Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

CUPRINS
Cuvânt înainte I. Citohistofiziologia peretelui gastric -Organizarea peretelui gastric -Activitatea secretorie gastrică -Mecanisme de protecţie ale mucoase gastrice II. Sistemul port hepatic III. Vasculopatia gastrică portală hipertensivă (GPH) -Sindromul de ectazie gastrică antrală -Factori implicaţi în patogeneza GPH şi în regenerarea mucoasei gastrice

INTRODUCERE
Hemoragia digestivă superioară (HDS) reprezintă una dintre cauzele majore de mortalitate la pacienţii cu hipertensiune portală (HTP); ciroza hepatică (CH) este responsabilă de peste 90 % din spectrul etiologic al HTP în Europa şi America de Nord. În CH, mortalitatea prin EDS este inferioară celei prin insuficienţă hepatică, similară celei prin carcinom hepatocelular, reprezentând 13 - 19 % din mortalitatea globală (97). Efracţia variceală este responsabilă de aproximativ 70 % din HDS (10),leziunile mucoasei gastro-duodenale reprezentând a doua cauză frecventă de sângerare la aceşti pacienţi (57, 130).
1

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

Leziunile mucoasei gastrice la pacienţii cu HTP au fost iniţial descrise ca "leziuni gastrice acute ", "gastrită hemoragică", "gastrită erozivă" sau "eroziuni gastrice acute" (Teres şi colab., 1977, 59). McCormack et al (1985)(79) au introdus termenul de "gastropatie congestivă" pentru aceste modificări, înlocuindu-l pe acela de "gastrită"; deşi în termeni nosologici cele două entităţi sunt bine conturate, uneori estimarea leziunilor este dificilă datorită potenţialei interferenţe ("overlap") gastrită/gastropatie. Termenii eponimi "gastropatie congestivă" şi "portal hipertensivă" (GPH) reflectă complexitatea şi controversele patogenice (Coy şi Blay, 1995 ). GPH, entitatea cea mai amplu studiată şi cea mai bine definită, este inclusă în spectrul nosologic al "vasculopatiei intestinale portal-hipertensive", alături de duodenopatia, enteropatia şi colopatia portal hipertensivă (158). Potenţial asociată oricăreia dintre entităţile sindromului de HTP, GPH este prezentă în special la pacienţii cu ciroză hepatică (Misna şi colab., 1988,1990). Importanţa GPH constă în implicarea sa în etiologia HDS sub forma atât a sângerărilor macroscopice (hematemeză şi/sau melenă), în proporţie de 0,8 până la 30 % (Gastout şi colab., 1993), cât şi a sângerărilor cronice subclinice, raportate în proporţie de 7 până la 83 % (23). Deşi actualmente GPH este o entitate riguros definită în termeni endobioptici, istoricul natural şi corelaţiile clinicopatologice între GPH şi gradul HTP sau gravitatea cirozei hepatice reprezintă o problemă încă disputată şi cu multe
2

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

aspecte mai puţin precizate, mai ales la nivelul local al structurii gastrice. În acest sens, lucrarea de faţă îşi propune să cerceteze modificările structurale, ulatrastructurale şi metabolice ale mucoasei stomacului în vasculopatia gastrică portal hipertensivă secundară cirozei hepatice. Pentru o mai bună corelare şi interpretare ale patologiei structurale, studiul cuprinde, în plus, date clinice şi statistice.

I.

STRUCTURA SI FIZIOLOGIA PERETELUI GASTRIC

Stomacul este segmentul tubului digestiv plasat între esofag şi intestinul subţire, comunicând cu primul prin orificiul cardia şi cu cel de al doilea prin orificiul piloric. Stomacul este un organ mixt endocrino-exocrin, specializat în digestia alimentelor şi secreţia hormonilor. Este un segment dilatat al tractului digestiv al cărui funcţie este să continue digestia carbohidraţilor începută la nivelul cavităţii bucale, să adauge un fluid acid la mâncarea ingerată, să o transforme prin activitatea musculară într-o masă vâscoasă (chim) şi să încurajeze digestia iniţială a proteinelor cu ajutorul enzimei pepsină. De asemenea, el produce o lipază gastrică ce digeră trigliceridele cu ajutorul lipazei linguale (57). Din punct de vedere anatomic, stomacului i se descriu patru regiuni: regiunea cardială, regiunea fundului (fornixului) gastric, care include porţiunea dilatată a stomacului, corpul pe
3

tapetat de epiteliu secretor. Mucoaasa gastrică este formată din: epiteliu de acoperire. de culoare roşiatică (pe viu) şi de culoare roz în regiunea pilorică. fornixul şi antrul piloric Organizarea generală a peretelui gastric Peretele gastric nu face excepţie de la organizarea structurală generală a tubului digestiv. Corionul mucoasei este reprezentat prin glandele gastrice conţinute într-un schelet de ţesut conjunctiv reticular. Din studiul microstructurii tunicilor se evidenţiază rolul stomacului că fiind un organ muscular. cu suprafaţa majoritar netedă. bogat reprezentat celular prin fibroblaşti. histiocite. Mucoasa gastrică Se prezintă ca un strat gros. Epiteliul mucoasei gastrice 4 . submucoasa.mastocite şi un număr mare de limfocite. musculara şi adventicea. numai trei regiuni histologice organizate distinct sunt recunoscute : cardia. eozinofile . distensibil. lamina propria şi muscularis mucosae. dintre care majoritatea sunt longitudinale. Întrucât corpul şi fundul stomacului sunt structuri identice microscopic. acestea sunt mai proeminente în regiunea pilorică şi de-a lungul marii curburi.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă care se evidenţiază mica şi marea curbură şi regiunea pilorică. Pe stomacul în contracţie mucoasa prezintă falduri (pliuri). prezentând tunicile specifice acestuia : mucoasa.

2 mm în diametru. secretor de mucus. inclusiv la nivelul criptelor.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Microscopic se observă criptele gastrice (foveolae) de formă poligonală. fiind 5 . este acoperit de epiteliul columnar simplu. Imagine la microscopul optic a structurii peretelui gastric x 180. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Întreg lumenul gastric. măsurând 0. putând ajunge până la nivelul muscularei mucoase. La baza fiecărei cripte gastrice ajung canalele de excreţie ale glandelor gastrice cu partea secretorie în lamina propria. Fig. 1.

3 . Tranziţia între epiteliul mucoasei esofagiene şi eel al mucoasei gastrice se realizează brusc la nivelul regiunii cardia. având caracter puternic bazofil datorat prezenţei din abundenţă a ribozomilor. pe o suprafaţă cuprinsă între 5-40 mmp. Glandele corpului şi fundului gastric Confluenţa glandelor cu baza criptelor gastrice este denumită istmul glandei. fiind în număr de 15. Glandele gastrice În general de structură tubulară. celule mucoase ale gâtului glandei. În pereţii glandei distingem 5 tipuri diferite de celule : celule zymogene. celule stem şi enteroendocrine. Pot fi împărţite după următoarele regiuni (Winchester. În citoplasma celulelor se disting două zone : cea 6 . pilorice. Pot fi tubulare.Celulele zymogene reprezintă sursa principală de pepsină şi renină. fiind de formă cuboidală cu nuclei rotunjiţi. Glandele cardiale Sunt restrânse într-o mică regiune în vecinătatea orificiului cardia. Sunt situate de regulă bazal.000.5 mm. măsurând 0. 1 . Celulele conţin vezicule secretorii. simple sau ramificate. conţinând în principal celule secretoare de mucus.1.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă compus dintr-un strat continuu de celule mucoase. parietale. glandele gastrice variază însă sub aspectul formei şi compoziţiei celulare în raport cu diferitele părţi ale stomacului. principale (ale corpului şi fundului gastric). Glandele sunt dispuse vertical. 1963): cardiale.000.

rare şi mai mici postprandial.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă supranucleară de aspect vacuolar şi o zonă para şi subnucleară. fiind mai mari şi mai numeroase când celula elimină conţinutul secretor şi reduse că număr şi dimensiuni pe măsură ce se elaborează produşii de secreţie. deşi reduse ca număr sunt dispuse în regiunea bazală celulară şi prezintă o abundenţă de criste cu un bogat conţinut enzimatic. de aspect striat. Aspectul mitocondriilor este legat de activitatea secretorie celulară. prezente din abundenţă preprandial. Supranuclear se dispun granulele de secreţie. 7 . Mitocondriile.

x 132. SE = epiteliu stratificat scuamos al esofagului. CE = epiteliu simplu cilindric al stomacului.E. MM = muscularis mucosae. Joncţiunea esofago-gastrică. Col. H. Imagine la microscopul optic. 2. LP = lamina propria. GP = cripte gastrice. SC = celule mucoase de suprafaţă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 8 .

H. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Organitul cel mai bine reprezentat în celula principală este RER. fiind mai abundent decât în orice altă celulă din mucoasa gastrică. cu dispoziţie supranucleară cu vezicule ce au 9 . Complexul Golgi. x 132. Glande cardiale. 3. Col.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Porţiunea bazală a celulei este ocupată de organite celulare : RER sub formă de cisterne şi elemente tubulare.E. ceea ce conferă celulei caracter de bazofilie.

iar pe faţa externă a învelişului muclear prezintă numeroşi ribozomi. Veziculele mature. prezintă apical microvili acoperiţi de spiculi. sunt dispuse la apexul celulei de unde sunt eliminate.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă în conţinut produsul de secreţie. zimogenul. Nucleul este dispus bazal. La microscopul electronic. 10 . dense la microscopia electronică de flux. Cele aflate într-un stadiu timpuriu de dezvoltare sunt plasate juxtanuclear şi apar mai puţin dense la microscopia electronică de flux.

E. H.regiune fundică. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 11 . Stomac. FG = glande fundice. LP = lamina propria. SC = celule mucoase. BV = vase sangvine. 4. x 132. CC = celule principale. Col. PC = celule parietale.GP = cripte gastrice. Imagine la microscopul optic. MM = muscularis mucosae.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.

unde se intercalează printre celulele mucoase. 12 . Complexul Golgi prezintă o configuraţie care constă în aranjarea paralelă a câtorva profile elongate în asociere cu elementele veziculare. ci în diferite părţi ale citoplasmei celulei. Membrana plasmatică din zona luminală este puternic învaginată şi prezintă numeroşi microvili la nivelul reţelei de canaliculi pe care îi formează. corpi multiveziculari (lizozomi) şi reticul endoplasmic neted. în general. Granulele mai mari (40 nm) se identifică asemenea unor depozite de glicogen granular colorabile cu plumb în alte tipuri de celule. ovoidale. Acesta nu este localizat perinuclear. ei se intercalează cu numeroase mitocondrii. ajungând până la istm. În citoplasmă mai există mici incluziuni lipidice.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 2. bogat în eucromatină. Nucleul este poziţionat central.sau polinucleate (43). În citoplasma care vine în contact cu membrana apicală se găseşte un sistem de tubuli membranoşi (sistemul tubulo-vezicular) direcţionaţi spre suprafaţa canaliculară. cu nucleii plasaţi central. Membranele care delimitează microvilii prezintă o concentraţie mare de canale protonice H+K-ATP-aze. poziţionate în regiunile apicale ale glandei. Sunt. În unele cazuri se pot întâlni celule bi. de formă sferică. cât şi de factor intrinsec Castle. Sunt celule mari. Citoplasma conţine numeroşi ribozomi liberi sau ataşaţi de elementele cisternale ale reticulului endoplasmic. de glicogen. Ultrastructura celulelor parietale este strâns legată de capacitatea lor de a sintetiza şi secreta acid clorhidric. Celulele parietale (oxintice) reprezintă o sursă atât de acid clorhidric. La acest nivel. având caracter puternic acidofil.

sunt mici. acesta din urmă imprimând citoplasmei un caracter puternic bazofil. dispersaţi în toată masa citoplasmatică şi reticul endoplasmic rugos abundent. cu nucleol proeminent. incomplet delimitate şi dense la microscopia electronică de flux. Celulele mucoase ale gâtului glandei sunt dispuse solitar sau grupate. ribozomi numeroşi. Celulele Stem sunt celule relativ nediferenţiate. însă. Din punct de vedere ultrastructural. granulele situate la nivelul polului apical sunt mature. 4. având nucleul situat central. orientate perpendicular pe membrana apicală. fiind în principal secretoare de mucus. La microscopul optic. de formă cilindrică. Granulele tinere. Aceste celule au o rată crescută a mitozei. ele prezintă aspectul tipic de celulă stem. puţin dense la microscopia electronică de flux şi bine delimitate de membrane. Aparatul Golgi este situat supranuclear. situate în vecinătatea nucleului. aceste celule prezintă o citoplasmă palidă cu aspect vacuolar şi un nucleu turtit. fiind situate în istmul glandelor şi la baza criptelor gastrice. Granulele de mucus au formă şi densitate diferite la microscopia electronică de flux. celulele fiice 13 . Mitocondriile sunt localizate perinuclear. sferice. din ele rezultând toate celelalte tipuri celulare ale glandelor gastrice. dispus bazal. Numărul lor este relativ mic.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 3. turtite. ambele având. în număr redus şi având formă uşor rotunjită. aflat în legătură cu veziculele de secreţie. PAS pozitiv. Produsul lor de secreţie este diferit din punct de vedere histochimic de cel al celulelor mucoase superficiale. După o prealabilă maturare în citoplasmă sunt eliminate prin exocitoză. situate pe membrana bazală. polul apical conţinând numeroase vezicule de secreţie. în funcţie de gradul lor de maturare.

CC = celule principale.Imagine la microscopul optic. fie bazal pentru a le înlocui pe cele ale gâtului glandei. regiune fundica.LMumen glandular. zymogene. PC = celule 14 . pe cele enteroendocrine. Fig. Stomac. 5.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă putând migra fie în sens apical spre a înlocui celulele mucoase superficiale. posibil. parietale şi.

Aceste celule secretă 15 . 6. deşi pot apărea şi în celelalte regiuni.trice apar căptuşite de celule mucoase PAS po . în special cele secretoare de mucus. regiune fundica. polul bazal intrând în contact cu lamina propria. H.3 micrometri) ai căror produşi au fost sintetizaţi de către reticulul endoplasmic rugos şi de către aparatul Golgi intranuclear. printre celulele zymogene. Se găsesc în principal în regiunile profunde ale glandelor. Criptele gastrice cu istmul glandelor gas . o durată de viaţă mai mare (Chen.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă parietale. Celulele enteroendocrine sunt predominante în regiunea corpului şi fundului stomacului. cu nuclei neregulaţi. Din punct de vedere ultrastructural.E. Celelalte tipuri au. pe suprafaţa luminală se poate observa o reţea discretă de microvili. 1965). la acest nivel găsindu-se vezicule largi de secreţie (0. Col. se pare. Sunt celule de tip columnar. x 540 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. iar pentru cele ale gâtului glandei. şi trebuiesc continuu înlocuite. Imagine la microscopul optic. Turnover-ul celulelor mucoase de suprafaţă este de aproximativ 3 zile. CT = ţesut conjunctly. Stomac.Leblond. înconjuraţi de reticul endoplasmic rugos. 5.zitive x 540 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Toate aceste tipuri celulare au o durată de viaţă limitată. de aproximativ 7 zile.

Muscularis mucosae se prezintă că un strat fin de ţesut muscular neted situat în vecinătatea stratului glandular. De asemenea. iar celulele zymogene lipsind în totalitate.longitudinal. însă. în special celule Gsecretoare de gastrină. numeroase colonii de celule neuroendocrine.circular. celulele D secretoare de somatostatină şi celule EC . Sunt prezente. Stratul intern. În ciuda faptului că celulele parietale sunt puţine în glandele pilorice. iar stratul mijlociu .celule argentafine. aflat la baza glandelor gastrice. ele sunt permanent prezente la făt şi în perioada neonatală. Acestea constituie o parte funcţională a sistemului enteroendocrin al tractului digestiv (43 ). cu rol atât în menţinerea compoziţiei mucusului cât şi în funcţionarea celulelor secretorii ale glandelor gastrice. celulele peptice fiind prezente în număr restrâns. Lamina propria ocupă spaţiul dintre glandele gastrice. 16 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă compuşi aminici biogeni şi polipeptide esenţiale în controlul motilităţii gastrice şi în procesele de secreţie glandulară. Glandele pilorice Sunt predominant formate din celule secretoare de mucus. Ele sunt reprezentate de: celule G secretoare de gastrină. constituind o reţea conjunctivă care conţine ţesut limfoid ce se grupează în mase denumite foliculi limfatici gastrici. care secretă serotonină. la acest nivel se remarcă existenţa unui plex vascular periglandular. Fibrele musculare sunt orientate în două direcţii şi anume: straturile extern şi intern . va interveni prin procese contractile la golirea conţinutului acestora.

Stomac. PG=glande pilorice.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. LP=lamina propria. BV=vase sangvine. MM=muscularis mucosae (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 17 . CT=țesut conjunctiv. Ep=epiteliu de suprafață și a criptelor. regiunea pilorică.7.

Stomac .E.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. H. Imagine la microscopul optic.regiunea pilorică. PG =glande gastrice. BV=vase sangvine. LP=propria. Co. x 370 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 18 . N=nuclei.EP=epiteliul criptelor gastrice. 8.

La nivelul regiunii pilorice. Aceasta acoperă întreaga suprafaţă gastrică cu excepţia unor zone cum ar fi porţiunea postero–inferioară a oficiului cardia. stratul mijociu este puternic îngroşat. în care predomină fibrele de colagen şi de elastină. direcţia fibrelor fiind. Adventicea Tunica seroasă sau adventicea este formată de peritoneul visceral. În ţesutul conjunctiv care separă straturile de fibrele musculare orientate circular şi longitudinal se găsesc microganglioni nervoşi şi fibre aparţinând plexului mienteric Auerbach. circulară şi longitudinală. următoarea: oblică. Ţesutul muscular neted este dispus în trei straturi.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Submucoasa este de natură conjunctivă. formând sfincterul piloric. şi conţine vase sangvine. Muscularis externa Acest strat muscular vine în contact cu tunica seroasă prin intermediul ţesutului conjunctiv subseros. ganglioni şi fibre nervoase care intră în alcătuirea plexului submucos Meissner. dinspre interior spre exterior. 19 . unde stomacul vine în contact cu diafragmul sau la nivelul curburilor gastrice pe care se inseră marele şi respectiv micul epiploon.

Col. Farquar şi Palade au publicat un studiu asupra structurii şi complexelor joncţionale ale diferitelor epitelii. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Joncţiunile dintre celula oxintică şi celelalte tipuri de celule În anul 1963. Aceşti autori au propus o terminologie descriptivă. Astfel. Stomac. între stratul muscular circular şi longitudinal se află plexul nervos Auerbach.Trichrom Mason x 540. 9. comparativă cu studiile efectuate anterior asupra celulei oxintice.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. incluzând şi mucoasa gastrică. pătură musculară. se poate afla că spaţiile dintre desmozomi şi dintre membrane la nivelul zonei adherens sunt cu aproximativ 15 nm mai mici decât cele menţionate în 20 .

Elementele intermediare ale complexului constau din două membrane dispuse paralel. fiind formată din două membrane aparţinând a două celule adiacente. precizează pentru prima dată că aciditatea gastrică este dată de HCl. bogat în glucide şi Ca2+. de natură proteică.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă studiile anterioare. 21 . Farquar şi Palade au arătat că aceste elemente formează o bandă care înconjoară fiecare celulă. Desmozomii (macula adherens) sunt în continuarea complexelor joncţionale din zona apicală. Corelaţii între ultrastructura celulelor parietale gastrice şi activitatea funcţională a stomacului Willeain Prout. făcând legătura dintre celulele adiacente şi celulele bazale. Substanţa intercelulară arată mai puţine structuri dense la microscopia electronică de flux decât desmozomii. Zonula adherens (joncţiunea intermediară). Celula parietală secretă ionii de H+ şi majoritatea ionilor de CI. manifestând un interes deosebit pentru mecanismele implicate în secreţia şi formarea acidului. Desmozomii constau din două structuri paralele. aflate la o distanţă de 17 nm. Fiecare membrană celulară din dreptul zonei adherens are stratul intern mai dens decât cel extern. aflate la o distanţă de 25 nm şi conţin un material intracelular dens la microscopia electronică de flux.din sucul gastric. Zona occludens este cea mai apicală componentă a complexului joncţional. În citoplasma adiacentă fiecărei structuri membranare se află o placă laminară densă asociată cu fibrele citoplasmatice. în 1824.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

Celula prezintă, din punct de vedere ultrastructural, canaliculi intracelulari specifici, care pot fi colabaţi sau destinşi.Pereţii canaliculilor sunt formaţi de invaginari ale membranei plasmatice celulare şi se deschid la nivelul lumenului glandular. Membrana celulară a canaliculelor prezintă înspre lumenul glandei microvili care determină variaţii de formă şi aranjamente ale acestora. În timpul activităţii secretorii minime, când HCl este produs în cantităţi mici, profilele microvilare de suprafaţă sunt rare şi distribute inegal (134). În condiţiile secreţiei gastrice acide, induse de administrarea histaminei, insulinei sau de stimularea electrică a nervilor vagi, distribuţia şi volumul componentelor secretorii şi structurale se schimbă. O concentraţie mai mare de elemente ale REN de suprafaţă se găseşte adiacent pereţilor canaliculilor intracelulari, dar în grade variabile de la o celulă parietală la alta. Schimbările în structura mitocondrială la celula parietală în timpul secreţiei de acid apar mai puţin evidente decât alterările în canaliculi sau în componentele vaziculare ale celulei. Ele manifestă o scădere a densităţii matricei mitocondriale, cu criste rare, uneori absente. În cazul secreţiei gastrice, concentraţia ionilor de K+ din sucul gastric este semnificativ crescută faţă de concentraţia plasmatică de K+, fiind dependentă de principala pompă de H+, ATP-aza H+-K+. Pompa de H+ este localizată în membrana tubulo-veziculară intracelulară, care prezintă o permeabilitate scăzută pentru ionii de K+, limitând activitatea ATP-azei H+-K+ în celule aflate în stare de inactivitate.
22

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

În timpul stimulării, tubulo-vaziculele din celula cu încarcătura lor de ATP-ază H+-K+ migrează spre membrana apicală ( Okamato şi Forte, 2001 ). Căile conducătoare apicale pentru K+ şi CI - sunt colocalizate cu ATP-aza H+-K+ în celulele stimulate ( Wolosite şi Forte, 1985 ). Canalul C ic - 2C1- a fost recent descoperit a fi calea de ieşire a CI-, în secreţia de HC1 (Sherry, 2001). O cale paralelă de ieşire pentru K+ îngăduie reciclarea de K+ apical, prin urmare energizarea pompei principale de H+. Când sunt stimulate să producă HC1, tubulo-veziculele fuzionează cu membrana celulară şi formează microvili, mărind astfel suprafaţa membranei celulare de aproximativ 5 ori. Acest proces este acompaniat de polimerizarea actinei, suportul structural al microvililor. Celulele oxintice secretă HC1 0,16 moli/1, KC1 0,07 moli/l, urme de alţi electroliţi şi factorul gastric intrinsec. Producţia celulei oxintice este reprezentată în principal de H+, care rezultă din disocierea H2C03 produs de acţiunea anhidrazei carbonice, o enzimă care se găseşte din abundenţă în această celulă. Odată produs, H2C03 disociază în citoplasmă în H+ şi HC03-. Prezenţa mitocondriilor din abundenţă în celula parietală indică faptul că procesele lor metabolice sunt mari consumatoare de energie.

23

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

Modelul celular simplificat al secreţiei acide gastrice în celula parietală-pompă primară de H+ foloseşte ATP pentru a secreta H+ la schimb cu K+ (44) În afecţiunile gastrice, numărul celulelor patrietale este corelat cu capacitatea de producţie a acidului în stomac. În cazul gastritelor atrofice, atât celulele parietale cât şi celulele principale sunt mult mai puţin numeroase, constatându-se o scădere a concentraţiei de acid şi a activităţii pepsinice a sucului gastric. La om, celulele oxintice formează sediul de producţie al factorului intrinsec, o glicoproteină care se leagă avid de vitamina B12. Prezenţa factorului intrinsec este necesară în procesul de digestie al vitaminei B12, cu care formează un complex în lumenul stomacului. Acest complex este absorbit ulterior prin pinocitoză de către celulele ileonului. Se explică, astfel, de ce lipsa factorului intrinsec duce la avitaminoză B12, care produce o dereglare deficitară în mecanismul de formare al celulelor seriei roşii,
24

Citoplasma apicală a acestor celule columnare este umplută cu picături electronodense de mucus. Stomac .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă cunoscută sub numele de anemie pernicioasă. E X 5.celule mucoase de suprafaţa .M. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 25 .500. cauzată de gastrita atrofică. Se observă celule mucoase de-a lungul unei cripte gastrice. Fig. 10. anemia pernicioasă pare a fi o boală imună. Într-un anumit procent din cazuri. din moment ce anticorpii împotriva proteinelor celulei parietale sunt des detectaţi în sângele pacienţilor cu această boală.

care conţin produs secretat se observă într-o glandă gastrică. Granulele sunt concentrate către lumenul glandei. 11. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 26 . X 11.celulă principals Incluziuni mai electronodense.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.000 Stomac .

M.E X 10. Stomac .celule enteroendocrine . (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 27 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. 12. Se observă granulele fine care se acumulează spre porţiunea bazală a celulei enteroendocrine.500 . O celulă enteroendocrină aşezată pe membrana bazală este înconjurată de celule pepsinogene.

(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) ACTIVITATEA SECRETORIE GASTRICĂ 28 . Celule mucoase ale gâtului glandei şi celule parietale cu canaliculi prevăzuţi cu numeroşi microvili şi frecvente mitocondrii.E X 11.000. 13. Stomac .M.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.

atât volumul cât şi concentraţia acidă pot afecta mecanismele de apărare ale mucoasei. Atunci când mecanismele homeostaziei sunt perturbate. periferic şi intracelular. peptidul natriuretic atrial 29 . Descoperiri recente contribuie la înţelegerea reglării secreţiei gastrice acide la nivel central. adrenomodulina. exercită o influenţă paracrină inhibitoare asupra secreţiei gastrice a histaminei şi asupra secreţiei acide. Gastrina exercită. secreţia acidă este stimulată şi de hormonul eliberator al tireotropinei. Peptidul de eliberare al calcitoninei.incluzând mucoasa gastrică şi intestinală. amilina.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Aciditatea gastrică facilitează digestia proteinelor şi absorbţia fierului. astfel. contribuind. a infecţiilor enterice. acţionând prin receptorii TE2. efecte trofice asupra diferitelor ţesuturi. gastric şi la boală de reflux. Ca. conducând la ulcer duodenal. Principalii stimulatori periferici ai secreţiei acide sunt hormonul gastrină şi o amină paracrină: histamina. Somatostatina. impulsurile se transmit până la neuronii vagali eferenţi cu origine în doi nuclei cerebrali: nucleul ambiguu şi nucleul dorsal al vagului. împotriva creşterii (dezvoltării) bacteriilor. Gastrina stimulează secreţia acidă atât direct cât şi indirect prin eliberarea histaminei depozitate la bază celulelor enterocromafin-like. De la acest nivel. de asemenea. de asemenea. protejând. Vagul conţine fibre aferente care transmit informaţia senzorială de la stomac la nucleul tractului solitar. Nu în ultimul rând. la prevenirea bolilor. vitaminei B12. secretat la nivel central. Principalul inhibitor al secreţiei acide este somatostatina.

periferice. prin mecanism de feedback.pantoprazolul . Principalul ingredient al sucului gastric este acidul clorhidric. mecanismele trebuie să fie centrale. poate fi responsabilă de prelungirea timpului de înjumătăţire pentru reluarea activităţii acidului cu pantoprazol. Secreţia acidă gastrică trebuie să fie precis controlată la diferite nivele. ceea ce a condus la prevenirea şi tratarea bolilor produse de aciditate. hormonale. 30 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă şi polipeptidul activator al adenilat-ciclazei pituitare . paracrine şi intracelulare pentru a întreţine secreţia acidă în timpul mesei şi a o întrerupe în perioadele interdigestive. în a ajunge la cisteina 822. pompa este transportată către membrana canaliculară (apicală) printr-un mecanism puţin elucidat. H+-K+-ATP-aza.toate stimulează secreţia de somatostatină şi inhibă secreţia acidă. În ultimii ani au fost realizate progrese importante în înţelegerea reglării secreţiei gastrice acide. Hipergastrinemia indusă de inhibitorii pompei de protoni măreşte (potenţează) activitatea ciclooxigenazei 2 şi mai departe a prosaglandinelor din interiorul celulelor parietale. pentru a preveni bolile cauzate de hiperclorhidrie. În acest sens. localizându-se în interiorul membranei în zona subunităţii α. probabil prin implicarea unor proteine solubile.este unic în legarea cisteinei 822. În timpul stimulării. Dificultatea pe care o au agenţii reductori. cum ar fi glutationul. pompa de protoni a celulei parietale. este stocată în interiorul citoplasmatic al tuboveziculelor în timpul perioadei de repaus. Inhibitorul pompei de protoni . reuşind să protejeze stomacul împotriva leziunilor produse de aciditate. Aciditatea gastrică facilitează digestia proteinelor.

Mecanismele centrale 31 . De asemenea. folosit pentru diagnosticul hipo/aclorhidriei. prin aplicarea endoscopică de Roşu de Congo.mici agenţi patogeni infecţioşi care conţin proteine dar sunt săraci în acid nucleic. Cu toată acurateţea. Gerstman-Straussler-Scheinker-Sinchom şi insomnia fatală familială. are un rol protector împotriva îmulţirii bacteriilor şi a agenţilor patogeni din hrană (salmonella. holeră). Cea mai bună metodă de evaluare a hiper/aclorhidriei în organismul uman este testul secreţiei gastrice prin plasarea unei sonde naszogastrice în stomac. 96 % specificitate şi 98 % acurateţe. un colorant pH-senzitiv. care va colecta secreţia bazală timp de 15 minute. această metodă este complexă şi consumatoare de timp.9 mmol/h la bărbaţi şi mai mică de 5 mmol/h la femei. calciului şi vitaminei B12. urmată de injectarea de pentagastrină. după care se colectează din nou timp de 15 minute. care-şi schimbă culoarea de la roşu la albastru-negru în prezenţa acidităţii. Creutzfeld-Jakob.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă precum şi absorbţia fierului. varianta bolii Creutzfeld-Jakob. Cinci boli cauzate de prioni sunt recunoscute: Kuru. Testul realizat pe un număr de 106 subiecţi. Un studiu recent sugerează că acidul poate fi un protector împotriva bolilor cauzate de prioni . O altă metodă este folosirea de Roşu de Congo. Hipo/aclorhidria poate fi definită atunci când producţia maximă de acid este mai mică de 6. demonstrează 100 % sensibilitate. comparative cu testul acid secretoriu gastric. combinată cu injectarea intravenoasă de pentagastrină.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Nervul vag conţine fibre aferente care transmit informaţia senzorială de la stomac la trunchiul cerebral şi fibre eferente care formează sistemul limbic motor al refluxului vagovagal. apărării tisulare şi a perfuziei vasculare. Eferenţa vagală demonstrează un gradient descrescător al inervaţiei astfel că influenţa vagală este maximă în stomac şi duodenul proximal şi descreşte în intestinul mijlociu (jejun) şi intestinal distal (ileon). la digestia hranei. Este abolită prin vagotomie şi poate contribui în proporţie mai mare de 50% din totalul răspunsului acid. deoarece fibrele acestor neuroni părăsesc măduva în regiunea caudală şi participă la inervaţia complexului vagal dorsal. Impulsul pornit din nucleul tractului solitar este condus prin neuronii vagali eferenţi. ci şi a absorbţiei.nucleul ambiguu şi nucleul dorsal motor al vagului. Faza cefalică a secreţiei acide este indusă de impulsuri senzoriale determinate de: văz. descărcat de neuronii din nuclei rafeului (palidus. motilităţii. Majoritatea fibrelor vagale aferente se proiectează iniţial pe interneuronii subnucleilor selectivi nucleului din tractul solitar. Stimulenţi 32 . gust şi înghiţirea hranei.000 de fibre eferente. Mecanismele senzoriale participă nu numai la coordonarea secreţiei. Studii recente demonstrează că hormonul eliberator de tirotropină.000 de fibre aferente şi circa 6. La şobolan. cu originea în cei doi nuclei din trunchiul cerebral . Mecanisme periferice. vagul conţine aproximativ 16. miros.obscurus şi regiunea parapiramidală) poate participa la secreţia acidă.

Acţiunea gastrinei este mediată prin creşterea intracelulară a calciului. creşterea normală a ţesuturilor dar şi a cancerelor gastrointestinale.. este principalul hormon stimulant al secreţiei acide. au descris. în timp ce cea a histaminei este mediată prin creşterea atât a calciului. fiind implicat în inhibiţia migraţiei celulare (Pannequin şi colab. cât şi a adenozin-monofosfatului ciclic. produsă de celulele G antrale. 2002). în 2003. De exemplu. CCK1 sunt receptori specifici pentru CCK în timp ce CCK 2 recunosc cu mare afinitate atât CCK. un receptor nonCCK1/CCK2 în celulele epiteliale ale intestinului gros care leagă gastrina-17 şi gastrina extinsă de glicină.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Gastrina. Gastrina. de asemenea. mult mai important. Deficienţa de gastrină la şoarecele de laborator scade secreţia. prin eliberarea histaminei din celulele enterocromafin-like.carboxilică pentapeptidică (Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2). reducerea secreţiei acide observată in vivo nu pare 33 . Gastrina reglează. S-a descris. Singh şi colab. Histamina eliberată induce secreţia acidă prin activarea receptorilor H2 ai celulei parietale. în timpul ingestiei hranei. un receptor CCK1/CCK2 pe astrocitoame care leagă heptapeptidele carboxi terminate ale gastrinei (125 I-gastrină-7). Surprinzător. Probele acumulate susţin prezenţa unui subtip adiţional de receptor primar implicat în reglarea creşterii acidităţii. iar agoniştii o stimulează. cât şi gastrina. de asemenea. Gastrina şi colecistokinina (CCK) au o terminaţie identică. acţionând prin receptorii CCK2 stimulează celula parietală direct şi. indirect. Două importante clase de receptori gastrină/CCK su fost descrişi: CCK1 şi CCK2.

a fost observată o scădere a conţinutului de histamină în deficienţa de gastrină la şoarecele studiat. pregat şi celule preparietale. deoarece celulele parietale izolate de la un şoricel mutant răspund normal atât la agonişti (ex. 34 . prin multiple căi. sugerând faptul că traseele de semnalare pot fi reglate pentru a compensa pierderea de gastrină. Celulele prepit se diferenţiază în celule pit ale criptelor gastrice producătoare de mucus. gastrina exercită efecte trofice asupra diferitelor ţesuturi incluzând mucoasa oxintică gastrică. De asemenea. acetilcolină) ai semnalului de Ca2+ cât şi la agonişti ai secreţiei acide. Receptorii CCK2 au fost localizaţi în zona progenitoare. repaosul şi histamina stimulează şi creşterea concentraţiilor de calciu în deficienţa de gastrină a şoarecelui. iar celulele preparietale se diferenţiază în celule parietale producătoare de acid. Pe lângă stimularea secreţiei acide. Motivul precis pentru diferenţele secreţiei acide în vivo observate în deficienţa de gastrină a şoarecelui este necunoscut. Gastrina stimulează migrarea acestor celule epiteliale gastrice direct şi indirect. dar poate fi explicat prin schimbarea mediului celulei parietale. care conţine celule stem de la care pleacă trei linii principale precursoare: prepit. Mai mult decât atât.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă a fi cauzată de un efect funcţional în celulele parietale. una dintre acestea fiind eliberarea factorului de creştere a fibroblaştilor. gastrină. activarea receptorului factorului de creştere epidermal şi activarea caii protein-kinazei nitrogen activată. histamină. în celule pregat mucoase şi în celule zimogene care sintetizează pepsinogen.

iar receptorii activaţi de factorii peroxizomali sunt receptori nucleari care se leagă cu AND.Pe de altă parte. 2002) (serum gastric: medie 1883 pg/ml.20 de ani arată că 99% dezvoltă o hiperplazie a celulelor enterocromafine. 7% dezvoltă displazie 35 . conducând la tumori gastrice carcinoide.Agenţii secretori stimulează. H i s t a m i n a . Forma izoformă α este prezentă în unele celule G. histamina este stocată. urmăriţi 15 .interleukina 1 şi factorul de necroză tumorală stimulează activitatea HDC. Histamina este formată prin decarboxilarea histidinei cu ajutorul histidin-decarboxilazei (HDC). aspirina. La animale.. hiperplazia celulelor enterocromafinie-like la şobolani prin activarea receptorilor izoformi α ai peroxizomului proliferator. medie 412 pg/ml). indometacinul. dexometazona. secundar. Gena promotoare a HDC a fost clonată şi conţine patru secvenţe consensuale GATA. hipergastrinemia cronică (indusă prin medicaţie antisecretorie sau proceduri chirurgicale fundectomie parţială) sau infuziile de gastrină pot determina proliferarea celulelor enterocromafin-like. lipozaharidele. de asemenea. Un studiu efectuat pe 106 pacienţi cu gastrinom sporadic (Tommeras şi colab.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Clorhidratul proliferator peroxizomal induce hipergastrinemie şi. Folosind tehnologia de reportare a genelor într-o linie celulară epitelială gastrică a fost demonstrat că factorii de transcripţie din GATA reglează negativ expresia genei HDC. gastrina. La nivelul stomacului. activitatea HDC. în principal. în celulele enterocromafin-like ce se găsesc în jumătatea bazală a glandei oxintice. probabil ca o consecinţă a hipoclorhidriei induse de secreţia de gastrină.

36 . H3 şi. H4. Inhibitori Somatostatina Acţiunea somatostatinei este mediată prin 5 subtipuri de receptori protein-cuplaţi.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă şi nici unul nu dezvoltă tumori carcinoide. denumiţi SSTR1. 2002). mai recent. În stomac.. Rolul receptorilor H4. SSTR2. În infecţiile cu H. cu mulţi liganţi de receptor H3. diferite doar prin dimensiunile moleculare. Receptorii histaminici au fost clasificaţi în patru mari subclase: H1. H2. Pylori nu s-a observat un rol precis în perturbarea secreţiei endocrine şi exocrine (Jaioth şi colab. studii recente sugerează că N-α-metil histamina acţionează că un agonist H2. SSTR3.Histamina eliberată din celulele enterocromafin-like stimulează secreţia acidă primară prin interacţiunea cu receptorul H2 al celulei parietale. de asemenea. un metabolit al histaminei. N-α-methyl histamina. poate fi produs în cantităţi mari de mucoasa infectată cu Helicobacter Pylori. deoarece acest subtip de receptor interacţionează. Agoniştii H3 stimulează secreţia acidă în vitro şi inhibă secreţia acidă în vivo. Aceste date contrastează cu cele ale pacienţilor cu gastrinom cu celule endocrine neoplazice de tip 1 în care carcinoidele gastrice au rată de 13 până la 43%. Considerat în trecut ca un agonist H3. dacă au o implicare în reglarea secreţiei acide este dificil de analizat. Gena responsabilă de SSTR2 generează două variante asemănătoare: SSTR2A şi SSTR2B. SSTR4 şi SSTR5.

indirect. Adrenomodulina este prezentă în celulele enterocromafin-like şi se presupune că ar avea un rol protector si regenerativ al mucoasei gastrice. Nocipeptina/orphoina FQ. în parte. adrenomodulina şi amilina. inhibând histamina şi secreţia acută ( 48). stimulând somatostatina şi. Prin tehnici de hibridizare în situ şi imunohistochimie. efectul este mediat prin receptorii nocipeptivi. La concentraţii mici. inhibă secreţia de somatostatină la stomacul de şobolan perfuzat (Lippl şi colab. prin inhibarea secreţiei de histamine din celulele enterocromafinelike şi a gastrinei secretate de celulele G. CRLR şi RAMP1 mRNA imunoreactivi sunt prezenţi în celula oxintică şi în glandele pilorice. la stomacul de şobolan şi şoarece. In vitro. o heptadecapeptidă recent izolată de la porcine şi din creierul de şobolan. astfel.. prin receptorii opiacei. împreună cu somatostatina. care include calcitonina.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă somatostatina este prezentă în celulele D. adrenomodulina acţionează prin neuronii intramurali. inhibând secreţia acidă prin acţiunea directă asupra celulei parietale şi. în timp ce. CGRP este prezent în neuronii senzoriali extrinseci. în celulele endocrine fundice gastice. Peptidul înrudit genetic cu calcitonina (CGRP) aparţine familiei unor neuropeptide înrudite. La stomacul de şobolani şi şoareci. la concentraţii crescute. Amilina este localizată. care conţin şi 37 . efectul este mediat. 2002). În stomac. amylina eliberată din celulele D. deţinătoare de somatostatină. s-a demonstrat că unele dintre celule conţin CRLR şi RAMP 1 caracteristice celulelor D.

Polipeptidul natriuretric atrial (ANP). din celulele enterocromafine antrale. interacţionează cu receptorii specifici amylinici pentru a mări secreţia de somatostatină printr-o cale autocrină. Folosind un agonist nicotinic (1. În segmentele superfuzate ale stomacului de şobolan şi om. PACAP face parte din familia polipeptidelor reglatoare şi este un peptid vasoactiv intestinal. care leagă PACAP şi peptidul vasoactiv intestinal cu aceeaşi afinitate.. VPAC-2. rolul PACAP în stomacul de şobolan. PACAPul endogen a arătat o stimulare a peptidului natriuretic atrial (ANP) eliberat.1-dimetil-4-fenilpiperazin ) pentru a activa neuronii antrali intramurali. de relativa contribuţie la eliberarea histaminei şi somatostatinei. pentru prima oară. a fost demonstrat. care îşi exercită acţiunea prin cel puţin 3 receptori distincţi: PAC 1. (1997). conducând la inhibiţia histaminei şi a secreţiei acide ( Vuyyura şi colab. probabil. care leagă PACAP preferenţial. După Lip Chang şi Coy. ANP se leagă preferenţial la două sub. Polipeptidul activator al adenilat-ciclazei pituitare (PACAP).tipuri de receptori natriuretici peptidici (NPRs): NPR-A (cunoscut şi ca guanil ciclaza-A sau NPR-1) şi NPR-C (cunoscut ca NPR-3). PACAP este prezent în nervii mucoasei gastrice. fiind capabil de a elibera histamine din celulele D. ANP endogen 38 . Iniţial identificat în miocitele cardiace atriale.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă somatostatină. Efectul net al PACAP asupra secreţiei acide depinde. probabil. 1997). Folosind un receptor specific agonist PAC-1. a fost recent demonstrat în celulele entero-cromafine din antrul şi fundul stomacului histochimic şi prin hibridizare în situ colorimetrica.

1999). şase reziduuri de cisteină care se află sub formă a trei punţi disulfide oxidate şi o proteină intrinsecă pliantă. După Duman (1999) (27). Agenţi anestezici. inhibă uşor gastrina. stimulând histamina şi secreţia acidă. Stimularea secreţiei de somatostatina este cuplată cu inhibarea secreţiei de gastrină în antrum şi inhibarea secreţiei de histamină în fundus (Schubert. Subunitatea β este o glicoproteină cu cea mai mare parte a moleculei situată în spaţial extracelular. în mare măsură. Mecanisme intracelulare H+/K+-ATP-aza este pompa de protoni responsabilă. Uretanul. pompele sunt reciclate înapoi în compartimentul citoplasmatic. Când stimulul lipseşte. acestea toate fiind esenţiale pentru stabilitatea structurală şi funcțională a H+/K+ATP-azei. stimulând secreţia de somatostatina atât din antru cât şi din regiunea fundica. pentobarbitalul perfuzat în vascularizaţia stomacului inhibă gastrina. În repaos H+/K+-ATP-aza este stocată în tubulo-vezicule citoplasmatice. pe de altă parte. stimulând secreţia de histamine şi nu are efect semnificativ asupra secreţiei acide. În stimulare.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă acţionează prin receptorul NPR-A. dar este de 39 . pentru secreţia acidă gastrică. tubulo-veziculele conţinând H+/K+ATP-ază fuzionează cu membrana apicală (canaliculară) şi devin active. Subunitatea α responsabilă pentru schimbul ionilor de H+ pentru K+ catalizat de ATP are zece segmente transmembranare. Mecanismele precise implicate în inactivarea ATP-azei nu sunt cunoscute. Această conţine oligozaharide.

În timp ce toţi inhibitorii pompei de protoni se leagă la Cys 813. inhibarea H+/K+-ATP-azei indusă de omeprazol. fie unei durate mai lungi în revenirea acidităţii.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă presupus că ar fi implicat un factor N-etil-maleimid sensibil.5 h. În cazul stomacului uman. Cercetările lui Hirst (1999) sugerează că diferenţele în refacerea acidităţii între pantoprazol şi ceilalţi inhibitori de pompă protonică pot fi datorate fie dificultăţii agenţilor reducători de a ajunge la cisteină 822. în vitro. de către glutation. Inhibitorii pompei de protoni sunt precursori ai medicamentelor care mimează rearanjarea interioară a canaliculelor secretorii printr-o reacţie chimică acid catalizatoare. secreţia acidă îşi revine după lanzoprazol la 13. care se ataşează de un receptor proteic. aceasta legându-se la reziduurile de cisteină din interiorul subunităţii α. atât în stare de repaos. observată la pantoprazol. Unul din factorii particulari sensibili la N-etil-maleimid ataşat de proteina receptor cum ar fi proteina 2 de membrană asociată veziculelor s-a arătat a fi asociat şi cu membranele tubuloveziculare şi colocalizat cu H+/K+-ATP-ază. iar după pantoprazol la 46 h. permiţând astfel inhibarea H+/K+-ATP-azei. lanzoprazolul la Cys 321 şi pantoprazolul la Cys 822 în cea mai profundă zonă a domeniului de membrană. după omeprazol şi rabeprazol la aproximativ 27. omeprazolul este capabil de asemenea. rabeprazol şi lanzoprazol.5 h. cât şi după stimulare. La şobolan. dar nu de către pantoprazol poate fi inversată. să se lege la Cys 892. 40 .

Celulele parietale exprimă COX-1 şi COX-2. Cercetările clinice şi experimentale efectuate de către Allen şi Hemstrom (1993) au adus un plus de înţelegere a fiecărui component al multiplelor 41 . măreşte creşterea nivelului gastrinei serice. Efectul lanzoprazolului asupra secreţiei de COX-2 a fost mediat prin creşterea secreţiei de gastrină deoarece există posibilitatea de a fi stopat prin calea unui receptor antagonist selectiv al gastrinei. COX-2 este indus rapid în procesul inflamator şi factorii de creştere.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Cyclooxygenaza ( COX). Formele isoforme de COX sunt COX-1 şi COX-2 şi intervin în etapă cheie a reacţiei care conduce la o generaţie de prostaglandine. un feed-back în atenuarea secreţiei acide sau amândouă. În stomac. prostaglandinele măresc apărarea mucoasei şi inhibă secreţia acidă. Lanzoprazolul-inhibitor al pompei de protoni depinzând de creşterea exprimării COX-2 (dar nu a COX-1). astfel celulele parietale pot reprezenta o cale citoprotectoare a stomacului împotriva leziunilor produse de acid şi pepsină. a prostaglandinei E2 din mucoasă şi reduce leziunile gastrice cauzate de etanol la şobolani. COX-1 pare a fi implicată în procesele de apărare "de zi cu zi" a mucoasei gaastrice. APĂRAREA MUCOASEI GASTRODUODENALE Mucoasa gastroduodenală este un model de sistem de apărare cu câteva nivele sructurale şi strategii biologice care sunt strâns interconectate între ele cu scopul de a face faţă ingredienţilor periculoşi din alimentele ingerate şi potenţialului distructiv al acidului gastric şi al pepsinei. COX-2 mediază producţia de prostaglandine.

nu numai că va îmbunătăţi actuala terapie a inflamaţiei şi ulcerarilor. care înclude celulele epiteliale secretoare de chemokine. Reţeaua mecanismelor de apărare ale mucoasei gastroduodenale constă atât în caracteristici structurale. dar totodată va furniza noi indicii pentru menagementul tulburărilor funcţionale din regiunea gastroduodenală. Ambele componente sunt sub controlul unor 42 . sub controlul câtorva factori de creştere. cât şi în procese care facilitează apărarea rapidă a mucoasei afectate. de bariera celulelor epiteliale şi de bariera imunologică. În primul rând.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă mecanisme de protecţie a mucoasei gastroduodenale. precum şi prin adaptarea microcirculaţiei şi a activităţii motorii la activităţile mucoasei. Proprietățile acestor bariere sunt menţinute printro producţie adecvată de mucus. mucoasa gastroduodenală este protejată de bariera gelului de mucus. Un alt sistem de apărare constă în repararea rapidă a mucoasei afectate. Mucoasa gastroduodenală ca model de sistem de protecţie Ulcerul peptic a fost mult timp considerat ca fiind o consecință a imbalanței între influenţele nocive şi mecanismele de apărare ale mucoasei gastroduodenale. Progresul în înţelegerea acestei reţele a mecanismelor de apărare ale mucoasei. Aceste mecanisme reglatorii sunt activate de neuroni nociceptivi şi de sistemul imun al mucoasei. bicarbonat. cât şi în mecanisme fiziologice care fac ca mucoasa să poată rezista rapid atacurilor din partea factorilor agresivi.

afecţiunile gastroduodenale induse de Helicobacter Pylori şi toxicitatea gastroduodenală a antiinflamatoarelor nonsteroidiene sunt alţi factori implicaţi în procesul ulcerogen. Atât difuziunea ionilor de H+ luminali prin stratul de mucus.cât şi secreţia ionilor de H+ din glandele gastrice ameninţă integritatea mucoasei. mai ales în condiţii de ischemie. Particularităţile structurale ale apărării imediate gastroduodenale Mucoasa gastroduodenală este acoperită de un strat continuu de gel din mucus care serveşte ca o barieră de difuziune pentru ionii H+ şi alţi compuşi chimici şi opreşte accesul macromoleculelor. Peptidele secretate de celulele epiteliale (cunoscute şi sub denumirera de peptide "trifoi" . Mecanismele secretorii ale acidului gastric. în ultima vreme. În abordarea acestui concept se pot sublinia acele progrese care. au dus mai departe înţelegerea mecanismului unic homeostatic al mucoasei gastroduodenale. mucinele. deoarece scad apărarea gastrică.trefoil peptides -) se pare că au un rol în stabilizarea vâscozităţii barierei de mucus. care sunt proteine bogat glicolizate ale familiei MUC.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă sisteme de alarmă care activează şi coordonează răspunsurile oportune de apărare. Celulele mucoase gastrice umane 43 . inclusiv a toxinelor bacteriene spre celulele epiteliale. Natura gelului de mucus este determinată de structura chimică a componenţilor săi.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă exprimă pe suprafaţa lor un spectru specific de mucine pentru stomac. Una dintre proprietăţile barierei epiteliale este legată de reglarea pH-ului intracelular. O altă proprietate importantă a celulelor epiteliale constă în capacitatea lor de a secreta chemokine atunci când sunt ameninţate de atacuri microbiene. se pare că este acceptat că unele dintre oligoglicozidele acidului oleanoic apără mucoasa gastrică de agresiunea la etanol şi indometacin. ceea ce 44 . MUC5AC şi MUC-6. Studiile începute de Lichtemberger (1999) au arătat că fosfolipidele active de suprafaţă conferă proprietăţi hidrofobice protective gelului de mucus. Sub stratul de mucus. care la nivelul duodenului este controlat de către schimburile Na+/K+ şi de către cotransportul Na+/HC03-. prin intărirea stratului de gel format din mucus. făcându-1 astfel impermeabil pentru acidul luminal. acestea fiind MUC-1. epiteliul formează o a două barieră a cărei caracteristici sunt determinate de biologia celulelor epiteliale şi de ansamblul legăturilor strânse intercelulare. expunerea prelungită la aspirină induce formarea proteinei de şoc 72 în celulele epiteliale mucoase. Mai mult. deoarece asocierea aspirinei cu fosfatidilcolina poate reduce efectul acidului acetil-salicilic asupra mucoasei gastrice. Antiinflamatoarele nestoridiene exercită o parte a efectului lor nociv asupra mucoasei gastrointestinale prin scăderea proprietăţilor hidrofobe ale fosfolipidelor de suprafaţa. Bariera celulelor epiteliale. Aceste efecte ar putea rezulta din sărăcirea mucusului în fosfatidilcolină. Deoarece mucusul colectat de la pacienţii cu ulcer peptic este mult mai degradat decât cel de control.

iar clasitromicina folosită pentru eradicarea Helicobacter Pylori creşte volumul de mucus gastric (Gutierrez . Mecanisme fiziologice ale apărării imediate gastroduodenale Bariera mucoasei gastroduodenale este reprezentată de elemente structurale constituite din învelişul de mucus.Cabano. De interes terapeutic este faptul că Lanzoprazolul. joacă un rol fiziologic în creşterea sintezei de mucus la nivelul celulelor mucoasei gastrice umane şi la şoarece (72). Reglarea secreţiei de bicarbonat Secreţia de bicarbonat în stratul de mucus este importantă pentru neutralizarea ionilor H+ care provin dinspre lumen. Secreţia de HC03. în plus faţă de efectul de inhibare a pompei de protoni din celulele parietale. 1999). Producţia şi secreţia de mucus sunt stimulate de prostaglandine (PG) E-2. ale căror acţiuni la nivelul mucoasei duodenale sunt mediate de receptorii de PG din subtipul EP-4 (145). de asemenea.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă presupune că ar contribui la adaptarea mucoasei la AINS (antiinflamatoare nesteroidiene). în timp ce la nivelul mucoasei 45 . de epiteliul celular şi de mecanisme fiziologice esenţiale care menţin proprietăţile ei protective. Factorul de creştere epidermal (EGF). Abilitatea PG E2 de a stimula secreţia de bicarbonat la nivelul mucoasei gastrice este mediată de receptorii EP 1. poate întări stratul de mucus gastric printr-un mecanism similar cu al prostaglandinelor.este stimulată de activitatea luminala şi este controlată de către prostaglandine.

Creşterea indusă de către aciditate a fluxului sanguin la nivelul mucoasei are loc în paralel cu o scădere a pH-ului intracelular în epiteliu. ceea ce ajută la eliminarea ionilor H+ (Akiba şi Nishiwaki. ca răspuns la creşterea acidităţii luminale. care eliberează o proteină generată de calcitonină (CGRP). Acest semnal ar putea consta în expulzarea ionilor de H+ printr-un transportor Na+/H+ la nivelul membranei bazo-laterale. 1999). Reglarea microcirculaţiei la nivelul mucoasei Mecanismele de apărare şi reparare depind de un flux suficient de sânge. ceea ce duce la 46 . ceea ce sugerează că însăşi celulele epiteliale generează un semnal pentru vasodilataţie la nivelul mucoasei.la șoareci include acidul gama-aminobutiric şi endotelina l. Ischemia în schimb. 1999). Alţi factori reglatori care stimulează secreţia de HC03. În schimb. Prostaglandinele mediază. compromite capacităţile protective ale mucoasei gastroduodenale şi poate conduce la translocare bacteriană şi boli sistemice (Saftsten. Retrodifuziunea acidului gastric după distrugerea discontinuităţii punctiforme a barierei mucoasei gastroduodenale este urmată de o creştere imediată a fluxului sanguin la nivelul mucoasei.1999).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă duodenale de către receptorii EPS (Takenki. de asemenea. aciditatea interstiţială stimulează terminaţiile nervoase sensibile la aciditate. 1999). care acţionează prin receptorii endoteliali Eta (Takenki. acţiunea oxidului nitric (NO) de stimulare a secreţiei de HC03 în duodenul broaştei de laborator (33).

Modificările microcirculatorii care acompaniază leziunile mucoasei pot. analog al somatostatinei. datorită capacităţii lor de a degrada peptide generate de calcitonină (CGRP). Leziunile la nivelul mucoasei gastroduodenale sunt de multe ori asociate cu o perturbare a microcirculaţiei la nivelul ei. 47 .Pylori la nivelul mucoasei gastrice sau de către indometacin. implică o degranulare a celulelor mastocitare. Degranularea mastocitelor şi eliberarea de factor activator plachetar (PAF) este. NO şi prostaciclina (PGI 2) (62). Relevanţa fiziopatologică a efectului vasoconstrictor al angiotensinei II (46) şi a ocreotidului.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă formarea de NO. de exemplu. iar pe de altă parte. astfel încât se generează arteriolodilatarea la nivelul submucoasei. care eliberează o gamă de mediatori care au o varietate de efecte adverse (165). Spre exemplu. un antagonist la nivelul receptorilor micşti endoteliali ETa/ETb protejează împotriva ulceratiilor produse de către aspirina (Dugan. 2000) şi readuce amplitudinea gastropatiilor congestive întâlnite în hipertensiunea portala (80). să fie în legătură cu un imbalans în mesagerii endoteliali cum ar fi endotelina 1. care are un efect vasodilatator. în plus. eliberarea mesagerului vasoconstrictor endotelină l este stimulată de către lipopolizaharidele H. Leziunile produse de etanol. responsabilă pentru efectul Helicobacter pylori de reducere a fluxului sangvin la nivelul mucoasei (47). Proteazele eliberate de mastocite prin substanţa P inhibă creşterea fluxului sangvin declanşată de aciditate. de asemenea. controlându-se astfel fluxul sangvin la nivelul mucoasei.

în timp ce vasoconstrictia la nivelul venulelor este mediată de receptorii pentru EP 3. creşte permeabilitatea vasculară şi migrarea leucocitelor. notabile sunt 48 . Descoperirea că peptina crește fluxul sangvin mucosal într-o manieră diferită de calea NO și previne vasoconstricția indusă de AINS ar putea implica faptul că acest reglator are un rol in reglarea homeostaziei mucoasei in timpul digestiei. Reglarea motilităţii gastroduodenale Mecanismele de apărare gastroduodenale sunt asistate de o adaptare corespunzătoare a activităţii motorii. Oricum în timp ce producţia de NO de către NO-sintetaza constitutivă este benefică. Mediatorul endotelial PGI 2 este eliberat în timpul stresului determinat de imersie şi contrabalansează vasoconstrictia indusă de stres. endotoxemie şi diabet.contraatacă leziunile produse de indometacin prin scoaterea infiltrării de neutrofile. Disfuncţionalităţile la nivelul mesagerului NO. producţia exagerată de NO prin stimulatorii de NO-sintetază agravează modificările vasculare la nivelul mucoasei şoarecilor cu stress de imersie.doi antagonişti ai canalelor de K+.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă nu a fost complet explorată în reglarea microcirculaţiei gastroduodenale. că pot contribui la o scădere a fluxului sangvin la nivelul mucoasei de şoarece cauzată de stresul indus de imersie şi de diabetul la streptozotocin. ATP sensibile . PGE 2 dilată atât arteriolele cât şi venulele în submucoasa gastrică prin acţiune la nivelul receptorilor PGE 2. se pare. Alte direcţii de cercetare au arătat că diazoxidul şi cromakalimul .

Motilitatea zonei antrale si golirea gastrică la oameni sunt inhibate de NO endogen. de asemenea. care sunt guvernate de mecanisme de control multiple. Fibrele nervoase care conţin CGRP sunt. Fiind sensibili la chimicale nocive. aceşti neuroni monitorizează injuriile asupra mucoasei gastroduodenale şi semnalizează pentru iniţierea măsurilor de apărare prin eliberarea de neurotransmiţători din terminaţiile periferice. incluzând sistemele nervoase autonom si enteric. O acțiune relaxantă este. precum și de reflexe nervoase care implică nervul vag. O astfel de modificare protectivă a funcţiei motorii este mediată de mesageri endocrini care includ secretina si colecistokinina (CCK).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă vărsăturile si inhibiția de scurtă durată a motilităţii propulsive (ileusul fiziologic). iar un grup extrinsec de neuroni eferenți proveniți din ganglionii dorsali joacă un rol în mecanismele de apărare. unde densitatea lor creşte în jurul zonelor de ulceraţie. prezente în mucoasa gastrică umană. atribuită anumitor prostaglandine PGs. 49 . Cel mai important mesager este CGRP prin receptori pentru CGRP 1 şi NO. de asemenea. iar prin inhibiția ciclooxigenazei (COX) isoforma COX-1 crește motilitatea gastrică. Receptorii nociceptivi ca sistem de raspuns imediat al apărării gastroduodenale O apărare eficientă gastroduodenală necesită ca mecanismele protective să poată fi rapid activate in faţa oricărei agresiuni. ceea ce ar putea reflecta o acţiune protectivă a NO eliberat de neuronii motori inhibitori. Neuronii reprezintă calea de comunicare cea mai rapidă. în timp ce glutamatul nu pare să participe.

de asemenea.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Prin intermediul transmiţătorilor lor. Implicarea neuronilor senzitivi în apărarea mucoasei gastro-duodenale a fost descoperită cu ajutorul capsaicinei. secreţia acidă poate fi. secreția de mucus şi bicarbonat. Aceşti receptori sunt activaţi nu numai de gruparea vanilil cum ar fi cazul capsaicinei sau resiniferatoxinei. scad motilitatea şi secreţia de acid. Utilizând un antagonist VR 1 asemenea capsazepinei. Akiba a descoperit. Alţi factori intraluminali ce fac neuronii aferenţi să crească fluxul sangvin la nivelul mucoasei gastroduodenale includ CCK care acţionează la nivelul receptorilor CCKa. neuronii aferenţi chemosenzitivi cresc fluxul mucosal sangvin. în anul 1999. De importanţă particulară este rolul pe care receptorii VR 1 îl joacă în reglarea fluxului sangvin mucosal în cazurile de răspuns la retrodifuziunea H+. care acţionează specific la nivelul neuronilor aferenţi care exprimă receptori vanilici de tip 1 (VR 1). creând astfel condiţii pentru protejarea mucoasei. crescută prin reflexe nervoase în care neuronii 50 . căldură şi de anandamidele derivate din nucleul arahidonil. Receptorul VR 1 este astfel un sensor care integrează stimuli variaţi într-un semnal neuronal. în timp ce produşii de ciclooxigenază nu sunt implicaţi. că agresiunea acidităţii asupra mucoasei duodenale la şoareci creşte fluxul sangvin mucosal prin stimularea receptorilor VR 1 ai neuronilor senzitivi. dar şi de ionii H+. Deşi secreţia gastrică este sub un control feed-back inhibitor prin eliberarea de CGRP sub acţiunea acidităţii luminale din terminatiile nervoase sensitive. secretina şi leptina. ceea ce duce la eliberarea de CGRP şi formarea de NO.

crescând secreţia de bicarbonat şi prevenind leziunile induse de către indometacin. astfel scăzând secreţia acidă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă aferenţi capsaicinsensibili răspund la distensia gastrică sau la histamina eliberată de mastocite. neuronii aferenţi capsacin senzitivi facilitează. Acest lucru este valabil pentru lafutidină. faţă de stimularea răspunsului protector la injuriile acute. care are efect protector asupra mucoasei gastroduodenale şi stimulează refacerea ei în cazul leziunilor experimentale prin intermediul stimulării neuronilor capsaicin-senzibili şi formarea de NO. repararea mucoasei afectate. De vreme ce aceste acţiuni sunt blocate de către capsazepina şi un antagonist al receptorilor pentru GRP1. un antagonist al receptorilor de histamine H2. de asmenea. iar funcţionarea inadecvată a acestui sistem neuronal de alarmă este presupusă a micşora rezistenţa ţesutului în faţa factorilor de agresiune. inhibitorul de ciclooxigenaza. În plus. Din cauza substratului de tip vanilyl (vanilyl-like). amitolmetil-guacil. dar şi de la nivel central prin sistemul vagal. se pare că stimulează receptorii VR 1 ai neuronilor senzitivi. Aste se întâmplă în cazul injecţiilor intracisternale de hormon eliberator de tireotropină (TRH). Rolul receptorilor VR 1 şi a neuronilor senzitivi în apărarea gastroduodenală este mai departe subliniat de observaţia că acţiunea protectoare a mai multor medicamente este legată de stimularea neuronilor capsaicin-sensibili aferenţi. se pare că acţiunea neuronal-stimulativă a amitolmetin-guacilului asupra neuronilor senzitivi contrabalansează influenţa nocivă a 51 . Sistemul neuronal de alarmă al stomacului poate fi declanşat nu numai de stimuli periferici.

Odată ce sunt atrase şi activate celulele imune. Pylori au avansat mult în înţelegerea barierei imune a mucoasei şi la modul în care contribuie la leziuni atât factorii bacterieni cât şi cei ai gazdei. sprijinit de celule mucoase specializate cum ar fi celulele prezentatoare de antigen M şi celulele Paneth care secretă peptide antibiotice. eozinofile. Printre ele. macrofage. o infecţie sau alergie la nivelul tractului gastrointestinal. în mare parte. Acest răspuns inflamator şi influenţa sa distructivă asupra ţesuturilor sunt guvernate de o gamă de citokine. Oricând există o leziune. Spre exemplu. Pylori asupra celulelor epiteliale duce la activarea factorului NF-kB şi. la producerea şi secreţia de citokine. momordin Ic. mastocite) care. Un alt exemplu este triterpen saponina. de mecanisme nervoase sensitive. ca urmare. prin eliberarea de citokine care atrag celulele imune la locul agresiunii. PNM. atacul H. Cercetările în patogenitatea H. IL-8 este o moleculă cheie pentru recrutarea PNM şi iniţializarea gastritelor. Important este faptul că însăşi celulele epiteliului mucoasei au capacitatea de a răspunde atacurilor microbiene sau de altă natură. o varietate de 52 . a căror abilitate de a inhiba golirea gastrică la şoareci depinde.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă inhibitorilor de ciclooxigenaza. Supravegherea integrităţii mucoasei gastrointestinale de către sistemul imunitar Integritatea mucoasei gastrointestinale este supravegheată de către ţesutul limfoid asociat mucoasei (limfocite. sistemul imun local va declanşa un răspuns inflamator.

intră în joc (64). IL-8 şi IL-12. ca IL-lβ. Aceste efecte a IL-lβ și a TNF-α sunt inhibate de antiulcerosul pola prezinc. macrofage și fibroblaștii de la baza leziunilor ulcerative. În plus. Pylori. Procese similare favorizează apoptoza şi în infecțiile gastrice cu H. IL-6. Astfel. Pylori. Abilitatea IL-lβ și a TNF-α de a induce IL-8 în celulele gastrice epiteliale perpetuează inflamaţia prin reîntărirea interacţiunii dintre celulele epiteliale și cele imune. IL-lβ este indusă de leziunile provocate de acidul acetic și se găseşte în monocite. dar şi de citokine antiinflamatorii ca IL-10. Spre exemplu. care induce proteina antiapoptotica Bcl-2. de asemenea. NOS şi a proteinei proapoptotice Bax. După Crabtree (1998)(22) IL-lβ fiind prototipul unei citokine proinflamatorii. protein kinaza C multe protein kinaze mitogen-activate.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă citokine proinflamatorii. un efect care implică tirozin kinaza. kB. EL-1 scade proliferarea celulelor epiteliale gastrice. IL-6 şi TNF-α din microfage este redusă de expunerea mucoasei gastrice de şoarece la lipopolizaharidele H. IL-lβ blochează acţiunea celulelor enterocromafin-like şi determină apoptoză prin inducerea NF. aceste citokine stimulează 53 . Sinteza de citokine. care inhibă secreţia de IL-lβ. ce prin capacitatea de a scădea răspunsul inflamator al celulelor epiteliale conturează un nou tip de mecanism de acţiune. declanșate de injuriile chimice asupra mucoasei. Exprimarea IL-4. infiltrarea PNM și inflamaţia sunt. Aspirina și alte AINS cresc producerea de IL-lβ și TNF-α în macrofage. controlează o varietate de gene implicate în reacţia inflamatorie şi în distrucția tisulară . Apoptoza produsă de IL-lβ este suprimată de factorul bazic de creștere a fibroblaștilor ( β FGF ).

ducând astfel la apoptoză și leziuni consecutive (22). o acţiune care se pare că subminează siguranţa gastrointestinală crescută a AINS eliberatoare de NO. una dintre ele fiind asociată cu întârzierea vindecării dată de către indometacin în cazul ulcerațiilor produse de acidul acetic. Aceste medicamente supreseaza creşterea sintezei de endotelina-1 ai TNFα. Alţi factori imuni relevanţi includ câteva proteine induse de către citokine şi care au efect PNM chemotactic. Un rol în homeostazia mucoasei poate fi invocat din observaţia că exprimarea CD 55 este crescută în gastritele la om şi leziunile ischemice de reperfuzie la şoarece (110). NO contrabalansează stimularea caspazelor induse de către citokine.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă caspazele 1 și 3 în celulele epiteliale și endoteliale ale mucoasei gastrice la şoarece. Pylori în stomacul de şoarece. activitatea capsazei 3 şi a exprimării sintezei induse de NO. Apărarea gastroduodenală vindecarea rapidă 54 finală: restituţia şi . Antiulceroasele de tipul sulfglicozidelor şi a sucrαtului arată un mecanism similar de acţiune în comparaţie cu efectele antiinflamatorii şi antiapoptotice ale indometacinului şi ale lipopolizaharidelor caracteristice H. dar cresc exprimarea sintezei de NO constitutive. După Baatar (1999). Partea apicală a celulelor epiteliale gastrice umane exprimă factorul accelerator de descompunere (CD 55) o proteină complementară de reglare care protejează ţesutul de activare autologă a complementului.

citokine şi factori de creştere. producţia în exces de NO la şoarecii cu hipertensiune portală poate contribui la inhibiţia proliferării epiteliului gastric. endoteliale şi ale laminei propria din mucoasă gastrică umană infectată cu H. Mulţi dintre factorii importanţi de recuperare a mucoasei afectate suportă modificări în exprimarea lor în timpul procesului de vindecare. În concordanţă. Iniţial. angiogeneza. aşa cum se întâmplă pentru sintezele de NO induse şi constitutive. continuitatea epiteliului de suprafaţa este restabilită printr-un proces de regenerare care implică alungirea şi migrarea laterală a celulelor mucoasei de suprafaţa deasupra unei membrane bazale intacte. Înainte de începerea procesului. în timp ce stimularea controlată a sintezei de NO de către NOS-constitutiv este un 55 . în timp ce activitatea iniţială supresata a NOS-ului constitutiv (cu acţiunea sa inflamatorie) începe să crească.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Dacă toate mecanismele imediate de răspuns sunt depăşite şi leziunea devine manifestă. apărarea finală constă în repararea rănilor. ca şi în celulele epiteliale. După acelaşi autor.Pylori (McCarty. activitatea NOS-ului scade. remodelarea arhitecturii normale a mucoasei şi redobândirea funcţionalităţii sale fiziologice. Eforturile de refacere ale epiteliului urmează inerent după leziunile produse de inflamaţie şi sunt guvenate de peptidele speciale secretate de celulele epiteliale. în timpul progresiunii procesului de vindecare a leziunilor experimentale. Reconstrucţia finală a mucoasei necesită înlocuirea proliferativă a ţesutului afectat. 1999). sinteza indusă de NO cu efect proinflamator este stimulată printr-un proces dependent de IL-lβ în cazul leziunilor produse de acid acetic la nivelul mucoasei la şoarece.

atribuită scăderii activităţii NOSului constitutiv (McCarty. de peptidele specializate ale celulelor 56 . întârzierea reparării leziunilor ulceroase în cazul fumatului este. EGF. În stomacul de şoarece. care este indusă de inflamaţie şi leziuni tisulare şi corelarea toxicităţii gastrointestinale a AINS cu efectul de inhibiţie a COX-1 au dus la dezvoltarea de AINS cu proprietăţi COX-2 selective. Observaţia că in vitro inhibitorii de COX-2 scad angiogeneza la nivelul epiteliului gastric uman și agravează leziunile din ulcerul de reperfuzie la şoarece. Toate etapele regenerării mucoasei se află sub controlul factorilor de creştere. Gastritele produse de H. COX-2 este stimulat de IL-lβ dependentă în ulcerele produse de acidul acetic și de ischemia de reperfuzie. Vindecarea unei leziuni în straturi monostrat cultivate ale mucoasei oxintice canine este stimulată de FGFβ. Există. întrebări dacă COX-2 este doar o entitate patologică sau dacă are și un rol fiziologic. Descoperirea COX-2. în timp ce activitatea COX-1 rămâne practice neschimbată. TGFα (tissue growth factor).Pylori sunt asociate cu o inducere a enzimei COX-2 în celulele fibroblastice epiteliale parietale și mononucleare ale mucoasei. În schimb. întăresc ideea că COX-2 joacă un rol în vindecarea ulcerului (76). oricum. în parte.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă mecanism în care heparina şi protamin sulfatul promovează angiogeneza şi vindecarea leziunilor în ulcerul produs de acidul acetic. ceea ce a dus la creşterea tolerabilității gastrice a acestor AINS (161). de factorul de creştere similar insulinei. 1999).

Citokine c IL-1β contribuie la stimularea iniţială a EGF. FGFβ şi factorul de creştere endothelial (VEGF) promovează restauraţia laminei propria a ţesutului conjunctiv şi a microvascularizatiei (30). un nou strat de celule epiteliale secretoare de EGF şi alţi factori de creştere se dezvoltă. TGFα joacă acest rol. mai ales. 57 . ultima acţionând într-o manieră asemănătoare cu TGFα (30). ceea ce poate explica de ce fumatul prejudiciază vindecarea ulcerelor experimentale prin scăderea nivelului de EGF. în condiţii normale şi după leziunile acute. în timp ce EGF intră în rol. TGFα. iar majoritatea celulelor de la marginea ulceraţiei exprimă în exces receptori pentru EGF. în special. În timp ce EGF şi FGFβ facilitează predominant refacerea epiteliului. În schimb. care sunt activaţi de EGF şi TGFα apar în celulele epiteliale ale mucoasei de şoarece şi reglează nu numai migrarea celulelor epiteliale ci şi proliferarea mucoasei. Interferenţele cu EGF duc la întârzierea reparaţiei.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă epiteliale și de IL-lβ. Angiogeneza începe în mucoasă din zonele de margine ale leziunilor ischemice produse de etanol şi este asociată cu o creştere a VEGF şi ARNm. În timpul procesului de vindecare. Receptorii EGF. efectul heparinei de accelerare a vindecării poate fi în parte produs prin creşterea nivelului de producere a EGF şi FGFβ. TGFβ şi al factorului de creştere hepatocitar în stomacul de şoarece cu ulcer produs de acid acetic (72). în timpul vindecării ulceratiilor.

Alţi factori de creştere cum ar fi peptidele trifoice.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă După Beinbornn (1994). noi peptide se alătură listei factorilor de creştere. un rol al VEGF endogen în angiogeneză a fost demonstrat prin abilitatea VEGF-inhibitorilor de a bloca formarea de noi microvase. Adrenomedulina a demonstrat efecte vasodilatatorii. În plus. Necroza etanol-indusă la nivel gastric conduce la o stimulare a sintezei de adrenomedulina şi de receptori ai săi la nivelul marginilor ulceraţiei. factorul de creştere insulin-like. de asemenea. în timp ce exprimarea de peptide în mucoasă gastrică la şoarecii cu hipertensiune portala o scade (160). de stimulare a creşterii şi angiogenetice şi a fost precizată ca facilitantă a refacerii mucoasei gastrice la şoarece. respectiv al adrenomedulinei şi posibil a leptinei. în vitro. implicate în regenerarea mucoasei gastrointestinale după leziuni. 58 . factorul de creştere hepatocitar şi factorul de creştere cheratocitar au fost.

în final. în continuare în vena suprahepatica și. 59 . Sistemul port derivă din venele care drenează sângele din porţiunea abdominală a tubului digestive. mai colectează şi sângele de la nivelul splinei. Tributare mai sunt venei porte și vena gastrică stângă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă II. începe să se dicotomizeze și se termină în sistemul capilar venos (sinusoidal) intralobular hepatic. fenestrate (cu orificii de 100 nm diametru). pancreasului şi colecistului.8 . cu excepţia porţiunii inferioare a canalului anal.2 cm.8 cm și groasă de 1. SISTEMUL PORT HEPATIC Sistemul portal venos începe şi se termină în capilare (59). vena portă pătrunde în ficat. cele mai numeroase. De asemenea. prin confluenţa venei mezenterice superioare (VMS) cu vena mezenterică inferioară (VMI) şi cu vena splenică (VS). Vena portă se formează în dreptul vertebrei L2 retropancreatic. Peretele capilarelor sinusoidale este format dintr-un singur rând de celule. mai exact între capilarele intestinului şi sinusoidele hepatice (114). dar de diferite tipuri: 1) celulele endoteliale. Din capilarele sinusoidale sângele venos și arterial trece în vena centrolobulară. se varsă în vena cavă inferioară. apoi în vena sublobulară. Lungă de 4. vena pilorică și venele paraombilicale.

Gradientul de presiune în sistemul nervos portal şi cel venos hepatic este de aproximativ 4 mm Hg (153. Ele pot acumula în picăturile lipidice din citoplasmă vitamina A. care conţine rare fibre de reticulină şi microvilii hepatocitelor şi care permit schimburi active bidirecţionale între sânge şi celulele hepatice. stratul endotelial este discontinuu. 3) celulele Ito. în care acest raport este 4. iar cea a venelor hepatice. Presiunea portala (P) este determinată de fluxul venos portal (Q) şi de rezistenţa vasculară la acest flux (R). Patogenia hipertensiunii portale trebuie analizată ţinând cont de datele fiziologice normale ale circulaţiei portale.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 2) celulele Kupffer. nu au lamina bazala şi nici diafragme peste fenestrele citoplasmatice. vena portă acoperind 4/5 din acesta. În microcirculaţia hepatică raportul rezistenţei pre/post sinusoidal este de aproximativ 49.5 1/min. Hipertensiunea portală reprezintă o creştere a presiunii hidrostatice în vena portă şi tributarele ei. depozitante de lipide. conform ecuaţiei P= QxR. Această situație hepatică este necesară şi poate fi privită că fiind un 60 . 71). Presiunea venei porte este de 5-8 mm Hg. administrată exogen (57).1 (39).1 în mare contrast cu cel din muşchiul scheletal. Sinusoidele sunt neregulat dilatate. Fluxul sângelui hepatic normal este de 1. Capilarele sunt separate de cordoanele hepatocitare prin spaţiul Disse. dar și cu activitate de sinteză a unor proteine plasmatice. cu rol de macrofag local. denumite și celule stelate. situate în spaţiul Disse. inclusiv a venei cave inferioare este de 1-2 mm Hg.

dacă luăm în considerare faptul că endoteliul sinusoidelor este discontinuu şi ar favoriza exudarea proteinelor plasmatice. o scădere a acestuia din urmă sau o scădere a presiunii sinusoidale. care comprimă venulele centrale.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă mecanism de protecţie la nivelul ficatului. cauzată la început de modificări structurale de fibroză şi de noduli regenerativi. De asemenea. menţinându-se astfel perfuzia lobulului. În sens invers. determină. o creştere a presiunii în sinusoide descreşte fluxul arterial hepatic (68). Locurile posibile de rezistenţă crescută a fluxului portal pot fi separate sau în combinaţii: presinusoidale extrahepatice sau intrahepatice. exprimată prin cateterizare. La această 61 . este mai mare de 6 mm Hg. sinusoidale sau postsinusoidale. ca un aspect particular în microcirculaţia hepatică este interrelaţia dintre artera hepatică şi fluxul sângelui venos. sau alternativă printr-o presiune a pulpei splenice mai mare de 15 mm Hg sau o presiune venoasă portală directă mai mare de 21 mm Hg. hipertensiunea portală poate apare că rezultat al unei comunicări intre artera splahnică şi sistemul venos portal sau între artera hepatică şi vena portă. Hipertensiunea portală este considerată ca stabilită atunci când presiunea venoasă "liberă". hipertensiunea portala poate apare prin creşterea rezistenței la flux în sistemul venos portal. Rar. prin creşterea fluxului sangvin în vena portă. reflex. Deci. răspuns generat de acţiunea vasodilatatoare a adenozinei. Evenimentul iniţial în patofiziologia hipertensiunii portale este creşterea rezistenţei vasculare la fluxul portal. o creştere a fluxului arterial hepatic.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

se adăugă, ca parte a creşterii rezistenţei vasculare, edemațierea hepatocitelor și capilarizarea sinusoidelor hepatice prin pierderea fenestrațiilor endoteliale și a formării de colagen în spațiile Disse (132; 99). Creşterea fluxului sangvin în vena portă apare într-un stadiu mai avansat a hipertensiunii portale și contribuie la menţinerea agravarea ei. Deși modificările structurale sunt cele mai importante în apariţia rezistenţei vasculare intrahepatice, s-a dovedit că și alți factori contribuie semnificativ la aceasta. Unii agenţi farmacologici pot reduce rezistența vasculară intrahepatică cu 20-30% (13; 118), cum ar fi unele substanţe vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, verapamilul, taliclomida (74). Dintre substanţele vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, cea mai mare atenţie a fost acordata oxidului nitric (NO), generat de cel puțin trei izoenzime, respectiv NO sintezele de tip 1, tip 2 sau de tip 3 (Vallance și Moncada, 1991), ultimele două fiind cele mai responsabile și determinante ale sindromului circulaţiei hiperdinamice (105). Printre substanţele vasodilatatoare implicate în iniţierea hipertensiunii portale mai sunt incriminate și monoxidul de carbon, adrenomedulina, sărurile biliare, glucagonul, eicosanoidele s.a. Cel mai interesant şi cel mai studiat agent vasoconstrictor cu rol în reglarea hipertensiunii portale este endotelina, în special endotelina 1 ( ET 1 ), care apare crescută la pacienţii cu hipertensiune portala (120; 2) Au fost identificate două tipuri de receptori pentru endotelina: ET-A şi ET-B. Răspunsul mediat de ET-A este de vasoconstricţie. Ea determină
62

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

vasoconstrictia fibrelor musculare netede,în timp ce ET-B, prin legarea endotelinei de celulele endoteliale eliberează oxid nitric (NO) şi relaxează muşchii netezi. Producerea de endotelina este favorizată de o varietate de stimuli - unii dintre ei relevanţi pentru hipertensiunea portala cum ar fi hipoxia, endotoxină,citokine ca TGFβ şi stresul (117). Endotelina acţionează diferit asupra vasculaturii hepatice, intrasinusoidal asupra celulelor stelate hepatice, mediat de receptorii ET-A sau asupra venulelor portale prin receptorii ET-B. În consecinţă logică, s-a investigat efectul unor antagonişti ai endotelinei în hipertensiunea portala (142). Studii experimentale (21) au arătat că, într-adevăr, inhibarea receptorilor ET-A ameliorează hipertensiunea portală, demonstrând efectele antifibrotice a blocadei cronice ET-A în ductele biliare ligaturate, la animale. Printre alţi potenţiali factori importanţi ai sistemelor vasoconstrictoare trebuie reţinută si angiotensina II care, prin receptorii ET-A interacţionează cu NO, care este astfel activat în ciroză (19; 89). S-a arătat recent că angiotensina II afectează direct celulele stelate hepatice (11). Un alt peptid vasoconstrictor şi anume urotensina II este propus să fie cercetat, fiind considerat a interveni în hipertensiunea portala (Ames şi colab., 1998). Un posibil mediator al rezistenţei sinusoidale, considerat de mare importantă şi principal responsabil al fibrogenezei hepatice este reprezentat de către celulele stelate. Celulele stelate reprezintă 5-8% din celulele ficatului uman şi 13% din
63

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

volumul celulelor sinusoidale (123). Ele sunt localizate în spaţiile Disse, sub bariera endotelială. Corpul celular emite prelungiri primare citoplasmatice lungi, paralele cu sinusoidele, din care prelungiri se desprind ramuri secundare care pătrund printre hepatocite. Unele celule stelate conţin neuropeptide, cum ar fi substanţă P, neuropeptidele Y, somatostatina şi peptidele legate de genele calcitoninei (143). În ficatul normal, celulele stelate depozitează vitamină A, sintetizează componente ale matricei extracelulare (glicozaminoglicani, proteoglicani), metaloproteinaze, citokine, factori de creştere (37) şi joacă un rol important în refacerea fluxului sangvin intrahepatic. În leziunea acută sau cronică a ficatului celulele stelate se diferențiaza în celule de tip miofibroblastic, proliferează, devin foarte active fibrilogenetic în producerea de matrice extracelulară şi au ca rezultat, într-o prima fază, fibroza ficatului, iar în final ciroză hepatică. Activarea şi proliferarea celulelor stelate sunt determinate de citokine şi de mai mulţi factori de creştere, dintre care cei mai importanţi par a fi factorul β de creştere şi factorul plachetar de creştere. În ultima vreme se efectuează studii ample asupra aparatului contractil al celulelor stelate activate și a agenţilor care determină contracţia sau relaxarea lor. Mulți dintre aceşti agenţi au și fost identificaţi și multe dintre căile care asigură contracţia și relansarea deja descrisă în muşchiul neted, dar nu au fost demonstrate ca fiind existente în totalitate în celulele stelate. În mecanismele contracţiei, prezente și în celulele stelate, sunt implicaţi mai mulți factori:
64

Calciul este crescut în celulele stelate prin hidroliza inozitol lipideior. În 65 . Mecanismele contracţiei celulelor stelate a) Fosfolipaza D. producând o reorganizare a citoscheletului cu rol reglator al contracţiei. Diacilglicerolul care rezultă din acţiunea hidriolitica a fosfolipazei C activează proteinkinaza C. activată de stimularea proteinkinazei C va fi al doilea mesager al acidului fosfatidic. deci implicarea ar putea fi demonstrată de observaţia că inhibarea enzimei previne răspunsul celulelor stelate la ET-1 (Kawado și colab. Se dovedeşte astfel că ionul de calciu are rol în medierea forţei contractile generată de celulele stelate într-un mod asemenator cu cel din muşchiul neted.. sugerând astfel rolul lor în contracţia acestor celule (Ramadari.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă . care prin produşii de hidroliză generează doi mesageri secundari importanţi.fosfoinozitidaza C. dar rolul ei în efectul contractil al celulelor stelate a fost puțin investigat. acţiune asociată cu reglarea voltajului de tip L care operează canalele de calciu și care mediază influxul de Ca2+ și contracţia indusă de KCL (12). respectiv calciul și proteinkinaza C. denumită adesea fosfolipaza C. 1991). 1993). care dezvoltă și susţine contracţia muşchiului neted.

Unii efectori de Rho şi cei mai bine caracterizaţi au fost Rho-kinazele (serină/treonina kinazele). Rho-kinazele stimulează activarea miozinei. b) Fosfatidilinozitol-3-kinaza mediază ansamblarea actinei. sugerând rolul în generarea forţei contractile (Yanase şi colab. Mecanismele relaxării celulelor stelate Faţă de cele cunoscute privind mecanismele contracţiei celulelor stelate. dar datele cunoscute sunt încă foarte puţine în acest sens. deşi acestea ar avea majore implicaţii clinice.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă această activitate fosfolipaza D acţionează împreună cu actina F şi cu alte trei proteine: vinculină. contracţia-relaxarea celulelor hepatice. talina şi actinina. c) Rho face parte din familia Ras.. e) Lanţul de miozină uşoară fosforilat în conexiune cu Rho-kinazele este discutat pentru intervenţia lui în procesul de contracție al celulelor stelate hepatice (4). Aceste date sugerează că investigarea lor în contracţia celulelor stelate hepatice promit noi şi fructuoase arii de cercetare în viitor (123). 66 . d) Endotelina-1 (ET-1 vasopresină şi acidul lizofosfatidic sunt trei proteine care au fost găsite că provoacă. căile care reglează relaxarea lor sunt puţin ştiute. În celulele stelate. 2000). prin fosforilare. dar rolul enzimei în contracţia celulelor stelate este necunoscut în prezent. care fosforilează filamentele intermediare că vimentina şi participă la inducţia fibrelor de stres şi la contracția celulară.

în timp ce receptorii ET-B sunt prezenţi pe endoteliul sinusoidal şi pe celulele Kupffer (56). fapt arătat pe unele modele de ciroză experimentală. care are receptori funcţionali pe celulele stelate (Gorbin şi colab. în concentraţie crescută reduce contracţia celulelor stelate prin activarea kinazei G şi prin redu-cerea influxului de calciu (122). S-a demonstrat la pacienţii cu ciroză că există o directă relaţie între abundenţă receptorului ET l ARNm şi gradul hipertensiunii portale. Pe lângă endotelină.. un alt factor. Pe lângă aceştia mai sunt implicate în contracţia/relaxarea celulelor stelate şi alţi agenţi ca: adrenomedulina (vasodilatatoare). respectiv oxidul nitric (NO). O blocare a receptorilor ET prin antagonişti ai receptorilor ET-A şi ET-B scade hipertensiunea portală.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă a) Adenozinmonofosfatul ciclic. Cel mai important ca efect şi cel mai studiat este agentul vasoconstrictor . Receptorii ET-A şi ET-B sunt prezenţi pe celulele stelate şi pe hepatocite. mai discutate sunt ET-A şi ET-B (cu două izoforme ET-B1 şi ETB2). b) Miozin kinaza formează fibrele de stres şi adeziunile lor focale. inhibiţia ei duce la dispariţia acestor aspecte în celulele stelate activate. cu efect asupra fluxului portal şi care. Somatostatina inhibă secreţia de glucagon (vasodilatator). Substanţele vasoactive pot influenţa contractilitatea celulelor stelate şi au fost mult studiate în ultima vreme.endotelina 1 .care acţionează prin forme de receptori. c răspuns 67 . 2001). este la fel de important şi studiat.

69 dini sau 14.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă la activarea receptorilor specifici determină inhibarea parţială a ET-1. care este mai mare decât presiunea sinusoidală la cirotici. Patogenia moleculară a hipertensiunii portale aflată în fază avansată de cunoaştere impune. Substanţele vasoactive produc contracţia celulelor stelate active. cuplată cu creşterea de Ca2+ determină contracţia. angiotensina II creşte rezistența vasculară intrahepatică şi hipertensiunea portală în ciroză. substanţa P creşte la ciroticii decompensaţi. indicând astfel că celulele stelate pot determina constricţia sinusoidelor şi astfel să contribuie la creşterea rezistenţei sinusoidale (152). la fel că vasopresina. rombina. care induce contracţia celulelor stelate. Unele prostaglandine (PGI2 şi PGE2) produc relaxarea celulelor stelate. o singură celulă stelată se contractă cu o forţă de 0. deşi cu diferite efecte asupra fluxului portal. iar leucotriena D4. Hormonul antidiuretic (vasopresină) vasoconstrictor. după Reichen şi colab. contracţie care a fost direct cuantificată. (1988) (121) câteva concluzii şi criterii de diagnostic şi tratament: 68 . determină proliferarea şi contracţia celulelor stelate (11 ). altele ( tromboxanul. Eicosanoidele . încă nu li s-a precizat rolul în hipertensiunea portală. PGF2α ) induc contracţia lor (61). împreună cu calciul aflat în concentratrie crescută provoacă contracţia în celulele stelate activate. dar implicaţia ei nu este încă elucidată. este folosit cu succes în tratamentul hemoragiilor variceale acute.000 dini/cmp. Astfel.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

- sindromul circulaţiei hiperdinamice este factorul major în iniţierea şi menţinerea hipertensiunii portale; - în afară de NO, alţi agenţi ca adrenomedulina şi acizii biliari sunt, probabil, vasodilatatori implicaţi în menţinerea circulaţiei hiperdinamice; - paradoxul aparent al vasoconstrictorilor crescuţi este atenuat de hiporeglarea receptorilor lor şi pot fi consideraţi că încearcă o corectare a tulburărilor circulatorii. Înţelegerea alterarilor care duc la circulaţia hiperdinamica realizează o bază patofiziologica pentru tratamentul farmacologic al hipertensiunii portale. Se poate spune clar că fibroză rămâne principală cauza a creşterii rezistenţei vasculare în bolile hepatice. Deoarece celulele stelate hepatice au un rol important în dezvoltarea fibrozei hepatice, cele mai multe eforturi s-au făcut în a găsi medicamentele care să stopeze acest proces celular. Multe dintre aceste medicamente urmăresc scăderea fluxului sangvin portal, prin diminuarea contractilităţii celulelor stelate, inducerea relaxării lor şi stimularea acţiunii antifibrotice. Cu toate acestea, deşi studii experimentale arată ca fibroză hepatică este parţial reversibilă, rezoluţia completă a cirozei, cu restabilirea histofiziologica hepatocitara nu este încă posibilă. În acest sens, studii experimentale pe animale de laborator au fost efectuate prin administrarea orală de receptor de antagonist de ET-A şi prin ligaturarea ductului biliar, cu rezultate de ameliorare a tensiunii portale şi a fibrozei. Dar până în prezent, pentru antagonistii ET-A şi pentru enzimele
69

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

inhibitoare de convertire a endotelinei, nu sunt încă date semnificative în vivo. Rezultatele optimiste obţinute in vitro pentru implicaţia NO în ciroză nu sunt încă confirmate şi in vivo. ( 168 ). Se aplică, cu rezultate mulţumitoare, unele medicamente cum ar fi: - propanololul - cel mai folosit profilactic pentru hemoragia variceala, prin blocarea simultană a receptorilor β1adrenergici, cu scăderea debitului cardiac şi a β2-receptorilor din teritoriul splahnic, determinând vasoconstrictia, cu scăderea perfuziei portale (120). Cu eficientă în scleroterapia variceala a fost propus şi polidocanolul la pacienţii cu risc crescut de sângerare; - somatostatina şi analogul său ocreotidul reduce presiunea portala printr-un efect imediat splahnic vasoconstrictor, cum sunt glucagonul, VIP, substanţă P (Forb şi colab., 1998). Are şi acţiune antifibrotica şi efect de relaxare asupra celulelor stelate, la nivelul cărora scade şi procesul fibrilogenetic de sinteză a colagenului I şi II; - vasopresina (hormonal antidiuretic) are eficacitate între 29% şi 74% (68). Vasopresina scade presiunea venoasă portală datorită efectului vasoconstrictor asupra arterelor splahnice, acţionând asupra receptorilor V1 de la nivelul musculaturii netede vasculare şi a receptorilor V2 localizaţi la nivelul celulelor epiteliale ale tubilor colectori din rinichi, precum şi prin posibile efecte precoagulante (39);

70

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

- Y-27632, inhibitor al Rho kinazei scade contracţia, proliferarea şi migrarea celulelor stelate, reduce constricţia venei porte indusă de E -1 scăzut (Iwamoto şi colab., 2000). - Losartan, un receptor antagonist specific pentru AT-1, blochează efectele angiotensinei II asupra contracţiei şi proliferării celulelor stelate, descreşte semnificativ hipertensiunea portala la bolnavii cu ciroză hepatică (133) şi mai are şi o acţiune antifibrotică. În afară de tratamentul farmacologic, care se adresează posibilelor cauze care stau la apariţia hipertensiunii portale, celelalte terapii se adresează în special hemoragiilor variceale (esofagiene, gastrice, colecistice) sau de la alte nivele "ectopice" digestive (duodenale, jejuno-ileale, colonice, rectale şi anorectale) sau în alte organe (vaginale, vezicale, intraperitoneale).

71

cu trei aspecte caracteristice: 1) rash scarlatiniform al mucoasei. fornixul fiind însă cel mai greu afectat (141). 3) aspect mozaicat sau de piele de şarpe. 2) hemoragie gastrică difuză. prima reprezintă o expansiune a lumenului vascular. artefactoriala. care conduc la o mai puternică mărire a lumenului faţă de cel al dilataţiei. antru sau pangastric). Modificările endoscopice se prezintă sub 2 forme : zona blândă. zona severă cu două aspecte caracteristice. dând aspect dungat suprafeței gastrice şi. electronooptice au permis diferenţierea dintre dilataţia şi ectazia vasculară în gastropatia portal-hipertensiva. cu aspect mozaicat al mucoasei.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Gastropatia portal-hipertensivă Numită şi gastropatie digestivă. Studii morfometrice. Leziunile caracteristice ale gastropatiei portalhipertensive apar la diferite nivele gastrice (fornix. poate fi nespecifică. care sunt: 1) spoturi roşii. asemenea varicelor esofagiene şi. 2) edem superficial. 72 . gastropatia portalhipertensivă prezintă modificări histologice ale mucoasei şi submucoasei gastrice la pacienţii cu hipertensiune portală. în timp ce ectazia este prezenţa cu modificări structurale ale peretelui vascular. cap gastric.

iar venele au lumenul crescut faţă de normal. Au fost descrise două aspecte ale bolii hemoragice: unul acut. altul cronic. fără episod hemoragic/hemoragipar evident. mai frecvent. având drept criteriu orice scădere de peste 2 g hemoglobină/dl faţă de valoarea normală.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Diametrul lumenului vascular în ectazie poate creşte până la o valoare echivalentă cu cea a criptelor gastrice şi poate fi cu sau fără extravazare de hematii. Frecvenţa sângerărilor cronice este de 35% în formele blânde ale gastropatiei hipertensive portale. Lumenul capilarelor din mucoasă gastrică cu hipertensiune portală este îngustat datorită hipertrofiei celulelor endoteliale. În încheiere se poate reţine faptul că nivelul de cunoaştere şi înţelegere a bazelor moleculare ale hipertensiunii 73 . cu sau fără modificări hemodinamice. prezenţa gastropatiei hipertensive portale nu merge în paralel cu severitatea hipertensiunii portale (evaluată prin gradingul varicelor esofagiene) şi nici cu severitatea bolii hepatice (evaluată prin scorul Child-Pugh). şi de 90% în cele severe După Viggiano şi Gostout (1992) (158). iar incidenţa exactă a hemoragiei nu se cunoaşte precis. Riscul de sângerare al bolii gastrice nu se corelează cu hipertensiunea portală şi nici cu severitatea bolii hepatice . boala apare mai frecvent la bolnavii cu ciroză. cu hematemeză sau/şi melenă. după unii apreciată ca fiind de 30 % la pacienţii cu hipertensiune portală. iar severitatea ei creşte după scleroterapia endoscopică a vericelor esofagiene.

şi precizat mai recent de către Abelman. Cunoaşterea patofiziologiei hipertensiunii portale a evoluat. la înţelegerea stării hemodinamice prin componentele neurale. paracrine şi autocrine. astfel. 74 . descris de Kowalski şi Abelman în 1953 (65). de la simplele concepte ale obstrucţiei venelor portale şi de la modificările arhitecturale ale ficatului.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă portale este cheia dezvoltării de noi scheme de tratament în sindromul circulaţiei hiperdinamice. celulare. în l992 (1). colaterală şi sistemică. umorale şi moleculare care acţionează prin procese endocrine. Toţi aceşti agenţi influenţează şi provoacă un răspuns hemodinamic în circulaţia portala.

sub aspectul de "piele de şarpe". ce ia în calcul prezenţa a patru tipuri de leziuni (Carpinelli. pete roşii sub aspect de boabe de cireaşă. Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Diagnostic. 61% din cei 230 de pacienţi afectati de ciroză hepatică ce prezintă varice esofagiene erau suferinzi de GPH. dar schimbări similare "GPH-LIKE" au fost descrise şi în alte regiuni ale tractului gastrointestinal. 1997): modelul MOZAIC. Ȋntr-un studiu realizat de Gupta (1996). pete brun-negricioase. în majoritatea cazurilor. precum rectul. asemanatoare boabelor de cireaşă. putând adesea sângera în timpul intervenţiei endoscopice. "The New Italian Endoscopic Club" a făcut o clasificare asupra severităţii GPH.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă III. iar 14% au fost diagnosticaţi 75 . anomaliile mucoasei gatrice sunt localizate. mozaicată. de obicei. roşiatică. colonul şi intestinul subţire. Ȋn GPH. "edematoasă". Ȋn formele uşoare de GPH. leziuni roşii punctiforme. cu o friabilitate ridicată. specific în regiunea corpului şi fundului gastric. Formele grave implică prezenţa pe mucoasa gastrică a petelor roşii. incidenţă şi importanţă clinică Diagnosticarea GPH se realizează endoscopic. mucoasa gastrică se prezintă.

55% erau cirotici iar 15% aveau fie obstrucţie portală extrahepatică. Boala a fost prezentă la 61% dintre subiecţii cirotici. după o perioadă de 3 luni de tratament a varicelor esofagiene. care este considerată a fi dependentă de etiologia hipertensiunii portale şi a severităţii bolii hepatice. După Pique (1996) (113). boala poate apărea şi la pacienţii care nu suferă de ciroză. 46 obstrucţie portală extrahepatică. 49% CHILD B. constatându-se o incindenţă de 56% a GPH. iar 16% varice gastrice.Sarin şi colab. GPH are o incindenţă de 65% între pacienţii cirotici portal hipertensivi. aproximativ 6590% dintre aceştia suferă de forme uşoare de GPH. iar 2 au fost diagnosticaţi cu sindromul BUDDCHIARI. Ȋn urma acestui studiu s-a constatat o asociere semnificativă între GPH şi varicele gastroesofagiene. Ȋntr-un studiu mai larg. Totuşi. înaintea transplantului hepatic. 10-15% prezentând forme severe şi probabilitatea de apariţie a GPH. Urata şi colab.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă cu duodenopatie portal hipertensivă. Ȋntr-un studiu realizat de Zaplan şi colab. 25 prezenţau fibroză portală necirotică. (1999). 17% CHILD C. 62% GPH (severă în 23% din cazuri). având 34% CHILD A. fie fibroza portală necirotică. Toţi pacienţii erau cirotici. 120 de pacienţi au fost cercetaţi endoscopic. pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de 2 ani. au constatat că 35 dintre aceştia erau cirotici. S-a constatat că 73% dintre pacienţi prezentau varice esofagiene. (1998) au găsit o incindenţă crescută a GPH la pacienţii cărora li s-a practicat terapia de tip 76 . într-un studiu realizat pe 105 pacienţi.(1997) (127). Din cei 30% la care s-a instalat GPH. la 54% dintre cei cu fibroză portală necirotică şi la 20% dintre cei cu obstrucţie extrahepatică a venei porte. O incindenţă semnificativă a GPH a fost găsită la pacienţii aflaţi în aşteptarea transplantului hepatic.

Numeroase alte studii au susţinut. Prezenţa varicelor gastrice şi a GPH au fost singurii predictori independenţi ai varicelor hemoragice. de asemenea. ca GPH este un precursor al varicelor hemoragice. S-a sugerat. pacienţii care dezvoltă GPH suferă de afecţiuni hepatice severe. nu s-a semnalat o corelaţie între GPH şi creşterea presiunii în varice. 10. (1997) (127). dar poate conduce la pierderi semnificative de sânge. Zoli. pentru hemoragiile asociate hipertensiunii portale.'90. Ȋn general. Factori implicaţi în evoluţia GPH Ca urmare a practicării intense a scleroterapiei şi a bandării în anii '80 . s-a ajuns la efectuarea unor studii care au raportat o strânsă legatură între tratamentul endoscopic al varicelor esofagiene şi evoluţia GPH. Ȋn acest studiu. iar 55% au dezvoltat diagnostic cu GPH după scleroterapie. cel mai adesea suferă de anemie cronică (40. Printr-un studiu condus de Gupta şi colab. Ȋn plus. pe o perioada de 52 de luni. (1996) pe 34 de pacienţi cirotici s-au examinat dimensiunile varicelor esofagiene. GPH nu este numai un semn al afecţiunii severe a ficatului. asocierea scleroterapiei cu agravarea GPH. de asemenea. putându-se considera GPH ca fiind un marker al unor afecţiuni hepatice mai severe la pacienţii cirotici. Ȋntr-un studiu realizat de Sarin şi colab.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă TIPS (sunt transjugular intrahepatic portosistemic). Ȋn ciuda faptului că pacienţii cu GPH pot prezenţa melenă. Ȋn acest studiu 83% din pacienţi au fost diagnosticaţi cu GPH înaintea acestei proceduri. prezenţa GPH a fost asociată cu o accentuare a afecţiunii hepatice.5% din pacienţii cirotici prezenţau GPH înaintea efectuării scleroterapiei. Totuşi. (1996) s-a constatat o accentuare 77 . Prin urmare. 1996). Ȋntr-un studiu realizat de Zoli şi colab. GPH sa agravat dramatic după scleroterapie.

că intensificarea GPH după ligaturarea variceală poate fi doar o consecinţă a creşterii severităţii bolii hepatice de-a lungul timpului. fie ligaturării variceale. Ȋntr-un alt studiu realizat de Hou şi colab. Complicaţiile datorate reapariţiilor hemoragiilor au fost însă mai scăzute în cazul pacienţilor "ligaturaţi". faptul că un alt studiu a avut rezultăte total opuse celui de mai sus. de 78 . Nu a fost semnalată nicio diferenţă în rata de supravieţuire în cele două cazuri. Interesant este. Concluzia studiului a fost că. însă. Se pare. trataţi de asemenea fie prin scleroterapie. pe termen lung. care şi-a pus această problemă. Acest studiu s-a realizat pe 95 de pacienţi. pentru a nu agrava GPH. Ulterior s-a pus problema ligaturării varicelor ca variantă. probabilitatea modificării severităţii GPH nu a fost corelată cu metoda de stopare a hemoragiilor. recurenţa variceală şi severitatea GPH au fost puternic crescute în cazul grupului de pacienţi care au suferit ligaturarea varicelor în comparaţie cu cel în care subiecţii au parcurs scleroterapia. sa constatat că. iar GPH a fost de 10 ori mai pronunţată în cazul pacienţilor care au folosit scleroterapie. (1995) (50). în comparaţie cu 79% după aceasta operaţiune. Ȋn ciuda acestui fapt. fie prin ligaturarea varicelor. 88 de pacienţi cu hemoragie variceală au fost supuşi fie scleroterapiei. recurenţa variceala a fost mai crescută în cazul pacienţilor "ligaturaţi". Ligaturarea a avut ca rezultăte micşorarea hemoragiilor şi reducerea complicaţiilor. prin urmare.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă remarcabilă a GPH în decursul a 2 ani după scleroterapie. Jain (1997). Ȋntr-un studiu. cu rezultăte similare în stoparea hemoragiilor. Dintre aceşti pacienţi 39% au fost diagnosticaţi cu GPH înaintea scleroterapiei. La ora actuală nu se poate spune cu precizie ca obliterarea varicelor contribuie semnificativ la creşterea riscului de a dezvolta GPH. pe termen lung.

iar la 29% GPH s-a stabilizat. în instalarea GPH. cu prezenţa şi dimensiunile varicelor esofagiene şi cu intervenţiile scleroterapeutice. 25% au prezenţat fluctuaţii ale bolii. ISTORIC Acest aspect a fost cercetat prin 2 studii de mare anvergură de către Carpinelii şi Sarin (2000) (128).4%) şi hemoragiilor (32% vs 4. GPH a fost semnalată în 80% din cazuri. există o susceptibilitate crescută de deteriorare a mucoasei gastrice (111. Autorii au demonstrat în final că : la 23% s-a constatat o agravare a GPH. 315 pacienţi cirotici au fost examinaţi endoscopic la fiecare 6 luni în decursul a 3 ani. Un studiu realizat în India a comparat istoria naturală a GPH la pacienţii diagnosticaţi "de novo" cu cea a pacienţilor diagnosticaţi după scleroterapie. Pacienţii GPH "pre-existenti" au fost predispuşi mai mult procesului bolii (18% vs 9. dacă GPH a aparut după scleroterapie a fost mai puţin severă şi tranzitorie (nepersistând la 44% din pacienţi). scăzute sau neschimbate ale 79 .7%).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă asemenea. Din 967 de pacienţi care s-au prezenţat cu sângerări variceale. corelată fiind cu durata bolii hepatice. Studiile pe subiecţi umani au reliefat niveluri crescute. Ȋn primul studiu (Italia). GPH (sau GAVE) au fost depistate numai la 88 pacienţi (91% din cazuri). 18). Prin urmare. nu s-a ajuns la o concluzie cu privire la riscul prezent în cele două tipuri de intervenţie asupra varicelor. Fiziopatologie Este unanim recunoscut şi demonstrat faptul că.Rolul prostaglandinelor în evoluţia GPH este înca discutat de specialişti. 23% au prezenţat ameliorari. Rezultătele la 22 de pacienţi care prezenţau GPH înainte de scleroterapie au fost comparate cu cele ale pacienţilor care au dezvoltat boala după intervenţie.

Două tipuri de NO sintetaze sunt prezente: (1) o sintetază constitutivă. Totuşi. localizată în principal în celule neuronale (NOS I. esenţial în apărarea gastrică. se poate constata o modificare a distribuţiei sangvine. Ȋn general. Se pare că Helicobacter Pylori nu este implicat în patogeneza GPH. Dai şi Wu. în urma unei erodări a acesteia.. NOS neuronal. au fost găsite valori crescute ale gastrinei serice. S-a sugerat că distribuţia sangvină ar fi mai scăzută în cazul mucoasei gastrice şi mai crescută în cazul celorlalte straturi ale peretelui gastric. calciu. A fost. există o descreştere semnificativă a stratului de mucus. 18). Studii recente au arătat că prezenţa şi severitatea GPH sunt independente de prezenţa Helicobacter Pylori (17. S-a constat că. fluxul sangvin s-a descoperit a fi scăzut după unele studii (57. NO este generat de acţiunea enzimei NO sintetază asupra argininei. De asemenea. studiat fluxul sangvin gastric în GPH. 16. în timp ce cele efectuate pe animale de laborator redau nivele scăzute ale prostaglandinelor în GPH. reducerea nivelului de prostaglandine de către inhibitori specifici potenţează deteriorarea mucoasei gastrice la om şi la animale de laborator (18).niveluri crescute de NO înregistrandu-se la bolnavii cirotici. Ȋn plus. observandu-se şi o micşorare a masei celulelor parietale (Dilawari. Gupta şi colab. 1998. acesta fiind un vasodilatator puternic . cauzată de diverşi factori nocivi (18). 1999). 1999). Ioshikawa şi colab. Producerea în exces a monoxidului de azot este o cauză de asemenea implicată în apariţia GPH.calmodulin dependentă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă prostaglandinelor în mucoasa gastrică (6. a fost arătat şi urmatorul aspect: există o mobilitate în creşterea fluxului sangvin destinat mucoasei gastrice. cu producţie de citrulină. în cazul GPH. 1991. Ȋn ambele modele de GPH. 1997). nNOS) şi endoteliale (NOS 80 .. Weyler . de asemenea.

ecNOS) şi responsabilă de producerea bazală de NO. De asemenea. Câţiva autori au emis ipoteza că relaxarea celulelor musculare netede indusă de NO ar putea fi un mecanism important. pentru a compensa creşterea rezistenţei intrahepatice. Astfel pare fondată atribuirea unui rol oxidului nitric în reglarea rezistenţei intrahepatice în ciroză. un inhibitor de NO sintetază. Inos. Administrarea de N-metil-L-arginină. NOS endoteliale. din cauza unei activităţi scăzute a NO sintetazei endoteliale (SHAH et al 1997. NO are un foarte scurt timp de înjumătăţire (20 . (2) o sintetază calciu-calmodulin inductibilă. O serie de studii care se ocupă cu relaţiile dintre NO şi hipertensiunea portală au fost publicate. activitatea constitutivă a NO-sintetazei poate fi modulată de hipoxie. Ȋn ciuda reducerii fluxului portal. mai multe studii recente au arătat că în ficatul cirotic există o scădere a producției de NO. independentă (NOS II. NO-sintetaza inductibilă este produsă de macrofage şi alte celule atunci când sunt stimulate de factori precum citokine. presiunea portală nu s-a modificat din cauza creșterii rezistenţei portale (PIZCUETA et al 1992. întindere şi factori care cresc Ca2+ citosolic. difuzează liber prin membrana celulară şi activează guanilat ciclaza cu producere de cGMP şi ulterior relaxează celulele musculare netede. 142). deşi nu suficient. creşterea rezistenţei portale ar putea fi atribuită unei creşteri a rezistenţei intrahepatice. Celulele endoteliale sinusoidale sunt o sursă importantă de ecNOS în 81 . citokine.. lipopolizaharide (endotoxine). Cu toate acestea. la şobolani cu ciroză indusă prin CCl4 a determinat o reducere semnificativă a fluxului portal.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă III. IFN-γ şi TNF-α. ca urmare a creşterii rezistenţei vasculare splahnice. SARELA et al 1999).).30 s). ROCKEY şi CHUNG 1998. Deoarece procentul de şunturi portosistemice este redus la acest model de hipertensiune portală.

pare să fie reglementată prin interacţiuni cu caveolina sau este direcţionată către caveole (MICHEL şi Feron 1997). şi nu iNOS. Numai ecNOS. Această constatare poate fi explicată printr-o modificare posttranslaţională a enzimei: ecNOS acetilat cu acid miristic şi palmitic. care leagă calmodulina cu aviditate. Un echilibru alterat între efecte vasoconstrictoare şi vasodilatatoare ale compuşilor. cum ar fi ET şi NO ar putea fi esenţial în patogeneza creșterii rezistenţei intrahepatice în ciroză (ROCKEY şi CHUNG 1998). legarea Ca2+-Calmodulină la NOS endotelial implică perturbarea asociaţiei dintre ecNOS cu proteina caveolină sechelară şi translocarea ulterioară a enzimei de la caveolele plasmalemale (FERON 1999).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă ficat (ROCKEY şi CHUNG 1998). Legarea caveolinei şi calmodulinei este mutuală și exclusivă (MICHEL şi FERON 1997). activitatea NOS şi producţia de nitrit şi de GMPc au fost semnificativ reduse în celulele sinusoidale de la animalele cu ciroză comparativ cu lotul control (ROCKEY şi CHUNG 1998). Utilitatea nitroderivaţilor pentru terapia hipertensiunii portale a fost susţinută de aceste constatări. Prin urmare. şi chiar dacă nu a variat nici abundența mARN de ecNOS. iar aceasta din urmă pare să fie necesară pentru direcţionarea enzimei către caveole (ROCKEY şi CHUNG 1998). 1998). Într-adevăr. Acţiunea 82 . Evaluarea efectului pe termen lung a izosorbid-5-mononitrat la pacienţii cirotici care nu au răspuns la tratament cu nândolol a arătat că acest drog provoacă o scădere a presiunii portale din cauza scăderii rezistenţei portale (MERKEL et al 1997). pare să fie confirmată ipoteza unei disfuncţiei endoteliale care ar putea fi prezente în microcirculația ficatului cirotic (GUPTA et al. nici nivelul de proteine la şobolani cirotici.

cum ar fi ET (CLEMENS 1998). şi acţiunea sa de relaxare implică celule Ito (SUEMATSU et al 1995. CO. Rolul pe care TNF-α îl joaca în circulatia hiperdinamică este. precum NO. Acest compus prezintă numeroase acţiuni proinflamatorii. provoacă. HO-1 (inductibilă) şi HO-2 (constitutivă). TNF-α este de asemenea implicat în patogeneza hipertensiunii portale şi a GPH (Perez-Paramo. Administrarea de zincprotoporfirina IX. ar duce la creşterea rezistenţei sinusoidale (CLEMENS 1998). 83 . Hem-oxigenaza este formată din două izoenzime distincte. este un activator al guanilat ciclazei şi a fost demonstrat că dilată sinusoidele prin relaxarea celulelor hepatice stelate (SUEMATSU et al 1995. Ȋn ficat. Ȋn ciroză. O creştere a expresiei genei HO1 a fost recent raportată în celulele hepatice la şobolani cu hipertensiune portală (FERNANDEZ şi BONKOVSKY 1999). fiind des asociat cu deteriorarea mucoasei gastro-intestinale. fără up-regulation ale altor dilatatoare. cum ar fi CO. de generare a CO. Astfel. o creştere de 30% a rezistenţei intrahepatice. se pare. reglarea secreţiilor de NO şi de prostaciclină. CO pare a fi un modulator endogen de perfuzie hepatică. scăderea activităţii de NOS prin down-regulation. Niveluri crescute de TNF-α au fost înregistrate la subiecţii cu GPH. la ficatul de șobolat izolat şi vascularizat. Astfel poate fi emisă ipoteza că NO şi CO acționează sinergic pentru a menţine permeabilitatea sinusoidelor în prezenţa de up-regulation de constrictori sinusoidali. 1999).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă nitroderivaţilor s-ar putea datora NO produs prin metabolizarea medicamentelor. care ar înlocui lipsa de NO endogen sinusoidal. prin urmare. în timp ce HO-2 este localizată în hepatocite.). Goda et al 1998). un inhibitor de hem-oxigenază şi. HO-1 este situat în celulele Kupffer. CO este generat în ficat ca un produs al acţiunii hemoxigenazei pe hemoglobină.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Prostaciclina (PGI 2 ) este un vasodilatator endogen produs de celulele vasculare endoteliale. Recent. înregistrandu-se în schimb o 84 .. s-a demonstrat că la şobolani. Ȋn experimentele realizate pe cobai. efecte asupra GPH nu au fost sesizate (Olchowski. dar nu şi la şobolani de control (50).). Ȋn studii realizate pe biopsii de mucoasă gastroduodenală ale bolnavilor de GPH nu s-a constatat o modificare a α-TGF. au remarcat că în zonele cu ulceraţii spontane ale mucoasei există creşteri semnificative ale TGF-α (factorul transformator de creştere) şi ale EGF (factorul de creştere epidermal) (160). FERNANDEZ et al 1996. Ȋn GPH a fost descrisă şi alterarea activităţilor factorilor de creştere. iar inhibarea producţiei de PGI 2 de către indometacină îmbunătăţeşte circulaţia hiperdinamică şi scade presiunea portală (BRUIX et al 1985. model GPH experimental. care a avut de asemenea rezultăte în scăderea nivelului de sinteza a NO. experimentând pe animale de laborator . Producţia de PGI 2 este crescută la pacienţii cu ciroză hepatică (HAMILTON et al 1982). (1999) (167). 1997). Wang şi colab. administrarea de anticorpi anti-TNF-α au produs scăderea sintezei de NO şi normalizarea fluxului sangvin (Kaviani şi colab. Ȋn ciuda acestora. Două ciclo-oxigenaze. Thalidomida este un inhibitor specific pentru TNF-α. 1996). Inhibarea producţiei de PGI 2 prin indometacină a determinat reducerea fluxului splahnic de sânge în hipertensiunea portală. alta inductibilă (COX-2) (Garcia-Pagan et all. ceea ce duce la creşterea concentraţiilor de PGI 2 (50). 1995). participă la biosinteza sa. reducând la şobolanul de laborator atât presiunea portală cât şi severitatea circulaţiei hiperdinamice.. una constitutivă (COX-1). hipertensiunea portală este asociată cu o expresie mărită de COX-1 în cadrul vascularizației mezenterice.

1994). Este evident ca blocanţii de H2 şi substanţele de tip sucrαt sunt insuficiente în tratamentul GPH. Există. realizat de Perez-Ayuso şi colab. S-a arătat. Această reducere a secreţiei de EGF poate fi considerată a fi un factor de risc în apariţia ulcerelor duodenale la bolnavii cu gastropatie portală hipertensivă.1996) Cea mai importantă clasă de produse farmaceutice în tratamentul GPH o reprezintă βblocantele.. de asemenea. Somatostatina impreuna cu analogul ei ectreotida sunt. prin două studii restrânse. TNF-α şi a sensibilităţii acţiunilor inhibitorii ale prostaglandinelor.(1996) (111) s-a arătat că utilizarea propanolului produce diminuarea hemoragiilor recurente în GPH. că.. Din datele prezenţate anterior rezultă că în GPH există modificari importante ale unor mediatori inflamatori. se pare. de asemenea utile în tratamentul gastropatiei portalhipertensive.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă scădere a cantităţii de EGF în mucoasa duodenală (125). prin utilizarea propanolului ca β-blocant. după cum s-a vazut. modificari ale fluxului gastric sangvin. Tratamentul GPH De-a lungul timpului s-au realizat studii legate de tratamentul medicamentos. efectele acestor fiind amplu studiate de către specialist. Cele mai certe date sunt modificările sintezelor de NO. se asistă la o diminuare a hipertensiunii portale şi a fluxului gastric sangvin (Shigemori şi colab. Ȋntr-un studiu mai extins. Acest aspect poate fi explicat prin faptul că un număr important de bolnavi cu GPH prezintă activitate secretorie scăzuta de acid clorhidric (Trevino şi colab. Trei studii au demonstrat clar că somatostatina 85 .

Kouroumalis şi colab. în ciroza hepatică. (2009) au luat în considerare faptul că hipertensiunea portală poate duce. De asemenea. sângerarea fiind stopată în toate cazurile (95). Tarantino şi colab. pentru evaluare ei recomandă examene paralele de stabilire a splenomegaliei. având. hipersplenismului (trombocitopenia) şi a severităţii cirozei. Autorii au observat că amoniul în concentratii crescute în sânge arată prezenţa de colaterale şi varice esofagiene şi propune folosirea screening-ului endoscopic la populaţia cu acest risc şi o supraveghere mai mare medicală pentru apariţia de ascită sau encefalopatie portal-sistemică. (1999) au constatat ca somatostatina prezintă o efcienţa sporită în tratamentul hemoragiilor associate GPH. Vasopresina şi glypresina sunt recunoscute ca reductori ai fluxului gastric sangvin. însă. ca inconvenient scăderea gradului de oxigenare a mucoasei gastrice (53).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă reduce semnificativ perfuzia sangvină gastrică (Li şi colab.. Ȋn acest studiu. 86 . la 26 de pacienţi li s-a administrat somatostatină. la formarea venelor colaterale portosistemice responsabile de dezvoltarea encefalopatiei portosistemice şi că concentraţia de amoniu din sânge poate constitui un factor de detectare al acesteia şi de predicţie a severităţii cirozei şi a gradului de dezvoltare a varicelor esofagiene. Studii pe animale de laborator (102) au arătat că estrogenul şi progesteronul au efect în diminuarea hipertensiunii portale şi a perfuziei gastrice sangvine. 1996). Recent.

o alternativa ghirurgicală pentru bolnavii de GPH. a arătat că. Un studiu prin care s-a urmărit evoluţia post-operatorie a 12 pacienţi pe o perioadă de 6 ani. Transplantul hepatic reprezintă însă cea mai sigura modalitate de a trata GPH. (1998) (126) au raportat că din 8 pacienţi cu şunt spleno-renal. s-a recurs la esofagoectomie şi gastroectomie. SINDROMUL DE ECTAZIE GASTRICĂ ANTRALĂ(GAVE) Sindromul GAVE (gastric antral vascular ectazia) a fost descris pentru prima data de Ridel şi colab. de asemenea. nici unul nu a prezentat.. Ȋntr-un studiu similar s-a arătat ca peste 90% din pacienţii la care s-a recurs la TIPS. Sarin şi colab. în 1984 de către Jabbori şi colab. dar caracterizat mai recent. (1953). au prezenţat ameliorari ale GPH. perioade hemoragice la nivelul mucoasei gastrice. prin scăderea directă a presiunii portale. s-a asistat la o diminuare a GPH. TIPS reprezintă. fiind 87 . (1998) constată ca aspectele endoscopice ale GPH sunt semnificativ diminuate după practicarea TIPS.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Şunturile porto-cave au fost utilizate ca variante chirurgicale în tratamentul hemoragiilor associate GPH. în majoritatea cazurilor. Ȋn cazurile agravante de GPH. Sezai şi colab. cu hemoragii severe. post-operator.

Ȋntr-un studiu realizat pe 45 de pacienţi diagnosticaţi cu sindrom GAVE. pacienţii diagnosticaţi cu GAVE suferă pierderi semnificative de sânge. aspect care nu priveste GPH. Sindromul GAVE se deosebeşte de GPH prin faptul că interesează mai mult zona antrală a stomacului. Istoria naturală a bolii nu a fost pe deplin studiată. aranjamentul difuz al petelor. 62% din cazuri prezentau boli autoimmune ale tesutului conjunctiv.din care 62% erau dependente de transfuzie (Vaggiano. majoritatea ajungând dependenţi de transfuzie. transplant de maduvă osoasă şi insuficienţă renală cronică (40. 1997). Sindromul GAVE a fost asociat cu sclerodermia şi alte boli autoimune. trasaturile specifice ale acestui sindrom. Aproximativ 30% din pacienţii cu sindromul GAVE sunt cirotici. Pacienţilor necirotici le este caracteristic. pe cand celor necirotici.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă definit prin apariţia petelor şi/sau punctelor de culoare roşie. 71% erau femei cu vârsta medie de 70 ani. ca ectazia şi dilatarea gastrică. 88 ..1992). dar există diferenţe sistematice între pacienţii cirotici şi necirotici. Ȋn general. relieful liniar "pepenele roşu". într-un aranjament linear sau difuz în zona gastrică antrală. sindromul a fost denumit "stomac cu aspect de pepene roşu". Hermann şi colab. Tiparul clasic de pacient necirotic cu sindromul GAVE este femeia de vârstă mijlocie care prezintă o boala autoimuna (40). trombozele şi hialinozele putând fi recunoscute pe biopsia de mucoasă. în general. Din cauza aspectului endoscopic specific. 20% sclerodactilie şi 100% gastrită atrofică. Hipergastrinemia era prezentă în 76% din cazuri.

Sindromul GAVE vs GPH Chiar dacă 70% din pacienţii cu sindromul GAVE nu sunt bolnavi de ciroză. pacienţii cu GAVE prezintă pete roşii difuze sau lineare în regiunea antrală. Etiologia sindromului GAVE la pacienţii cirotici ar putea fi parţial explicată de şuntarea porto-cavă şi de alterarea metabolismului hepatic al substanţelor vasoactive. Patologia leziunilor vasculare prezente în sindromul GAVE sugerează că acestea sunt mai degrabă ectazii dobândite şi nu anomalii congenitale. Se presupune că masele de celule neuro-endocrine localizate la nivelul vaselor peretilor gastrici. au fost înregistrate niveluri crescute serice în sindromul GAVE. pe cand GPH se 89 . Alţi autori sunt de părere că substanţele vasoactive ar putea juca un rol important în etiologia sindromului ectaziei vasculare . prin eliberarea în abundenţă de 5-hidroxitriptamina (peptid intestinal vasoactiv) ar putea contribui la facilitarea hemoragiilor gastrice. Ca şi în cazul GPH.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Patogeneza Ca şi în cazul GPH. Hiperplazia fibromusculară subliniază rolul stresului mecanic. etiologia sindromului GAVE ramane incertă. se pot crea confuzii în diferenţierea sindromului GAVE de GPH în cazul pacienţilor cirotici si/sau portal hipertensivi. Hipertensiunea portală . Unii autori au inclus stresul mecanic ca posibilă cauză etiologică (55). Ȋn general. fapt neconfirmat de unele studii (106).

la 4 dintre ei recurgându-se la gastroectomie fără hemoragii ulterioare. acestea nefiind prezente la pacienţii cu GPH. a demonstrat utilitatea tratării a astfel de pacienţi cercetaţi: 7 au avut hemoragii recurente. Diferenţierea sindromului GAVE de GPH este esenţială din punct de vedere al administrarii tratamentului pentru cele doua entităţi. 2 însă decedand la o luna după operaţie. Un studiu realizat de Spahr şi colab în 1999 pe pacienţi cirotici cu sindromul GAVE. Un studiu realizat de Payen şi colab. Aceste rezultate s-au regăsit numai în proporţie mică la pacienţii diagnosticaţi cu sindromul GAVE după TIPS (58). Ȋn 75% din cazurile severe de GPH şi 89% din cazurile uşoare s-a constatat ameliorarea aspectului endoscopic al mucoasei şi scăderea necesitatilor de transfuzie. La biopsie se detecteaza microtromboze la pacienţii cu GAVE. în 1995 a demonstrat clar că sindromul GAVE şi formele severe ale GPH sunt doua entitaţi distincte în prezenţa cirozei hepatice. chiar dacă gradientul portal era sub 12 mmHg. nereceptivi la medicamentatia βblocantă. Sindromul GAVE poate fi diferenţiat de GPH prin localizarea primului în regiunea antrală a stomacului. pierderi mai mari de sânge şi niveluri mai scăzute ale gastrinei serice. Aceste rezultăte au fost confirmate ulterior într-un studiu mai larg realizat de Kamath şi colab. Aceştia au realizat TIPS în cazul a 40 de pacienţi cu GPH şi 14 pacienţi cu sindromul GAVE. în anul 2000 (58). pacienţii diagnosticaţi GAVE prezintă afecţiuni hepatice severe (încadrabile în sindromul CHILD-PUGH). dar şi prin alte 90 . De regula. spre deosebire de al doilea.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă manifestă preponderant în zona corpului şi fundului stomacului. prezent în fundul gastric.

de obicei. prezenţa la aceşti bolnavi (Gastout şi colab. în timp ce Jablau şi colab. Ȋn cazul pacientului cirotic. în unele cazuri. apariţia GAVE ar putea fi explicată în parte prin motilitatea antrală anormală. persoane de sex feminin. Ȋn cazul pacienţilor cu ciroză. Pacienţii non-cirotici cu GAVE sunt. Etiologia sindromului GAVE ca şi a sindromului GPH este încă incomplet elucidată. dilataţii. Ȋn general. precum ectazia. (1984) sugerează drept cauză stresul mecanic. Diagnosticul diferenţial GPH/GAVE se realizeaza prin recoltarea unei biopsii a mucoasei. trombi. cu boli autoimune (Quintero şi colab. pacienţii cu sindromul GAVE prezintă boli hepatice severe (prin scorul Child-Pugh). pierderi mari de sânge. Diferenţa trebuie făcută între pacienţii cu şi fără ciroză. în jur de 70 de ani. un diagnostic bioptic negativ nu exclude GAVE. 91 . apariţia petelor roşii din zona antrală poate prezenta un sindrom GAVE. 1987). bazându-se pe aspectul similar cu cel observat în traumele mucoasei gastrice. sindromul GAVE era asociat cu alte boli precum sclerodermia sau alte boli autoimune. Ruhl şi colab. proliferare celulară şi fibrinohialinoză (106). Identificarea GAVE în contextul cirozei hepatice este foarte importantă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă simptome histopatologice obţinute endoscopic şi pe material bioptic.fiind cunoscute trăsăturile histologice diferite ale celor doua entităţi. 1992). insuficienţa renală. Totuşi. La aceste paciente. (1994) susţin patologia vasculară în GAVE (ectazia) mai degrabă decât anomaliile congenitale.

aceşti hormoni având însă o eficacitate redusă în eradicarea leziunilor produse de sindromul GAVE. Acest tip de tratament nu este recomandat însă pacienţilor cu sindromul GAVE difuz (Lingelfenser şi colab. după administrarea de acid tranexamic. în 1998. faptul că 92 . scazand fluxul sangvin local. însă.Ȋn unele cazuri s-a constatat încetinirea hemoragiilor induse de estrogeni şi progesteron. pentru conduita terapeutică aplicată. reducand nevoia unei interventii chirurgicale în 30 40% din cazuri. Acest agent utilizat initial pentru hemoragiile superioare esofagiene va reduce cu succes hemoragiile în 40% din cazuri. S-a constatat că metodele laser de coagulare sunt eficiente în imbunatatirea statusului leziunilor. 1993). Este importantă diferenţierea clară a GAVE de GPH în ficatul cu ciroză. De remarcat este. Terapia sindromului GAVE Au fost utilizate o serie de tratamente în scopul ameliorarii sindromului GAVE. la care tratamentul cu propanolol s-a arătat eficient.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă nivel scăzut al gastrinei serice şi au avut frecvent: scleroterapie. McCormick şi colab. Un alt component terapeutic util s-a arătat a fi acidul tranexamic... pacientul nu a necesitat transfuzii pe o perioada de 30 de zile. au înregistrat un pacient cirotic cu sindrom GAVE dependent de transfuzie. trombi microvasculari şi fibrinohialinoză. în ciuda intervenţiilor endoscopice care s-au realizat în acest interval.

de obicei. Etiologia gastropatiei portale este încă neelucidată. Ȋn plus. 93 . la pacienţii necirotici. deoarece tratamentele de reducere a hipertensiunii portale în GPH nu sunt valabile în sindromul GAVE. incindenţa GPH se asociază cu apariţia varicelor gastrice şi esofagiene. a hipertensiunii portale. Ȋn general. la pacienţii cirotici portal-hipertensivi. fiind tratat endoscopic şi chirurgical. de asemenea. Studii restrânse (83) au arătat eficacitatea injecţiilor cu ocreotidă în ameliorarea hemoragiilor. în contextul cirozei hepatice. Sindromul GAVE apare. intervenţie nesigură. totuşi. elementul esenţial este diferenţierea sindromului GAVE de GPH. Ȋn contextul unei ciroze hepatice pre-existente. complica hipertensiunea portală la pacienţii necirotici. putând.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă administrarea acidului tranexamic nu este lipsită de riscuri: uneori pot apărea episoade ischemice sau embolii pulmonare.cave.. Tratamentul chirurgical prin rezecţie antrală se poate arăta util în eradicarea sindromului GAVE. asocierea varicelor esofagiene cu GPH poate fi un indicator destul de sigur al viitoarelor hemoragii. care au un rise de mortalitate ridicat (Hermann şi colab. 1996). dar este ştiut faptul că boala se poate agrava ca răspuns la unele intervenţii endoscopice asupra varicelor. Concluzii GPH apare. Terapia cea mai eficientă în GPH este scăderea directă a presiunii portale prin administrarea de β-blocante şi şunturile porto. de obicei.

în cantităţi excesive.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă FACTORI IMPLICAŢI în PATOGENEZA GPH şi în REGENERAREA MUCOASEI GASTRICE Majoritatea factorilor pro-inflamatorii îşi exercită acţiunea prin intermediul căilor NF-kB dependente. NF-kB2). ca răspuns la inflamaţia tisulară. fiecare dintre acestea fiind implicate în transcrierea unui anumit tip de gene. NF-kB vor codifica transcrierea a cel puţin 60 de gene care participă la răspunsul inflamator. ei acţioneaza într-o manieră similară. c-Rel. Factorul α de necroză tumorală (TNF-α) şi interleukina 1. Proteinele NFkB sunt menţinute în stare inactivă la nivelul citosolului de către 94 . ca de exemplu în macrofage. conferind astfel protecţie tisulară. cytokine importante. însă. Sunt sintetizate în celulele native ale sistemului imun. Sintetizate. Aceste citokine proinflamatorii sunt direcţionate specific către receptorii membranari activatori ai proteinelor NF-kB. răspunsurile inflamatorii pot cauza deteriorări tisulare masive şi uneori procese dureroase. Acest tip de răspuns ia nastere ca reacţie la inflamaţie sau infecţie. Odată activate. Rel-B. După Alberts (2004) (3). acestea din urma fiind aflate în stare inactivă în citosol. formând o varietate de homo/hetero dimeri. proteinele de tip NF-kB sunt proteine reglatoare ale unor gene latente aflate la baza majorităţii proceselor inflamatorii. sunt specializate în inducerea răspunsului imun. Au fost descoperite 5 tipuri de proteine NF-kB la mamifere (Rel-A. Ȋn ciuda faptului că receptorii pentru TNF şi IL-1 sunt diferiţi din punct de vedere structural. NF-kB 1.

Acest tip de gene este direct implicat în procesele de regenerare tisulară prin efectul inductor al maturarii şi diferentierii celulare. MAP-kinazele vor iniţia o nouă cascadă de reacţii de fosforilare a unor proteine codificatoare şi a altor protein-kinaze. 1998). la activarea unor "gene cu răspuns prompt". Cascada MAP-kinazelor Inducerea MAP-kinazelor (cunoscute şi sub numele de ERK-2) este rezultatul unei reacţii de fosforilare în cascadă a complexelor serină/treonină. Se va ajunge. în final. Odată activate. Aceştia sunt legaţi de dimerii NF-kB prin legături chimice puternice. cascada MAP-kinazelor (mitogen activated protein-kinaze). Mitogen activated protein-kinazele joacă. în final. Semnalele declanşate de TNF-α sau de IL-1 induc o cascadă de reacţii enzimatice care au ca rezultat fosforilarea şi. denumite astfel deoarece acestea intră în activitate la numai cateva minute după activarea receptorilor membranari. roluri de pivot în cascada fosforilării iniţiate de semnale externe determinate de factori implicaţi în creşterea şi diferenţierea 95 . de asemenea. denumită IkB-kinază. Fosforilarea complexului IkB este catalizată de o enzimă specifică. De menţionat este faptul că TNF-α nu declanşează numai cascada proteinelor de tip NF-kB. activate în prealabil de proteine specifice care codifică gene implicate în maturarea şi diferenţierea tisulară (RAS). degradarea complexelor IkB. cunoscuţi sub numele de IkB. o serotonin/treonin kinază. (Downward. ea activând. astfel.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă factori proteici inhibitori.

Au fost identificate în cazul celulelor mamiferelor mai multe familii din MAP-kinaze: ERK.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă celulară.kinazei. MKP-1 are rolul de a menţine echilibrul între activarea/dezactivarea (fosforilarea/defosforilarea) MAPkinazelor.1. factorii de creştere 15 şi 16 şi citokinele 16 şi 17. Ohta şi colab. Aliaga şi colab. După cum s-a vazut în paragrafele precedente. mucoasa gastrică este supusă unui rise mare de ulceraţie. 96 . Mitogen activated protein-kinaze-fosfataze (MKP-1) este o enzimă implicată atât în defosforilarea fosfotirozinei. kinazele c-jun Nactivate. Ȋncetinirea procesului de regenerare a mucoasei gastrice în gastropatia portal hipertensivă cauzată de activitatea redusă a MAP.. au arătat în 1998. JNK.2. cât şi a reziduurilor fosfoserinici/treoninici.5. in vitro. vindecarea acestuia fiind. de cele mai multe ori. MKP-1 este implicat în inhibarea activităţilor MAP-kinazei şi a JNK/SAPK (Sun H. Ȋn contextul GPH. Ȋn 1998. 1999). Charles CH. că activitatea MAP-kinazelor este strâns corelată cu progresia şi proliferarea celulelor mucoaselor intestinale. reacţia în lanţ a acestor enzime converge spre activarea unor gene (cu răspuns prompt) implicate în procesele de regenerare a ţesuturilor afectate (3). printre care: TNF-α. au demonstrat că activarea lanţului de MAP-kinaze este o componentă importantă în regenerarea mucoaselor cu ulcer indus experimental. inhibarea acestora determinând intarzieri pronunţate şi impedimente în vindecarea mucoasei. SAPK şi P-38 MAPK.

se constată ca activitatea scăzută a ERK-2 este rezultatul supractivităţii enzimei reglatoare MKP-1 înainte şi. Dintre aceştia. mai ales. având o creştere pronunţată după inducerea experimentală a ulceraţiilor. aceşti autori (2000) şi-au propus să cerceteze dacă hipertensiunea portală alterează calea de semnalizare celulara via MAP-kinaza (ERK2 în mucoasa gastrică). după administrarea de alcool. post-ulceraţie. la nivelul mucoasei gastrice după o administrare de etanol pentru inducerea ulceraţiei. unul cu subiecţi sanatoşi. 97 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă pronunţat încetinită. mai pronunţat. Studiul a demonstrat că activitatea MKP-1 este stimulată la nivelul mucoasei gastrice afectate de GPH. cei mai importanţi sunt TNF-α şi stresul oxidativ. Mai recent. Sun şi Charles au arătat în 1999 că MAP-kinaza joaca un rol de pivot în cascada reacţiilor intracelulare care guvernează procesele de regenerare tisulară. De asemenea (în mod firesc). dar. Celulele epiteliale ale mucoasei gastrice sunt expuse continuu unui grup de stimuli care activează ciclul MAP-kinazei şi induce MKP-1. după administrarea de etanol. Experimentele s-au realizat pe doua grupuri de şobolani de laborator. Din studiul comparativ al cineticilor enzimatice ale ERK-2 şi MKP1. indusă chirurgical. Dupa cum s-a vazut în capitolul precedent. iar celălat cu hipertensiune portală şi gastropatie portal hipertensivă. Pe aceste doua grupuri s-au efectuat studii asupra activităţii enzimatice a MAP-kinazei şi a MKP-1 (enzima inhibitoare a MAP-kinazei). activitatea ERK-2 a fost înregistrată a fi semnificativ scăzuta pre-.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Aceste teste au fost realizate şi pe culturi de celule intestinale. se pare. una din cauzele principale ale încetinirii regenerării mucoasei gastrice. 98 . mai mult. alţi factori precursori ai ERK-2 ar putea fi implicaţi. Atenuarea activităţii ERK-2 ar putea fi afectată în mai multe etape ale cascadei ciclului: inhibarea tirozin-kinazelor. încă neelucidat pe deplin. a complexului proteinelor RAS sau MAPK de către fosfataze proteice. s-a ajuns la concluzia ca hiperactivitatea enzimatică pre-existenta (înainte de ulceraţie) a MKP-1 este suficientă pentru scăderea ciclului exprimării MAP-kinazei. Totuşi. concluziile fiind asemanatoare. Aceste aspecte ar putea constitui un set de repere în înţelegerea acestui fenomen. deşi activitatea MKP-1 este. prin acţiunea inhibitorie a ciclului MAP-kinazei.

leziuni cu caracter liniar (C & D) şi difuz (A & B) (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 99 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă IMAGINI DE ENDOSCOPIE DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ A LEZIUNILOR MUCOASEI GASTRICE în GPH şi în SINDROMUL GAVE Fig. 17. Sindrom GAVE .localizarea leziunilor în zona antrală.

Caz sever de GPH .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. 18. modificari eritematoase ale modelului caracteristic "ca pielea de şarpe"(sau stomac sub aspect de "pepene roşu ") (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 100 .aspect rigid al mucoasei gastrice.

de asemenea. Caz neagravat de GPH .se observă. 19.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. modelul caracteristic al petelor roşii ca "boabele de cireşe". (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 101 .

Hemoragie a mucoasei sub aspect de "pepene roşu” (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 102 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. 20.

(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 103 .acelaşi aspect mozaicat caracteristic al mucoasei gastrice. 21.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Caz de GPH moderată .

GPH .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.hemoragie în zona cardială. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 104 . 22.

metoda Padykula şi Herman (1967). Au fost selectaţi endoscopic 95 de pacienţi cu ciroză hepatică şi hemoragie digestivă superioară. (1964). Histoenzimologic au fost urmărite. colorate cu hemalaun-eozină.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Criterii de studiu (studiu doctoral Alina Drăghia) Au fost studiate fragmente de stomac din regiunea fundică. Histopatologic au fost examinate la microscopul optic secţiuni din peretele gastric. pe secţiuni la criotom (4 µm) activitatea următoarelor enzime : -NADH2-citocrom-c-reductaza (diaforaza). metodaPearse (1982).4). -determinarea ponderii GPH în spectrul etiologic al hemoragiei digestive. histoenzimologice şi electronomicroscopice. La un număr de 10 pacienţi din grupul mare de 95 diagnosticaţi cu gastrită portală hipertensivă (GPH) s-au efectuat observatii histopatologice. obţinute de la pacienţi internaţi în Centrul de gastroenterologie Fundeni. -Lactatdehidrogenaza (LDH). 105 . Examenul clinic şi statistic a urmărit: -evaluarea cauzelor de hemoragie digestivă superioară la pacienţii cu ciroză hepatică. metoda Diculescu şi colab. -Adenozintrifosfataza (ATP-aza pH 9.

splenoportografia şi determinări de presiuni în sistemul port (presiune venoasă hepatică liberă şi blocată). 106 . Pacienţii incluşi în studiu au prezentat hemoragie digestivă superioară activă la momentul admisiei. Diagnosticul de hemoragie digestivă superioară a fost stabilit prin prezenţa modalităţilor de prezentare clasice : hematemeză. 1 pacient cu hiperplazie nodulară difuza în cadrul sindromului Felty). biochimice şi imagistice) şi hemoragie digestivă superioară. Criteriile de includere în studiu a pacienţilor( studiu doctoral Alina Drăghia) au fost reprezentate de diagnosticul de ciroză hepatică (stabilit histologic pe baza unor criterii clinice. Biopsia hepatică s-a efectuat atunci cand pacienţii nu au putut fi diagnosticaţi ca având ciroză hepatică pe baza criteriilor clinice şi biochimice. pentru diagnosticul etiologic al hipertensiunii portale s-a efectuat puncţie-biopsie hepatică sau biopsie hepatică ghidată laparoscopic (atunci cand fragmentul prelevat la puncţia-biopsie hepatică a fost neconcludent). stigmate hemoragice (cheaguri.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă -consideraţii prognostic . hematochezie.evolutive în episoadele de hemoragie digestivă prin GPH şi ciroză hepatică. sânge vechi) sau un episod anamnestic situat în urma cu cel mult 7 zile faţă de momentul internării. 4 pacienţi cu hepatită etanolică. excluzand astfel pacienţii cu hipertensiune portală noncirotică (2 pacienţi cu fibroză hepatică congenitală. Ȋn prezenţa hipertensiunii portale fără elemente clinico-biologice de ciroză hepatică. melenă. 1 pacient cu pelioză hepatică şi boala venoocluzivă după transplant renal şi tratament cu Azatioprina.

consum de etanol. transfuzii de sânge sau derivate de sânge. intervenţii chirurgicale. moi. cu miros caracteristic. AV şi necesarul de masa sangvină transfuzată. Au fost excluşi din studiu pacienţii cu coma hepatică. lucioase. Protocolul de studiu (studiu doctoral Alina Drăghia) Ȋn cazul fiecarui pacient inclus în studiu au fost înregistrate: vârsta. Pentru stabilirea etiologiei s-a efectuat o anamneză detaliată.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Hematemeza s-a prezentat cu vărsătură de sânge: roşu proaspăt sau închis la culoare. iar în apa din cuva vasului de toaleta. Etiologia etanolica a fost stabilită pe baza anamnezei 107 . cu sau fără cheaguri. Severitatea episodului hemoragic a fost evaluată în raport cu TA. conţinând sânge digerat (negre ca "păcura". prin intervenţia acidului clorhidric gastric). tratamente stomatologice. Prezenţa hematocheziei provenind din tractul digestiv superior are semnificaţia unei hemoragii cu volum şi debit mare. roşu-negricios la periferie. sexul şi etiologia CH. tatuaje. Hematochezia sau emisia de scaun a fost cu sânge roşu vişiniu. aderente (lipicioase). prin contrast cu culoarea albă a acesteia se poate observa un halou rosiatic. cu producere de hematină. cu aspect de zaţ de cafea (parţial digerat. Melena a fost prezenta cu emisie de scaune de culoare neagră. ea prezintă o serie de particularităţi semiologice: sângele este mai inchis la culoare. afecţiuni hepatice familiale. pacienţii cu cancer gastric şi pacienţii cu carcinom hepatocelular. "catran"). focalizată asupra istoricului de hepatită acută virală.

Au fost evaluate trăsăturile endoscopice ale varicelor esofagiene.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă pozitive pentru consumul de etanol de > 80 g/zi pentru barbaţi şi > 60 g/zi pentru femei. anti-HBs şi anti-HBc folosind kit-uri ELISA (Sorin Biomedica Salluggia. a fost utilizat un gastrofibroscop Olympus Q 10. Vericelli. Endoscopia digestivă superioară a fost efectuată cu anestezie locala cu xilina 2%. Raritan. EVIS 130 Olympus (Olympus Optical Company. mărimea varicelor (mici:< 5mm. Fiecare pacient care a îndeplinit criteriile de includere a fost evaluat endoscopic la admiterea în studiu. New Jersey. Japan) şi Fujinon EG-300HR (Fujinon GMBH Germany). Hemoragia digestivă variceală a fost diagnosticată prin prezenţa sângerarii "Ȋn jet" sau "Ȋn pânză" de la nivelul pachetelor variceale din esofagul distal. USA). 108 . Q 20 sau XQ 30. Bologna. utilizand teste ELISA a doua generaţie şi confirmare RIBA (Ortho Diagnostic Systems. mari=> 5mm) evaluată prin deschiderea pensei Olympus standard de biopsie (5 mm deschidere) în lumenul esofagian. Pentru stabilirea etiologiei virale au fost determinaţi: Ag Hbs. prezenţa "semnelor roşii" pe suprafaţa varicelor esofagiene. Tokyo. Anamneza pozitivă pentru un episod hemoragic recent a fost confirmată prin prezenţa cheagului aderent la nivelul coloanei varicoase.Italia). Pentru evaluarea funcţionala hepatică şi încadrarea în clasa Child Pugh au fost utilizaţi parametrii clinici. anti-HCV. cel puţin 8 ani. biochimici şi ecografici. Italia şi Clone Systems.

Forma blândă GPH a fost definitâ prin următoarele pattern-uri endoscopice: 1. 1. La pacienţii cu hemoragie digestivă superioară activă. minim (1-6 tablete/lună).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Mucoasa gastrică a fost evaluată endoscopic minuţios pentru a detecta prezenţa GPH care a fost gradatţ ca blândă sau severă. prin administrarea de AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) a fost diagnosticată prin prezenţa eroziunilor gastrice acoperite de cruste hematice la pacienţii cu anamneza pozitivă pentru administrarea de AINS. 2 luni consecutive). Gastrita/gastropatia hemoragică. îndeosebi cu pattern mozaicat (spoturile roşii sunt similare celor descrise ca stigmate ale riscului crescut de sângerare de pe suprafaţa varicelor esofagiene) (" cherry red spots "). după reechilibrarea electrolitică şi transfuzională s-a efectuat 109 . moderat (2-5 tablete/săptămână). delimitând arii eritematoase poligonale edematoase mucosale. mare (peste 6 tablete/săptămână. eritemul superficial pe marginea pliurilor determinând un aspect "dungat/vărgat". albicioasă. pattern-ul hemoragic difuz gastric. 2. consumul de aspirina sau antiinflamatorii nonsteroidiene a fost cuantificat astfel: absent (nici o tabletă/ lună). aspectul de rash scarlatiniform al mucoasei. 2. Forma severă GPH s-a prezentat sub urmatoarele pattern-uri endoscopice. 3. spoturi roşii aparute pe mucoasa gastrică. aspectul mozaicat sau de "piele de sşarpe" ("snake skin") o reţea fină.

şi perivariceal) sau efectuat utilizand un ac de scleroterapie Olympus model NM1K. Tratamentul endoscopic al hemoragiei din nişa hemoragică s-a efectuat prin injectare de adrenalină 1/10. Injectările de agent sclerozant (alcool absolut injectat intra. A fost definit decesul pacienţilor ca fiind datorat hemoragiei digestive atunci cand s-a produs în primele 24 de ore de la debutul hemoragiei. Au fost injectaţi aproximativ 4 . Scleroterapia variceală în urgenţa s-a efectuat utilizând un protocol standard. scleroterapia s-a efectuat după intubarea traheală. REZULTATE (studiu doctoral Alina Drăghia) 1. Pentru pacienţii cu hemoragie masivă şi rise de asfixie prin aspiraţie.8 ml agent sclerozant.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă hemostaza endoscopică şi scleroterapie.000 sau alcool absolut injectat în marginile nişei. Pacienţii cu resângerare rapidă sau pacienţii cu sângerare severă au fost îndrumaţi către Clinica de chiurgie generală Fundeni pentru intervenţie ghirurgicală de urgenţa în scop hemostatic. Histopatologice 110 .

Col. Ȋn corionul mucoasei se observă infiltrate inflamatorii de intensităţi segmentare diferite. Frecvent sunt prezente leucocite şi mai ales hematii extravazate.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Modificările structurale din gastrita portală hipertensivă sunt predominante în mucoasa gastrică. cu lumen şi traiect neregulat. GPH. Frecvente capilare prezintă un endoteliu îngroşat. realizandu-se micro-denudari superficiale. HE. Vasele sangvine din corion. Imagine la lupă x 60(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. dar întoteauna dislocând şi distorsionând tubii glandulari. Numărul acestor celule fagice apare mai numeros în infiltratul inflamator cronic. 2. fibroză în lamina propria. Edemul este prezent în toate formele de GPH. înconjurate de 111 . Stomac. Mucoasa gastrică cu detalii privind glandele gastrice. cu grade diferite de abundenţă. hiperplazie foveolară parcelară. Sunt prezente limfoplasmocite şi un număr variabil de macrofage. capilare. prezintă discontinuităţi. de lungimi diferite. Fig 1. în cazurile mai severe. Stomac. arteriole şi venule apar dilatate sau ectazice. Mucoasa şi submucoasa gastrică cu infiltrat inflamator. Epiteliul de suprafaţă.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă puternic infiltrat inflamator. 3. HE x 100 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. în special capilare de calibru uşor inegal şi dilatat. Col. GPH. GPH. discretă fibroză la nivelul laminei propria. Suprafata mucoasei apare acoperită masiv de celular hemoragie. Fibroză şi hialinizări locale. Col. 5. elemente tubulare restante în corion. disocierea elementelor glandulare restante. HE x 200 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 112 . hematii extravazate. Mucoasa gastrică prezentând în corion edem discret. infiltrat inflamator acut şi cronic. hematii şi leucocite extravazate. 4. Col. Stomac. Col. infiltrat inflamator. Stomac. vase superficiale subepiteliale. Mucoasa gastrică cu congestie. Stomac. Mucoasa gastrică cu puternic infiltrat inflamator. HE x 200(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. GPH. HE x 200(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig.

dar apar şi segmente epiteliale foarte intense. intense şi foarte intense) pentru diaforază în celulele principale (pepsinogene). slabe şi medii pentru lactatdehidrogenază (LDH) Ȋn GHP scade activitatea enzimei aerobe (diaforaza) şi ramane nemodificată activitatea glicolizei anaerobe (LDH).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 2. mediu reactive pentru LDH şi intens active pentru ATP-ază. Celulele parietale (oxintice) apar intens şi foarte intens reactive pentru LDH. reacţie medie pentru LDH şi intensă pentru ATPaza la pH 9. Glandele gastrice prezintă în mucoasa gastrică normală reacţii de grade diferite (slabe. Lamina propria. Ȋn GPH scade uşor activitatea enzimatică aerobă şi ATPazica în celulele principale. Macrofagele prezintă reacţii 113 . La normal. medii pentru diaforază. intense şi foarte intense pentru ATP-aza. ramâne nemodificată activitatea LDH în cea mai mare întindere de suprafaţă.4. Histoenzimologice Mucoasa gastrică. Mastocitele apar mediu şi intens pozitive diaforazic. Celulele conjunctive. Celulele parietale nu prezintă modificari semnificative pentru cele trei enzime cercetate. medii. Epiteliul normal prezintă activităţi oxidative enzimatice de intensităţi aproximativ egale. de la slabe la foarte intense pentru diaforaza şi slabe sau medii pentru LDH şi ATP-aza. fibroblastele periglandulare sunt prezente cu reacţii enzimatice foarte diversificate.

NADH2-citocrom-c-reductaza. de la slabe la foarte intense. mai rar medie. prezintă. cu activitate foarte intensă. Ȋn mastocite ramân nemodificate toate activităţile enzimatice. prezentând în general o activitate enzimatică slabă. Vasele sangvine. endoteliale pentru diaforaza şi ATP-aza. Mucoasa gastrică prezintă o reacţie medie şi intensă în celulele pepsinogene şi foarte intensă în celulele parietale. Celulele conjunctive peri-glandulare sunt mediu pozitive . 6. x 80 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 114 . reacţii enzimatice intense şi foarte intense. Neschimbată faţă de normal rămâne ATP-aza. slabe şi medii pentru LDH.Musculara mucoasei prezintă reacţii enzimatice foarte intense.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă foarte intense pentru enzima oxidativă aerobă şi ATP-aza şi medii pentru LDH. GASTROPATIA PORTALĂ HIPERTENSIVĂ (GPH) MUCOASĂ GASTRICĂ Fig. în mucoasa gastrică normală. Stomac normal. Ȋn GPH tipurile de celule conjunctive apar cu reacţii de intensităţi diferite. în special capilarele. iar în macrofage devin foarte intense diaforaza şi ATP-aza. Ȋn GPH enzimele oxidative aerobe scad puternic.

NADH2-citocrom-c-reductaza. NADH2-citocrom-c-reductaza. Detaliu din fig 8 Reacţii slabe şi medii în celulele principale. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. Segment de glande gastrice în porţiunea lor bazală din mucoasa gastrică normală. Reacţie foarte intensă în celulele principale. 9. intensă şi foarte intensă în celulele parietale. foarte intense în celulele parietale. X 960 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 115 . X 80.7. X 960 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Porţiunea mijlocie şi bazală a glandelor gastrice ce apar mult înghesuite. cu distribuţie inegală de-a lungul lor a celulelor pepsinogenice şi oxintice. NADH2-citocrom-c-reductaza. Reacţie medie în celulele principale. 8. 6). izolate în citoplasma. sub formă de granule formazanice mari. Stomac normal (detaliu din fig. precum foarte intense şi în celulele parietale sub forma de granule conglomerate inconjurand nucleul. Mucoasa gastrică din GPH.

Stomac GPH. Lactatdehidrogenaza. Stomac normal. Lactatdehidrogenaza. înconjurate de ţesut conjunctiv vascular slab reactiv. X 960 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. 11. Glande gastrice cu activitate enzimatică medie în celulele pepsinogenice şi intensă în celulele parietale. 10.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Lactatdehidrogenaza. X 15 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)   Fig. Vasele sangvine din submucoasă prezintă reacţii medii. 12. Stomac GPH. Fragmente izolate de glande slab reactive.. Imagine de ansamblu. X 15 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 116 . Segment epitelial intens reactiv. Mucoasa gastrică cu glande ce prezintă reacţie negativă şi rar slabă în treimea lor superioară. iar în partea lor bazală slabă în celulele principale medii şi rar intensă în celulele parietale. tesutul muscular apare cu reacţii intense. medie în celulele din treimea mijlocie.

respectiv cu activităţi slabe. în stomacul normal.4. 14. Mucoasa gastrică cu reacţii medii şi intense în celulele secretorii ale glandelor gastrice care apar cu traiect neregulat. X80 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. ATP-aza 9. pe alocuri. în special fibroblastele şi macrofagele.Reacţie pozitivă de grade diferite este prezentă în celulele glandulare din partea de mijloc şi profundă a glandelor. Stomac GPH. ATP-aza9.4. separate pe alocuri prin corion edemaţiat şi capilare dilatate. foarte intense. Zona subepitelială şi segmentul superior ale glandelor gastrice sunt areactive. cu diametre neregulate. X 15 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Submucoasa peretelui gastric. medii. 117 . Stomac GPH. intense şi.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. 15. distorsionate. Celulele conjunctive. cu reacţii endoteliale intense. Epiteliul de suprafaţă apare intens reactivă. apar cu reacţiile enzimatice cele mai diversificate.

foarte intense în neuroplasma neuronală. prezentând intensitate slabă sau medie. reacţia în enzimele oxidative aerobe (diaforaza). Activitatea LDH este mai scăzuta.4.4. 118 . Scade uşor.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Vasele sangvine prezintă în endoteliu reacţii enzimatice foarte intense pentru NADH2-citocrom-c-reductaza şi ATP-aza 9. Capilarele dintre fascicolele şi fibrele musculare prezintă reacţii intense a diaforazei şi ATPazei 9. Ȋn GPH nu au loc modificari semnificative în vasele sangvine din submucoasă. mai rar miocite mediu pozitive. Rămân nemodificate faţă de normal reacţiile enzimatice pentru lactatdehidrogenază şi ATP-aza 9. fiind prezente mai accentuat diversificari de intensităţi enzimatice. însă. Musculara.4. Fibrele musculare netede din peretele gastric normal se caracterizează prin reacţii intense şi foarte intense în sarcoplasmă pentru NADH2-citocrom-c-reductază şi ATP-aza 9. Microganglionii nervoşi Auerbach desfăşoara activităţi enzimatice nemodificate. care apare cu activitate medie şi intensă. Rămâne nemodificată faţă de normal enzima glicolitică anaerobă (LDH). Ȋn GPH se observă o uşoară scădere a activităţii diaforazei.4 şi reacţie slabă pentru lactatdehidrogenază. Reacţie slabă sau medie este prezentă pentru lactatdehidrogenază.

intensă şi foarte intensă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă GASTROPATIA PORTALĂ HlPERTENSIVĂ (GPH) PERETE GASTRIC SUBMUCOASA şi MUSCULARA Fig. 17. Stomac GPH. Vase sangvine de toate tipurile şi calibrele prezintă o reacţie endotelială foarte intensă.NADH2-citocrom-c-reductaza. X 960 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 119 . X 250 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. Microganglionul nervos apare cu reacţii foarte intense în neuroplasma perikarionilor. StomacGPH. intensă şi foarte intensă.NADH2-citocrom-c-reductaza. X 250 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. Conjunctivul inconjurator.NADH2-citocrom-c-reductaza. Vase sangvine de toate tipurile şi calibrele prezintă o reacţie endotelială foarte intensă. Conjunctivul înconjurator. uşor edemaţiat. 16. 16. Stomac GPH. uşor edemaţiat. conţine fibroblaşti şi macrofage cu activitate medie. conţine fibroblaşti şi macrofage cu activitate medie. Musculara apare cu reacţii inegale în fibrele musculare din paturile peretelui gastric.

X 50 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 20.Neuronii plexului nervos mienteric prezintă o reacţie enzimatică foarte intensă. 18. ATP-aza 9. medii şi intense.4. Lactatdehidrogenaza. X 250.4. ATP-aza 9.Fibrele musculare sunt slab. Celulele conjunctive înconjuratoare arată o activitate enzimatică slabă. rar medie. Segment de intersecţie a stratului intern şi extern al păturii musculare care înconjoară un microganglion nervos Auerbach. Ȋn submucoasă vasele sangvine sunt intens şi foarte intens pozitive. Musculara prezintă reacţii enzimatice slabe în miocitele centrale. intensă în cele periferice delimitante ale stratului intern şi intensă în fibrele musculare ale stratului extern. Ȋn submucoasă vasele prezintă reacţii slabe. Stomac GPH.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.mediu şi intens reactive. Stomac GPH. Stomac GPH. 19. X 15 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 120 .

de forme neregulate. în număr variabil de la o glanda la alta. de aspect clar. de aspect mai întunecat. fin pulverulente. Electronomicroscopice Cele mai semnificative modifcari ale organizarilor celulare ultrastructurale se constată în celulele componente ale mucoasei stomacului. însă. clare. apar vacuole mari. Ȋn citoplasma. cu un amestec de aspect granular al eucromatinei cu hetecromatina. Citoplasma apare încărcată cu un număr mare de mitocondrii şi formaţii ale reticulului endoplasmic rugos. de marimi diferite şi lizozomi aflaţi mai ales în stadiul II şi III de functionare. prezentându-se mult dilatate. oxintice. în proporţii aparent egale. Nucleul are o formă neregulată. modificate. care conţin. Celulele principale pepsinogene. un amestec de granule cromatidiene mai dense. Citoplasma prezintă un număr relativ bogat de mitocondrii şi formaţiuni ale reticulului endoplasmic. ataşate feţei interne a nucleolemei. Printre celulele normal functionale se găsesc. Celulele parietale. cu altele de talie mai mică. 121 . apar în marea lor majoritate cu nuclei de formă neregulată. în special în cele ale glandelor gastrice. printre organitele celulare care prezintă aspecte alterative. cu eucromatină şi heterocromatină în mici grunji răspândiţi pe toată aria nucleoplasmei sau sub formă de grămezi mai mari.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 3. luând forme saculare neregulate. Canaliculele apar. de aspect quasinormal prezintă un nucleu rotund-ovoid. celule alterate cu modificări accentuate în organizarea lor ultrastructurala.

Ȋn cele mai mai multe dintre ele se observă o uşoară hipertrofie a celulelor endoteliale. din loc în loc. Limfocitele relativ frecvente prezintă aspecte de activizare.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă de marimi diferite. Interstiţiul coniunctiv dintre glandele gastrice apare foarte mult diversificat. cu citoplasma bogată. 122 . fie dilatat. puternic proeminente înspre lumenul vasului. bogată în organite celulare. Se observă câte un limfocit strâns învecinat unui macrofag. precum şi un număr mare de granule secretorii de diferite densităţi electronooptice. mitocondrii. Macrofagele sunt şi ele relativ frecvente. Cromatina clara predomină în masa nucleară. bine reprezentate organitele de sinteză (RER. complex Golgi). în special în lizozomi. cu nucleu mai clar. apar foarte active. Pe un fond edematos se găsesc fibroblaste în diferite faze ale ciclului funcţional. Citoplasma contine. cu nucleu eucromatic şi nucleol mărit. Ȋn general. cu citoplasmă abundentă. Celulele endocrine (APUD) prezintă un nucleu rotunjit. aparat Golgi). Membrana de suprafaţă emite. sunt mărite în dimensiuni. citoplasmă cu multe organite celulare. înconjurat de nucleolema cu mici şi rare invaginari. fie redus. care conţine un nucleol mare. alte limfocite de talie mai mică prezintă un nucleu intens cromatic indentat. conţinând bine reprezentate organitele de sinteză (RER. înconjurat de o liziera redusa de citoplasmă. mitocondrii. microvili scurţi. Microvilli sunt prezenţi sau pot fi la polul apical membranar. cu nucleu neniform. Capilarele sangvine apar cu lumen inegal.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

Fig. 21. Stomac GPH. Glanda gastrică. Imagine la microscopul electronic a unei celule principale de aspect apropiat de cel normal.Nucleul intens eucromatic,cu cantitate redusa de heterocromatina are o forma regulata, rotunjita. Citoplasma este incarcata cu numeroase mitocondrii, bogate în criste. X 13.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

Fig. 22. Stomac GPH. Imagine electronooptica a unui fragment ectoplasmic dintr-o celula principala pepsinogenica din mucoasa gastrică profunda.Un număr mare de mitocondrii sunt prezente în toata ectoplasma.Membrana celulara prezintă pe alocuri, inspre lumenul glandei, rari şi scurti microvili cu microvezicule de secreţie în apropierea lor. X 8.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

Fig. 23. Stomac GPH. Glanda gastrică. Imagine la microscopul electronic. Celula principala cu alterari semnificative : nucleul de forma neregulata, de aspect mai intunecat, prezintă Ȋntr-o zona o depresiune larga şi adanca în care este asezat un corp lizozomal heterogen ca aspect (lizozom tertiar) şi de diametru mare. Ȋn citoplasma apar, pe langa
123

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

organitele celulare, rarite şi alterate, vezicule clare de diferite marimi. X 8.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

Fig. 24. Stomac GPH. Celula parietală din glanda gastrică. Imagine electronooptică.Fragment apical cu numeroşi microvili şi ectoplasma înconjuratoare, bogată în mitocondrii. X 10.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

25. Stomac GPH. Celula parietală din glanda gastrică. Imagine la microscopul electronic. Segment celular care cuprinde o zona nucleară cu contur neregulat şi citoplasma învecinată în care se observa formaţii de reticul endoplasmic şi vacuole clare de diferite mărimi. Ȋnspre polul apical se observă canaliculele oxintice caracteristice. X 14.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

Fig. 26. Stomac GPH. Imagine electronooptica a unei celule oxintice care prezintă un nucleu de forma neregulata şi o citoplasmă bordată de spatii canaliculare mari, dilatate, de forme
124

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă

şi marimi diferite. X 20.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

Fig. 27. Stomac GPH. Imagine la microscopul electronic. Zona de contact între o celula principala şi una parietală dintr-o glanda gastrică. Nucleul celulei pepsinogenice este clar, eucromatic,citoplasma apare bogata în organite celulare. Ȋn citoplasma celulei oxintice se observa un număr mare de mitocondrii şi reticul endoplasmic. X 15.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

Fig. 28. Stomac GPH. Imagine electronooptica. Celula endocrina (APUD) din peretele glandei gastrice. Nucleul este rotunjit, pe alocuri cu mici invaginari ale nucleolemei. Eucromatina este abundenta iar heterocromatina este în proportie mult mai redusa. Ȋn citoplasma se observa un bogat reticul endoplasmic rugos şi numeroase granule secretorii. X 12.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia)

125

30.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 126 . un fibroblast şi o celula conjunctiva aflata în proces avansat de apoptoza. cu canalicule mari saciforme. Stomac G P H. X 20. Stomac G P H. din fig. Imagine la microscopul electronic. observa densitatea diferita a granulelor de secreţie şi prezenţa a rari şi scurti microvili la suprafata celulei. Electronomicroscopia surprinde zona apicala a doua celule oxintice..Relatia dintre o celula principala şi interstitiul conjunctiv interglandular din mucoasa gastrică. Imagine electronooptica marita a unui fragment al celulei endocrine.Celula pepsinogena prezintă grade mari de alterare a organizarii ultrastructurale. 28. Ȋn apropiere se afla un fibroblast activ (nucleu eucromatic şi citoplasma cu organite celulare de sinteza). 31.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. 29. Stomac GPH. X 20. X 4. cu un limfocit. Ȋn apropierea ei se afla un tesut conjunctiv edematiat.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.

Stomac G P H. X 8. Ȋn grup apar un capilar sangvin. Imagine la microscopul electronic. un fibroblast. 33 (fibroblast. 33. Ȋn detaliu poate fi observat trioul celular conjunctiv din fig. Stomac G P H.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig. 34. Imagine electronooptica. Ansamblu conjunctiv vasculo-celular dintre doua glande ale mucoasei gastrice . Stomac G P H. limfocit. X 10. un limfocit şi un macrofag langa o celula glandulara. macrofag). Ȋn spatiul conjunctiv inconjurator sunt prezente doua celule fagice cu citoplasma bogata în organite celulare. Imagine la microscopul electronic care surprinde un eozinofil cu o citoplasma incarcata cu granule secretorii. 32.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 127 . X 4.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Fig.

bogat în eucromatină şi cu nucleol.000 (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 128 . Limfocitul apare cu un nucleu rotunjit.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Lângă el se află un limfocit. Macrofagul are un nucleu caracteristic. Fibroblastul are nucleu alungit. înconjurat de citoplasma redusă. Stomac GPH. mare. eucromatic. X 12. iar citoplasma este bogată în organite celulare. Imagine electronooptică a unui interstiţiu conjunctiv interglandular din mucoasa gastrică. cu nucleol şi o învaginare adâncă. 35.

1 ianuarie 1998 în Centrul de Gastroenterologie Fundeni au fost evaluaţi prin examen endoscopic 98 de pacienţi admişi consecutiv în clinica pentru ciroză hepatică şi hemoragie digestivă superioară.4%) şi 58 de bărbaţi (60. Aceste date corespund unei incidenţe a GPH în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică şi hemoragie digestivă superioară de 78. Ȋncadrarea pacienţilor în raport cu clasa Child a relevat 28 de pacienţi (29. Caracterizarea pacienţilor (studiu doctoral Alina Drăghia) Lotul studiat a fost alcătuit din 37 femei (39.4%) în clasa Child A.54 ± 11.6%) cu vârste cuprinse între 22 şi 82 de ani. Examenul endoscopic a diagnosticat GPH la 75 de pacienţi.8%) şi mixtă la 35 de pacienţi (36. 32 de pacienţi (33.9%.8%). virală la 34 de pacienţi (35. Spectrul etiologic al hemoragiei digestive superioare (studiu doctoral Alina Drăghia) 129 .52 ani.8%) în clasa Child B şi 35 de pacienţi (36.8%) în clasa Child C. vârsta medie fiind de 52. 60 de pacienţi cu GPH forma "blândă " şi 15 pacienţi cu GPH forma "severă".Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Rezultate clinice (studiu doctoral Aina Drăghia) Ȋn perioada 1 ianuarie 1993 .4%). Etiologia cirozei hepatice a fost alcoolică la 28 de pacienţi (27.

7%).4 60.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Varicele esofagiene au reprezentat cauza principală de hemoragie digestivă în lotul studiat. CARACTERIZAREA PACIENŢILOR Caracteristica Număr de pacienţi Număr de pacienţi 95 Varsta media 52.8 29.8 36.6 27.4 35.9 63.65 Tabel 1. hemoragia activă/stigmatele de sângerare variceală fiind întalnite la 51 de pacienţi (53. SPECTRUL ETIOLOGIC AL HEMORAGIEI DIGESTIVE SUPERIOARE LA PACIENŢII CU CIROZĂ HEPATICĂ 130 .4 33.8 36.54+ 11.52(22-28 ani) Sex Femei 37 paciente Barbati 58 pacienţi Etiologia cirozei Alcool 26 pacienţi Virala 34 pacienţi Mixta 35 pacienţi Clasa Child-Pugh A 28 pacienţi B 32 pacienţi C 35 pacienţi Frecventa G P H 75 pacienţi “blândă” 60 pacienţi "severă" 15 pacienţi % 39.15 38.8 78.

3 GPH 13 pacienţi 13.2 Ulcer gastric 6 pacienţi 6.(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Cea de a doua cauză de HDS la pacienţii cu ciroză hepatică a fost reprezentată de GPH (13.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Etiologia Număr pacienţi % Varice esofagiene 51 pacienţi 53.6 Ulcer gastric şi G P 2 pacienţi 2.1 H Varice şi G P H 5 pacienţi 5.7%) cu o mortalitate de 33. 131 .05 duodenal Tabel 2.5 Cauze mixte 12 pacienţi 12.2 AINS şi GPH 3 pacienţi 3. hemoragia activă / stigmate de sângerare variceală fiind intalnite la 51 de pacienţi (53.2 Varice şi ulcer 1 pacient 1.7 Ulcer duodenal 4 pacienţi 4.7%). Toţi cei 13 pacienţi cu sângerari din leziunile de GPH au prezentat forma severă. cu o mortalitate de 38. Varicele esofagiene au reprezentat cauza principală de HDS în lotul studiat.3%.7 AINS 9 pacienţi 9.5%.

(modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 132 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig Fig. 36. Aspect endoscopic. Gastropatie portal-hipertensivă forma " severă ".

37. Aspect endoscopic (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 133 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Gastropatia portal-hipertensivă forma "severă".

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Tabel 3. Incindenţa gastropatiei portal .hipertensive la pacienţii cu ciroză hepatică şi hemoragie digestive superioară. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 134 .

iar gastrita eroziv-hemoragică 135 . 38.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig .aspect endoscopic (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) la GPH a reprezentat sursa hemoragiei digestive superioare 13 pacienţi (13. Varice esofagiene .7%).

Cauzele mixte au fost intalnite la 12 pacienţi (12. Variabilele cantitative au fost exprimate ca medie ± abaterea standard. datele endoscopice şi histopatologice au fost atent revizuite şi introduse într-o baza de date Epilnfo 5.01 şi Statgraohics Plus 6.05. Repartiţia acestora în raport cu etiologia hemoragiei digestive a fost următoarea: 17 pacienţi cu varice esofagiene (33.3% datorate hemoragiei digestive).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă determinată de consumul de AINS.ulcerul gastric. un pacient cu ulcer gastric (10% din pacienţii cu ulcer) şi 2 pacienţi 136 . Evoluţia episodului hemoragic ( studiu doctoral Alina Drăghia) La 78 de pacienţi hemoragia digestivă s-a oprit conservator (tratament endoscopic sau/si medicamentos). care a fost intalnit la 6 pacienţi (6.2%). medicamentos sau chirurgical în scop hemostatic. în ordinea frecvenţei a urmat etiologia ulceroasă . Variabilele calitative au fost comparate prin testul α 2 (Mantel Haenszael cu/fara corectia Yates) sau Fisher's Exact Test (2-tailed).6%). Diferenţele au fost considerate semnificative statistic la o valoare p < 0. Au fost utilizate programele de analiză statistica Epilnfo 5. în raport cu etiologia hemoragiei digestive s-au înregistrat 25 decese (26. Datele socio-demografice.3%). La aplicarea tratamentului endoscopic.5%). la 9 pacienţi (9. manifestarile clinice la diagnostic. 17/95 de pacienţi (17.0.3%). testele de laborator. 5 pacienţi cu GPH (38.0.9%) au necesitat intervenţie chirurgicală în scop hemostatic. iar ulcerul duodenal la 4 pacienţi (4.5%).

6).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă din surse mixte de hemoragie digestivă (varice şi ulcer. 137 . GPH şi ulcer/varice (16.

17 pacienţi au necesitat intervenţie ghirurgicală în scop hemostatic.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă PRINCIPALELE METODE TERAPEUTICE APLICATE în SCOP HEMOSTATIC PACIENŢILOR CU CIROZA HEPATICĂ şi HEMORAGIE DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ în RAPORT CU ETIOLOGIA (studiu doctoral Alina Drăghia) Tabel 3. (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) Tratament Tratament Interventie endoscopic medicamentos chirurgical ă 33 10 8 2 6 6 47 8 9 4 31 2 5 2 17 Decese Varice esofagiene Ulcer duodenal Ulcer gastric GPH AINS Cauze mixte TOTAL 17 1 5 0 2 25 138 . La 78 de pacienţi hemoragia digestivă s-a oprit conservator. S-au înregistrat 25 de decese.

Ulcer duodenal .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. 39.aspect endoscopic (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 139 .

40.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Fig. Ulcer duodenal .aspect endoscopic (modificat după studiu doctoral Alina Drăghia) 140 .

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 141 .

Pugh C) (p=0. 142 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Hemoragia digestivă prin GPH severă s-a corelat pozitiv cu clasa Child avansată (Child . etiologia cirozei şi gradul varicelor esofagiene.05) şi nu s-a corelat cu intervalul de timp (< 12 luni şi > 12 luni) de la diagnosticul cirozei hepatice.

medii şi intense.01) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale (p=0. activitatea oxidativă este alterată. în general. asa cum menţionează şi Onicescu şi Cuida (1975) (92). cu o activitate mitocondrială locală diferenţiată faţă de enzimele oxidative aerobe. însa. Comentarii Activitatea oxidativă este prezentă în toate structurile celor patru tunici care intră în alcătuirea peretelui gastric normal. în parte.03) . La nivelul glandelor gastrice se detaşează metabolic celulele principale de cele parietale. ce explică. apariţia leziunilor gastrice şi a hemoragiilor superficiale La nivelul mucoasei stomacului celulele epiteliale de suprafaţă prezintă. datorită faptului că citoplasma lor conţine un număr variabil de mitocondrii la nivelul cărora este localizată funcţia diaforazei. slabe. 2007).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Decesul prin GPH hemoragică s-a corelat cu clasa Child (p = = 0. reacţii medii pentru lactatdehidrogenază . Mai intensă se dovedeşte a fi diaforaza (NADH2-citocrom-c-reductaza). fapt menţionat şi de alti autori (Seckin şi colab. gravitatea hemoragiei (p=0. Primele desfăşoară activităţi oxidative aerobe diferenţiate. Corionul mucoasei se caracterizează prin activităţi metabolice intense şi foarte intense în glandele gastrice propriu zise şi în unele celule conjunctive înconjuratoare. 143 . Faţă de normal.03). dar cu particularităţile metabolice aerobe/anaerobe ale fiecăreia în parte.

respectiv de secreţia de acid clorhidric şi de sinteza factorului intrinsec Castle. oxintice. deci în celulele cele mai active. fie ele artere sau vene. 144 . Periglandular. predominant aerobă (fibroblaste şi macrofage) cu o diversitate metabolică în ceea ce priveste intensitatea reacţiei. ca şi a mitocondriilor (diaforaza). celulele conjunctive îşi desfăşoară şi ele o bogată activitate metabolică.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Ciclul funcţional continuu de repaus-activitate în care se găsesc explica. precum şi functiile lor speciale de secreţie de mucus şi secreţie de gastrină. Submucoasa peretelui gastric apare cu reacţii intense şi foarte intense în endoteliul intimal al vaselor de toate calibrele. Enzimele oxidative sunt mai constante la nivelul lor de reacţie în celulele parietale. Vasele sangvine prezintă reacţii intense oxidative localizate în endoteliu. Glandele pilorice se caracterizează prin reacţii enzimatice diferite. Ȋn fibrele musculare netede din musculara mucoasei predomină activitatea oxidativa aerobă asupra celei anaerobe. iar mai slab active apar mastocitele şi plasmocitele. cele mai active sunt macrofagele. diversitatea reacţională a citosolului lor (lactatdehidrogenaza). desigur. de asemenea. de funcţiile lor particulare. fapt observat în special pentru fibroblaste. sugerând şi la acest nivel existenţa unui ciclu glandular. Constante în nivelul lor enzimatic oxidativ aerob şi anaerob. Activitatea intensă a acestor enzime în celulele clorhidrice este legată. antrenate în schimburile care se efectueaza continuu între plasma sangvină şi matricea tesutului conjunctiv.

indiferent de locul şi organul în care se găsesc. Aceeaşi constatare se aplică şi plasmocitelor locale. pentru macrofage. Ȋn general. se observă că la nivelul submucoasei se deosebesc între ele. heparina. La nivelul neuronilor plexului mienteric se constată o activitate oxidativă inegală între diferitii perikarioni componenţi. în special fibroblastele şi macrofagele. care prdomină asupra celor anaerobe glicolitice (lactatdehidrogenaza). responsabil de activitatea locală autonomă (microundele de contractii ale peretelui gastric). Tunica musculară a stomacului apare cu reacţii intense aerobe. activitatea oxidativa moderată caracterizand celule care au depozitat deja în citoplasmă produsul de secreţie caracteristic. Ȋntre stratul muscular longitudinal şi circular pot fi observaţi microganglioni nervosi Auerbach. celulele mai constante în nivelul enzimatic oxidativ. histamina. serotonina. proces în care aceste celule sunt direct implicate. Mastocitele sunt mediu reactive. ceea ce presupune că mucoasa gastrică este sediul impactelor imunologice. Daca pentru fibroblaste aceasta este patternul metabolic obisnuit. activitatea lor aerobă şi anaerobă este 145 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Celulele conjunctive din submucoasă sunt foarte active. Ambele tipuri de celule se prezintă cu o diversificare reacţională destul de pronunţată. care alcătuiesc plexul mienteric. predominând în citoplasma lor activitatea oxidativă aerobă asupra celei anaerobe. etc. fiind secondate de către macrofage.

cu toate gradele intermediare între aceste doua extreme. activi şi foarte activi metabolic. Se poate spune. prezentând o gama largă de reacţii . cât şi celulele conjunctive. în concluzie. Se pare. Seroasa . că în peretele gastric predomină activitatea aerobă asupra celei anaerobe. prezintă o diversificare metabolică oxidativă foarte pronunţată. la nivelul lor predominând.cea de a patra tunică. Celulele conjunctive de toate tipurile. modificând predominenţa impulsului (vagal sau simpatic). endoteliul cu celule uşor inegale metabolic. în vase. că. sunt integraţi în intervenţia intrinsecă şi extrinsecă ce asigură funcţionalitatea stomacului. se aseamănă în relaţiile oxidative cu submucoasa aceluiaşi organ. atât în ceea ce priveste vasele sangvine. apare mai activ decât în cele din submucoasă. Fibroblastele şi macrofagele desfăşoară paleta cea mai larga enzimatic. semn al unor vii şi continui procese metabolice care se desfăşoară în neuroplasmă. Prin întregul aspect enzimatic oxidativ. fie activând. dar mai restrânsă decât la fibroblaste şi la macrofage. însă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă foarte ridicată. fie inhibând complexele funcţii stomacale. sau tunica externă a peretelui gastric. Diversificarea metabolică este prezentă şi la nivelul plasmocitelor. Microganglionii Auerbach. structurile celulare şi vasculare ale seroasei peretelui gastric se aseamănă cu cel care poate fi constatat în ţesuturile conjunctive propriuzise. dar cu 146 . activitatea oxidativă aerobă asupra celei anaerobe. însă.de la foarte slabe la foarte intense.

Corionul subiacent apare metabolic slab reactiv sau chiar inactiv pe alocuri. Submucoasa şi seroasa. sunt asemănătoare topochimic. glandele gastrice prezintă diversificarea metabolică după tipul şi funcţia celulară (celule principale. Aceasta prezintă mari schimbări ale organizarii structurale şi ultrastructurale celulare şi a metabolismului acestora. De asemenea. Astfel. cea mai accentuat alterată. treimea ei superioară. Pe acest fond. Ele au arătat modificari accentuate în morfofiziopatologia gastrică. cu hemoragii şi descuamări celulare la suprafaţă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă intensitate scăzută faţă de normal. prezintă pierderi epiteliale superficiale destul de largi. celule oxintice). endoteliile capilare. desfăşoară un ciclu şi la valori ridicate asigură controlul funcţiei autonome a musculaturii stomacului. cu consecinţe marcante fiziologice. De remarcat este şi faptul ca mucoasa este afectată şi zonal. cât şi în celulele gatului glandelor gastrice. se detaşeaza structurile microganglionare intramusculare care. de digestie alimentară. Cea mai supusa acestor modificari alterative se arată a fi mucoasa gastrică. cu grad metabolic uşor mai ridicat în tunica externă gastrică. alterări semnificative metabolice. Prin mitoze 147 . Afectarea metabolică a celulelor istmului şi a porţiunii incipiente glandulare va scădea şi altera istmul de reînnoire a celulelor mucoase . prin activitatea lor oxidativa. în grade diferite. Observaţiile optice. atât în celulele conjunctive. ţesuturi conjunctive. microscopice şi electronooptice efectuate au adus o serie de date deosebit de importante şi interesante privind peretele stomacului în gastropatia portală hipertensivă.

cu apariţia hipo sau aclorhidriei gastrice. astfel. cât şi a enzimei energizante de membrane (ATP-aza). cât. La această reducere a formării si/sau eliberării acidului clorhidric contribuie şi celulele parietale situate în partea de mijloc şi bazală a glandelor gastrice. datorat nu atât modificarilor metabolice citoplasmatice. nepermiţând transportul de H+. la fel ca în toate celelalte celule glandulare. cu ajutorul ATP-azei. se pare. impotriva gradientului de concentratie. în mod normal. enzimă foarte intensă pe membrana celulelor parietale (34). este de 7. Membrana canaliculelor pare a fi alterată. unor stocări anormale de material secretor în canaliculele saciforme mult dilatate.2 ceea ce arată clar că ionii de H+ sunt secretaţi în canaliculi prin transport activ către sucul gastric. constatată frecvent în GPH. constatate la observaţiile efectuate la microscopul electronic. Aceste alterari şi disfuncţii de suprafaţa se repercutează asupra activităţii secretorii a celulelor parietale situate superior. Tot în mod fiziologic. îşi reduce mult producerea de acid clorhidric. însă. în aproximativ 4 ore pentru fiecare celulă.0 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă continui şi rapide. prin scăderea enzimelor citoplasmice oxidative aerobe şi anaerobe. prin schimb de ioni de K+. în timp ce pH-ul intercelular. care. care se efectuează. prin reducerea activităţii mitotice frecventele exulceraţii ale suprafeţei epiteliale stomacale. 148 .7. Mecanismul disfunctionalităţii la aceste celule este. mai degrabă. ar permite refacerea întregii suprafeţe gastrice la fiecare 3 zile (Ham 1969). canaliculele prezintă o reacţie acida intensă. Se explică.

mai ales. reacţii de micromacrofagie asociate cu procese imunitare. prin transformarile prezentate (fibroblaste destul de active. microhemoragii tisulare şi superficiale. cu apariţia în grade diferite a proceselor de hialinizare. întrucat submucoasa şi musculara nu prezintă modificari histofiziologice semnificative. fibrozare. cu endoteliu hipertrofiat segmentar. stabilite cu destul de multă cunoaştere şi precizie morfoclinică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot dezvolta hemoragii difuze din mucoasa gastrică. trebuie avută în atenţie mucoasa gastrică. că gastropatia portal hipertensivă se însoţeşte de grave modificari alterative atât structurale cât şi enzimatice. din ansamblul morfofiziopatologic şi metabolic cercetat. aceste hemoragii au fost atribuite modificarilor inflamatorii ale mucoasei gastrice 149 . Ȋn acest sens nici celulele principale nu sunt ocolite. Se poate aprecia. ceea ce duce la scăderea producerii de pepsinogen şi mai departe la tulburări serioase ale digestiei alimentelor. cu lumen neregulat) adaugă un plus de disfuncţionalitate locală. care. multe dintre ele prezentând alterari structurale şi scăderi ale activităţilor enzimatice. edem.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă O altă consecinţă patofiziologică datorată alterărilor părţii superioare a mucoasei gastrice este şi reducerea regenerărilor celulare secretorii glandulare. capilare ectaziate. Si. Microclimatul conjunctivo-vascular periglandular din corionul mucoasei. infiltrate celulare inflamatorii. pot fi de un real ajutor clinicienilor în adoptarea unei conduite terapeutice cât mai eficiente. care apar mult lezate morfofiziologic. până recent.

150 . 40). Ȋn conformitate cu literatura.3%.7%) (97). în conformitate cu cele mai multe studii din literatură (108. cu o mortalitate de 33. 141). leziunile de gastropatie portală hipertensivă au fost detectate la 79% dintre pacienţii cirotici cu hemoragie digestivă superioară evaluate endoscopic (63% au prezenţat ieziuni de GPH blândă. iar 16% au prezentat leziuni de GPH severă). majoritatea episoadelor de hemoragie digestivă superioară la pacienţii cu ciroza hepatică au fost determinate şi în studiul nostru de efracţia varicelor esofagiene (53. Rata mortalităţii este consonantă cu literatura. Prevalenţa leziunilor de gastropatie portală hipertensivă în studiul nostru este consonantă cu prevalenţa raportată în majoritatea studiilor europene.50% pentru fiecare episod de hemoragie digestivă variceală (41). caracterizată prin trăsături endoscopice şi histopato-logice distincte . a cărei natură nu este inflamatorie. Ȋn studiul nostru. de regulă. clinic manifeste. Ea prezintă o sursă frecventă de hemoragii digestive superioare la pacienţii cu ciroză hepatică. unde acest procent este de 30 . GPH determină hemoragii clinic obscure. Cu frecvenţă mai mică pot fi întâlnite hemoragii active. clinic manifeste (23. De regulă."gastropatia portal hipertensivă" (GPH). dar în ultima decadă a fost definită o nouă entitate. decelate sub forma unor scăderi ale valorilor hemoglobinei sau hematocritului (delta Hb >2 g/dl) sau/şi test hemocult pozitiv (23). doar formele severe de gastropatie portală hipertensivă determină hemoragii digestive active.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă ("gastrite") (79).

Deşi în literatură există puţine date privind chirurgia decompresivă de urgenţă la pacienţii cu GPH severă şi hemoragie digestivă (12 şunturi porto-sistemice efectuate în decurs de 6 ani. Ȋn studiul nostru. ponderea crescută a GPH ca sursă de hemoragie digestivă superioară în ciroza hepatică. Ȋn studiul nostru. cu o mortalitate a episodului hemoragic de 38. 1995). cel de al 5-lea pacient a beneficiat de chirurgie decompresivă portală (şunt porto-sistemic). Şuntul porto-sistemic în urgenţă este dificil de efectuat datorită unor motive tehnice şi organizatorice complexe. Toţi cei 13 pacienţi cu sângerare din leziuni de GPH au prezenţat GPH severă. cu mortalitate absentă) (Orcoff şi colab. 151 . cu management dificil şi mortalitate crescută. Ponderea GPH în spectrul etiologic al hemoragiei digestive superioare în ciroza hepatică nu a fost evaluată sistematic. rata mortalităţii prin GPH severă hemoragică s-a corelat cu necesitatea intervenţiei chirurgicale în scop hemostatic. în literatura existând date disparate şi foarte variate. 4 din cei 5 pacienţi cu GPH operati au decedat în urma efectuarii gastrectomiei totale.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Cea de a doua cauză de hemoragie digestivă superioară la pacientul cirotic. şi o rezerva mare de sânge (în medie. este dificil de ajuns la o concluzie privind eficienţa acestei proceduri pentru GPH severă complicată cu hemoragie digestivă.7%). între 5-8% (97) şi 30-50%. a fost reprezentată de GPH (13.5%. care să intervină în cel mult 8 ore de la debutul hemoragiei digestive. el necesită o echipă antrenată.. în ordinea frecvenţei. atrage atenţia asupra unei entitati puţin cnoscute. 17 unităţi de sânge) (95).

Riscul de sângerare digestivă post AINS la pacientul cu ciroză hepatică este recunoscut. Ulcerul gastric şi duodenal au reprezentat sursa hemoragiei digestive în 10. în studiul nostru înregistrandu-se un singur deces. cu o mortalitate globală a episodului hemoragic de 10%. rezultate promiţătoare în tratamentul hemoragiei prin GPH ofera şuntul porto-sistemic transjugular intrahepatic (TIPS) efectuat în urgenţă (36).5% din cazuri. aceasta alternativă s-a aplicat la 8 pacienţi.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Alternativa terapeutică pentru GPH severă hemoragică constă în terapia farmacologică . datele corespund unor studii recente din literatură (140). Prognosticul pacienţilor cu ulcer gastric/duodenal hemoragic este net mai bun decât în cazul pacienţilor cu hemoragie digestivă prin varice esofagiene sau GPH. iar pe de alta parte.administrare de propranolol concomitent cu masuri de reechilibrare hemodinamică. Ȋn afara chirurgiei decompresive. posibilităţii intervenţiei chirurgicale eflciente întrun număr limitat de cazuri (în studiul nostru . datorită posibilităţii imediate de terapie endoscopică hemostatică. în scop hemostatic.un caz). terapia endoscopica nu are o baza logică de aplicare Ȋntr-o afecţiune mucoasă difuză. Spre deosebire de hemoragia digestivă prin varice esofagiene rupte sau ulcer gastric/duodenal. Hemoragia digestivă datorată gastritei/gastropatiei post administrare de AINS nu are 152 . Intervenţia chirurgicală destinată ulcerului gastric/duodenal hemoragic la pacientul cu ciroză hepatică se rezumă la intervenţii limitate. el se datorează apărării mucosale deficitare la aceşti pacienţi.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă alură severă. nefiind interceptate vase cu calibru mare localizate submucosal. deoarece leziunile hemoragice implică porţiunea superficială a mucoasei . cu o mortalitate considerabilă şi posibilităţi terapeutice limitate. studiul nostru reprezintă unul dintre puţinele studii din literatura de specialitate care atrage atenţia asupra GPH ca o cauză importantă de hemoragie digestivă în ciroza hepatică. tratate eficient conservator.5%).epiteliul şi corionul mucoasei şi numai rareori submucoasa. Desi efectuat retrospectiv. adeseori ignorată. 153 . Ȋn studiul nostra s-au înregistrat 9 episoade hemoragice determinate de administrarea de AINS (9.

în peretele gastric. 3. Celulele oxintice (parietale) cu rol de secreţie a acidului clorhidric şi a factorului intrinsec arată o oarecare constantă enzimatică în metabolismul aerob şi anaerob. comparativ cu a lactatdehidrogenazei (enzima glicolitică anaerobă localizată în citosol). care se desfăşoară la valori aproximativ egale. la nivelul cărora se prezintă. celulele principale faţă de cele oxintice. desfăşoară. activităţi oxidative aerobe. cu perioade de repaos (reacţii slabe şi medii). Ȋn corionul mucoasei deosebit de active apar glandele gastrice propriu-zise. activitatea NADH2-citocrom-c-reductazei (enzima oxidativă aerobă localizată în mitocondrii). 4. indicând existenţa unui ciclu funcţional la nivelul lor.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă CONCLUZII 1. 5. cu grade diferite de la o celulă la alta. diferenţiate metabolic. 2. Celulele principale. S-a cercetat. prin metode histoenzimologice. dar cu un uşor grad de accentuare oxidativă în tunica externă. alternând cu cele de activitate (reacţii intense şi foarte intense). pepsinogene. în principal.vascular al tunicii submucoasei şi seroasei se comportă metabolic asemănător. Tesutul conjunctivo . 6. 154 . Toate cele patru tunici se caracterizează printr-un metabolism oxidativ mai scăzut predominând activitatea aerobă asupra celei anaerobe în marea majoritate a straturilor celulare şi vasculare.

Fibrele musculare netede din pereţii stomacului desfăşoară activităţi oxidative intense. exulceraţii. cu toate gradele intermediare. ectazii vasculare. 11. vase cu perete îngroşat prin scleroză mediointimală. Activitatea lor metabolică este predominant aerobă. reacţii care apar mai ales intense şi foarte intense. Celulele conjunctive sunt prezente cu reacţii oxidative foarte diversificate. 12. 155 . cu predominenţa aerobului asupra anaerobului. Examenul histopatologic arată că cele mai mari modificări sunt prezente în structurile mucoasei gastrice. Mai puţin diversificate enzimatic.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 7. 13. epitelizare parcelară regională. Fragmentele recoltate endoscopic de la pacienţi cu gastropatie portală hipertensivă (GPH). 9. 8. Microganglionii nervoşi Auerbach apar cu reacţii pozitive diversificate între neuronii din alcătuirea lor. edem de diferite grade. Vasele sangvine din submucoasă şi seroasă prezintă reacţii intense şi foarte intense în celulele endoteliale ale intimei. în special în fibroblastele în care activităţile enzimatice merg de la intensităţi foarte slabe la altele foarte puternice. dar cu reacţii intense în majoritatea celulelor se prezintă macrofagele şi plasmocitele. internaţi în serviciile de specialitate au fost examinate la microscopul optic pentru observaţiile histopatologice şi histoenzimologice precum şi la microscopul electronic pentru stabilirea modificarilor ultrastructurale. infiltrat inflamator uneori foarte bogat. 10. exprimate prin : pierderi segmentare ale epiteliului de suprafaţă.

18 Celulele parietale. fapt care afectează funcţia celulelor mucoasei şi a regenerării celulelor secretorii. Cele mai modificate apar enzimele metabolismului oxidativ. Celulele principale pepsinogene îşi diminuă mult activitatea enzimelor oxidative. respectiv în gâtul şi partea iniţială a glandelor. Activitatea ATP-azei nu are schimbări semnificative în peretii vaselor sangvine şi în celulele conjunctive din corion. la nivelul lor toate cele trei activităţi desfasurându-se la intensităţi apropiate de cele normale. a lactatdehidrogenazei (enzimă glicolitică anaerobă) şi a ATP-azei pH 9. 15. însă.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă glande cu traiect uşor distorsionat. apar mai puţin afectate. devenind slab şi chiar zonal negativ în treimea superioară a mucoasei gastrice. Vasele sangvine au reacţii enzimatice endoteliale intense şi foarte intense. a sintezei enzimei digestive principale din stomac. 17. în membranele celulelor glandulare.4 (enzimă de membrană) stabileste existenţa unor modificări metabolice caracteristice în mucoasa gastrică a pacienţilor cu gastrită portală hipertensivă. în special a celor mitocondriale. 16. în special cel aerob (diaforaza). Examenul histoenzimologic efectuat pentru activităţile NADH2-citocrom-c-reductazei (enzimă oxidativă aerobă). 14. în consecinţă. Se intensifică. indicând astfel o perturbare a fluxului de energie a acestor organite şi. mucus şi hemoragii. Superficial se observă descuamări epiteliale. oxintice. marcând schimburi active între sânge şi mediul extravascular. 19. care scade în intensitate. 156 .

de mărimi diferite şi cu corpi heterogeni lizozomali. vacuole în general de talie medie. Submucoasa şi musculara peretelui gastric nu prezintă modificari metabolice semnificative : vasele sangvine sunt intens positive în celulele endoteliale. nucleul lor ia o forma neregulată . astfel. Celulele principale apar în două aspecte aproximativ egale: unele îşi păstrează organizarea ultrastructurală quasinormală. Septurile conjunctive interglandulare sunt încărcate cu celule inflamatorii limfo-plasmocito-macrofagice. Se poate presupune. oxintice. iar în citoplasmă. sacciforme. că secreţia de pepsinogen este diminuată şi vor fi repercursiuni asupra digestiei intragastrice. de grade diferite.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 20. Astfel. microganglionii nervoşi sunt foarte intens reactivi la nivelul neuronilor componenţi. 25. fibrele musculare netede şi celulele conjunctive prezintă activităţi enzimatice de diferite grade de intensitate. cromatina apare mai întunecată prin dispersia heterocromatinei printre granulele fin pulverulente ale eucromatinei. 24. 157 . dilatări mari. de la foarte slabe la foarte intense. Citoplasma celulelor principale pierde din numărul organitelor şi se încarcă cu vacuole clare. altele prezintă modificări morfologice accentuate. cu grade diferite de intensităţi ale activităţilor enzimatice. Celulele parietale. ale canaliculelor membranei. Examenul electronomicroscopic efectuat asupra structurilor mucoasei gastrice (GPH) arată că toate elementele celulare componente suferă modificari alterative. 22. 21. prezintă aproape în exclusivitatea lor. 23.

rezultatele tuturor celor trei examene efectuate (histopatologic. regenerarea celulelor glandelor gastrice. Sunt afectate. 26. infiltrat celular inflamator activ (limfocite. 158 . că există o perturbare a organizării şi funcţionării schimburilor transmembranare. astfel. macrofage) vase sangvine cu endoteliul hipertrofiat şi lumen neregulat de-a lungul lor. o blocare a formării şi eliberării acidului clorhidric. stabilitatea şi funcţionalitatea endoteliilor vasculare cu apariţia de microhemoragii în conjunctiv şi la suprafaţă. Celulele endocrine (APUD) nu prezintă modificări ultrastructurale semnificative. precum regenerarea epiteliului de suprafaţă. activităţi spcifice acesteia. 27. care apare. prezenţa edemului şi a infiltratului inflamator. Interstiţiul conjunctiv din corion prezintă celule conjunctive (fibroblaste active). astfel. în ansamblu. astfel. cu precădere ale celor din mucoasa gastrică. lăsând impresia unei neimplicări directe a lor în procesul patologic. 29. 28. Este perturbată. Luând în consideraţie. secreţia de mucus. se poate conclude ca gastropatia portală hipertensivă este insoţită de modificări importante organizatorice şi metabolice celulare. astfel. alterarea secreţiilor celulelor principale şi parietale (pepsinogen şi acid clorhidric). histoenzimologic şi electronooptic).Vasculopatia gastrică portală hipertensivă fără modificari numerice sau organizatorice ale organitelor celulare. ceea ce explică aclorhidria din multe gastropatii portale hipertensive. mai degrabă ca având o etiopatogenie particulară cu ţinte speciale şi precise asupra mucoasei gastrice. Se poate presupune.

o valoare apropiată de cea a mortalităţii prin fiecare episod hemoragie datorat rupturilor varicelor esofagiene. 34. grevată. Gastropatia portal hipertensivă a fost diagnosticată la pacienţii cu ciroză hepatică şi hemoragie digestivă superioară. cu o frecvenţă de 78. deşi grevata de probleme de ordin tehnic şi organizatoric şi aplicabilă. 159 . numai pacienţilor în stadii funcţionate (Child-Pugh) precoce (A. cu mortalitate acceptabilă. în ordinea frecvenţei . cauze mixte. ulcerul gastric/duodenal. de umplere şi golire a stomacului etc. 31. B). Intervenţia ghirurgicală de decompresiune portală în urgenţă se dovedeşte a fi singura măsură terapeutică salvatoare în hemoragia digestivă prin gastropatie portal hipertensivă. Mortalitatea datorată episodului hemoragie prin gastropatie portal-hipertensivă a fost de 38.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă aproape întreaga activitate gastrică de digestie.5%. varicele esofagiene. 33. Examenul clinic 30. Principalele cauze de hemoragie digestivă superioară la pacientul cu ciroză hepatică relevate în studiul nostru sunt. puţin cunoscută şi adeseori ignorată. gastropatia portalhipertensivă.9% (63% forma blândâ şi 12. Studiul nostru atrage atenţia asupra gastropatiei portal hipertensive ca o cauză importantă de hemoragie digestivă în ciroza hepatică. 32. gastrita/gastropatia eroziv hemoragică cauzată de antiinflamatoriile nonsteroidiene.9% forma severă).

160 .Vasculopatia gastrică portală hipertensivă însă. de o mortalitate considerabilă şi posibilităţi terapeutice limitate.

et al Hepatic tissue endothelȊn .. 20246 . 1994.1358..M. SARAN H.Gastroent. 3.. ENGEL E. 6. 1996. GUTH P.S.. Nature. BASS N. 7. J.Chem. Hyperdinamic circulation în cirrhosis. 95.1356 .ARAKAWA T. 2000. et al Impaired generation of prostaglandins from isolated surface epithelial cells în portal hypertensive rats. Hematology. et al Phosphorilation and activation of myosȊn by Rhoassociated kinase (Rho . 271. 1990.H.1 levels în chronic liver disease correlate with disease severity and ascites.. ALAM J. Prostaglandins. MACH T.... LEVIS "The molecular Biology of the cell".20249. 2004. AKYBA Y.kinase). Human urotensȊn II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor (GPR 14)..286. AMANO M.. 5.M.TARNAWSKI A.AMERS R. 2. 1998. et al. ITO M. 373 -382.H.401. 199 .203. et al 161 . 4.20.Biol.. Am. ABELMAN W.BACHETTI P.JHONSON.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă BIBLIOGRAFIE 1.282 .. ALBERTS. KIMURA K.40.J. A histochemical perspective.

Scand.Sci.276. GOSUL X. 10.D. 1993. ATTERBURY C. 1999. 34. Gastroenterology. BATALLER R.1163-77. BHATAL P. In: Spiro H. Physiol. 2000. GINES P.S. 956 ... 12. 1999. 11. Regulation of intracellular pH and blood flow în rat duodenal epithelium în vivo. HOLM L...Gastroenterol. et al In vitro and în vivo activation of rat hepatic stelate cells results în de novo expression of Ltype voltage-operated calcium channels. G268-G274. ATUMA C.Inc. AKYBA Y. ed.. 278. 2001. KAUNITZ J... ENGSTRAND L..J. Clinical Gastroenterology. et al Angiotensin II induces contraction and proliferation on human hepatic stelate cells. Helicobacter pylori extracts reduce gastric mucosal blood flow by a nitric oxide-independent but mast cell and platelet activating factor receptor-dependent path-way în rats.McGraw Hill. G293-G302. 13.Hepatoiogy. BATALLER R.E. 1999.M.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Acid-sensing pathway s of rat duodenum... 1149 . Am. GROSSMANN H. 8. 1183 . 9. NICOLAS J.M.962.1156. J.. Portal hypertension.. 162 . Am.J.1189. GINES P. New York.118. 33.Physiol.J.

BARBISH A..1.KUPCSULIK P. 17. 91. 1993. 16. JONES A. 1993.S. McKNIGHT G.. ROBERT N. 15. VIGGIANO T. Am. 19..1400 . The effects of Helicobacter pylori colonization on gas-tric function and the incidence of portal hypertensive gastropathy în patients with cirrhosis of the liver. EHRINPREIS M. BECK P.Gastroenterol.L. FOSTER C. 109 . REDMOND E..103. et al 163 . GOSTOUT C. et al.W.J.. 1992..1055. 1048 . 1997. J. Gastroenterology. 1996.J.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated rat liver by vasodilatators.S. Acute gastrointestinal bleeding from portal hypertensive gastropathy: prevalence and clinical features. 18.K. ELES Z. LEE S.J.K..Gastroenterol.Hepatol.A. BALAN K. 35..B. et al Helicobecter pylori and congestive gastropathy.92.112..J..N. BALM R.W.. 88.. Z. Am.R.325-337. BAHNACY A.Gastroenterol. Am.1406. 88. 90 .. 14. CAHIL P. Succesful endoscopic injection sclerotherapy of a blee-ding duodenal varix.Gastroenterol. 1985..T. et al Characterization of spontaneous and ethanolinduced gastric damage în cirrhotic rats.2030 2033.M.

MISCHIU L. et al Natural history of cirrhosis (Abstract).. 46S . HOCHER B. prevalence of elementary lesions.GastroenteroLHepatoL. 1995.118. PAGLIARO L.BOSCH J. 164 .J. CHO J. CRABTREE J. 2000. 20. 1997. 21. 1995.13.1178. D'AMICO G..220. 22.J.New Italian Endosco-pic Club.1169 . Hepatology..B. Ital.Role of cytokines în pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosal damage. 25. CARPINELLI L. Dig... PRIMIGNANIM. HERBST H. 533 540.. 23. ONICESCU D. PASTA L.E. Eur. 24. sensi.. J. VIZZINI G. Gastroenterology. 1998. A NIEC multicentre study ..Sci.Dis. The treatment of portal hypertension: A metaanalytic review.. et al An oral endithelin-A receptor and antagonist blocks collagen synthesis and deposition în advanced rat liver fibrosis.55 S. D'AMICO G. 29. S 22.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Nitric oxide regulates angiotensȊn II receptor în vascu¬lar snooth nuscle cells..Pharmacol.43. 1990.288. PREATONI P...J.hepatol.354..reproductibility of a classification. 22. DICULESCU I.. 332 .219 . et al Portal hypertensive gastropathy.vity and specificity în the diagnosis of cirrhosis of the liver.

28.1139-1153.E.B. et al 165 .. J. MAGLIORATIG. ALTHA G. 1999. In: Yamada T.635.698.145 . 671 . 30.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă A histochemical analysis of dehydrogenase variety în different types of muscular tissues... DUMAN J. PILLETE C.TYAGARAJAN K.Owyang C. KOLSI M.Histochem.Ther. OBERTIF. et al Antifibrotic and hemodynamic effects of the early and chronic administration of octreotid în two models of liver fibrosis în rats. HULL M. ANTONELLIE.1525-1531. FIORUCCI C. 1999..Approach to the patient with gross gastrointestinal bleeding..148...E. 1995. Philadelphia.induced. 12.C.. Hepatology.Alpers D.H. Aliment.J.13.H. 27... eds.S..Lippincott Co. 1998. C359 C360.Ther.Physiol... 31. SANTUCCIL. FEDERICIB. 1998. FIORUCCI C. J. Textbook og gastroenterology.. Aliment.TNF-α release and protect against gastrei mucosal injury în rats. et al Expression of rab 1 la N 1241 în gastric parietal cells inhibits stimulatory recruitment of the H+ K+ATP-ase Am. Protection against aspirin-induced human gastric mu¬cosal injury by bosentan a new endothelin-1 receptor antagonist... 1964.. 277. DUGGAN A..Powell D SilversteȊn F.Pharmacol. STACK W.Pharmacol.Cytochem.12. 29. FORT J. et al TNF-α processing enzyme inhibitors prevent aspirin. 28.631 . 26.

Lippincott.315.GINES P.FURUKAWA O.Digestion.Ther. 1995. 1963. et al Coupling of the endothelȊn B receptors to the calcium pump and phospholipase C via Gs and Gg în rat liver. Ed. London. J. GROSSMANN R. NAUS A.264.. Am. . et al Stimulatory effect of nitric oxide on bicarbonate secre¬tion în bullfrog duodenums în vitro. FORTE J. 37. GARCIA-TASO G.Schiff & Schiff.. GEERTS A. GERBING M. 1998.269. 205.Physiol.402 .Biol. California..256 .. Lange Med.History heterogeneity development biology and functions of quiescent hepatic stellate cells. 38.. Effects of calcium removal of bullfrog gastric mucosa.G. 21.F.N. Portal hypertension în Diseases of the liver.14. 324 -331. 311 . 32.13. KITAMURA M. 34. Semin. PubLLos Altos. Ed.Current Opin Gastroenterol.Review of medical physiology. 1993. 2001. Aliment.GANONG W. ..H. 421 . 1999. 631. 35.Liver...Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Nitric oxide-releasing NSAIDs inhibit interleukin-1 βconverting enzyme-like proteases and protect en-dothelial cells from apopstosis induced by TNF-α. 1994. 166 .Pharmacol.435.J. 1999. SAGAMOTO S. GENECIN P. 36.Portal hypertension..18451851... BATALLER R. .Chem.403. 33.60.

Ed. ROEWER N.D.Clin.Philadelphia. . 1969. VIGGIANO T.N.K.. In: Actualităţi în hepatologie . Lippincott. Current therapy în gastroenterology and liver disease-3 Bayless TH 1990:441-444. HEINEMANN A.Medical physiology..15.R. 1992.J..38th edition. SATTLER V. GUYTON J.661.. Infomedica. 1997. 1996. Ed.A. 45..Ther.263 41. Am.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 39. -Histology. Philadelphia. In: Decker BC ed.Actualităţi în sindromul de hipertensiune portală.W.Gastroenterol. (eds) 167 .. 92. 46. Bucuresti. GRAY'S ANATOMY .J. 43. GHEORGHE C..The anatomical basis of medicine and surgery.-Portal hypertension. . 347 355 47.J.256 .660 . GRACE N. GOSTOUT C. JOCIC M.Lippincott Comp. HERBERT M. 40.13. 42.. 44. GRACE N.on rat gastric mucosal blood flow. et al The clinical and endoscopic spectrum of the water-melon stomach.Pharmacol..Gastroenterol. et al Effect of angiotensȊn II and telmisartan în angiotensin I receptor antagonist.-Diagnosis and treatment of gastrointestinal bleeding secondary to portal hypertension. HAMA. 1999.1091.Voiculescu. 1996. Ed. Churchill Livingstone. HOLZER P. Aliment. 1995.1081 . AHLQUIST D.

53..B.16 50.25.. 51.. TOYONAGA A. HIRSCH A. Pept. HOU M.. et al 168 . the perioperative period and intensive care. 1990.C. ARIMURA A. HOLTMAN G.11 . Berlin. MALFERTHAINER P. Regul.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Problems of the gastrointestinal tract în Anasthesia. 1995. an endoscopic observations. 48. TOYONAGA A. McCUEN R... Gastroenterology.. SHlGEMORI H.. Gastric Helicobacter pylory infection accelerates hea-ling of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole.H.110. et al Changes în portal hypertensive gastrophaty after endoscopic variceal sclerotherapy or ligation.. TANIKAWA K. 52. SUMINO M. Gastric red spots în patients with cirrhosis subclinical condition of gastric mucosal hemorrhage Gastroenterol. Gastroenterol... CHEN C. Jpn.IWAO T. 685 692. 49. LIN H. IWAO T. Springer. 1999. CAIN C.42. GastrointestEndosc. et al Portal hypertensive gastropathy în patients with cirrhosis. 1992..C.117..189 ..139 . 1999. 20602065. TOYONAGA A.195.W. IWAO T.102..144. et al Adrenomedullin stimulates somatostatin and thus inhibits histamine and acid secretion în the fundus of the stomach. 2003.

IWAO T.S. effects on gastric mucosal haemodynamics and oxy-genation....2. LOUNG J. 1984.Chem... Los Altos. TANAKA J.1170. 2.269.28-39. Endosc. et al Gastric mucosal response to intrahepatic portosistemyc shunting în patients with cirrhosis. 87. J.. KAMATH P.. 1994.C. Dig. JABBARI M.. CARNEIRO J. 905 . Dig. JOUNEAUX C. TOYONAGA A.. SERRADEUIL-LE GIL et al Coupling of endothelȊn B receptor to the calcium pump and phospholipase C via Gs and Gg în rat liver..O.A. Gastroenterology. 169 . 55.1165 . JUNQUEIRA L..911. J.118. 2000.. 1996.. et al Endoscopy and clinical study on hemorrhagic gastritis în patients with cirrhosis. Ed. TANAKA J.11. 216-222. Basic Histology. TOYONAGA A.. LONG J. Lange Publ.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Vassopresin plus oxygen vs.GastroenteroLHepatol. LACERDA M. California. 54. 58.. AHLQUIST D. 57. MALLAT A.28 .Biol. IWAO T.. et al Endoscopy and clinical study on hemorrhagic gastritis în patients with cirrhosis.A. 56.39. CHERRY R. 1990. 1990.vasopressin alone în cir-rhotic patients with portal-hypertensive gastropathy. 2000. Endosc.1845-1851. et al Gastric antral vascular ectasia: the watermelon stomach Gastroenterology.

34. TRAN-THI T.. TSUJI S. KAWANAKA H.GastroenteroLHepatol.213. TOMIKAWA M. Defective mitogen-activated protein-kinase (ERK2) signaling în gastric mucosa of portal hypertensive rats. D1 -D6 63.285. 61. SARIN S. DECKER K. et al. et al 170 .. KLEIN H. Hepatology 2001.. Eur.C. 2002. GROMOTKA P.K.13.. 990-999 64. J. et al Endogenous nitric oxide în the regulation of gastric se-cretory and motor activity în humans. KLEIN H. 62.J. KONTREK S J. 1992... stellate stimula-ted with vasoactive substances.Biochem..Ther.. JONES M.1474 60 . Eicosanoid-mediated contractility of hepatic cells.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 59. Possible involvement of endotheliu-1 and nitric oxide în the regulation of the sinusoidal tonus. KONTUREK J. KAWADA N. KAPOOR D.KAWADA N.823. PIERZCHALSKI P.17.1683 – 1691 KONTUREK P. The contraction of hepatic cells (Ito).M. 2002. 815 . Aliment. KAWANO S... J.. 1993. et al.. Role of mucosal blood flow: a conceptional review în gastric mucosa injury and protection.Pharmacol.A.. FISCHER H...GastroenteroLHepatol.S). 1999. Pathophisiology of portal hypertension...1440 .15 (Suppl. 367-371... Potential therapeutic implicaţions. Biochemical J.W.

Haepatologfy.T. 84 90. TSAY I. 1987. 1025 .105. KOWALSKI H. LEE F. 1993. 1464-1470..953. WANG S. ALBILOS A. Haepatology. LAUTT W. 65.GROSZMANN R. LEE F.383. et al Aminoguanidine corrects hyperdynamic circulation without ameliorating portal hypertension and portal hypertensive gastropathy 171 . ScandJ. COLOMBATO L. GREENWAY C. 34.J. 12. 1999..Y. 66.T.Y. . COLOMBATO L. 68.. 1993. GROSZMAN R.1033.S. Administration of N-moega-nitro-L-arginine ameliorates portal systemic shunting în portal hypertensive rats. ALBILOS A..17.Conceptual review of hepatic vascular beed.. 952 .Clininvest..A... 69. 67.J.W.J. The cardiac output on rast în Laennec's cirrhosis.Gastroenterol.A. N-omega-nitro-L-arginine administration corrects peri-pheral vasodilatation and systemic capillary hypertension and ameliorates plasma volume expansion and sodium retention în portal hypertensive rats.. LEE F. Gastroenterology. 375 . 1953... J.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Helicobacter Pylori induces apoptosis în gastric mucosa through an upregulation of Bax expression în humans.

.2446. MUELLER M. SUNG J. 72. WANG H.. Association of heparin with basic fibroblast growth factor. LINGENFELSER T.324.1351 . 1996.693.23.. OWYANG C. LOPEZ-TALAVERA J... and constitutive nitric oxide synthase on healing of gastric ulcer în rats. 1999. LI Y. 75. 172 .LU Y. et al Endoscopic laser therapy în a case of gastric antral vascular ectasia (watermelon stomach).Pharmacol. J.N. 74. 1993. 41. Dis.1362.Haepathol. 1999.Pharmacol.. et al Thalidomide inhibits tumor necrosis factor α decreases nitric oxide synthesis and ameliorates the hyperdinamic circulatory syndrome în portalhypertensive rat. The ulcer healing effect of protamine sylphate în rat stomach. Gastroenterol. epidermal growth factor.. MARKS I. 290. 322 ..Vasculopatia gastrică portală hipertensivă în anesthetized portal hypertensive rats. 1996. CHO C. LI M. 1997.687 . double-blind crossover study..H.C.1616 1621.J. Haepatology.. et al SomatostatȊn reduces gastric mucosal blood flow în patients with portal hypertensive gastropathy: a radomized. Li Y. Aliment. Ther.X.H. 73. CADELINA G. CHO C.S.13. Sci. 1440 .Ther.C.Y.. 31.. 789 796.26. J. 70. 71... Exp. Dig. Z. WOO K.

Am. 2000. 1985. Sci. MARICIC N.Physiol. 81. et al Selective cyclooxygenase . 80. GREENSON J.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Duodenal acid-induced gastric relaxion în mediated by multiple pathways. PL 245 . et al Cyclooxygenase . 1218-1223.Pharmacol.147.. EYRE-BROOK I. 1999. McCARTHY C. EHRLICH K..1226-1232. BrJ... MIGOGH S. 43. TAKAHASffl S. 77.. MATSUDA H.63..2inhibitors aggravate ischemia-reperfusion injury în the rat stomach. 1999.484... et al Gastric lesions în portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy.142 . NAKAMURA E..J. 1999.. Life Sci.PL 250.1659 .βinhibits growth factorstimulated restoration of wounded rat gastric epithelial cell monolayers. Gastroenterol.128.26. CROFFORD L. TSUGAWA K. 79. 1998. 76. Am.1666.. Dis. J. Dig.1. LI Y. et al Protective effects of oleanolic acid oligoglycosides on ethanol or indometacininduced gastric mucosa lesions în rats. 276. GRETZER B. McCORMACK T.. 1998.J.GastroenteroLHepatol.. HASHlZUME M.15.94.G 1506.J. G 1501 . 476 .2 -expression în gastric antral mucosa before and after eradication of Helycobacter Pylori infection. 78. 173 .. J. Gut.. MURAKAMY T.T. MATSUIH.. et al Role of endothelin-1 în congestive gastropathy în portal hypertensive rats. SIMS J.. et al InterleukȊn .

MIYAKE K.1207 .228 85.8996...4Galβ-R a glycan specifically expressed în the gastric mucous cell type mucin. Caridovascular Res. Sci. et al Peripheral vascular tone în patients with cirrhosis role of the rennin .. 84.1216.angiotensin and sympathetic nervous system. Am J.relations to capsaicin . 83. Proc. et al The efficacy od octreotide therapy în chronic bleeding due to vascular abnormalities of the gastrointestinal tract.USA. 1999.E. 86. Aliment. SOWA M..Gastroenterol. NISHIWAKI H. UMEDA M..13.221 . 65... NARDONE G. ASAIT.. 1429-1436.. 38. MISHRA A. Endoscopic measurement of gastric mucosal blood flow with special reference to the effect of sclerotherapy în patients with liver cirrhosis. MASUMORI S. Life Sci.Acad. UMEYAMA K. HIRAKARA R. 1999. YEH J. et al Effect of monochloramine on recovery of gastric mucosal integrity and blood flow response în rat stomachs . 1998.C. 1990. NISHIWAKI H.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 82.. NOMURA H. 96. NAKAYAMA J. 8991 .. ARAKIH... 1999. 85.NEWBY D....C. JALAN R.Pharmacol..37.sensitive sensory neurons.. ROCCO A.4-Nacetylglucosamyltransferase that forms GlcAcα 1 . 34 . et al Expression cloning of a human α 1.Ther. 87. BALZANO T. et al 174 .Natl.

20. ISHIGURO T..1436.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Rebamipide prevents occurrence of gastric lesions following transcatheter arterial embolization in the hepatic artery. 1994.GastroenteroLHepatol.Morphol .S. 1999. 1999. Hepatology. et al Portal and gastric mucosal hemodynamics în cirrhotic patients with portal-hypertensive gastropathy. 27. 14. 91. 263 . CUIDA I.OHTA M. 175 ... J. ONICESCU D.. Prediction of first esophageal haemorhage în patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. KOBAYASHIT.Med.. 92.267. 93 . 1988.. Participation of xanthine-xanthine oxidase system and neutrophils în development of acute gastric mucosdal lesions în rats with a single treatment of compound 48/80 a mast cell degranulator. MASHIZUME M. On the histoenzymology of the human stomach.. 1975.44. 1998. 90.Engl. Roum . 906-913...OHTA Y. NORTH ITALIAN ENDOSCOPIC CLUB FOR STUDY AND TREATMENT OF ESOPHAGEAL VARICES.983-989 89.Embriol.. Dis.319. et al Tumor necrosis factor alpha regulates nitric oxide synthase expression în portal hypertensive gastric mucosa of rats.Multicentre study. TARNAWSKI A. Dig. ITANI R. HIGASHI A.499.. 1865 -1874.OHTA M.. N.495 . J. 1432 . Sci. 4. Hepatology.

. BLENDIS L. 94. 80. PANES J. LUCA A.165. BORDAS J. ORLOFF S..-A histochemical method for ATP-ase.44 98. Gastroenterology. et al Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion în cirrhotic patients with portal176 . J. et al Portal hypertension: diagnosis and treatment. CROSSLEY J.M. et al Correlation of intrahepatic pressure with collagen în the Disse space and hepatomegaly în humans and the rat Gastroenterology.21.. 1995. J. 99.1882. 1967.HERMAN E.J.M. 1992.. 546 556. PIQUE J. 95. (Suppl..S.PIQUE J. PADYKULA H.. HAYNES K. Hepatology. Treatment of bleeding from portal hypertensive gastropathy by portacaval shunt.. 1995.S.Hepatol. 519 526. ORREGO H.161 .. Cytochem.ONODERA S. ORLOFF M.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 93. Drug Res. 3. D'AMICO G..M.M. PANES J.a novel antiulcer drug with histamine H 2 receptor antagonistic activity..M.. SHIBATA M.23.L. 1999. 96. BORDAS J. 36 ..R..). ORLOFF M.1875 . Hisctochem..1017.PAGLLARO L. et al Gastroprotective mechanism of lafutidine.. lo3.49. 97.TANAKA M.1011 . et al Increased gastric mucosal perfusion în cirrhotic patients with portal-hypertension gastropathy.. 1981.

et al Gastric antral vascular ectasia (watermelon stomach) therapeutic options.J.20. et al Gastric microcirculatory changes of portalhypertensive rats can be attenuated by long-term estrogen-progestagen treatment.17.PIQUE J.27. PANES J. Hepatology..A. DANESH B. J..1199-1203. Hepatology.M.. Hepatology. PARK R. 100. 1986. BRAILLON A. 1993..L.M. 1994.. Hepatology. PANES J. 2000. BORDAS J..et al Effect of bolus injection and continuous infusion of somatostatin on gastric perfusion în cirrhotic patients with portal-hypertensive gastropathy. 104. et al Portal hypertensive gastric mucosaran endoscopic study Gut..119.20.. 66. 720 .723. PAPAZIAN A. 1990. 336 . Reduction of gastric hyperemia by glypressin and vasopressin administration în cirrhotic patients portal hyper-tensive gastropathy.H.60 101.M. Med. TAZI K. 55 . PANES J.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă hypertensive gastropathy. FERNÂNDEZ M.196 .341 102. CASADEVALL M. 105 . UPADHYAY R. DUPAS J.218.200.BORDAS J..M.213 . 1994.PATERON D... Gastroenterology. et al Role of aortic nitric synthase 3(eNOS) the systemic vasodilatation of portal-hypertension.19.. 1994.1261-1270 103. PIQUE J. 177 . Prostgrad.

.Endosc. PERDUE M. PEARSEA. The mucosal antigen barrier.277. GREENSLADE L. Gastrointest. 15. 110. et al Variceal ligation compared with endoscopic scleroterapy for variceal hemorrhage: prospective randomized trial. 337. 1991.. G 1 .. 1995. 112.. PEREZ-AYUSO R.23. 1982. PENA J.M.M.256 263. 107. PAYEN J. 108... SHAHI H. Gastroenterology.423.Physiol.M.1434. 1995.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 106 . et al Propranolol în preventionof recurrent bleeding from se¬vere portal-hypertensive gastropathy în cirrhosis..G. CHȊN J. – Histochemistry. 1999. et al Severe portal-hypertensive gastropathy and antral vascular ectasia are distinct entities în patients with cirrhosis. et al Endoscopic detection of ischemia with a new probe in-dicates low oxygenation of gastric 178 .Hepatol. ed.SANCHEZ E. Churchill Livingstone (London).PAYEN J. 1999. Am.H. 689 .Effects o propranolol and enprostil.. 111.JAȊN M.CALES P... 109. RIVERO M. PIASECKI C.J. J.L.G 5.1431 . PIQUE J.. Lancet.417 . et al Weaknes of mucosal barrier în portalhypertensive gas-tropathy of alcoholic cirrhosis.696.L. cross talk with mucosal cytokines.49.E.

-Verapamil faborably influences hepatic microvascular exchange and function în rats with cirrhosis of the liver J.RAMADORIG.79. REICHEN J.-Liver function and pharmacological considerations in pathogenesis and treatment of portal hypertension. 114.M. Ther.Gastroenterol. 1997. 73 .. Gut. PIQUE J.654 . 120. Explorarea echo DOPPLER a patului vascular splahnic. 1990. 119.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă epithelium în portal hypertensive gastropathy. Hepatology. Bucuresti.D. 118.Parhol. Virchow Arch.78. PRMGNANI M. Gastroenterologi.R.Vascular activities of the endothelium.Invest. 117. .B.187. Pharmacol... RANDELL M.11.. 121 .-The effect of endothelin and its antagonist Bosentan on 179 . REICHEN J. 61. 1986.656.Clin.Portal hypertensive gastropathy. 2000.147 158. 2001 115. POPESCU C.119..257 . 1991.448 .181 .Cell. et al Natural history of portal hypertensive gastropathy în patients with liver cirrhosis The New Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices..The stellate cells of the liver. CARPINELLIL.11. PREATONI P. REICHEN J.36. Editura AGER. 113..1066-1078. .270. POPESCU M.. 50.455. Baillieres Clin. 1991. 1995.

267. et al Determinants of hepatic functions în liver cirrhosis în the rat. Dig.E. San Diego. J. EGGER B.WYATT J. Schaffiier F...REYNAERT H. Gut. REICHEN J. 180 .2069 . Academic Press. 635 .G..1020 -1030.I.67..SARIN A. MEISE K. The effect lienorenal shunts. Biochemistry of smooth muscle contraction. In: Haubrich WS. 571-581. 263 .. 1996. J. Sci. 125.64 ..Vasculopatia gastrică portală hipertensivă hemodynamics and microvascular exchange în cirrhotic rat liver. 1995. A multivariate analysis. Philadelphia WB Saunders Co.Clin. 1998. 82. THOMPSON M. et al Portal hypertensive gastropathy în noncirrhotic patients.ROMANO M.MATHUR M.M. 126.. 124 .... 123.Invest.Gastroenterol. J.K.Berk J. 1998.2070 122.alpha and epidermal growth factor în normal and portal hypertensive gastric mucosa în humans.655. REMBOLD C. Ed.. eds.ROGER H. 1995. 2002.. et al Regional distribution of transforming growth factor.S. 121. 50. 1988. Bockus Gastroenterology.S. Dis.40.Clin.. Gastritis and duodenitis. Hepatol. BARNEY M. OHARA N. et al Hepatic stellate cells role în microcirculation and pathophysiology of portal hypertension. SUOZZO R.28. THOMAS T. ACHARIA S.26..

SARIN S..P.SARIN S.Gastroenterol. SHAHI H. classification and natural history of gastricvarices. 1988.832. Effects of gamma-aminobutyric acid and peripheral benzodiazepine ligands on duodenal bicarbonate secretion.J. 131. FLEMSTROM G..J. 1997.16.K.MISRA S.. 181 . non cirrhotic portal fibrosis and extrahepatic obstruction. Am.K. et al Evaluation of the incidence and significance of the "mosaic pattern" în patients with cirrhosis.SARIN S.83... 132. 1235 1239. Hepatol.1092 .. gastric varices and variceal reccurence. LAHOTID.J. Hepatology.2888 . 129. 130.1098. 128.K. 826 . SINGAL A. POPPER H. SAFSTEN B. 1999..M..SARIN S.2893.Gastroenterol. Am. Scand.26. 1343-1349. SCHAFFER F..Vasculopatia gastrică portală hipertensivă 127.95. SAXENA S.34. et al The natural history of portal hypertensive gastrophaty influence of variceal eradication.. et al Prospective randomized trial of endoscopic sclerotherapy versus variceal band ligation for esophageal varices: influence on gastropathy.K.Gastroenterol. GOVIL A.K. 2000.P. Prevalence. JAȊN A.. 1992. A long-term follow-up study în 568 portal hypertensive patients.. JAIN M..

FRIEDMAN M.P.1302.F.39. Effect of losartan . IKEGAMY M.43.. KALK J. et al 182 . Dis.H.SEZAI S. 1963. 9. The fine structure of the oxyntic cell în relation to func¬tional activity of the stomach. Sci. 1963.. IWAO T.344 .. SAKURAIY. 137.2433 . 133.K..Cell.Sci. 1963.Dig.349 134. SEDAR A. Dig. 39.Sci. The influence of calcium on the junctional complex between oxyntic cells în the gastric mucosa.W..an angiotensȊn II receptor antagonist on portal pressure în cirrhosis.for Cell Biology. Gastroenterology. 1994. Abstracts of papers presented an the Third Annual Meeting of the Am.Biol.W. J.139 ..  138. et al Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion and serum gastrȊn level în cirrhotic patients with portal hy-pertensive gastropathy...SHIGERORI H. Nov. N.19.SHIMIZU T.1306.Y City. SUGYAMA A..99. W. AKAMTSU T.. ITO M.Dis.SEDAR A..New York Acad.44. 136.1998.148. 135.. 1999.2438.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Capilarization of hepatic sinusoide în man. Hepatology.FORTE J.64 A.. et al Effects on gastric circulation of treatment for portal hy-pertension în cirrhosis.SCHNEIDER A.Soc. KLEȊN C. 6 to 10 1963. Ann.

BURROUGS A.SIRINGO S. TRIGER D.1. a mixed ET-A and ET-B receptor antagonist.K.102. et al Peptic ulcer and its course în cirrhosis an endoscopic and clinical prospective study. 1991.391 . et al Beneficial hemodynamic effects of bosentan. Philadelphia J B Lippincott.J. 1998. LI M. 1991.MOREAU R. Acta Histochem.J.6 .MUIA A. Endoscopy. Hepatol.R. 139. 141.K. GOMOLA A.641. 2000.  144. 143. 140. 1995.4. GOLUBOVA M.4. et al Somatostatin attenuates the hyperdynamic circulatory state în the gastric mucosa of rats with 183 .SOGNI P.402.. 142. Clinical features. pathophysiology and relevance of portal hypertensive gastropathy..228. în portal hypertensive rats. 22.E.I.In:SilverteȊn F.23.V. J. STOYANOVA I.N.207-218. TSUI C.12.28. Helicobacter. Hepatology.P.... SILVERSTEIN F. 655 .659.. Tytgat G.224 . Esophageal varices. Immunocytochemical study an the liver inervation în patients with cirrhosis.. SUNG J. 1996.N J..TYTGAT T.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Helicobacter pylori and the surface mucous gel layer of the human stomach.L.E. eds Atlas of gastrointestinal endoscopy. 633 .SMART H.

TAKAHASHI S.Ther. 146.. 145. TAKAHASHI S. 129 .. TAKEUCHIK. J.1 of mRNA expression of healing ...926. UKAWA H.. TAKEUKI K. Physiol.641. OKABE S.117.Pharmacol. 150. EP 4 receptor mediation of prostaglandin E 2stimula.. SUGAMOTO S. KOBAYASHIN. SUZUKI K. Chin.. Biochem. et al Effects of endothelin-1 on duodenal bicarbonate secre¬tion and mucosal integrity în rats. ScandJ. TAKECHI K. et al 184 . 921 . 149.Physiol. Regulation by endogenous interleukȊn . 30.42. OKABE S..1128-1135. et al Prostaglandin E receptor subtypes insolved în stimula¬tion of gastroduodenal secretion în rats and mice.1997-2002... 1995. 534 .related factors în gastric ulcers rats. Gastroenterology. 1999. KATO S.294. J. 1999. SUZUKI K. J.Pharmacol.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă portal hypertension.. et al Impaired duodenal bicarbonate secretion and mucosal integrity în mice lacking prostaglandin E-receptor subtype EP. 148. UKAWA H..135. 58. 1999..Gastroenterol.155 167. 199.3. TAKEUKI K.ted mucus secretion by rabbit gastric epithelial cells. ARAKIH. FURUKAWA O.. 1999. 50. TAKEUKI K. 147..Exp.Pharmacol..

1067.GastroenteroLHepatol. Clin.13. Am. 2000.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă Roles of endogenous prostaglandins and nitric oxide în gastroduodenal ulgerogenie responses induced în rat by hypothermic stress.143.Physiol. YAMASHITA Y. 571 154. G 137 . 153. role of capsaicin-sensitive 185 .1061 . ARAKI H. Physiol. J. WHIPLLE A. CANGHEY J..a novel histamine H 2receptor antagonist.TSUSHIGAME T.. 277..L.Hepatol. et al Regulatory mechanism of acid secretion în the damaged stomachrrole of endogenous nitric oxide.) D37-D45 152. Quantitation of rat hepatic stelatte cells contraction: stelattte cells contribution to sinusoidal resistance.. J.423 .S. et al Effect of lafutidine. FUJITA A. 155. Gastroenterol.. UMEDA M. J.. 1998. Invst. 1999... TAKEUCHI K.15 (Suppl. KAWAUCHI S. YEE H...16. J.P. et al Splenic veȊn pressure în conhestive splenomegaly (Banti's syndrome). 1999. THIMGAN M. NISfflWAKI H... J. THOMPSON W.F. 1937. 93. URATA J.. (Paris).on monochloramine-induced gastric lesions în rats.431 151. et al The effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal hypertensive gastropathy.

Oxford textbook of clinical Hepatology... 135 141. eds. 159.44.. 1992.Bircher J.1400. 1390 . Alim.. et al Oxyntic lesions may be provoked în rat both by the process of acid secretion and also by gastric acidity.GastroenteroLHepatol. 859 . 776 0 778. 393 .L.. 160. 1999.Pharmacol. a review of the clinical. WARNER T.Ther. 158. VIANNA A. 161.Dis.14.D.E.Gastroenterol.-Anatomy pf the portal venous system în poprtal hypertension.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă sensory neurons. Am J.. 157. Portal hypertensive intestinal vascuolopathy. 1992. 87. Dig...944 .865. JONES M. WANG T.R. et al Ethanol injury triggers activation of adrenomedullin and its receptor genes în gastric mucosa. Rizzetto M.GIULIANO F. 1999. GROMBECH J. Oxford University Press.14.endoscopic an histppathologic features.. Benhamou J..J. Hyperdynamic circulation în cirrhosis: a role of nitric oxide. 1991. WALDUM H. 1999.399. GOSTOUT C.952.Sci.337... MRAVIK R. TOMIKAWA M. et al Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastroinmtestinal toxicity: 186 .Rodes J.. VIGGIANO T. In: Mclntyre N..K. J.P. 156.. MONCADA S. VALANCE P.„ VOINOVIC I. Lancet.

USA 1999..23... WEILL F. AmXPhysiol.S.K.In.S. YEUNG C. Philadelphia W. 166.138.. et al Glucose-dependent insulinotropic polypeptide gene ex-pression în the stomach. Springer Verlag. 96. G 555 .M. 164. Physiol. 50. management.120 .Fordtran J. et al Role of mast cell as a trigger of inflammation în Heli-cobacter Pilori infection.Sci.Gastrointestinal diseases:pathophysiology. WONG C.. YAMAMOTO J. 165. 1993.145 571.278. 1999.K. 1999. 104. Glomerular hyperfiltration în patients with wellcom-pensated alcoholic cirrhosis. Intracisternal PYY increases gastric mucosal resistance role of cholinergic.C.7568. CHUNG S.S. 7563 .DUDLEY F..Cirrhosis and portal hypertension.B. HIROSE M. Gastroenterology. 1990. 163.WATANABE S.G 562. eds.. In: Weill F. Gastritis and gastropathies. 167.Saunders Co.Natl.. COLMAN J. MASIO D.19 . WOMG F.diagnosis.Acad. KAWABUKO K. WEINSTEIN W. Berlin.H.. 884 . Ultrasound diagosis of digestive disease. Sleisenger M. YANG H. TACHE Y.M. J... ed.. 1993. CGRP and NO pathways.Vasculopatia gastrică portală hipertensivă a full în vitro analysis. 162.889.. Proc. revealed by a 187 .Farmacol.

Vasculopatia gastrică portală hipertensivă transgenic mouse study. în situ hybridization and immunohistochemical staining. 1999.S. 741 -748. 168.105.YU Q. 161 . 2000. Clin. QIAN H. Invest. Endocrinol. SHAO R.170. J. et al Gene transfer of the neuronal NO synthase isoform to cirrhotic rat liver ameliorates portal hypertension. 188 .154. Cell. Mol.