410

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC

C APITOLUL XXVII

Suspensii
ef lucr.Dr. Gabriel aramet

n general, termenul suspensie desemneaz un sistem dispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat ntr-un mediu de dispersie lichid, gaz sau solid. Aceast defini ie denot varietatea de dispersii, n care faza solid este dispersat tip suspensie, dar acestea nu sunt numai n stare de agregare fluid (tabelul 1). Tabelul 1. Clasificarea sistemelor disperse grosiere, n func ie de
starea de agregare a fazelor participante (BAUER K.M. - 1999)

Faza dispersat
1. Lichid 2. Solid 3. n form de gaz 4. n form de gaz 5. Lichid 6. Lichid 7. Solid 8. Solid

Faza dispersat
gaz gaz lichid solid lichid solid lichid solid

Denumire
aerosol, aerosoli cu pic turi, cea aerosol, aerosol cu faza solid , fum spum spum solid emulsie emulsie solid suspensie pulbere

suspendat (dispersat ntr-un lichid, astfel nct omogenitatea preparatului s fie asigurat pn n momentul administr rii. Aproape toate sistemele de suspensii depun faza solid n repaus; de aceea nu este absolut necesar s se evite separarea celor dou faze, ci s se mic oreze viteza de sedimentare i produsul final s permit o redispersare u oar a particulelor suspendate. Astfel, o suspensie de bun calitate trebuie : s asigure o dispersie adecvat a particulelor solide n vehicul; s prezinte o sedimentare mic a particulelor; s r mn omogen , dup agitarea recipientului, o perioad de timp suficient , necesar pentru prelevarea i administrarea dozei de c tre pacient. De aceea, particulele solide trebuie s prezinte o astfel de m rime, nct s nu sedimenteze rapid. Farmacopeea define te suspensiile ca: preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substan e active, insolubile, suspendate ntr-un mediu de dispersie lichid i destinate administr rii interne sau externe (SUSPENSIONES - FR X). Industria de medicamente fabric i suspensii solide, numite i suspensii uscate {suspensiones siccae) sau instant", sub form de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau comprimate, condi ionate n sa ete unidoz sau recipiente multidoz , ce permit ob inerea ex tempore a suspensiei lichide i utilizarea imediat sau p strarea cteva zile (n general 8 zile, la temperatur sc zut ); aceast formulare rezolv o problem de instabilitate a substan ei active, care sufer reac ii de degradare n mediu apos, ct i instabilitatea suspensiei n timpul depozit rii. Formele farmaceutice con in i substan e auxiliare, care faciliteaz dispersarea i confer calit ile necesare, n func ie de calea de administrare. n momentul utiliz rii, se adaug o cantitate de ap sau un vehicul apos aromatizat i prin agitare u oar se ob ine o suspensie lichid . Astfel sunt: Pulberi suspendabile : ob inute prin amestecarea componentelor formulei; un principal dezavantaj l constituie omogenitatea sc zut dup reconstituirea suspensiei; Granule pentru suspensii: forme farmaceutice solide cu aspect de fragmente sferice, cilindrice vermiculare, uniforme, ob inute mai ales prin procedeul de granulare umed ; ofer avantajul unei curgeri mai bune i a unei redispers ri omogene n vehicul pentru a reface suspensia; Asocieri de pulberi cu granule: se recurge la aceast formulare n cazul n care produsul con ine substan e termostabile, ce se granuleaz i substan e termostabile ce se amestec , sub form de pulbere cu granulele fabricate anterior; un dezavantaj al acestui produs const n neuniformitatea doz rii; Comprimate pentru suspensii: forme farmaceutice solide, ob inute prin comprimarea substan elor insolubile n ap i a excipien ilor adecva i; prin agitarea unui comprimat n ap se ob ine o suspensie. n literatura farmaceutic , al turi de termenul suspensie sunt ntlnite i alte denumiri ca: mixturi, mixturi agitante, lo iuni, magme, lapte sau geluri. Mixturi: sunt i ast zi oficializate n B.Ph. i definite ca lichide orale con innd una sau mai multe ingrediente dizolvate, suspendate sau dispersate ntr-un vehicul adecvat. Solidele suspendate pot separa ncet n repaus dar sunt u or redispersate prin agitare. Frecvent pentru acestea se aplic i termenul de mixturi agitante; fiind preparate lichide ce con in ingrediente insolubile i de aceea

Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere, microeterogene de lichid n lichid, suspensiile sunt dispersii mecanice de solid n lichid. Dar numeroase probleme i propriet i ale suspensiilor sunt identice cu acelea ale emulsiilor. Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere, microeterogene (microscopice), fluide, constituite din dou faze : faza dispersat , solid , fin divizat , discontinu , intern , reprezentat de substan a medicamentoas ; aceasta poate fi o pulbere insolubil sau cu o solubilitate limitat n cea de-a doua faz ; faza dispersant , lichid , continu , extern , numit mediu de dispersie sau vehicul. Suspensiile pot con ine i un al treilea component: agentul de suspensie, de dispersie sau de stabilitate, care se adaug n general ntr-o suspensie dac substan a medicamentoas este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi din formul . M rimea particulelor solide suspendate este cuprins ntre 0,1 i 100 pm; datorit acestui grad de dispersie, suspensiile sunt clasificate n grupa dispersiilor microeterogene, particulele solide fiind, n general, vizibile cu ochiul liber. Limita minim de m rime a particulelor solide dispersate este de 0,1 pm i preparatele fluide cu aceast dimensiune sau mai mare sunt denumite farmaceutic, suspensii. Dac particulele solide insolubile sunt sub 0,1 pm, sistemul dispers este considerat coloidal (ultramicroete-rogen) i este clasat, dup cum s-a prezentat, ntre solu iile moleculare, care sunt dispersii omogene i suspensiile cu particule vizibile, care sunt dispersii eterogene, grosiere, (tabelul 1, cap. XVIII, DISPERSII ETEROGENE). Mediul de dispersie poate fi: o faz hidrofil : ap , solu ii apoase, solu ii extractive apoase, dispersii hidrofile macromoleculare, asociate sau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol etc. ; o faz lipofil : uleiuri vegetale, parafin lichid , solu ii uleioase sau alte substan e miscibile cu acestea ca: lanolina, ceara, spanuri. Particulele solide insolubile sunt destinate fie: absorb iei fiziologice, n cazul administr rii suspensiei pe c ile oral i parenterale (ac iune sistemic ); pentru o ac iune local , pe piele i mucoase. Faza dispersat intern este format din particule solide discrete sau dintr-o re ea de particule, rezultat din interac iunea par icul particule.

sisteme disperse asem n toare, cu denumirea de: magma, lapte i geluri. Magma i laptele sunt definite ca: suspensii apoase de substan e anorganice insolubile, ce au particule suspendate mari; la preparare ele sunt viscoase i groase i din aceast cauz nu au nevoie de agent de suspensie, de exemplu, magma de bentonita 5 %, o suspensie lichid cenu ie, care se depune n timp ; laptele de bismut, care con ine o suspensie de hidroxid i carbonat bazic de bismut. Geluri, numite i jeleuri (U.S.P. XXIII) sunt sisteme disperse semisolide constnd dintr-o suspensie ob inut din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid. Cnd masa gelului este format dintr-o re ea de particule anorganice mici, discrete, gelul este clasificat ca un sistem cu dou faze (de exemplu, gelul de hidroxid de aluminiu, utilizat pentru propriet ile terapeutice - ca antiacid; la fel i gelurile de fosfat de aluminiu i carbonatul de aluminiu). Dac m rimea particulei fazei dispersate este relativ mare, aceste sisteme sunt denumite i magme (de exemplu, magma de bentonita). Ambele sisteme bifazice - magmele i gelurile sunt tixotrope, formnd st ri semisolide, care prin agitare devin lichide (trec din gel n sol). Spre deosebire de gelurile anorganice, gelurile ob inute din macromolecule organice prezint 6 singur faz , n care particulele sunt distribuite uniform n lichid, n a a fel nct s nu apar suprafe e de separare ; acestea sunt utilizate ca baze de unguente i nu vor fi descrise n acest capitol. n Ph. Eur. a a cum s-a prezentat i la EMULSII, SUSPENSIILE sunt ncadrate mpreun cu solu iile n grupa de PREPARATE LICHIDE PERORALE (Praeparationes liquidae peroraliae). Sistemul dispers de suspensie a unei substan e solide insolubile poate fi ntlnit i n cadrul altor forme farmaceutice, n care mediul de dispersie este : fluid: pic turi pentru nas (PREPARATE NAZALE), pic turi pentru ureche (PREPARATE AURICULARE), pic turi pentru ochi (PREPARATE OFTALMICE), suspensii parenterale (PREPARATE PARENTALE); gazos : aerosuspensii, aerosoli; semisolid: unguente de tip suspensie (paste); solid: supozitoare de tip suspensie (PREPARATE RECTALE), pulberi (PULVERES), comprimate (COM-PRESSI), pilule, capsule gelatinoase cu suspensii uleioase (CAPSULAS), aerosoli cu substan e solide, forme farmaceutice cu eliberare modulat . Toate aceste forme farmaceutice sunt prezentate la capitolele respective i ele trebuie s ndeplineasc condi iile de calitate prev zute n monografiile corespunz toare. Suspensiile au numeroase aplica ii n farmacie, ele se pot administra pe diferite c i: oral , parenteral , pe piele i mucoase, reprezentnd una dintre cele mai importante forme farmaceutice, cu urm toarele avantaje: formularea de preparate lichide pentru unele substan e medicamentoase insolubile n vehiculul prescris (anes-tezin , terpinhidrat, mentol, sulf); sunt o metod eficient de dispersare a unor substan e insolubile sau greu solubile, permi nd administrarea acestora n concentra ii ridicate n forma lichid de suspensie ; astfel multe substan e sunt hidrofobe i deci au o solubilitate mic n ap ; solu iile unor astfel de substan e pot avea un volum mare inacceptabil (astfel sunt preparatele de tip pasta cu ap " i pastele de din i. Numite incorect paste, ele sunt suspensii de

prepararea de suspensie a unei substan e insolubile care se formeaz prin diluarea cu ap a unor solu ii alcoolice (de exemplu, de camfor, mentol); preparatele lichide n general, deci i suspensiile reprezint o posibilitate de administrare comod i u oar a medicamenelor pentru mul i pacien i cu dificult i de nghi ire a formelor farmaceutice solide: comprimate sau capsule ; suspensia poate fi dozat corect n func ie de vrsta pacientului; formularea n medica ia pediatric (copii mici i sugari) a unor produse lichide cu gust i miros pl cut, prin asocierea substan ei medicamentoase insolubile cu substan e auxiliare ca : aromatizan i, edulcoran i, coloran i; suspensiile fiind u or de administrat fa de formele solide: pulberi, comprimate, capsule, drajeuri, ce prezint dificult i de administrare (la copii sub 2 ani nu se poate admite administrarea de forme solide !) ; astfel aceste suspensii mbun t esc i complian a; evitarea gustului dezagreabil al unor substan e medicamentoase solubile, prin nlocuirea cu deriva i insolubili i f r gust, ca esteri sau alte s ruri. Se tie c gustul unor substan e este mai evident dac acestea au fost dizolvate n solvent, dect dispersate ca suspensie. De exemplu: n locul paracetamolului n solu ie hidro-alcoolic (elixir), se prefer administrarea la copii a suspensiei de paracetamol; n locul cloramfenicolului solubil n ap 0,25%, cu gust foarte amar, se utilizeaz suspensia cu palmitat de cloramfenicol, f r gust amar ; asigurarea stabilit ii unor substan e medicamentoase n mediul apos fa de descompunerea hidrolitic , prin formularea ca suspensie, evitndu-se reac ia de hidroliz , care este mai rapid ntr-o solu ie, unde substan a este dizolvat , dect n suspensia substan ei solide, insolubile (de exemplu, acidul acetilsalicilic, procain-penicilina etc.); formularea ca suspensie ntr-un vehicul anhidru, dac substan a madicamentoas se degradeaz n mediul apos; mic orarea solubilit ii unei substan e medicamentoase care se degradeaz n mediu apos, prin nlocuirea unei p r i de ap , cu un solvent apropiat, miscibil: alcool, glicerol, care frneaz hidroliz ; realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii, ce sunt preferate n medica ia pediatric , mai ales pentru tratamentul cu antibiotice i sulfamide. n acest mod, se evit posibila cre tere a solubilit ii substan ei active, datorit schimb rii de pH, transformarea n forme polimorfe, cre terea cristalelor, fenomenele de cimentare a sedimentului, modificarea viscozit ii etc. ; contactul prelungit ntre particulele de substan solid i mediul de dispersie lichid poate fi redus i mai mult prin prepararea suspensiei de c tre farmacist, nainte de a elibera medicamentul pacientului. De exemplu, ampicilina este livrat de fabricant, n unele ri, fie sub forma de baz , fie ca trihidrat, asociat cu substan e auxiliare, ca pulbere sau granule. Farmacistul va prepara suspensia, ad ugnd ap , nainte de a elibera produsul pacientului. Un astfel de medicament are o valabilitate de aproximativ 7 zile, la temperatura camerei sau de 14 zile, dac produsul va fi p strat n frigider; asigurarea stabilit ii unor substan e medicamentoase care hidrolizeaz u or, n special a antibioticelor, prin fabricarea n industria de medicamente sub forma de suspensii solide, pulberi, granule, comprimate. Formul rile pot fi realizate n a a fel, nct mediul de dispersie lichid (ap ) s fie ad ugat de c tre pacient, odat cu administrarea medicamentului, ob inndu-se o suspensie satisf c toare; facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase, cum ar fi: caolinul, carbonatul de calciu, oxidul de magneziu, sub

vitezei de absorb ie a substan elor medicamentoase. De exemplu, realizarea unui efect terapeutic prelungit pentru substan ele medicamentoase, care n forma farmaceutic de solu ie prezint o absorb ie i o eliminare rapid (insulin-zinc-protamina); ob inerea unui stimul antigenic prelungit, care duce la realizarea unor concentra ii mari de anticorpi, prin formularea de vaccinuri sub form de suspensii; formularea de aerosoli sub form de suspensie a substan elor insolubile n amestec cu propulsori; formularea unor inhala ii prin folosirea unor propriet i absorbative a unor pulberi insolubile fine ; de exemplu, mentolul i uleiul volatil de eucalipt pot fi pierdute rapid dintr-o solu ie n timpul utiliz rii unui medicament; o cedare prelungit se va ob ine, dac cele dou substan e volatile sunt adsorbite pe carbonat de calciu i preparate ca suspensie; suspensiile pot fi administrate pe c ile diferitelor mucoase, pentru o ac iune local : suspensii oftalmice, nazale, otice, bucofaringiene, rectale; utilizare frecvent pentru administrarea pe piele; n acest caz, prin evaporarea fazei lichide, r mne un depozit foarte fin i aferent de substan medicamentoas pe piele; suspensiile prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide: granule, capsule, comprimate, drajeuri, care mai nti trebuie s se dezagrege n particule, pe cnd n cazul suspensiilor, substan a activ se afl fin divizat n lichid, disponibil pentru dizolvare i absorb ie.

2. istoric

Ini ial, suspensiile au fost cunoscute sub denumirea de mixturi agitante, o grup din cadrul mixturilor (lat. mixtura, -ae = amestec), forme farmaceutice lichide incluse n grupa solu iilor ce con ineau substan e medicamentoase dizolvate sau suspendate ntrun vehicul i destinate administr rii interne sau externe pe piele i mucoase. Suspensiile de uz intern au fost incluse, ini ial, n grupa po iunilor (lat. potio, -onis = b utur ), o alt denumire dat solu iilor, definite ca : solu ii de uz intern, care au ca vehicul apa, ape aromatice, solu ii extractive apoase, edulcorate sau nu i aromatzate. Aceste po iuni erau clasificate n dou grupe: po iuni care con in substan e solubile i po iuni care con in substan e insolubile, ce au fost ulterior denumite suspensii. Prima suspensie oficinal , nscris de FR V, n 1943, este: Suspensia uleioas de iodobismutat de chinin , o form farmaceutic injectabil , iar prima monografie de generalit i cu denumirea de SUSPENSIONES este nscris abia n 1965, n FR VIII, f r a fi nso it de exemple, denumire care se men ine i n prezent (FR IX, 1976, FR X, 1993). ncepnd cu FR IX, 1976, suspensiile injectabile, dar i acelea administrate pe mucoase au fost incluse i n monografiile de generalit i de la: PREPARATE OFTALMICE, PREPARATE NAZALE, PREPARATE AURICULARE i PREPARATE PARENTERALE.

Ca orice form farmaceutic i suspensiile prezint unele dezavantaje: fa de comprimate sau capsule cu aceea i substan medicamentoas , formularea eficace i elegant din punct de vedere farmaceutic a suspensiilor este dificil ; suspensiile reprezint una dintre cele mai instabile forme farmaceutice, caracterizate printr-o energie superficial liber mare (datorit pulveriz rii avansate a substan ei active). Instabilitatea termodinamic sau cinetic conduce n timp la sedimentarea fazei solide, aglomerarea i cre terea cristalelor de substan activ sau la cimentarea sedimentului, ceea ce, uneori, face imposibil redisper-sarea i agitarea; aceast instabilitate fizic poate fi rezolvat prin intermediul unei formul ri adecvate; 8 stabilitatea suspensiilor depinde de caracteristicile particulelor solide, dar i de interac iunea lor cu mediul de dispersie lichid; n timpul depozit rii pot ap rea modific ri ale sistemulu dispers, mai ales dac exist fluctua ii de temperatur ; instabilitatea sistemelor eterogene manifestat prin separarea celor dou faze: solid i lichid , impune agitarea produsului, nainte de prelevarea fiec rei doze de administrare; uniformitatea i exactitatea dozei este mai pu in sigur prin administrarea de suspensie i nu este comparabil cu aceea prezentat de solu ii, comprimate sau capsule, n plus, suspensiile, ca i solu iile, sunt un produs lichid, relativ voluminos i cu mas mare, ceea ce necesit echipament de produc ie, spa ii mari de depozitare i transport dificil al recipientelor; aceste propriet i sunt dezavantajoase att pentru farmacist, ct i pentru pacient; pulverizarea avansat a substan ei medicamentoase n vederea prepar rii suspensiei poate fi cauza unor fenomene secundare, toxice : de exemplu, mic orarea particulelor de acid acetilsalicilic accentueaz caracterul ulcerogen, iar n cazul sulfatului de bariu produce m rirea absorb iei prin mucoasa gastrointestinal , cu formarea de granuloame;

3. Clasificare

Suspensiile pot fi clasificate n func ie de criterii variate : modul de formulare : - suspensii lichide forme magistrale, forme industriale; -suspensii solide, instant", forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimate, care se transform ex tempore" n suspensie lichid (forme industriale); natura i originea fazei solide suspendate : - suspensii n care faza solid , insolubil se disperseaz n faza lichid ; - suspensii n care faza solid insolubil rezult n timpul prepar rii; dimensiunea particulelor solide suspendate : - suspensii monodisperse : particulele solide au aceea i m rime sau o dimensiune apropiat ; - suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite; natura mediului de dispersie lichid : 1. hidrodispersii: suspensii apoase ; 2. organosuspensii: a. suspensii n amestec de vehicule miscibile cu apa: - suspensii hidroalcoolice, - suspensii hidroglicerolate, - suspensii hidro-alcoolo-glicerolate, - suspensii hidro-propilenglicolice, b. suspensii n vehicule anhidre hidrofile : - suspensii alcoolice, - suspensii glicerolate, - suspensii propilenglicolice,

 raportul fazelor suspensiei: - suspensii diluate n care predomin mediul de dispersie lichid, iar substan a solid insolubil , dispersat este n concentra ie mic de pn la 2% (suspensii care urmeaz legea lui STOKES); - suspensii concentrate, n care faza solid insolubil este ntre 220% (n medie 10%); - suspensii foarte concentrate, impropriu numite i paste, n care faza solid insolubil se afl n cantitate de 20-50% sau chiar mai mare dect mediul de dispersie fluid (suspensii care urmeaz legea lui KOZENY); n func ie de stabilitate i aspectul sedimentului: - suspensii defloculate (peptizate), n care particulele solide insolubile sedimenteaz individual, lent, formnd un sediment compact, cu volum redus, ce se redisperseaz greu i n timp poate deveni compact, cimentat, neredispersabil; - suspensii floculate, care se caracterizeaz prin sedimente nalte, formate din particule legate n agregate laxe, numite flocoane, care ocup aproape ntreg volumul suspensiei i se redisperseaz prin u oar agitare; din punct de vedere reologic : - suspensii cu comportare la curgere: newtonian (suspensii diluate); - suspensii cu comportare la curgere : nenewtonian : plastic , pseudoplastic , elastic , cu viscozitate tixo-trop i netixotrop ; calea de administrare : - suspensii care se administreaz pe calea oral (suspensii de uz intern); - suspensii administrate pe c ile parenterale : i.m., s.c.; - suspensii administrate pe mucoasele : ocular , otic , nazal , rectal , vaginal , pulmonar ; - suspensii administrate pe piele ; ac iunea farmacologic : - suspensii medicamentoase; - suspensii cosmetice.

11.

12. 13.

14.

Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, vol. 40, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 339-343. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique de Louvain, Bruxelles, 1989, pp. 330-389. St nescu V. : Tehnic farmaceutic , Ed. Medical , Bucure ti, 1983. Swarbrick L : Coarse dispersions, cp. 21 in: Gennaro A.R., Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. I, pp. 278-282. *** : Farmacopea Romn , ed. a X-a, Ed. Medical , Bucure ti, 1993 i supl. 2004.

. Formularea suspensiilor
Dezvoltarea formei farmaceutice de suspensie constituie o problem complex i dificil pentru formulator i ncepe cu procesul de preformulare, care furnizeaz caracteristicile fizicochimice, farmaceutico-tehnologice, farmacologice i toxicologice ale substan ei medicamentoase. n func ie de aceste caracteristici, se alege calea de administrare i se propune forma de suspensie: lichid sau solid (reconstituibil ), tipul de suspensie - defloculat sau floculat , se selecteaz substan ele auxiliare - vehiculul, adjuvan ii i aditivii, se propune tehnologia de preparare, tipul de recipient i ambalarea. Aceste cercet ri sunt continuate cu trierea formul rilor prin teste in vitro i in vivo, formul rile selectate vor fi fabricate la scar pilot i vor fi supuse studiilor de stabilitate, pentru fixarea termenului de valabilitate i a evalu rii eficacit ii terapeutice. Etapele formul rii unei forme farmaceutice au fost descrise pe larg n voi. 1, cap. I, pct. 6 - Crearea de medicamente. Este imperativ ca formulatorul s cunoasc profilul complet al propriet ior substan ei medicamentoase nainte de a ncepe formularea. Utilizarea parametrilor preformul rii m resc ansele de succes n formularea unei suspensii stabile, acceptabile, netoxice, eficiente i n acela i timp ofer bazele pentru o optimizare a calit ii acesteia. Culoarea, mirosul i gustul unei substan e medicamentoase prezint o importan imens n dezvoltarea unei suspensii acceptabile, mai ales pentru calea oral . Unii termeni care descriu propriet ile organoleptice ale substan elor medicamentoase sunt redate n tabelul 2. In func ie de aceste propriet i organoleptice se selecteaz diferi ii adjuvan i care se vor asocia : edulcoranti, aromatizan i, coloran i, pentru a atenua problemele de gust nepl cut, aspect inestetic i miros urt. Al i parametri semnificativi furniza i de studiile de preformulare includ : puritatea substan ei medicamentoase, m rimea, forma i aria suprafe ei particulelor, sarcina electrostatic , solubilitatea, dizolvarea, coeficientul de reparti ie, constanta de ionizare, propriet ile cristalelor i polimorfismul, stabilitatea fizic i chimic , stabilitatea n ap , densitatea, higroscopia, flotarea sau sedimentarea i compatibilitatea cu substan ele auxiliare. Tabelul 2. Terminologia de descriere a propriet ilor organoleptice
a substan elor medicamentoase (BHARGAWA H.N. - 1989)

4. C ile de administrare
Suspensiile, ca i emulsiile se pot administra pe toate c ile : calea oral ; c ile parenterale: i.m., s.c, i.a. (articula ii); c ile mucoaselor: ocular , nazal , otic , buco-farin-gian , pulmonar , rectal , vaginal ; calea cutanat (piele). Caracteristicile anatomo-fiziologice ale diferitelor c i de administrare au fost deja descrise n capitolele anterioare, la formele farmaceutice respective.
Bibliografie 1. 2. 3. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4e edizione, Libreria Tinarelli-Bologna, 1992. Earb ro ie I., Diug E., Ciobanu N. : Tehnologia medicamentelor industriale, Ed. tiin a, Chi in u, 1993. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E. : The Science of Dosage Form Design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, pp. 269-281. Collet M.D. : Suspensions, cp. 12, in: Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990, pp. 99-107. Fauli I., Trillo C. : Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993.

4.

Culoare
alb crem-g lbuie cafenie lucioas

Miros
puternic sulfuros de fructe aromatic f r miros

Gust
acid amar metalic intens dulce f r gust

5.

6.

 mediul de dispersie lichid la care se pot asocia i alte substan e auxiliare ca: agen i de dispersie, agen i de suspensie, corectori de gust i miros, coloran i etc, n func ie de calea de administrare i scopul urm rit: utilizare terapeutic sau cosmetic . Fa de alte forme farmaceutice lichide, formularea suspensiilor este destul de dificil , deoarece, pentru a asigura administrarea medicamentului n doze exacte, produsul va trebui s ndeplineasc urm toarele condi ii: suspensia trebuie s prezinte un aspect omogen, cu elegan farmaceutic , care s plac pacietnului; Exemplu: suspensiile de uz intern, s aib miros i culoare atractive i gust agreabil (mbun t irea complian ei); particulele de substan solid trebuie s fie mici i s prezinte o dimensiune uniform , n scopul ob inerii unui produs omogen, f r textur rugoas ; particulele mari prezint riscul de a produce o diferen n reparti ia pe doza unitar , ct i o senza ie nepl cut n timpul administr rii, indiferent de cale, cu posibilitatea apari iei unor fenomene de irita ie mecanic ; viscozitatea suspensiei trebuie s fie adecvat , pentru ca dup agitare, produsul s devin fluid, s curg u or din recipient, s aib o omogenitate suficient pentru a permite o prelevare i o administrare exact i corect ntotdeauna ; readucerea substan ei solide n suspensie trebuie s fie u oar , prin simpla agitare ; formularea trebuie s previn aglomerarea particulelor solide care formeaz sedimentul, ct i excluderea prezen ei sedimentelor compacte cimentate (engl. cake = aglutinat); viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie s fie lent i constant n timp ; sedimentul format n repaus s fie voluminos, u or i omogen de redispersat prin agitare ; dup omogenizare, substan a solid trebuie s r mn suspendat suficient de mult timp, pentru ca doza de medicament s poat fi m surat cu exactitate; suspensiile de uz extern, aplicate pe piele, trebuie s fie destul de fluide pentru a se etala liber pe zona afectat i s fie mobile, pentru a se ntinde pe aria de tratat; de asemenea, s se evapore repede i s confere un film (pelicul ) elastic, protector, fiziologic, care s nu se rup u or; n final, suspensia trebuie s fie stabil din punct de vedere fizico-chimic i microbiologic (rezistent la atacul microorganismelor), bine tolerat , netoxic i cu eficacitate terapeutic . Aceste condi ii se asigur printr-o formulare adecvat a suspensiilor, care are urm toarele obiective principale: dispersarea : divizarea i suspendarea substan ei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea suspensiei formate; asigurarea stabilit ii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp; realizarea caracterelor subiective ale suspensiei; inocuitatea, toleran a i eficacitatea terapeutic .

Concentra ia de substan solid insolubil dintr-o suspensie poate varia, dar nu poate dep i anumite limite, deoarece produsul final trebuie s fie lichid. ntr-o suspensie se pot utiliza una sau mai multe substan e medicamentoase solide insolubile, care n mod obi nuit sunt supuse ini ial unor tratamente mecanice, in principal de mic orare a dimensiunii particulelor, fara schimbarea caracterelor chimice. n general, particulele solide sunt suspendate u or, totu i acestea vor sedimenta rapid, cnd amestecarea este ntrerupt . n cazul suspend rii particulelor solide n lichide viscoase agitarea, amestecarea este dificil , dar particulele suspendate se vor depune mult mai ncet, dect n prezen a unor lichide cu viscozitate mic . De asemenea, particulele solide cu dimensiuni mari sedimenteaz foarte rapid, fa de acelea cu dimensiuni mici. n plus, dimensiunile relativ mari ale particulelor solide determin : posibilitatea observ rii lor cu microscopul sau cu ochiul liber; instabilitatea formei farmaceutice, care are ca urmare sedimentarea substan ei solide, dac densit ile celor dou faze nu sunt suficient de apropiate i dac viscozitatea mediului nu este mare ; particulele solide nu difuzeaz , deci suspensiile nu vor prezenta mi care brownian i nici presiune osmotic . innd seama de aceste considerente, procesul de dispersare a substan ei solide va consta ini ial din divizarea avansat a fazei interne, insolubile, urmat apoi de amestecarea i suspendarea n mediul de dispersie lichid. Divizarea avansat , la gradul de dispersie cerut, a substan ei solide, se efectueaz prin: diferite procedee de pulverizare n mediu uscat sau umed; procedee de precipitare (condensare) a unei solu ii apoase a substan ei cu un solvent organic miscibil cu apa, n condi ii controlate. Procedeele de pulverizare vor fi descrise la tehnologia de preparare a suspensiilor.

.1.2. Procesul de stabilizare a suspensiei

Mic orarea particulelor prin pulverizare conduce la cre terea suprafe ei totale a particulelor i deci la cre terea energiei libere superficiale (F) a acestora, fenomen ntlnit i n cazul emulsiilor, la dispersarea fazei interne, lichide n pic turi ct mai mici, n faza extern , tot lichid :
AF=yAS

.1. Dispersarea: divizarea i suspendarea substan ei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea suspensiei

Prepararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, ca i emulsiile, const n dispersarea fazei solide, insolubile, interne n faza lichid extern , continu , proces care are loc n principal n dou etape : un proces de divizare, de pulverizare a substan ei solide insolubile prin procedee mecanice sau chimice;

Prin suspendarea acestor particule solide i amestecarea lor cu mediul de dispersie lichid, sistemul dispers cap t o energie liber superficial mare i devine instabil, din punct de vedere termodinamic. Aceast stare este reversibil , sistemul manifestnd tendin a de a trece spontan ntr-o form stabil , prin mic orarea rezervei de energie superficial liber , respectiv prin tendin a de reunire a particulelor solide, nct suprafa a de contact cu mediul de dispersie s scad . Instabilitatea suspensiei se manifest pe dou planuri: tendin a particulelor fazei solide de a sedimenta, numit instabilitate cinetic ; modificarea gradului de dispersie, prin cre terea dimensiunii particulelor, numit instabilitate agregativa, care se manifest prin diferite fenomene ca: agregarea, cre terea cristalelor sau nt rirea sedimentului (cimentare).

vedere fizic, ce presupune absen a total a sediment rii particulelor solide nu este posibil , deoarece substan a solid va sedimenta treptat, sub ac iunea for ei gravita ionale i cele dou faze separ , sistemul disper.:, devenind neomogen. n procesul de formulare a unei suspensii stabile n vehiculul prescris, intervin urm toarele propriet i ale celor dou faze: propriet ile structurale i dimensionale ale substan ei solide; propriet ile interfaciale solid/lichid ; propriet ile cinetice i optice ; propriet ile electrice; propriet ile reologice, ct i factori ca: - pH-ul; - densitatea; - gravita ia; - ad ugarea altor substan e. 5.1.2.1. Propriet i structurale i dimensionale Aceste propriet i se refer att la structura, aspectul, forma geometric a particulelor solide, ct i la dimensiunea lor. Particulele de substan solid utilizate la prepararea suspensiilor pot fi: amorfe (gr. a = f r + morphe = form ), forma meta-stabil , cu structur regulat ; mai pu in stabil din punct de vedere termodinamic, dar cu o solubilitate mai mare n ap , deci cu o biodisponibilitate mai mare dect forma cristalin ; cristaline (gr. krystalos = ghea ), cu form geometric definit , m rginit de suprafe e plane ; cristalele pot fi izotrope (care prezint acelea i propriet i fizice (optice, electrice, magnetice) n toate direc iile i anizotrope, cu variate propriet i fizice n diferite direc ii ale cristalului. Aspectul cristalin sau amorf prezint o deosebit de mare importan n procesele de pulverizare, sedimentare, redispersare, aspectul suspensiei, stabilitatea fizic . Substan ele cristaline formulate ca suspensii prezint propriet i fizice variate, datorit influen ei aspectului cristalin diferit, de la o substan la alta. Aspectul cristalin a fost clasificat pe baza formei geometrice n diferite forme : pl cu e, ace, prisme etc. Exemplu, zaharoza se poate prezenta n mai multe sorturi comerciale, toate cu aspect cristalin: zah r candel, buc i, granulat i pulbere, cu forma geometric identic , dar fiecare se dizolv n ap cu vitez diferit . La suprafa a particulelor solide exist for e de atrac ie slabe, de tip Van der Waals, care men in cristalele sub form aglomerat . Structura cristalin a substan ei solide poate fi influen at de diferi i factori; ace tia pot produce sau nu modific ri n aspectul cristalin. Dac nu exist nici o modificare n aspectul cristalin, se va ine seama de urm torii factori: descompunerea substan ei; modificarea pH-ului, cu modificarea m rimii particulelor; efectul temperaturii. Dac exist o modificare a aspectului cristalin, foarte importante sunt dou fenomene : solvatarea i polimorfismul (prezen a uneia sau a mai multor forme cristaline i/sau amorfe). Substan ele active pot prezenta reac ii adverse, deoarece produ ii de descompunere determin modific ri ale pH-ului, care vor influen a solubilitatea i stabilitatea acesteia. De asemenea, temperaturile nalte induc o instabilitate chimic , mai accentuat dect cele sc zute. Efectul temperaturii depinde de intervalul de timp n care au loc modific rile ; de exemplu, influen a asupra solubilit ii substan elor solide suspendate i fenomenul de recristalizare.

absorb ie. Polimorfismul substan elor i influen a lui asupra biodisponibilit ii a fost descris nvoi. 1, cap. 4, pct. 4.3.1.3. De i o substan poate exista n mai multe forme polimorfe, numai una din aceste forme este stabil din punct de vedere termodinamic i formele instabile (metastabile) trec, n timp, n forma stabil . Multe substan e solide pot fi fabricate n forma polimorf dorit , prin utilizarea de solven i adecva i pentru recristalizare i o vitez de r cire potrivit . Pentru majoritatea substan elor, polimorfii au fost mult studia i. n general, substan ele organice cristaline se pot afla n mai multe forme polimorfe i sufer transform ri polimorfe atunci cnd vin n contact cu mediul de dispersie lichid; astfel sunt: cortizonul, prednisolonul, sulfatiazolul, cloramfenicolul. De exemplu, acetatul de hidrocortizon se afl n patru st ri polimorfe; dintre acestea doar o form este stabil n mediul apos ; la fel i prednisolonul. Astfel, prin suspendarea n ap a hidrocortizonului are loc transformarea dintr-o form cristalin n alta, ceea ce se manifest printr-o cre tere rapid a dimensiunii cristalelor i prin aglomerarea lor. Viteza de trecere din forma metastabil Informa polimorf stabil poate fi mai mare sau mai mic ; atunci cnd viteza de conversie este foarte lent , este posibil folosirea formei metastabile. Dar utilizarea formelor polimorfe metastabile trebuie s fie evitat n mod obligatoriu, deoarece poate produce: cre terea cristalelor; nt rirea (cimentarea) sedimentului; reducerea stabilit ii fizice ; tranzi ii ale cristalului care i poate modifica propriet ile fizicochimice i terapeutice; reducerea biodisponibilit ii. Tranzi ia de la o form structural la alta se poate ob ine prin fluctua ii de temperatur ; o form polimorf poate fi schimbat reversibil cu alta. Propriet ile particulelor solide care afecteaz n m sur mai mare formularea suspensiilor sunt: dimensiunea (m rimea) medie ; distribuirea m rimii; suprafa a specific ; Dintre acestea, dimensiunea sau m rimea particulelor este o indica ie a gradului de dispersie a fazei solide i influen eaz multe propriet i fizice, chimice i biologice: uniformitatea suspensiei; viteza de sedimentare; gustul i textura suspensiei; stabilitatea chimic ; eficacitatea terapeutic . De aceea, primul lucru care se urm re te nainte de formularea unei suspensii este s se verifice dac substan a solid care urmeaz s fie suspendat prezint gradul de diviziune adecvat. Controlul m rimii particulelor este direct relatat la propriet ile de curgere, separare i sedimentare. Rela ia ntre m rimea particulei i aria suprafe ei acesteia este invers ; reducerea m rimii conduce la cre terea ariei suprafe ei. De i o mic orare a particulei favorizeaz suspendarea, energia liber superficial a pulberii micronizate duce la o arie mare a suprafe ei, rezultnd o capacitate de umectare slab i aglomerarea n suspensie.

v = viteza de sedimentare a particulelor solide (n cms-1); r = raza particulei (sferei) (n cm); p! = densitatea particulei solide (g-cnr3); p2 = densitatea fazei lichide (g-cnr3); g = accelera ia gravita ional (980 cm s~2); r| = viscozitatea (Pa-s).

Se constat c dimensiunea particulei solide este un factor esen ial n asigurarea stabilit ii suspensiei, viteza de sedimentare fiind direct propor ional cu p tratul razei particulei i anume: cu ct particulele solide au dimensiuni mai mici, cu att sedimentarea se va produce ntr-un timp mai lung. Astfel, viteza de sedimentare a unor particule suspendate poate fi ntrziat prin reducerea dimensiunii lor. Probleme speciale n tehnologia suspensiilor pot ap rea datorit m rimii particulelor i distribu iei m rimii acestora n faza intern , precum i structurii, formei (habitus-ul) externe a particulelor solide i suprafe elor cristalografice, care particip la construc ia particulelor suspendabile; ele pot determina formarea sau nu a unui amestec omogen, care separ n timp mai lent sau mai rapid. De asemenea, particulele mici (1 pm) pot fi ob inute numai prin intermediul unor tehnologii speciale, care sunt laborioase i costisitoare, ca de exemplu, acelea care se desf oar n condi ii speciale de precipitare sau care utilizeaz mori coloidale sau cu flux de aer. Pentru majoritatea suspensiilor lichide, diametrul mediu al fazei solide este cuprins ntre 1 i 50 pm. Dimensiunea particulelor poate varia att n func ie de forma farmaceutic , care con ine substan e medicamentoase solide, de tip suspensie, ct i de calea de administrare (tabelul 3). FR X prevede aducerea substan ei solide la gradul de fine e corespunz tor scopului i modului de administrare. Tabelul 3. Diametrul particulelor suspendate din diferite forme
farmaceutice, n pm

posibil s se produc o blocare a acului seringii, mai ales dac forma cristalelor este acicular , n loc s fie izodiametric . Un domeniu particular al m rimii particulelor poate fi ales n mod deliberat de c tre formulator pentru a controla viteza de cedare a substan ei active i deci biodisponibi-litatea ei. Structura cristalin sau amorf a unei substan e active administrate sub form de suspensie influen eaz mult viteza de absorb ie fiziologic . De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este activ in vivo" numai dup hidroliza enzimatic ; diferitele sorturi de cristale au ac iune variat : dac se prezint n particule solide, sub form de pl cu e cu o m rime de 6 pm, esterul va fi hidrolizat doar par ial ; cea 45 % ; cnd particulele solide au form acicular , cu dimensiuni sub 5 pm, hidroliza va fi de 100% ; iar dac particulele solide din suspensie au dimensiuni de 10 pm i peste aceast valoare, esterul nu este hidrolizat. Chiar dac ini ial, la prepararea suspensiei, m rimea particulelor solide ale unei substan e active poate fi mic , pe parcurs, n timpul p str rii apare ntotdeauna un grad de cre tere a cristalelor, mai ales dac exist i fluctua ii ale temperaturii. Acest proces apare ca urmare a faptului c solubilitatea substan ei medicamentoase poate cre te, cu cre terea temperaturii, dar la r cire substan a va cristaliza ; fenomenul este un caz particular, ntlnit la substan e mai pu in solubile, de exemplu, paracetamol. n cazul unei suspensii cu substan e medicamentoase de diferite m rimi (polidispersie), cristalele foarte mici, cu diametrul sub 1 pm, vor prezenta o solubilitate mai mare dect cele mari. Ca urmare, cristalele mici vor deveni chiar mai mici, n timp ce diametrul particulelor mari va nregistra o cre tere i din aceast cauz este mult mai avantajos s se utilizeze o substan sau mai multe substan e suspendate, avnd un domeniu ngust de m rime a particulelor solide. Acesta se ob ine separnd frac iunile de pulbere prin cernere. Variatele forme polimorfe ale unei substan e pot avea solubilit i diferite, starea metastabil fiind cea mai solubil . Transformarea formei metastabile dintr-o suspensie, n starea stabil mai pu in solubil i precipitarea ei ulterioar , va conduce de asemenea, la modific ri ale m rimii particulelor. Reducerea dimensiunii particulelor produce o cre tere a suprafe ei specifice; aceasta are ca urmare o cre tere a capacit ii substan ei solide de a adsorbi lichidele i gazele (tabelul 4).

Forma farmaceutic

Diametrul particulelor (pm)

90 %

10 %

cel mult 50 cel mult 180 1. Suspensii administrate pe c ile: oral , pe piele i mucoase 2. Unguente de tip suspensie 50 100 3. Suspensii oftalmice 25 50 4. Unguente oftalmice de tip suspensie 25 50 5-80 pm, frecvent 40 pm 5. Suspensii injectabile Tabelul 4. Densitatea, diametrul mediu i suprafa a specific a unor pulberi utilizate pentru suspensii (ISHIKAWA S. - 1992)

Pulbere insolubil
Oxid de zinc Oxid de titan Dioxid de silicon hidratat Silicat de aluminiu

Densitatea real g/cm3

5,74 3,97 2.81 2,41

Densitatea aparent g/cm3

0.46 0.52 0,09 0,17

Supraf. specific m2/g

3,33 8,93 145,40 417,05

Diametrul mediu pm
1,1 0,6 13 11,1

Aceast proprietate poate fi folosit pentru formularea suspensiilor constituite din pulberi adsorbante, care sunt utilizate pentru ac iunea lor antiinflamatoare i care sunt administrate pe cale topic . n formularea suspensiilor se va ine seama de densitatea i fluiditatea pulberii de substan solid . O pulbere care are un unghi de repaus mic va curge u or, deci are o fluiditate bun i faciliteaz amestecul, realizndu-se o dispersie omogen n vehiculul lichid. Pulberile care au o densitate mic i prezint sarcini electrice (statice) au un unghi de repaus mare i, ca atare, caracteristici insuficiente de curgere.

De asemenea, forma particulelor afecteaz propriet ile reologice ale suspensiilor, propriet ile de curgere a pulberii, fluiditatea i facilitatea de redispersare a particulelor sedimentate. Faza dispersat intern trebuie s con in particule solide de aceea i form , ns datorit diferen ei de densitate a celor dou faze apar fenomenele de flotare sau sedimentare. Ideal este forma sferic a particulelor solide sau ct mai apropiat de aceasta, pentru ca ele s se men in n suspensie. Particulele anizodimensionale au form de ace, pl cu e, se aglomereaz n flocoane, care duc la formarea unui volum de

Fosfat de calciu bibazic Celuloza microcristalin Glutamat de sodiu

2.09 1,57 1,53

15,6 38,3 35,1

0,547 0,428 0,379

54,3 53 57,9

O compara ie ntre dispersiile liofobe coloidale i suspensii, care sunt dispersii grosiere, n ceea ce prive te : forma particulelor

solide insolubile, m rimea, distribu ia m rimii i concentra ia n substan medicamentoas este redat n tabelul 6.

Tabelul 6. Diferen e ntre dispersiile coloidale liofobe i suspensii (RHODES

C.T. - 1990)

Dispersii liofobe
monodisperse : particulele coloidale suspendate au aproape acelea i dimensiuni diametrul particulelor mai mic de 1 pm faza continu simpl : n general apoas

Suspensii
heterodisperse: particulele dispersate au diferite m rimi particulele au un diametru peste 1 pm faza continu complex : multe s.m. i apa forma particulelor adeseori nu este sferic (de exemplu, acicular ) faza solid con inut este foarte mare (de exemplu, 50 %)

forma particulelor este aproape sferic faza solid este n concentra ie mic (de exemplu, 2 %)

5.1.2.2. Propriet i interfaciale solid/lichid Propriet ile superfaciale solid/lichid care prezint interes major pentru tehnologia de preparare a suspensiilor farmaceutice sunt acelea legate de : umectarea particulelor solide ct i de capacitatea particulelor solide de a adsorbi substan ele dizolvate n faza extern . 5.1.2.1. Umectarea particulelor solide U urin a cu care o pulbere poate fi dispersat ntr-un lichid se nume te dispersabilitate. Procesul care are loc atunci cnd o faz solid vine n contact cu o faz lichid , astfel nct suprafa a solid-aer este nlocuit cu interfa a solid-lichid se nume te umectare. Condi ia de baz pentru formarea unei suspensii omogene este capacitatea de umectare a particulelor solide i repartizarea lor n mediul de dispersie lichid. Subtan ele solide cristalizate au suprafa a construit din suprafe e diferite din punct de vedere cristalografie, care se comport diferit la umectare. Prin urmare, caracteristicile de umectare ale unei pulberi sunt dominate de raportul m rimii suprafe elor care particip la construirea suprafe ei propriu-zise. Acest raport al m rimilor suprafe elor rezult din ultimul proces tehnologic utilizat pentru ob inerea substan ei solide. Astfel, pentru substan ele cristalizate, cu ct solu ia--mam a fost mai polar , cu att mai polar va fi suprafa a propriu-zis . Substan ele str ine care se g sesc simultan n solu ie, al turi de substan a medicamentoas care urmeaz s fie cristalizat , pot influen a propriet ile acesteia - propriet ile interfaciale ale diferitelor suprafe e cristalografice, una n raport cu cealalt . Planurile de alunecare i de clivare sunt n mod preferen ial planuri nepolare, a a nct particulele deformate pe cale mecanic , de exemplu, prin m cinare, posed suprafe e nepolare. De aceea, se observ c produsele m cinate n mori se umecteaz mai dificil dect acelea ob inute prin cristalizare sau precipitare. Astfel, pulberea ini ial care se utilizeaz pentru prepararea suspensiei va con ine particule de m rimi diferite ct i agregate sau conglomerate de particule; n acest caz umectarea este foarte diferit , deoarece lichidul trebuie s umecteze suprafe ele externe

i totodat s deplaseze aerul din interiorul aglomeratelor, ceea ce impune ca acestea s fie rupte n particule fine ; aceasta se realizeaz printr-o pulverizare prealabil a substan ei, ct i prin triturare cu lichidul de umectare. Deci umectarea are ca scop nlocuirea aerului aflat n contact cu suprafa a substan ei solide (de exemplu, aerul adsorbit electrostatic, n procesul de pulverizare mecanic , cu ajutorul unui lichid. Fenomenul de umectare reprezint prima faz n care substan a solid insolubil trebuie s se disperseze n mod omogen n vehicul, asigurnd n modul acesta uniformitatea dozei de suspensie. Problema umect rii este foarte important , deoarece multe substan e medicamentoase sunt suspendate n ap , care este vehiculul cel mai frecvent utilizat pentru prepararea suspensiilor. n func ie de capacitatea de umectare i dispersare in mediul lichid, substan ele solide insolubile se pot clasifica n trei grupe: solide insolubile care se umecteaz (liofile) i care se disperseaz u or (difuzibile); solide insolubile care se umecteaz greu (liofobe);

particulele sunt presate unele peste altele, de greutatea straturilor superioare ale sedimentului. For ele de respingere sunt nvinse de for ele de atrac ie i sedimentul se organizeaz ntr-un strat compact, care devine dificil de redispersat prin simpla agitare mecanic . Supernatantul unui sistem dispers defloculat va r mne opalescent pe o durat apreciabil de timp dup agitare, datorit vitezei foarte lente de sedimentare a particulelor foarte mici. Datorit acestei viteze lente de sedimentare, sistemele disperse defloculate au avantajul c permit astfel prelevarea unei doze uniforme de suspensie din recipient, dar atunci cnd are loc sedimentarea, se ob ine un sediment compact i prin urmare ireversibil de redispersat, fenomen numit caking sau claying (engl. aglutinare, cimentare). Din punct de vedere farmaceutic, produsul este acceptabil atta timp ct omogenitatea sa este satisf c toare i ct timp r mnerea n suspensie a particulelor este posibil : aceasta poate dura luni sau chiar ani. Dup acest timp, produsul devine inutilizabil, din cauza form rii depozitului cimentat. Acest fenomen reprezint una dintre problemele cele mai dificile care se refer la stabilitatea fizic a suspensiilor. In fig. 17 red m organizarea progresiv a unui sediment ntr-o suspensie defloculat .

Tasare

Un

Baza Timp Fig. 18. Fazele sediment rii unei suspensii defloculate Starea defloculat este aceea a unor particule care sedimenteaz individual i evolueaz mai mult sau mai pu in lent, spre o agregare, care este o stare ireversibil , ca rezultat al fuziunii cristalelor. Sistemele disperse defloculate pot con ine : particulele defloculate n vehicul newtonian : n acest tip de suspensii, particulele solide individuale sunt ob inute n general, cu ajutorul unui agent de dispersie umectant, tip surfactant, care scade tensiunea interfacial i mediul de dispersie, este un vehicul cu comportare newtonian . Dac un astfel de sistem sedimenteaz , atunci se va forma un sediment compact {cake) i va fi dificil de redispersat. Pentru a men ine stabil starea de suspensie este necesar cre terea viscozit ii fazei continue, care r mne n continuare cu o curgere newtonian . Aceasta se realizeaz prin asocierea la ap sau nlocuirea apei cu vehicule viscoase: glicerol, sorbitol, zah r, diferi i polioli. Totu i, exist o limit pn la care viscozitatea poate fi crescut , din cauza dificult ii de prelevare a suspensiei din recipient. Mai mult, dac apare sedimentarea, redispersarea ulterioar a suspensiei va fi mai dificil . particule defloculate n vehicul nenewtonian: n acest tip de suspensii se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice sau plastice i ambele vor ntrzia sedimentarea particulelor mici, deoarece viscozitatea lor aparent r mne m rit , sub ac iunea unor for e de forfecare mici. Dac ac ioneaz for e de frecare mari, mediul de dispersie va suferi o rupere a structurii, astfel nct agitarea i curgerea suspensiei din recipient vor fi facilitate. Ace ti agen i de suspensie ntrzie sedimentarea i aglomerarea particulelor, ac ioneaz ca o barier de energie, care mic oreaz atrac ia dintre particule i reduc agregarea. Se folosesc: agen i de dispersie : umectan i (surfactan i) i peptizan i (electroli i); coloizi protectori (stabilizare steric ): guma arabic , tragacanta; agen i viscozifian i: asocia i n diferite concentra ii pentru a realiza propriet ile reologice specifice tipului de suspensie i c ii de administrare: deriva ii de celuloz , proteine ca gelatina, agen i plastici i tixotropi. Mult utiliza i sunt deriva ii de celuloz semisintetici ca: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic , hidroxipropil-celuloza, hidroxipropilmetilceluloza, celuloza microcti-stalm (Avicel RC 591).

Zon clar > Sediment cu particule fine Sedimentare frnat

Zon de tranzi ie Zon de tasare

Fig. 17. Organizarea unui sediment ntr-o suspensie defloculat (ROLAND M. - 1990) Se observ succesiv mai multe straturi: o zon de lichid clar; o zon de sediment cu particule foarte fine; o zon de sedimentare frnat de viscozitatea mediului de dispersie lichid; o zon de tranzi ie foarte concetrat n particule solide ; o zon cu sediment compact. Sedimentul evolueaz progresiv, spre formarea unui strat compact (engl. cake), cu n l imea h, care corespunde ultimului volum al depozitului. Pentru cuantificarea sediment rii se utilizeaz raportul de sedimentare F, ntre volumul zonei de sedimentare al unei suspensii n repaus Hu i volumul ini ial H0 ai suspensiei: F = MlJn cazul unei suspensii defloculate, acest raport scade progresiv, pentru ca n final s ating valoarea:
Ha

F=Hfl H0 = volumul ini ial al sedimentului; Ha = volumul ultim al sedimentului.

exemplu, de tip celulozic, n cantit i stabilite experimental ; acestea difer n func ie de gradul de polimerizare, pentru a realiza o viscozitate ct mai mare, care va ntrzia sedimentarea, dar n acela i timp suspensia s r mn fluid , pentru prelevarea dozei de medicament. Ca agen i de viscozitate tixotropi se indic deriva ii de tip argile ca: bentonita, veegum, care formeaz o re ea de gel, tridimensional , ce nchide n ea particulele defloculate i astfel sedimentarea suspensiei este ntrziat sau prevenit complet. Re eaua de gel este distrus n timpul agit rii, a a fel nct faciliteaz administrarea. Este de dorit ca re eaua de gel s se reformeze rapid pentru ca dispersia particulelor s fie men inut . Ca agen i de viscozitate plastici se utilizeaz : carbo-polii, dioxidul de siliciu coloidal (aerosil) ce confer sistemului dispers o limit de curgere, f r o cre tere exagerat a viscozit ii, ceea ce va permite o utilizare u oar a suspensiei. n cazul suspensiilor uleioase, viscozitatea poate fi m rit cu dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 1 % n parafin lichid , cnd formeaz o dispersie fluid , concentra ia de 4% conduce la o consisten mare (asem n toare vaselinei; alt viscozifiant este : stearatul de aluminiu. Aceste substan e auxiliare vor fi prezentate la materiile prime. Se constat c un sistem dispers defloculat, dar cu o viscozitate suficient pentru a preveni sedimentarea, poate fi o situa ie ideal , stabilitatea fizic a suspensiei defloculate fiind ob inut cu ajutorul unor vehicule cu o viscozitate de structur (vehicule structurate). Totu i, nu se poate garanta c suspensia va r mne omogen pe toat perioada de valabilitate. Tipul de suspensie defloculat se prefer pentru c ile de administrare parenterale i.m., s.c., i.a. i oftlmica. 5.1.3.2. Sisteme disperse floculate Sunt numite i sisteme disperse agregate cu re ea deschis . Starea floculat reprezint o alternativ pentru evolu ia unei suspensii spre un sistem termodinamic stabil. Unele c i de ob inere a suspensiilor stabile utilizeaz vehicule structurate pentru a p stra particulele defloculate n suspensie ; acestea au fost deja prezentate anterior.
PARTICULE SOLIDE

pulverizate sau prin cristalizarea controlat a substan ei medicamentoase, urmat de umectare i dispersarea ntr-un vehicul, cnd se ob ine ini ial o suspensie defloculat (fig. 19). nainte de agregarea particulelor unei suspensii ntr-o re ea deschis , este important s ne asigur m c acestea sunt bine dispersate, distribuite n faza apoas sau alt vehicul. Ca umectant al particulelor solide hidrofobe se utilizeaz n general, un surfactant adecvat (cu HLB= 7-9) i n concentra ia potrivit , care mbun t e te dispersia i reduce tensiunea interfacial . Etapa urm toare urm re te organizarea particulelor individuale n mici aglomer ri, numite flocoane, pe diferite c i, ce vor fi prezentate n continuare. Flocularea se produce n condi ii controlate prin m surarea poten ialului electrocinetic zeta sau a raportului de sedimentare, cnd se realizeaz , cel mai frecvent stabilizarea suspensiei n vehicul structurat. Formarea de agregate are loc datorit faptului c particulele solide prezint o energie superficial crescut i se pot regrupa, formnd flocoane; acestea sunt aglomerate (conglomerate) laxe, pufoase, u oare, responsabile de aspectul suspensiei floculate. Starea floculat se caracterizeaz prin: particule solide care se organizeaz rapid n agregate laxe, cu aspect floconos; gradul de mpachetare a particulelor este redus, flocoanele nchid n interiorul lor i o cantitate din mediul de dispersie lichid, astfel se evit sedimentarea i cimentarea; agregarea particulelor solide ntr-un sistem dispers floculat va duce la o vitez de sedimentare mult mai rapid sau de lini tire (engl. subsidence), din cauz c fiecare agregat este mare, dar este compus din particule solide individuale. Lini tirea este un termen referitor la stabilitatea n timp care prive te finalizarea separ rii sedimentului de supernatant. viteza de sedimentare va depinde, de asemenea, de porozitatea agregatelor; dac acestea sunt poroase, mediul de dispersie poate curge prin i n jurul fiec rui flocon sau agregat, pe m sur ce are loc sedimentarea. natura sedimentului unui sistem dispers floculat este diferit de aceea a unui sistem dispers defloculat. De i agregarea va produce ini ial flocoane compacte, n timp, n cea de-a doua faz , va produce flocoane afnate sau spongioase, cu porozitate mare, volumul final al sedimentului va fi mai mare i acesta va fi u or de redispersat printr-o agitare moderat .

Ad ugarea agentului de umectare i a mediului de dispersie lichid

_______l __________
DISPERSIE UNITAR DE PARTICULE DEFLOCULATE

0
Introducere de vehicul structurat

Ad ugarea unui agent floculant

Ad ugarea unui agent floculant

nenewtonian

newtonian

Ad ugarea unui vehicul structurat

SUSPENSIE FLOCULAT N VEHICUL STRUCTURAT nenewtonian

Fig. 19. C i alternative de formulare a suspensiilor farmaceutice (SWARBRICK J. - 1995) Porozitatea flocoanelor indic o structur foarte dispersat : particulele solide nu sunt adunate strns unele de altele i chiar dup un timp prelungit, ele nu formeaz un strat dens i dur (cake). Sedimentul se redisperseaz u or i dup o agitare mic , este reconstituit suspensia original . lichidul supernatant separat din suspensia floculat devine repede clar, deoarece flocoanele care sedimenteaz rapid sunt compuse din particule de toate m rimile, n raport cu aspectul l ptos (opalescent) i omogen al unei suspensii defloculate. Sedimentele afnate pot fi redispersate u or, dar viteza de sedimentare fiind rapid , exist pericolul s nu se poat preleva doza exact de suspensie n plus, produsul nu are aspect elegant, din cauza flocoanelor. Totodat , volumul sedimentului r mne important (fig. 20). Raportul de sedimentare se determin la fel ca i pentru suspensiile defloculate:
F = HJJ /HO, n care H0 = volumul ini ial al suspensiei; volumul sedimentului H = la un timp dat.

100

Fig. 20. Organizarea sedimentului ntr-o suspensie defloculat (a) i floculat (b) (SWARBRICK J. - 1995) n unele cazuri, volumul sedimentului poate s fie mare i s ocupe volumul total al suspensiei. Volumul de sedimentare

(fig. 21). 150 150 T T 100 50 100 50 100 150

de sediment, u or de redispersat, deoarece agregatele sunt difuze. Aceste sisteme sunt rareori mbun t ite prin cre terea viscozit ii mediului de dispersie, deoarece acestea influen eaz numai viteza de sedimentare. Problema major a acestor suspensii o constituie faptul c produsele nu prezint elegan farmaceutic , deoarece sedimentul nu va ocupa tot volumul de lichid. O astfel de cale este indicat n fig. 19.2. particule floculate n vehicul nenewtonian Aceste sisteme disperse sunt cel mai mult preferate, mai ales pentru calea oral (suspensii pediatrice). Se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice i plastice cu caracter tixotrop (vehicule structurate), numite i vehicule nenewtoniene, care sunt preferate fa de vehiculele newtoniene, dac particulele sunt floculate, deoarece se fluidific prin agitare i faciliteaz redispersarea. Formularea ideal a unei suspensii pare s fie cnd particulele floculate sunt suspendate ntr-un vehicul structurat, cale indicat n fig. 19.3. Se observ c procesul necesit dispersarea particulelor ca urmare a flocul rii. n final, se adaug un polimer hidrofil, care va forma un vehicul structurat. Propriet ile relative ale particulelor n suspensiile defloculate i floculate sunt redate n tabelul 10.

50

F=0,5 F=l F=l,5 a b c Fig. 21. Volumul de sedimentare a trei suspensii floculate (ROLAND M. - 1990) n fig. 21 sunt reprezentate cazurile a trei suspensii floculate : a. suspensia are un volum de sedimentare, evaluat de F = 0,5; aceast suspensie nu este prea elegant din punct de vedere farmaceutic, dar se redisperseaz u or; b. F = 1; acest aspect convine foarte bine ca suspensie farmaceutic ;

Tabelul 10. Propriet ile relative ale particulelor n suspensiile defloculate i floculate (SWARBRICK J. - 1995) Suspensii defloculate
Particulele solide se afl n suspensie ca entit i distincte. Viteza de sedimentare este nceat , deoarece fiecare particul sedimenteaz separat i particulele sunt mici. Sedimentul se formeaz lent. Sedimentul poate s devin compact, datorit masei straturilor de deasupra materialului sedimentat. For ele de respingere dintre particule sunt nfrnte i se formeaz un aglomerat tare, compact, cimentat (cake), care se redisperseaz dificil sau deloc. Supernatantul r mne opalescent n timp ce se produce sedimentarea. Suspensia are un aspect pl cut, deoarece materialul r mne suspendat un timp relativ lung.

Suspensii floculate
Particulele solide formeaz agregate laxe, floconoase. Viteza de sedimentare este rapid , deoarece particulele sedimenteaz ca flocoane, care sunt colec ii de particule de diferite m rimi. Sedimentul se formeaz rapid. Sedimentul este pufos, lax i are o structur ca de schele; particulele nu se leag strns unele de altele i nu formeaz un aglomerat dens, tare.

Sedimentul este u or redispersat, a a nct reformeaz suspensia ini ial . Suspensia este pu in elegant , din cauza sediment rii rapide i a prezen ei unei regiuni cu supernatant clar, care poate fi mic orat dac volumul sedimentului format este mare. Ideal volumul de sediment poate ocupa tot volumul suspensiei.

n procesul de formulare se va asigura absen a oric rei incompatibilit i ntre agentul floculant i polimerul hidrofil utilizat pentru vehiculul structurat. Majoritatea vehiculelor structurate utilizeaz coloizi hidrofili anionici (cu o sarcin electric negativ ). Aceasta poate fi o incompatibilitate dac sarcina electric original a particulelor solide este negativ . n aceast caz, flocularea va necesita ad ugarea unui agent floculant sau a unui ion, cu sarcin electric pozitiv ; n prezen a unui astfel de material, agentul de suspensie, cu sarcin electric negativ va coagula i suspendabilitatea se pierde. Aceast situa ie nu rezult dac particulele solide poart sarcini electrice pozitive, a a c agentul de floculare utilizat de formulator

trebuie s fie compatibil cu agentul de suspensie (viscozifiant) cu sarcin electric similar . Sistemul dispers de tip floculat poate fi ales n cazul suspensiilor care trebuie s r mn stabile pe perioade de depozitare foarte lungi. Este important s subliniem c cele dou tipuri de sisteme disperse sunt adecvate pentru suspensiile care se administreaz pe cale oral , pe piele i mucoase. Starea defloculat este adecvat pentru suspensiile injectabile i oftalmice. La nivelul zonei oculare, flocoanele cu dimensiuni importante ar putea fi la originea unor irita ii. n cazul suspensiilor injectabile, exist riscul de blocare a acului seringii hipodermice.

Dar i o suprafloculare poate fi ireversibil , de aceea practic se procedeaz pentru a ob ine o floculare controlat . Scopul flocul rii controlate este ca, prin ad ugarea unui agent floculant, s se men in o m rime rezonabil a flocoa-nelor, pentru a ameliora dispersarea i s conduc la un volum de sedimentare maxim; n acest caz, redispersarea i viteza de sedimentare sunt n echilibru. Conceptul de floculare controlat a fost introdus n 1961 de B.A. HAINES i A.N. MARTIN, care au formulat diferi i agen i terapeutici (hidrocortizon, sulfamide, norgestrel). Pentru flocularea controlat a particulelor solide ale unei suspensii se utilizeaz diferite substan e auxiliare numite agen i fioculan i, care ac ioneaz prin mecanisme diverse : electroli i; surfactan i; polimeri hidrofili; lichide (pentru suspensii cu mediu nepolar). 1. Flocularea cu electroli i Electroli ii sunt probabil cei mai utiliza i agen i de floculare a particulelor solide dintr-un sistem dispers. Ace tia scad poten ialul electrocinetic zeta al suspensiei defloculate pentru a se ob ine o suspensie floculat . Se utilizeaz trei procedee : a. sc derea poten ialului zeta al particulelor nc rcate cu sarcini electrice prin ad ugarea unui electrolit. 5-a prezentat c ntr-o suspensie, particulele solide ale substan ei medicamentoase dobndesc sarcini electrice pozitive sau negative, prin intermediul diferitelor mecanisme, care men in sistemul dispers n stare defloculat . Ad ugarea unui elecrolit, cu sarcini electrice de semn opus, n cantit i controlate, ntr-un astfel de sistem dispers, poate determina o neutralizare par ial (sau total ) a sarcinii electrice a particulelor, sc znd poten ialul zeta i provocnd flocularea. Aceasta se datoreaz adsorb iei electrolitului la suprafa a particulelor solide, nt rind structura stratului de contraioni din jurul acestora, ac ionnd prin reducerea for elor electrostatice, de respingere dintre particulele suspensiei, permi nd ca for ele de atrac ie s domine. Astfel, particulele solide se apropie unele de altele i se agreg , formnd flocoane, care sunt caracteristice sistemelor disperse floculate (teoria DLVO). Deoarece capacitatea particulelor solide de a se uni mpreun i de a forma flocoane depinde de sarcina elctric a suprafe ei lor, prin m surarea poten ialului zeta al suspensiei, dup ad ugarea de electroli i, se ob in informa ii utile privind gradul de floculare a sistemului dispers. Dar o cantitate mare de electroli i ad ugat poate duce, dup neutralizarea sarcinilor electice ale particulelor solide la procesul invers, de defloculare, n acest caz, particulele dobndind o sarcin electric de semn opus sarcinii lor ini iale. Pentru a ob ine o suspensie floculat , cu un volum de sedimentare maxim, poten ialul zeta trebuie s fie controlat n a a fel nct s fie n general sub 25 mV. Concentra ia de electrolit necesar pentru a produce flocularea depinde de valen a ionului: conform teoriei SCHULZE-HARDY (cap. XX - DISPERSII LIOFOBE), valen a ionilor cu sarcin opus ionilor particulelor hidrofobe determin eficien a electrolitului n agregare. Deci valoarea agreg rii sau eficien a electroli ilor se m re te odat cu valen a ionilor: ionii divalen i sunt de 10 ori mai eficien i

electrice de acela i semn. De exemplu, n cazul suspensiilor de: hidrocortizon, sulfamerazin i grizeofulvin , ordinea de eficacitate a electroli ilor este urm toarea:
AlClj > CaCl2 > NaCl

O floculare corespunz toare se manifest la urm toarele concentra ii aproximative ale ionilor : 25-150 mmoli/1 pentru ionii monovalen i; 0,5-2 mmoli/1 pentru ionii divalen i; 0,01-0,1 mmoli/1 pentru ionii trivalen i. Analog cu legea lui SCHULZE-HARDY, pentru particulele hidrofile, se aplic seria lui HOFMEISTER, innd seama nu numai de sarcina electrolitului, ci i de m rimea ionic i de capacitatea de hidratare. Red m anionii i cationii monovalen i n ordinea descresc toare a capacit ii de agregare :
Cs + , Rb + , NH4+, K\ Na+, Li+ i F~, I03-, H2PCV, Br03", CI", ClOy, Br, N03", CIO/, I", CNS".

Ad ugnd urme de electroli i: citrat de sodiu, fosfat monosodic, fosfat monopotasic, este posibil s se stabilizeze, pe o durat de timp determinat , suspensii cu substan e foarte dense ca: sulfat de bariu, nitrat bazic de bismut n ap distilat . Ionii negativi adsorbi i pe particulele insolubile vor induce formarea unui strat electric dublu, care va stabiliza sistemul dispers defloculat (fenomen de peptizare) prin respingerea dintre particule.

Astfel, suspensia de nitrat bazic de bismut, n ap distilat cu poten ial zeta pozitiv crescut, este un sistem dispers deflo-culat,
E3 H
Cu

C D N

G
C U

>E

i i

Concentra ia de KH2PO4 (agent floculant)

Raport VTJ/VQ - 90.0

- 0.03

Fig. 22. Influen}a concentra iei de fosfat diacid monopotasic asupra stabiliz rii unei suspensii de nitrat bazic de bismut n ap (ROLAND M. - 1990)
pe ordonat n stnga: poten ialul zeta pe ordonat n dreapta : raportul de sedimentare F = volumul final / volumul ini ial pe abscis : concetra ia de KH2P04

Ad ugarea de electrolit n cantitatea ce cre te progresiv permite ini ial, prin adsorb ia de ioni fosfat H2P04", o sc dere a poten ialului zeta. Dac reducerea poten ialului este suficient , se ob ine n locul suspensiei ini iale defloculate, o suspensie flocu-lat , a a cum se observ n etapa a doua din fig. 22. n etapa a treia, ad ugarea de electrolit n exces, peste concetra ia cerut , pentru a atinge punctul de dispersie maxim , produce apari ia unei valori negative a poten ialului zeta, ca urmare a adsorb iei de ioni fosfat; se ob ine din nou o suspensie defloculat , dar cu sarcin electric opus aceleia din prima etap , care are tendin a de caking (compactare). Influen a valen ei ionilor i concentra iei unui electrolit asupra flocul rii suspensiilor cu particule liofobe se poate determina experimental, dup cum se observ din fig. 22 prin: m surarea schimb rii poten ialului zeta ; sau prin observarea gradului de floculare, stabilind raportul de sedimentare (F). Practic, pentru a ob ine o suspensie cu agregare controlat se procedeaz astfel: particulele solide de substan medicamentoas pulverizate se umecteaz cu un surfactant (de obicei, anionic sau neionic, netoxic); se poate asocia i un polimer hidrofil, compatibil cu substan a medicamentoas , cu surfactantul sau electro-litul, pentru a asigura un volum ct mai mare al sediniefl" tului;

se adaug o cantitate suficient de electrolit pentru a produce agregarea particulelor; se verific dac al i adjuvan i asocia i n formulare nu modific semnificativ propriet ile suspensiei; se evalueaz stabilitatea suspensiei prin depozitare pe diferite perioade de timp, inclusiv n recipientul de condi ionare final . n cazul suspensiei de sulfamerazin n ap , cu particule sau cu sarcini electrice negative, ad ugarea gradat de clorur de aluminiu creeaz o reducere progresiv a poten ialului zeta negativ ; aceasta se datoreaz adsorb iei catio-nului de Al3+ (fig. 23).

g
Cg

<[_>
W

------------A1C13 Fig. 23. Influen a concentra iei de clorur de aluminiu asupra stabiliz rii suspensiei de sulfamerazin (SWARBRICK J. 1995).

Eventual poten ialul zeta poate fi redus la zero i devine pozitiv, dac ad ugarea de clorur de aluminiu continu . b. Sc derea poten ialului electrocinetic al particulelor unei substan e, care a fost ob inut prin nc rcarea cu sarcini electrice date de moleculele unui surfactant anionic, prin ad ugarea unui electrolit (A1C13) care formeaz cu surfac-tantul un derivat insolubil. Astfel, particulele micronizate de grizeofulvin (antifungic foarte pu in solubil n ap ) pot fi nc rcate electric

avnd drept consecin o cre tere a volumului de sedimentare a suspensiei, care se reomoge-nizeaz u or. Totodat , n acest caz, este foarte important s se evite ad ugarea de ioni de Al3+ n exces, c ci particulele de grizeofulvin vor achizi iona atunci o sarcin electric opus celei ini iale i se va ob ine din nou o suspensie defloculat . Avantajul esen ial al acestor metode este c permite selectarea condi iilor precise de floculare, avnd structura ideal de textur lax , pufoas . Astfel, suspensia de sulfamerazin formeaz un floculat masiv i sedimenteaz rapid, dar nu prezint caracteristicile necesare unui produs farmaceutic. Ad ugarea de dioctilsulfosuccinat de sodiu permite deflocularea, conferind particulelor de sulfamid o sarcin electric negativ , care ulterior poate fi sc zut , prin ad ugare de clorur de aluminiu, n a a fel ca s se ob in o floculare controlat n aglomerate, u or de readus n suspensie (fig. 24).

Floculare masiv

Floculare controlat

Fig. 24. Diferite tipuri de floculare a particulelor suspensiei de sulfamerazin preparat cu docusat de sodiu i clorur de aluminiu (ROLAND M. - 1990)

c. Sc derea poten ialului electrocinetic al particulelor nc rcate cu sarcini electrice, prin ad ugarea unor cantit i mici de surfactant ionic, cu sarcin electric opus . Poten ialul zeta se scade pn se ob ine o suspensie flocu-lat , surfactantul ac ionnd ca un electrolit, prin neutralizarea sarcinilor electrice ale particulelor solide. i n acest caz, un exces de surfactant anionic poate provoca revenirea la starea defloculat . 2. Flocularea cu surfactan i Aceast metod de floculare controlat se bazeaz pe acoperirea incomplet a particulelor solide ntr-un sistem dispers cu molecule de surfactant. Spre deosebire de electroli i, moleculele de surfactant ac ioneaz , n general, prin fenomenul de adsorb ie fizic de orientare. Datorit structurii amfifile, molecule de surfactant se adsorb pe suprafa a particulelor solide insolubile, din suspensie, formnd un film interfacial monomolecular continuu (cap. XXI EMULSII).

a. Aceast acoperire se produce dac surfactantul este n concentra ii aproape de c. m. c. (concentra ia micelar critic ) i suprafa a solid se satureaz cu molecule de tensid, astfel nct se va produce o sc dere a tensiunii interfaciale solid/ lichid (YS/L) la o valoare la care particulele nu pot s se apropie unele de altele pentru a se agrega i r mn ca unit i individuale. n acest caz, are loc o umectare complet a particulelor i se formeaz o suspensie defloculat . Dup cum s-a prezentat i n cap. V. EMULSII, sc derea tensiunii interfaciale yS/L produce o sc dere a energiei libere a suprafe ei particulelor AF, care tinde s m reasc suprafa a particulelor AS, pentru a se ajunge la o stare termodinamic stabil :
AF = ys/L AS

culelor solide i nu se mai formeaz stratul (filmul) monomolecular continuu, iar moleculele de surfactant se plaseaz paralel, culcate pe suprafa a solidului. n acest caz, pe suprafa a particulelor r mn locuri goale, neacoprite de moleculele de surfactant, n care tensiunea interfacial Ys/L are valoare mare, ceea ce favorizeaz adeziunea interparticular i flocularea (pentru a diminua suprafa a sistemului dispers). Acest fenomen se produce n cazul umect rii particulelor solide ale unui sistem dispers, cu un surfactant n cantitate mic : zonele umectate dintre particule se leag ntre ele, prin for e de atrac ie (LONDON - Van der WAALS). Se formeaz agregate floconoase iar sistemul dispers este floculat. c. Acela i rezultat poate fi ob inut dac se adaug deodat o cantitate suficient de surfactant, pentru a se ob ine un sistem defloculat i apoi se anuleaz par ial ac iunea tensidului, prin transformarea ntr-un produs insolubil. Aceasta are ca urmare sc derea tensiunii interfaciale, care va favoriza adeziunea interparticular , formndu-se microagregate. Metoda a fost aplicat pentru prepararea suspensiilor cu sulfamide i palmitat de cloramfenicol: particulele pulverizate sunt umectate n ntregime cu o cantitate suficient de polisorbat 80 i apoi surfactantul este precipitat par ial prin ad ugarea de acid tanic, cu care formeaz un complex insolubil. n practic , ad ugarea de surfactant este indispensabil pentru umectarea diferitelor solide : substan e medicamentoase hidrofobe ce trebuie dispersate n mediu hidrofil (ap etc.); de exemplu, dispersarea sulfului n ap cu cetrimid (sare de amoniu cuaternar). substan e hidrofile care se disperseaz n mediu lipofil: oxid de zinc dispersat n ulei, n prezen de acid oleic. Dac umectarea va fi efectuat cu surfactan i ionici: anionici sau cationici, la ac iunea stabilizatoare asupra suspensiei, exercitat de tensiunea interfacial se adaug aceea dat de formarea stratului electric dublu. O aten ie mare se va acorda surfactan ilor neionici care nu se vor folosi n concentra ie prea mare; peste c.m.c, se pot adsorbi micelele intacte, pe suprafa a particulelor, formnd un film continuu. n general suspensiile floculate preparate numai cu surfactan i, indiferent de calea de administrare : oral , paren-teral , piele sau mucoase, nu apar elegante din cauza tendin ei de aglomerare a flocoanelor n clusteri (engl. ciorchini), n timp, n recipientele de condi ionare : fiole i flacoane. Aceste propriet i pot fi mbun t ite prin ad ugarea de coloizi protectori, care difer de surfactan i prin faptul c nu scad tensiunea interfacial . Solu iile hidrocoloizilor difer ca viscozitate i pot fi folosite i n concentra ii mai mari dect surfactan ii. De asemenea, hidrocoloizii difer de ceilal i agen i flocu-lan i, prin faptul c efectul lor se datoreaz nu numai capacit ii de a cre te poten ialul zeta (polielectroli ii), ci i datorit form rii unei bariere mecanice, de viscozitate, n jurul particulelor solide dintrun sistem dispers. Mecanismul de ac iune a polimerilor hidrofili va fi prezentat n continuare. i agen ii de gelificare ca: hidroxidul de aluminiu gel sau silicagelul, aerosilul pot fi utiliza i n concentra ii mari 10-50%, n asociere cu surfactan ii, dar se va ine seama de alcalinitatea,

necesar de surfactant. i unii polioli ca sorbitolul produc flocularea unor substan e, de exemplu, sulfamerizina n suspensiile care con in polisorba i 20 i 80 ca umectan i. n cazul acesta flocularea nu se datoreaz efectelor exercitate asupra sarcinii electrice a particulelor solide, ci deshidrat rii, pe care o induce sorbitolul n catenele de polioxietilen ale surfactantului. Efectul sorbitolului variaz cu concetra ia sa in suspensie, dup cum se observ n fig. 25.

T3

0,2 0,1 10 20 30 40 50 60 Concentra ia de sorbitol % sorbitol 0,2 % A sorbitol 1 % sorbitol 5 %

Astfel sunt hidrocolizii ce con in grup ri hidrofile, de exemplu, metilceluloza, carboximetilceluloza sodic , argilele ca bentonita, n contact cu substan ele hidrofobe. Aceast adsorb ie fizic se poate produce n dou moduri cu efecte contradictorii, ce au ca rezultat fie ob inerea: unui sistem dispers floculat sau, din contra, a unui sistem dispers defloculat. a. n cazul concentra iilor sc zute de polimeri hidrofili, o macromolecul poate fi adsorbit de mai multe particule solide vecine; punctele de ancorare fiind constituite din grup ri func ionale care alterneaz periodic, pe scheletul macromolecular. n aceste condi ii, se produce o floculare prin formarea de pun i de polimer, ntre particulele solide (fig. 26a).

Fig. 25. Efectul sorbitolului asupra volumului de sedimentare a suspensiilor (ZATZ J.L. - 1987). Se observ c volumul de sedimentare cre te cnd se m re te gradul de floculare. 3. Flocularea cu polimeri hidrofili O a treia cale de floculare controlat o constituie utilizarea de polimeri hidrofili, care se adaug n faza apoas continu i formeaz vehicule structurate tixotrope.

Floculare a

Respingere b
Fig. 26. Adsorb ia polimerilor hidrofili pe suprafa a particulelor solide ale unui sistem dispers (BUSTAMANTE-MARTINEZ P. - 1993).
a. b. floculare prin pun i de polimer defloculare prin respingere, din cauza adsorb iei polimerului care acoper total suprafa a particulei

Astfel, o parte din catena polimerului se une te cu particula solid i restul lan ului se dirijeaz spre mediul dispersant, ac ionnd ca o punte ntre particule, care se unesc, pentru a forma un agregat sau un flocon. Acest proces de floculare prin pun i de polimer depinde de concentra ia acestuia. Efectele ad ug rii unui polimer asupra flocul rii sunt variabile (fig. 27): dup importan a adsorb iei macromoleculelor i deci n func ie de natura suprafe ei adsorbite ; n func ie de concentra ia de polimer n timpul fazei ini iale de adsorb ie (reac iile 1 i 4 din fig. 27); dup posibilitatea de interac iune ntre particulele solide (reac iile 2 i 3);

dup intensitatea i durata de agitare (reac iile 5 i 6: flocularea este sensibil la o agitare prelungit , deplasnd echilibrul n sensul unei deflocul ri.

Polimer

Formarea floconului Floculare Flocon de particule

Particul nestabil

Particule nestabile Reac ia 3 Adsorb ia secundar de polimer

F r contact cu locurile libere sau cu alt particul Particul nestabil Particul restabilizat

Reac ia 4 Adsorb ie ini ial n exces Dozarea polimerului

TV^\ + o
Exces de polimeri

Particul Reac ia 5

Particul stabil (F r locuri libere) Agitare intens sau prelungit Fragmente de flocon

Ruperea floconului

Flocon de particule

Reac ia 6 Adsorb ia secundar a polimerului

Fragment de flocon

Fragment de flocon restabilizat

Fig. 27. Efectele ad ug rii de polimeri asupra flocul rii

(ROLAND M. - 1989)

n general, adsorb ia polimerului pe particulele solide este pu in sensibil la schimb rile de temperatur . Polimerii hidrofili pot fi utiliza i n concentra ii mai mari de 0,1% i se pot asocia cu surfactan ii. n cazul ad ug rii simultane a unui polimer i a unui surfactant exist o competi ie ntre cele dou procese de adsorb ie. b. n cazul unor concentra ii mari de polimer, din contra are loc o ac iune coloid-protectoare sau stabilizare steric , cu formarea unui sistem dispers defloculat (fig. 26 b). Acest proces se datoreaz adsorb iei macromolecular de polimer hidrofil n mod diferit de primul caz. Lan ul polimeric lung este ata at prin grup rile adsorbite n mai multe puncte de ancorare pe suprafa a particulei solide. n acest condi ii se ob ine un efect de protec ie coloidal , numit modern, stabilizare steric ntlnit i la colizii liofobi (cap. XX DISPERSII LIOFOBE, fig. 14), mergnd n sensul unei deflocul ri. Ca urmare, particulele solide vor fi acoperite cu un strat de polimer multimolecular, la care se asociaz i apa de solvatare. Se ob ine o barier hidratat njurai particulelor solide, care favorizeaz umectarea, dar produce deflocularea, efect cauzat de respingerea steric , iar volumul de sedimentare scade. 4. Flocularea cu lichide

Acest tip de floculare este cunoscut n special pentru suspensiile de coloran i (pigmen i) hidrofili dispersa i ntr-o faz continu nepolar : de mult timp s-a observat c urmele de ap erau utilizate pentru a mpiedica formarea de sedimente compacte, n picturile pe baz de ulei. Fenomenul are la baz faptul c mici cantit i de ap sunt colectate de particulele solide hidrofile i realizeaz un strat de hidratare n jurul acestora, sub forma unui film apos periferic. Acest film apos va permite, la rndul lui, formarea de pun i lichide ntre mai multe particule solide organiznd o structur floculat , care stabilizeaz suspensia i cre te viscozitatea ei. Posibilitatea aceasta poate fi exploatat i n cazul suspensiilor uleioase. Dup un mecanism similar, particulele solide hidrofobe dispersate n mediu apos, vor putea flocula, prin ad ugarea unor mici cantit i de ulei. Observa ii privind metodele de floculare controlat : a. utiliznd flocularea controlat nu se renun binen eles s se in seama de factorii care influen eaz viteza de sedimentare ca: dimensiunea particulelor i viscozitatea (n special, util pentru a evita o floculare prea rapid );

parametri mai importan i: viteza de sedimentare ; volumul de sedimentare ; facilitatea de redispersare, cu ob inerea unei suspensii omogene; facilitatea de prelevare din recipient. c. metodele de formulare i fabricare a suspensiilor floculate sunt mai sensibile dect acelea ale sistemelor disperse defloculate. To i parametrii vor trebui s fie fixa i bine, c ci varia ii mici ale acestora pot da rezultate diferite : pH-ul (cteva zeci de unit i, uneori modific sensibil sarcinile electrice); puritatea i calitatea surfactan ilor i a polimerilor; condi iile de preparare : durata agit rii, temperatura, ordinea de ad ugare a materiilor prime ; d. n toate cazurile, ideal este s se disperseze i s se umecteze de la nceput particulele de substan e solide insolubile, n scopul de a ob ine o suspensie concentrat i defloculat . Ad ugarea agen ilor de floculare i a altor substan e auxiliare se va efectua n func ie de scopul urm rit: fie direct n suspensia final ; fie n suspensia floculat intermediar , care va fi diluat ntr-un vehicul viscos, preparat separat.

.2. Asigurarea stabilit ii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp

sediment rii. Dar, n timp, n majoritatea suspensiilor se produce fenomenul fizic de sedimentare, care conduce la formarea unui sediment (lat. sedimentum, -i - depunere): material insolubil care se afl n suspensie ntr-un lichid i care se depune la baza recipientului. Prin sedimentarea particulelor solide insolubile rezult o distribu ie neuniform a substan elor medicamentoase. a. Viteza de sedimentare Fenomenul de sedimentare are loc n absen a interac iunilor dintre particule. Viteza de sedimentare este diferit n func ie de tipul de suspensie. Cu scopul de a controla sedimentarea materialului dispersat n suspensie, farmacistul trebuie s in seama de factorii care vor afecta viteza de sedimentare a particulelor, n condi ii ideale i neideale. Sisteme disperse diluate n suspensiile diluate, particulele insolubile suspendate, de form sferic se depun liber, sub influen a ac iunii inegale a for ei gravita ionale i a mediului de dispersie lichid, comportarea aceasta fiind guvernat de legea lui STOKES :
2r2 V- <P

.-P2> ,9r|

D2

(P,-P2)-g neare: 18TI

V = viteza de sedimentare (cm-s*1); r = raza particulelor solide (cm); D = diametrul particulelor solide (cm); pj = densitatea particulei (gcm~3); p2 = densitatea mediului de dispersie lichid (g-cm-3); g = accelera ia dat de gravita ie (980,7 cm-s-2); n = viscozitatea newtonian a mediului de dispersie (Pa-s-g-cm_1-s)

Suspensiile reprezint una din cele mai importante forme farmaceutice. Fiind sisteme disperse eterogene, trebuie s li se asigure o metod de dispersare efectiv a substan elor medicamentoase insolubile n mediul de dispersie lichid. n cadrul formul rii au fost prezentate diferite criterii de care farmacistul trebuie s in seama pentru realizarea unor suspensii stabile. Stabilitatea suspensiilor ca i a celorlalte forme farmaceutice este definit de capacitatea formulei, n recipient nchis, de a- i men ine propriet ile fizice, chimice, microbiologice, terapeutice i toxicologice specificate. O suspensie stabil poate fi redispersat prin agitare moderat i poate fi turnat u or, dac n timp nu prezint nici o schimbare n distribu ia m rimii particulelor solide dispersate, a formei i m rimii cristalelor sau a disponibilit ii biologice. Fenomenele de instabilitate a suspensiilor se manifest prin modific ri n: stabilitatea fizic ; stabilitatea chimic ; stabilitatea microbiologic . Aceste modific ri pot avea repercusiuni asupra eficacit ii terapeutice a medicamentelor.

.2.1. Stabilitatea fizic

Suspensiile sunt sisteme disperse instabile din punct de vedere termodinamic, prezint o instabilitate cinetic i una agregativa i n timp au tendin a de separare a celor dou faze : substan a medicamentoas i mediul de dispersie. Aceasta se observ n primul rnd prin apari ia unui sediment la baza recipientului. Instabilitatea fizic se manifest prin urm toarele fenomene: sedimentare; agregare, cimentare, maturare ; cre terea cristalelor fazei interne ;

Aceast lege se aplic numai dac mi carea de sus n jos a particulelor nu este suficient de rapid pentru a cauza turbulen . Din formul se observ c viteza de sedimentare poate fi redus , deci stabilitatea suspensiei va fi mbun t it , prin sc derea m rimii particulelor solide i este invers propor ional cu viscozitatea mediului de dispersie. Totu i, o viscozitate prea mare nu este dorit , mai ales dac mediul de dispersie este newtonian, dect dac este fluidizat prin agitare (mediu nenewtonian), deoarece, n primul caz, materialul suspendat devine dificil de redispersat. n plus, exist inconvenientul de a efectua dificil opera iile tehnologice i de a preleva suspensia viscoas din recipient. Dac m rimea particulelor solide care sufer sedimentarea ajunge la 2 pm, se observ apari ia mi c rii browniene, la ntmplare i viteza de sedimentare scade i se dep rteaz de prevederile legii lui STOKES. Existen a unei mi c ri browniene semnificative depinde de densitatea particulelor, dar i de viscozitatea mediului de dispersie. Viscozitatea majorit ii suspensiilor este mai mare de 5 mPa-s i n aceste condi ii mi carea brownian se reduce mult. Din ecua ia lui STOKES se poate observa c dac diferen a de densitate dintre cele dou faze este eliminat , sedimentarea poate fi prevenit . Este posibil s se creasc densitatea, prin utilizarea de polioli, ca glicerol sau sorbitol i astfel s se prind strns faza solid , dar aceast metod se utilizeaz mai rar pentru stabilizarea suspensiilor farmaceutice, de exemplu, pentru cele aplicate pe mucoasa bucal . Chiar dac este posibil s se creasc valoarea densit ii mediului de dispersie, nu este posibil s se m reasc densitatea particulelor solide, pentru a reduce diferen a dintre densit ile acestora. De asemenea, dac raza particulelor suspendate cre te, mi carea brownian devine mai pu in important i sedimentarea particulelor este mai mare.

n tabelul 11 sunt redate procentele de glicerol asupra valorii NSD a unor particule solide cu densitatea de 1,3 g/cm3. Tabelul 11. Procentul de glicerol estimat a influen a NSD-ul particulelor cu d = 1,3 g/CTnJ(RHODES C.T. - 1990)
Glicerol % v/v NSD um 0 2,2 20 2,7 50 4,1 70 6,6 100 26,9

solide, ct i suprafa a specific a particulelor. = porozitatea fazei suspendate este dat de rela ia: masa substan ei solide s=l ---------------------------------------------------------(densitatea substan ei)(volumul suspensiei) Aceast ecua ie nu ine seama de m rimea particulelor (un avantaj fa de legea lui STOKES) i poate fi folosit i n sistemele mai concentrate, n care faza suspendat formeaz un strat (paste) sau n care structura de agregate este relativ stabil (solid ). Viteza de sedimentare scade cu cre terea concentra iei fazei solide interne : n sensul uzual, pastele nu sedimenteaz , de i mici cantit i din componentele lor lichide pot separa. Odat cu cre terea concentra iei de solid, se m re te i viscozitatea sistemului dispers. Discu iile privind sarcina particulelor, agregarea, poten ialul zeta, viteza de sedimentare, flocularea etc. se duc n special asupra sistemelor disperse apoase. Vehiculele utilizate pentru suspensiile farmaceutice sunt n special apoase, dar pot fi i uleioase. De exemplu, vehiculele lipofile includ: uleiul de floarea-soarelui, de arahide, de cacao, de porumb, de semin e de bumbac i ulei de castor i de asemenea hidrocarburi fluorurate ca propulsori ai aerosolilor. Interac iunea particul -particul i particul -lichid depinde foarte mult de vehicul. De aceea, poten ialul electric dintre dou particule nc rcate cu sarcini electrice este invers propor ional cu constanta dielctrica a mediului dispers, distribu ia de ioni n stratul electric dublu depinde de asemenea, de constanta dielctrica a vehiculului. n lichide cu constanta dielctrica mic , a a ca uleiurile, stratul electric dublu este mult mai sub ire ca n sistemele disperse apoase, cu constanta dielctrica mare. De aceea este mult mai dificil s se produc o structur de agregate ale particulelor ntr-un mediu dispers cu constanta dielctrica mic . Dac particulele solide ale unei suspensii concentrate au toate aceea i form sferic i aceea i dimensiune, ecua ia devine:
v_(pi-

Se constat c pentru o substan cu un diametru mai mic de 7 pm, un procent de 70% glicerol este suficient pentru a preveni sedimentarea. Particulele solide trebuie s fie sferice, cu acelea i dimensiuni i s formeze un sistem homodispers. Din ecua ia lui STOKES reiese c stabilitatea unui sistem dispers va fi cu att mai mare cu ct: raza particulei solide va fi mai mic ; viscozitatea mediului de dispersie va fi mai mare ; diferen a dintre densit ile celor dou faze: substan a medicamentoas insolubil i mediul de dispersie va fi mai mic ; for a gravita ional , de asemenea, mai mic .
De exemplu, apa are o viscozitate de r\ = 1 cP = 0,01 P

Sistemele disperse ce con in mai pu in de 2 g substan e medicamentoase la 100 ml urmeaz legea lui STOKES. Dac cele dou densit i au valori diferite, nct rezultatul diferen ei este negativ, n acest caz are loc fenomenul de flotare invers sediment rii. n acest caz, are loc fenomenul fizic de separare a fazei interne insolubile din sistemul dispers, cu particule de densitate mai mic dect a mediului; ce conduce la la ridicarea, plutirea lor i formarea unui strat la suprafa a lichidului.
De exemplu, o particul cu raza de 4 um i densitatea = 4 ntr-un mediu lichid cu ii = 100 cP i densitatea = 1,2

Utiliznd ecua ia lui STOKES, v = 1

10"4 cm-s-1

Sisteme disperse concentrate n aceste sisteme disperse, c derea liber a oric rei particule solide este imposibil . Particulele solide suspendate nu sunt sferice i pot avea diferite dimensiuni, ceea ce face posibil ciocnirea acestora, dar i exercitarea unor for e de atrac ie LONDON-Van der WAALS, ntre acestea, astfel nct sedimentarea individual va fi nlocuit cu o sedimentare mpiedicat , en bloc, a unor grupe de particule. Aceast sedimentare va avea o delimitare bine definit ntre masa depus i supernatantul fluid. n acest caz, de suspensiipolidisperse, cu o concentra ie de substan e peste 10%, n care particulele sunt anizo-diametrice fenomenul de sedimentare poate fi interpretat ca o mi care a fazei externe fluide, printr-un strat poros, reprezentat de faza intern solid . L. DAVIES a definit fenomenul de mpiedicare a sediment rii (sau sedimentare mpiedicat ) ca un proces de sedimentare n care o suspensie limpede (supernatantul de la interfa , format anterior) este delimitat de faza solid ce sedimenteaz cu o vitez liniar ntr-o perioad de timp. n aceste suspensii, sedimentarea este nensemnat . T. HIGUCHI a formulat o ecua ie a vitezei de sedimentare pentru suspensiile concentrate, privind mpiedicarea relativ a sediment rii particulelor, prin aplicarea rela iei lui KOZENY, care se refer la viteza de curgere a fluidelor prin straturile poroase ale fazei interne, ob innd o formul asem n toare:
(P, -P,)-g 8 3 . V = ! --------------------------, m care : k-u-Sv2 1-e

p 2 )g-r2 e 3 1-e

fa care: 9-k-n

r = raza particulei. Din ambele ecua ii redate se eviden iaz doi factori care favorizeaz stabilitatea suspensiilor concentrate : dimensiunea particulelor solide ; viscozitatea mediului de dispersie lichid. Viteza de sedimentare este direct propor ional cu p tratul razei particulei, din formula lui STOKES sau invers propor ional cu p tratul suprafe ei specifice, din ecua ia lui HIGUCHI. b. Volumul sedimentului n sedimentul unui sistem dispers este atins o anumit stare fizic i anume particulele solide ale fazei interne cap t o coeren , prin intermediul unor puncte de contact opuse, formnd o re ea. Tasarea acestor particule, care se depun, poate fi foarte afnat sau poate fi foarte dens . Volumul de sedimentare este volumul total al por iunii de substan solid sedimentat , inclusiv volumul de lichid re inut n sediment.

recomand s se observe comportarea la sedimentare. Pentru aceasta se diferen iaz dou tipuri diferite de formare a sedimentului: 1. sedimentarea prin ad ugarea progresiv Primul sediment se depune la baza recipientului i fiecare por iune ulterioar de sediment se depune peste acesta. Masa de sediment astfel format , n cazul unei distribu ii largi a dimensiunii particulelor, con ine particule a c ror m rime se reduce de jos n sus. Astfel particulele mici r mn dispersate n suspensie pentru un timp mai lung i nu se distinge nici o limit de separare ntre sediment i supernatant. Chiar dac sedimentul se observ , supernatantul r mne opalescent. Astfel se ob ine un volum cresc tor al sedimentului mai nti vor sedimenta particulele mari i apoi cele mai mici. Acest tip de sedimentare este observat n cazul suspensiilor defloculate, ale c ror particule nu floculeaz , ci sedimenteaz individual. Particulele r mn suspendate n vehicul i nu sunt afectate de particule vecine, ci numai de mediul de dispersie lichid. Aceste particule, care sunt mici i u oare, dar de diferite m rimi, sedimenteaz pe rnd, fiecare, ncet, dar odat format, acest sediment se va tasa n timp, se va compacta, devine tare, cimentat (engl. hard cake), dificil de redis-persat, dac nu imposibil. Suspensiile defloculate pot fi mbun t ite, reducndu-se posibilitatea de cimentare prin : mic orarea m rimii particulelor suspendate; cre terea densit ii mediului de dispersie ; m rirea viscozit ii mediului de dispersie. 2. Sedimentarea prin depunere Acest fenomen se produce n cazul suspensiilor floculate, care sunt mai stabile dect suspensiile defloculate. n aceste sisteme disperse, particulele solide suspendate sunt legate mpreun , prin for e fizice, n structuri semirigide, pufoase, laxe i ele exercit for e nsemnate asupra mediului de dispersie lichid. Particulele sedimentate ale unei suspensii floculate pot fi u or i rapid redispersate, prin agitare moderat . n acest caz, sedimentarea se produce diferit. Dup floculare, apar imediat dou efecte : primul, flocoanele tind s cad mpreun , a a nct se constat , nc de la nceput, formarea unui supernatant transparent, sub care se observ sedimentul. ntre sediment i supernatant se observ repede o separare; al doilea efect: supernatantul este clar, ar tnd c i particulele fine au fost incluse n flocoane. n cursul timpului, sedimentarea continu i limita de separare ntre sediment i supernatantul transparent este mpins treptat n jos.

n aceste cazuri se poate utiliza mai bine termenul lini tire (engl. subsidence), dect cel de sedimentare. S-a observat c formularea unor suspensii floculate se poate realiza prin: controlul sarcinii electice a particulelor solide (cu electroli i); controlul cantit ii de surfactant; utilizarea de vehicule structurate evit formarea sedimentelor tsate i cimentate. Expresiile cantitative ale sediment rii Pentru a exprima cantitativ sedimentarea unei suspensii i a o compara cu alte formul ri se utilizeaz urm torii trei parametri:

volumului total sau a n l imii supernatantului i a volumului sau n l imii sedimentului.

Compozi ie; ' constant

// Sediment // compact
TRANSFORMARE IN FUNC IE DE TIMP

Compozi ie \ constant -!

Limpede

TRANSFORMARE IN FUNC IE DE TIMP ,

Limpede Compozi ie '. constant '. Limpede Compozi ie ! constant !

Compozi ie ! ivariabil '. Sediment X

1

Sediment! = slab rEE

TRANSFORMARE IN FUNC IE DE TIMP ,

i volumul ini ial (Vo) al suspensiei, nainte de a ncepe procesul de sedimentare : F = Vu/V0 Valorile lui F sunt de la 0 la 1. Astfel volumul unei suspensii cu un sediment mare are valoarea aproape de 1. De exemplu, V0 = 100 ml V0 = 80 ml F = 80/100 = 0,8 n procente: F = 0,75 100 = 75% Un astfel de sistem n care F = 0,75 nseamn c 75% din volumul total al suspensiei este ocupat cu sediment format din flocoane pufoase, poroase, suspensia va fi floculat . Dac F = 1, nu apare nici un sediment, de i sistemul dispers este floculat; mai mult, suspensia are un aspect estetic i supernatantul este clar. Atunci cnd valoarea lui F devine constant , nseamn c procesul de sedimentare a ncetat. Cu ct valoarea lui F este mai apropiat de 1, cu att suspensia este mai stabil . Unii autori consider c o suspensie este corespunz toare dat n 24 de ore volumul ocupat de sediment este de 85-90% din volumul total, iar prin redispersare devine omogen . Comportarea la sedimentare a suspensiilor poate fi urm rit n fig. 28, n care se observ transformarea n func ie de timp a unor suspensii concentrate : defloculate, floculate i par ial floculate. b. Gradul de floculare Al doilea parametru de sedimentare este gradul de floculare ((3), numit i

1. agregate tip re ea deschis , numite i flocoane, caracteristice sistemelor disperse floculate. Agregarea este un fenomen fizic de unire a particulelor solide n unit i mari numite agregate i apoi n flocoane care sunt unit i superordonate, n form de clusters (engl. ciorchini) sau de lan uri cu structuri
reticulate, de dimensiuni mari. Sedimentarea acestor flocoane are loc cu o vitez determinat de m rimea i porozitatea flocoanelor, care includ i o parte din mediul de dispersie lichid, ocupnd un volum important. Ordonarea n form de lan a elementelor, unul lng altul sau aglomeratele asem n toare unui castel din c r i de joc, confer fazei interne solide, o anumit coeren , care ac ioneaz asupra propriet ilor mecanice ale ntregului sistem, n func ie de rezisten a leg turilor interparticulare. n fig. 29 este reprezentat un agregat n form de lan , caracterizat prin coeren .

valoarea flocul rii; acesta este de asemenea mult utilizat pentru

m surarea sediment rii suspensiilor floculate i se calculeaz conform rela iei: P = F/Fa, n care : F = volumul ultimului sediment al suspensiei floculate ; Fa = volumul ultimului sediment al aceleia i suspensii, care a fost defloculat . Mai nti se m soar F = Vu/V0 pentru suspensia floculat , apoi raportul Fa = V/V0 pentru suspensia defloculat . De exemplu, FQ = 0,15 (suspensie defloculat ) F = 0,75 (suspensie floculat ) P = 0,75/0,15 = 5 Aceast valoare arat c volumul sedimentului ntr-un sistem dispers floculat este de 5 ori mai mare dect n stare defloculat . Dac ntr-o formulare floculat p =6,5, aceast suspensie este preferat , n cazul n care scopul urm rit este producerea unui sistem dispers floculat.

Fig. 29. Agregate de tip re ea deschis (BAUER K.H. 1993) a. agregate n form de lan b. agregate cu structur asem n toare castelelor din c r i de joc Agregatele n form de lan (a) apar mai ales la particulele izometrice ; al doilea tip (b) se formeaz din particule solide aciculare sau pl cu e (de exemplu, suspensie de bentonit n ap ).

Deci gradul de floculare este o expresie a cre terii volumului de sedimentare, ca rezultat al flocul rii.
c. Facilitatea de redispersare a suspensiei Acest parametru este de asemenea foarte important pentru evaluarea stabilit ii unei suspensii - u urin a la redispersare fiind una din considera iile majore cerute unei suspensii. Suspensia trebuie s formeze un sistem dispers omogen printr-o agitare moderat i rapid .

De i structura lor este complet rigid , aceste agregate sedimenteaz rapid, pentru a forma un sediment nalt, lax, pufos, dar i u or de redispersat, din cauz c particulele, formate din agregate individuale, sunt suficient de mult ndep rtate una de alta. Starea floculat reprezint o stabilizare a sistemului dispers de suspensie i a fost descris la flocularea controlat . 2. agregate cu re ea nchis , numite i coagulate Spre deosebire de suspensiile floculate, n sistemele disperse defloculate, stabilizate prin diferite procedee, care au fost prezentate, n timp, are loc o agregare caracterizat printr-o mpachetare strns , produs de filmul (stratul) superficial de leg tur , existent la suprafa a particulelor solide : surfactan i, gaze, lichide nemiscibile i n cazul suspensiilor neapoase, urme de ap . Dup sedimentarea individual , particulele solide, agregatele nchise tind s formeze un singur agregat mare, care este dificil de redispersat, uneori chiar imposibil (fig. 30), care n timp se cimenteaz .

5.2.1.2. Agregare, cimentare, maturare

Aceste fenomene fizice sunt determinate de for ele care exist suprafa a particulelor insolubile suspendate ntr-un sistem dispers. Aceste for e depind de : natura substan elor medicamentoase insolubile ; distan a de separare dintre particulele de substan ; orientarea moleculelor substan elor auxiliare ad ugate ; natura mediului de dispersie lichid. la

n cadrul formul rii s-a prezentat deja c particulele suspendate pot forma prin alipire un ansamblu m rginit de suprafe e libere, numit

agregat.
Asemenea agregate coerente pot ap rea n toate sistemele disperse care con in faza intern n stare solid ; suspensii i pulberi, mai ales.

Fig. 30. Agregate tip re ea nchis (RHODES C.T. - 1990) Acest tip de agregate sedimenteaz ncet, formnd sedimente joase (cu volum mic), datorit densit ii mari a particulelor solide. Caracteristic pentru sedimentele compuse din agregate nchise este faptul c acestea nu se redisperseaz u or. Dup cum s-amai ar tat, aceste dou tipuri de suspensii, dup agregare i sedimentarea agregatelor sufer .fenomenul de lini tire. Lini tirea (engl. subsidence) este un termen folosit pentru a descrie stabilitatea unui sistem agregat i se refer la separarea sedimentului de supernatantul clar (la suspensiile floculate) sau opalescent (la cele defloculate). n sistemele defloculate, cu particule polidisperse, particulele mari sedimenteaz mai repede dect cele mici; pe cnd n suspensiile agregate concentrate, particulele mari expun o sedimentare mpiedicat i sedimentarea este mai nensemnat . n aceste suspensii, separarea sedimentului de supernatant este mai greu de realizat, deoarece nu este net i supernatantul r mne tulbure, opalescent, el mai con ine particule mici. n suspensiile agregate n flocoane, ini ial, sedimentarea are loc n func ie de m rimea flocoanelor i porozitatea masei agregate. Mai trziu, procesul de lini tire este influen at de fenomenul de rearanjare a particulelor. Se formeaz un supernatant clar, din momentul n care i particulele mici sunt incluse n re eaua flocoanelor, mpreun cu o cantitate de lichid. Sunt posibile i st ri intermediare, n care nu toate particulele sunt asociate n flocoane (floculare par ial ). Aceste diferite aspecte au fost ilustrate n fig. 28. ntre suspensiile defloculate i floculate sunt o serie de diferen e, sumarizate n tabelul 12. Tabelul 12. Diferen e ntre suspensiile defloculate i floculate Proprietatea
Viteza de sedimentare Sediment Supernatant Redispersare

Cimentarea via pun i de cristale poate fi redus prin formularea de suspensii floculate, cu flocoane ce au re ea deschis , ale c ror particule nu pot sedimenta una peste alta, din cauza rigidit ii agregatelor. Din punct de vedere practic, chiar suspensiile agregate sunt pu in vizibile, agregarea par ial este obiectivul dorit i aceasta conduce la rezisten a la cimentare i totodat ofer calit i estetice formulei de suspensie. S-a prezentat c cimentarea se poate produce n timp i la sistemele cu agregate nchise (coaguli), de i mecanismul de neredispersare este diferit i nu sunt implicate pun ile ntre cristale. O suspensie cu agregate nchise (coaguli) prin sedimentare tinde s formeze coaguli mari i filmul superficial prezent pe particule agregate nu las particulele s se prind una de alta. De i cre terea cristalelor nu apare n acest caz dup sedimentare, din cauza prezen ei filmului superficial, n final rezult un sediment legat de film, care nu poate fi redispersat i poate fi observat. Cimentarea sedimentului poate fi evitat prin reducerea m rimii particulelor i cre terea viscozit ii mediului de dispersie. Uneori, prezen a de hidrocoloizi n concentra ii necorespunz toare poate gr bi fenomenul de cimentare a sedimentului. Dar odat ce s-a format un sediment cimentat, acest fenomen nu poate fi remediat, dar compactarea poate fi prevenit printr-o floculare controlat . O aten ie n plus se acord agen ilor de umectare, pentru a nu cre te posibilitatea de cimentare, deoarece particulele acoperite total rezist form rii agregatelor, sedimentnd individual i pot forma un sediment dens. 5.2.1.3. Modificarea cristalelor Fenomenul de modificare a cristalelor este una dintre cauzele cele mai importante de instabilitate a sistemelor disperse i se produce n suspensiile cu particule cristaline, avnd ca urmare o sedimentare i o cimentare a sedimentului format. n fenomenul de cimentare, pe lng cre terea cristalelor are loc i o ndep rtare a stratului de solvatare (hidratare) a particulelor, ceea ce are ca urmare o gr bire a procesului de agregare. Aceste modific ri se datoreaz procesului de micro-nizare, cnd pulberile ob inute dobndesc o suprafa specific mare, care cre te considerabil activitatea lor. Modific rile cristalelor se produc n decursul timpului i sunt agravate de : 1. Distribu ia granulometric a particulelor micronizate de substan medicamentoas dispersat n suspensie. Fa de particulele mari, particulele mici prezint o energie superficial liber crescut i vor avea tendin a s o diminueze n cursul p str rii suspensiei; acest proces depinde de solubilitatea lor n mediul dispersam. De aceea este de dorit s se evite ca o suspensie s aib particule ultrafine, care sunt mai solubile dect cele mari. n principal, particulele sunt insolubile, dar nu exist o insolubiltate absolut i o mic solubilitate favorizeaz cre terea cristalelor mari, pe seama celor mici, care dispar progresiv, pentru ca suspensia s evolueze spre un sistem termodinamic mai stabil. Fenomenul de cre tere a cristalelor va fi cu att mai lent, cu ct solubilitatea substan ei va fi mai mic . Se tie c solubilitatea unei substan e cre te propor ional cu sc derea dimensiunii particulelor, dup ecua ia:
, S 2V-y log =------------------------- --, in care : S0 2,303-R-T-r

Suspensie defloculat
lent compact opalescent dificil

Suspensie floculat
rapid voluminos clar u oar

Fa de aceste tipuri de agregare sunt cunoscute iformele dezagregate sau dispersate. n acest tip de suspensie, particulele individuale sunt dispersate ca entit i individuale i aceast stare fizic este specific sistemelor disperse defloculate formate numai din substan a medicamentoas i un vehicul newtonian. Particulele din acest tip de suspensie sedimenteaz ncet, n compara ie cu acelea din sistemele cu agregate deschise sau nchise, formnd un sediment mic, jos i datorit apropierii suprafe elor particulelor, dup sedimentare, se taseaz i prezint un poten ial mare pentru compactare, din cauza form rii unor leg turi slabe ntre cristale. Procesul de compactare sau cimentare (engl. caking sau claying) este definit de formarea n timp a unui sediment care nu se mai redisperseaz i reprezint una din cele mai dificile probleme ntlnite n formularea suspensiilor. Cauza major a ciment rii o constituie formarea de pun i ntre cristale i de agregate nchise. n cazul form rii pun ilor ntre cristale, suprafa a particulei cristalului cre te pe seama a dou sau mai multe particule simultan i rezult formarea de particule nl n uite de cristale, conducnd la formarea unui sediment nalt, care tinde s se taseze i s se cimenteze, formnd un sediment compact. Deoarece suspensiile

Pe aceast baz este posibil s se arate dac solubilitatea unor particule de 1 pm este ameliorat cu 1 %, n raport cu cristalele conven ionale, pentru particulele de 0,1 pm, m rirea solubilit ii este de 8 %. Ca urmare, faza lichid risc s devin supersaturat n raport cu particulele mari i astfel va fi accelerat recrista-lizarea. Din aceste considerente trebuie ca n procesul de fabricare a suspensiilor s se utilizeze pulberi cu o granulometrie ct mai posibil, omogen . 2. Varia iile de temperatur ntr-un sistem dispers, fluctua iile temperaturii vor avea ca rezultat, n cazul substan elor polimorfe, o tranzi ie de la o form structural la alta. O form polimorf a unei substan e poate fi schimbat reversibil n alta, cu repercusiuni asupra: solubilit ii; stabilit ii; dar mai ales asupra eficacit ii terapeutice. n caz de polimorfism, cre terea m rimii cristalelor prin recristalizarea ntr-un sistem cristalin mai stabil conduce la o form mai solubil . Astfel, novobiocina amorf este de 10 ori mai solubil i deci mai bine absorbabil dect novobiocina cristalizat , n cursul timpului, o suspensie apoas de novobiocina evolueaz lent spre faza cristalin , ceea ce este nso it de o sc dere a biodisponibilit ii. La fel, palmitatul de cloramfenicol, sub form amorf sau sub forma B (cele dou forme polimorfe fiind hidro-lizate rapid la nivelul intestinal de c tre enzimele pancreatice), evolueaz progresiv, n suspensia apoas nspre varietatea A cristalizat , mai stabil , dar insensibil la hidroliza enzimatic i neabsorbabil . Pentru a ob ine o stabilitate fizic prelungit a suspensiilor se va avea n vedere alegerea unor deriva i mai pu in solubili i mai stabili, dar aceast selec ie poate, n unele cazuri, s nu corespund exigen elor unui efect terapeutic optim. Aspectul cristalelor (habitus-ul, forma extern a cristalelor) de i nu are importan ca polimorfismul, poate de asemenea avea influen asupra propriet ilor produsului, dac particulele sunt mici. Cre terea temperaturii n timpul transportului i al depozit rii suspensiilor poate duce la cre terea solubilit ii cristalelor, care are drept consecin dizolvarea cristalelor mici i cnd temperatura scade are loc o dizolvare suprasaturat . Substan a dizolvat tinde s recirstalizeze n particule mari sau chiar pe suprafa a particulelor mari existente, stimulnd procesul de cre tere a cristalelor. Astfel, particulele mari vor cre te n m rime, pe seama celor mici. Suspensia va deveni mai grosier , cu ct spectrul de m rime a particulelor se schimb spre valori mai mari. Astfel, fluctua iile de temperatur schimb distribu ia m rimii particulelor i aspectul cristalelor i pot conduce la cimentarea sedimentului. 3. Diluarea suspensiilor Suspensiile diluate sunt cele mai facile medii pentru modificarea cristalelor: astfel, o suspensie de sulfamide 10 % nu pare s fie afectat prin cristalizare, pe cnd particulele unei suspensii de sulfamide 1% avanseaz rapid, n timp spre cristale mari. Printre metodele care pot diminua tendin a de cre tere a m rimii cristalelor n cursul timpului sau chiar de a o inhiba sunt enumerate: evitarea pe ct posibil a varia iilor de temperatur ; selectarea unor deriva i pu in solubili, dar mai stabili;

m rirea viscozit ii sistemului dispers, care va sc dea viteza de difuziune a moleculelor, deci i viteza schimburilor solid/lichid. Testele de stabilitate fizic ciclice la care sunt supuse suspensiile : de r cire i nc lzire, prin utilizarea de temperaturi diferite pot dovedi modific rile cristalelor i ac iunea inhibitorilor de cre tere a particulelor: o p strare alternativ a suspensiei timp de 12 ore la 50 C i apoi 12 ore la +4 C. Dac nu se poate aplica nici unul din aceste procedee, r mne posibilitatea de a formula o suspensie solid i reconstituirea formei lichide, n momentul ntrebuin rii: se va elibera pacientului o pulbere sau un granulat, la care este suficient s se adauge o cantitate dat de lichid i s se agite, pentru a ob ine suspensia. 5.2.1.4. Modificarea viscozit ii suspensiei Un alt parametru important care caracterizeaz i influen eaz stabilitatea din punct de vedere fizic l constituie viscozitatea sistemelor disperse. n timpul depozit rii suspensiilor, pot ap rea unele condi ii care m resc sau reduc viscozitatea produselor. Dac varia iile valorii viscozit ii sunt mici, ele pot fi acceptate. S-a prezentat c polimerii hidrofili pot avea efect floculant sau defloculant asupra particulelor solide ale unui sistem dispers. Totu i, dac viscozitatea variaz mult, atunci ea poate afecta rezisten a la sedimentare, viteza de sedimentare i capacitatea de redispersare a suspensiei. Factorii care sunt responsabili de schimb rile n valoarea viscozit ii dispersiilor n timpul depozit rii sunt lista i n tabelul 13. Tabelul 13. Cauze de modificare a viscozit ii suspensiilor n timp (ZATZ J.L. - 1988) Cauze
Cre terea cristalelor de substan medicamentoas Depolimerizarea hidrocoloizilor Hidratarea slab a polimerului Schimb ri chimice n dispersie Schimbarea pH-ului mediului Cre terea flocul rii Migrarea componentelor mezofazei

Efectul asupra viscozit ii

reducere reducere cre tere variabil variabil (reducere sau cre tere) cre tere variabil

Astfel, unele cauze se datoreaz alter rilor n structura agentului de viscozitate sau interac iunilor cu restul componentelor sistemului. Al i factori cum ar fi: cre terea particulelor, ce depinde de natura substan ei medicamentoase, poate fi independent de polimerul con inut de sistemul dispers, cu toate c polimerul prezent poate reduce viteza de modificare a m rimii cristalelor. Depolimerizarea macromoleculei are ca rezultat sc derea masei moleculare relative a hidrocolidului i deci sc derea viscozit ii. Dac procesarea suspensiei are loc sub o vitez de forfecare nalt , poate rezulta o depolimerizare, cu schimbarea valorii viscozit ii. Degradarea deriva ilor celulozei de c tre enzima celulaz , este un astfel de exemplu. Celulazele pot fi introduse cu microorganismele sau pot impurifica materiile prime. Schimb rile chimice, n timp, produse de modificarea pH-ului sistemului dispers sau formarea de ioni pot de asemenea altera viscozitatea ini ial . Viscozitatea sistemelor disperse poate fi examinat la temperaturi nalte, pentru a determina caracteristicile de mb trnire a hidrocoloizilor i a sistemului dispers, n general.

Suspensiile pot con ine diferite substan e medicamentoase i, numai dac particulele acestora sunt total insolubile n mediul de dispersie lichid, nu sufer reac ii de degradare chimic . Totu i, unele substan e formulate ca suspensii prezint o oarecare solubilitate, chiar dac aceasta este de ordinul a micrograme/ml. Ca urmare, substan a medicamentoas existent n solu ie va fi susceptibil de degradare. Multe suspensii farmaceutice con in substan e organice sau vehicule care pot fi degradate prin: oxidare, reducere, hidroliz , decarboxilare, racemizare, fotooxidare sau radia ii ionizate. TINGSTAD a dezvoltat o teorie pentru a determina stabilitatea chimic a substan elor medicamentoase din suspensii: degradarea are loc numai n solu ii i este de ordinul I; efectul temperaturii asupra solubilit ii substan elor medicamentoase i viteza de reac ie sunt conforme cu teoria clasic ; dizolvarea nu este limitat de viteza de degradare. Determinarea final a datei de expirare a unui produs se bazeaz pe date de timp real, ob inute pe probe care au fost depozitate la temperatura camerei i studiate la intervale regulate. Dac datele studiului real nu sunt conforme cu acelea din studiile de testare accelerat , se va face o ajustare adecvat a datei de expirare. O alt problem de care formulatorul va ine seama o constituie incompatibilit ile chimice poten iale dintre componentele suspensiei. Agen ii de suspensie sunt adesea molecule anionice mari, care pot precipita sau gelifica n prezen a moleculelor cationice. Componentele cationice pot fi: substan e medicamentoase, agen i de umectare, electroli i i agen i de floculare. Surfactan ii anionici sunt uzual incompatibili cu surfac-tan ii cationici. Incompatibilit i pot exista i ntre electroli ii di- i trivalen i i surfactan ii cu sarcin electric opus . Diferitele sisteme-tampon pot reac iona cu substan ele medicamentoase sau cu agen ii de suspensie. De asemenea, coloran ii por reac iona cu surfactan ii. Stabilitatea chimic este asigurat prin evitarea diferitelor interac iuni, iar reac iile de degradare sunt nl turate prin asocierea de agen i stabilizan i: antioxidan i, chelatan i etc, ce vor fi prezena i la materiile prime.

.2.3. Stabilitatea microbiologic

un nalt standard de integritate microbiologic . Toate suspensiile orale i topice trebuie s fie lipsite de microorganisme protogene ca : Escherichia coli, Pseudo-monas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger i Salmonella species. Recipientele de procesare, echipamentele de produc ie, componentele sistemelor de condi ionare i operatorii pot de asemenea contribui la contaminarea microbian a suspensiilor. Contaminarea cu microorganisme i fungi poate afecta negativ propriet ile fizice, chimice, reologice, ct i eficacitatea terapeutic a suspeniilor, avnd ca urmare : modific ri fizice: - schimb ri de culoare, gust, miros ; - formarea de gaze (datorit fermenta iei, n special la suspensiile orale); - modificarea comportamentului la curgere, sc derea viscozit ii; modific ri chimice: - modificarea pH-ului; - hidroliza substan elor medicamentoase i auxiliare din suspensie : hidrocoloizi, conservan i; - inactivarea sistemului conservam; - oxidarea substan elor medicamentoase etc. modific ri biologice: - efecte toxice; - reducerea biodisponibilit ii. Sursele de contaminare a suspensiilor sunt acelea i ca i n cazul emulsiilor, unde au fost descrise pe larg (cap. XXI - EMULSII). Pentru selectarea agen ilor conservan i antimicrobieni se vor avea n vedere eventualele interac iuni cu componentele asociate, deoarece activitatea antimicrobian poate fi redus prin degradare chimic , iar modificarea pH-ului reduce substan ial efectul conservan ilor. De asemenea, n unele suspensii se poate ca substan a medicamentoas s fie stabil la o valoare de pH, la care agentul conservam nu este stabil. Un exemplu l constituie suspensia de hidroxid de magneziu, pentru care se utilizeaz un surfactant anti-microbian: clorura de cetilpiridiniu - acesta trebuie s fie folosit cu pruden , datorit poten ialului de incompatibilitate. Unele argile, de exemplu, caolinul, are capacitatea de a adsorbi i a reduce activitatea unor conservan i cationici : clorura de benzalconiu, dar nu i a celor neionici. O sc dere a cantit ii eficace de conservam se poate produce prin: repartizarea ntre faza polar i nepolar ; solubilizarea lui de c tre agentul de umectare; disocierea dat de schimbarea de pH; interac iunea cu polimerii macromoleculari; sau adsorb ia pe particulele solide de substan e medicamentoase sau auxiliare asociate. De aceea conservarea unei suspensii pune multe probleme formulatorului i suspensiile farmaceutice trebuie s con in un conservant antimicrobian eficient pentru a elimina microorganismele contaminante : bacterii, mucegaiuri i fungi i trebuie s fie fabricate i condi ionate conform normelor G.M.P. n practic , pentru a fi eficiente se utilizeaz asocia ii de conservan i cu ac iune sinergic . De i nu exist , un conservant ideal pentru suspensii trebuie s ndeplineasc condi iile : s aib un spectru larg de ac iune; s prezinte o ac iune sus inut , continu ; s nu aib incompatibilit i fizice i chimice;

Un alt obiectiv major al formul rii suspensiilor l constituie asigurarea stabilit ii microbiologice, care se ob ine prin includerea de agen i conservan i. Aceste substan e auxiliare sunt necesare n cele mai multe formul ri de suspensii, datorit prezen ei agen ilor de suspendare (coloizi hidrofili), edulcoran ilor i altor materii prime, de origine natural , organic sau mineral , mai ales care sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor: carbohidra i, argile, polizaharide, electroli i, gume, deriva i celulozici, surfactan i, solven i polari. Microorganismele pot fi prezente n materiile prime sau pot fi introduse n cursul fabric rii sau chiar al utiliz rii suspensiilor. Unele materii prime ca argilele (bentonitele) sunt susceptibile la dezvoltarea de mucegaiuri. Materiile prime utilizate pentru fabricarea suspensiilor care vor fi administrate pe pielea lezat , arsuri ct i pentru suspensiile cu antibiotice vor trebui s fie sterilizate nainte de a fi introduse n procesare.

procesul de fabricare i termenul de valabilitate a suspensiei. Se pot utiliza diferi i agen i conservan i, care apar in la diferite clase chimice, ce sunt folosi i pentru solu ii i emulsii (cap. XXI EMULSII).

.3. Realizarea caracterelor subiective

n acest caz, formulatorul trebuie s ia n considerare c pin p strarea produselor n frigider pot ap rea fenomene de cre tere a viscozit ii, date de sc derea temperaturii. Se utilizeaz aceia i aromatizan i descri i la solu ii.

.3.3. Agen i de parfumare

Acest obiectiv al formul rii se asigur dup stabilizarea suspensiilor i are ca scop ob inerea unor caractere subiective, care s creasc complian a : aspect; gust; miros; culoare. Aceste caractere depind de calea de administrare a produselor uz intern, pe mucoase sau pe piele - suspensii dermatologice i cosmetice. Suspensia poate fi acceptat de pacient pe baza gustului, culorii i calit ilor cosmetice (elegan ei cosmetice); ultimii doi factori fiind importan i pentru produsele de uz extern. Acelea i cerin e care au fost prezentate la emulsii i la alte forme farmaceutice lichide sunt valabile i pentru suspensii. Caracterele optime ale suspensiilor de ambele tipuri: floculate sau defloculate sunt realizate de formulator prin ad ugarea de diferite substan e auxiliare: adjuvan i i aditivi n cantit i mici: corectori de gust i miros; aromatizan i i edulcoran i; coloran i; agen i de parfumare (suspensii dermocosmetice). n general, se utilizeaz acelea i substan e auxiliare, prezentate pentru formele lichide (voi. 1, cap. VI SOLU II, pct. 6.2.2.).
.3.1. Edulcoran i

Aceste substan e auxiliare sunt numite i ndulcitori sau agen i de ndulcire i au rolul de a asigura un gust pl cut, dulce produsului. Frecvent un edulcorant este introdus n formula unei suspensii orale (de uz intern) i mai ales n medica ia pediatric , pentru a produce un gust dulce acceptat de copii. Unele substan e medicamentoase pot avea gust amar, iar agen ii de suspensie ca argilele pot avea gust metalic. Se utilizeaz edulcoran i naturali sau sintetici. n selectarea edulcorantului se va ine seama de concentra iile mari de zaharoz , sorbitol sau glicerol, care vor prezenta propriet i de curgere newtoniene i pot afecta propriet ile reologice ale suspensiilor, iar edulcoran ii sintetici, sub form de s ruri, pot afecta gradul de floculare. Zaharoza poate cauza fenomenul de cap locking, datorit cristaliz rii n jurul striurilor dintre dopul i gtul flaconului, prin evaporarea apei. Pentru evitarea ciment rii zaharozei n suspensii, se asociaz glicerol, care pe lng rolul edulcorant reduce fenomenul de cap locking".
.3.2. Aromatizan i

Aeste substan e auxiliare se utilizeaz numai n suspensiile de uz extern - pe piele - dermatologice i mai ales cosmetice. Suspensiile topice cu stabilitate i eficacitate optim trebuie s fie atractive pentru a fi acceptate, cu att mai mult produsele cosmetice care sunt alese direct de consumator, prin simpla cerere. Un produs cu miros nepl cut poate s nu fie acceptat de cump r tor, care-1 va schimba cu altul, de aceea, mirosul unui produs cosmetic poate fi determinant pentru selectarea i succesul comercial sau e ecul acestui produs O.T.C.; ntotdeauna se prefer un produs cu miros pl cut. Pentru a acoperi un miros nepl cut i a conferi atrac ie unui produs cosmetic se utilizeaz diferite parfumuri, n cantit i mici, sub 5%. n general, un parfum con ine mai multe componente care-i confer diferite note - florale, aldehidice, de fructe, aromate etc. Selectarea parfumului va depinde de mirosul produsului final, ce va fi acoperit. Este obligatoriu ca parfumurile selectate pentru produsele topice s nu fie sensibilizante i s nu con in aler-gene i s fie compatibile cu componentele asociate n formul . Deoarece parfumurile con in numeroase ingrediente, stabilitatea i integritatea lor este influen at de pH-ul mediului; multe parfumuri se degradeaz dac formula de suspensie are pH peste 7 ; pentru produsele cu pH mai mare se prefer parfumuri aromatice sau pe baz de ment . Cele mai multe parfumuri sunt uleiuri volatile insolubile n ap i sunt dizolvate n cosolven i sau al i agen i.
.3.4. Coloran i

Coloran ii sunt inclu i n suspensiile farmaceutice orale sau topice (pe piele) pentru mai multe considera ii: n primul rnd, culoarea confer suspensiei un aspect estetic i pl cut, oferind avantaje pentru marketing ; n al doilea rnd m re te complian a n medica ia pedriatic ; n al treilea rnd, culoarea poate fi utilizat pentru a identifica produsele de suspensii cu aspect asem n tor, ct i pentru a acoperi un aspect nepl cut sau degradarea substan ei medicamentoase sau a celor auxiliare. Dar colorantul indic i omogenitatea amesteclui de suspensie care este un sistem dispers eterogen n timpul fabric rii. Selectarea unui colorant este efectuat n func ie de propriet ile fizico-chimice ale substan elor componente de calea de administrare a suspensiei; n general, colorantul este introdus ntro solu ie apoas . La noi n ar se utilizeaz coloran ii aproba i de Ministerul S n t ii; unii coloran i aproba i ntr-o ar pot s nu fie permi i n alte ri. De aceea nante de formularea unui produs de tip suspensie, care va fi comercializat n mai multe ri, for-mulatorul va trebui s cunoasc ce coloran i sunt aproba i n acele ri. n suspensii se utilizeaz coloran ii indica i i pentru solu ii. Se va ine seama n formulare de compatiblitatea cu componentele formul rilor.

Aceste substan e auxiliare sunt foarte importante pentru suspensiile de uz oral, n particular pentru produsele anti-acide i cele destinate medica iei pediatrice, avnd rolul de a m ri complian a pacien ilor pentru produs, n selec ia unui aromatizant, formulatorul va ine seama de : stabilitatea la diferite valori de pH, iar n cazul suspensiilor antiacide la o valoare nalt de pH ; stabilitatea n recipiente de sticl sau plastomeri, sa ete de plastomer sau aluminiu, staniol; capacitatea de a acoperi gustul nepl cut al unor componente;

Datorit ariei mari a suprafe ei pulberilor dispersate n suspensii, absorb ia coloran ilor poate fi un fapt obi nuit, ceea ce reduce din concentra ia lor efectiv . De exemplu, cu ct gradul de diviziune a fazei interne solide dispesate este mai fin, cu att culoarea unei suspensii poate p rea mai pal , la o concentra ie dat de colorant. De asemenea, includerea acestor adjuvan i poate modifica propriet ile fizico-chimice ale suspensiilor. i prezen a electroli ilor sau efectul lor asupa valorii pH-ului suspensiei va influen a gradul de floculare. n general, ca i la solu ii, culoarea se asorteaz cu aromatizantul, de exemplu, culoarea galben cu aroma de banane sau l mie, culoarea ro ie cu cea de zmeur , vi ine sau cire e, culoarea portocalie cu esen a de portocal , culoarea verde, cu esen a de ment etc.

.4. Inocuitate, toleran , eficacitate terapeutic

Formul rile de suspensii vor include numai componente lipsite de toxicitate, ca pentru toate medicamentele. Toate materiile prime utilizate trebuie s corespund condi iilor de calitate nscrise n farmacopee sau n fi a produc torului. Componentele vor fi selectate n func ie de calea de administrare, forma farmaceutic i de compatibilitatea dintre ele i recipientele de condi ionare primar . Ca i n cazul emulsiilor, avnd n vedere marea diversitate a agen ilor de dispersie umectan i, peptizan i; agen ilor de suspensie - viscozifian i; antioxidan i, antispuman i, coloran i, parfumuri, conservan i antimicrobieni etc. se va ine seama de eventualele interac iuni dintre ace tia, pentru a nu se produce precipit ri, modificarea pHului, sc derea ac iunii conservan ilor i chiar sc derea efectului terapeutic sau transformarea ntr-un produs toxic. De asemenea, n cazul suspensiilor dermatologice i cosmetice pot ap rea riscuri de intoleran i alergie, din cauza unor conservan i antimicrobieni sau a unor coloran i, parfumuri etc. Eficacitatea terapeutic a suspensiilor trebuie demonstrat prin studii in vitro i in vivo.
Bibliografie Adamson A.W. : Physical chemistry of surfaces, 4th ed., John Willey, New York, 1982. 2. Alexander R.S., Dollimore D., Tata S., Merthy A., J. Pharm. Sei., 1992, 81, pp. 787-790. 3. Atkins P.W. : Macromolecules, in : Physical Chemistry II, Oxford University Press, 1990, pp. 708-710. 4. Basu A., Tong P., Alexander K.S., Dollimore D. : Extension of the comportament theory of hindered setting suspensions, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 215-222. 5. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. 6. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical Suspensions cp. 7, in : Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, vol. 2, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 265-316. 7. Bhargava H.N., Nicolai D.W.: Topical suspensions in: Pharmaceutical Technology, ed. Bhargava H.N., Narurkar A., Lieb L.M., M. Dekker Inc., New York, 1988. 8. Bikerman J.J. : The physical basis of wetting kolloid, Z.Z. Polymere, 1967, 218, pp. 52-56. 9. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 269-281. 10. Bir, E.J., Racz, I: The role of zeta potential in the stability of albendazole suspensions, STP Pharma Sei, 1998, 8, 5, pp. 311-315. 1.

223. 13. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli J. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993. 14. Chauveau C, Maillols H., Delonca H., Fortune R. : Nastrsol 250 HI; caracterization du comportement rhologique, Acta Pharm. Helv., 1980, 61, pp. 292-297. 15. Connors C.A., Amidon G.L., Stella J.V.: Chemical stability of Pharmaceuticals, 2nd ed., J. Willey, New York, 1986. 16. Danjo K., Kinoshita K., Kitagawa K., Iida K., Otsuka A.: Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, pp. 3070-3073. 17. Davies S., Dollimore D., Bridge G.B. : Sedimentation of suspension: simple method of calculating sedimentation parameters, Powder Technology, 1977, 16, pp. 45-49. 18. Duckova K. Bukovsky M., Kucera J. : Study of topical dispersions with an immunomodulatory activity, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 223-228. 19. Duro R., Alvarez C, Martinez - Pacheo R., Gomez -AMOZA J.L., CONCHEIRO A., SOUTO C. : The adsortion of cellulose ethers in aqueaus suspensions of pyrantel pamoate: effect on zeta potential and solubility. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 45, pp. 181-188. 20. Duro R., Vasquez M.J., Martinez-Pacheco R., Gomez--Amoza J.L., Concheiro A.. Souto C. : Stabilization of mebendazole suspensions with cellulose ethers, Pharmazie, 1993, 48, 6, pp. 602-605. 21. Ecanow, B., Wilson R.G. : Powered particle interactions : suspension floculation and caking, II, J. Pharm. Sei., 1963, 52, pp. 1031-1038. 22. Ecleston G.M. : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 5, M. Dekker Inc., New York, 1992. 23. Ers I., Sourbaji M., Cserne A. : Optimisation of stability and drug release of suspensions, Proc. 2nd world Meeting AGPI/APV, Paris 25-28 may, 1998, pp. 807-808. 24. Falkiewich M.J. : Theory of suspensions, in: Pharmaceutical Dosage Forms: disperse systems, ed. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1988, pp. 13-48. 25. Florence A.T., Atwood D. : Physicochemical principles of pharmacy, Ed. McMillan, London, 1981. 26. Fritz A., Riehl J.: Stabilizaton of suspensions by simultaneous addition of polymers and peptizing salts, Pharm. Ind., 1989, 51, pp. 1150-1156. 27. Greenwood R., Luckham P.F., Gregory T. : The effect of diameter ratio and volume ratio on the viscosity of bimodal suspension of polymer latices, J. Colloid. Interf. Sei., 1997, 191, 1, pp. 11-17. 28. Haines B.A., Martin A.N. : Interfacial properties of powered material; caking in liquid dispersions, part 2, J. Pharm. Sei, 1961, 50, pp. 753756, part. 3, pp. 756-759. 29. Haines B.A., Martin A.N. : Physicochemical factors involved in controlled flocculation of suspensions, J. Pharm. Sei, 1961, 50, pp. 228-232. 30. Harwood R.Y. : Antacid and clay products cap. 5, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. : Pharmaceutical dosage forms : Disperse systems, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 2, pp. 205-230. 31. Hiestand E.N. : Theory of coarse suspension formulation, J. Pharm. Sei., 1972, 61, pp. 268-272. 32. Higuchi W.I., Swarbrick J., Ho N.F.H., Simonelli P., Martin A. : Fenmenos de las partculas y dispersiones groseras, en Remington Farmacia 17e, ed. Buenos Aires, by A.R. Gennaro, Editorial Media Panamericana, 1989, pp. 423-460. 33. Hu Y. : Effects of an inner Helmholtz layer on the dielectric dispersion of coloidal suspensions, Langmuir, 1998, 14, 2, pp. 271275. 34. Hunt J.W., Zukoski C.F. : Consistent surface potentials from bulk suspensions proprties, J. Colloid Interf. Sei., 1997, 195, 1, pp. 32-37. 35. Ishikawa S., Kobayashi M. : Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, pp. 18971901. 36. Kayes J.B. : Disperse sytems, cp. 6, in : Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 81-118. 37. Law S.L., Kayes J.B. : Adsorbtion of non-ionic water soluble polymers at the solid-water interface and their effect on suspension stability, Int. J. Pharm., 1983, 15, pp. 251-260.

41. Lerk C.F., Lagas M., Boelstra J.P., Broersma P. : Contact angles of pharmaceutical powders, J. Pharm. Sei., 1977, 66, pp. 1480-1482. 42. Lerk C.F., Schoonen A.J., Fell J.T. : Contact angles and wettability of pharmaceutical powders, J. Pharma Sei. 1976, 65, pp. 843-847. 43. Lieberman H.A., Riger M.M., Banker G.S. : Pharmaceutical Dosae Forms: Disperse Systems, vol. 2, Ed. M. Dekker, New York, 1989. 44. Lippold B.C., Ohm A.M. : Effect of surfactants polymers and gastric juice on contact angle of drugs, Acta Pharm. Tech., 1986, 32, 1, pp. 20-25. 45. Lockhead R.Y. : Water soluble polymers. Solution adsorbtion and interaction charactristics. Cosmet. Toilet, 1992, 107, pp. 131-156. 46. Martin A.: Physical Pharmacy, 4th ed., Philapdelphia Lea and Febiger, 1993, pp. 362-422. 47. Mathews B.A., Rhodes C.T. : Some studies of flocculation phenomena in pharmaceutical suspensons, J. Pharm. Sei 1968, 57, pp. 569-575. 48. Moisescu t. : Chimie fizic .Sisteme farmaceutice, Editura universitar C. Davilla", Bucure ti, 2001. 49. Mosharaf M., Nystrm C. : The effect of partide size and shape on the surface specific dissolution rate of suspended, practically insoluble drugs. Proc. 1st World Meeting APGI/ APV, Budapest, 9-11 may, 1995, pp. 94-95. 50. Nairn J.G. : Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. 2, pp. 15151517. 51. Nash R.A., Haeger B.E. : Zeta potential in the development of pharmaceutical suspensions, J. Pharm. Sei., 1966, 55, pp. 829-837. 52. Nash R.A.: Pharmaceutical suspensions, in : Pharmaceutical Dosage Forms: disperse systems, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1988, pp. 151-158. 53. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz LB.: Oral aqueous suspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264. 54. Ohshima H. : Dynamic electrophoretic mobility of spherical colloidal particles in concentrated suspensions, J. Colloid Interf. Sei., 1997, 195, 1, pp. 137-141. 55. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by : Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 479-501. 56. Ping T. : The investigation of concentrated suspensions of calcium phosphate and calcium oxalate and their relationship to gall stone formation, M.S. Thesis, The University of Toledo, College of Pharmacy, Toledo, 1995. 57. Rawlins D.A., Kayes J.B. : Pharmaceutical suspensions III. The redispersibility of suspensions. Int. J. Pharm., 1983, 13, pp. 171-181. 58. Rawlins D.A., Kayes Y.B. : Steric Stabilizaton of Suspensions, Drug Dev. Ind. Pharm., 1980, 6, pp. 427-440. 59. Rhodes C.T. : Disperse systems, cp. 9, in : Modern Pharmaceutics, ed. Banker G.S., Rhodes C.T., vol 40, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 327-343. 60. Richardson J.F., Zaki W.N. : Sedimentation and fluidi-zation, Trans. Inst. Chem. Eng., 1954, 32, pp. 35-39. 61. Roivas K., Neuvonen P.J. : Medium pH influence of in vivo acidum nicotinum adsorbtion on choarcoal, J. Pharm. Sei., 1992, 81, pp. 917919. 62. Roland M.: Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique du Louvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389. 63. Ruckenstein E. : The instability of the solid/liquid interface and the hydrophobic force, J. Colloid. Interf. Sei., 1997, 188, 1, pp. 218-221. 64. Shaw D.J. : Introduction to colloid and surface chemistry, 3rd ed. Butterworths, London, 1980. 65. St ncscu V. : Tehnic farmaceutic , Ed. Medical , Bucure ti, 1983. 66. Stanley-Wood N.G. : Partide characterization by size, shape and surface for contacted particles, in : Enlargement and compaction of particles solid, Ed. Butterworths, London, 1983.

71.

72.

73.

74.

75. 76. 77.

78.

79. 80.

trimethoprim suspension formulation, Pharm. Res., 1999, 16, 2, pp. 261-265. Tong P., Basu A., Alexander K.S., Dollimore D. : Development of a new theory for hindered setting suspensions, STP Pharma Sei., 1998, 8, 4, pp. 241-247. Tuncel T., Grek F. : Studies of formulation of loperamide hydrochloride suspensions, Eur. J. Pharm. Biopharm., 1992, 38, pp. 82-88. Vadas E.B. : Stability of pharmaceutical products cp. 38, in: Gennaro AR. - Remington - The Science and practice of Pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. 1, p. 640-641. Vaslin-Reimann S., Lafuma F., Audebert R.: Reversible flocculation of silica suspensions by water-soluble polymers, Cooloid Polym. Sei., 1990, 268, pp. 476-483. Vinogradov G.V., Malkin J.K. : Rheology of Polymers. Viscoelasticity and flow of polymers, Ed. Springer, Berlin, 1980. Wilson, R.G., Ecanow B. : Powered particle interactions : suspension floculation and caking, I, J. Pharm. Sei., 1963, 52, pp. 752-762. Yazan Y., Isikdag I., Unucu U.: Fomulation of some nematocides as suspensions, Proc. 1st World Meeting AGPI/APV, Budapest 9-11 may, 1995, pp. 674-675. Zatz .L., Berry J.J., Alderman D.A. : Viscosity imparting agents in disperse systems, in: LiebermanH.A., Rieger M.M., Banker G.S.: Pharmaceutical Dosage Forms: disperse systems, M. Dekkerlnc, New York, 1989, vol. 2, pp. 171-203. xxx U.S.P. XXIII, General cp., 1994. p. 1077. xxx. Martindale, The Extra Pharmacopoeia 30th ed., Pharmaceutical Press, London, 1993.

6. Materii prime
Pentru formularea i prepararea diferitelor tipuri de suspensii se utilizeaz diverse materii prime : substan e medicamentoase; substan e auxiliare: - vehicule, - adjuvan i i aditivi; materiale i recipiente de condi ionare, ambalare.
6.1. Substan e medicamentoase

Toate substan ele medicamentoase utilizate pentru prepararea suspensiilor trebuie s ndeplineasc condi iile de calitate nscrise n farmacopee sau n fi a de fabricare. Substan ele vor fi selectate de c tre formulator n func ie de scopul terapeutic urm rit i de calea de administrare a suspensiei. n func ie de aceste considerente se va alege raportul substan medicamentoas (substan e auxiliare) pentru realizarea formei farmaceutice dorite. Astfel: pentru calea oral , concentra ia de substan medicamentoas variaz ntre 0,1-10% ; n general suspensiile cu antibiotice vor con ine o cantitate mai mare: 0,125-0,500 g antibiotic n 5 ml suspensie (o linguri ); pentru suspensiile radioopace se utilizeaz concentra ii mai mari de sulfat de bariu : 35%, 60% i 75% ; suspensiile antiacide con in cantit i de substan e solide neutralizante, cuprinse ntre 5-15%, iar ca geluri anorganice, pn la 50% din masa suspensiei; n cazul substan elor puternic active i toxice (Separandum, Venenum), masa prelucrat sub form de suspensie nu trebuie s dep easc doza trapeutic maxim pentru 24 h (FR X).

oral sau pe piele i mucoase trebuie s fe de 50 pm (FR X), cu excep ia c ilor parenterale, unde particulele suspendate au m rimea fecvent de 40 pm. Particulele sub 20 pm sunt mai pu in dureroase i iritante pentru esuturi. S-a prezentat n voi. 1 cap. XIII c suspensiile injectabile reprezint o form farmaceutic cu ac iune prelungit , mai exact, depot care depoziteaz substan a medicamentoas la locul inject rii ( esutul muscular sau subcutanat). De asemenea, n cazul c ii oftalmice (voi. 1, cap. XVII, Medicamente oftalmice"), particulele solide suspendate au dimensiuni de 5-10 pm, ochiul fiind foarte sensibil la particulele mai mari de 20-25 pm (FR X prevede o m rime de 25 pm). Studiile substan medicamentoas -substan e auxiliare efectuate n etapa de dezvoltare sunt desemnate s selecteze : mediul de dispersie adecvat (vehiculul); alte diferite substan e auxiliare, care vor fi utilizate n scopul asigur rii calit ii suspensiei; adjuvan ii selecta i vor fi utiliza i n formularea suspensiei finale. Substan ele medicamentoase formulate ca suspensii fac parte din variate clase farmacologice : antibiotice: cefalosporine : cefalexin i cefadrin; cloram-fenicol: palmitat; tetracicline : tetraciclin , minociclina, doxicilina; macrolide : eritromicine, clindamicina, olean-domicina (triacetil), josamicina, amfotericina B ; peniciline : benzilpenicilina potasic , ampicilina, amoxi-cilina, dicloxacilina, pivampicilina ; aminoglicozide : kanamicina, novabiocina calcic ; polimixine : colistin; antimicotice: nistatin , grizeofulvin , clotrimazol, metronidazol; sulfamide : sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxazol, sulfametoxidiazina; antimicrobiene diverse: clotrimazol, trimetoprim + sulfametoxazol, fenitoin , nitrofurantoin, acid nalidixic (Negram), acid salicilic; diuretice: hidroclorotiazida ; sedative : acid fenilbarbituric ; anticonvulsivante: primidon; expectorante : terpinhidrat; antiinflamatoare steroidiene i nesteroidiene : hidro-cortizon, prednison, prednisolon, dexametazon , indo-metacin, ketoconazol, ketazol; antihipertensive: metildopa; antitermice : paracetamol, acid acetilsalicilic ; radioopace: sulfat de bariu; antidiareice : salicilat bazic de bismut, furazolidon; antipruriginoase : mentol, camfor ; antiscabie: sulf; . antiflatulente : simeticona ; cheratolitice : acid salicilic ; anstezice locale : benzocaina (anestezina); analgezice: propoxifen; antiacide: carbonat de calciu, oxid de magneziu, carbonat de magneziu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de aluminiu coloidal (Alucol), hidroxid de magneziu, azotat bazic de bismut, trisilicat de magneziu, bioxid de siliciu coloidal (aerosil), caolin, glicinat de aluminiu ca pulbere, iar ca geluri: hidroxid de aluminiu, fosfat de aluminiu, sucralfat, magma de bentonit , magaldrat, simeticona; absorbante: oxid de zinc, caolin, talc; abrazive, n paste de din i: carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, gel de fosfat de calciu secundar; antihelmintice : pyrantel, tiabenzadol.

Grupa principal de substan e auxiliare o constituie vehiculul ce reprezint mediul de dispersie lichid (prin defini ia suspensiei), cea de-a doua faz a unei suspensii, n care se disperseaz substan a sau substan ele solide, insolubile. F r aceast faz , forma farmaceutic lichid , de suspensie nu ar fi posibil . n cazul suspensiilor solide se recurge la formularea i prepararea medicamentului din substan a insolubil , cu ajutorul unor substan e auxiliare specifice formei solide: pulberi, granle, comprimate, iar vehiculul se va ad uga n momentul administr rii suspensiei: ex tempore. Mediul de dispersie lichid va fi selectat de formulator n func ie de caracteristicile substan ei medicamentoase, de forma farmaceutic (tipul de suspensie) i de calea de administrare. Selec ia fazei externe se bazeaz pe: gust, stabilitate, densitate i viscozitate. 1. Pentru suspensiile orale, vehiculul (ingredientul) n cea mai mare propor ie, care are efect asupra stabilit ii i gustului suspensiei, l constituie apa. Apa ac ioneaz ca vehicul n general pentru substan a sau substan ele medicamentoase insolubile, cu rol n dispersia i transportarea la locul de ac iune n organism, dar poate fi i un solvent pentru difertele componente asociate n suspensie. Se utilizeaz apa distilat sau apa ob inut prin osmoza inversat (USP, Ph. Jap.). Se pot folosi i diferite solu ii apoase, sirop simplu, solu ia de sorbitol, ape aromatice, solu ii extractive apoase, solu ii coloidale macromoleculare. Lichidele polare ca: glicerolul i alcoolul pot fi luate n considerare, cu scopul de a controla solubilitatea, stabilitatea i gustul suspensiei. Densitatea unui vehicul apos poate fi m rit prin adaos de : glicerol, zaharoz , sorbitol. Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescut prin adaos de macromolecule hidrofile, cnd se ob in vehicule structurate, cu viscozitate mare n starea de repaus, care scade n timpul agit rii suspensiei (vehicule pseudoplastice, plastice sau tixotrope). 2. Pentru uz extern se pot utiliza i alte vehicule: etanol de diferite concentra ii, glicerol, propilenglicol, polietil-englicoli lichizi, singure sau n amestec ntre ele sau cu apa (cosolven i). Mai rar se pot folosi i vehicule lipofile: uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice (parafina lichid ), estri ai acizilor gra i sau chiar emulsii. Parafina lichid nu se poate utiliza ca vehicul pentru suspensiile orale, deoarece are ac iune purgativ . 6.2.2. Adjuvan i i aditivi Rareori o suspensie farmaceutic stabil i de calitate con ine numai substan a medicamentoas insolubil suspendat n vehicul. Uzual, formele dozate de suspensii i alte sisteme disperse pot con ine un num r mare de alte substan e auxiliare, n propor ii mici. Pe lng mediul de dispersie lichid se asociaz diferi i adjuvan i i aditivi cu rol n asigurarea calit ii suspensiei, prin m rirea stabilit ii fizice, chimice, microbiologice, a eficacit ii terapeutice, dar ofer i atribu ii estetice, care vor cre te complian a produsului, mai ales n cazul suspensiilor de uz pediatric. Ast zi, formulatorul are de ales dintr-un num r mare de materii prime pentru a dezvolta o suspensie stabil , netoxic , sigur i eficace.

n etapa de dezvoltare a unei noi formul ri de suspensii, aceste substan e auxiliare vor fi supuse la diferite teste de stabilitate accelerat : astfel o suspensie ce con ine o substan medicamentoas , mediul de dispersie i substan e auxiliare va trebui depozitat tip de 2-12 s pt mni i la o temperatur ridicat de 50-60 C i la lumin , n condi ii de agitare constant , pentru a se observa eventualele modific ri. La diferite intervale de timp se examineaz fizic i chimic integritatea substan ei medicamentoase i uneori a substan elor auxiliare (de exemplu, conservan i). Se determin parametri ca : m rimea cristalelor, pH-ul, sedimentarea, cimentarea, schimbarea culorii, studii cantitative etc. Frecvent, suspensiile includ numeroase i diferite substan e auxiliare ca: agen i de dispersare ; agen i de suspensie ; agen i pentru floculare; agen i de control ai pH-ului; agen i de modificare a densit ii; agen i antigelifian i i contra ciment rii; agen i de inhibare a cre terii cristalelor; antioxidan i; sechestran i; antispuman i; . agen i conservan i antimicrobieni; edulcoran i; aromatizan i; coloran i; agen i de parfumare ; agen i osmotici; promotori de absorb ie. 6.2.2.1. Agen i de dispersare Aceste substan e auxiliare se utilizeaz pentru o dispersare optim a substan ei medicamentoase n vederea amestec rii omogene cu mediul de dispersie lichid. Utilizarea agen ilor de dispersare depinde de tipul de suspensie, de concentra ia necesar i de propriet ile fizico-chimice ale substan ei medicamentoase solide care se va dispersa. Agen ii de dispersare se clasific n trei grupe : agen i de umectare; agen i de dispersare adev ra i numi i i agen i defloculan i sau agen i peptizan i; coloizi protectori. 1. Agen ii de umectare Agen ii umectan i trebuie s fie compatibili cu substan ele asociate n formula suspensiei i s utilizeze n cantitatea minim , necesar pentru a produce o dispersare adecvat . Agen ii umectan i sunt selecta i n func ie de afinitatea substan elor medicamentoase fa de mediul de dispersie (caracterul hidrofil sau hidrofob al substan elor). Substan ele hidrofile se disperseaz u or i n general nu necesit agen i de umectare, dar majoritatea substan elor medicamentoase formulate ca suspensii sunt hidrofobe, nu sunt umectate de ap , n care floteaz sau sedimenteaz , fiind umectate de lichidele nepolare. Pentru a facilta umec-tarea n ap a substan elor hidrofobe se utilizeaz diferi i agen i umectan i ca: surfactan i; solven i sau cosolven i miscibili cu apa; polimeri hidrofili i unele argile ; substan e solide. a. Surfactan i

proiectate n mediul apos, devenind hidrtate. A a cum s-a prezentat umectarea unui solid apare datorit reducerii tensiunii interfaciale dintre solid i lichid. n acest fel se deplaseaz aerul din materialul hidrofob i permite lichidului (mediului de dispersie), n general ap , s nconjoare particulele solide i s produc o dispersie adecvat . Dac se dore te s se ob in particule floculate, se vor utiliza i agen i de floculare. Surfactan ii utiliza i pentru umectare au valoarea HLB ntre 7-9 (voi. 2, cap. XIX,), al i surfactan i cu valori nalte sunt recomanda i pentru polisorba i i poloxameri. Concentra iile de surfactant utilizate pentru umectare variaz ntre 0,05 i 0,5%, frecvent 0,1%, n func ie de cantitatea de substan solid . O concentra ie n exces nu este indicat , aceasta poate duce la: efecte de solubilizare asupra particulelor de substan medicamentoas , prin formarea de micele, producnd astfel modific ri n distribu ia m rimii particulelor i cre terea cristalelor; un gust amar sau miros nepl cut; efectul de spumificare excesiv ; n plus, utilizarea surfactan ilor n suspensiile orale este limitat datorit toxicit ii aceastora n conformitate cu doza maxim admis , de 2,5 mg/kg corp; n concentra ii peste 3 % sunt iritan i; pentru suspensiile de uz extern se pot folosi n concentra ii mari, pn la 10-20% ; complexarea cu concentra ii de tip fenolic-esteri ca parabenii; interac iuni cu ingredientele asociate - se va ine seama de sarcina electric a surfactantului; posibilitatea form rii unui sistem defloculat, care s-ar putea s nu fie necesar ; unele dezavantaje ale surfactan ilor etoxila i includ prezen a de dioxan, cunoscut drept cancerigen, n cantitate de 1 ppm. Ca agen i umectan i se utilizeaz : surfactan i neionici: pentru uz intern i extern, cel mai frecvent, iar dintre ace tia, o mare varietate de surfactan i etoxila i i poloxamerii. Deriva ii etoxila i au denumirile de span-uri notate: 20, 40, 60, 80 i tween-uri (polisorba i, notate : 20, 40, 60, 80), de exemplu tween-ul 80 numit i polisorbat 80 este mult folosit, mai ales pentru uz intern, deoarece este insensibil la pH, prezen a electroli ilor i are o slab toxicitate, toleran bun i compatibilitate cu diferite substan e medicamentoase formulate n suspensii. Ace ti surfactan i au fost prezenta i n voi. 2, cap. XIX Dispersii solubilizate. Poloxamerii denumi i i pluronici sau poloxalcooli; poloxalenii sunt tenside neionice, copolimeri sintetici ai oxidului de etilen i ai oxidului de propilen, cu masa molecular relativ mare: 1.000150.000. ntre molecula hidrofil de poli(oxietilen) se afl poli(oxipropilenul), hidrofob cu structura : HO(CH2CH20)A(CH-CH2O)BGH3 (CH2CH2O)cH n care A i C sunt egale statistic, fiind molecule de poli(oxietilen) i reprezint 10-80% din molecul . Prezint consisten ceroas sau pulberi, cu p.t. 50-52 C u or solubile n ap i acool, cu HLB = 29.

negativ; de exemplu, laurilsulfatul de sodiu, cu HLB = 40 i docusatul de sodiu (dioctil sulfosuccinatul de sodiu), pentru uz extern; surfactan i cationici: pentru umectarea substan elor medicamentoase cu poten ial zeta pozitiv, de exemplu, clorura de benzalconiu, clorur de cetilpiridiniu, clorur de benzetoniu, pentru uz extern (piele i mucoase). Selectarea surfactan ilor pentru formul rile parenterale de suspensii este evident mai limitat , principalii agen i folosi i sunt: polisorba ii, lecitinele i unii poloxameri (Pluronic F68), care au fost prezenta i n voi. 1, cap. XIII - Medicamente injectabile. b. Solven i sau cosolven i miscibili cu apa Formulatorul va selecta ace ti agen i umectan i n cea mai mic concentra ie efectiv pentru o dispersare optim a substan ei hidrofobe. n practic , se utilizeaz metode de selectare a lui E.N. HIESTAND, care ofer alegerea agentului umectant n func ie de capacitatea sa de umectare. Se utilizeaz din aceast grup solven i hidrofili, singuri sau n amestec (cosolven i), n care substan ele medicamentoase din suspensie nu sunt solubile. Uneori, n etapa ini ial de dispersare a particulelor solide sunt utiliza i: alcoolul, siropul simplu, solu ia de sorbitol 70%, glice-rolul sau al i polioli ca : propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi att pentru uz oral, ct i topic (piele i mucoase), permi nd astfel p trunderea vehiculului (apa). Ace ti solven i sau cosolven i sunt miscibili cu apa i pot reduce tensiunea interfacial lichid/aer, ei p trund n aglomeratele afnate ale pulberii deplasnd din porii particulelor individuale, aerul inclus i astfel, umectarea poate avea loc prin intermediul mediului de dispersie. Umectan ii de acest tip sunt utiliza i n formularea de suspensii orale i topice cu substan e hidrofobe, mai ales glicerolul, sorbitolul i polietilenglicolii lichizi, pentru c retardeaz cristalizarea solidelor solubilizate. De asemenea, ace tia confer i consisten a dorit , un gust pl cut i previn, ca i la solu ii, fenomenul de cap--locking" (blocarea dopului pe recipient, prin cristalizarea i cimentarea unor substan e asociate n suspensie). Pentru uz intern, se utilizeaz solven ii sau cosolven ii indica i n concentra ii mici, aproximativ 1% sau 0,5-1 g lichid umectant pentru 1 g substan insolubil . n suspensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul i propilenglicolul se pot ad uga n concentra ie de aproximativ 5 %. Glicerolul i propilenglicolul au i rolul de a preveni uscarea suspensiei dup aplicare pe piele; din contra, alcoolul favorizeaz evaporarea mai rapid . Pe lng rolul umectant, unii solven i sau cosolven i cresc solubilitatea n ap a electroli ilor slabi sau a unor molecule nepolare asociate n suspensie ca: agen i antioxi-dan i, conservan i antimicrobieni sau agen i de parfumare. c) polimeri hidrofili Ace tia se utilizeaz ca umectan i sub form de mucilagii ai compu ilor macromoleculari hidrofili, care au n compozi ia lor glicerol sau alcool. Dar ac iunea principal a acestor polimeri hidrofili macromoleculari o constituie m rirea viscozit ii, fiind utiliza i n principal ca agen i de stabilizare a suspensiilor, n concentra ie de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie. Ace tia vor fi prezenta i la agen ii de suspensie. d) substan e solide Uneori, n suspensii se pot asocia diferite substan e solide ca: bioxid de siliciu coloidal (aerosil), bentonita silicatul de aluminiu,

ionilor acestor electroli i. Prin nc rcarea particulelor solide cu sarcini electrice de acela i semn se produce reducerea for elor de coeziune dintre particule i respingerea electrostatic , mpiedicnd agregarea, evitndu-se formarea de aglomerate i flocoane, contribuind la men inerea particulelor separate, stabiliznd astfel suspensia. Indiferent de agentul umectant folosit, ace ti agen i vor conduce la ob inerea de particule defloculate. Agen ii defloculan i pot fi s ruri organice polimerice ale acidului sulfonic de tip aril-alchil sau alchil-aril sau electroli i anorganici, care modific sarcinile electrice ale particulelor din suspensie. Agen ii defloculan i favorizeaz ruperea agregatelor i flocoanelor. Mecanismul lor de ac iune este variabil: unii dintre ei, cum ar fi s rurile organice ale acidului sulfonic, ac ioneaz transmi nd o sarcin electric pe suprafa a particulelor solide, f r s modifice n mod semnificativ tensiunea interfacial solid/lichid. Dar majoritatea agen ilor polielectroli i cu rol de agen i peptizan i nu pot fi utiliza i pentru uz intern, fiind toxici. Un agent defloculant mult utilizat este lecitina. n alte cazuri, controlul gradului de dispersie se realizeaz pe baza unui mecanism independent de sarcina electric , prin acoperirea particulelor solide cu polimeri neionici, ale c ror catene se hidrateaz n contact cu mediul apos. Acest proces este numit stabilizare entalpic , deoarece respingerea dintre particule se bazeaz pe schimburi defavorabile entalpiei sistemului, fenomen ntlnit i la coloizii liofobi (voi. 2, cap. XX - Dispersii liofobe,). De exemplu, copolimerii de alcool polivinilic - acetat de polivinil ac ioneaz ca agen i dispersan i n suspensiile de hidroxid de aluminiu, prin acest mecanism. Unit ile de acetat de polivinil sunt insolubile n ap i se adsorb pe suprafa a particulelor solide, n timp ce unit ile de alcool polivinilic, solubile n ap , se dirijeaz spre mediul apos i sunt hidrtate puternic. Dac particulele de substan medicamentoas sunt situate n apropiere, atunci cafenele de polimer vor interac iona, deshidratndu-se. Acest fapt las loc la o cre tere a entalpiei sistemului dispers, care este defavorabil din punct de vedere energetic. n felul acesta, particulele se resping i suspensia va r mne defloculat . Unii polimeri, cu caracter hidrofil, ca hidroxipropilceluloza (HPC) nu ac ioneaz ca agen i dispersan i n suspensiile de hidroxid de aluminiu, deoarece se dizolv n mediul apos i nu se mai adsorb pe particulele de hidroxid de aluminiu. Frecvent se utilizeaz i: fosfatul trisodic, citratul de sodiu, fosfatul disodic, fosfatul de potasiu, n cantit i mici, de 0,5-1 g%, tartratul de potasiu pn la 5%, uneori hidroxizi i carbona i alcalini n concentra ii mici. Pentru dispersarea particulelor solide se mai pot utiliza unii electroli i anorganici, dar ei nu sunt foarte eficien i. Eficien a electroli ilor variaz cu valen a. Se utilizeaz frecvent: clorura de sodiu, clorura de aluminiu i alaunul (sulfatul de aluminiu i potasiu, n concentra ii mici de 0,5-1 g%). 3. Coloizi protectori Ace ti agen i ac ioneaz ca dispersan i ai particulelor solide dintr-o suspensie prin adsorb ia fizic la suprafa a acestor particule.

la fel ca surfactan ii pot s produc un sistem dispers defloculat, mai ales dac se folosesc n concentra ii mici. Coloizii protectori vor fi prezenta i la agen ii de suspensie. 6.2.2.2. Agen i de suspensie Aceste substan e auxiliare mai sunt denumite : agen i de suspendare, agen i de stabilizare, agen i viscozifian i, agen i de m rire a viscozit ii sau agen i de ngro are. Agen ii de viscozitate se adaug ntr-o suspensie dac mediul de dispersie nu este suficient de viscos, cum este cazul apei sau al altor solu ii hidroalcoolice. Ace ti agen i cresc viscozitatea sistemului dispers i ntrzie sedimentarea particulelor solide, prin modificarea propriet ilor reologice ale suspensiei. Selectarea agen ilor de suspensie depinde de posibilele interac iuni cu particulele de substan e insolubile i alte componente ale suspensiei, de utilizarea final intern sau extern , de comportarea reologic , de facilitatea de preparare i durata de valabilitate a produsului. Suspensiile care con in substan e solide insolubile peste 20% se pot prepara i f r agent de suspensie. Tehnologia modern furnizeaz farmacistului o varietate mare de agen i de suspensie pentru formularea unor produse de calitate. Dintre agen ii de suspensie, coloizii hidrofili macro-moleculari au un rol important. To i hidrocoloizii cresc viscozitatea apei, ei se leag cu moleculele de ap prin pun i de hidrogen sau includ moleculele de ap ntre ei, mpletindu-le n lan ul macromo-lecular, limitndu-se astfel mobilitatea apei. Aceast cre tere n viscozitate are un efect semnificativ asupra vitezei de sedimentare, la viteze mici de forfecare i este responsabil de conferirea stabilit ii fizice a suspensiei. In concentra ii mici, sub 0,1% agen ii de viscozitate sunt utiliza i pentru ac iunea de coloizi protectori; n concentra ii nalte pot func iona ca agen i de cre tere a viscozit ii i astfel scad viteza de sedimentare a unei suspensii defloculate sau asigur stabilitatea unei suspensii floculate. Mul i factori determin selec ia agen ilor de suspensie : natura i configura ia lan ului macromolecular, gradul de polimerizare; solubilitatea n ap ; compatibilitatea chimic fa de ingredientele asociate ; timpul de hidratare a macromoleculelor; reproductibilitatea acestor condi ii de la o arj la alta. Chiar dac sunt compatibili, agen ii de suspensie i substan ele medicamentoase pot interac iona, ntrziind cedarea substan ei. Agen ii de viscozitate trebuie s prezinte o comportare la curgere : pseudoplastic , plastic sau tixotrop , pentru a forma suspensii stabile. Trebuie s aib o viscozitate mare la o for de frecare redus . De asemenea, tipul de viscozitate i concentra ia de polimer depinde de implicarea n retardarea sedment rii (curgerea la forfecare sc zut , mnuirea de c tre pacient (curgerea la forfecare medie) i procesul n timpul fabric rii (curgerea la forfecare nalt ). Curgerea depinde de concentra ia viscozifiantului, excep ie prezint guma arabic , ce are o curgere newtonian la concentra ii sub 40%. Dispersiile coloizilor macromoleculari trebuie s prezinte o zon de revenire corespunz toare cu for a de deformare. Nu trebuie s se polimerizeze pin formarea de leg turi ncruci ate, n prezen a cationilor polivalen i (unele suspensii antiactide con in cationi polivalen i). De asemenea, dispersiile trebuie s fie stabile la varia ii mari de pH.

viscozitate mare la o for de forfecare mic ; s tolereze electroli ii i s poat fi utilizat ntr-un domeniu larg de pH ; viscozitatea s nu se modifice sub ac iunea temperaturii sau n timp; dispersia apoas s prezinte un prag de curgere ; s nu fie toxic. ntre agen ii de viscozitate exist multe posibilit i de interac ii complexe, de aceea asocierile dintre ei trebuie studiate n etapa de formulare. De asemenea, ntre agen ii de suspensie i substan ele medicamentoase sau alte substan e auxiliare pot ap rea interac ii. Reac iile de precipitare pot fi anticipate, dac polimerii cu sarcini electrice sunt amesteca i cu al i polimeri sau surfactan i de tip chimic, opus. Astfel, polimerii anionici trebuie s fie compatibili cu al i polimeri anionici sau neionici sau cu surfactan ii anionici sau neionici, dar nu i cu polimerii sau surfactan ii cationici. n unele cazuri, precipitarea poate fi evitat dac una din speciile reactante este prezent n concentra ie mult mai mare dect alta. Ad ugarea de s ruri blocheaz uneori reac ia.

temperaturii Tragacanta natural polizaharid poliuronid poliuronid polipeptid argil argil argil dioxid de siliciu dioxid de siliciu poliuronid newtonian pseudoplastic newtonian /pseudoplastic plastic plastic plastic/tixotrop plastic/tixotrop plastic/tixotrop plastic/tixotrop pseudoplastic /plastic pseudoplastic stabil, joas la T < 9.700 2,5-9 anionic 0,2-4

Pectina Agarul Gelatina Bentonita Attapulgita Hectorita Silicatul de aluminiu i magneziu Silicagelul

II. De semisintez Alginatul de

sodiu Alginatul de propilenglicol Carrageenanii

< 1.000 < 800 < 120 < 2.200 < 10.000

2-9 4,5-9 3-8 3-10 6,85 3-11 4-8 4-11,5

anionic anionic amfiionic anionic anionic anionic anionic neionic anionic

1-3 0,1-2 <1 1-6 10 3-5,5 0,5-5 5 0,5-2,5

poliuronid poliuronide

pseudoplastic stabil, joas la T newtonian /pseudoplastic pierde ireversibil viscoz. cu T plastic pseudoplastic pseudoplastic /plastic stabil, bun la T pseudoplastic plastic pseudoplastic pseudoplastic stabil, bun la T pseudoplastic pseudoplastic pseudoplastic stabil, bun la T plastic /tixotrop viscoz. nu

< 10.000 < 1.000

2,5-7 4-10

anionic anionic

1,5-3 1-2

Amidonul pregelatinizat Amidon glicolat de sodiu Metilceluloza (MC)

polizaharid polizaharid deriv, ai celulozei

< 8.000

5,5-7,5 2-12

neionic anionic neionic

1 1-2 1-5

Etilceluloza (EC) Hidroxietilceluloza (HEC) Etilhidroxietilceluloza (EHEC) Hidroxipropilceluloza (HPC) Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) Etilmetilceluloza (EMC) Carboximetilceluloza sodic (CMC-Na) Celuloza microcristalin (MCC)

< 100 < 4.000 < 6.500 < 5.250 < 60 < 6.000 < 25

7 6,5-8,5 5-8,5 6-8 7 5-9 5-7

neionic neionic neionic neionic neionic neionic anionic neionic

5 0,5-2 0,1-2 1-10 0,3-2 2,5 1-2 1-5

"

" "

Celuloza microcristalin + CMCNa

"

variaz cu T plastic/tixotrop pseudoplastic /tixotrop newtonian /pseudoplastic plastic plastic /tixotrop

< 200 < 95 < 40.000 mic

3,5-11 6,65 5,5-11,5 5-11 3,5-4,4

anionic neionic neionic anionic neionic

0,5-2 1-10 5-10 0,1-0,4 0,25-1

III. Sintetici
Alcool polivinilic (APV) Polividona (PVP) Carbomerii Aerosilul

acetat de vinii N-vinilpirolidon acid acrilic dioxid de siliciu

O interac iune nedorit , care nu conduce n mod obi nuit la precipitare o constituie complexarea conservan ilor feno-lici i carboxilici cu polimerii i surfactan ii neionici, ceea ce impune cre terea concentra iei de conservam n formulare. Unele precau ii se vor lua dac polimerii sunt nc rca i cu sarcini electrice opuse sarcinii electrice a particulelor solide suspendate. Adsorb ia polmerilor conduce la floculare, care poate fi dorit . Totu i, o floculare excesiv poate fi evitat , ca s nu se ob in o suspensie neelegant din punct de vedere farmaceutic.

Numero i polimeri, care au rolul de a construi visco-zitatea suspensiei, sunt aproba i pentru uz farmaceutic i formulatorul poate selecta un singur agent de suspensie sau o asociere de mai mul i viscozifian i i n concentra iile potrivite, innd seama de considera iile expuse. Sunt disponibili polimeri solubili n ap , dar sunt i pentru sistemele neapoase i par ial apoase. Polimerii pot fi clasifica i n trei clase, dup cum s-a prezentat n cap. I, Dispersii liofile: polimeri naturali:

lor: sarcina electric , comportarea reolo-gic , vicozitatea maxim , domeniul de pH, concentra ia. Tipurile de comportare reologic sunt: pseudoplastic plastic i tixotrop . Un acela i agent de viscozitate poate prezenta mai mult dect un tip de curgere n func ie de concentra ia sa. Domeniul de viscozitate este desemnat de valoarea maxim raportat la concentra ii i la temperatura camerei. Aceste valori sunt dependente de condi iile de m surare ca: viteza de forfecare ; concentra ie; m rimea rotirii; instrumentul de m surare. 1. Agen i de suspensie naturali a. Agen i de suspensie de natur organic n natur sunt frecven i polimeri solubili n ap ; ei sunt exdate din plante, extracte marine, extracte din semin e, procese de fermentare i microorganisme. Ace ti polimeri pot fi anionici sau neionici. Diferitele structuri, masa molecular , ramificarea cate-nelor sunt responsabile de variatele propriet i ale fiec rui polimer a a cum sa prezetat n cap. XVIII - Dispersii liofile. Hidrocoloizii fac parte din clasa polizaharidelor i se mai numesc gume. Cei mai utiliza i sunt: guma arabic , tragacanta, pecti-nele, agarul, carragheenan-ul. Gumele naturale sunt agen i de suspensie netoxici, solubile n ap i produc solu ii cu viscozitate nalt , cu excep ia gumei arabice. Cele mai multe gume sunt polielectroli i anionici i deci incompatibile cu substan ele cationice; mai sunt suscep-tibile la atacul microorganismelor i n sistemele disperse apoase sunt necesari agen ii conservan i. Hidrocoloizii prezint unele dezavantaje : nu au grad de uniformitate chimic ; varia ia culorii de la un sort la altul; varia ia vitezei de hidratare i a puterii de gelificare De aceea, ast zi se prefer n locul lor deriva ii de semisintez ai celulozei sau sintetici. Guma arabic A fost polimerul natural cel mai frecvent folosit ca agent de suspensie pentru preparatele ex tempore" n farmacie. Guma arabic este un bun agent de suspensie fa de alte gume naturale i valoarea sa ca agent de dispersie se datoreaz n mare parte ac iunii sale de coloid protector (stabilizare steric ) i nu cre terii viscozit ii mediului. n concentra ii sub 40 % are o comportare la curgere de tip pseudoplastic. Nu este foarte eficient ca agent de suspendare pentru pulberile dense i de aceea, de cele mai multe ori, se asociaz cu al i agen i de ngro are ca tragacanta, amidonul i zaharoza. Se utilizeaz numai n suspensiile orale; nu se indic pentru uz extern - piele i mucoase, deoarece produce preparate lipicioase i prin aceste cruste. Suspendarea substan lor solide insolubile se efectueaz fie direct cu pulbere de gum arabic (1 g gum arabic pentru 1 g substan ), care se tritureaz mpreun , peste amestec se adaug mediul de dispersie lichid (metod denumit subgare), fie sub form de mucilag 30% n raport de 25-30 g pentru 100 g suspensie.

Este tot un polimer natural, o gum , dar care formeaz solu ii apoase foarte viscoase sau chiar geluri, dependent de concentra ie (peste 20%) i, prin urmare, este un agent de ngro are mult mai eficient dect guma arabic i mai pu in lipicios, fiind folosit pentru prepararea pulberilor insolubile cu densitate mare, pentru suspensiile de uz intern i extern, n farmacie i n industria de medicamente. Tragacanta este stabil n domeniu mic de pH = 4-7,5 ; n afara acestor limite, mucilagul i pierde viscozitatea rapid. n farmacie se utilizeaz ca i guma arabic , pentru prepararea ex tempore a suspensiilor magistrale, cu perioad scurt de valabilitate, n concentra ie de 0,2 g pulbere pentru 100 g suspensie, iar ca mucilag 2,5% n propor ie de 20-30 g pentru 100 g suspensie. De asemenea, pentru prepararea mucilagului se utilizeaz agen i conservan i (FR X). Tragacanta se asociaz cu guma arabic . Alcoolul i poliolii (glicerol, sorbitol, polietilenglicoli lichizi) cresc viscozitatea mucilagului, dar n concentra ie peste 35% determin flocularea coloidului. Nu se utilizeaz pentru prepararea suspensiilor cu sulf, salicilat bazic de bismut, azotat bazic de bismut, deoarece formeaz un gel care se cimenteaz ; acest fenomen poate fi evitat prin ad ugarea de electroli i precum: citrat de sodiu sau fosfat trisodic 0,1%. Pectina Este tot un polielectrolit anionic, dar solu ia apoas 1-2% are o viscozitate joas i pH = 3-4, cu o comportare la curgere tot pseudoplastic . A fost utilizat ca agent de suspensie pentru : antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu. Acidul alginic, agarul i carageen-ul sunt de origne marin . Acidul alginic Este un acid poliuronic, insolubil n ap ; ca agen i de suspensie se utilizeaz deriva ii de semisintez : algina i. Agarul sau geloza Este un produs din clasa poliurondelor, extras din alge ro ii, polimer solubil n ap fierbinte cnd formeaz o solu ie coloidal , care la rece gelific , solu ia are pH acid. A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu. Carrageen-ul Este un polimer tot din clasa poliuronidelor, repreznt talul unor alge ro ii; el se utilizeaz pentru extrac ia a trei tipuri, numite carrageenani. Au caracter anonic i pot fi solubili n ap , formnd dispersii pseudoplastice (A-carra-geenan), tixotrope (iotacarrageenanul) sau plastice (k-carra-geenan). Amidonul Este utilizat ca atare ca agent de suspensie i se poate asocia cu tragacanta i zaharoza sau carboximetilceluloza sodic . Gelatina Produs din clasa polipeptidelor, de origine animal , cu caracter anionic sau cationic, depinznd de pH-ul mediului de preparare i de tipul de gelatin . b. Agen i de suspensie de natur anorganic (minerali) Din aceast grup de agen i de suspensie naturali, de origine mineral , fac parte argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor, ct i dioxidul de siliciu. Argilele sunt silica i hidrata i de magneziu sau de aluminiu, care n ap se hidrateaz u or, absorbind un volum mare de ap , mai ales la temperaturi ridicate, formnd, n func ie de concentra ie :

Bentonita Este un silicat de aluminiu coloidal, natural i hidratat, insolubil n ap i acizi, dar prezint o capacitate mare de umectare i umflare; adsoarbe cantit i mari de ap , umflndu-se de aproximativ 12 ori fa de volumul ini ial i formeaz o suspensie viscoas n concentra ii de 2-3-5% sau un gel cu propriet i tixotrope (6%). Aces gel permite ad ugarea de substan e alcaline, ca oxidul de magneziu. Nu se umfl n solven i organici. Suspensia de bentonita 2-3-5% se utilizeaz n preparatele de uz extern i este mai stabil la pH peste 7. pH-ul suspensiei apoase este alcalin 8,5-9,5. Suspensia de bentonita 5% se nume te magm de bentonita. Deoarece poate con ine spori patogeni, suspensia de bentonita se va steriliza nainte de utilizare i se adaug i agen i conservnd ; cu toate acestea poate fi invadat de fung, ceea ce constituie un mare dezavantaj pentru domeniul industrial. Concentra ii egale de bentonita i carboximetilceluloza sodic pentru un amestec de 5 % produc un bun vehicul structurat cu comportare pseudoplastic i tixotrop . Bentonita, silicatul de aluminiu i magneziu, attapulgita n concentra ii de 0,1-1% sunt utilizate ca agen i pentru floculare, ad ugate n suspensiile multor substan e medicamentoase pe baz de sirop sau sorbitol. Prezint i capacitatea de a neutraliza unii acizi. In concentra ii de 5-10% formeaz geluri opace. Veegumul Argil de culoare alb , uniform , pe baz de silicat de aluminiu i magneziu purificat, f r gust i netoxic . Nu este solubil n ap , dar se disperseaz rapid i se umfl u or, prin adsorb ia fazei apoase n re eaua cristalin . n comer sunt disponibile mai multe sorturi de veegum, care difer ntre ele prin m rimea particulelor i viscozitatea dispersiilor. Se utilizeaz mai ales n industrie ca agent de ngro are, pentru suspensiile de uz intern i extern, n concentra ii de 0,5-2-5%, avnd i rolul de a preveni cimentarea sedimentelor. Dispersiile apoase sunt stabile ntr-un domeniu de pH = 3,5-11, prezint tixotropie i plasticitate, cu un prag de curgere mare. Argila este par ial floculat de electroli i, care pot modifica propriet ile reologice, datorit efectului floculant pe care-1 exercit contraionii lor nc rca i pozitiv. Unele sorturi au totu i o rezisten mai mare la floculare dect altele. Veegumul este compatibil cu hidrocoloizii anionici i neionici; se asociaz cu agen i de suspensie organici ca guma de xanthan i carboximetilceluloza sodic n raport 9:1 i 2 :1, care au rolul de a ameliora limita de curgere, gradul de tixotropie i de a controla flocularea. Un dezavantaj l constituie capacitatea de schimbare a cationilor i adsorb ia de substan e cationice i neionice. Hectorita (bentonita de magneziu) Se utilizeaz n industria farmaceutic pentru stabilizarea suspensiilor de ux extern, n concentra ie de 1-2%, care formeaz un gel clar, puternic tixotrop. Se poate ob ine i hectorita sintetic (Laponita), care nu mai prezint variabilitate de la un lot la altul sau nivel de contaminare microbiana crescut; aceasta poate fi folosit i pentru uz intern. Propriet ile reologice pot fi modificate prin ad ugarea de gume naturale organice. Attapulgita Este tot un silicat de aluminiu i magneziu, care se utilizeaz n concentra ii de 0,1-1%, ca agent pentru floculare n suspensii de uz intern. Toate dispersiile de argile sunt influen ate puternic de electroli i n acord cu legea SCULZE-HARDY. Alcoolul deshidrateaz coloidul, mic ornd viscozitatea.

acidului alginic, deriva ii de celuloz

i deriva ii de amidon.

Alginatul de sodiu Are propriet i de suspendare similare cu acelea ale tragacantei, ac ionnd prin m rirea viscozit ii. Se folose te ca agent de suspensie, sub form de mucilag 1 % sau ca pulbere ; n concentra ii mici 0,5-2% are rolul de coloid protector. Este tot un polielectrolit anionic ; dispersiile sale apoase sunt stabile la pH=4-9; nu trebuie s fie nc lzite peste 60-70 C pentru a nu se depolimeriza polimerul, ceea ce are ca urmare pierderea viscozit ii. La valori de pH sub 4 se precipit acidul alginic. Se utilizeaz mai ales pentru suspensiile de uz intern cu substan e antiacide, cu sulfat de bariu, iar de uz extern: pentru talc, sulf, oxid de zinc. Dispersiile apoase au o vsco-zitate nalt i prezint o curgre newtonian , la concentra ii mici de polimer. Fiind un polielectrolit anionic este incompatibil cu substan ele cationice i s rurile metalelor grele : s ruri de calciu, s ruri fenilmercurice. Prin ad ugarea solu iei de clorur de calciu n dispersia de alginat de sodiu, se va forma alginatul de calciu, proces nso it de cre terea viscozit ii. n comer sunt disponibile diferite grade de viscozitate. Alginatul de propilenglicol Se comport asem n tor cu alginatul de sodiu, dar este stabil la pH = 3; dispersia apoas 0,8% stabilizeaz suspensia de azotat bazic de bismut. Deriva ii de celuloz constituie o clas mare de agen i de suspensie semisintetici, disponibili n diferite grade de viscozitate, care variaz cu masa molecular i deci cu propriet ile reologice. Deriva ii semisintetici prezint o bun reproductibilitate de la o arj de fabricare la alta, datorit caracteristicilor lor. n ap se disperseaz formnd solu ii coloidale viscoase. Cei mai importan i sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic , hidroxipropilceluloza, etilceluloza, hidroxipropil-metilceluloza, hidroxietilceluloza, celuloza microcristalin . Cu excep ia carboximetilcelulozei sodice, ace ti agen i sunt polimeri neionici i sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe componente. Dispersiile apoase au o comportare pseudoplastic i nu au prag de curgere. Totu i, celuloza microcristalin nu este solubil n ap i produce o dispersie care are o curgere plastic i are prag de curgere. Aceste macromolecule sunt utilizate n combina ie pentru a cre te capacitatea de suspendare. Metilceluloza (MC) Polizaharid semisintetic neionogen; exist n mai multe sorturi cu diferite grade de viscozitate dependent de gradul de metilare i lungimea catenei; cu ct catena este mai lung , cu att dispersiile sunt mai viscoase. Metlceluloza ac ioneaz ca agent de stabilitate a suspensiilor prin cre terea viscozit ii i are rol coloid protector. n concentra ii mici formeaz solu ii coloidale i peste 5% formeaz geluri: este solubil n ap rece i insolubil la cald, de aceea se disperseaz prin agitare n ap cald i apoi se reduce temperatura (+ 4 C) pentru dizolvarea polmerului. Dispersiile coloidale prezint slabe propriet i superficiale i produc spum ; sunt stabile ntr-un domeniu larg de pH=2-12 i compatibile cu adjuvan ii ionici. Au o comportare la curgere de tip pseudoplastic. Prin nc lzire, macromoleculele de metilceluloza se

etilceluloza i hidroxietilceluloza. Etilceluloza (EC) Spre deosebire de metilceluloza, eterul etilic al celulozei este insolubil n ap , glicerol i propilenglicol, dar solubil n alcool i solven i organici. Este un bun agent de suspensie, compatibil cu multe substan e medicamentoase, prezint tot comportare pseudoplastic i este stabil la pH=7. Hidroxietilceluloza (HEC) Produsul comercial este denumit Natrosol 250. Formeaz solu ii coloidale mai clare dect metilceluloza i nu gelific prin nc lzire, avnd avantajul c este solubil att n ap rece, ct i n ap fierbinte. Prezint comportare pseudoplastic i are acelea i utiliz ri ca metilceluloza. Hidroxipropilceluloza (HPC) Acest derivat este solubil n ap i n alcool; este tot un agent de suspensie cu comportare pseudoplastic i are ac iune coloidprotectoare; polimer neionogen. Prezint propriet i superficiale i produce spum . Are acelea i utiliz ri ca ceilal i deriva i de metilceluloza. Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) Polimer neionogen, stabil la valori de pH = 3-10, solu iile coloidale apoase ale polimerilor cu masa molecular mare prezint o curgere pseudoplastic ; reologia este afectat de temperatur i de prezen a electroli ilor; stabil la pH = 6-8, gelific la cald. Are utiliz ri asem n toare. Carboximetilceluloza sodic (CMC Na) Denumiri comerciale : Carmelose-Na, Cellosize, Edifas. Polimer anionic, solubil n ap la rece i la cald, n amestecuri de ap i alcool sau ap i aceton n propor ii de 40%. Ca agent de stabilizare a suspensiilor se utilizeaz sorturile cu viscozitate sc zut i medie, care formeaz solu ii coloidale cu comportare pseudoplastic , sorturile cu viscozitate mare formeaz geluri tixotrope. Viscozitatea solu iei depinde de gradul de polimerizare n; iar sufixul numeric ofer indica ii privind viscozitatea solu iei 1 %, de exemplu, CMC Na50 la o concentra ie de 1 % n ap are o viscozitate de 50 mPa s. Solu iile coloidale sunt stabile ntr-un domeniu de pH=5-10. Ca agent de suspensie se utilizeaz n concentra ii de 1-3% (mucilag), 25-30 g pentru 100 g suspensie ac ionnd ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale i de uz extern: suspensii antiacide cu oxid de magneziu, de sulf, de salicilat bazic de bismut, oxid de titan. n suspensiile orale este frecvent utilizat n concentra ii mai nalte, deoarece acestea con in cantit i mari de solide insolubile. Este incompatibil cu acizii tari i ionii metalelor grele, alte substan e cationice formeaz complec i cu unii surfactan i. Se poate asocia cu polimeri tixotropi ca: veegum, carbopoli, celuloza microcristalin , ce confer suspensiilor o rezisten mare la sedimentare. Celuloza microcristalin (MCC) Sorturile comerciale sunt denumite: Avicel-RC-591. Este un coprecipitat dintre celuloza microcristalin 80-85% i carboximetiiceluloz sodic 15-20% uneori stabilizat cu hidroxipropilceluloz ; pulbere cu dimensiuni coloidale, insolubil , dar care se disperseaz u or n ap . Asocierea cu CMC sodic are rolul de a facilita dispersarea i mbibarea celulozei microcristaline. Componenta solubil este CMC-sodic , n prezen a apei pulberea se umfl i formeaz o dispersie cu microcristale de celuloz (sub 0,2 pm), cu structur lax .

Este unul din agen ii de stabilitate cel mai utilizat pentru fabricarea suspensiilor i a formelor farmaceutice solide, f r gust, f r miros, ce confer un aspect pl cut, o bun toleran acceptabilitate. Calit ile excelente de agent de suspensie, n concentra ie de 1,2-1,5% se datoresc: dispers rii u oare n ap rece sau cald ; timpului de hidratare i mbibare scurt; form rii unui vehicul structurat, tixotrop ce previne sedimentarea; prezen ei CMC sodice, agent pseudoplastic ce favorizeaz curgerea u oar dup agitare n vederea administr rii; efectelor mici ale schimb rii de temperatur asupra viscozit ii suspensiei. Ast zi este cel mai utilizat agent de stabilitate pentru fabricarea suspensiilor industriale (cu antibiotice, antiacide etc.). n famacie se poate utiliza pentru prepararea suspensiilor din unele comprimate (propranolol, orfenadrin ). Propriet ile reologice ale dispersiei de MCC pot fi ameliorate i n combina ie cu al i hidrocoloizi ca: metilceluloza, hidroxipropilceluloz , hidroxipropilmetilceluloza, care vor stabiliza dispersia, fa de efectele floculante ale electroli ilor care se asociaz n suspensii. Glicolatul de amidon i sodiu Denumiri comerciale : Explotab, Prirnojel. Este un derivat semisintetic ob inut din amidonul de cartofi i utilizat pentru prepararea ex tempore a suspensiilor. 3. Agen i de suspensie sintetici Produ ii de sintez polimerici prezint avantajul unei bune uniformit i a caracterelor fizico-chimice, indiferent de sort. Ca agen i de suspensie se utilizeaz : polividona alcoolul polivinilic, carbomerii. Polividona (PVP) Polivinilpirolidona este un polimer sintetic, neionogen foarte solubil n ap i solven i organici (alcool). n concentra ii mici, solu iile apoase prezint o comportare la curgere newtonian i n concentra ii mai mari, pseudoplastic , dispersiile sunt stabile la un pH = 5,5-11,5, Pentru stabilizarea suspensiilor se poate folosi ca pulbere sau ca solu ie coloidal 10%, cu pH = 5,7. n general, se utilizeaz asociat cu al i agen i de suspensie, ce au viscozitate mare, deoarece solu iile apoase prezint o viscozitate mic i ac ioneaz drept coloid protector; previne cre terea cristalelor. Polividona influen eaz activitatea unor substan e prin formarea de complec mai mult sau mai pu in solbili, care se manifest prin: cre terea solubilit ii; modificarea vitezei de trecere prin membrane semiper-meabile; sc derea ac iunii antimicrobiene a unor conervan i i antibiotice. Alcoolul polivinilic Polimer sintetic, neionogen, insolubil n ap rece, solubil la cald; n concentra ii mici formeaz solu ii coloidale transparente, cu curgere pseudoplastic ; peste 10% formeaz geluri translucide, tixotrope. Ac ioneaz ca agent stabilizam al suspensiilor prin rolul de colid protector i viscozifiant, avnd i propriet i tensioactive slabe. Viscozitatea solu iilor apoase variaz n func ie de concentra ie i de temperatur , de adaosul de acid boric i borax. Ad ugarea de acid boric cre te viscozitatea dispersiilor apoase, datorit form rii unui complex hidrosolubil, iar boraxul produce glificarea solului. Dispersiile apoase au reac ie neutr sau slab acid , pH = 6,65.

polivinilic prezint i o u oar ac iune de m rire a solubilit ii unor substan e ca : teofilina, teobromina, f r a le modifica ac iunea; de asemenea, poate lega prin for e fizice (leg turi de hidrogen) moleculele de substan e active sau formeaz complec i. Carbomerii Denumiri: rezine de carbopol, polimeri de carboxivinil, carboxipolimetilen sau acid poliacrilic. Reprezint o familie de polimeri sintetici ai acidului acrilic, cu mas molecular mare. Au fost descri i pe larg n capitolul XXI Emulsii. n comer sunt disponibile diferite sorturi, pentru suspensii se utilizeaz rezinele: 934, 940, 941, 980, 981, 2984, 5984. Rezinele farmaceutice de carbopol sunt pulberi albe, foarte fine, foarte u oare, par ial solubile n ap , formnd dispersii acide, deoarece con in o propr ie mare de grup ri carboxilDispersia apoas de 1% are un pH = 2,5-3. Carbopolul se dizolv n ap prin neutralizarea grup rlor carboxil cu hidroxizi alcalini - de sodiu, potasiu (0,4 g pentru 1 g carbomer), care-i cresc viscozitatea. Ca agent de suspensie se utilizeaz n concentra ii mici 0,10,5%, ceea ce constituie un mare avantaj fa de al i viscozifian i.n solu ii diluate prezint o curgere pseudo-plastic , la concentra ii mai mari devine plastic ; peste 0,4% formeaz geluri foarte viscoase, transparente, tixotrope, cu prag de curgere. Viscozitatea este influen at de pH i de temperatur i este maxim la pH = 5,5; dispersiile sunt stabile la valori de pH = 5-11 ; sub valori de pH = 3 i peste 13 viscozitatea este redus considerabil, prin ad ugare de electroli i puternici. Rezinele de carbopol sunt sensibile la lumin ; stabilitatea este ameliorat prin ad ugarea unui agent sechestram al metalelor grele, care au proprietatea de a cataliza procesul de oxidare i depolimerizarea. Carbomerii ac ioneaz ca agen i de dispersie i de vis-cozitate, n primul rnd cu rol de coloid protector i cresc viscozitatea ; se utilizeaz n suspensiile de uz extern, de exemplu, sulfamide, calamin , neocalamin , dar i pentru cele orale. Prin evaporarea vehiculului conduce a formarea de pelicule (filme), avnd o bun capaciate de aderare pe piele. Aerosilul Numit i cab-o-sil, este un polimer sintetic macromole-cular al dioxidului de sliciu (cap. XVIII - Dispersii liofile). Se prezint ca o pulbere alb , foarte fin i foarte u oar . Prin dispersare n ap , particulele se asociaz cu apa prin leg turi de hidrogen i sufer un proces de agregare, formnd o re ea tridimensional , care mpiedic sedimentarea particulelor. Faptul c pulberea este foarte u oar constituie un dezavantaj pentru aerosil. Datorit fine ii particulelor, sedimentul tinde s devin aderent, ceea ce produce dificult i n redispersarea suspensiei. Dispersii cu viscozitatea i stabilitate mai mare se ob in prin amestecarea aerosilului cu apa, la viteze mari. n dispersii diluate, prezint o curgere plastic , iar n concentra ii mari, tixotrop . O concentra ie de 1,2% aerosil produce cu apa un gel moale, iar cantit i de 1,5-4% sunt suficiente pentru a stabiliza suspensia. Se utilizeaz pentru suspensiile de uz intern, att fluide ct i uscate (reconstituibile), ct i extern. Poate fi folosit ca agent de viscozitate (de ngro are) i pentru suspensiile nepolare, lipofile. 6.2.2.3. Agen i pentru floculare Func ia floculant este de a reduce for ele de respingere electrostatice dintre particulele solide aflate n suspensie sau de a furniza o atrac ie ntre molecule.

omogen . Agen ii floculan i pot face parte din diferite grupe : electroli i ; surfactan i ; polimeri hidrofili (Tabelul 15). Tabelul 15. Agen i de floculare pentru suspensii (OFNER CM. 1990)

Agentul de floculare
Laurilsulfat de sodiu Docusat de sodiu Clorura de benzalconiu Clorura de cetilpiridiniu Polisorbat 80 Sorbitan monolaurat Carboximetilceluloza sodic Tragacanta Metil celuloza Polietilenglicol Bentonita Attapulgita Silicat de aluminiu i magneziu Fosfat monoacid dipotasic Clorura de aluminiu Clorura de sodiu

Clasa
surfactan i

Sarcina electrica
anionic anionic cationic cationic neionic neionic anionic anionic neionic neionic anionic anionic anionic anionic cationic anionic/cationic

Polimeri hidrofili

Argile coloidale Electroli i

a) electroli ii Dup cum s-a prezentat la flocularea controlat , electroli ii ac ioneaz prin neutralizarea par ial a sarcinilor electrice de la suprafa a particulelor solide, producnd sc derea poten ialului zeta; ca urmare, se produce o atrac ie ntre particulele de aceea i dimensiune, cu formarea de flocoane, care includ i particulele mai mici, ct i o cantitate mare din mediul de dispersie (apa). Selectarea electrolitului pentru o floculare optim depinde de valen a i tipul de ion care interac oneaz i este dat de regula lui SCLULZE HARDY, care arat c valen a ionilor cu sarcin opus (a contraionilor) particulei liofobe este efectiv ca un electrolit s determine agregarea particulelor. Eficacitatea agreg rii cre te cu valen a ionului. Ionii trivalen i sunt mult mai eicien i dect ionii divalen i, care la rndul lor sunt mai eficien i ca cei monovalen i. n absen a unei s ri, suspensia este defloculat , dar ad ugarea unei s ri floculeaz sistemul dispers. De i sunt mai eficien i, totu i ionii trivalen i se folosesc mult mai pu in dect electroli ii mono- i divalen i, deoarece ei sunt n general mai toxici i pot interac iona cu alte substan e auxiliare. De exemplu, dac n formulare sunt inclu i polimeri hidrofili care sunt n general nc rca i negativ (poli-eletroli i anionici) ei pot precipita n prezen a ionilor 3 +. Electroli ii cei mai folosi i sunt: s rurile de sodu : aceta ii, fosfa ii i citra ii, n conentra ia care va produce gradul de floculare dorit. Nu se va ad uga o cantitate excesiv de electrolit, pentru a nu produce inversarea sarcinii electrice a particulelor solide, formndu-se din nou sistemul defloculat. Uzual, concentra ii mici, sub 1%, de electroli i: clorura de sodiu, clorura de potasiu sunt utiliza i pentru a induce flocularea. i s rurile solubile n ap ale ionilor di- sau trivalen i pot fi luate n considerare, dac particulele au sarcini electrice mari. Un electrolit poate ac iona singur ca agent de floculare. De exemplu, sulfaguanidina, umectat cu un surfactant adecvat poate fi floculat prin clorura de aluminiu. Electroli ii care ac ioneaz ca agen i floculan i nu sunt curent utiliza i n industria farmaceutic , totu i reprezint o cale optim de realizare a unei flocul ri controlate.

poten ialul zeta, conducnd la apari ia de flocoane. surfactan ii neionici, datorit configura iei lor liniare, pot s se adsoarb pe mai multe particule formnd astfel o structur afnat , floculat . Acste mecanisme au fost prezentate la flocularea controlat a suspensiilor. Surfactan ii se utilizeaz n concentra ii mici de la 0,001 la 1% (m/v). Sunt prefera i surfactan ii neionici, deoarece ei sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe ingrediente. Concentra iile mari de surfactant produc gust nepl cut (n suspensiile orale), spumific i conduc la cimentarea sedimentului. Mai utiliza i sunt: polisorba ii, s rurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu (tabelul 15). c) polimeri hidrofili Agen ii de floculare polimerici sunt diferi i de surfactan i, din cauz c au masa molecular foarte mare, cu mul i centri activi plasa i de-alungul catenei. Polimerii hidrofili se utilizeaz i ca agen i de umectare, ct i agen i de suspesie (viscozifian i), cu rol de coloid protector, pentru a preveni cimentarea dar i ca agen i de floculare. Hidrocoloizii a ioneaz ca agen i floculan i prin fenomenul de adsorb ie, ct i prin formarea de pun i ntre particule (fenomene descrise la flocularea controlat ). O parte a lan ului de polimer este adsorbit la interfa a solid/ lichid i r mne cu o parte, proiectat n interiorul mediului de dispersie lichid. Astfel, catenele moleculeculelor de polimeri, ramificate liniar, formeaz o re ea asem n toare unui gel n cadrul sistemului dispers i se adsorb pe suprafa a particulelor dispersate, men inndu-le astfel n stare floculat . Fenomenul de adsorb ie este independent de schimb rile de temperatur , vehicul i posibil de suprafa a de adsorb ie. La concentra ii mici de polimer, volumul de sedimentare a flocoanelor nu este afectat, dar la valoarea critic a fost observat o modificare crescut a acestuia, ceea ce indic flocularea suspensiei. Aceste constat ri sugereaz c , la concentra ii mici sau n absen a polimerului hidrofil, particulele insolubile sunt separate din cauza sarcinii lor electrice (negative). Flocularea apare la o concentra ie critic de polimer i este dat de formarea de pun i ntre particule. De i poate apare un anumit grad de sedimentare, totu i volumul sedimentului este mare i r mne astfel o perioad lung de timp. Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza urm torii polimeri hidrofili: deriva ii de metilceluloz , algina ii, tragacanta, carbomerii, silica ii, amidonul, bentonita (tabelul 15). Bentonita n concentrate 1,7% produce o foarte bun floculare a suspensiei de nitrat bazic de bismut. Argilele n concentra ie peste 0,1% au fost utilizate cu succes pentru suspendarea subtan elor n sirop sau solu ie de sorbitol. 6.2.2.4. Agen i antigelifican i i contra ciment rii sedimentului Aceste substan e auxiliare se mai numesc i agen i redispersan i; au capacitatea de a preveni cre terea viscozit ii i gelificarea suspensiei, mai ales n cazul formul rilor antiacide. Se utilizeaz : EDTA, fosfatul de potasiu, acidul citric, citratul de sodiu i aerosilul, acesta din urm n concentra ie mic . EDTA disodic ac ioneaz prin sechestrarea ionilor polivalen i. Ace ti cationi favorizeaz formarea de leg turi reticulate n polimerii hidrofili, ceea ce duce la cre terea viscozit ii suspensiei; chelatarea lor, evit fenomenul de gelificare.

6.2.2.5. Agen i antispuman i Formarea spumei este n general un fenomen nedorit n cazul formelor lichide. Aceast spum se prodce n principal, n sistemul dispers, datorit prezen ei surfactan ilor, ct i a unor substan e medicamentoase i auxiliare. Pentru a evita formarea spumei n timpul proces rii suspensiilor - agitare, transfer, umplerea recipientelor, ceea ce este un impediment, crend dificult i n procesul de fabricare i conservare - se utilizeaz agen i antispuman i ca: simeticona. 6.2.2.6. Agen i de control alpH-ului Un mare num r de substan e medicamentoae formulate ca suspensii au un caracter slab acid sau slab alcalin. Propriet ile lor fizice, chimice, stabilitatea i eficacitatea terapeutic c pot fi influen ate prin schimbarea valorii pH-ului mediului de dispersie apos. n plus, o serie de substan e auxiliare, mai ales organice ca: agen i de suspensie, conservan i sau anorganice ca: elctroli i, chelatan i sunt utiliza i n formul rile de suspensii i ace tia ac ioneaz de multe ori n func ie de pH. S rurile de electroli i pot ac iona i ca agen i de floculare. Pentru a se men ine valoarea de pH optim a sistemului dispers, selec ia sistemelor tampon va ine seama de urm toarele criterii: s aib o capacitate tampon adecvat n domeniul pH dorit; s fie compatibil cu agentul floculant; s nu aib ac iune farmacologic proprie ; s nu fie toxic, s nu aib efect negativ asupra stabilit ii i eficacit ii produsului; s permit includerea unui aromatizant, colorant, agent de parfumare n produs. n general, se utilizeaz un sistem tampon dac substan a medicamentoas are grupe ionizabile; pH-ul este adesea ajustat pentru a fi siguri s substan a va r mne insolubil n suspensie. Un exces de substan dizolvat poate recristaliza n timp i astfel se produc modific ri n forma, m rimea i distribu ia particulelor n suspensie. Sistemele tampon intervin n: men inerea stabilit i chimice a substan elor medicamentoase din suspensie; controlul tonicit ii n suspensiile parenterale i oftalmice; asigurarea compatibilit ii fiziologice a suspensiilor parenterale i oftalmice; controlul ioniz rii conservan ilor antimicrobieni; controlul agen ilor de viscozitate ionizabili; men inerea valorii pH-ului ntr-un domeniu dorit; modificarea poten ialului zeta al suspensiei; mai rar, unele substan e acidifiante se utilizeaz pentru ameliorarea gustului suspensiilor orale, unele sisteme tampon, din contra, amplific gustul nepl cut al substan elor din suspensie. pH-ul va fi selectat pe baza stabilit ii i solubilit ii substan elor medicamentoase. Subliniem c utilizarea nera ional a sistemelor tampon poate produce modificarea sarcinii electrice de la suprafa a particulelor suspendate, ceea ce poate avea consecin e nefavorabile asupra stabilit ii fizice a suspensiei. Unii conservan i antimicrobieni ca benzoatul de sodiu sunt efectivi numai la valori sc zte de pH, la care molecula este neionizat . Se utilzeaz frecvent substan e alcalinizante ca: bicarbonat de sodiu, borax, trietanolamin , fosfa i, benzoat de sodiu, dietanolamin i acidifiante : acizi: boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic.

glicerol, propilenglicol sau zah r (pentru suspensiile orale), dar datorit coeficien ilor de expansiune diferi i, acest lucru poate fi posibil, numai ntr-un domeniu mic de temperatur . 6.2.2.8. Antioxidan i Mult produse polidisperse se degradeaz n timpul depozit rii din cauz c agentul terapeutic sau substan ele auxiliare sufer o degradare oxidativ . Degradarea are ca rezultat sc derea eficacit ii suspensii sau schimbarea culorii, gustului, mirosului, viscozit ii. Multe substan e medicamentoase sunt sensibile la autooxidare, formnd radicali liberi, reac ie ini iat de radia iile u.v., n prezen a oxigenului; autooxidarea poate fi catalizat de unii ioni mealici. Ad ugarea unor mici canti i de antioxidant inhib formarea de radicali liberi i reac ioneaz oferind un atom de H sau un electron radicalului liber. Antioxidan ii trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: s fie netoxici, nev t m tori, s nu produc alergie ; s fie eficace n concentra ii mici; s nu preznte miros, gust nepl cut; s fie stabili la un domeniu larg de pH; s fie compatibili cu substan ele auxiliare asociate. Antioxidan ii sunt grupa i n 4 clase (voi. 2, cap. XXI Emulsii).Selectaea antioxidantului se efectuaz pe baza diferen ei de poten ial ntre substan a medicamentoas i agentul ales. n practic , se alege o combina ie de doi antioxidan i i un agent chelatant sau un acid slab. Cei mai utiliza i antioxidan i sunt reda i n tabelul 16. Tabelul 16. Antioxidan i pentru suspensii Antioxidan i solubili n ap
Bisulfit de sodu Benzoat de sodiu Metabisulfit de sodiu Tiosulfat de sodiu Tioglicerol Tiouree Clorihidrat de cistein Acid ascorbic

hidrocoloizi, care ac ioneaz la fel, dar formeaz un film multmolecular; m rirea viscozit ii, care va sc dea viteza de difuzie. Mai modern, se utilizeaz complec ii de incluziune stabili cu beta-ciclodextrinele, pentru unele substan e insolubile, formulate ca suspensii. Astfel este metronidazolul, insolubil n ap , formulat ca suspensie oral , pentru care se utlizeaz esterul s u -benzoatul de metronidazol, f r gust. n aceste suspensii n timp, s-a observat o cre tere puternic a m rimii cristalelor, ca rezultat al tranzi iei de la forma anhidr , la forma monohidrat, termodinamic stabil . Complexarea prin incluziune a metronidazolului cu betaciclodextrina va sc dea tranzi ia de faz . S-a observat c .suspensia preparat cu acest complex de incluziune nu arat nici o cre tere semnificativ a particulelor, dup o depozitare de 6 luni, la 8 C. De asemenea, acest complex de incluziune ofer i o protec ie contra degrad rii fotochimice. O aceea i comportare s-a observat i n cazul complexului de incluziune: fenitoin-betaciclodextrin , iar gustul nepl cut al femoxetinei a fost eliminat prin formularea de suspensii care utilizeaz complexul de incluziune. 6.2.2.11. Agen i conservan i antimicwbieni A a cum s-a prezentat la asigurarea stabilit ii microbiologice, n suspensii trebuie s fie inclu i agen i conservan i pentru a mic ora contaminarea microbian . S-a prezentat c suspensiile, ca i alte forme farmaceutice lichide sunt u or invadate de microorganisme, datorit mediului de dispersie lichid, care pentru majoritatea produselor este apa i mai rar lipofil, ct i de prezen a unor substan e medicamentoase sau auxiliare care permit dezvoltarea de bacterii, fungi, ciuperci. i n suspensii, ca i n emulsii se utilizeaz agen ii conservan i prezenta i la solu ii (voi. 1, cap. VI - Solu ii, tabelul 60; voi. 2, cap. XXI - Emulsii - tabelul 20). Frecvent se utilizeaz deriva ii acidului p-hidroxibenzoic n concentra ii mici; ei necesit pentru dizolvare solven i ca: alcool, glicerol sau propilenglicol, n concentra ie mai mic sau egal cu 10 % ; ace ti solven i pot fi utiliza i i pentru alte componente insolubile n ap , de exemplu, uleiurile volatile, folosite ca aromatizan i. Al i onservan i apar in la diverse clase: alcooli, acizi, esteri, s rui de amoniu cuaternar, fenol i deriva i, aldehide (voi. 1, cap. VI - Solu ii, tabelul 60). n cazul n care se utilizeaz hidrocolizi, care pot interac iona cu unii conservan i, ace tia se vor calcula n concentra ie dubl , pentru a fi eficace. n suspensiile orale se prefer : acidul benzoic i s ruri, acidul sorbic i s ruri, parabeni. n suspensiile topice, frecvent se utilizeaz asocierea dintre donori de formaldehid cu parabeni. 6.2.2.12. Edulcoran i, armatizan i, coloran i iparfumuri Aceste substan e auxiliare sunt ad ugate n suspensiile cu administrare oral , pentru a conferi un asect, gust i miros pl cut. Ca edulcoran i se folosesc: zah r, sorbitol 20-25 %, zaharin 0,05-1 g%, ciclamat de sodiu, vanilin , cacao, siopuri de fructe, esen e de fructe (pentru suspensiile din medica ia pediatric ), uleiuri volatile: ment , anason (pentru suspensiile antiacide) etc. Zaharoza : aduce 4 cal/g ; ea este cauza cre terii cariei dentare i este evitat de pacien ii cu diabet. Sorbitolul are cam 1/2 din capacitatea de ndulcire a zah rului, m re te consisten a suspensiei ca i zah rul este adsorbit numai

Antioxidan i liposolubili
Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitoluen (BHT) Galat de propil Tocoferol Hidrochinona

6.2.2.9. Agen i sechestran i Sunt numi i i chelatan i. Prezen a ionilor metalici cauzeaz degradarea oxidativ a multor substan e medicamentoase i auxliare utilizate pentru prepararea suspensiilor. Ionii metalici au ac iune catalizatoare a proceselor de degradare. Prin chelatarea acstor ioni metalici liberi din formul ri, se mbun t e te calitatea suspensiilor. n cele mai multe cazuri, agen ii chelatan i reac ioneaz cu metalul i formeaz un complex metal-chelatant, blocndu-1. Pentru aceasta trebuie s : prezinte o configura ie steric i electronic adecvat n rela ie cu metalul; mediul nconjur tor: pH, t rie ionic i solubilitatea trebuie s conduc la formarea complexului. Viteza cu care se formeaz complexul metal-sechestrant depinde de viteza de ac iune a chelatantului. n suspensii se utilizeaz frecvent: acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) i s rurile sale; acidul citric, acidul glutamic, 8-hidroxichinolina. Cantitatea teoretic de agent sechestram necesar poate fi calculat sau stabilit de c tre formulator, n laboratorul de cercetare, n func ie de formula de suspensie.

salicilat de metil. Coloran ii sunt utiliza i n general pentru suspensiile pediatrice, de uz intern i pentru produsele cosmetice. La noi n ar , Ministerul S n t ii aprob utilizarea a trei coloran i: galbenul de tartrazin (E 102); orange S (E 110) i indigotina (E 132). Agen ii de parfumare se utilizeaz n produsele cosmetice ; mai frcvent sunt folosite parfumurile naturale: de trandafir, ment , lavand , iasomie, care sunt de fapt uleiuri volatile; dar i sintetice esteri organici ca: esen a de mere (esterii acidului izovalerianic); de ananas (butirat de etil); de iasomie (acetatul i propionatul de benzii) etc. sau combina ii de esteri. 6.2.2.13. Agen i osmotici Aeste substan e auxilare se utilizeaz limitat, numai pentru formularea suspensiilor injectabile i oftalmice, n scopul m ririi presiunii osmotice a vehicuelor. Astfel este cazul suspensiei injectabile de hidrocortizon, n care se adaug citratul de sodiu, care m re te presiunea smotic prin disocierea de ioni, n vehicul i cre te poten ialul zeta al particulelor suspendate, asigurnd stabilitatea. 6.2.2.14. Agen i de penetra ie Aceste substan e auxiliare sunt numite i promotori de absorb ie sau agen i de permeabilizare; se utilizeaz n suspensiile oftalmice i dermice. Ele au rolul de a reduce rezisten a la difuziune prin esutul ocular sau stratul cornos al pielii. Ca promotori de absorb ie ocular se folosesc: surfac-tan ii, EDTA, azonele, taurocolatul i taurodezoxicolatul de sodiu etc. (voi. 1, cap. XVII, pct. 6.2.2. - Medicamente oftalmice). Pentru produsele dermatologice se indic : DMSO (dimetilsulfoxidul), DMF (dimetilformamida), DMA (dimetilacetamida), azone, etanolul, NMP (l-metil-2-pirolidona), uleiurile volatile care sunt n studiu, n ultimii ani.
6.3. Materiale, recipiente i ambalare

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19.

20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

Pentru dozarea suspensiilor fluide i solide (reconstituibile) se utilizeaz recipiente i ambalaje fabricate din diferite materiale): sticl , plastomeri, aluminiu, staniol, o el inoxidabil, hrte i carton, simple sau tratate, complec i de hrtie cu plastomeri sau aluminiu etc. Propriet ile acestor materiale au fost descrise n voi. 1, cap. I, pct. 6.4. Condi onarea medicamentelor. Recipientele i ambalajele vor fi prezentate la tehnologia de fabricare a suspensiilor.
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. Adikwu M.U. : Suspending properties of Prosopis africane gum, STP Pharma Sei, 1994, 4, 2, pp. 139-144. Arnod P., Zuber M., Fontan J.E. : Les promoteurs d'absorbtion utilises par voie rectale et orale, STP Pharma, 1990, 6 (hors serie), pp. 48-56. Aulton M.E., Pharmaceutics. The science of dosage form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002. Banker G.S., Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, 2nd ed, M. Dekker Inc., New York, 2002. Barbre J.: Introduction en polymorphisme des mdicamnts, ed. Sant, Paris, 1984. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C.: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999.

32.

33.

34. 35.

36. 37.

active surface agents synthesized from D-glucose, STP Pharma Sei., 1995, 5, 4, pp. 316-323. Bilmeyer F.W.: Textbook of Polymer Science, 3rd ed Wiley Interscience, New York, 1984. Bottriaoux FR. : Les matieres premieres pour preparations magistrales. Ann. Pharm. Belg, 1990, 8/9, pp. 16-18. Britain H.G. : Raw materials, Drug Dev. Ind. Pharm., 1989, 15, pp. 2083-2103. Bustamante Martinez P.: Suspensiones, cap. 30, in: Fauli T. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422. Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990. Dittgen M., Durrani M., Lehmann K. : Acrylic polymers. A review of pharmaceutical applications, STP Pharma Sei., 1997, , 6, pp. 403-405. Etienne J.J., Phamduc T.L., Simonet L., Derbesy M. : New and unexpected cosmetic properties of perfumes. 20th IFSCC Congress, Cannes, 1989, vol. 1, pp. 53-64. Fauli I., Trillo C : Tratado de Farmacia Galnica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993. Florence A.T. : Materials used in pharmaceutical formulation, vol. 6, Blackwell Sei. Publ., 1984. Fromming K.H., Szejtli J. : Cyclodextrins in pharmacy, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 1994, cp. 8 Suspensions, pp. 152-153. Garret E.R.: A basic model for the evaluated and prediction of preservative action, J. Pharm. Pharmacol., 1996, 18, pp. 589-601. Gennaro A.R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 2005. Grecu I., Popovici N.: Substan e farmaceutice auxilare, ed. Facla, Timi oara, 1988. Grosse L. : Cellulose derivatives, STP Pharma Sei., 1990 6 (hors serie), pp. 83-86. Hiestand E.N. : The theory of coarse suspensions formulation, J. Pharm. Sei 1972, 61, pp. 268-272. Ilium R. : Chitosan and its use as a pharmaceutical excipient, Pharm. Res., 1998, 15, 9, pp. 1326-131. Jones B.E.: Colours for pharmaceutical products. Pharm. Technol. Int. Biopharm, 1993 5, 4, pp. 14-18. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7e edition, Ed. Masson, Paris, 1997. Martini M.C., Seiller M. : Actifs et aditifs en cosmtologie, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier, Paris, 1992. Mittal K.L., Lee K.W. : Polymer surfaces and inerfaces, characterization, modification and applicaton, VSP, Zeist, 1996. Montei J. : Rles passif et actif des substances auxiliaires, STP Pharma Sei., 1990, 6, pp. 45-47. Morgan S.M., Woodley J.F., Duncan R. : Alginates as drug carriers, covalent attachement of alginates to therapeutic agents containing primary amine group. Inter. J. Pharm., 1995, 122, 1/2, pp. 121-127. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Oral aqueous suspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Reconstituable suspensions, cp. 8, in Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, vol. 2, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 317-333. Parnham M.Y., Wendel A. : Phospholipids and liposomes, Nattermann Phospholipid GmbH Sei. Publ., nr. 2 august 1995. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in : The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 479-501. Pollock I. : Survey of colouring and preservatives in drug, Brit. Med. J., 1989, 229, pp. 649-651. Popovici Juliana, A. Caraman, S. Braha, Emanuela Popovici : Formularea i caracterizarea fizico-chimic a pastei de din i PellNicol. Rez. lucr. tiin. la al X-la Congres Na ional de Farmacie Cluj, 22-24 sept. 1994, pp. 42-43.

1994, 18, 4, pp. 84-86. 42. Seiller M., Martini M.C. : Formes pharmaceutiques pour application locale, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier, Paris, 1995. 43. Shirai Y., Sogo K., Yamamoto Y. : A novel fine system for masking bitter taste, Biolog. Pharm. Bull., 1993, 16, 2, pp. 172-174. 44. Swarbrick Y., Boy lan J.C : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Preservation of Pharmaceutical Prducts to salt forms drugs and absorbtion, M. Dekker Inc., New York, 1996. 45. Swarbrick, J.: Coarse dispersions, cp. 21, in: Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 2005. 46. Tiwary A.K., Panpalia G.M. : Influence of crystal habit on trimethoprim suspension formulation, Pharm. Res., 1999, 16, 2, pp. 261-265. 47. Zatz J.L., Berry J.J., Alderman D.A. : Viscosity-imparting agents in disperse systems cp. 4, in : Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems, vol. 2, ed. Lieberman H.A., RiegerM.M., Banker G.S., M. Dekerlnc, New York, 1989. 48. *** Armes et fragrances. Parfums, Cosmet. Aroms, 1992, 108, pp. 43-45! 49 *** Carbopol, high performance polymers for pharmaceuticals. Bulletin 17, B.F. Goodrich Co, Ohio, 2006, pp. 1-47. 50. *** European Pharmacopoeia, 4_th edition, Strasbourg, 2002. 51. *** Farmacopea Romn , ed. a X-a, ed. Medical , Bucure ti, 1993 i supl. 2001-2006. 52. *** FMC - Avicel RC-591, microcrystalline cellulose and carboximethylcellulose sodium, NF, BP, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions, FMC Corporation, Philadelphia, 1994, pp. 1-18. 53. *** Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Society of Great Britain, London, 1986. 54. *** Kollidon, polyvynylpropyrolidone for the pharmaceutical industry, BASF, Ludwigshafen, 5rd ed, may 2005. 55. *** Marine Colloid Carrageenan, general technology for pharmaceutical application and other application, FMC Corporation, Philadelphia, 1993. 56. *** Nisso Hydroxypropylcellulose, Nippon Soda Co., Ltd. Jaan, Tokyo, 2008. 57. *** Phospholipids in Cosmetic and pharmaceuticals. Rhne-Poulenc Rorer, Nattermann Phospholipids GmbH, Cologne, may 1998. 58. *** Thematic issue on chitosan in drug delivery systems, STP Pharma Sci., 2000, 10, 1, p. 1-120. 59. *** USP XXIII, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, 1993.

i care permit evitarea unei contamin ri ulterioare cu microorganisme. n cazul substan elor puternic active sau toxice, masa prelucrat sub form de suspensie nu trebuie s dep easc doza maxim pentru 24 ore". De asemenea, pentru prepararea n farmacie a suspensiilor se va ine seama de indica iile din ghidul na ional: Reguli de bun practic farmaceutic ", iar n industrie de Reguli de bun practic de fabrica ie", ct i de fi a de fabrica ie a produsului. n func ie de calea de administrare, particulele de substan medicamentoas insolubil a unei suspensii trebuie aduse la un anumit grad de diviziune; aceasta se poate realiza prin dou metode: divizarea substan ei medicamentoase pe cale fizic , prin diferite procedee de pulverizare, numit i metoda de dispersare; divizarea substan ei medicamentoase, pe cale chimic , prin diferite procedee de precipitare sau condensare, numit i metoda de precipitare. De aceea este foarte important pentru farmacist s stabileasc dac pulberea ce va trebui s fie suspendat are gradul de diviziune fin, adecvat, n scopul de a asigura o vitez minim de sedimentare ; pulberea din suspensie s fie inpalpabil i sistemul dispers s asigure o biodisponi-bilitate optim . Metoda cea mai frecvent utilizat n farmacie i n industrie o constituie prima metod de dispersare a particulelor solide fine, insolubile n vehicul i este larg ntrebuin at pentru prepararea suspensiilor orale i topice. Cea de a doua metod , dispersarea prin precipitare, este laborioas i complex i este utilizat foarte rar n farmacie, iar n industrie pentru fabricarea suspensiilor parenterale (ACTH, estradiol, protamin-zinc insulina).

7.1. Prepararea suspensiilor n farmacie

7. Tehnologia de fabricare a suspensiilor

Prepararea suspensiilor implic n primul rnd selectarea ingredientelor, n func ie de care se va alege metoda i echipamentul de fabricare adecvat, care s conduc la tipul de dispersie cerut: sistem dispers floculat sau defloculat. Suspensiile, ca i alte forme farmaceutice lichide se prepar n condi ii i cu aparatur asem n toare deosebindu-se dou direc ii principale : prepararea n farmacie i fabricarea n industrie, respectnd regulile generale indicate de FR X n monografia SUSPENSIONES, pentru formele orale i topice i n plus condi iile de la: Preparate parenterale, nazale, oftalice, otice. FR X prevede urm toarea metod general de dispersare : suspensiile solide, aduse la un grad de fine e corespunz tor scopului i modului de administrare, se disperseaz n mediu de dispersie lichid printr-o metod adecvat i se completeaz la masa prev zut (m/m).

Prepararea la receptur a suspensiilor este ast zi mai frecvent ntlnit n farmaciile de spital i policlinic (circuit nchis), dect n farmaciile publice (circuit deschis) datorit multiplelor forme industriale care sunt preferate de pacien i. La ora actual , n farmacie se prepar urm toarele tipuri de suspensii: suspensii magistrale; suspensi lichide ex tempore" din forme farmaceutice industriale; suspensii lichide ex tempore" din suspensii solide industriale (suspensii reconstituibile).
7.1.1. Spa ii de lucru i aparatura

Dotarea cu ustensile i aparatur a unei farmacii a fost prezentat n voi. 1, cap. I, pct. 5: Farmacistul distribuitor de medicamente". Se utilizeaz sticl ria de laborator, aparate, instrumente de cnt rit i m surat volume de lichid, mojare cu pistil, aparate electrice de pulverizare, agitatoare. Toate ustensilele i aparatura vor fi men inute ntr-o stare de cur enie perfect i func ionare corect .
7.1.2. Recipiente de condi ionare

Pentru condi ionarea primar a suspensiilor se pot folosi diferite recipiente de form i m rime variat , n func ie de consisten :

7.1.3. Fazele prepar rii suspensiilor lichide 7.1.3.1. Metode de dispersare Prepararea pe scar mic a suspensiilor este efectuat de farmacist, cu un minimum de echipament de lucru i cuprinde urm toarele tehnici de baz : verificarea re etei; alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru i de condi ionare primar i eventual selectarea unor substan e auxiliare care nu sunt prescrise n re et i pe care farmacistul trebuie s le adauge pentru a reliza o suspensie adecvat , stabil ; cnt rirea i m surarea lichidelor ; stabilirea ordinii de amestecare a componentelor; reducerea m rimii particulelor substan ei sau substan elor insolubile care se vor suspenda; amestecarea cu alte substan e auxiliare: - ad ugarea vehiculului; - eventual ad ugarea de umectan i; - ad ugarea de agen i de suspensie (dac este necesar); - stabilizarea sistemului dispers ; - ad ugarea de adjuvan i i aditivi: edulcoran i, con-servan i, aromatizan i, coloran i, care se dizolv n vehicul; transferul suspensiei n recipientul de condi ionare primar ; completarea cu vehicul la masa prev zut (m/m); aplicarea dopului (capac i subcapac), a etichetei; controlul organoleptic; p strare, eliberare la pacient. Re eta se verific dac a fost scris corect i cuprinde toate datele necesare. Dac formula magistral con ine substan e puternic active (Seperandum) sau toxice (Venenum) se vor verifica dozele terapeutice maxime; masa de substan prelucrat nu va dep i dozele terapeutice maxime pentru 24 ore (ex. fenobarbital, diazepam, cafeina, terpinhidrat, extract de opiu, tinctur de opiu). Modific rile vor fi nscrise pe re et . Farmacistul va alege metoda de preparare, ustensilele, aparatura, recipientele de condi ionare, eticheta. Cnt rirea i m surarea substan elor solide i a lichidelor se efectueaz dup regulile generale cunoscute. Reducerea m rimii particulelor (pulverizarea) M rimea indicat pentru particulele solide insolubile din suspensii este de ordin micrometric i variaz dup calea de administrare. n farmacie, dispersia ini ial a cantit ilor mici de substan e solide se efectueaz prin triturare n mojar. Se vor folosi mojare de capacitate mai mare dect volumul total al suspensiei, pentru a se putea efectua amestecarea ; acestea trebuie s aib pere ii poro i i pistilul cu baza plat , pentru a m ri suprafa a de pulverizare a substan ei medicamentoase. Pulverizarea substan elor solide se efectueaz prin opera ia de triturare-frecare, de la dreapta la stnga, circular, cu ap sare puternic , pe pere ii mojarului, pulberea aderent se deta eaz cu o cartel din celuloid i se readuce n centrul mojarului. Se.pot utiliza, pentru cantit i mai mari de substan e, i aparate de pulverizare mici, n sistem nchis, tip Komet. Dac pentru prepararea suspensiei se utilizeaz metoda de dispersare, vehiculul trebuie s fie ales n a a fel, nct faza solid s fie umectat i s se disprseze u or cu lichidul.

10 minute, nu toat odat , ci pe por iuni. Dac substan a de pulverizat dep e te 5g, dup tritu-rarea n mojar se indic , pentru omogenizarea particulelor, cernerea prin sitele VIII sau IX. Substan ele elastice sau volatile: acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se pulverizeaz prin intermediul unui lichid volatil: alcool sau eter n porpor ie de 10 %. Alte substan e ca: hidrocortizon, cloramfenicol se pulverizeaz tot cu mediu lichid : apa (sau parafin lichid n cazul cloramfenicolului). Pentru substan ele solide insolubile hidrofobe care au tendin a de flotare, datorit aerului adsorbt la suprafa a particulelor n urma pulveriz rii, cum ste cazul la: bar-biturice, sulfamide, sulf, anestezin , hormoni steroizi, antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de bismut, c rbune, fenacetin , pentru o dispersare uniform se indic ad ugarea unui agent umectant 0,5-1 g% pentru 1 g substan insolubil , ca : alcool, glicerol, surfactan i care scad tensiunea interfacial solid/lichid. Treapta urm toare depinde de faptul c particulele defloculate ob inute n urma umect rii trebuie suspendate ntr-un vehicul newtonian sau nenewtonian, pentru a ob ine o suspensie defloculat sau floculat ; aceasta depinde de calea de administrare. Astfel se pot alege dou metode de preparare: I. substan a pulverizat se tritureaz direct cu vehiculul de tip newtonian (ap , solu ii hidroalcoolice, glicerol, alcool etc.); n acest caz, particulele defloculate sunt suspendate individual, ele sedimenteaz lent, dup m rime i n timp sdimentul format se poate cimenta. Se ob ine un sistem dispers defloculat n vehicul newtonian ; aceast metod se utilizeaz destul de rar. II. a doua metod cuprinde trei variante, care au n comun etapa preliminar de dispersare a particulelor solide pulverizate i umectate n mediul lichid pentru a ob ine o dispersie uniform de particule defloculate; aceste trei c i alternative au fost descrise la flocularea controlat i au fost sistematizate n fig. 19 : 1. prima metod const n suspendarea particulelor defloculate (pulverizate i umectate) ntr-un vehicul structurat ; pe aceast cale se ob in particule individuale, care sedimenteaz lent, dar rareori sunt complet suspendate. Se ob ine un sistem dispers defloculat n vehicul nenewtonian structurat. Aceast cale se utilizeaz pentru suspensiile orale, topice, oftalmice (n farmacie i industrie) i injectabile (n industrie). Este metoda frecvent folosit . Practic, se procedeaz astfel: substan a medicamentoas se pulverizeaz , se adug agentul umectant, apoi agentul de dispersie (viscozifiant structurat) i n final vehiculul, n por iuni mici, omogeniznd continuu. Suspensia se transfer n recipientul de condi ionare primar i se completeaz cu vehicul la masa prev zut (m/m). 2. n aceast metod , peste substan a pulverizat umectat i suspendat ntr-o por iune de vehicul (se ob in particule defloculate) se adaug un agent floculant pentru a produce o suspensie floculat ca produs final. Se ob ine un sistem, dispers floculat n vehcul newtonian. Aceast cale nu este frecvent utilizat n practic , deoarece flocoanele sedimenteaz rapid i se formeaz un sediment clar. 3. n mod obi nuit, la suspensia floculat (metoda anterioar ) se adaug i un agent de suspensie cu propriet i de vehicul structurat. Particulele floculate sunt astfel mai bine suspendate dect particulele defloculate n vehiculul structurat (metoda 1), adesea neconducnd la o separate notabil , avnd un sediment foarte mare. Dup agitare, suspensia devine fluid i poate fi u or turnat

Solu ia apoas a agentului de dispersie - vehiculul structurat se va prepara anerior, cu 24 ore, nainte de utilizare. n general, n suspensiile de uz extern, ce con in peste 20% substan e insolubile, nu se mai adaug agen i de suspensie i uneori nici agen i de umectare. Alternativ, agentul de suspensie (n general solid) poate fi triturat n mojar cu substan a medicamentoas insolubil pulverizat i apoi se adaug cantitatea de agent umectant: alcool, glicerol i, n final, se adaug o cantitate de vehicul, se omogenizeaz . Amestecul se transfer n recipientul de condi ionare primar i se completeaz la masa prescris cu vehicul (m/m). Alte componente solubile asociate pot fi dizolvate ntr-o por iune de vehicul care este ad ugat n final. Natura i cantitatea agen ilor: umectant i de suspensie (viscozifiant) folosi i se vor men iona pe re et . Recipientul de condi ionare primar este ales cu o capacitate mai mare dect volumul de suspensie, pentru a permite agitarea i redispersarea fazei solide sedimentate. Se aplic dopul (capac i subcapac) i eticheta cu men iunea : A se agita nainte de ntrebuin are!, iar acolo unde este cazul se va nscrie i termenul de valabilitate (suspensiile cu antibiotice). Suspensiile magistrale au o perioad de valabilitate relativ scurt i trebuie s se prepare la cerere, pe baza re etei prescrise de medic. n final, se controleaz aspectul suspensiei i al recipientului de condi ionare. n farmacie, suspensile se p streaz n recipiente bine nchise, ferite de lumin , la loc r coos (la o temperatur de 8-15 C); cele cu antibiotice la +4 C (n frigider). Metoda de dispersare este procedeul cel mai important de preparare a suspensiilor. Procesul de dispersare apare ca rezultat al reducerii m rimii particulelor prin pulverizarea substan ei medicamentoase solide, insolubile. 7.1.3.2. Metode de precipitare Suspensiile se pot repara i prin divizarea substan ei medicamentoase printr-o a doua metod care const n suspendarea ei prin precipitarea solidului insolubil n particule fine ntr-un mediu lichid. Se utilizeaz trei metode de preparare: 1. precipitarea substan ei medicamentoase din solven i organici. Substan ele medicamentoase insolubile n ap se dizolv ini ial n solven i organci miscibili cu apa ca: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, dup care se adaug vehiculul apos ce con ine i agentul de suspensie. n practic se asociaz frecvent solu ii alcoolice sau hidroalcoolice cu solu ii apoase. Prin diluarea alcoolului se produce separarea din solu ie a substan ei insolubile n ap , de exemplu, camfor, mentol etc. n diferite re ete magistrale, fenomenul de precipitare se ntlne te i la amestecarea unor solu ii extractive alcoolice (tincturi, extracte fluide), cu solu ii apoase, cnd se ob ine un precipitat foarte fin. 2. precipitarea substan ei prin reac ie de schmb dublu Aceast metod este foarte pu in utilizat n practica farmaceutic , deoarece implic factori chimici; de exemplu, formarea polisulfurii de zinc, prin amestecar sulfatului de zinc i a solu iei de sulfura de potasiu, cnd precipit sulfura de zinc sau prepararea regeneratorului de p r cu clorur de plumb, precipitat foarte fin, coloidal, rezultat n urma reac iei dintre acetatul de plumb i clorura de amoniu.

suspensii injectabile defloculate de: estradiol, ACTH, insulina retard. 7.1.4. Prepararea ex tempore de suspensii lichide din forme
farmaceutice industriale solide

Medicamentele industriale fabricate n form solid de: comprimate, granule i capsule nu pot fi prescrise pentru unii pacien i. Uneori este necesar ca n absen a unui produs industrial lichid farmacistul s prepare ex tempore" fomul ri lichide folosind medicamente industriale solide, din diferite cauze: imposibilitatea pacientului de a ingera forma sold : copii sub 3 ani i persoanele n vrst ; sau pentru a prepara un produs pentru diferite c i de administrare (colir, pic turi pentru nas sau ureche etc. tip suspensie). Dac este necesar s se prepare o suspensie lichid din comprimate sau capsule, aceast form farmaceutic se va ob ine dac substan a medicamentoas con inut de aceste produse este insolubil n ap . Prepararea suspensiei implic sf rmarea comprimatelor sau deschiderea capsulelor i utilizarea con inutului lor; suspensia va con ine mpreun cu cantitatea de substan medicamentoas i substan e auxiliare, cae nu sunt toate nscrise pe eticheta produselor. O dificultate pentru farmacist o constituie lipsa de infoma ii privind stabilitatea substan ei medicamentoase. Solubiltatea pentru majoritatea substan elor medicamentoase este dat n literatur , dar pentru unele substan e auxiliare nu este cunoscut . Substan ele auxiliare insolubile pot include agen i: dezagregan i, lubrifian i, aglutinan i, diluan i, coloran i, de acoperire etc. Este preferabil s se utilizeze comprimate care nu sunt acoperite sau, dac sunt, s prezinte un nveli solubil n ap . Comprimatele sau con inutul capsulelor se pulverizeaz fin n mojar i se umecteaz cu o cantitate mic de glicerol sau de vehicul. Se poate ad uga i un agent de dispersie (viscozifiant) ca : tragacanta, guma arabic , alginat de sodiu, ca pulbere sau ca mucilagii. n cazul unei suspensii orale se utilizeaz un vehicul apos aromatizant i edulcorat. Extinderea formul rii depinde de pacientul c reia i este destinat suspensia. De exemplu, o suspense lichid pentru nou-n scu i nu trebuie s includ : conservan i, coloran i, aromatizan i i alcool din cauza poten ialului fiec rei substan e de a cauza efecte adverse acute sau cronice. Din aceast cauz suspensia poate avea gust nepl cut i se va administra cu un tub, direct n stomac. De asemenea, alcoolul alteraz func ia ficatului la nou-n scut, cauznd irita ie gastric i efect de depresie neurologic , a a nct el trebuie s fie omis categoric din formul rile ex tempore pentru nou-n scu i i copii. De aceste probleme se va ine seama i la persoanele n vrst sau pentru pacien ii care mai primesc i o alt medica ie cu depresive ale sistemului nervos central. Conservan ii pot produce efecte adverse la copii n scu i nainte de termen, de exemplu, alcoolul benzilic nu trebuie introdus n suspensii deoarece cauzeaz sindromul de respira ie ntrerupt (gfit), caracterizat de o deteriorare a unor multiple sisteme i organe i eventual moarte. Propilenglicolul poate fi de asemenea implicat n cauza unor probleme ca: amor eal , atac de apoplexie la nou--n scu i.

Dac substan a medicamentoas din capsule sau comprimate nu este stabil n vehiculul apos i hidrolizeaz este necesar prepararea suspensiei astfel: comprimatele sunt sf rmate i divizate n doze exacte; n capsule de hrtie; pacientul va introduce cte o doz ntr-un flacon de sticl sau pahar, va ad uga cantitatea de ap sau alt lichid potrivit, va agita suspensia i o va administra imediat.
Ex. pentru prepararea unei suspensii din comprimate se indic urm toarele vehicule, care se tritureaz cu comprimatele pulverizate: metlceluloz 20, 0,75 g, nipagin 0,10 g, propilenglicol 2 ml, ap 60 g i sirop la 100 ml; glicerol 10 ml i sirop simplu la 120 ml. Aceste vehicule pot men ine suspensia stabil timp de 14 zile. Astfel de vehicule se utilizeaz pentru suspensii preparate din comprimate de: prednison, diazepam, ketoconazol, rifadin, clorhidrat de propranolol, cimetidin , care sunt stabile chimic chiar dou luni la temperatura camerei i 4 luni la frigider ( + 4 C).

tuburi din metal (aluminiu); tuburi din plastomer opac ; sa e e din hrtie (unidoze); plicuri din hrtie simpl sau asociat cu plastomeri (unidoze); pentru pic turi pentru ochi, nas, ureche : recipiente din sticl sau plastomer, de capacitate mic , prev zute cu sistem de picurare (acestea au fost descrise la monografiile respective); pentru uz parenteral: fiole sau flacoane din sticl de tip I (neutr , borosilicat), sliconate n interior (voi. 1, cap. XVIII, pct. 7.3.1. Medicamente injectabile).

7.2.3. Fazele procesului tehnologic n industrie se fabric urm toarele tipuri de suspensii: suspensii fluide; suspensii solide (uscate sau reconstituibile); suspensii cu eliberare sus inut ; suspensii semisolide (paste de din i). 7.2.3.1. Suspensii fluide Acestea reprezint cea mai mare parte din suspensiile fabricate prin cele dou metode : de dispersare a substan ei medicamentoase sau de precipiare. I. Metoda de dispersare Cea mai frecvent utilizat pentru suspensiile orale i topice este metoda de dispersare a substan elor medicamentoase aduse sub form de particule foarte fine n vehicul, printr-o pulverizare prealabil ; pentru suspensiile injectabile i oftalmice, se prefer metodele de precipitare controlat a substan elor medicamentoase. i n industrie se recurge la una din cele trei metode de ob inere a suspensiilor defloculate sau floculate, determinate de propriet ile substan ei medicamentoase, ct i calea de administrare; aceste c i au fost descrise la flocularea controlat fig. 19: suspensii defloculate n vehicul structurat (nenewtonian); suspensii floculate n vehicul newtonian; suspensii floculate n vehicul structurat (nenewtonian). Toate aceste trei metode impun dispersarea uniform a particulelor defloculate ntr-un vehicul adecvat. n general, se prefer cea de a treia cale, a unei flocul ri controlate n vehicul structurat, pentru suspensiile orale i topice (piele i mucoase). Pentru fabricarea unei astfel de suspensii sunt necesare urm toarele faze: livrarea materiilor prime; cnt rirea sau m surarea materiilor prime; pulverizarea substan elor; umectarea particulelor pulverizate ; prepararea anterioar a vehiculului structurat i ad ugarea lui peste faza solid insolubil de substan pulverizat i amestecarea; ad ugarea altor adjuvan i n formulare i omogenizarea amestecului; dezaerarea i completarea cu vehicul la masa final (m/m, m/v); omogenizarea final a suspensiei; stocarea intermedia ; control de calitate ; transferul i repartizarea n recipiente ; nchidere; ambalarea recipientelor; n fig. 31 este redat fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor prin dispersare. Fazele 1-2 Livrarea materiilor prime; cnt rirea substan elor solide i m surarea lichidelor.

7.1.5. Suspensii lichide ex tempore"preparate din suspensii solide

industriale (produse reconstituibile)

Industria de medicamente fabric i suspensii solide sub form de: pulberi, granule, comprimate, asocieri de pulberi cu granule, n special pentru substan ele medicamentoase insolubile i instabile n mediu apos ca: anti-botice i sulfamide, condi ionate n recipiente cu volum mai mare, care necesit ad ugarea apei sau a unui vehicul adecvat, pn la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea suspensiei. Aceast opera ie poate fi efectuat n farmacie nainte de a elibera suspensia pacientului sau chiar de c tre pacient, la domiciliu. n aceste suspensii, folosirea agen ilor floculan i este mai pu in frecvent ntrbuin at , dar prin procesul de fabricare, produsul industrial con ine, pe lng substan a medicamentoas i substan e auxiliare: modificatori de pH, agen i de suspensie, umectan i, conservan i, edulcornd, coloran i, aromatizan i. Suspensiile reconstituite de farmacist sau de c tre pacient au de obicei o perioad de valabilitate scurt , maximum 14 zile.
7.2. Tehnologia de fabricare i condi ionare a suspensiilor n industrie

Produc ia industrial i marketingul suspensiilor cuprind urm toarele etape: achizi ionarea materiilor prime, a articolelor de condi- onare i depozitarea lor; fabricare i condi ionare ; controlul calit ii produsului finit; expedi ia produselor din fabric ; depozitare; distribu ie; controlurile corespunz toare. Fabricarea suspensiilor ca forme lichide se preteaz la un proces tehnolgic automat i computerizat; se respect regulile generale din FR X, din ghidul na ional: Bun practic de fabrica ie, G.M.P., fi a de fabrica ie inclus n dosarul fiec rui produs industrial. Suspensiile se fabric n cantit i mari, divizate n loturi ( arje) de fabrica ie. 7.2.1. Spa ii de produc ie Pentru suspensii sunt necesare acelea i spa ii de produc ie ca i pentru alte forme lichide; acestea cuprind n mare compartimentele de : depozitare, fabricare i condi ionare, ambalare, expedi ie.

diferite aparate de pulverizare; pulverizarea se efectueaz n mediu uscat sau n mediu lichid. n multe suspensii farmaceutice, diametrul particulelor este cuprind ntre 1 i 50 pm. Metodele de pulverizare includ diferite procedee de producere a particulelor mici, uniforme : micropulverizarea n stare solid ; micropulverizarea n stare lichid ; uscarea prin atomizare (spray); micropulverizarea cu energie fluid (micronizare). Micropulverizarea n stare solid se efectueaz prin: impact sau lovire ; frecare; combinarea metodelor de impact i frecare. Aceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile, mori cu val uri etc, ce func ioneaz cu vitez mare de lovire sau frecare a materialului realiznd o pulverizare fin ; unele dispozitive sunt prev zute cu site, care produc separarea particulelor pe dimensiuni. Pulverizarea se efectueaz deseori n etape, schimbnd utilajul. Morile centrifugale realizeaz n general particule de 0,1 mm, iar morile coloidale i micronizoarele, de 20 pm. Prin pulverizare rareori se ob in particule mai mici de 10 pm; distribu ia de m rime este uzual de 10-50 pm; acestea sunt potrivite pentru cele mai multe suspensii. Pulverizarea pe cale umed conduce la particule cu diametrul de 1-30 pm. Cel mai bine este s se pulverizeze substan le prin micronizare. Procedeele de micronizare sunt preferate pentru pulberile care se aduc n suspensie n momentul utiliz rii. Dezavantajul micropulveriz rii const n apari ia de sarcini electrice pe suprafa a particulelor; pulberile devin puternic electrizate, ceea ce complic opera iile ulterioare, datorit cre terii activit ii superficiale ; prin micronizare nu se produce acest fenomen. Micropulverizarea n mediu lichid Se efectueaz cu ajutorul morilor cu bile din sticl ; n dispozitiv sunt introduse mpreun : produsul solid, lichidul i bilele. n acest caz se va ine seama de capacitatea aparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid, cantitatea de lichid, densitatea diferitelor elemente, viteza de rota ie i durata opera iei. n fiecare caz, ace ti parametri se vor determina cu precizie pentru a avea o m run ire totdeauna identic de la o arj de fabricare la alta. Procedeul se aplic pentru a produce particule mai mici de 5-10 pm. Ca dezavantaj i n aceast metod , suprafa a pulberii se ncarc cu sarcini electrostatice, ceea ce conduce la o colectare dificil , iar echipamentul de produc ie i sursa de energie fluid sunt foarte scumpe. Prin tehnica usc rii prin atomizare (uscare prin nebuli-zare sau spray) se ob ine o pulbere fin cu o curgere liber . Morile cu energie fluid (micronizare) ac ioneaz prin procedee combinate : de impact i frecare asupra particulelor ; aceste dispozitive func ioneaz cu aer comprimat (moara cu jet); materialul solid este pulverizat ntr-un curent de fluide gazoase cu vitez foarte mare; acesta supune particulele la o accelera ie foarte crescut , care produce coliziuni intraparticulare foarte violente, al c ror impact produce divizarea cristalelor.

se recurg la omogenizatoare : mori coloidale omogenizatoare cu filiere, cu ultrasunete etc. Eficacitatea acestor aparate se manifest esen ial n dezagregarea aglomeratelor de particule microfine i nu pentru micronizarea cristalelor ca atare. Faza 4 Umectarea particulelor de substan pulverizat Acest proces este necesar n cazul substan elor insolubile hidrofobe, pentru a nfrnge for ele de atrac ie dintre particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate n uma pulveriz rii avansate (micropulveriz rii). Umectarea se efectueaz n general cu o cantitate minim de surfactant anionic sau neionic. Se poate utiliza i o solu ie concentrat a uni agent surfactant n vehiculul cu care se va prepara suspensia. Pentru o umectare optim , suspensia poate fi trecut prin moara coloidal (tip Gaulin). De asemenea, pentru umectare, se mai pot utiliza alcoolul, glicerolul, care disperseaz particulele i facliteaz penetrarea vehiculului n interiorul masei de pulbere. O alt metod prevede ca substan a medicamentoas s fie dispersat prin ad ugare de ap , sub agitare u oar sau cu amestec de ap -glicerol care con ine i agentul umectant. Faza 5 Prepararea vehiculului structurat i ad ugarea lui peste substan a pulverizat Pentru prepararea suspensiilor se utilizeaz ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau n amestec, uleiurile vegetale etc. n cazul majorit ii suspensiilor se folosesc vehicule structurate, pentru a ob ine suspensii floculate. Vehiculele structurate se vor prepara, n general cu 24 ore naintea prepar rii suspensiei, pentru a da posibilitatea structur rii re elei macromoleculare. Vehiculele structurate sunt solu ii coloidale apoase de agen i viscozifian i: hidrocoloizi, gume, argile, singure sau n amestec. Dispersarea uniform a hidrocoloizilor sau a argilelor n ap este cheia prepar rii rapide a vehiculului. Este preferat un mediu cald pentru hidratarea hidrocoloizilor sau a argilelor, deoarece are loc mai rapid dect la rece; totu i nu to i hidrocoloizii necesit un mediu cald. Dac hidrocoloidul uscat (pulbere, granule) este dispersat adecvat n vehicul, solu ia coloidal poate fi preparat n timp scurt. Argilele totu i se hidrateaz ntr-un timp mai lung. n cazul n care se lucreaz la scar mare, este preferabil s se prepare mai nti o dispersie concentrat a agentului de suspensie, Aceast dispersie este realizat cel mai bine prin ad ugarea hidrocoloidului, lent, n vehicul, sub amestecare. n general, se utilizeaz amestec toare cu palete sau tip turbin , ca cele folosite pentru emulsii. Aceast etap este foarte important , deoarece este necesar s se rup complet toate aglomeratele de pulbere. Dac acestea nu a fost rupte, atunci suprafa a fiec rui aglomerat poate gelifica i formeaz un strat de gel-barier care mpiedic continuarea hidrat rii i pulberea va r mne neumectat la interior. O forfecare foarte intens , totu i, poate distruge structura polimeric a agentului de suspensie, de aceea trebuie s se aplice o forfecare moderat , dup care dispersia va fi l sat n repaus pentru o hidratare complet . Aceast hidratare poate fi instantanee sau n cazul tragacantei de mai multe ore. O bun dispersie se realizeaz prin utilizarea de mixere cu forfecare nalt sau cu ejector:

Fig. 32. Instala ie KELCO cu plnie i ejector de amestecare

(PATEL N.K. - 1986). 1. plnie; 2. mixer cu vitez mare 1700 r.p.m.,; 3. linie de alimentare cu ap ; 4. dispersor; 5. nivelul final al apei; 6. nivelul ini ial al apei; 7. eliminarea suspensiei

 dispersia amestecului uscat: adesea formula con ine diferite componente solubile n ap ca: zaharoz , acid citric, acestea sunt amestecate cu hidrocoloidul i vor facilita dispersarea sa; peste amestec se adaug ap , ncet, sub agitare continu i n scurt timp se va ob ine o dispersare i o hidratare bun . un alt procedeu prevede ca guma s fie stropit cu o solu ie n alcool sau aceton a agentului de umectare; de exemplu, 0,4% docusat de sodiu este suficient s faciliteze umectarea i hidratarea gumei are loc mai rapid. Dup prepararea vehiculului, acesta este l sat n repaus, de obicei 12-24 ore pentru structurare, apoi este ad ugat peste substan a sau substan ele medicamentoase. n cazul unor substan e puternic hidrofobe, umectarea poate fi facilitat prin amestecarea sub presiune redus , procedeu care are avantajul de a produce dezaerarea suspensiei i-i amelioreaz aspectul. Faza 6 Ad ugarea altor adjuvan i de formulare i omogenizarea amestecului n continuare, n amestec se pot ad uga celelalte componente asociate: antioxidan i, chelatan i, conservan i, coloran i, parfumuri, fie direct n vehicul, fie printr-o dizolvare prealabil , ntr-un cosolvent adecvat. n general, conservan ii din grupa parabenilor, parfu-murile i antioxidan ii necesit o dizolvare prealabil ntr-un solvent ca : alcool, propilenglicol, nainte de a fi introdu i n mediul apos. Timpul i temperatura la care se adaug adjuvan ii depind de proprit ile lor fizico-chimice. Parfumurile, de exemplu,, se vor ad uga ntotdeauna la temperatura camerei i n finalul procesului de fabricare. Omogenizarea final va asigura dispersia complet a substan elor n suspensie i va conduce la un produs adecvat. Faza 7 Dezaerarea i completarea la volumul final Datorit agit rii, suspensia include o cantitate mare de aer, care va avea o influen negativ asupra produsului final, ca i n cazul emulsiilor: va afecta culoarea, densitatea, volumul final, propriet ile reologice, dozarea substan ei active, ct i stabilitatea fizicochimic , n timpul depozit rii. De aceea, pentru eliminarea aerului nchis, n suspensie, n aceast etap este necesar s se aplice vidul. Se completeaz cu vehicul la masa prev zut (m/m, m/v). Faza 8 Omogenizarea final a suspensiei n final, suspensia necesit o ultim omogenizare. Ad ugarea agen ilor de suspensie, pentru a cre te visco-zitatea, de exemplu, carboximetilceluloza sodic m re te dificultatea de amestecare. Echipamentul de produc ie trebuie s aib capacitatea de a amesteca materialul viscos, dar o agitare excesiv produce nc lzirea i poate hidroliza agentul polimeric, de suspensie. De cele mai multe ori, suspensia complet este trecut prin moara coloidal - sau prin omogenizator pentru a Diferite alte tipuri de omogenizatpare au fost descrise n cap. XXI - Emulsii. Se poate utiliza i un echipament cu ultrasunete. Ultrasunetele reduc m mrimea particulelor numai dac se adaug surfactan i cu valoarea HLB mare. Dac se utilizeaz ca aditivi astfel de agen i, particulele sunt dispersate rapid i sunt nconjurate complet de lichid. Deoarece ultrasunetele i ocul cavita iei sunt transmise particulelor prin mediul lichid, ntr-o suspensie cu o substan medicamentoas n cantitate mic nu se poate ajunge la o reducere acceptabil a m rimii acestora ca n metoda pulveriz rii.

Fig. 33. Omogenizator industrial cu vitez nalt , pentru fabricarea suspensiilor i a emulsiilor (Kay
International Inc.)

O agitare excesiv sau o temperatur nalt poate produce o distrugere ireversibil a materialului polimeric, ca gumele, la care voscizitatea sufer mic or ri. Faza 9 Stocarea intermediar ; controlul de calitate Din containerele de fabricare, suspensia estre transferat n containere de stocare, prev zte cu rotile i capac n vederea umplerii recipientelor. Depozitarea are loc la temperatura camerei, pentru cteva ore. n acest timp se efectueaz o serie de controale ca: pH, densitatea, m rimea particulei, aspctul etc, pentru a garanta calitatea suspensiei. Faza 10 Transferul i repartizarea suspensiei n recipiente; nchiderea Suspensia este introdus , cu ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) n plnia de dozare a ma inii. Dup cum s-a prezentat la solu ii, exist trei categorii de echipamente de umplere a fluidelor: prin gravita ie; sub presiune; sub vid. Tipul echipamentului de umplere care se alege va depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele mai vscoase sunt repartizate cu echipamente care lucreaz sub presiune sau cu vid, la volumul prev zut. Produsele mai pu in vscoase pot fi repartizate cu echipamente, prin gravita ie. Selctarea recipientelor depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele mai vscoase sunt repartizate n flacoane, cu deschidere larg , prin cnt rire individual i aplicarea capacelor. Diferitele ma ini automate de repartizare n recipiente au fost prezentate i n capitolul XXI - Emulsii. Dup aceasta urmeaz ambalarea i aplicarea etichetei pe fiecare recipient (realiznd i marcarea). Recipientele sunt ambalate individual n cutii de carton pliate, inscrip ionate specific sau n grup, mpreun cu prospectul produsului. Recipientele vor fi nso ite de o linguri dozatoare, cu o capacitate de 5 ml, o mensur gradat n ml sau alte tipuri de m sur , n capacul flaconului. n plus, se aplic eticheta cu men iunea: A se agita nainte de ntrebuin are ! " sau dup caz : Nu se aplic pe pielea lezat ! ". Produsele sunt grupate n pachete i ambalate n hrtie, pe care se aplic eticheta. Pachetele sunt acoperite cu folii transparente etirabile i retractibile la cald. Odat cu aceasta se realizeaz i sterilizarea suprafe lor expuse, ale cutiilor cu recipiente.

; se adaug i alte substan e auxiliare care necsit s fe aduse ntrun sistem dispers ct mai diluat posibil; solu iile concentrate pot produce reac ii sau precpitate la suprafa a lichid a fazei continue; se controleaz ca vehiculul s men in ingredientele solubile n solu ie ; pot ap rea precipitate dac vehiculul nu dizolv ntreg solutul; se va utiliza suficient ap pentru a dispersa u or i a hidrata agentul de suspensie - hidrocoloizii; dac suspensia con ine mai multe substan e active, acestea trebuie s fie compatibile ; se va utiliza o cantitate suficient de materii prime n exces (330%) pentru a compensa eventualele pierderi din timpul fabric rii i a men ine concentra ia declarat a produsului, pe toat durata de valabilitate ; dac este necesar o nc lzire prelungit , se vor evita pierderile mari de ap ; se va evita o forfecare excesiv i o temperatur nalt , pentru a nu depolimeriza coloidul, s nu hidrolizeze substan a medicamentoas sau conservan ii; aromatizan ii (ca uleiuri volatile) pot fi ad uga i mai bine n vehiculul suspensiei, dac arja este n final procesat prin moara coloidal ; se proceseaz masa final de suspensie prin moara coloidal pentru a asigura dispersarea substan ei medicamentoase ; prin aceasta aglomeratele mai laxe vor fi rupte ; se supune suspensia la dezaerare. Suspensia poate con ine cantit i mari de aer din timpul pulveriz rii i amestec rii componentelor; o astfel de suspensie nu este satisf c toare; se efectueaz diferite controale: aspect, pH, densitate, viscozitate etc. ; regulile GMP impun ca procesul de fabricare s fie validat i reproductibil. II. Metode de precipitare Este incontestabil c apropierea ideal de micronizare o constituie studierea celor mai bune condi ii de cristalizare pentru ob inerea de particule microfine n stadiul de fabricare a materiilor prime. Dar acest aspect este adesea neglijat de fabrican ii de materii prime, pentru care n timpul sintezei de substan e medicamentoase sunt n general preponderente purificarea i randamentul. n aceste metode, divizarea substan ei medicamentoase se efectueaz prin precipitarea solidului n particule fine ntr-un mediu lichid. Toate reac iile de precipitare se pot utiliza, dar pentru a ob ine particule de fine ea i forma cristalin determinat se va opera n condi ii definite riguros de: agitare, concentra ie, temperatur i timp. Se va urm ri o cristalizare controlat : se poate prepara o solu ie suprasaturat , care se va r ci rapid sub agitare ; aceasta cauzeaz formarea de mul i nuclei i multe cristale. Unele substan e medicamentoase pun probleme specifice formulatorului: existen a diferitelor forme polimorfe, care creeaz dificult i. n multe cazuri, forma polimorf mai pu in stabil dar mai solubil trece ntr-o form stabil . Temperatura, cristalizarea din diferi i solven i, viteza de r cire sunt factori importan i pentru ob inerea polimorfului dorit i controlul vitezei de formare a cristalelor. n concluzie : parametrii cei mai imprtan i care trebuie s fie urm ri i, pentru a ob ine particule microfine sunt:

medicamente pentru a ob ine substan e insolubile, care vor fi formulate ca suspensii injectabile i oftalmice. Dac industria chimic nu furnizeaz materii prime micronizate este posibil ca la nivel de formulare i fabricare s se recristalizeze substan a medicamentoas . Astfel substan ele insolubile n ap pot fi precpitate prin dizolvarea lor ntr-un solvent organic miscibil cu apa i ad ugarea fazei organice n mediu apos, sub agitare. Ex. de solven i organici utiliza i: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol. De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este cristalizat dintr-o solu ie de propilenglicol, ntr-o solu ie apoasa, care con ine i restul componentelor formulate m suspensia de uz oral sau injectabil. n aceast metod , factorul important este m rimea particulei dac este o form polimorf sau se ob ine un cristal hidratat. De exemplu, cnd prednisolonul este precipitat dintr-o solu ie de metanol apoas sau de aceton -ap se oo m diferite forme: precipitarea metanolic formeaz un sesquihidrat cnd este uscat, n timp ce precipitarea din aceton conduce la un produs cristalin, ahidru, metastabil; numai prima form este u or suspendabil n ap . Pe lng influen a solventului asupra caracterelor cristalelor mai pot fi lua i n considerare urm torii factori: posibila preparare n condi ii sterile; includerea inerent de solvent organic n precipitat i, ca urmare, toxicitatea; raportul dintre volumele fazei organice i apoase; viteza i metoda de ad ugare a unei faze peste alta; controlul temperaturii: viteza de r cire i condi iile de uscare a cristalelor; sp larea precipitatului; metoda de uscare a precipitatului: sub vid sau cu convec ie for at a aerului, liofilizare ; realizarea de particule cu m rimi ntr-un domeniu ngust care este indicat pentru : - terapia parenteral : 5-80 pm (40 um); - terapia oftalmic : 25 pm; - inhala ii: 1-5 um; dac sunt prea mici, particulele vor fi eliminate prin expira ie; dac sunt prea mari ele nu pot p trunde la nivelul pl mnilor i nu pot fi adsorbite ; este necesar o combinare a precipit rii sterile cu micro-nizarea, uscarea, strilizarea cu oxid de etilen i redis-persarea steril . 2. Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie Este una din cele mai rapide metode, care se aplic pentru prepararea industrial a suspensiilor injectabile cu substan e medicamentoase a c ror solubilitate depinde de valoarea pH-ului. De exemplu, suspensia de estradiol pate fi preparat prin schimbarea pH-ului solu iei sale apoase; estradiolul este rapid solubil n solu ii de alcali ca hidroxidul de sodiu sau de potasiu. Dac se prepar o astfel de solu ie de estradiol i se adaug n ea solu ii acide slabe ca acidul citric sau acetic, n condi ii sub agitare, se ob ine un precpitat de estradiol foarte fin. Tipul de cristale sau forma polimorf depind de: concentra ia acidului sau bazei, de gradul i tipul lichidului din sistemul dispers. Suspensia injectabil de insulina, de asemenea, poate fi preparat prin modificarea pH-ului. Insulina are punctul izoelectric la pH = 5. Cnd este amestecat cu o protein bazic , a a ca protamina, va fi precipitat rapid, dac pH-ul se afl ntre punctele izoelectrice ale celor dou componente, de exemplu, la pH = 6,9-7,3. Pentru a retarda absorb ia se prepar protamin-zinc insulina, care con ine n exces o cantitate de zinc.

preungirea ac iunii ACTH. Prin aeste dou metode de preparare a suspensiilor gradul de suprasaturare este determinat prin procesul de nucleare i cre terea cristalelor, apoi suprasaturarea ini ial scade. Astfel, gradul de suprasaturare modific ntregul proces i nu este constant nici viteza de formare a nucleilor i nici cea de cre tere a cristalelor; de aceea distribu ia m rimii particulelor este variabil . Gradul de suprasaturare i viteza de nucleare sunt mai mari la nceputul procesului, a a nct cristalele formate ini ial devin mai mari din cauz c ele sunt expuse la o solu ie suprasaturat . Se pare deci c atunci cnd se folosesc solu ii mai pu in concentrate, distribu ia m rimii particulelor este mai complex dect n solu iile mai concentrate. 3. Cea de a treia metod de precipitare prin reac ia de descompunere dubl nu se utilizeaz dect n industria chimic , pentru fabricarea de substan e medicamentoase. 4. Particulele mai mici de 5 pm pot fi ob inute prin precipitare controlat cu ajuorul ultrasunetelor. Aceast metod impune ocul de la rece la cald, contactul solu iei saturate cu ultrasunetele. Se utilizeaz limitat. n fig. 34 este redat fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor prin precipitare. Fabricarea suspensilor inectabile i oftalmice a fost descris pe larg n voi. 1, cap. XIII - Medicament injectabile i n cap. XVIII Medicamente oftalmice. Totu i, dac este posibil , micronizarea prin precipitare va fi ntotdeauna preferat metodelor de micronizare mecanic , deoarce aceastea din urm se efectueaz dificil, antreneaz pierderi mari de substan i necesit echipamente costisitoare. n plus, metodele mecanice sunt adesea la originea contamin rii prin particule metalice. 7.2.3.2. Suspensii solide Aceste forme farmaceutice mai sunt numite i suspenii uscate sau suspensii reconstituibile. Sunt produse orale, fabricate n industrie sub form de : pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule i mai rar comprimate. Sunt destinate a fi transformate ntr-o suspensie lchid ex tempore" de c tre farmacist, imediat nainte de eliberare pacientului sau chiar de c tre pacient, prin ad ugarea unei cantit i adecvate de ap sau un vehicul apos aromatizat. Formularea ca produse solide este determinat de instabilitatea fizico-chimic a substan ei medicamentoase insolubile n vehiculul lichid, apos. Astfel se evit incompatibilit ile ntre componentele asociate; modificarea viscozit ii suspensiei, posibila cre tere a solubilit ii substan ei medicamentoase datorit schimb rii de pH, transformarea formei polimorfe sau fenomenul de cre tere a cristalelor. Suspensiile solide rezolv astfel stabilitatea unei substan e medcamentoase ntr-un produs lichid, pe termen scurt, spre deosebire de suspensiile clasice, lichide, care prezint un termen de valabilitate lung. Acest tip de suspensii este utilizat mai ales n formularea de forme administrate n medica ia pediatric sau persoane n vrst . n general, con in antibiotice sulfamide etc. i diferite substan e auxiliare ca agen i: umectan i, de suspensie, aromatizan i, edulcoran i i coloran i, care cresc complian a (acceptarea) pacientului.

Livrare Cnt rire

DIZOLVARE Apa

PRECIPITARE

SUBSTAN A MEDICAMENTOAS (S.M.) Umectant, vehicul newtonian DISPERSIE DE PARTICULE DEFLOCULATE n vehicul newtonian

Completare cu solvent reglare pH, etc.

Ad ugare de vehicul structurat, completare cu solvent

SUSPENSIE DEFLOCULATA n vehicul newtonian

SUSPENSIE DEFLOCULATA n vehicul structurat

OMOGENIZARE

SUSPENSIE FINALA

REPARTIZAREA IN RECIPIENTE Marcare AMBALARE Grupare

DEPOZITARE

Fig. 34. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor defloculate prin precpitare substan ei medicamentoase

De asemenea, varia iile de temperatur nu influen eaz stabilitatea n timp a produselor solide, att de mult ca n cazul suspensiilor lichide.

Caracteristicile suspensiilor pentru reconstituire sunt redate n tabelul 17. Tabelul 17. Propriet ile formelor solide
______ pentru reconstituire _____________

5. Caractere subiective

recipient, ca s poat fi turnat , pentru a putea permite pacientului s utilizeze doza exact i uniform pe toat durata tratamentului produsul final lichid trebuie s aib un aspect, miros, culoare i gust acceptabile

n general, n suspensiile solide se utilizeaz mai pu ine componete dect n cazul suspensiilor conven ionale lichide : substan e medicamentoase Cele mai multe formul ri orale de suspensii solide cu uz pediatric con in antibiotice ca : cefalexin, etinil-succinat de ertitromicin , penicilina V potasic , ampicilina, amoxi-cilin , dicloxacilin , pivampicilin , kanamicin , novobio-cin , colistin, tetraciclin , sulfamide i alte chimioterapice. Cele mai multe produse orale pediatrice sunt de tipul suspensiilor par ial floculate cu ajutorul polimerilor. substan e auxiliare La subsan ele medicamentoase se asociaz mai pu ine substan e auxiliare ca n cazul suspensiilor clasice lichide ; acestea au rolul de a asigura caracterele subictive, ct i stabilitatea fizico-chimic i facilitatea de reconstituire a suspensiei lichde. Ele nu con in vehicul lichid ; acesta se adaug n momentul administr rii: apa sau un vehicul apos aromatizat. De obicei se selecteaz un adjuvant care s ndeplineasc mai multe func ii: diluant, edulcoram i viscozifiant. n tabelul 18 sunt redate principalele substan e auxiliare necesare fabric rii suspensiilor solide sub form de granule pentru reconstituirea de suspensii orale. Tabelul 18. Substan e auxiliare din granule utilizate n suspensii orale pentru reconstituirea de produse lichide Frecvente 1. Agent umectant Substan e auxiliare Nefrecvente 1. Agent contra ciment rii
2. Agent floculant 3. Agent diluant solid 4. Agent antispumant 5. Agent dezintegrant al granulelor

produs prin fermenta ie microbiana - biosinteza carbohidra ilor cu Xanthomonas campestris) este mult utilizat pentru prepararea de suspensii solide ; nu prezint varia ii i viscozitatea sa este practic independent de pH i de temperatur . Se pot utiliza combina ii de doi sau mai mul i agen i de suspensie. 3. Edulcoran i Ace ti agen i au acela i rol ca i n suspensiile lichide, de a corecta gustul amar nepl cut, ct i cel s rat sau metalic, dat de agen ii de suspensie din clasa argilelor. Din punct de vedere tehnologic, pentru suspensiile solide se recomand : manitol, sorbitol, dextroz , aspartam, zaharin . Zaharoza ae i rolul de diluant i poate adsorb uleiurile volatile utilizate ca aromatizan i n formele solide. Aspartamul are o stabilitate bun , dar este termolabil. Zaharina i aspartamul se folosesc n fomul rile pentru diabetici. 4. Aromatizan i Se folosesc arome naturale sau esen e artificiale, care sunt indicate i n formle lichide (voi. 1, cap. VI - Solu ii). 5. Coloran i Aceste substan e auxiliare sunt selectate n func ie de aromatizan i (voi. 1, cap. VI - Solu ii). Se mai recomand uneori sisteme tampon i conservan i.
6. Conservan i antimicrobieni

Sunt indica i pentru a evita eventuala dezvoltare a microorganismlor n formele solide multidoze i granule preparate pe cale umed . Cei mai folosi i sunt: benzoatul de sodiu i propionatul de sodiu. n general, ad ugarea conservan ilor este limitat deoarece necesit o perioad de dizolvare lung , la temperatura camerei, dup ce podusul solid a fost suspendat n ap ; al ii ca: acidul ascorbic i nipaesterii sunt mai greu solubili i nu se recomand . 7. Agen i anticoagulan i Au rolul de a m ri propriet ile de curgre a pulberilor i evit formarea de aglomerate de particule, prin adsorb ia umidit ii; cel mai folosit este silicagelul. Prncipalele forme solide fabricate industrial i destinate reconstituirii de suspensii lichide sunt: pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule i comprimate. Pulberi suspendabile Sunt fabricate frecvent n industria de medicamente. Avantajele pulberilor suspendabile sunt: fabricare u oar , cu echipament de produc ie i energie minim ; stabilitate fizico-chimic mare a produdului; umiditate foarte sc zut sau nul ; dispersabilitate u oar i rapid ; suspensie cu aspect, gust pl cut. Pulberile se ob in prin amestecarea componentelor dup regulile generale prezentate n capitolul XXXII: Pulberi. n general, componentele n cantitate mai mic se vor dispersa ntr-o por iune din componentul predominant, dup care se adaug restul substan elor: colorantul, n final; el va indica i omogenitatea pulberii. Zah rul se poate folosi ca diluant pentru substan ele active, dar i ca adsorbant pentru uleiurile volatile. Principalul dezavantaj l constituie ob inerea unei suspensii cu omognitate mic ; de aceea este necesar ca amestecul de pulberi s con in particule de m rime egal sau apropiat i s aib o

2. Agent de suspensie 3. Edulcoram 4. Aromatizant 5. Conservant antimicrobian 6. Colorant 7. Sistem tampon

6. Antioxidant 7. Lubrifiant
8. Agent anticoagulant

1. Agen i de umectare Pentru umectarea substan elor hidrofobe se adaug surfactan i. Formulatorul va selecta un surfactant adecvat pentru o dispersare optim a substan ei medicamentoase, la concentra i efectiv mici; un exces de surfactant poate produce un gust nepl cut i spumificare. Se tilizeaz tween 80 < 0,1 % i laurilsulfat de sodiu, dar acesta poate fi incompatibil cu substan ele active cationice.
2. Agen i de suspensie

Se vor utiliza agen i de viscozitate care s se dizolve u or, n ap la rece, s nu necesite timp lung de hidratare sau temperatur ridicat i s formeze rapid o suspensie omogen . Prin m rirea viscozit ii mediului de dispersie, se creeaz o barier mecanic n jurul particulelor insolubile care mpiedic apropierea lor i asigur astfel stablitatea. Se utilizeaz : guma arabic , carboximetilceluloza sodic , algina i, carrageenani, aerosil, tragacanta, guma xantan. Gumele naturale sunt anionice i de acest caracter se va ine seama n formulare.

 propriet i bune de curgere ; redispersarea omogen n vehicul, f r producere de pulbere; stabilitate fizico-chimic mare. Ca dezavantaje: echipament de produc ie specific, consum de energie, proces tehnologic mai lung (cu mai multe faze). Stabilitatea granulelor poate fi influen at de lichidul de granulare i temperatura de uscare. Granulele se fabric dup regulile generale descrise n capitolul XXXIII - Granule; n general, se utilizeaz metoda de granulare pe cale umed , a unui amestec de pulberi. Ca lichid de granulare se folose te ap sau alcool. Granularea pe cale umed este o metod laborioas ce necesit echipament de produc ie adecvat, se consum mult lichid. Se aleg dac sunt posibile alte procedee. Principalele etape de fabricare cuprind: amestecarea pulberilor solide: substan e medicamentoase i auxiliare; aglutinarea amestecului de pulberi cu lichid ntr-un malaxor ; pentru substan ele insolubile, care hidrolizeaz n ap se indic alcoolul; transformarea masei vrtoase n granule, prin presarea ei prin ma ini de granulat; granulele sunt culese pe t vi, n strat sub ire ; uscarea granulelor la 45-60 C pentru a ndep rta apa; selec ionarea granulelor pentru a ndep rta excesul de pulbere aderent ct i granulele necorespunz toare; repartizarea n recipiente ; marcare, grupare, ambalare. Ca recipiente se folosesc : flacoane sau tuburi din sticl , aluminiu, plastomeri sau sa ete unidoz din hrtie pergaminat , staniol, plastomer. Asocieri de granule cu pulberi suspendabile Aceste asocieri se efectueaz datorit termostabilit ii unor substan e medicamentoase. Substan ele stabile se prepar ca granule, care sunt amestecate cu pulberile ce con in substan e instabile. n unele cazuri, gustul nepl cut al medicamentului poate fi acoperit prin microcapsulare sau acoperirea granulelor. Dezavantajul principal al acestor forme solide l constituie riscul neuniformit ii amestecului de granule cu pulberea, care nu trebuie s separe la diferite nivele, datorit m rimii particulelor. De aceea se va verifica omogenitatea amestecului i m rimea diferitelor frac iuni. Comprimate suspendabile Ca i n cazul solu iilor i pentru suspensii se recurge, uneori, la formularea de comprimate din substan a insolubil . n acest caz, substan a insolubil este comprimat prin diferite procedee, care vor fi descrise n capitolul XXXIV: Comprimate. Aceste forme solide con in substan e auxiliare specifice comprim rii, ct i ob inerii suspensiei lichide ex tempore", prin agitare cu apa. Diferitele forme solide pentru suspensii prezint un termen de valabilitate de peste un an, care este nscris pe eticheta flaconului. Dar produsul reconstituit ca suspensie lichid are o perioad de valabilitate scurt , n general de 14 zile, pentru uz oral. Suspensiile orale cu antibiotice ca penicilinele sau pulberile pentru suspensii injectabile, aduse n form lichid , au un termen de valabilitate mai scurt: de la 24 ore la 3-8 zile, p strate la temperaturi sc zute (+4 C). 7.2.3.3. Suspensii cu eliberare sus inut Fomularea de suspensii orale lichide cu capacitatea de eliberare sus inut a substan ei

particule acoperite are ca rezultat un produs pe calea a anumitului sistem Pennkinetic. Prin aceast metod , substan a sub form de ioni este complexat cu o r in schimb toare de ioni i complexul de substan medicamentoas -r in este acoperit cu etilceluloz . n suspensia lichid , substan a medicamentoas r mne adsorbit pe rezin , dar este eliberat ncet, prin procesul de schimb ionic, care are loc n tractul gastrointestinal. Un exemplu este produsul hidrocodon - polistirex: Tussionex Pennkinetic extended release suspension (Fisons). 7.2.3.4. Paste de din i Sunt denumite i paste dentifrice. Acestea sunt produse industriale sub form de suspensii viscoase, ob inute dintr-un maestec de pulberi insolubile n ap , n concentra ie de peste 25%, transformate ntr-o past de consisten moale. Pastele de din i fac parte din grupa sistemelor disperse eterogene, grosiere, cu diametrul particulelor cuprins ntre 0,1-100 pm. Termenul de past provine din cuvntul neogrec pasta = past . Denumirea de paste, dat acestor suspensii concentrate care con in peste 25% pulberi insolubile este improprie, deoarece pastele fac parte din categoria unguentelor de tip suspensie, cu un con inut de peste 25% substan e solide insolubile, au o consisten mai mare dect unguentele dermatologice i nu se topesc la temperatura corpului, ca acestea; ca excipien i au: vaselin , lanolin , cear i amestecul acestora. Spre deosebire de unguente, pastele de din i au alte tipuri de substan e auxiliare. Pastele de din i se clasific n trei grupe : liopaste (gr. lyein = a dizolva) - care re in o mare parte din mediul de dispersie; xeropaste (gr. xeros = sec, uscat) - paste uscate, concentrate; paste tixotrope (gr. tyxo = a se stropi, a se dezge a + tropos = ntoarcere) - paste care- i mic oreaz viscozitatea (trec n sol) sub ac iunea unei for e (agitare, presare, ultrasunete) iar n stare de repaus revin la starea ini ial . Pastele de din i se ncadreaz n clasa pastelor tixotroe i au drept caracter comun plasticitatea, care le deosebe te astfel de suspensiile propriu-zise. n clasa pastelor tixotrope intr , pe lng pastele de din i, pastele cosmetice, lo iunile viscoase de tip suspensie. Termenul de dentifrice i are originea n cuvintele latine : dentatus, -a, -um = care are din i ifrictio, -onis = frecare, masare. Pastele dentifrice au un caracter necoerent i- i modific viscozitatea prin diluare cu apa sau uscare. Cele mai multe paste de din i apar in industriei cosmetice i au n general un rol igienic i profilactic, pentru prevenirea unor boli, dintre care foarte r spndite r mn: cariile dentare i parodontopatiile, dar se fabric i paste de din i medicinale (trapeutice), care con in diferite substan e medicamentoase. Aceste produse au fost comercializate n anul 1900 de c tre vienezul SARG i prezentate sub un mod de con-di onare modern , tuburi de aluminiu, sub numele de Kalodent. O past de din i con ine un amestec bine echilibrat de agen i de cur ire abrazivi solizi, insolubili i diverse componente semisolide i lichide. Se disting: paste de din i tradi ionale, care nu pot fi fabricate dect sub form opac ;

1. S 2. S 3. S 4. S 5. S 6. S 7. S 8. S

asigure cur area i luciul dentar ; amelioreze starea local gingival ; mpiedice pigmentarea din ilor; reduc flora microbiana dentar (placa dentar ) previn cariile i parodontopatiile ; nl ture sau s neutralizeze halena (mirosul fetid); reduc sensibilitatea coletului; ofere un confort bucal;

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

S S S S S S S

nu fie abraziv pentru email i dentin ; nu irite mucoasa bucal ; nu dizolve emailul, cementul sau dentina ; nu altereze materialele de restaurare dentar ; evite stimularea cre terii su elor microbiene rezistente ; nu aib un gust i miros nepl cute ; nu- i modifice aspectul i consisten a ini ial ;

9. S aib efect profilactic sau terapeutic ; 10. S prezinte aspect, culoare i gust pl cut

Materiile prime care intr medicinale sunt:

n compozi ia pastelor de din i

substan e medicamentoase Un mare num r de substan e sunt recomandate a fi utilizate la nivelul cavit ii bucale i a din ilor; acestea apar in la diferite clase : remineralizante i inhibitoare a cariilor : fluoruri ca amine fluorurate, fluorura de sodiu, monofluorfosfat de sodiu ; antimicrobiene : s ruri de amoniu cuaternar, clorhexi-dina, clotrimozol ; substan e pentru ndep rtarea tartrului dentar : pirofosfat tetrasodic, EDTA disodic ; substan e pentru ndep rtarea halenei: mentol, azulene, eugenol, uleiuri volatile; astringnte : clorura de zinc, lactat de aluminiu, aerosil, hidroxid de aluminiu; desensibilizante ale din ilor : clorura de stron iu, azotat de potasiu; enzime : lipaza, pepsina, pancreatina; substan e auxiliare Acestea se adaug pentru transformarea amestecului de pulberi ntr-o past de consisten corespunz toare. Se clasific n: 1. agen i abrazivi: sunt pulberi insolubile care imprim ac iunea de cur are i lustruire a din ilor, sub influen a periei de din i; trebuie s fie dure pentru a desprinde placa dentar i tartrul, dar s nu zgrie smal ul dentar. Se utlizeaz o cantitate ntre 20-66% : carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, fosfat acid de calciu secundar, silica i, aerosil, sident; 2. agen i umectan i: au rolul de a evita uscarea pastei de din i n timpul depozit rii, ct i a facilita procesul tehnolgic. Se folosesc n propor ie de 10-40% : sorbitol, glicerol, propilenglicol, Lycasin 80 ; 3. agen i viscozifian i: sunt macromolecule naturale sau de semisintez , au rolul de a aduce componentele lichide i solide n form de past neted , cu aspect lucios, omogen, cu viscoitate adecvat , constant i durabil ; deci au rol de liant i de consisten ; se utilizeaz n propor ie de 20% : guma arabic , tragacanta, pectine, alginat de sodiu, metilceluloz , carboximetilceluloz sodic , carrageenani i un agent tixotrop - aerosil 2-4% ; 4. agen i spuman i Sunt surfactan i n propor ie de 0,5-2% : laurilsulfat de sodiu, s punuri, ricinolea i, sulforicinolea i, laurilsarcozinat de sodiu. Asigur spumarea i cur irea din ilor. 5. edulcoran i

Cele mai multe substan e aromatizante sunt amare i necesit edulcoran i sintetici pentru a le face suportabile n cavitatea bucal ; se indic : zaharin 0,1%, ciclamat de sodiu, dulcina; 6. aromatizan i Aroma este un factor important, cu o deosebit valoare real , dar mai ales psihologic . Se folosesc uleiuri volatile 0,2-2% ; se are n vedere prevenirea irit rii mucoasei bucale; ulei de ment , anason, sasafras i wintergreen; se utilizeaz i esen e sintetice : ananas, banane, portocale. Cele 5 mari linii de aromatizare n industria mondial a pastelor de din i sunt: - Linia Mentha piperita; - Linia Mentha crispa; - Linia Anis - Linia fructat (esen e de : portocale, ananas, banane) - Linia esen e de wintergreen (salicilat de etil). 7. vehicule Pentru formarea pastei se adaug : ap , glicerol, ap --glicerolsorbitol 10-20%. Apa are i rol de solvent pentru s rurile solubile, diluant i pentru a sc dea pre ul de cost. 8. conservan i n general, umectan ii i edulcoran ii sunt capabili s opreasc nmul irea microorganismelor, dar uzual se folosesc agen i conservan i ca: nipaestri, benzoat de sodiu, acid benzoic, clorotimol, 0,05-0,2%. 9. agen i de albire: perborat de sodiu, peroxid de magneziu, cu rol de albire a emailului dentar. 10. coloran i: pastele de din i moderne pot con ine coloran i n toat masa lor sau pot avea dungi colorate. Se folosesc : albastru de metilen, solu ii alcoolice de carmin, neutralizate cu acid trartric, diferi i coloran i alimentari. n tabelul 20 red m principalele componente ale unei paste de din i tradi ionale. Tabelul 20
Propor iile componentelor unei paste de din i

Materii prime
Apa Liant Conservant Edulcorant Abrazivi Aromatizant Spumant Substan e active Coloran i Opacifian i Umectant

Propor ia g%
la 100 pn la 2 0,2 0,2 pn la 50 pn la 2 pn la 2 pn la 10 variabil, dup intensitatea colora iei pn la 1 pn Ia 60

principale sunt urm toarele: prepararea unui gel viscozifiant; dispersarea pulberilor n gel; omogenizare sub vid pentru dezaerare; ad ugarea agentului spumant, n final; repaus 2 zile pentru maturare, nainte de condi ionarea n tuburi. 1. Metoda de fabricare la rece Ini ial n container se introduce agentul umectant, gli-cerolul, n care se disperseaz sub agitare agentul viscozifiant i liantul. n faza lichid se disperseaz : conservantul, edulcorantul i eventual substan ele active i se adaug peste agentul viscozifiant umectat. Se omogenizeaz sub vid; se adaug agentul abraziv, se omogenizeaz . Separat n 5% umectant se disperseaz agentul surfactant, aromele i colorantul i se adaug peste amestec ; se omogenizeaz . 2. Metoda de fabricare la cald Are loc pulverizarea viscozifiantului, abrazivului i conservantului; peste amestecul de pulberi se adaug solu ia cald ce con ine: umectantul i edulcorantul n ap , n mici por iuni i sub agitare; se omogenizeaz sub vid i n final se adaug solu ia cu : aromatizantul, surfactantul i colorantul; se omogenizeaz . 3. Metoda fazelor lichide multiple Se aplic pentru formul rile care utilizeaz sistemul de lian i: silicat de alumnu i magneziu / carboximetilcelulo:^-sodic . Silicatul este adus n apa cald , apoi se adaug edulcorantul. Separat se prepar o faz format din umectant, liant, arom i conervant; solu ia aceasta cald este ad ugat sub agitare peste primul amestec. Se omogenizeaz sub vid, se adaug abrazivul, se omogenizeaz i n final se aduce surfactantul i se omogenizeaz . arja cu pasta de din i este transferat n containere de stocare acoperite, pentru dou zile de repaus, n scopul matur rii. n mod tradi ional, pastele de din i sunt repartizate n tuburi de aluminiu siliconate sau epoxilate n interior. Modern se folosesc: tuburi din plastomer opac ; folii din aluminiu cu plastomer n interior; folii din hrtie cu plastomer, numite Glaminate; aerosoli presuriza i, sub N2, dar acestea au avut un succes limitat. Pasta de din i este transferat din containerul de stocare, cu pompa pneumatic n plnia ma inii de umplere; n care sunt plasate tuburile goale ; dup umplerea automat , tuburile sunt nchise i stan ate cu termenul de valabilitate. Tuburile preluate de o band transportoare sunt ambalate n cutii de carton inscrip ionate specific. Cutiile sunt ambalate prin grupare n 25-50 tuburi. Industria de medicamente beneficiaz ast zi de o ambalare automat a recipientelor utiliznd acoperirea cu folii transparente etirabile i retractabile, la cald. Odat cu aceasta se realizeaz i o sterilizare a suprafe elor expuse.
7.3. Depozitare i expedi ie

prelevarea corect a dozelor, acestea se consider degradate i nu se mai elibereaz din farmacie.
Bibliografie 1. 2. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4e edizione, Libreria Tinarelli, Bologna, 1992. Alen L.V., Popovich N.G., Ansei C.H. : Ansei's Pharma-ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th edition, Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 2005. Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988. Austin L.G., Brame K. : A comparison of the bond method for sizing wet trembling ball mills with a size-mass balance smulation model, Powder Technology, 1983, 34, pp. 261-274. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical suspensions cp. 7 in: Pharmaceutical dosage forms- Disperse Systems, ed. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York, 1988, vol. 2, pp. 265-316. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422. Chang R.K. : Formulation approach for sustained release oral suspensions, Pharm. Techn., 1992, 16, pp. 134-136. Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990. Deicke A, Sverkrp R.: Dose uniformity and redispersability of pharmaceutical suspensions I: quantification and mechanical modelling of human shaking behavior. Eur. J. Pharm. Biopharm, 1999, 48, 3, pp. 225-232. Deicke A, Sverkrp R.: Dose uniformity and redispersability of pharmaceutical suspensions I: Assessment of three comercial erythromycin ethylsuccinate oral liquids. Eur. J. Pharm. Bopharm, 2000, 49, 1, p. 73-78. Duckova K. Bukovsky M., Kucera J. : Study of topical dispersion with an immunomodulatory activity, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 229-234. Elkheshen S.A., El Gawad N.A., Badawi A.A.: 23-faktoriels design zur entwicklung und Optimierung einer suspension von erythromycinethylsuccinat. Pharm. Ind. 1997, 59, pp. 439-443. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galnica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993. Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 1995, vol. 1 i 2. Harwood R.Y., Luber J.R., Sunbery E.W. : Antacid and clay products cap. 5, in: Lieberman H.A., RiegerM.M., Banker G.S. : Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 2, pp. 205-229. Higuchi W.I., Swarbrick J., Ho N.F.H., Simonelli P., Martin A. : Fenomenas de los partculas y dispersiones groseras, in: Remington Farmacia 19th, ed. Buenos Aires, by A.R. Gennaro, Editorial Media Panamerica, 1995, pp. 423-460. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme ed., Masson, Pars, 1997. Nairn J.G.: Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. 2, pp. 15151517. Ofner .N., Roger L., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Reconstituable suspensions, cp. 8, in Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, vol. 2, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 317-334. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Oral aqueous suspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse systems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264. Paramanatham B.K., Bridgwater J. : Attrition of solids, I, II, Chem. Engng. Sei, 1983, 38, pp. 197-224.

3. 4.

5.

6.

7. 8. 9. 10.

11.

12.

13.

14. 15.

16.

17.

18. 19.

Produsele finite nso ite de buletinul de analiz de la Laboratorul de control al fabricii sunt transportate n depozitul central, n vederea expedi iei. Depozitarea se efectueaz n compartimente uscate, ferit de lumin , la temperatura camerei sau la loc r coros, +4 C pentru suspensiile cu antibiotice. Varia iile de temperatur i mai ales temperaturile ridicate pot produce modific ri n stabilitatea suspensiilor.

20.

21.

22.

Philadelphia, 1986, pp. 487-492. 26. Plaizier-Vercamen J.A. : Investigation of Alugel 30DF, Aerosil 200, Thixcin R and Benton 38 for their physical, rheological and suspending properties in non-aqueous media. Proc. APGI, 5eme Congres International de Technlogie Parmaceutique, juin 1989, Paris, pp. 132-138. 27. Popovici Iuliana, A. Caraman, S. Braha, tefanache A., Cpjocaru M., Filipovici C. : Pell-Nicol, past de din i medicinal . Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Ia i, 1995, 99, 3-4, pp. 195-201. 28. Popovici Iuliana, A. Caraman, S. Braha, Emanuela Popovici: Formularea i caracterizarea fizico-chimic a pastei de din i PellNicol. Rez. lucr. tiin. la al X-la Congres Na ional de Farmacie Cluj, 22-24 sept. 1994, pp. 42-43. 29. Popovici Iuliana, Braha S., Dorneanu V., Hriscu A., Vasilescu M.: Agen i stabiliza i utiliza i pentru optimizarea suspensiei oftalmice cu indometacin 1%, Farmacia, 1988, 36, 4, pp. 201-206. 30. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Dorneanu V., Hriscu A., Vasilescu M. : Recherches concernant l'optimisation de la suspensin pdiatrique avec rifampicine, XXI Semaine Medicale Balkanique, Varna, 2 sept. 1990, pp. 174-176. 31. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Dorneanu V., Popovici A.T., Hriscu A., Vasilescu M. : Biodisponibilit de la rifampicine des formes pharmaceutiques orales. Proc. 6eme Congres International de Technologie Pharmaceutique, APGI, Paris, 1992, 2-4jiun, voi. 2, pp. 273-278. 32. Rhodes C.T.: Disperse systems, IV Suspensions in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern Pharmaceutics, 3rd ed, M. Dekker Inc., New York, 2002. 33. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique du Louvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389. 34. St nescu V. : Tehnic farmaceutic , Ed. Medical , Bucure ti, 1983. 35. Wheeler D.A.: Size reduction. Processing dec. 1982, pp. 55-58. 36. *** Farmacopeea Romn , ed. a X-a, Ed. Medical , Bucure ti, 1993 i supl. 2001-2006. 37. *** Oral Liquids, British Pharmacopeia, London, 1998, pp. 14401441. 38. *** Oral Liquids, Powders and granulates for the preparation of solutions and suspensions for ingestin Europeean Pharmacopaeia, 4th, Strassbourg, 2002, Supl. 2004. 39 *** Suspensions, United States Pharmacopoeia, 23 edn, Rockville M.D., 1995, p. 1949.

aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare (FR X) formele solide: pulberile suspendabile, granule, comprimate etc. trebuie s formeze ex tempore" o suspensie omogen , prin agitare cu o cantitate adecvat de ap sau un alt vehicul. omogenitatea i stabilitatea : suspensiile pot sedimenta n timp ; dup agitare de 1-2 minute, trebuie s se disperseze i s - i men in omogenitatea, pe durata administr rii (FR X); consisten a : suspensiile sunt forme farmaceutice lichide sau de consisten viscoas variabil (de exemplu, pasta cu ap , pastele de din i, suspensiile antiacide); culoarea: este caracteristic pentru componentele asociate (FR X);
8.1.2. Caractere olfative

gustul i mirosul sunt caracteristice componentelor (FR X); trebuie s se detecteze un miros specific al substan ei medicamentoase sau auxiliare : arome, parfumuri etc.
8.1.3. Caractere tactile

Dup etalare pe dosul minii se poate preciza: la atingere: o senza ie de textur rugoas (nisipoas ) sau de pulbere fin ; o aderen mai mic sau mai mare a suspensiei pe piele ;
8.2. Examenul microscopic i distrbutia qranulometric

Prin acest control se determin : m rimea; forma i omogenitatea reparti iei substan elor medicamentoase solide insolubile, ct i verificarea absen ei unor particule anormale n suspensie sau a bulelor de aer. Granulometria (m rimea i reparti ia particulelor solide) este un parametru fizic ce are mare importan asupra consisten ei, stabilit ii i activit ii terapeutice a suspensiei, ac ionnd asupra eliber rii substan ei. Orice modificare a m rimii particulelor va afecta viteza de sedimentare, u urin a la redispersare, cimentarea, ct i eficacitatea sistemului dispers. Evaluarea gradului de dispersie (m rimea particulei) a substan ei medicamentoase i observarea evolu iei n timp sunt un procedeu de apreciere a stabilit ii suspensiilor. Gradul de dispersie este definit ca raportul suprafa / volum al particulelor solide dispersate i ntr-o suspensie stabil el nu variaz . Frecvent, gradul de dispersie se detrmin cu ajutorul microscopului, prin difrac ie laser sau utiliznd contorul Coulter. De asemenea, ca i la emulsii, examenul microscopic permite decelarea eventualelor schimb ri: n timpul fabric rii: - cre terea granulometriei unei substan e medicamentoase datorit unei dizolv ri par iale, prin nc lzire, care va precipita la r cire ; - dizolvarea unei substan e medicamentoase n vehicul;

8. Caracterele si controlul calit ii

Suspensiile, ca toate formele farmaceutice, trebuie s fie formulate, fabricate i condi ionate n a a fel nct s asigure calitatea, n rela ie cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizicochimic i absen a contamin rii microbiene. Aceste calit i trebuie s se p streze pe toat perioada de valabilitate a produselor i s fie reproductibile de la un lot la altul. Controlul se efectueaz ncepnd cu materiile prime, n cursul fabric rii i asupra produsului finit i are ca obiectiv s asigure: pe de o parte, calitatea produselor ob inute dup fabricare i pn la perimare ; pe de alt parte, reproductibilitatea loturilor ; Aspectul, culoarea, mirosul, pH-ul, viscozitatea, parametrii de sedimentare, u urin a la redispersare, m rimea particulei, poten ialul zeta, integritatea microbiana, siguran a, eficacitatea sunt parametrii importan i de luat n considerare n evaluarea calit ii suspensiilor.

90 % dintre particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 50 pm; pentru 10 % din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 80 pm. O determinare asem n toare este prev zut i pentru suspensiile oftalmice (PREPARATE OFTALMICE), dar la acestea, 90% din particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 25 pm; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50 pm. Examinarea se efectueaz plasnd o pic tur de suspensie pe o lam de microscop ; peste aceasta se aplic o lamel , se preseaz u or pentru a expulza aerul. Proba este observat cu obiectivul de o m rime convenabil , cuprins ntre x40 i x500 i particulele se m soar cu micrometrul ocular. Nu se va executa nici un tratament prealabil ca : diluare, agitare, nc lzire asupra suspensiei pentru a nu modifica distribu ia granulometric . Este desigur important ca suspensia s fie defloculat , pentru c numai astfel se poate m sura fiecare particul individual i nu fiecare flocon. Unele dispozitve prezint un aparat fotografic, ce permite urm rirea u oar n cursul timpului a evolu iei particulei. Alte aparate prezint un sistem de proiec ie a imaginii pe un ecran, asociat cu un contor automat. Evlu ia sistemelor disperse se poate urm ri cu ajutorul contoarelor electronice sau optice, care ofer o determnare mai rapid i exact a m rimii particulelor solide. Contorul electronic este capabil s determne num rul i m rimea particulelor. Principiul se bazeaz pe trecerea particulelor printr-un orificiu, plasat ntre doi electrozi i al c rui diametru este n func ie de m surarea ce se va efectua. Trecerea particule antreneaz o modificare a curentului electric ntre cei doi electrozi, care depinde de volumul particulei. USP i Farmacopeea Japonez men ioneaz n plus cercetarea particulelor metalice. FR X prevede la monografia de generalit i: PULVERES (Pulberi) determinarea gradului de fine e a pulberii (m rimea particulelor i distribu ia lor granulometric ) cu ajutorul sitelor standard, prin metoda cernerii = analiza granulometric . n FR X, la observa iile din monografia SUPENISONES, sunt prev zute urm toarele : suspensiile oftalmice trebuie s corespund prevederilor de la PREPARATE OFTALMICE ; suspensiile injectabile trebuie s corespund prevederilor de la PREPARATE PARENTERALE. Aspectul microscopic al particulelor suspensilor este redat n fig. 35 i 36.

Fig. 35. Aspectul microscopic al unei suspensii nefloculate Fig. 36. Aspctul microscope al unei suspensii floculate

8.3. Teste de stablitate a suspensiilor

Stabilitatea fizic a unei suspensii este confirmat prin comportarea la sedimentare, care se urm re te prin m surarea a trei parametri: volumul de sedimentare ; gradul de floculare ; facilitatea de redispersare ; a) Determinarea volumului de sedimentare (F) se efectuez n cilindri grada i de 100 ml, cu dop rodat: suspensia se agit timp de un minut i se las n repaus; la anumite intervale de timp: 5, 10, 15, 30 minute, 1, 3, 6, 12, 18, 48 i 72 ore, pn la 12 luni, 2 ani, se noteaz volumul sedimentului depus. Pe baza valorilor ob inute se pot calcula curbele de sedimentare. Prin reprezentarea grafic a valorii raportului F = Vu/V0, fa de timp, n cazul unei serii de formul ri experimentale (toate valorile ini iale vor fi egale cu unitatea) se poate observa, pe baza stabilirii pantei fic rei linii, care suspensie prezint cea mai lent vitez de sedimentare. b) Gradul de floculare (B) este utilizat pentru m surarea sediment rii suspensiilor floculate : B = F/Fa. Se efectueaz m sur ri asem n toare pentru F = Vu/Vo a suspensiei floculate i apoi pentru Fa = V/V0 a aceleia i suspensii care a fost defloculat . c) Facilitatea de redispersare Determinara se efectueaz prin plasarea suspensiei ntr-un cilindru gradat de 100 ml, care se rote te cu 360 grade, la 20 rpm; punctul final este ales cnd baza cilindrului este f r sediment i dispersia este omogen ; se notaz num rul de rotiri (metoda Stanko G.L., Dekay H.G. - 1958). Folosirea unui agitator mecanic va schima varia iile care intervin n capacitatea de agitare. Un studiu al acestor trei parametri, la temperaturi ridicate poate oferi o indica ie mai rapid a gradului de instabilitate a unei suspensii, dar este esen ial s se coreleze aceste rezultate cu acelea ob inute prin p strarea suspensiei la temperatura camerei. Centrifugarea suspensiei Din legea lui Stokes se poate conclude c o metod convenabil de cre tere a vitzei de sedimentare a unei suspensii este centrifugarea. Dar nu este ntotdeauna posibil s se prevad dinainte, cu exactitate, care va fi comportarea unui asemenea sistem dispers dac este p strat n condi ii normale, bazndu-ne doar pe datele ob inute dup efectuarea acestui tip de testare accelerat .

defloculat . Totu i, aceast metod poate oferi o indica ie util privind stabilitatea relativ a unor serii de produse experimentale sau pentru a observa varia iile de la o arj de produc ie la alta. Ciclurile de temperatur Prin m rirea fluctua iilor de temperatur la care este supus orice produs aflat n condi ii normale de depozitare se poate compara stabilitatea fizic pe care o prezint o serie de suspensii. Au fost experimentate, cu bune rezltate, cicluri care constau n p strarea suspensiilor pe o durat de mai multe ore, la temperatura de aproximativ 40 C, urmat de congelarea suspensiilor. Tehnicile de studiu ciclice de nghe are-dezghe are sunt utilizate ca teste stress pentru a determina stabilitatea sus-pensilor; aeast metod presupune cre terea cristalelor i indic o stare probabil a susoensiei, dup o perioad lung de depozitare la temperatura camerei. n mod similar, pot fi folosite fluctua ii ale temperaturii normale, dar la frecven e constante de numai cteva minute, la fiecare extrem . Aceast metod a test rii accelerate a stabilit ii are o utilizare mare pentru studierea cre terii cristalelor. De aceea, pentru a determina tendin a de cre tere a cristalelor, toate suspensiile studiate trebuie supuse la condi ii de temperatur ciclice. Alterarea formei cristalelor poate fi detectat cu microscopul i confirmat prin difrac ie de raze X.
8.4. Analiza reologic

(dyn-cm-2) Fig. 37. Reogramele suspensiilor fa ideal viscos (1) curgere newtonian ; curgere pseudoplastic ; curgere plastic ; curgere dilatant . de un lichid

1. 2. 3. 4.

Determinarea propriet ilor reologice (comportarea la curgere i viscozitatea) ale suspensiilor sunt de asemenea utilizate pentru caracterizarea acestor sisteme disperse ct i ca un mijloc pentru studiul stabilit ii fizice. Selectarea aparatelor pentru determin rile reologice depind de : tipul de suspensie (diluat , concentrat , foarte concentrat ); viscozitatea mediului de dispersie lichid; natura i concentra ia fazei solide, insolubile dispersate (masa, forma, dimensiunea, sarcina electric , distribu ia i volumul relativ al particulelor solide); agen ii de dispersie utiliza i pentru prepararea suspensiei. Determinarea caracteristicilor de curgere se efectueaz n cursul fabric rii, pe produsul final, ct i n timpul depozit rii, pe perioada de valabilitate a suspensie. Se utilizeaz dou categorii de aparate, numite i reometre. reomtre verticale, tip Ostwald, la care numai greutatea masei este responsabil de curgere ; reometre verticale sau orizontale, la care se aplic o presiune variabil asupra probei de suspensie ; acestea se pot utiliza pentru produsele cu diferite viscozit i. Mult utilizate sunt viscozimetrele rota ionale sau reoviscozimetrele de tip: Brookfield, Rotovisko, Helipath, Rheotest. Aceste aparate au fost descrise la dispersiile hidrofile (mucilagii). Determin rile se efectueaz la anumite intervale de timp; se ntocmesc curbele de curgere (reogramele) i curbele de viscozitate. Sunt considerate stabile suspensiile la care viscozitatea structural este: pseudoplastic , plastic sau tixotrop (fig. 37).

Totu i, vitezele de forfecare mari implicate n aceste determin ri pot s distrug structura unei suspensii. Este mai important s se m soare viscozitatea la viteze de forfecare mici, pentru a evalua structura ob inut n timpul depozit rii suspensiei. Vitezele foarte mici de forfecare, caracteristice viscozi-metrului Brookfield, pot oferi o indica ie privind modificarea structurii sistemului dispers, dup perioade diferite de timp. Este posibil s se combine rezultatele ob inute la aplicarea tehnicilor de sedimentare, cu acelea de la determin rile reologice. O m surare a viscozit i aparente reziduale, dup distrugerea structurii suspensiei, poate fi folosit ca un procedeu al calit ii, dup fabricarea suspensiei.

8.5. Capacitatea de adeziune

Se determin pentru suspensiile viscoase, de uz extern, cu ajutorul grindometrului, preconizat de Melichar M. (pentru controlul unguentelor).

8.6. pH-ul

pH-ul este un paramtru fizic important pentru asigurarea stabilit ii suspensiilor. Multe substan e medicamentoase formulate ca suspensii prezint o stabilitate maxim la valori specifice de pH i fluctua iile n pH nu sunt dorite. M surarea pH-ului ofer un control n timpul procesului de fabricare, ct i pe perioada de valabilitate a suspensiei. FR X prevede determinarea pH-ului poten iometric, cu un pHmetru, pentu suspensiile cu mediul de dispersie hidrofil i n unle cazuri i pentru preparatele lipofile (amestecate cu ap distilat ). pH-ul se poate determina pe probe de suspensii, ca atare (suspensiile diluate) sau prin diluare 10% cu ap distilat (suspensii concentrate, paste etc.)

8.7. Densitatea specific

D
(8-1)

Se utilizeaz diferite metode de m surare pentru a determina aerul inclus n suspensii n timpul fabric rii, flotarea sau conglomerarea particulelor dispersate. FR X prevede utilizarea picnometrului.

dup formula lui MARTIN (1993):

Ssp = 4,35-Vra

Ex. volumul de azot adsorbit de 1 g de oxid de zinc este de 0,76 cm3 (ISHIKAWA - 1992).
Ssp = 4,35 cm2/cm3 x 0,76 cm3/g = 3,3 cm2/g. 8.9. Capacitatea de umectare a substan ei medicamentoase insolubile

Se efectueaz cantitativ prin aducerea a aproximativ 0,5 g substan insolubil , deasupra a 10 ml ap , ntr-o eprubet ; substan ele care se las udate de ap cad la baza eprubetei, total sau par ial, n func ie de capacitatea lor de a fi umectate i de densitate.
8.10. Poten ialul zeta

M surarea poten ialului zeta prezint o mare importan pentru stabilitatea suspensiilor. Poten ialul zeta exprim for a ce determin respingerea dintre particulele solide ntr-un sistem dispers; el ofer informa ii cu privire la sarcina electric a particulelor din suspensie, valoarea poten ialului electrocinetic. Acest parametru caracterizeaz suspensiile floculate sau defloculate (peptizate) eficien a agen ilor peptizan i i indic modific rile de stabilitate a suspensiei n timpul depozit rii. S-a ar tat c la un poten ial zeta crescut, particulele se resping, iar prin adaos de aditivi (ioni cu semn opus), poten ialul zeta se schimb i se produc flocoane. Un anumit poten ial zeta produce suspensii stabile, deoarece cu ajutorul lui se stabile te cantitatea optim de ioni necesari pentru agregare i floculare, procese care sunt astfel controlate i optimizate. Determinarea poten ialului zeta se efectueaz cu zetametrul, un aparat de microelectroforez . O prob din sistemul dispers este plasat ntr-un miroscop special (celula microelectroforetic ), n care se aplic un poten ial electrocinetic cunoscut.Viteza de mi care a particulelor n cmpul electric este n func ie de poten ialul zeta i este determinat vizual.
8.11. Studii microbiologice

Acestea se refer la studiul eficacit ii conservan ilor antimicrobieni i la controlul determin rii microbiene a suspensiilor. Se determin concenta ia de conservam eficace, utilizat pentru a men ine stabilitatea antimicrobiana i a indica perioada de valabilitate a suspensiilor. Aceste teste se pot efectua pe diferite formul ri de suspensii.
8.12. Studii de sterilitate

Suspensiile care se aplic pe pl gi, pe arsuri i pe pielea sugarilor trebuie s corespund prevederilor de la Controlul sterilit ii" (FR X). De asemenea, oblgatoriu sterile trebuie s fie suspensiile injectabile i oftalmice.
8.13. Teste de inocuitate

Acestea sunt studii de identificare i dozae a substan lor medicamentoase i eventual a substan elor auxiliare (agen i conservan i antimcrobieni). FR X prevede dozarea substan elor active conform monografiei respective. Con inutul declarat n substan activ (%) poate s prezinte abaterile nscrise n FR X.
8.15. Masa total de precipitat

sunt aplicate i pentru a determina viteza de dizolvare a substan ei medicamentoase din suspensii. Aparatul USP, cu palete, a fost frecvent utilizat cu o vitz de rota ie de 25-50 rpm. Aparatul decris de SHAH V.R (fig. 38) este mult utilizat n testarea suspensiilor pentru c asigur un lichid laminar de agitare blnd i func ioneaz ca in situ, f r a nfunda filtrul.

Se determin dup prevederile din FR X.

8.16. Teste de dizolvare in vitro

Suspensiile sunt asem n toare formelor farmaceutice solide dezintegrate ca tablete, comprimate, capsule, granule etc. i dac dizolvarea este prioritar pentru aceste formul ri, acest concept poate fi extins i la suspensii. Diferite studii au ar tat c absorb ia multor substan e medicamentoase pu in solubile n ap , administrate n formul ri de suspensii este limitat de viteza de dizolvare.

capul filetului

garnitur FLUX DE LICHID FILTRU

garnitur

MAGNET

tub pilot etan are dinamic flan inferioar (bordur ) Fig. 38 Ansamblu cu filtru rotativ (SHAH V.P. - 1990). Se utilizeaz un volum suficient de mediu de dizolvare pentru a men ine condi iile (900 la 1.000 ml) i temperatura de 37 C; viteza de rota ie este de 300 rpm.
8.17. Studii de penetra ie percutanat

In literatur sunt descrise diferite metode de studii ce privesc penetra ia percutanat a formelor lichide semisolide sau solide. Acestea se diferen iaz esen ial prin faptul c proba i mediul receptor sunt sau nu separate de o membran . Cercet rile recente utilizeaz membrane biologice ca pielea uman i o celul de difuzie ca cea prezentat n fig. 39.

Fig. 39. Celul de difuzie utilizat pentru studiile percutante

(MALAK A. - 1998)

n celula de difuzie se monteaz un fragment de piele uman proasp t excizat de pe abdomen, cu aria de 2,5 cm2. Solu ia tampon fosfat disodic cu pH = 7,4 este utilizat ca mediu receptor. n suspensie se introduce o substan fluorescent . Fluorescenta este detectat n fluidul receptor i analizat la diferite perioade de timp. Studiile de penetra ie percutanat furnizeaz parametri importan i ca : difuzia, elibrarea i depozitarea substan ei medicamentoase aplicate, n structura pielii.
Bibliografie 1. Alen L.V., Popovich N.G., Ansei CH. : Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th edition, Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 2005. BabreJ.: Introduction en polymorphisme des mdicamnts, ed. Sant, Paris, 1984. Barber LA. : Pharmaceutical particulate matter. Analysis and control. Interpharm Press, Buffalo Grove I.L., 1993. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli I. Trillo C, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422. Couarraze G., Grossiord J.L. : Initiation a la rhologie. Ed. Lavoisier, Tec. Doc, Paris, 1991. Feltkamp H., Fuchs P., Sucker H. : Pharmazeutische Qualittskontrolle, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1983. Gennaro A.R., Remington: The science and practice of pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 2005. Inn Y.W., Wang S.Q. : Molecular interfacial slip between solid and liquid polymer suspensions of hard spheres, Langmuir, 1995, 11, 5, pp. 1589-1592. Kawaguchi M., Kimura Y., Tanahashi T., Takeoka J., Kato T. : Polymer adsorbtion effects on structures and rheological properties of silica suspensions, Langmuir, 1995, 11,2, pp. 563-568. Laurencon-Courtelle F., Seiller M., Prognon P., Pradeau D., Grossiord J.L. : Prformuation du mdicament et developement galnique : Comportement rhologique des systmes disperse liquides et smisolides. 3eme Journe Scientifique, Facult de Pharmacie, Dijon, 20 sept. 1991. Le Hir A. : Pharmacie Galnique, 7eme ed., Masson, Paris, 1997. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S. Pharmaceutical Dosage Forms : disperse systems, ed., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1989. Lipp R., Muller-Fahrnow A. : Use of X-ray crystalography for the characterization of single crystals grown in steroid containing transdermal drug delivery systems. Eur. J. Pharm.Bioparm. 1999, 47, 2, pp. 133-138. Malak A., Perrier E. : Timp-1 like: a new strategy for anti-aging cosmetic formulation, 20th IFSCC Congress, Cannes, 1998, vol. 1, pp. 79-89. Martin A.: Physical Pharmacy, 4th ed., Philapdelphia Lea and Febiger, 1993.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

9.

10.

11. 12.

13.

14.

15.

16. Mooney M. : The viscosity of a concentrated suspension of a spherical particles, J. Colloid Sei. 1991, 6, pp. 162-165. 17. Nairn J.G. : Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 2005. 18. Nally J., Kieffer R. : The future of validation, from Q.C/ Q.A. to T.Q. Parm. Technol., 1993, 17, 10, pp. 106-108. 19. Nash R.A. : Pharmaceutical suspensions, in: Pharmaceutical Dosage Forms : disperse systems, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker CS., M. Dekker Inc., New York, vol. 1, 1988. 20. Otsubo Y. : Rheology control of suspension by soluble polymers, Langmuir, 1995, 11, 6, pp. 1893-1899. 21. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceutical suspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986. 22. Popovici Iuliana, Gafijanu E., Matei I., Voitcu M., Mihescu A. Tac M. : Caracterizarea fizico-chimic a gelului de fosfat de aluminiu, Revista de chimie, 1987, 38, pp. 838-840. 23. Popovici Iuliana, Lazr M.I., Lazr D., MMescu A. Tasc M., Rileanu D. : caracterizarea fizico-chimic a unor derivap de rutozid, Revista de chimie, 1990, 41, 2, pp. 125-128. 24. Provder T. : Particle size distribution II. Assessement and characterization, ACS Symposium Series 472, American Chemical Society, Washington D.C., 1991. 25. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: Pharmacie Galnique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique du Louvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389. 26. Rossi S., Bonferoni M.C., Caramella C, Colombo P. : A rheometric method for assessing the sucralfate-mucin interaction, Eur! J. Pharm. Biopharm, 1994, 40, 3, pp. 179-182. 27. Shah V.P., Midha K.K., Dighe S. : Analytical methods validation, bioavilability, bioequivalence and pharmacokinetic studies. J. Pharm. Sci., 1992, 81, 3, pp. 309-312. 28. Shah V.P. : CTFA Technical Guidelines, Cosmetic, Toiletories and Fragrances Assn., Washington D.C., 1974. 29. Swarbrick Y., Boylan J.C. : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Preservation of Pharmaceutical Prducts to salt forms drugs and absorbtion, M. Dekker Inc., New York, 2002. 30. Thompson M.J., Clark B.J., Fel A.F., Robinson M.L.: Analytical studies on the interaction of paraben preservatives with sorbitol and glycerol. J. Parm. Pharmacol., 1992, 44 (supl.), p. 1075. 31. Tripp CP., Hair M.L.: Controlled flocculation/defloccu-lation behavior of adsorbed block copolymers in colloidal disperions by modifying segment/surface interactions. The use of small displacer molecules to selectively cleave interparticle bonds. Langmuir, 1994, 10, 11, pp. 4031-4035. 32. Vecchio C, Fabiani F., Gazzaniga A.: Use of colloidal silica as a separating agent in film-forming process performed with aqueous dispersion of acrylic resins.Drug Dev. Ind. Pharma, 1995, 21, 15, p. 1781.

human drugs and biologies, February 2007. 37. *** Pharmacope Franaise, Xeme d., Ed. Maisonneuve SA Moulinles-Metz, 1983, suppl. 1993. 38. *** United States Pharmacopoeia, XXIII, Ed. Rockville M.D., 1992.

9. Biofarmacie. Biodisponibilitate

S-a prezentat c formularea suspensiilor este strns legat de calea de administrare. Condi iile anatomice i fziologice ale locului de administrare au o influen semnifiactiv asupra biodisponibilit ii substan ei medicamentoase. Bariera care se opune absorb iei pentru fiecare cale de administrare este stratul exterior, cel mai rezistent la pentrarea substan ei medicamentoase (tabelul 21).

Suspensiile pot fi administrate pe diferite c i: oral , piele mucoase (oftalmic , nazal , rectal ), parenteral . Tabelul 21. Unele caracteristici ale barierei c ilor de administrare Caracteristici Tract gastrointestinal Epiteliu
Grosime Hidratare Aria suprafe ei 1 strat nalt circa 2.000.000 cm2

Bariera Piele Straturile superficiale ale epiteliului cornean

8-26 straturi 10-25% 2-25 cm2

Ochi (stratul cornos)

5-6 straturi 78% 1,3 cm2

9.1. Calea peroral

Calea peroral reprezentat de tractul gastrointestinal este mult utilizat pentru administrarea suspensiilor. Dup cum s-a prezentat n voi. 1, la cap. VI: Solu ii, n cazul administr rii orale, absorb ia substan ei medicamentoase poate avea loc mai nti prin celulele epiteliului stomacal, dar cea mai mare parte are loc prin epiteliul intestinului sub ire, care prezint o suprafa foarte mare, de circa 2.000.000 cm2, datorit vilozit ilor. De asemenea, i varia ia de pH este mare, ct i vascula-riza ia, ceea ce permite administrarea unei doze de substan care s fie absorbit n timp lung. Fa de formele farmaceutice solide : compimate, capsule, drajeuri, suspensiile prezint o biodisponibilitate superioar . Efectul terapeutic apare destul de rapid dup administrarea oral a unei suspensii, deoarece substan a medicamentoas se afl dispersat sub form de particule solide, n general libere, n vehicul. Substan a medicamentoas care este deja umectat se afl n lichidul gastrointestinal sub form fin divizat , astfel nct procesul de dizolvare implic imediat toate particulle. Prin urmare, din punct de vedere teoretic, dar adeverit i practic in vitro i in vivo, viteza de absorb ie n fluxul sanguin, n prima or de la administrarea pe cale oral a unui medicament este mai rapid , dintr-o suspensie a unei substan e medicamentoase dect aceea corepunz tore unei substan e incluse ntr-o form farmaceutic solid , dar mai mic dect dintr-o solu ie. Aceasta deoarece forma solid trebuie mai nti s se dezintegreze nainte ca sbstan a medicamentoas s se dizolve.
Exemplu: capacitatea de neutralizare a acidit ii gastrice a unei suspensi orale de hidroxid de aluminiu i magneziu in vitro i in vivo este mai rapid dect a unei forme solide : granule sau comprimate cu acelea i substan e.

Exist ns i varia ii n func ie de fabrica produc toare a suspensiei. n plus, agen ii de suspendare, natura materiilor prime, puleverizarea i omogenizarea componentelor exercit un fect important asupra capacit ii de neutralizare a unei suspensii antiacide. Viteza de eliberare a unei substan e medicamentoase dintr-o suspensie este dependent de viscozitatea produsului.

i nici al compozi iei. Frac iunea de substan

solid constituie astfel un rezervor care

S.M. solid

Faza extern apoas

S.M. dizolvat

SUSPENSII

497

Fig. 40. Mecanis ele de eliberae a s. . dintr-o suspensie ad inistrat pe cale oral
( I E J. . - 1990) a. eliberarea s.m. este controlat de viteza de dizolvare ; b. eliberarea s.m. controlat de procesul de dizolvare i difuzie sau de transferul prin sedimentare.

ac faza extern a suspensiei este de natur lipofil , eliberarea se va realiza prin dou mecanisme (fig. 40 b ). eliberarea substan ei medicamentoase va depinde de procesul de dizolvare i de difuie. n func ie de vitezele respective ale acestor procese, absorb ia substan ei va fi controlat de unul sau de cel lalt proce s; de asemenea, un al doilea mecanism poate s ac ioneze : transferul prin sedimentare, al particulelor solide n suspensie, n mediul biologic apos, urmat de dizolvarea lor. ac substan a medicamentoas este insolubil n faza dispersat lipofil , va interveni numai acest singur proces : eliberarea substan ei va depinde deci numai de viteza de sedmentare, n aceast faz i de viteza de dizolvare n fluidele digestive apoase. in contra dac substan a medicamentoas este par ial solubil n faza extern , cele dou c i pot fi atunci concomitente - transferul prin sedimentare i dizolvarea. ondi iile de eliberare, n cazul administr rii pe cale oral , pot fi modificate de o serie de factori, care ac ioneaz att asupra substan ei medicamentoase ct i asupra formei farmaceutice, de suspensie (tabelul 22). intre ace ti factori sunt mai importan i: ri ea particulelor solide: acest factor are influen asupra vitezei de dizolvare a substan ei i anume : viteza de dizolvare este cu att mai mare cu ct substan a solid este divizat mai fin (grad de dispersie mare ), n scopul de a cre te interfa a solid/lichid. ceast regul se aplic numai la substan ele solide insolubile, hidrofile, care se las umectate de ap . n acela i timp, dac eliberarea depinde de sedimentarea substan ei n faza extern lipofil , o granulometrie mai grosier va fi mai favorabil . starea cristalin : s-a prezentat c substan a medicamentoas poate exista n mai multe st ri cristaline: proprit ile fizice ale acestor polimorfi difer - n primul rnd - solubilitatea - ceea ce conduce la varia ii ale vitezei de absorb ie a substan ei i deci a biodisponibilit ii.