 2004; Simon 2006; Ebmeier 2006)). Se publicaron con anterioridad varias revisiones sobre la eficacia de los ISRS en los nios y adolescentes con depresin. Algunas de estas revisiones basan sus conclusiones en los resmenes narrativos de los resultados de los ensayos individuales (Brent 2004; Cheung 2005, Wagner 2005) no en los metanlisis. De estas revisiones, las conclusiones de Cheung 2005son las ms conservadoras; declara que los datos son limitados, comenta especficamente sobre la pertinencia de los resultados utilizados y advierte a los mdicos que consideren el uso de los ISRS cuidadosamente. En los metanlisis previos Jureidini 2004 se destacaron los problemas metodolgicos, en particular con respecto al informe, y se concluy de forma cautelosa que slo existe un beneficio pequeo de los ISRS que debe ser equilibrado con los riesgos. En cambio, Cohen 2004 concluy que los ISRS son un tratamiento eficaz para la depresin en los adolescentes en base a los datos publicados. En el mismo ao, una revisin por Whittington 2004, destac el cambio en el perfil de beneficios en funcin de los riesgos cuando se incluyen datos no publicados, y hall un perfil de beneficios en funcin de los riesgos favorable slo para la fluoxetina, con un NNTB (nmero necesario a tratar para beneficiar) de 6 (IC del 95%: 4 a 15) para la remisin, y 5 (IC del 95%: 4 a 13) para la respuesta. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Las pruebas para la efectividad de los ISRS en comparacin con el placebo en el tratamiento del trastorno depresivo en los nios y adolescentes no son convincentes. Las limitaciones en los ensayos realizados hasta el momento significan que no existe ninguna respuesta definitiva para los profesionales que trabajan con nios y adolescentes con trastorno depresivo. Aun cuando existen pruebas de que los ISRS reducen los sntomas depresivos, no est claro si la diferencia en el efecto entre los ISRS y el placebo refleja una diferencia de importancia clnica para los pacientes. Dado que los estudios en gran parte se realizaron con nios y adolescentes sin enfermedades comrbidas y sin ideacin suicida significativa, no est claro cmo responderan los nios y adolescentes con dificultades ms graves y los que estn en riesgo de suicidio. Existen pruebas para sugerir un mayor riesgo de comportamientos relacionados con el suicidio (combinacin de ideacin suicida y comportamiento suicida definitivo) en los pacientes tratados con ISRS, pero no est clara la importancia de este hecho, como tampoco lo est para la consumacin del suicidio. El trastorno depresivo sin tratar se asocia con el riesgo de consumacin del suicidio y con repercusiones sobre la funcionalidad acadmica
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y social. No est claro si el tratamiento con un ISRS modificar este riesgo de algn modo significativo Para los mdicos, los resultados de la revisin pueden significar un aumento en la gravedad para el tratamiento de un trastorno depresivo con los ISRS. Los mdicos deben hacer todo lo posible por presentar la informacin sobre los beneficios y riesgos potenciales de los ISRS, como los riesgos de la depresin sin tratar, y junto con el nio o adolescente y su familia, considerar las diversas opciones para el tratamiento. Esta eleccin debe incluir la consideracin de los tratamientos psicolgicos como la terapia cognitivo conductual y otras opciones no medicamentosas. Debe evaluarse el riesgo de suicidio y, si se utiliza medicacin, debe monitorizarse de cerca. Dado que las pruebas no responden de forma clara a las preguntas sobre la efectividad y los daos de los ISRS, se necesita investigacin adicional. Implicaciones para la investigacin En el primer lugar, debe realizarse una revisin Cochrane que compare la efectividad y el riesgo de los ISRS con otros tratamientos para la depresin en los nios y adolescentes. Las guas NICE presentaron esta informacin en un formato para los mdicos, destacando la escasez de investigacin en esta rea. Los metanlisis de los datos individuales de los pacientes pueden ser tiles para examinar si el efecto del tratamiento difiere en subgrupos particulares. Se necesita un ensayo pragmtico amplio a largo plazo que incluya a jvenes representativos de los que se presentan para el tratamiento. Se requiere considerable cuidado al evaluar y monitorizar la ideacin y comportamientos suicidas, y el ensayo necesitar presentar el poder estadstico suficiente para detectar comportamientos relacionados con el suicidio. Tal ensayo debe incluir la presencia de un trastorno depresivo y la funcionalidad como medidas de resultado primarias. Los brazos de intervencin comparativos podran incluir la TIP (terapia interpersonal) y la TCC.
AGRADECIMIENTOS Alison Ward por su contribucin con el protocolo, la extraccin de datos y comentarios sobre la redaccin de la revisin. Steve McDonald, Australasian Cochrane Centre, colabor en el desarrollo de la estrategia de bsqueda. El equipo de la base editorial CCDAN ayud durante todas las etapas con observaciones tiles y orientacin, con inclusin de la verificacin duplicada de los datos. Los redactores y los revisores por pares ayudaron con observaciones editoriales en todos los estadios de la revisin. Autores de ensayos que proporcionaron datos, incluyendo el Dr. Graham Emslie, Dr. Robert Milin, profesor Martin Keller y profesor John March. Compaas farmacuticas que proporcionaron datos en la web (SmithKlineBeecham) y mediante solicitud (Dra. Jennie Jacobson de Eli Lilly) MHRA por proporcionar informes de los datos de los ensayos. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Per Sindahltrabaja en Leo Pharm, sin embargo, sus reas principales son la dermatologa y los cuidados intensivos. No forman parte del rea de trastornos psiquitricos. No hay conflictos de inters para ningn autor. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos No se facilitaron las fuentes de financiacin Recursos internos No se facilitaron las fuentes de financiacin
REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Emslie 1997 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: table of random numbers. Restirction via stratification (age and sex) Concealment of Allocation: yes Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: not reported Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: assessed Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: 106 No. randomised: 96 No. started trial: 96 No. analysed: 96 Withdrawals: 36 No. crossed over: none Funded by: National Institute of Mental Health Setting of care: outpatients Recruitment: self referred or referred to mood disorders program; none were recruited by media Mean age (intervention): 12.2 (SD 2.7) Mean age (control): 12.5 (SD 2.6) Age range: 7-17 Gender (intervention): female 22; male 26Gender (control): female 22; male 26 Methods used to diagnose: DSM-II-RK-SADS depressive items;CDSR-R>and=40; 3 independent diagnostic interviews and a one week placebo lead in Diagnosis: MDD Severity Intervention: CDRS-R 58.5 (10.5) Severity Control: CDRS-R 57.6 (10.4) Co-morbidity intervention: None 7; Dysthymia 20; Anxiety disorders 32; ADHD 16; ODD/CD 13 Co-morbidity control: None 11; Dysthymia 14; Anxiety disorders 22; ADHD 13; ODD/CD 16 Location: USA Inclusion criteria: Non psychotic MDD, single or recurrent; good general medical health; normal intelligence Exclusion criteria: Bipolar I and II; psychotic depression; independent sleep-wake disorder; alcohol and other substance abuse; anorexia nervosa; bulimia nervosa; previous adequate treatment with fluoxetine; at least one first-degree relative with bipolar I disorder Intervention group Drug: Fluoxetine Dosage: 20 mg Regimen: taken daily Length of treatment: 8 weeks (following acute treatment, participants were given the option to continue treatment blindly or be treated openly). Control group: Placebo pill
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Responders defined as CGI improvement rating of 1 or 2 Other outcomes: Clinical global Impressions Scale Improvement (CGI); Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R); Children's Depression Inventory (CDI); Beck Depression Inventory (BDI); Weinberg Screening Affective Scale (WSAS); Brief Psychiatry Rating Scale - Children's (BPRS-C); Children's Global Assessment Scale (CGAS) Additional data were sought and supplied by the authors. Data in the MA for child, adolescent and total populations taken from paper publication and this additional data. Child and adolescent data from author. MHRA # X065 MHRA contacted for additional data some of which was provided. A - Adequate Emslie 2002 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: computer generated randomization sequence restriction via stratified (age, sex, site) Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: yes Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: not assessed Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes Follow-up assessment points: post assessment No. eligible: 219 No. randomised: 219 No. started trial: 219 No. analysed: 219 Withdrawals: 61 No. crossed over: none Funded by: Eli Lily Setting of care: Outpatients Recruitment: academic hospitals and private research psychiatric clinics as well as newspaper and radio recruitment Mean age (intervention): 12.70 (2.46) Mean age (control): 12.69 (2.67) Age range: 8 - <18 Gender (intervention): female 54; male 55 Gender (control): female 54; male 56 Methods used to diagnose: DSM-IV using DICA interview, CDRS-R >and=40 and CGI=4 3 independent diagnostic interviews and a one week placebo lead in Diagnosis: MDD Severity (Intervention): CDRS-R 57.1 (9.9) Severity (Control): 55.1 (11.8) Co-morbidity intervention: ADHD 16; ODD 17; CD 3 Co-morbidity control:ADHD 15; ODD 17; CD 1 Location: USA Inclusion criteria: outpatients; aged 8 - <18; primary diagnosis of non psychotic major depressive disorder, single or recurrent; depressive symptoms of at least moderate severity; no clinically significant ECG abnormalities; able to keep appointments; normal intelligence as judged by investigator
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Notes
Allocation concealment Study Methods
Participants
Characteristics of included studies Exclusion criteria: serious illness that was not stabilized; abnormal thyroid function; seizure disorder; bipolar I or II; sleep-wake disorder; psychotic depression; anorexia nervosa; bulimia nervosa; borderline personality disorder; substance abuse disorder; one or more first degree relatives with bipolar I disorder; organic brain diseases; previous failed response to antidepressant medication; serious suicide risk; prior adequate treatment with fluoxetine; receipt of fluoxetine within 3 months prior to study entry; regular use of other psychotropic drugs Interventions Intervention group Drug: Fluoxetine Dosage: 20 mg Regimen: 1 week 10 mg daily, then 20 mg daily for 8 weeks Length of treatment: 9 weeks Control group: Placebo Responders defined as CGI improvement rating of 1 or 2 or at least a 30% reduction on CDRS-R Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R) Clinical Global Impressions Scale Severity (CGI-Severity) Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI - Improvement) Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) Beck Depression Inventory (BDI) Children's Depression Inventory (CDI) Global Assessment of Functioning Scale (GAF) Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Adverse Events Additional data were sought from authors. They did not have the additional data but gave a contact in Eli Lily. Eli Lily provided additional data. Data in the MA from the paper and from additional data supplied by Eli Lily. MHRA # HCJE. MHRA contacted for additional data some of which was provided. All data from paper (Table 3). Assume the p value (that goes with the adjusted treatment effect of 7.1; effect size 0.51; CI 3.3, 10.9) is adjusted but the means presented in table 3 and provided by the author are probably not. JM calculated SE from SDs (in stata file) for depression symptom outcome. B - Unclear
Outcomes
Notes
Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Keller 2001 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: computer generated list. No details of any restriction Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: yes Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: not assessed Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes as defined by author Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: 275 No. randomised: 275 No. started trial: 275 No. analysed: 190 Withdrawals: 85 No. crossed over: none Funded by: GlaxoSmithKline Setting of care: outpatient Recruitment: no information Mean age (intervention): 14.8 (SD 1.6) Mean age (control): 15.1 (SD 1.6) Age range: 12-18 Sex (intervention): female 58; male 35 Sex (control): female 57; male 30 Methods used to diagnose: DSM-III-R using K-SADS-L, HAM-D >and= 12, CGAS >and= 60;7-14 day screen Diagnosis: MDD Severity (Intervention): CGAS 42.7 Severity (Control): CGAS 42.8 Co-morbidity (Intervention): Any diagnosis 41; Anxiety disorder 19; Externalising disorder 25 Co-morbidity (Control): Any diagnosis 50; Anxiety disorder 26; Externalising disorder 26 Location: USA and Canada Inclusion criteria: MDD of at least 8 weeks duration; at least 80 on the Peabody Picture Completion Task; Medically Healthy Exclusion criteria: Bipolar disorder; schizoaffective disorder; eating disorder; alcohol or substance abuse disorder; OCD; autism/pervasive developmental disorder; organic brain disorder; PTSD within 12 months of study entry; current suicidal ideation with intent or specific plan; history of suicide attempt by drug overdose; current psychotropic drug use; trial of antidepressant medication within 6 months of study entry Intervention group Drug: Paroxetine Dosage: 20-40 mg Regimen: 20 mg daily in week 1 to 4 with optional increase to 30 mg in week 5 and 40 mg in week 6 Length of treatment: 8 weeks Control group: Placebo Comparison group: Imipramine (gradual upward titration to 200-300mg)
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Responders defined as = 8 or less on HAM-D or at least 50% decrease from baseline Other measures: HAM-D; Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI - Improvement); Depression items from K-SADS-L; Autonomous Function Checklist; Self Perception Profile; Sickness Impact Scale; Adverse Events Addtional data were sought from the authors. They did not have the data required but provided a contact from GlaxoKleinSmith who responded to inform us of the trial information now published on the web. MHRA # 329 MHRA contacted for additional data some of which was provided. Data in MA taken from GlaxoKline Beecham web-based report. GlaxoSmithKlein web publication. B - Unclear Milin 2004 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: not stated Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: yes Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: yes - returned pill pack Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes as defined by author Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: 286 No. randomised: 286 No. started trial: 286 No. analysed: 275 Withdrawals: 90 No. crossed over: none Funded by: SmithKlineBeecham
Notes
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Characteristics of included studies Participants Setting of care: not stated Recruitment: no information Mean age (intervention): 15.5 (SD 1.6) Mean age (control): 15.8 (SD 1.6) Age range: 13-18 Sex (intervention): female 122; male 65 Sex (control): female 61; male 38 Methods used to diagnose: DSM-IVC; GAS < 69; MADRS >and= 16; after screening 14 day single blind run-in period Diagnosis: MDD Severity (Intervention): MADRS score 25. 9 (SE0.5) (moderately to severely ill) Severity (Control): MADRS 25.9 (SE 0.6) (moderately to severely ill) Co-morbidity (Intervention): Specific Phobia 6; Separation Anxiety 5; Panic disorder 3; Social phobia 3; GAD 13; PTSD 1; ADHD 3; ODD 1; AN 1; BN 2; Substance abuse 0 Co-morbidity (Control): Specific Phobia 3; Separation Anxiety; Panic disorder 0; Social phobia 4; GAD 4; PTSD 3; ADHD 0; ODD 1; AN 0; BN 0; Substance abuse 1 Location: Argentina, Belgium, Canada, Holland, Italy, Mexico, South Afric, Spain, United Arab Emirates, United Kingdom Inclusion criteria: unipolar MDD for at least 8 weeks duration; negative pregnancy test Exclusion criteria: Prepubertal; diagnosis of CD, Autism, PDD, organis psychiatric disorder including schizophrenia and epilepsy; serious suicidal ideation; OCD, panic disorder, social phobia, PTSD that preceeded MDD; medical illness that contraindicated use of paroxetine; previous response to psychotherapy; planned long term psychotherapy; ECT in previous 3 months or planned for trial period; drug or alcohol dependency; concomitant psychotrophic medication or other drugs interfering with CNS activity; use of sumatriptan, oral anticoagulants or type 1C antiarrythmics, i.e. encainide, flecainide, lorcainide and propafenone; previous use of paroxetine or other SSRI; sensitivity to SSRI; sexually active and not using contraceptive or pregnant or lactating; use of other investigational drug Intervention group Drug: Paroxetine Dosage: 20-40 mg Regimen: daily Length of treatment: 12 weeks Control group: Placebo Responders defined as at least a 50% reduction on MADRS Other measures: change in the K-SADS-L depression subscale; Children's Global Assessment Scale (CGAS); Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS); K-SADS-L; Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI - Improvement); Mood and Feeling Questionnaire; Adverse events Additional data were sought and received from the authors. MHRA # 377 MHRA contacted for additional data some of which was provided. Data in MA taken from GlaxoKline Beecham web-based report. B - Unclear
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Study Methods Paroxetine Study 3 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: not stated; restriction via stratified (age) Concealment of Allocation: yes Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: yes Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: yes Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes aa defined by author Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: No. randomised: 206 No. started trial: 206 No. analysed: 203 Withdrawals: 57 No. crossed over: none Funded by: GlaxoSmithKline Setting of care: outpatient Recruitment: no information Mean age (Intervention): 11.9 (SD 3.00) Mean age (Control): 12.1 (SD 2.95) Age range: 7-17 Sex (intervention) female 48; male 53 Sex (control): female 47; male 55 Methods used to diagnose: DSM-IV, K-SADS-PL using 1 week screening phase Diagnosis: MDD Severity (Intervention): CDRS-R 60.7 (9.37) Severity (Control): CDRS-R 62.6 (8.96) Co-morbidity (Intervention): ODD 5; GAD 4; Overanxious Disorder 3; Attention Deficit Disorder 3; Separation Anxiety Disorder 2; Simple phobia 1; PTSD 1; Enuresis 1; Adjustment Disorder with Depressed Mood 0 Co-morbidity (Control): ODD 4; GAD 1; Overanxious Disorder 1; Attention Deficit Disorder 1; Separation Anxiety Disorder 0; Simple phobia 0; PTSD 0; Enuresis 0; Adjustment Disorder with Depressed Mood 1 Location: USA and Canada Inclusion criteria: 7-17 years; MDD Exclusion criteria: clinically predominant Axis I disorder other than MDD; history of psychotic episode or disorder; bipolar disorder; mental retardation or PDD; substance abuse or dependence within 3 months of screening or current positive test on drug screen; suicidal or homocidal risk; epilepsy; ECT within 3 months of screening; lactating or pregnant; sexually active female and not using contraception; requirement of concurrent psychotherapy; clear history of non response to SSRIs Intervention group Drug: Paroxetine Dosage: 10-50 mg Regimen: week one 10 mg daily with option to increase up to 10 mg weekly to a maximum of 50 mg; reduction/tapering over 4 weeks post 8 week treatment Length of treatment: 8 weeks Control group: Placebo pill
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Response defined as CGI Improvement of 1 or 2 Other outcomes: Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R); Clinical Global Impressions Scale Severity (CGI-Severity); Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI-Improvement); Global Assessment of Functioning (GAF); Kutcher Adolescent Depression Rating Scale (KADS); Adverse outcomes MHRA #701 MHRA contacted for additional data some of which was provided. Data in MA taken from GlaxoKline Beecham web-based report. A - Adequate Simeon 1990 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: not stated Concealment of Allocation: not stated Blinding (participants): not clear states double blind (no test of blind) (assessors): not clear states double blind (no test of blind) Power calculation: not stated Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: yes Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: not stated Follow-up assessment points: weekly visits, post intervention and long term follow-up on average 24 months post study termination No. eligible: No. randomised: 40 No. started trial: 40 No. analysed: unclear for 32 Withdrawals: 8 No. crossed over: none Funded by: not stated
Notes
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Characteristics of included studies Participants Setting of care: outpatient Recruitment: no information Mean age (total) 16 Mean age (Intervention): not stated Mean age (Control): not stated Age range: actual range not stated Sex (total) female 22; male 18 Methods used to diagnose: DSM III criteria with HAM-D score of 20 or more, one week placebo run-in period Diagnosis: MDD Severity (Intervention): not stated Severity (Control): not stated Co-morbidity (Intervention): not stated Co-morbidity (Control): not stated Location: Canada Inclusion criteria: 13-18 years; MDD HAM-D score >20 Raskin Depression Scale >8 Raskin Depression Score must exceed the Covi Anxiety Scale Score Outpatients Exclusion criteria: history of seizures, schizophrenia, or other psychotic illnesses, girls who were sexually active and not using medically accepted means of contraception, patients with a recent drug or alcohol abuse and those who presented with serious suicidal risk Intervention group Drug: Fluoxetine Dosage: 20 - 60 mg Regimen: initial dose 20 mg daily increased to 40mg after 4 to 7 days, and up to 60mg in the second week; Length of treatment: 7 weeks Control group: Placebo pill HAM-D; Clinical Global Impressions Scale (CGI) ; Raskin Depression Scale; Covi Anxiety Scale; Hopkins Symptom Checklist Follow-up assessment included semi-structured interviews by a nurse to obtain treatment subsequent to the study, current activities and funcitoning with family and peers, and follow-up interview with parents using the HAM-D, Raskin, Covi and a DSM-III checklist for MDD and an adaptive functioning scale Letter requesting additional data sent. Data has not been received. B - Unclear
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods TADS 2004 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: Sequence generated by computer program; restriction via strateification (age and sex) and blocking Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: yes Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: assessed for some treatments Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: 1088 No. randomised: 439 No. started trial: 439 No. analysed: 439 Withdrawals: 90 No. crossed over: none Funded by: NIMH Setting of care: outpatient Recruitment: included newspaper, TV and radio advertising Mean age (total): 14.6 (SD 1.5) Age range (actual): 12-18 Sex (total): female 239; male 200 Methods used to diagnose: DSM-IV using K-SADS-PL, CDRS-R > and = 45; Assessment (not interview) at consent and baseline Diagnosis: MDD Severity (Intervention): raw score CDRS-R 58.96 (10.16) T-score CDRS-R 74.73 (6.74) Severity (Control): raw score CDRS-R 61.11 (10.50) T-score CDRS-R 76.14 (6.11) Co-morbidity (Intervention): Any 47 ; Dysthymia 6; Anxiety 26; OCD/Tic 2; ADHD 13; Substance use 3; Disruptive behaviour 25 Co-morbidity (Control): Any 57; Dysthymia 12; Anxiety 28; OCD/Tic 4; ADHD 19; Substance use 0; Disruptive behaviour 28 Location: USA Inclusion criteria: outpatient; age 12-17; FSIQ > 80; antidepressant-free before study Exclusion criteria: bipolar disorder; severe CD; substance abuse; pervasive developmental disorder; thought disorder; suicidality or homocidality; use of psychotropic medication or psychotherapy (stable stimulants permitted for ADHD); two previous failed SSRI trials or a failed trial of CBT; confounding medical condition; non-English speaking Intervention group Drug: Fluoxetine Dosage: 20- 40 mg Regimen: 10 mg daily to start; increase to 20 mg daily in week 1 with increase to a maximum of 40mg daily thereafter Length of treatment: 12 weeks Control group: Placebo Comparison group 1: CBT Comparison group 2: CBT plus fluoxetine
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Response defined as a CGI improvement of 1 or 2 Other outcomes: Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R); Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI-Improvement); Reynolds Adolescent Depression Scale (RADS); The Suicidal Ideation Questionnaire-Junior High School Version (SIQ-Jr) Additional trial information was sought and received from the author. Data in the MA from the paper. All young people in the trial were included as adolescents. B - Unclear Von Knorring 2006 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: no information on method used to generate sequence; restriction via blocking with blocks of size 4 Concealment of Allocation: not done or not stated Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: not stated Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: non compliance assessed by blood levels of citalopram Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: not stated No. randomised: 244 No. started trial: 233 No. analysed: 233 Withdrawals: 91 Funded by: pharmaceutical company not stated Setting of care: in and outpatient (14% of participatns hospitalised at entry to study) Recruitment: no information Mean age (total): 16 (SD 1) Age range: 13-18 Sex (intervention): percentage female not stated; percentage male not stated Sex (control): female not stated; male not stated Methods used to diagnose: DSM-IV including 5 minute interview with parents Global assessment of functioning less than 60 on either symptoms, activities, relationships or personal care, BDI less than 21 for girls and less than 16 for boys Diagnosis: MDD Severity (total): Kiddie-SADS-P 32 (SD5), MADRS 30 (SD 5/6), GAF 55 (SD 7) Co-morbidity (Intervention): not stated Co-morbidity (Control): not stated Location: Denmark, Estonia, Finland, Germany, Norway, Sweden, Switzerland Inclusion criteria: DSM-IV MDD current episode of greater than 4 weeks but less than 1 year duration; in or outpatient plus score of at least 21 or 16 on BDI and at least 60 on the GAF; 13-18 years inclusive; Tanner Stage III (commencement of puberty) Exclusion criteria: Bipolar disorder including hypermania; ongoing DSM-IV ADD or disruptive behaviour disorder; DSM-IV psychotic disorder; progressive neurological disorder; drug or alcohol abuse that influences daily functioning; primary anorexia nervosa or bulimia nervosa; attends special school for mentally retarted; pervasive developmental disorders
Notes
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Intervention group Drug: Citalopram Dosage: 10-40 mg Regimen: 10 mg for the first week with dose increases at the end of the week 1, 2, 5 or 9 weeks of 10 mg if GAF decreased by 10 points or unchanged to a maximum of 40mg Length of treatment: 12 weeks Control group: placebo pill Responders defined as those with a score of 2 or less on the Kiddie-SADS-P depression and anhedonia items or with a reduction of at least 50% from baseline of the MADRS total score Other outcomes: K-SADS-P total score; Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS); Beck Depression Inventory; Global Assessment of Functioning Adverse outcomes MHRA #94404 MHRA contacted for additional data some of which was provided. Data in the MA from the MHRA publication. Subsequent to the final search the vonKnorring 2006 paper was retrieved and details of the study as well as outcome data checked against the MHRA reports. B - Unclear Wagner 2004 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: not stated Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: not reported Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: not assessed Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes, as defined by authors Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: 178 No. randomised: 178 No. started trial: 178 No. analysed: 174 Withdrawals: 36 No. crossed over: none Funded by: Forest Pharmaceuticals
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants Setting of care: outpatients Recruitment: no information Mean age (intervention): 12.1 (SD 2.8) Mean age (control): 12.1 (SD 3.1) Age range: 7-17 Sex (intervention): female 54; male 39 Sex (control): female 43; male 42 Methods used to diagnose: DSM-IV using K-SADS-P & LT, CDRS-R > and = 40 Diagnosis: MDD Severity (Intervention): CDRS-R 58.8 (10.9) Severity (Control): CDRS-R 57.8 (11.1) Co-morbidity (Intervention): Dysthymia 5; enuresis 4; previous ADHD 4 Co-morbidity (Control): Dysthymia 1; enuresis 3; previous ADHD 1 Location: USA Inclusion criteria: MDD of at least 4 week duration; normal physical exam, laboratory tests and ECG; parent available to accompany child Exclusion criteria: primary psychiatric diagnosis other than MDD; ADHD; PTSD; bipolar disorder; pervasive developmental disorder; mental retardation; CD; ODD; any psychotic features; any personality disorder that would interfere with treatment; alcohol or substance abuse; anorexia or bulimia nervosa; initiation of psychotherapy or behaviour therapy 3 months prior to study entry; suicide risk or previous active attempt in previous year or hospitalised due to attempt; and antidepressant or anxiolytic medication in two weeks prior to study entry; neuroleptic or stimulant medication within 6 months of study entry Intervention group Drug: Citalopram Dosage: 20 mg -40 mg Regimen: 20 mg daily for 4 weeks with option to increase to 40 mg daily Length of treatment: 8 weeks Control group: Placebo Responders defined as at least =28 on Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R) Other outcomes: CDRS-R; Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI - Improvement); Clinical Global Impressions Scale Severity (CGI - Severity); Adverse events Additional data were sought from authors. No response was received. MHRA # CIT-MD-18 MHRA contacted for additional data some of which was provided. B - Unclear
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Study Methods Wagner 2006 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: sequence generated by computer program; stratification via centre using blocks of size 4 Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): double-blind with tablets identical incdicating participants may be blinded Blinding (assessors): not clear Power calculation: not stated Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: not stated Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: yes Follow-up assessment points: post assessment No. eligible: 268 No. randomised: 268 No. started trial: 264 No. analysed: 264 Withdrawals: 18 in the placebo group and 29 in the treatment group No. crossed over: none Funded by: Forest Laboratories, Inc Setting of Care: outpatients Recruitment: no information Mean age (intervention): 12.2 Mean age (control): 12.4 Age range: 6 - 17 Sex (intervention): female 68, male 63 Sex (control): female 69, male 64 Methods used to diagnose: DSM-IV diagnosis of MDD of at least 4 week duration using K-SADS-PL, CDRS-R >and=40; one week placebo run-in period Diagnosis: MDD Severity (Intervention): CDRS-R 54.5 Severity (Control): CDRS-R 56.6 Co-morbidity intervention: 6 had an ongoing anxiety disorder; none had ADHD Co-morbidity control: 10 had an ongoing anxiety disorder; none had ADHD Location: 25 centres in the USA Inclusion criteria: normal results at screening from physical examination, laboratory tests and electrocardiography Exclusion criteria: any primary psychiatric diagnosis apart from MDD; any psychotic features; any severe personality disorder; met DSM-IV criteria for ADHD, PTSD, bipolar disorder, PDD, mental retardation, conduct or oppositional defiant disorder; females not practicing or willing to practice a reliable method of birth control; history of AN, BN, substance abuse; suicide risk based on clinicial judgement of investigator or ever hospitalised for suicide attempt or had made a suicide attempt within the past year; initiation of psychotherapy was not allowed during the study of within three months before the screening visit; previous treatment failure on SSRI
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Intervention group Drug: escitalopram oxalate Dosage: fixed dose of 10 mg for the first 4 weeks; thereafter flexibly dosed from 10 to 20 mg based on clinicial response Regimen: taken daily Length of treatment: 8 weeks Control group: Placebo pill Evaluations at end of 1, 2, 4, 6, and 8 weeks Two separate analyses of response data were undertaken using two different definitions of response: CDRS-R score of less than or equal to 28; or CGI-I of less than or equal to 2. The data used in the review was response based on the CDRS-R criteria Other outcomes: Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R); Clinical Global Impressions Scale Severity (CGI-Severity); Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI-Improvement); Children's Global Assessment Scale (CGAS); Adverse outcomes Forest pharmaceutical ID is SCT MD 15 Data in the MA from the web-based publication. Subsequent to this Wagner 2006 was published and data checked against this publication with child and adolescent data added to the MA. D - Not used Wagner Study 1 See Wagner Study 1 & 2 entry
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment
B - Unclear
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Characteristics of included studies Study Methods Wagner Study 1&2 Study Design: Randomised Controlled Trial Randomisation type: computer generated randomisation; restriction via stratification (age) Concealment of Allocation: not done or not reported Blinding (participants): yes (no test of blind) Blinding (assessors): yes (no test of blind) Power calculation: yes Use of diagnostic criteria (or clear specification of inclusion criteria): yes Intervention integrity: completers mean in intervention 131 mg per day; completers mean in control 144 mg per day Outcome measures described or validated measures used: yes Intent-to-treat analysis: not stated Follow-up assessment points: post intervention No. eligible: 376 No. randomised: 376 No. started trial: 376 No. analysed: 364 Withdrawals: 77 No. crossed over: none Funded by: Pfizer Study 1 No. randomised 188 No. analysed: 142 Withdrawals: 46 Study 2 No. randomised 188 No. analysed: 157 Withdrawals: 31 Setting of care: outpatient Recruitment: no information Mean age (intervention): not stated Mean age (control): not stated Age range: 6-17 Sex (intervention): female 108; male 81 Sex (control): female 84; male 103 Methods used to diagnose: DSM-IV using K-SADS-PL, CDRS-R >and= 45 and CGI-S > and= 4 During two week screen had to meet these criteria at first and third visit Diagnosis: MDD Severity (Intervention): 64.3 (11.0) Severity (Control): 64.6 (11.0) Co-morbidity intervention and control: 40% of participants had at least one co-morbid condition; the conditions that occurred in at least 5% of patients included Anxiety; phobic disorder; adjustment reaction; ODD Location: USA, India, Canada, Costa Rica, Mexico Inclusion criteria: outpatient; aged 6 - 17; MDD at the first and third visits during a two week screen and current episode had to be of at least 6 weeks duration; illness of at least moderate severity Exclusion criteria: ADHD; CD; OCD; panic disorder; history of bipolar or current psychotic features; history of psychotic disorders or autistic spectrum disorders; current anorexia nervosa or bulimia nervosa; drug or alcohol abuse/dependence within 6 months or current positive drug screen; pregnant or breast feeding; previous suicide attempt or current significant suicidal or homicidal risk; abnormal ECG, laboratory test results, vital signs or body weight; current use of other psychotropic medication; intention to
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Participants
Characteristics of included studies commence psychotherapy; requirement of concomitant psychotropic therpay; previous failed response to an SSRI; additionally Study 2 stated it excluded those requiring inpatient admission Interventions Intervention group Drug: Sertraline Dosage: flexible dosage 25-200 mg Regimen: 25 mg for 3 days; 50 mg till the end of the second week; increases as indicated by 50 mg per day to a maximum of 200mg Length of treatment: 10 weeks Control group: Placebo pill Responders defined as at least 40% decrease on Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R) Other outcomes: Clinical Global Impressions Scale Severity (CGI-Severity); Clinical Global Impressions Scale Improvement (CGI - Improvement); Clinician rated severity; Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC); Children's Global Assessment Scale (CGAS); Pediatric Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (PQ-LES-Q); Adverse Events Additional data were sought from authors. No response was received. MHRA contacted for additional data for #1001 and 1017, some of which was provided. MHRA data used in MA as it gave data for each separate trial and separately for child and adolescent. B - Unclear Wagner Study 2 See Wagner Study 1 & 2 entry
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment
B - Unclear
Characteristics of excluded studies Study Braconnier 2003 Cosgrove 1994 Emslie Study 1 Reason for exclusion Comparison is not placebo; Paroxetine is compared with clomipramine Case study design Intervention is venlafaxine which is not an inclusion criteria drug. Venlafaxine is a new antidepressant with a novel chemical structure and it acts on the norepinephrine as well as serotonin. Intervention is venlafaxine which is not an inclusion criteria drug. Venlafaxine is a new antidepressant with a novel chemical structure and it acts on the norepinephrine as well as serotonin. Intervention is venlafaxine which is not an inclusion criteria drug. Venlafaxine is a new antidepressant with a novel chemical structure and it acts on the norepinephrine as well as serotonin.
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Emslie Study 1&2
Emslie Study 2
Characteristics of excluded studies Mandoki 1997 Mirtazapine Study 1 Comparison of venlafaxine plus psychotherapy with placebo and psychotherapy. Intervention is mirtazapine which is not an inclusion criteria drug. Mirtazapine is a presynaptic alpha-2 antagonist that has dual action by increasing noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Intervention is mirtazapine which is not an inclusion criteria drug. Mirtazapine is a presynaptic alpha-2 antagonist that has dual action by increasing noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Primary diagnosis of bipolar disorder. Study discontinued.
Mirtazapine Study 2
NIMH 2000
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Search Strings PsychINFO 1. exp serotonin reuptake inhibitors/ 2. (serotonin adj (uptake or reuptake or re-uptake)).mp. 3. ssri$.mp. 4. (Alaproclat$ or Citalopram or Escitalopram or Femoxetin$ or Fluoxetin$ or Fluvoxamin$ or Paroxetin$ or Sertralin$).mp. [mp=title, abstract, cas registry/ec number word, mesh subject heading] 5. or/1-4 6. (trial$ or random$ or rct$).mp. [mp=title, abstract, cas registry/ec number word, mesh subject heading] 7. (child$ or adolescen$ or teenage$).mp. 8. (young adj (person$ or people or adult$)).mp. 9. or/7-8 10. and/5-6,9 CENTRAL 1.ssri 2.ssris 3.(selective next serotonin next reuptake) 4.(serotonin next reuptake next inhibitors) 5.Alaproclat* or Citalopram or Escitalopram or Femoxetin* or Fluoxetin* or Fluvoxamin* or Paroxetin* or Sertralin* 6.# 1 or #2 or #3 or #4 or #5 7.Depress* or Dysthymi* 8.child* or adolescent* 9.# 6 and #7 and #8 EMBASE 1. exp Serotonin Uptake Inhibitors/ 2. (serotonin adj (uptake or reuptake or re-uptake)).mp. 3. ssri$.mp. 4. alaproclat$.mp. 5. citalopram.mp. 6. escitalopram.mp. 7. femoxetin$.mp. 8. fluvoxamin$.mp. 9. paroxetin$.mp. 10. sertralin$.mp. 11. or/1-10 12. Controlled study/ or randomized controlled trial/ 13. double blind procedure/ 14. single blind procedure/ 15. crossover procedure/ 16. drug comparison/ 17. placebo/ 18. random$.ti,ab,hw,tn,mf. 19. latin square.ti,ab,hw,tn,mf. 20. crossover.ti,ab,hw,tn,mf. 21. cross-over.ti,ab,hw,tn,mf. 22. placebo$.ti,ab,hw,tn,mf. 23. ((doubl$ or singl$ or tripl$ or trebl$) adj5 (blind$ or mask$)).ti,ab,hw,tn,mf. 24. (comparative adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf. 25. (clinical adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf. 26. or/12-25 27. nonhuman/ 28. animal/ not (human/ and animal/) 29. or/27-28 30. 26 not 29 31. 11 and 30 32. limit 31 to (child or preschool child <1 to 6 years> or school child <7 to 12 years> or adolescent <13 to 17 years>)
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Table 02 Assessment of risk of bias Study ID Emslie 2002 Random sequence Concealed allocation "computer generated no statement random sequence" pg 1206 Intervention blinded Blinded outcome
Dropouts/exclusions
"both groups took No complete three capsules daily" statement pg 1209 "clinicians who were blinded to treatment group" pg 1209 plus patient and parent report pg 1206
full list of number of drop outs and reasons for drop out given; Las Observation Carried Forward (LCOF); Intention-to-Treat (ITT), however, "analysis of response and remission included only those patients treatment at least two weeks with study drug" pg 1208
Emslie 1997
"randomisation was "randomisation was conducted by a table of random by the pharmacy and clinicians numbers" pg 1032 who remained blind to assignment until the end of the study" pg 1032; "pharmacy provided blinded medication" pg 1033; MHRA report states that an interactive voice response system was used to maintain blinding through follow-up phase
"clinicians who remained blind to assignment" pg 1032; "pharmacy provided blinded medication"; "results of blood chemistry levels not provided to clinicians" pg 1033
No complete statement "clinicians who remained blind to assignment" pg 1032
numbers of drop outs and reasons for drop out described in Table 2; all those randomised completed and were included in responder outcome and Last Observation Carried Forward (LOCF) used for all 96 subjects randomised for Child Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) outcome
Citalopram "randomized"; 2 pharmaceutically funded so likely to have been done
no statement
"double blind";
no statement full table of number of drops but no reasons for drop outs given; "al patients randomised who received at least one dose of double blind study medication and at least one post baseline efficacy assessment" therefore not true Intention-to-Treat (ITT analysis; primary analysis based on observed case data with secondary analysis using ANCOVA (Analysis of Covariance)
Wagner 06/Forest
pg 282 computergenerated randomization
no statement
stated to be "double no statement pg 282 " Safety blind" with tablets but clinicians analyses were based identical indicating and subjects on the safety completed population, which
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Table 02 Assessment of risk of bias sequence. Patient randomization numbers were allocated to each site in ascending sequence in blocks of four. Randomization was not stratified by age. participants may be blinded measures and both of these were probably blind
included all patients who received at least one dose of double-blind study medication. Efficacy analyses were performed on the intent-to-treat population who had at least one postbaseline Child Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) assessment" therefore not a true Intention-to-Treat (ITT)analysis; Numbers and reasons for drop out were reported with both Las Observation Carried Forward (LOCF) and Observed Case analyses undertaken
Keller 2001 "computer generated no statement GlaxoKline list" pg 764 Beecham states randomization codes were stored at SB clinical safety department pg 35
tablets no statement overencapsulated in matching supro B locking capsules to preserve medication blinding"; " number of capsules...identical for each...group during forced titration" pg 764
"efficacy analysis based on patients who were randomised and had at least one postbaseline efficacy analysis evaluation" pg 764 therefore not a true Intention-to-Treat (ITT) analysis; numbers of drop outs and reasons for drop out were reported and Last Observation Carried Forward (LOCF) and Observed Case (OC) data analysis undertaken
Milin
"a computer generated randomization list" GlaxoKline Beecham
"masterlist held by SB...individual sealed code breaks held by investigators...could be broken in case of emergency" GlaxoKline Beecham
"paroxetine and no statement placebo capsules were identical and all packaging maintained the double blind nature of the study" GlaxoKline Beecham pg 32
Intention-to-Treat (ITT population was : all patients randomised who received at least one dose of double blind medication and a least one treatment assessment was available" GlaxoKline Beecham therefore no a true Intention-to-Treat
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Table 02 Assessment of risk of bias
(ITT). Last Observation Carried Forward (LOCF) analysis was used. Paroxetine "a computer 3 generated randomisation list was generated...stratified by age subgroup and performed in blocks" GlaxoKlineBeecham report "individual sealed envelopes indicating treatment assigned to each patient at a particular visit were lodged with the investigators/pharmacist....the master randomisation list was held by the sponsor" The investigators were blind to the study medication except in the instance of a serious adverse event. GlaxoKlineBeecham report "double blind. no statement GlaxoKlineBeecham report...paroxetine and placebo...identical in size shape and colour...blinding of study medication was maintained by referring to daily medication dose as dose level" pg 33
"the Intention-to-Treat (ITT) population...was all patients...who received at least one dose of randomized double blind treatment and for whom at least one valid post-baseline evaluation was available" GlaxoKlineBeecham pg55 therefore not a true Intention-to-Treat (ITT) analysis; numbers of drop outs and reasons for drop out were reported and Last Observation Carried Forward (LOCF) and Observed Case (OC) data analysis undertaken.
TADS 2004
"computer stratified randomisation" pg 808 in 2004 publication
"centralized ivrs service. eligibility was assessed by same ie as did dependent variable assessments. Study coordinator not IE interfaced with IVRS and primary clinician for that patient revealed randomization status at Gate C2 after having first confirmed that patient/parent understood and were willing to accept randomization to any TADS treatment" from personal correspondence
"except in emergencies participants and clinicians remained blind in fluoxetine alone and placebo" groups pg 808 in 2004 publication
"as rated by an independent evaluator pg 535 in the 2003 publication; "independent evaluators blind to treatment assignment" pg 808 in the 2004 publication
" full table of number o drop outs and reason for drop outs given pg 811; all analyses were conducted using an intent-to-treat analysis"; "primary intent to treat, all patients regardless of treatment status return for all scheduled assessments" pg 535 in the 2003 publication
Wagner 2003
"using a computer no statement generated randomisation code" pg 1034
"study drug was no statement packaged in identical blister packs...both patients and clinicians were blinded to group assignment" pg. 1035
intention to treat population was modified... post randomisation efficacy data collected...problems with data collection pg 1036; full list of drop outs and reasons for
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Table 02 Assessment of risk of bias
drop out figure 1 pg 1036; Last Observation Carried Forward (LOCF) analysis for responder outcome bu not clear for Child Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) Wagner 2004 "randomly assigned" no statement but no statement how "in a double-blind no statement fashion" pg 1080; different colour coating was used for placebo and citalopram pills with 9 patients were dispensed medication that potentially unblinded treatment assignment
four patients all randomly assigned to citalopram group were lost to follow-up and did not receive study medication. These patients were not included in the Intention-to-Treat (ITT analysis"...of these (ITT population) 18 patients from each group discontinued double-blind treatmen prematurely
Simeon 1990
"randomly assigned" no statement pg 792 no other statement
"double-blind" pg 792 no statement unclear how many dropped out during treatment phase, no statement regarding Intention-to-Treat (ITT analysis; 8 patients no contacted for follow-up
Table 03 Adverse Outcomes Body Group Specific Paroxetine Paroxetine Paroxetine Fluoxetine Fluoxetine Cit 2 & outcome (Milin) (Kelle (Emslie) (Emslies) (TADS) Forest 10 4 6 Citalopram Sertraline (Wagner) (Wagner)
Body as a Abdominal 6 whole pain treatment
CT L P A 10 IA O R M 2 (Von Knorring 2006)=11; E CAO R M S TL P A I (Wagner 2006)=14
Digestive System
Constipation treatment
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Table 03 Adverse Outcomes Nervous system Dizziness 19 treatment 22 5 CT L P A IA O R M 2 (Von Knorring 2006)=10; E CAO R M S TL P A I (Wagner 2006)=6 E CAO R M S TL P A I (Wagner 2006)=7
Respiratory Pharyngitis 2 System treatment
Table 04 Attrition (drop out) rates Study ID Total attrition 91 Total Percentage Attrition randomised attrition SSRI group 242 38% 50 SSRI total N 124 % attrition SSRI 40% Attrition placebo gp 41 Placebo total N 120 % attrition placebo 34%
Von Knorring 2006 Emslie 1997 Emslie 2002 Keller 2001
36 61 47
96 219 180 286 206 221 376
38% 28% 26% 31% 28% 19% 20%
14 19 26 60 34 18 46
48 109 93 187 104 109 189
29% 17% 28% 32% 33% 17% 24%
22 42 21 30 23 23 31
48 110 87 99 102 112 187
46% 38% 24% 30% 23% 21% 17%
Milin 2004 90 Paroxetine 57 Study 3 TADS 2004 41
Wagner 77 (Study 1 & 2) 2003 Wagner 2004 Wagner 2006 Simeon 40 91 8
178 244 40
22% 37% 20%
22 45
93 124
24% 36%
18 46
85 120
21% 38%
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Table 05 Concurrent Comorbid Conditions in the Treatment or Control Groups Emslie 1997 Presence 41.7% of dysthymia (treatment group) Presence 29.2% of dysthymia (control group) Presence 66.7% of anxiety (treatment group) Presence 45.8% of anxiety (control group) Presence 33.3% of ADHD (treatment group) Presence 27.1% of ADHD (control group) Presence 27.1% of ODD/CD (treatment group) Presence 33.3% of ODD/CD (control group) Presence 85.4% of 'Any' diagnosis (treatment group) Presence 77.1% of 'Any' diagnosis (control group) 14.7% Emslie 2002 TADS 5.5% Paroxetine Milin trial 3 2% Keller Wagner 1 Wagner &2 2004 5.6% Wagner 2006
10.7%
0%
1.2%
25.7%
10.9%
17.0%
20.4%
4.5%
28.6%
2%
18.3%
32.2%
7.5%
11.9%
3%
1.6%
4.5%
13.6%
16.7%
1%
0%
1.2%
20.2%
22.9%
4.9%
0.5%
26.9%
16.4%
25.0%
3.9%
1.1%
23.0%
56.9%
27.7%
44.1%
48.7%
17.6%
51.7%
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CARTULA Titulo Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) para los trastornos depresivos en nios y adolescentes Hetrick S, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M Sarah Hetrick Concibi la revisin Coordin la preparacin del protocolo y la revisin. Contribuy con la estrategia de bsqueda, la extraccin de la informacin sobre los ensayos y los datos de resultado, la preparacin del texto de la revisin. Sally Merry Ayud a concebir la revisin Proporcion asesoramiento general sobre el protocolo Ayud a preparar el texto de la revisin, con una contribucin significativa a la discusin y conclusin de la revisin. Jo McKenzie Ayud con la evaluacin del riesgo de sesgo de los ensayos incluidos. Proporcion asesoramiento sobre el anlisis de los datos y efectu una contribucin significativa con la redaccin de los resultados, con aportaciones a la discusin y las conclusiones. Per Sindahl Proporcion asesoramiento general sobre el protocolo. Contribuy con la extraccin de la informacin sobre los ensayos y los datos de resultado y la preparacin del texto de la revisin. Michelle Proctor Ayud con la preparacin del protocolo y realiz una contribucin significativa en la ejecucin de la estrategia de bsqueda, contribuy con la extraccin de la informacin sobre los ensayos y los datos de resultado, y realiz observaciones sobre el texto de la revisin. Alison Ward Proporcion asesoramiento general sobre el protocolo, contribuy con la extraccin de la informacin sobre los ensayos y los datos de resultado, y realiz observaciones sobre el texto de la revisin. Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes 2004/3
Autor(es) Contribucin de los autores
2007/3
La informacin no est disponible
30 marzo 2007 El autor no facilit la informacin
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Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
El autor no facilit la informacin
Dr Sarah Hetrick Research Fellow Department of Psychiatry ORYGEN Research Centre University of Melbourne Locked Bag 10, 35 Poplar Road, Parkville Melbourne 3054 Victoria AUSTRALIA Tlefono: +61 3 8346 8212 E-mail: shetrick@unimelb.edu.au CD004851 Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group HM-DEPRESSN
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANLISIS 01 Paroxetina versus placebo (LOCF) Resultado 01 Respuesta (por criterios predefinidos) 02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R 03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems 04 Funcionalidad GAF 05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist N de estudios 4 2 2 N de participantes 646 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 1.09 [0.95, 1.26] 1.60 [-2.24, 5.44] -0.96 [-2.26, 0.34]
2 1
1.55 [-1.96, 5.05] 5.40 [-2.29, 13.09]
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01 Paroxetina versus placebo (LOCF) 06 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento) 07 Complecin del protocolo del estudio 08 Eventos adversos 4 3 4 646 672 658 Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 2.34 [0.99, 5.51] 0.93 [0.85, 1.03] 1.14 [1.03, 1.27]
02 Paroxetina versus placebo (CO) Resultado 01 Respuesta (por criterios predefinidos) 02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R 03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems 04 Funcionalidad GAF 05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist N de estudios 4 2 2 N de participantes 473 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% 03 Fluoxetina versus placebo Resultado 01 Respuesta (por criterios predefinidos) 02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R 03 Funcionalidad CGAS (LOCF) 04 Funcionalidad GAF (LOCF) 05 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento) 06 Complecin del protocolo del estudio 07 Eventos adversos N de estudios 4 5 2 2 4 1 1 479 219 219 N de participantes 527 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 1.86 [1.49, 2.32] -5.63 [-7.38, -3.88] 3.76 [-3.19, 10.71] 1.11 [-2.09, 4.32] 1.55 [0.77, 3.11] 1.34 [1.13, 1.58] 1.19 [1.03, 1.36] Tamao del efecto 1.15 [1.02, 1.30] -0.59 [-4.30, 3.11] -0.79 [-2.05, 0.46]
2 1
2.30 [-1.51, 6.11] 5.05 [-2.75, 12.85]
04 Sertralina versus placebo Resultado 01 Respuesta (por criterios predefinidos) N de estudios 1 N de participantes 364 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 1.17 [1.00, 1.36]
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04 Sertralina versus placebo 02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R) 03 Funcionalidad CGAS (LOCF) 04 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento) 05 Complecin del protocolo del estudio 4 1 4 1 376 376 Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% -3.56 [-6.69, -0.42] 1.31 [-1.61, 4.23] 2.36 [0.62, 8.95] 0.91 [0.82, 1.01]
05 Citalopram versus placebo Resultado 01 Respuesta (por criterios predefinidos) 02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R) 03 Funcionalidad CGAS (LOCF) 04 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento) 05 Complecin del protocolo del estudio 06 Eventos adversos N de estudios 2 3 2 3 2 2 682 422 436 N de participantes 435 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Diferencia media (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 1.30 [1.02, 1.67] -2.13 [-4.95, 0.69] 2.91 [-0.20, 6.01] 1.46 [0.72, 2.95] 0.89 [0.78, 1.00] 1.09 [0.97, 1.22]
06 ISRS versus placebo Resultado 01 Respuesta (por criterios predefinidos) 02 Resultado relacionado con el suicidio N de estudios 9 9 N de participantes 1972 1864 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 1.28 [1.17, 1.41] 1.73 [1.13, 2.67]
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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Paroxetina versus placebo (LOCF)

01.01 Respuesta (por criterios predefinidos)
01.02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R
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01.03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems
01.04 Funcionalidad GAF
Pgina 54
01.05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist
01.06 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento)
Pgina 55
01.07 Complecin del protocolo del estudio
01.08 Eventos adversos
Pgina 56
Fig. 02 Paroxetina versus placebo (CO)

Pgina 57
02.03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems
02.04 Funcionalidad GAF
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02.05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist
Fig. 03 Fluoxetina versus placebo

Pgina 59
03.03 Funcionalidad CGAS (LOCF)
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03.04 Funcionalidad GAF (LOCF)
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Fig. 04 Sertralina versus placebo

04.02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R)
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Fig. 05 Citalopram versus placebo

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05.02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R)
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Fig. 06 ISRS versus placebo

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06.02 Resultado relacionado con el suicidio
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Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) para los trastornos depresivos en nios y adolescentes

Hetrick S, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Notes Allocation concealment

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Emslie Study 1&2

No complete statement "clinicians who remained blind to assignment" pg 1032

Citalopram "randomized"; 2 pharmaceutically funded so likely to have been done

pg 282 computergenerated randomization

"a computer generated randomization list" GlaxoKline Beecham

Table 02 Assessment of risk of bias

"computer stratified randomisation" pg 808 in 2004 publication

"using a computer no statement generated randomisation code" pg 1034

Table 02 Assessment of risk of bias

"randomly assigned" no statement pg 792 no other statement

Body as a Abdominal 6 whole pain treatment

CT L P A 10 IA O R M 2 (Von Knorring 2006)=11; E CAO R M S TL P A I (Wagner 2006)=14

Respiratory Pharyngitis 2 System treatment

Von Knorring 2006 Emslie 1997 Emslie 2002 Keller 2001

96 219 180 286 206 221 376

38% 28% 26% 31% 28% 19% 20%

48 109 93 187 104 109 189

29% 17% 28% 32% 33% 17% 24%

48 110 87 99 102 112 187

46% 38% 24% 30% 23% 21% 17%

Milin 2004 90 Paroxetine 57 Study 3 TADS 2004 41

Wagner 77 (Study 1 & 2) 2003 Wagner 2004 Wagner 2006 Simeon 40 91 8

22% 37% 20%

Autor(es) Contribucin de los autores

La informacin no est disponible

30 marzo 2007 El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

1.55 [-1.96, 5.05] 5.40 [-2.29, 13.09]

2.30 [-1.51, 6.11] 5.05 [-2.75, 12.85]

GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Paroxetina versus placebo (LOCF)

01.02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R

01.03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems

01.04 Funcionalidad GAF

01.05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist

01.06 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento)

01.07 Complecin del protocolo del estudio

01.08 Eventos adversos

Fig. 02 Paroxetina versus placebo (CO)

02.02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R

02.03 Gravedad de los sntomas depresivos subescala K-SADS de 9 tems

02.04 Funcionalidad GAF

02.05 Funcionalidad Autonomous Functioning Checklist

Fig. 03 Fluoxetina versus placebo

03.02 Gravedad de los sntomas depresivos CDRS-R

03.03 Funcionalidad CGAS (LOCF)

03.04 Funcionalidad GAF (LOCF)

03.05 Resultados relacionados con el suicidio (ideacin e intento)

03.06 Complecin del protocolo del estudio

03.07 Eventos adversos

Fig. 04 Sertralina versus placebo

04.02 Gravedad de los sntomas depresivos (CDRS-R)