Artculo de Revisin Alteraciones Hematolgicas Durante el Embarazo

Dr. Rafael Hurtado Monroy*, Dr. L. Fernando Garca-Frade R.**

*Jefe de Hematologa ** Servicio de Medicina Interna Hospital ngeles del Pedregal Camino a Santa Teresa 1055-243 Hroes de Padierna, Mxico, D.F. rafahurtado@prodigy.net.mx

Resumen
El embarazo es un estado procoagulante normal para proteger a la madre y al feto de un sangrado excesivo en el momento del nacimiento. Los cambios fisiolgicos del embarazo alteran la coagulacin y el sistema de fibrinolisis; muchos de los factores procoagulantes estn aumentados y los factores anticoagulantes disminuyen, resultando en un aumento de la coagulacin y baja de la fibrinlisis. Existen algunas enfermedades hematolgicas que pueden coexistir durante el embarazo y que los anestesilogos necesitan de conocer para establecer un mejor plan de manejo. Enfermedades como von Willebrand, Factor V Leiden, CID, prpuras, deficiencias de hierro, cido flico o vitamina B sol algunas de la alteraciones hematolgicas que pueden complicar al embarazo si no son tratadas en forma adecuada. Las anomalas preexistentes de la coagulacin pueden afectar al embarazo y viceversa. Estos cambios afectan el modo del parto y el plan de analgesia y anestesia dependiendo de su estado hiper o hipocoagulable. Este artculo revisa las alteraciones hematolgicas ms comunes y severas durante el embarazo. Palabras clave. Enfermedades hematolgicas, embarazo

Abstract
Pregnancy is a procoagulant normal condition that protects mother and fetus from excessive bleeding during delivery. Physiological changes in pregnancy affect the coagulation and fibrinolytic systems. Many of the clotting factors increase and anticoagulation factors decrease causing augmented coagulation and decreased fibrinolysis. There are several hematological diseases that may coexist during pregnancy that needs to be understood by the anesthesiologist in order to give a better anesthesia care. Illness like von Willebrand, Leiden Factor V, purpura, DIC, iron, as well as deficiency of folic acid or B12 are some of the hematological entities that may jeopardize pregnancy if are not treated properly. Pre-existing coagulation abnormalities may affect the course of pregnancy and nature of coagulopathy may also be modified by pregnancy. Changes in coagulation affect the mode of delivery and the approach to analgesia and anaesthesia in patients with hypocoagulable or hipercoagulable disorders. This review article describe the most common or severe hematological disorders in pregnancy. Key words. Hematological disorders, pregnancy.

Alteraciones hematolgicas durante el embarazo

Las alteraciones hematolgicas en el embarazo pueden ocurrir en mujeres sanas o en aquellas que tienen padecimientos pre-existentes como la diabetes, hipertensin arterial, trombofilia y otras, padecimientos que las predispone a una complicacin hematolgica o mdica de magnitud variable. En la tabla 1 se anotan las alteraciones hematolgicas ms frecuentes en el embarazo y que se deben tomar en cuenta.
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Tabla 1. Alteraciones hematolgicas en la embarazada 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Coagulacin intravascular diseminada (CID). Anticonceptivos orales. Deficiencia de hierro. Deficiencia de cido flico y vitamina B12. Trombocitopenia. Trombofilia y terapia antitrombtica. Hemorragia anormal. Microangiopata trombtica. Trombocitopenia inducida por heparina.

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Coagulacin intravascular diseminada en el embarazo

La CID es un sndrome grave que cursa con hemorragia y trombosis secundaria a una hiperactivacin de la trombina (hipertrombinemia).1 La complicacin puede ocurrir como consecuencia de los siguientes eventos: accidentes obsttricos, embolismo de lquido amnitico, desprendimiento placentario, placenta previa, pre-eclampsia, eclampsia, sndrome de HELLP (hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y cuenta plaquetaria disminuida), sndrome de feto retenido, retencin de productos placentarios y aborto. Por otro lado la CID se puede asociar con enfermedades malignas ginecolgicas: cncer de ovario, uterino o de mama. Fisiopatologa. La hiperactivacin de la trombina en la circulacin por cualquiera de sus vas es la base principal de la CID y la complicacin mayor es la trombosis con depsito de monmeros de fibrina y por fibrina polimerizada en la microcirculacin. La mayora de estas consecuencias son mediadas por el insulto procoagulante, por otros sistemas activadores de trombina y por la liberacin de citocinas inducidas por trombina. Tambin la mayora de las complicaciones en la CID ocurren por el dao endotelial, la liberacin de productos del endotelio y liberacin de factor tisular, citocinas e interaccin endotelial con granulocitos, linfocitos y monocitos o macrfagos. La elevacin de la plasmina circulante es la responsable de la hemorragia en la CID a travs de la creacin de productos de degradacin de la fibrina (PDF) y su interferencia con el monmero de fibrina polimerizado y la funcin plaquetaria. Este crculo fisiopatolgico explica porque los pacientes con CID experimentan tanto hemorragias significativas como trombosis difusa. Diagnstico clnico. Los signos y sntomas de la CID son variables y consisten en fiebre, hipotensin, acidosis, proteinuria e hipoxia, pero los signos ms especficos que deben hacer sospechar CID son la presencia de petequias y prpura, flictenas hemorrgicas, hematomas subcutneos grandes, acrocianosis, y en ocasiones, grave gangrena. Se puede presentar hemorragia en el sitio de venopuncin, hemorragia intracraneal, gastrointestinal, intra-abdominal, retroperitoneal, genitourinaria e intrapulmonar. La disfuncin orgnica resultante de la trombosis microvascular incluye al corazn, rin, hgado, pulmn y sistema nervioso central (SNC). Diagnstico de laboratorio. En la tabla 2 se enlistan las pruebas de diagnstico de mayor utilidad en CID. Tratamiento. El manejo de estas enfermas debe de ser interdisciplinario y con la meta primaria de que para

proteger al feto hay que primero tratar a la madre. En la tabla 3 se encasillan los pasos ms importantes
Tabla 3. Manejo integral de las pacientes embarazadas con CID 1.- Terapia individual 3.- Detener el proceso Sitios y gravedad de la intravascular hemorragia. Heparina subcutnea Sitios y gravedad de la Heparina de bajo peso trombosis. molecular Enfermedad precipitante. Antitrombina III Estado hemodinmico. Antiagregantes plaquetarios Edad. Heparina intravenosa 2.- Detener el proceso primario. 4.- Transfusin de: Evacuar el tero. Concentrados plaquetarios Iniciar antimicrobianos. Paquetes globulares Respuesta inflamatoria aguda. Concentrado de antitrombina III Substitucin de volumen. Plasma fresco congelado Va area si es necesario. Crioprecipitados: Esteroides (su uso requiere (Factor VIII, Fibringeno) cuidadosa 5.-Inhibir la fibrinogenolsis consideracin). residual Tratamiento antineoplsico: cido epsilonaminocaproico (malignidad ginecolgica). cido tranexmico

Anticonceptivos orales y terapia hormonal de reemplazo en asociacin a enfermedad tromboemblica Anticonceptivos orales. Existe una asociacin entre anticonceptivos orales (ANCO) e incremento de eventos tromboemblicos.2 Los estudios que involucraron a los que ahora se clasifican en ANCO de primera generacin (50 g de estrgeno y progesterona) indicaron un riesgo mayor de 6 a 8 veces de embolismo pulmonar, 2 a 4 veces de riesgo para infarto al miocardio y 2 a 6 veces para accidente cerebrovascular. En base a estos datos se realizaron dos cambios a la frmula de los ANCO: el estrgeno contenido se redujo de 50 a 30 y 35 g y un progestgeno (el levonorgestrel). Estos compuestos se les conoce actualmente como ANCO de segunda generacin. Ms recientemente se realiz otro cambio a la frmula para hacerlos ms seguros y se disminuy el estrgeno de 30 a 20 g y se agregaron 3 nuevos progestgenos, desogestrel, gestodene y norgestimato. Este cambio en la formulacin disminuy el riesgo de infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y especialmente embolismo pulmonar.3 No se conoce el mecanismo fisiopatolgico mediante el cual los ANCO pueden producir enfermedad tromboemblica y sobre todo, es importante considerar que las pacientes pueden tener trombofilia como se describe en el tema especfico. No obstante, un estudio reciente inform del incremento en

Tabla 2. Pruebas de laboratorio necesarias en CID Dmero-D aumentado Tiempo de Protrombina prolongado Tiempo Parcial de Tromboplastina prolongado Lisis de Euglobulina normal o disminuida Plaquetas disminuidas Tiempo de Trombina prolongado Glbulos rojos-Esquistocitos Fibringeno disminuido (frotis perifrico) Fibrinopptido A aumentado (ELISA)

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los niveles de protrombina, factor VII, factor VIII, factor X, fibringeno, y fragmentos de protrombina 1+2 y disminucin en los niveles de factor V durante el uso de anticonceptivos orales. Estas alteraciones fueron significativamente ms intensas con el uso de ANCO de tercera generacin en comparacin con los de segunda generacin que contienen levonorgestrel. Terapia hormonal sustitutiva (THS). Se acepta que las mujeres antes de los 50 aos de edad tienen menor riesgo de enfermedad cardiovascular en especial ateroesclerosis en comparacin al hombre de edad similar. Antes de los 50 aos, la relacin mujer-hombre para enfermedad cardiovascular es 1:2, pero a los 80 aos de edad es 1:1. La reduccin en esta diferencia se asocia con el comienzo de la menopausia natural. Estas observaciones y otras sugieren que las hormonas sexuales femeninas en especial el estradiol y la progesterona, podran proteger contra la enfermedad cardiovascular. La THS disminuye la enfermedad cardiovascular y los accidentes cerebrovasculares as como la formacin de placa ateroesclertica, osteoporosis y sntomas menopusicos y se sugiere tambin una reduccin en la mortalidad. Las combinaciones de estrgenos con progestina logran una mayor reduccin en la enfermedad coronaria cardiaca que el uso solo de estrgeno, pero la combinacin de stos no disminuye el riesgo de accidente cerebrovascular. Estudios observacionales indican que el uso de estrgenos en la postmenopausia incrementa el riesgo de trombosis venosa profunda por un factor de 2 a 3.5.

Deficiencia de hierro en el embarazo

La anemia en la gestacin ocurre como consecuencia dilucional al inicio del embarazo y se requiere una evaluacin clnica y de laboratorio cuidadosa como parte indispensable del cuidado prenatal. Conviene considerar algunos aspectos fisiolgicos bsicos que ocurren en la gestacin y que de alguna manera afectan al tejido sanguneo y posteriormente poder distinguir los procesos patolgicos que requieran la intervencin diagnstica y teraputica por el hematlogo. La cada de las resistencias perifricas debida a la dilatacin arteriolar y hemodilucin son cambios que favorecen la disminucin de la viscosidad sangunea y un transporte de oxgeno ptimo. El volumen plasmtico se incrementa de 600 a 1700 mL, promedio 1050 mL, de la sexta a la trigsima cuarta semana de la gestacin y la masa eritroide aumenta de 270 a 500 mL, con un promedio de 320 mL. Con la consecuente hemodilucin y cada del hematocrito. La tambin consecuente hipervolemia incrementa el flujo sanguneo al rin, piel, miometrio y constituye una reserva contra la hemorragia durante el parto. Dentro de las causas de anemia en el embarazo, la ms frecuente es la deficiencia del hierro y se deber tener en cuenta que el hierro corporal total en el adulto es de 4 g. De los cuales partes sern para integracin de la hemoglobina circulante y el hierro disponible que est unido a la transferrina plasmtica y el resto se guarda en la ferritina o como hemosiderina. Los requerimientos diarios de un adulto son de 1mg, que son suficientes para compensar las

prdidas normales del metal. En el embarazo la mujer tiene demandas mayores de hierro y si sus reservas previas estn disminuidas su produccin de glbulos rojos ser entonces disminuida y tambin por lo tanto tendr anemia en alguna etapa de la gestacin. Los requerimientos de hierro en la mujer no embarazada y en edad frtil son de 1.5 mg por da debido a la prdida sangunea obvia en sus periodos menstruales. El embarazo aumenta las necesidades de hierro hasta un total de 1g, de los cuales 500 mg se usarn para aumentar la masa eritroide, 250 mg para el feto, 25 mg para la placenta y 220 mg reponen las prdidas insensibles del metal. En un estudio en Mxico Kaufer demostr que al inicio del embarazo el 50% de las mujeres ya tienen deficiencia de hierro lo cual se explic porque la vida frtil de la mujer mexicana se caracteriza por multi embarazos y periodos intergensicos cortos. Los efectos de la deficiencia de hierro durante el embarazo darn como resultado una disminucin en la concentracin de hemoglobina materna que a su vez explica un balance negativo de hierro. El tratamiento profilctico aumenta los niveles de la hemoglobina lo cual es un efecto benfico de la suplementacin. Los datos clnicos y los estudios previos demuestran que la suplementacin de hierro se justifica al encontrar niveles de ferritina en sangre disminuidos en sangre de cordn umbilical en hijos de mujeres con ferritina tambin disminuida y esta situacin favorece anemia neonatal. En casos extremos de mujeres embarazadas hasta con 6 g/dL de hemoglobina obtienen productos con una disminucin importante del crecimiento del producto, disminucin en el peso de la placenta y en el nmero de cotiledones de la misma.4 Manifestaciones clnicas. La anemia grado I (hemoglobina mayor de 10 g/dL) es asintomtica excepto durante el ejercicio fsico intenso o en presencia de compromiso cardiovascular. Las mujeres que tienen anemia por deficiencia de hierro pueden experimentar disminucin en la capacidad de trabajo y deficiencias cognitivas, la anemia grado IV (menor a 5g/dL) produce hipoxemia grave. Los signos y sntomas especficos pueden sugerir anemia por deficiencia de hierro o prdida sangunea crnica, genitourinaria o gastrointestinal. Las manifestaciones tisulares incluyen Pica el cual se observa en cerca del 50% de los pacientes, adems puede incluir geofagia (ingesta de tierra o arcilla) o pagofagia (ingesta de hielo), sndrome de Plumer Vinson, cada fcil del cabello, uas quebradizas y son frecuentes incluso antes del desarrollo de anemia. Exploracin fsica. El examen abdominal y bimanual en la mujer puede revelar una causa ginecolgica de sangrado. La exploracin rectal debe acompaar a la plvica bimanual y es tambin esencial para el diagnstico ya que cerca del 12 % del cncer de recto se detecta por la examinacin rectal digital. Tambin se debe examinar la materia fecal para detectar la presencia de sangre oculta ya que en el cncer gastrointestinal o plipos se encuentran en el 28% de los pacientes con sangre oculta positiva en heces. El estudio es vlido con antecedente negativo de ingesta de carne roja en por lo menos 3 das previos. Hallazgos del laboratorio. En la tabla 4 se anotan los valores importantes de alerta:
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Tabla 4. Valores de importancia en el diagnstico de deficiencia de hierro Hemoglobina menor a 11gr/dl en el nivel del mar ndices eritrocitarios disminuidos Anemia microctica hipocrmica Amplitud de Distribucin de eritrocitos (ADE) aumentado Hierro srico disminuido Capacidad de fijacin del hierro aumentada ndice de saturacin disminuido Transferrina disminuida

Otras posibles causas de anemia microctica incluyen: deficiencia de hierro (por deficiencia en la dieta o prdida sangunea), talasemia menor, beta talasemia intermedia y mayor, anemia sideroblstica, anemia por enfermedad crnica o hemoglobinopatas (los valores de hierro en sangre son aumentados). Tratamiento. El tratamiento de la deficiencia de hierro se deber enfocar desde la primera consulta prenatal e intentar documentar el estado de la deficiencia de hierro ya sea por marcadores clnicos y los de laboratorio pero en los casos en los que no se cuente con la infraestructura para el estudio de laboratorio con las determinaciones de hierro, tranferrina, ferritina, etc. Una anemia hipocrmica microctica en primer lugar deber orientar al diagnstico de deficiencia de hierro y obligar a suplementar a la paciente con el metal durante todo el embarazo y an despus. La frmula para el clculo de dficit total de hierro es:5 Dficit total de hierro = peso x (50 - 2.4 x Hb) Todas las mujeres embarazadas deben recibir una dosis oral diaria de 27 mg de hierro ferroso elemental para las necesidades del embarazo, alumbramiento y/o cesrea y tambin como profilaxis contra la desaturacin de los depsitos del hierro. Las pacientes con intolerancia al hierro oral o aquellas con problemas especficos que se limita la absorcin del hierro pueden requerir tratamiento por va parenteral con hierro en mujeres sin antecedentes alrgicos ya que la aplicacin parenteral puede producir edema angioneurtico.

Deficiencia de cido flico (folato) y vitamina B12 (cobalamina) en el embarazo.

Como ocurre para el hierro, el cido flico aumenta tambin su requerimiento para satisfacer la eritropoyesis materna y fetal por lo que la deficiencia de folatos resultar no solo del aumento en los requerimientos sino en una dieta

insuficiente. La importancia de reconocer la macrocitosis en la biometra hemtica con volmenes eritrocitarios mayores a 90 fl y anemia megaloblstica establecida obligar a descartar niveles eritrocitarios y en el suero el valor de cido flico disminuidos ya que la deficiencia de folatos se asocia a muerte neonatal, parto prematuro, desprendimiento prematuro de placenta normo inserta y malformaciones en el feto. La prevalencia de la deficiencia de folato tambin vara en los pases de diferente nivel socioeconmico de 1.4 a 46%, por lo cual se sugiere la suplementacin de cido flico con 5 mg al da. La deficiencia de vitamina B12 es otra causa de anemia macroctica en el embarazo, y como es esperado los requerimientos y demandas fetales aumentan y ya que la vitamina B12 en la dieta proviene de fuente animal se observara anemia megaloblstica por deficiencia en raros casos y su aparicin deber hacer sospechar anemia perniciosa o mala absorcin intestinal. Las causas de macrocitosis incluyen: elevacin de glucosa srica, crioaglutininas, deficiencia de cido flico o vitamina B12, quimioterapia antineoplsica, antivirales, anticonvulsivantes, sndromes mielodisplsicos, enfermedad heptica, alcohol, pos esplenectoma, hipotiroidismo y defectos en el metabolismo de tiamina. Laboratorio. La deficiencia de cobalamina se presenta con 1. Anemia macroctica 2. Disminucin de vitamina B12 en suero 3. Elevacin de cido metilmalnico en suero 4. Elevacin de homocistena total en suero La deficiencia de folato se presenta con: 1. Disminucin de folato en suero y eritrocitos 2. cido metilmalnico en suero normal 3. Elevacin de homocistena total en suero Tratamiento de deficiencia de folato. La deficiencia de folato demuestra el mecanismo ms comn de hematopoyesis megaloblstica en el embarazo y puerperio. Los alimentos con mayor contenido en folatos son los vegetales verdes, hgado y levaduras. Se recomienda prevenir la coccin ya que puede destruir significativamente el folato disponible. Los depsitos tisulares normales de folato son de 5 mg con un requerimiento diario de 50 g. Estos depsitos limitados resultan en una deficiencia de folato con una deprivacin en la dieta en tan solo pocas semanas. Aunque el requerimiento normal diario es de 50 g en una persona normal y se aumenta 10 veces en el embarazo por lo cual el reemplazo oral deber ser en dosis de 500 g por da. En sndromes de mala absorcin es preferible una dosis oral diaria de 1mg. y

Tabla 5. Manifestaciones clnicas de deficiencia de cobalamina y folato Condicin B12 Desmielinizacin de columna espinal posterolateral (parestesia, prdida de vibracin, sensibilidad posicional, hiporreflexia y Lesiones ataxia). Neuropata perifrica. Depresin, irritabilidad y prdida neurolgicas de la memoria Otras lesiones Glositis y atrofia papilar de la lengua. Hiperpigmentacin de piel y pseudotumor cerebri

Folato Defectos congnitos del tubo neural Aborto espontneo Bajo peso y estatura al nacer.

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los depsitos titulares se llenan en 1 a 2 semanas con terapia oral diaria y la duracin depender de persistencia de la causa. Aunque en el embarazo la profilaxis con folato sea de 500 g al da, ser de tomar en cuenta la historia de embarazos previos que presentaron defectos del tubo neural, o la historia familiar positiva para estos defectos por lo que se deben administrar 4 mg, con inicio 4 semanas antes de la concepcin y continuarlo a travs del primer trimestre. La deficiencia de folatos se asocia con el incremento en la frecuencia de episodios convulsivos en pacientes con terapia anticonvulsivante, por lo que deben recibir 1mg de cido flico al da. Tratamiento para deficiencia de cobalamina (deficiencia de vitamina B12). Los depsitos de cobalamina (principalmente en hgado y mdula sea) son entre 7 y 15 mg. La deficiencia ocurre con manifestaciones clnicas evidentes cuando los depsitos titulares se reducen del 30 a 50% de lo normal. El principal mecanismo de deficiencia de cobalamina se relaciona con disminucin en su absorcin y el requerimiento mnimo diario en una persona normal es de 2 g y en la mujer embarazada es de tan solo 2.5 g por da, por lo que el tratamiento inicial debe comenzar con vitamina B12 (cianocobalamina), 1mg administrado por va intramuscular ya que es la presentacin disponible en el comercio. El mecanismo fisiopatolgico de la deficiencia determinar el curso de la terapia. Cuando la secrecin de factor intrnseco gstrico es anormal (anemia perniciosa), la cobalamina se debe administrar por va intramuscular de por vida. En los pacientes con dficit neurolgico la cobalamina se debe administrar por los primeros 6 meses hasta que exista una recuperacin neurolgica mxima. La cobalamina oral se puede usar despus de que se llenaron los depsitos titulares con terapia parenteral. Se encuentran disponibles las tabletas para administracin oral de 1mg, y se deben administrar diario. Los depsitos de cobalamina normales son adecuados para 1 a 3 aos en ausencia de suplementos por lo que la deficiencia es poco comn excepto en el embarazo.

Trombocitopenia gestacional y trombocitopenias inmunes en el embarazo

Una paciente embarazada aparentemente sana que presenta trombocitopenia puede tener una trombocitopenia benigna gestacional o una trombocitopenia mediada por anticuerpos. La diferenciacin de estos dos tipos es crtica para el manejo adecuado de la madre y el feto. Las trombocitopenias inmunes y benignas asociadas al embarazo incluyen:6,7 1. Trombocitopenia benigna gestacional 2. Trombocitopenia autoinmune en el embarazo Trombocitopenia benigna gestacional. La inclusin de la cuenta plaquetaria en el laboratorio de las pacientes embarazadas conduce a la identificacin de mujeres asintomticas y aparentemente sanas con trombocitopenia, la cual en esta situacin clnica es resultado de una disminucin de la sobrevida plaquetaria en asociacin con activacin del sistema de coagulacin. Las pacientes embarazadas con

trombocitopenia que se identifican como trombocitopenia benigna gestacional requieren mnimas intervenciones diagnsticas o teraputicas. Se trata de mujeres sanas sin historia de trombocitopenia con disminucin leve en la cuenta plaquetaria descubiertas incidentalmente en estudios de laboratorio de rutina. No se asocia con trombocitopenia en el neonato. Trombocitopenia autoinmune en el embarazo (TAE). Esta condicin se debe diferenciar de la trombocitopenia benigna gestacional. Un autoanticuerpo de clase IgG produce la trombocitopenia por lo que la protena anormal cruza la placenta y en la circulacin fetal se une a las plaquetas fetales y el complejo anticuerpo-plaqueta causa trombocitopenia. Los neonatos de madres con trombocitopenia inmune tienen alto riesgo de sangrado y se deben controlar con minuciosidad. La historia previa de TAE en la madre o historia previa del neonato con cuenta plaquetaria baja es de importancia. El criterio que se acepta para diagnstico de TAE incluye trombocitopenia que se acompaa por una mdula sea con un nmero normal o aumentado de megacariocitos sin otra causa de trombocitopenia (medicamentos, enfermedades de tejido conectivo como lupus o artritis reumatoide, hipertiroidismo o cncer). Existen entonces, factores que pueden ayudar a diferenciar la trombocitopenia gestacional benigna que tiene un mnimo riesgo de trombocitopenia en el feto de la trombocitopenia inmune que conduce a un alto riesgo de disminucin en la cuenta plaquetaria fetal y hemorragia: 1. Historia previa de TAE antes del embarazo sugiere que la madre puede tener anticuerpos contra sus plaquetas y las de su hijo. 2. Cuando la trombocitopenia en la madre se detecta durante el embarazo en ausencia de episodio previo de trombocitopenia sugiere el diagnstico de trombocitopenia benigna gestacional. 3. Una disminucin importante en la cuanta plaquetaria materna (menor a 80 x 109/L) sugiere TAE. Tratamiento. Las pacientes con trombocitopenia gestacional benigna no requieren tratamiento especfico y se les debe permitir el parto vaginal de rutina. En general la paciente con TAE no requiere terapia cuando no existen signos o sntomas de hemorragia y las plaquetas se mantienen en valores mayores de 30 x 109 /L, las pacientes con valores plaquetarios de <10 x 109 /L se deben tratar con corticoesteroides y en su caso megadosis de IgG parenteral. Las pacientes con cuentas entre 10 a 30 x 109 /L pueden tambin recibir esteroides 1 mg/kg por 4 semanas y/o IgG intravenosa y en el caso de no responder al tratamiento se deber considerar la esplenectoma.

Trombofilia en el embarazo
La enfermedad trombtica en el embarazo se considera una de las complicaciones de mayor gravedad ya que la morbimortalidad es de riesgo fatal. Aunque en ltimos aos se lograron avances importantes para definir la etiologa y fisiopatologa, las formas de profilaxis y tratamiento tuvieron mnimas variaciones, por lo que el tratamiento y profilaxis sigue como un reto para el clnico ante una mujer con
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enfermedad trombtica y embarazo. Por tradicin se consideran factores fsicos (estasis venosa progresiva, aumento en la presin en los vasos plvicos) como riesgos que favorecen hipercoagulabilidad y al parecer a estas condiciones se agregan factores predisponentes como historia de cesreas previas, parto vaginal instrumental, multiparidad y edad avanzada, supresin de la lactacin por estrgenos, tromboflebitis previa y las de mayor asociacin como entidades reconocidas de riesgo como cardiopatas valvulares, obesidad, insuficiencia venosa crnica, trauma e inmovilizacin prolongada y las infecciones crnicas. El trmino trombofilia se aplica a las condiciones inherentes o adquiridas que incrementan el riesgo de enfermedad tromboemblica y la incidencia de pre-eclampsia y desprendimiento de placenta. La existencia de mutacin de factor V de Leiden, deficiencia de protena C, deficiencia de protena S, deficiencia de antitrombina III y la existencia de anticuerpos antifosfolpido aumentan el riesgo de trombosis. Deficiencia de protena C, protena S y antitrombina III. Su deficiencia aumenta el riesgo de tromboembolismo durante el embarazo y en el periodo postparto. La deficiencia de antitrombina III y protena C aumentan la incidencia de trombosis venosa profunda (con mayor frecuencia deficiencia de protena C). La deficiencia de protena S se asocia con eventos tromboemblicos en el periodo postparto. Mutacin del Factor V de Leiden (FVL). La mutacin del FVL se asocia con un riesgo ocho veces mayor de complicaciones tromboemblicas. La prevalencia de mutacin del FVL es frecuente en la mujer embarazada y en el primer trimestre del embarazo es el periodo con mayor incidencia de eventos tromboemblicos y puede ocurrir en el 30% de stos en el puerperio. Sndrome Antifosfolpido. El trmino sndrome antifosfolpido se refiere a la asociacin clnica entre anticuerpos antifosfolpido y un sndrome de hipercoagulabilidad. Los subgrupos de anticuerpos antifosfolpido detectados son: anticuerpos anticoagulante lpico, anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anti-beta 2-glicoprotena I. La trombosis venosa y sobre todo venosa profunda es la manifestacin ms frecuente del sndrome antifosfolpido y ocurre en el 29 a 55% de los pacientes con el sndrome

durante un promedio de menos de seis aos. Ms de la mitad de los pacientes tienen embolia pulmonar. La trombosis arterial es menos frecuente que la venosa y se manifiesta con isquemia o infarto. Cerca del 50% de las oclusiones arteriales se presentan en el SNC con accidente cerebrovascular o isquemia cerebral transitoria y por otro lado las oclusiones coronarias se presentan en el 23% y el 27%, el resto de las oclusiones arteriales se presentan en diversos sitios como en las arterias subclavias, renales, pedias y otras, sin embargo cualquier rgano se puede afectar en la presentacin del sndrome. Otras manifestaciones del sndrome incluyen: trombocitopenia en el 40 a 50% de los pacientes y anemia hemoltica en el 14 a 23% de los pacientes. Consideraciones obsttricas. La paciente embarazada con anticuerpos antifosfolpido tiene una alta proporcin de aborto dentro del perodo fetal (10 semanas o ms de la gestacin), parto prematuro, pre-eclampsia e insuficiencia uteroplacentaria. Cerca del 10 al 20% de las pacientes con abortos recurrentes en periodos pre-embrinicos (menos de 6 semanas de gestacin) y embrinicos (6 a 9 semanas de gestacin) tienen anticuerpos antifosfolpido sin otra condicin mdica. Los efectos adversos del sndrome en la paciente embarazada pueden resultar de una perfusin placentaria insuficiente por una trombosis localizada o probablemente por interferencia con la anexina V, que producen los anticuerpos antifosfolpido. Tratamiento. La administracin de heparina en la mujer embarazada es tan efectiva como la prednisona en prevenir prdida fetal. Dos estudios prospectivos recientes muestran que la administracin de heparina con dosis bajas de aspirina son ms efectivas que la administracin de aspirina sola en la mujer con anticuerpos antifosfolpido e historia de abortos en periodos pre-embrinicos o embrinicos. La administracin de heparina despus de la demostracin ultrasonogrfica de producto vivo es el tratamiento de

Tabla 6. Terapia trombo profilctica en el embarazo8 Riesgo Pacientes Pacientes con historia familiar de TVP*. Con deficiencia de Mnimo protena C o S factor V Leiden heterocigoto Intermedio Homocigoto factor V Leiden Historia de aborto espontneo Preeclampsia y trombofilia TVP nica y trombofilia Evento tromboemblico agudo en embarazo actual. Prtesis valvular cardiaca. Deficiencia de antitrombina III. Historia repetida de complicaciones tromboemblicas. +HBPM: Heparina de bajo peso molecular.

Manejo Profilaxis postparto HBPM+ HBPM durante el embarazo y posparto Dosis altas durante el embarazo y postparto. Anticoagulantes orales 1 a 2 das despus del parto por 12 semanas

Mximo

*TVP: Trombosis venosa profunda.

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eleccin. La recomendacin actual es el uso de la heparina de bajo peso molecular y puede sustituir a la heparina convencional en el tratamiento de la paciente embarazada con sndrome antifosfolpido, ya que se evita en parte el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina. Sndrome Antifosfolpido Catastrfico. Una minora de pacientes con androme antifosfolpido presentan un sndrome agudo y grave que se caracteriza por oclusiones vasculares mltiples y simultneas que conducen a la muerte a pesar de tratamiento. Este sndrome se define por la presencia clnica de tres o ms rganos involucrados en un periodo de das o semanas con evidencia histopatolgica de oclusiones mltiples de grandes o pequeos vasos. La tabla 6 es una gua de terapia trombo profilctica que sugiere el grupo de trabajo alemn para profilaxis trombtica en el embarazo y en el puerperio.8 Las pacientes con trombosis venosa profunda en embarazo actual o aquellas con deficiencia de antitrombina III, pacientes con prtesis valvular cardiaca y pacientes con terapia anticoagulante a largo plazo deben ser consideradas como pacientes de alto riesgo y deben recibir HBPM subcutnea (2 x 40 mg enoxaparina, 3000 U nadroparina) repartida en dos dosis al da. La terapia anticoagulante se debe continuar hasta 12 semanas despus del parto. Las pacientes con un episodio previo de trombosis en combinacin con trombofilia (deficiencia de protena C o S, mutacin del Factor V de Leiden o Sndrome Antifosfolpido), los pacientes con inicio temprano de pre-eclampsia o hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y cuenta de plaquetas disminuida (HELLP) son consideradas de riesgo moderado para trombosis venosa profunda y deben recibir HBPM una vez al da (40 mg de enoxaparina o 5000 U de nadroparina). Las pacientes con historia familiar de trombosis venosa o aquellas con deficiencia de protena C o S o mutacin de Factor V de Leiden son consideradas de bajo riesgo para trombosis venosa profunda y deben ser tratadas con HBPM o anticoagulantes orales en el periodo postparto.

El patrn diagnstico es la combinacin de: 1. Tiempo de hemorragia prolongado. 2. Reduccin en la concentracin plasmtica del Factor de von Willebrand. 3. Reduccin paralela en la actividad del cofactor de la ristocetina. 4. Actividad reducida del factor VIII.
Tabla 7. Clasificacin de la Enfermedad de von Willebrand Deficiencia cuantitativa de todos los tamaos de multmeros. Aproximadamente Tipo 1 el 70% de los pacientes. Autosmica dominante. FvW* anormal en calidad. 20 a 30% de los Tipo 2 pacientes con la enfermedad. Tipo 2 Tipo 2B Tipo 2N Tipo 2M Tipo 3 Disminucin de la mayora de las formas activas del FvW*, autosmica dominante. Deficiencia cualitativa del FvW*, autosmica dominante. Variante rara. Defecto en el sitio de unin del factor VIII con el FvW*. Autosmica recesiva. Defecto cualitativo. Defecto cualitativo de los multmeros de alto peso molecular.

Variante muy rara, ausencia virtual del FvW* y disminucin concomitante de la actividad del factor VIII. * FvW: Factor de von Willebrand.

Hemorragia anormal en el embarazo

Enfermedad de von Willebrand (EvW) (Tabla 7). La EvW es el trastorno hemorrgico hereditario ms frecuente, pudiendo aparecer hasta en uno de cada 800 a 1000 individuos. Es un defecto cualitativo o cuantitativo del factor de von Willebrand (FvW), y actualmente se reconoce que es la coagulopata hereditaria ms comn. El FvW acta en la hemostasia al unirse a los receptores de glicoprotena Ib y glicoprotena IIb/IIIa de las plaquetas y produce la adhesin interplaquetaria. La protena se produce en las clulas endoteliales y se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de la clula endotelial, y la hemorragia que ocurre en los pacientes con la enfermedad es un sangrado tipo en capa, mucocutneo, menorragia, sangrado postparto y hemorragia con procedimientos quirrgicos menores. En los casos leves la hemorragia solamente aparece despus de ciruga o traumatismos. Los pacientes con afectacin ms intensa presentan epistaxis espontneas o sangrado de la mucosa bucal, digestiva o genitourinaria.

Microangiopatas trombticas9 Las microangiopatas trombticas incluyen padecimientos con oclusin microvascular y se caracterizan por agregacin de plaquetas a nivel sistmico o intrarrenal, trombocitopenia y lesin mecnica de los eritrocitos que produce fragmentacin y por lo tanto hemlisis. Las enfermedades son: 1. Prpura Trombocitopnica Trombtica. 2. Sndrome Hemoltico-Urmico. 3. Sndrome de HELLP (hemlisis microangioptica, elevacin de enzimas hepticas y cuenta plaquetaria disminuida). Presentacin clnica. Las microangiopatas trombticas se caracterizan por trombocitopenia (con aumento en el nmero de megacariocitos en la mdula sea), fragmentacin de eritrocitos y elevacin de deshidrogenasa lctica (DHL) en suero. Los eritrocitos fragmentados se producen por su paso a travs del flujo turbulento por reas de la microcirculacin parcialmente ocluidas por la agregacin plaquetaria y este proceso produce anemia hemoltica microangioptica. La isquemia cerebral y del tracto gastrointestinal son comunes y es ms frecuente el dao renal. La triada de trombocitopenia, esquistocitos y niveles elevados de DHL son suficientes para sugerir el diagnstico pero si la falla renal es de predominio en el momento de la presentacin entonces se considera sndrome hemoltico urmico. La prpura trombocitopnica trombtica puede ocurrir durante el embarazo (especialmente en el ltimo trimestre) o en el periodo postparto as como tambin en una pequea fraccin de pacientes con trombosis arterial que reciben
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ticlopidina o un inhibidor de receptor ADP (adenosin difosfato) plaquetario. El sndrome hemoltico urmico ocurre como un episodio nico, frecuentemente precedido por gastroenteritis causada por una bacteria gram negativa, la E.coli 0157:H7. Fisiopatologa Prpura Trombocitopnica Trombtica. El trombo microvascular ocurre en la mayora de los rganos y consiste en agregados plaquetarios con abundante factor de von Willebrand. El hepatocito produce una proteasa conocida como ADAMTS 13 (con una secuencia argininaglicina-aspartato y su gen se encuentra en el cromosoma 9q34), la cual en condiciones normales se une al factor de von Willebrand en la superficie endotelial y degrada los multmeros de cadena larga del factor en subunidades monomricas y hace que disminuya la persistencia de ste en la circulacin. El factor de Von Willebrand favorece la adhesin plaquetaria a travs de los receptores plaquetarios 1b-alfa y subsecuentemente se agregan las plaquetas por medio de sus complejos activados de glicoprotena IIb/IIIa, formando as el trombo plaquetario oclusivo. La mayora de los pacientes con prpura trombocitopnica trombtica tienen disminucin en la actividad de ADAMTS 13 menor al 5% de lo normal y por consiguiente, aumento en el nmero de multmeros de cadena larga del factor de von Willebrand en la circulacin. Existe tambin disminucin en la actividad de ADAMTS 13 en pacientes con enfermedad heptica, cncer diseminado, enfermedades metablicas e inflamatorias crnicas y en mujeres embarazadas. Sndrome Hemoltico-Urmico. El sndrome hemolticourmico ocurre en cerca del 9 al 30% de nios infectados aproximadamente una semana despus de un episodio de diarrea causada por E.coli 0157:H7. Las infecciones con otros serotipos de E.coli y Shigella dysenteriae pueden causar el sndrome en nios y adultos. Tanto la E.coli como la S.dysenteriae (pueden contaminar la carne, leche, queso y alimentos insuficientemente cocidos o pasteurizados) producen una toxina conocida como Shiga, que tiene un peso molecular de 70 KD y est formada por una subunidad A y cinco subunidades B. La bacteria se adhiere a las clulas de la mucosa del colon e invade, replica y destruye las clulas y la toxina Shiga penetra a la circulacin intestinal y viaja sobre la superficie de las plaquetas y monocitos por lo tanto lesiona a las clulas endoteliales capilares glomerulares, las clulas mesangiales y las clulas epiteliales tubulares. La toxina induce tambin liberacin de factor de von Willebrand desde las clulas endoteliales y se acelera la adhesin y agregacin plaquetaria. La toxina Shiga a nivel renal produce liberacin de citocinas que promueven la invasin de monocitos y neutrfilos los cuales liberan radicales libres de oxgeno, perxido de hidrgeno, elastasa y otras proteasas que daan potencialmente a los riones. Tratamiento. Los pacientes con prpura trombocitopnica trombtica idioptica requieren de la combinacin de plasmafresis con la cual se extrae la abundante cantidad de factor de von Willebrand y la reposicin es con plasma fresco congelado ya que contiene la proteasa ADAMTS 13. Con ste tratamiento cerca del 90% de los pacientes sobreviven 82
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a un episodio de prpura trombocitopnica trombtica sin dao orgnico permanente. Sndrome de HELLP. (Hemlisis microangioptica, elevacin de enzimas hepticas y cuenta plaquetaria disminuida). El sndrome de HELLP representa una forma severa de preeclampsia, se desarrolla aproximadamente en el 20% de las pacientes con pre-eclampsia y la mayora de los casos se diagnostican entre las 22 y 36 semanas de gestacin. Es una enfermedad tpica del tercer trimestre de gestacin y se presenta en el periodo postparto en el 30% de los casos, generalmente 48 horas despus del parto. El sndrome de HELLP y de hgado graso agudo del embarazo (AFLP) no tienen un comienzo agudo. La trombocitopenia o actividad reducida de antitrombina, o ambos, que se observan en la presentacin no son el resultado de estas complicaciones. Hay un pequeo nmero de mujeres embarazadas quienes muestran un gradual decline en la cuenta plaquetaria o actividad de antitrombina o ambas, y es independiente de la presencia o ausencia de preeclampsia. Aquellas quienes presentan una disminucin importante de la cuenta plaquetaria o de la actividad de antitrombina tienen un riesgo mayor para elevar aspartato aminotransferasa (AST). Trombocitopenia o actividad de antitrombina disminuida o ambas y precede al comienzo de stas enfermedades. La vigilancia de rutina de la cuenta plaquetaria y de la actividad de antitrombina durante el embarazo es clnicamente til para identificar a la mujer con riesgo incrementado de sndrome de HELLP y AFLP. Estas enfermedades son ms comunes en los embarazos gemelares. Presentacin clnica y diagnstico. Se establece por la presencia de preeclampsia y los siguientes criterios: 1. Anemia hemoltica microangioptica con esquistocitos. 2. Cuenta plaquetaria < 100 x109 /L. 3. DHL (Deshidrogenasa lctica) en suero > 600 IU/L o bilirrubina total >1.2 mg/dl. 4. AST (Aspartato aminotransferasa) > 70 UI/L. Signos de (CID) coagulacin intravascular diseminada que ocurren en cerca del 20% de las pacientes. La mayora de las pacientes presentan dolor abdominal localizado en mesogastrio, cuadrante superior derecho o retro-esternal y se acompaa de nusea, vmito y malestar general. Otros signos y sntomas pueden estar presentes como: edema pulmonar (6% de los casos), ascitis (8% de los casos) e insuficiencia renal aguda. Pueden presentarse complicaciones hepticas como: insuficiencia heptica, infartos hepticos, hematoma y ruptura heptica. En la tabla 8 se resume en manejo del sndrome de HELLP. Las complicaciones fetales en el sndrome de HELLP incluyen: parto prematuro, restriccin del crecimiento intrauterino y desprendimiento prematuro de placenta. La mortalidad perinatal es de cerca del 35%.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) en el embarazo

Aproximadamente 1 o 2 en 1000 embarazos requieren tratamiento antitrombtico para trombosis venosa profunda

Tabla 8. Tratamiento del Sndrome de HELLP. 1- Medidas de soporte Reposo en cama en decbito lateral izquierdo (para mejor perfusin fetal). Administracin intravenosa de sulfato de magnesio. Control de la hipertensin arterial. 2- Alumbramiento (fisiolgico o quirrgico) depender de la indicacin obsttrica. 3.- Manejo especfico Transfusin de plasma fresco. Plasmafresis. 4.- Manejo de las complicaciones Intervencin quirrgica.

durante el embarazo o el puerperio. Durante el embarazo y lactacin, la heparina de bajo peso molecular se debe utilizar para el tratamiento y la profilaxis de enfermedad tromboemblica venosa y para la prevencin y tratamiento de embolismo sistmico asociado con enfermedad valvular cardaca o con prtesis valvular cardaca. La heparina tambin se utiliza para prevencin del retardo en el crecimiento fetal y prdida del embarazo en pacientes con anticuerpos antifosfolpido o trombofilia inherente. Uno de los ms peligrosos efectos adversos del tratamiento con heparina es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) que se puede presentar en pacientes embarazadas que reciben heparina, aunque en la minora de los casos se ha reportado TIH durante el embarazo o perodo postparto. Cuando se sospecha TIH, el tratamiento con heparina debe ser descontinuado y una alternativa de anticoagulacin se debe iniciar, ya que el TIH agudo es un fuerte factor de riesgo independiente para trombosis venosa y arterial. Se tiene evidencia disponible de la eficacia de tres agentes: danaparoid, lepirudin y angatroban. Todos ellos pueden controlar la generacin de trombina la cual juega un papel importante en la patognesis del TIH, por lo tanto estos agentes se pueden utilizar para el tratamiento de TIH agudo, TIH en asociacin a trombosis y es una indicacin para anticoagulacin a largo plazo.10

plazo deben, en forma ideal, consultar al hematlogo antes de planear el embarazo. Si se desea el embarazo se recomienda realizar pruebas frecuentes durante el mismo, y ajustar la dosis de heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM) sustituidas por warfarina si ocurre el embarazo.11,12,13 La eficacia y seguridad de la heparina no fraccionada depende de un ptimo rango teraputico en el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa). Un valor de TTPa de 1.5 a 2.5 veces el control reduce el riesgo de tromboembolismo recurrente y se correlaciona con los niveles de 0.2 a 0.4 UI/ mL de heparina. Un nivel de heparina de 0.2 a 0.4 UI/mL es equivalente a un nivel de heparina de anti-factor Xa de 0.3 a 0.7 UI/mL. La heparina de bajo peso molecular no requiere monitoreo por laboratorio y es efectiva y segura cuando se administra en forma subcutnea una vez al da. Profilaxis en pacientes con vlvulas cardiacas mecnicas. Dosis ajustadas de heparina, administrada cada 12 horas subcutnea a lo largo del embarazo para mantener el TTP dos veces o ms los tiempos de control, o anti-Xa a 0.35 a 0.70 IU/mL de acuerdo al tipo de heparina. HBPM durante el embarazo con dosis de ajuste de acuerdo al peso o como sea necesario para mantener a 4 horas postadministracin y un anti-Xa cerca de 1.0 IU/mL.14

Terapia antitrombtica en el embarazo

Las pacientes que reciben terapia anticoagulante a largo

Tabla 9. Profilaxis en embarazadas con alto riesgo de aborto15 Caractersticas del paciente

Recomendacin Investigar anticuerpos antifosfolpido; si han ocurrido en el segundo trimestre, investigar trombofilia congnita; si ocurri preeclampsia severa o recurrente, restriccin del crecimiento intrauterino u ocurri otra causa inexplicable de muerte intrauterina investigar trombofilia y anticuerpos antifosfolpido. Antes del parto: aspirina y mini-dosis de heparina, dosis moderadas de heparina, o profilaxis con HBPM.* Considerar dosis bajas de aspirina con mini-dosis de heparina o profilaxis con HBPM*; dar anticoagulantes postparto. Ajustar dosis de HBPM* o heparina durante el embarazo, anticoagulacin oral a largo plazo postparto. Opciones: Vigilancia, mini-dosis de heparina, profilaxis con HBPM* o dosis bajas de aspirina (80 a 325 mg/da).

Tres o ms abortos

Anticuerpos antifosfolpido y dos o ms abortos tempranos, o uno o ms abortos tardos, preeclampsia o restriccin de crecimiento intrauterino. Defectos tromboflicos y abortos recurrentes durante o despus del segundo trimestre; o preeclampsia y/o restriccin del crecimiento intrauterino. Anticuerpos antifosfolpido y una historia de trombosis venosa, con anticoagulacin oral a largo plazo. Anticuerpos antifosfolpido y no historia de trombosis venosa o aborto. *HBPM (heparina de bajo peso molecular).

Sexta Conferencia sobre Terapia Antitrombtica

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